KR20080015075A - 항진균성 트리아졸 유도체 - Google Patents

항진균성 트리아졸 유도체 Download PDF

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KR20080015075A
KR20080015075A KR1020077025204A KR20077025204A KR20080015075A KR 20080015075 A KR20080015075 A KR 20080015075A KR 1020077025204 A KR1020077025204 A KR 1020077025204A KR 20077025204 A KR20077025204 A KR 20077025204A KR 20080015075 A KR20080015075 A KR 20080015075A
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Abstract

본 발명은 항진균성 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 히용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

항진균성 트리아졸 유도체{Antifungal triazole derivatives}
본 발명은 항진균성 신규한 트리아졸 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
최근 화학요법을 받는 암환자, 장기 이식 환자 및 AIDS 환자에게서 심각한 진균 감염이 매우 두드러지고 있다. 이러한 감염의 대부분은 캔디다 (Candida spp.), 아스퍼질러스 (Aspergillus spp.) 및 크립토코커스 네오포르만스 (Cryptococcus neoformans)와 같은 기회적인 병원균에 의해 기인하는 것이다. 이들 병원균에 대한 시판되는 항진균제는 독성 및 좁은 활성범위 등의 단점이 있다. 따라서, 면역저하 환자의 진균 감염이 많이 발생하고 이들 환자 집단이 꾸준히 증가하고 있는 최근의 추세에 따라, 광범위 활성을 가지면서 우수한 약력학적 특성을 갖는 새로운 항진균제에 대한 수요가 증가하고 있다.
진균에 간염된 인간을 포함한 포유동물의 치료를 위하여 항진균 약효 활성을 갖는 다수의 유도체가 공지되어 개발 중에 있다. 특히, 1980년대 후반에 들어서는 경구투여가 가능한 트리아졸 유도체들이 보고되고 있으며, 대표적인 것으로는 플루코나졸(Fluconazole; 영국특허 제2099818호), 이트라코나졸(Itraconazole; 미국특허 제4,267,179호)이 있으며, 특히 최근에 보리코나졸(Voriconazole; 유럽특허 제 0440372호) 등이 있다. 그러나, 이들 화합물 중 어떠한 화합물도 면역억제된 환자에게 치명적인 감염을 야기시키는 일부 병원성 기회성 진균 계통에 대해 현저한 항진균 활성을 갖지 못한다.
종래에 개발되었거나 연구되고 있는 항진균제는 많은 경우가 트리아졸 이외에 부가적인 헤테로고리 치환체를 가지고 있다. 여기에는 플루코나졸과 같은 5각링의 트리아졸, 보리코나졸과 같은 6각링의 피리다진이 있다. 또한, 시오노기사(Shionogi Co.)의 치환된 5각링의 이소옥사졸(유럽특허 제0241232호), 다케다사(Takeda Co.)의 트리아졸론(유럽특허 제0659751호)이 있다. 이들과는 달리 벤젠링으로 연결된 이중고리 헤테로 화합물로는 유라이어크사(Uriach Co.)의 퀴나졸리논(대한민국 특허공개 제2002-0075809호), 후지사와사(Fujisawa Co.)의 퀴놀린(대한민국 특허공개 제1996-7003895호), 에자이사(Eisai Co.)의 벤즈트리아졸(미국특허 제5,648,372호), 중국특허 제1081189에 기재된 벤즈이미다졸, 및 미국특허 제2004/67998호에 기재된 인돌이 있다.
[기술적 과제]
본 발명의 하나의 목적은 항진균 활성을 나타내는 트리아졸 유도체, 그의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기한 트리아졸 유도체, 그의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염를 포함하는 항진균 조성물에 관한 것이다.
[발명의 실시를 위한 최선의 형태]
하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 트리아졸 유도체, 그의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이다.
상기식에서,
Ar은 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬로 치환된 페닐이고;
R1은 수소, 하나 또는 두개의 불소 또는 C1-C3 저급 알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, C1-C3 저급 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시, -NR3R4, -CONR3R4, -CH2-OCO-R3, -CO-R3, -COOR3, -C(=NR4)NHR3, -C(=NR4)OR3 이고;
A는 벤젠환 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로환이고, 비융합되거나 벤젠환 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원의 헤테로환에 융합될 수 있으며 비치환되거나 하나 이상의 치환체 X로 치환될 수 있고;
X는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1- C4 할로알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 벤질옥시, 히드록시메틸, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3SO2R4, -CONR3R4, -CH2-OCO-R3, -CO-R3, -COOR3, -SOZR3, -C(=NR4)NHR3, -C(=NR4)OR3, 또는 N, O 및 S중에서 신택된 하나 이상의 이종원자를 갖는 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로환이며;
R3은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2COR4, -CH2CONR4 또는 아릴 C1-C4 알킬이며, 아릴은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 벤질옥시, 페닐 또는 히드록시메틸로 치환된 페닐이고, N, O 및 S중에서 선택된 하나 이상의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로환 및 벤젠환으로 연결된 복소환이고;
R4는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -COR3, -COCF3, -CHR7NHR3R4, -CHR7COR3 또는 R3 에서 정의된 바와 같은 아릴 C1-C4 알킬이며;
R5는 수소, -CONH2, -COCH3, -CN, -SO2NHR3, -SO2R3, -OR3, -OCOR3 또는 -(C1-4 알킬)-NH2 이고;
R6은 C1-C4 알킬이며;
R7은 20가지의 D 또는 L-타입의 알파 아미노산 또는 베타 아미노산의 잔기이며:
z는 0, 1 또는 2이고;
점선(...)은 이중결합을 나타내며, 피라졸 환의 1번 또는 2번 질소원자는 트리아졸 환, Ar 및 R1으로 치환된 프로판올과 결합을 형성한다.
바람직한 양태에서, 상기 화학식 1은,
Ar은 두 개 이상의 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬로 치환된 페닐이고;
R1은 수소, 하나 또는 두개의 불소 또는 C1-C3 저급 알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, C1-C3 저급 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시, -NR3R4, -CONR3R4, -CH2-OCO-R3, -CO-R3, -COOR3, -C(=NR4)NHR3, -C(=NR4)OR3 이고;
A는 벤젠환 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로환이고, 비융합되거나 벤젠환 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원의 헤테로환에 융합될 수 있으며 비치환되거나 하나 이상의 치환체 X로 치환될 수 있고;
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R7은 20가지의 D 또는 L-타입의 알파 아미노산 또는 베타 아미노산의 잔기이며;
z는 1 또는 2이고;
점선(...)은 이중겹합을 나타내며, 피라졸 환의 1번 또는 2번 질소원자는 트리아졸 환, Ar 및 R1으로 치환된 프로판올과 결합을 형성한다.
보다 바람직한 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물은
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-1-일)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올(1), 1-(5-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올,
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1-(5-(4-브로모-벤질아미노)-1H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올,
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1-(5-(2-클로로벤질아미노)-2H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올,
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4-((2-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-3(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)-2H-인다졸-5-일아미노)메틸)벤조니트릴,
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1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-3-플루오로-1H-인다졸-5-카보니트릴,
1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-3-플루오로-2H-인다졸-5-카보니트릴,
(2R,3R)-3-(5-브로모-3-메틸-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(5-브로모-3-메틸-2H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 부탄-2-일)-3-메틸-1H-인다졸-5-카보니트릴,
1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-3-메틸-2H-인다졸-5-카보니트릴,
(2R,3R)-3-(5-(4-클로로벤질아미노)-3-플루오로-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(5-(4-클로로벤질아미노)-3-플루오로-2H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(3-아미노-5-플루오로-2H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(3-아미노-5-클로로-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, 또는
(2R,3R)-3-(3-아미노-5-클로로-2H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올이다.
본 발명에서 사용한 용어 "할로겐" 또는 "할로"는, 할로겐족 원자를 나타내며, 플루오로, 염소, 브롬, 요오드, 불소 등을 포함한다.
본 발명에서 사용한 용어 "알킬"은, 달리 나타내지 않는 한, 탄소수 1 내지 4의, 직쇄 또는 측쇄의 포화된 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 등을 예시할 수 있 다.
본 발명에서 사용한 용어 "할로알킬"은, 달리 나타내지 않는 한, 알킬기(상기 정의됨)의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 라디칼을 의미한다. 이는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 2-클로로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-클로로프로필, 3,3-디클로로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필, 2,2,3,3,3-펜타클로로프로필, 3-플루오로프로필, 3,3,-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 4-클로로부틸, 4-플루오로부틸, 4-요오도부틸 또는 4-브로모부틸 등을 예시할 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "시클로알킬"은, 달리 나타내지 않는 한, 탄소수 3 내지 6의, 포화된 탄화수소환 라디칼을 의미한다. 이는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등을 예시할 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "알콕시"는, 달리 나타내지 않는 한, 0-알킬기(알킬은 상기에서 정의됨)을 의미한다. 이는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시 등을 예시할 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "할로알콕시"는, 달리 나타내지 않는 한, 알콕시(상기에서 정의됨)의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로 겐 원자로 치환된 라디칼을 의미한다. 이는 트리플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 2-클로로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2-요오도에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 4-플루오로부톡시 또는 4-클로로부톡시를 예시할 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어, "헤테로환"은 지방족 탄화수소환의 탄소원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 O, N 또는 S로 대체된 탄화수소환 라디칼을 의미하는 헤테로지방족환과 방향족환의 탄소원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 O, N 또는 S로 대체된 방향족환을 의미하는 헤테로아릴을 포함한다.
본 발명에서 사용한 용어, "아릴"은, 달리 나타내지 않는 한, 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이는 페닐 또는 나프틸을 예시할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 비대칭 탄소를 포함하고 있다. 즉, 화학식 1의 화합물에서 C2 및 C3 위치는 비대칭 탄소로서 본 발명에 따른 화합물은 (2R/S)-형태의 라세믹(Racemic) 이성체이거나, (2R, 3R)-형태의 광학적 이성체(Enantiomer)를 갖는 화합물일 수 있다. 따라시 본 발명에서 특별히 명시하지 아니하는 한, 본 발명의 화합물은 이들 모두를 포함한다.
본 발명의 다른 양태로서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이러한 염은 무기산 또는 유기산염을 포함한 항진균제 기술분야에서 공지되어 사용할 수 있는 염을 사용할 수 있으며, 이는 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 락트산염, 말레산염, 숙신산염, 타르타르산염 등의 유기 또는 무기산과의 염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속과의 염 또는 암모늄염, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에타올아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민 등의 유기 염기 등의 모든 약제학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 2의 화합물을 염기의 존재하에서 화학식 3의 화합물과 반응시키거나, 또는 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112007078107082-PCT00002
Figure 112007078107082-PCT00003
상기식에서, Ar, R1, R2 및 A는 상기 정의한 바와 같다.
보다 구체적으로, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식 1로 나타낼 수 있으며, 이 경우 결합된 인다졸의 질소원자의 위치에 따라 2가지의 위치이성체가 발생할 수 있다.
(반응식 1)
Figure 112007078107082-PCT00004
또한 하기 반응식 2로 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 화합물로부터 얻어진 화학식 4의 화합물을 적절한 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 합성할 수 있다. 화학식 5의 Y는 할로겐 원자, 특히 불소 또는 염소이거나 메탄 설포닐옥시그룹일 수 있다. 화학식 5의 화합물은 구입 가능하거나 또는 통상적인 방법(반응식 4에 표시)으로 제조할 수 있다.
(반응식 2)
Figure 112007078107082-PCT00005
화학식 2 화합물의 출발물질인 에폭시드는 공지 화합물이고, 예를 들어 문헌[Chem. Pharm. Bull. Tasaka외, 1993, 41(6), 1035-1042]에 기재된 방법을 이용하 여 반응식 3과 같이 제조할 수 있다.
(반응식 3)
Figure 112007078107082-PCT00006
화학식 3의 화합물은 구입 가능하거나 또는 통상적인 방법, 예를들면 공지의 제조방법 [Tetrahedron, 58, 6061-6067(2002); 미국특허 제6931763호; J.Med.Chem., 37, 2721-2734(1994); Synthesis, 588-592(1999); Org. Proc. Res. ＆ Dev., 5, 587-592(2001); Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 1153-1156(2001); Tetrahedron, 55, 6917-6922(1999)등]을 이용하여 하기 반응식4와 같이 제조할 수 있다.
(반응식 4)
Figure 112007078107082-PCT00007
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응 용매는 극성 유기용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸설폭시드, 테트라히드라퓨란 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 사용 가능한 염기로는 통상적인 무기염기 또는 유기염기를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수소화나트륨(NaH), 탄산칼륨(K2CO3) 또는 메톡시나트륨(MeONa) 등의 무기염기 또는 트리에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7엔(DBU) 등의 유기염기를 사용할 수 있다.
본 발명의 반응 온도는 0 내지 150℃이고, 바람직하게는 0 내지 120℃이며, 반응 시간은 15분 내지 24시간 동안 교반하여 제조할 수 있다. 또한 마이크로웨이브(Microwave)를 이용하여 반응시킬 경우 반응 온도는 130 내지 180℃이고, 반응 시간은 3분 내지 10분 동안 조사하여 제조할 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으료 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항진균제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 경구, 비경구 또는 국소 투여하기에 적합한 불활성 약제학적 담체 또는 희석제와 혼합하여 당 분야의 통상의 기술을 이용하여 다양한 제형으로 제형화할 수 있다.
비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캅셀제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예로, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예로, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
투여되는 활성 화합물의 양은, 처리되는 대상, 병의 중증도, 투여 방식, 성별, 의사의 처방 등 다양한 요인에 따라 변화될 수 있으며, 당 분야의 통상의 지식을 가진자에 의해 용이하게 그 유효량이 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 진균 에 감염된 인간을 포함한 포유동물의 치료를 위하여 그 목적에 따라 1 mg/kg/day 내지 500 mg/kg/day를, 바람직하게는 1.0 mg/kg/day 내지 200 mg/kg/day를 경구 및 주사제의 형태로 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 더욱 구체적으로 설명하기로 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[발명의 실시를 위한 형태]
실시예 1 :
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-1-일)-3-(1H-1,2,4,-트리아졸-1-일)프로판-2-올
인다졸(0.27g, 2.32mmol)을 N,N?디메틸포름아미드(10ml)에 현탁시킨 후 소듐 히드리드(0.093g, 2.32mmol)을 얼음 냉각하에서 천천히 가하여 30분 동안 교반하고, 상온에서 30분 동안 교반시킨 후, 1-((2-(2,4-디플루오로페닐)옥시란-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸(0.50g, 2.11mmol)을 가하여 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 얼음 냉각 하에서 물(1ml)을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응물을 에틸아세테이트(20ml)로 희석한 후, 암모늄클로라이드 포화수용액으로 세척한 후(20ml), 다시 소금물로 세척하였다(20ml). 세척한 유기 용매 층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 44％).
1H-NMR(300MHz, CDCl3 ) d 8.15(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.62(d, 1H, J=8.1Hz). 7.43(m, 1H), 7.35(d, 2H, J=6.2Hz), 7.09(m, 1H), 6.65(m, 2H), 5.95(br, 1H), 5.00(d, 1H, J=14.5Hz), 4.76(d, 1H, J=14.3Hz), 4.55(d, 1H), 4.52(d, 1H, J=14.5Hz).
실시예 2 :
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(2H-인다졸-2-일)-3-(1H-1,2,4,-트리아졸-1-일)프로판-2-올
실시예 1에서 얻어진 반응물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 수득하였다 (수율 41％).
1H-NMR(300MHz, CDCl3 ) d 8.17(s, 1H), 7.81(d, 2H, J=4.4Hz), 7.61(m, 2H), 7.25(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.78(m, 1H), 6.65(m, 1H), 6.09(br, 1H), 4.78(d, 1H, J=14.3Hz), 4.64(m, 2H), 4.53(d, 1H, J=14.3Hz).
실시예 3 :
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-니트로-1H-인다졸-1-일)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올
5-니트로인다졸(3.44g, 21.08mmol)을 N,N?디메틸포름아미드(100ml)에 현탁시킨 후 소듐 히드리드(0.93g, 23.19mmol)을 얼음 냉각하에서 천천히 가하여 30분 동안 교반하고, 상온에서 30분 동안 교반시킨 후, 1-((2-(2,4-디플루오로페닐)옥시란-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸(5g, 21.08mmol)을 가하고, 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 얼음 냉각 하에서 물(1ml)을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응물을 에틸아세테이트(200ml)로 희석한 후, 암모늄클로라이드 포화수용액으로 세척한 후(200ml), 다시 소금물로 세척하였다(200ml). 세척한 유기 용매 층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 표재 화합물을 수득하였다 (수율 47％). 이 화합물의 녹는점은 63 내지 64℃이다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) 8.69(d, 1H, J=2.1Hz), 8.26(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(dd, 1H, J=7.1Hz, 2.2Hz), 7.74(m, 2H), 7.11(m, 2H), 6.77(m, 1H), 6.23(s, 1H), 5.70(br, -OH), 4.93(d, 1H, J=5.8Hz), 4.85(d, 1H, J=14.5Hz), 4.82(d, 1H, J=14.7Hz), 4.60(d, 1H, J=14.5Hz).
13C-NMR(300MHz, DMSO-d6) 164.50, 163.75, 157.68, 150.76, 145.04, 142.56, 141.75, 136.28, 129.77, 123.67, 120.50, 122.62, 120.70, 118.69, 110.95, 103.86, 75.30, 55.01.
실시예 4 :
2-(2,4,-디플루오로페닐)-1-(5-니트로-2H-인다졸-2-일)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올
실시예 3에서 얻어진 반응물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(수율 43％).
녹는점 181 내지 182℃
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) 8.75(d, 1H, J=2.1Hz), 8.57(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.82(dd, 1H, J=7.3Hz, 2.1Hz), 7.70(s, 1H), 7.56(d, 1H, J=9.5Hz), 7.10(m, 2H), 6.72(m, 1H), 6.44(s, 1H), 6.17(br, -OH), 4.94(d, 1H, J=14.0Hz), 4.80(d, 1H, J=20.0Hz), 4.76(d, 1H, J=20.5Hz), 4.51(d, 1H, J=14.4Hz).
13C-NMR(300MHz, DMSO-d6) 164.50, 160.36, 157.57, 150.81, 148.52, 145.16, 141.91, 130.90, 129.73, 123.36, 120.52, 119.66, 117.96, 111.01, 103.97, 74.09, 59.43, 54.97.
실시예 5 :
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(6-니트로-2H-인다졸-2-일)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올
실시예 3와 동일한 방법으로 수행하되, 6-니트로-1H-인다졸을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d 8.44(s, 1H), 8.43(s, 2H), 7.97(d, 1H, J=1.5Hz), 7.79(d, 1H, J=7.3Hz), 7.76(s, 1H), 7.43(m, 1H), 6.73(m, 2H), 5.58(br, 1H), 4.96(t, 2H), 4.74(d, 1H, J=14.7Hz), 4.47(d, 1H, J=14.3Hz).
실시예 6 :
(5-아미노-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-니트로-1H-인다졸-1-일)-3-(1H-1,2,4-트리아 졸)-1-일)프로판-2-올(3.57g, 8.92mmol)을 메탄올(50ml)에 녹인 후, 5％ 팔라듐 차콜(Pd/C)(0.35g)을 가하고, 수소기체를 가하여 12시간 동안 교반한 후, 규조토를 이용하여 반응용액을 여과하였다. 여과하여 얻은 반응 용액을 감압 하에서 증발 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (수율 87％).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d 8.15(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.42(m, 1H), 7.18(m, 1H), 6.83(m, 2H), 6.67(m, 2H), 5.90(br, -OH), 4.92(d, 1H, J=14.5Hz), 4.73(d, 1H, J=14.3Hz), 4.53(d, 1H, J=14.3Hz), 4.45(d, 1H, J=14.5Hz).
실시예 7 :
(5-아미노-2H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올
실시예 6과 동일한 방법으로 수행하되, 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-니트로-2H-인다졸-2-일)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d 8.35(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.27(m, 2H), 6.92(m, 2H), 6.84(m, 1H), 6.69(m, 1H), 4.95(d, 2H), 4.63(m, 2H).
실시예 8 :
(6-아미노-2H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올
실시예 6과 동일한 방법으로 수행하되, 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-니트로-2H-인다졸-2-일)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d 8.07(s, 2H),6.67(s, 2H), 7.23(m, 2H), 6.65(m, 2H), 6.43(m, 1H), 6.18(br, 1H), 4.67(d, 2H, J=14.3Hz), 4. 39(m, 2H).
실시예 9 :
1-(5-(벤질아미노)-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올
(5-아미노-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올(0.065g, 0.17mmol)을 아세토니트릴(1ml)에 녹인 후, N,N?디아소프로필에틸아민(0.033ml, 0.19mmol)을 얼음 냉각 하에서 천천히 가하여 30분 동안 교반하고, 벤질 클로라이드(0.024g, 0.19mmol)을 가하여 상온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(수율84％).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 8.15(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.35(m, 8H), 7.03(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.35(s, 1H), 5.95(br, -OH), 4.96(d, 1H, J=14.4Hz), 4.78(d, 1H, J=14.3Hz), 4.66(s, 1H), 4.57(d. 1H, J=14.4Hz), 4.51(d, 1H, J=14.6Hz), 4.36(s, 1H).
실시예 10 내지 39 :
Figure 112007078107082-PCT00008
실시예 9와 유사한 방법을 수행하여 상기 화학식의 Het가 하기 표 1에 기재된 것과 같은 화합물을 합성하였다.
Figure 112007078107082-PCT00084
Figure 112007078107082-PCT00085
Figure 112007078107082-PCT00086
Figure 112007078107082-PCT00087
Figure 112007078107082-PCT00088
실시예 40 :
1-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-3-메틸-1H-인다졸-4-올
문헌 (J. Med. Chem., Boehm외, 2000, 43(14), 2664-2674)에서 기술된 방법을 참조하여 하기와 같이 3단계로 합성하였다.
단계1) 3-메틸-1H-인다졸-4-올의 합성
2,6-디히드록시 아세토페논(0.50g, 3.31mmol) 을 에틸렌 글리콜(7ml)에 녹인 후, 에틸렌 글리콜(2ml)에 녹인 히드라진 수화물(3.3g, 6.59mmol) 용액을 천천히 가하였다. 이 반응물을 실온에서 20분간 교반 후, 160℃에서 2시간 추가로 교반하였다. 상온으로 냉각하여 증류수(20ml)을 가하고, 아세트산 (0.25ml)을 첨가하여 pH를 6으로 조정하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 4회 추출하고, 5％ 소듐 설파이트 수용액으로 세척한 후, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여, 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 3-메틸-1H-인다졸-4-올을 0.37g 수득하였다 (수율 68％).
단계2) 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메틸-1H-인다졸 의 합성
3-메틸-1H-인다졸-4-올 (0.13g, 0.90mmol)을 N,N?다메틸포름아미드(10ml)에 녹인 후, 얼음물 온도에서 이미다졸(0.31g, 4.52mmol)과 tert-부틸디메틸클로로실란(0.16g, 1.04mmol)을 가하였다. 이 반응물을 실온에서 12시간 교반한 후, 증류수(10ml)을 추가하고, 에틸아세테이트로 3회 추출한 후, 증류수와 소금물로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여, 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메틸-1H-인다졸을 0.21g 수득하였다 (수율 89％).
단계3) 1-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-3-메틸-1H-인다졸-4-올의 합성
4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메틸-1H-인다졸(0.13g, 0.49mmol)을 N.N'-디메틸포름아미드(5ml)에 현탁시킨 후, 소듐 히드리드(0.18g, 0.44mmol)을 얼음 냉각 하에서 천천히 가하여 30분 동안 교반하고, 상온에서 30분 동안 교반시킨 후, 1-((2-(2,4-디플루오로페닐)옥시란-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸(0.99g, 0.85mmol)을 가하고 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 얼음 냉각 하에서 물(1ml)을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응물을 에틸아세테이트(5ml)로 희석한 후, 암모늄클로라이드 포화수용액으로 세척하고(5ml), 다시 소금물로 세척하였다(5ml). 세척한 유기용매층을 무수황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 45％).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d 8.72(br, 1H), 8.20(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.41(m, 1H), 7.02(m, 1H), 6.66(m, 3H), 6.27(d, 1H, J=7.5Hz), 6.21(br, 1H), 4.74(q, 2H), 4.43(q, 2H), 2.64(s, 3H).
실시예 41 내지 43 :
Figure 112007078107082-PCT00014
실시예 40에서 얻어진 1-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-3-메틸-1H-인다졸-4-올을 이용하여 실시예 9와 유사한 방법을 수행하여 상기 화학식의 Het가 하기 표 2에 기재된 것과 같은 화합물을 합성하였다.
Figure 112007078107082-PCT00015
실시예 44 :
(E)-3-(4-브로모페닐)-N-(1-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)-1H-인다졸-5-일)아크릴아미드
(E)-3-(4-브로모페닐)아크릴익산(0.034g, 0.15mmol)을 테트라히드로퓨란(1ml)에 녹인 후, 1-히드록시벤조트리아졸(0.023g, 0.17mmol)과 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드염산염(0.032g, 0.17mmol)를 가하고, 트리에틸아민(0.045ml, 0.32mmol)을 얼음 냉각 하에서 천천히 가하여 30분간 교반시킨 후, (5-아미노-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올(0.057g, 0.15mmol)과 4-N,N-디메틸아미노피리딘(0.004g, 0.03mmol)을 가하여 상온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d 8.15(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.64(d, 1H, J=15.5Hz), 7.44(d, 1H, J=8.4Hz), 7.38(m, 3H), 7.30(m, 1H), 6.68(m, 2H), 6.55(d, 1H, J=15.5Hz), 5.84(br, 1H), 4.92(d, 1H, J=14.6Hz), 4.76(d, 1H, J=14.4Hz), 4.52(m, 2H).
실시예 45 :
(2S)-2-아미노-N-(1-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)-1H-인다졸-5-일)-3-페닐프로판아미드
실시예 44에서와 유사한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d 8.23(s, 1H), 8.15(s, 2H), 8.11(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.24∼7.15(m, 6H), 6.63(m, 2H), 4.30(d, 2H), 4.05(d, 2H), 3.95(t, 1H), 3.28(d, 2H).
실시예 46 :
2-(1-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)-1H-인다졸-5-일아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드
(5-아미노-1H-인다졸-1-일) -2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올(0.1g, 0.27mmol)을 N,N?디메틸포름아미드(1ml)에 녹인 후, 탄산칼륨(0.037g, 0.27mmol)을 얼음 냉각 하에서 천천히 가하여 30분 동안 교반한 다음, 2-브로모-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드(0.065g, 0.27mmol)을 가하여 상온에서 20시간 동안 교반시킨 후, 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 50％).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d 8.21(m, 2H), 7.83(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.43(m, 1H), 7.04(m, 4H), 6.93(m, 1H), 6.69(m, 2H), 4.95(d, 1H, J=14.5Hz), 4.75(d, 1H, J=14.3Hz), 4.52(m, 2H), 4.03(s, 2H), 2.08(s, 6H).
실시예 47 :
2-(3-(1-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)-1H-인다졸-5-일아미노)-2-옥소프로필)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]싸이오펜-3-카보니트릴
실시예 46에서와 유사한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d 8.17(s, 1H), 7.81(m, 2H), 7.43(m, 1H), 7.28(m, 2H), 6.92(m, 1H), 6.70(m, 2H), 4.90(d, 1H, J=14.5Hz), 4.76(d, 1H, J=14.3Hz), 4.50(m, 4H), 4.22(s, 2H), 4.03(s, 2H), 2.57(m, 4H), 1.86(m, 4H).
실시예 48:
2-(1-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)-1H-인다졸-5-일아미노)-1-(4-페닐피페라진-1-일)에타논
실시예 46에서와 유사한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d 8.14(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.41(m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.20(d, 1H), 6.93(d, 3H), 6.88(dd, 1H), 6.66(m, 2H), 6.59(d, 1H), 5.98(br, 1H), 4.90(d, 1H, J=14.5Hz), 4.72(d, 1H, J=14.3Hz), 4.48(m, 2H), 3.91(s, 2H), 3.74(m, 8H).
실시예 49 :
메틸2-(1-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)-1H-인다졸-5-일아미노)아세테이트
실시예 46에서와 유사한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d 8.22(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.42(m, 1H), 7.26(s, 2H), 6.92(d, 1H), 6.70(m, 2H), 4.91(d, 1H, J=14.3Hz), 4.75(d, 1H, J=14.3Hz), 4.51(m, 2H), 3.93(s, 2H), 3.78(s, 3H).
실시예 50 :
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
인다졸(0.059g, 0.5mmol), 1-(((2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-methyloxiran-2-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole(0.105g, 0.416mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(2.5ml)에 현탁시킨 후 무수 탄산칼륨(0.069g, 0.5mmol)을 가한 후 마이크로웨이브(Microwave)를 180℃에서 5분간 교반하며 조사한 후, 얼음 냉각 하에서 물(0.5ml)을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응물을 에틸아세테이트(10ml)로 희석한 후, 암모늄클로라이드 포화수용액으로 세척한 후(10ml), 다시 소금물로 세척하였다(10ml). 세척한 유기 용매 층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 44％).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ8.15(s, 1H), 7.88(s,1H), 7.8(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.55(m, 2H), 7.22(m, 1H), 6.81(m, 2H), 6.05(br, 1H), 5.43(q, 1H), 4.75(d, 1H), 3.55(d, 1H), 1.37(d, 3H).
실시예 51 내지 65 :
Figure 112007078107082-PCT00016
실시예 50과 유사한 방법을 수행하여 상기 화학식 중 Het가 하기 표 3에 기재된 것과 같은 화합물을 합성하였다.
Figure 112007078107082-PCT00089
Figure 112007078107082-PCT00090
실시예 66 :
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
문헌 (J. Med. Chem., 1994, 37(17), 2721-2734)에서 기술된 방법을 참조하여 하기와 같이 2단계로 합성하였다.
단계1) 4-플루오로-3-메틸-1H-인다졸의 합성
2' ,6'-디플루오로아세토페논(0.468g, 3mmol)을 무수 히드라진(2ml)에 녹이고 마이크로웨이브(Microwave)를 150℃에서 5분간 교반하며 조사한 후, 얼음 냉각 하에서 물(0.5ml)을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응물을 에틸아세테이트(10ml)로 희석한 후, 물로 세척하였다. 세척한 유기 용매 층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 디클로로메탄 용매에서 재결정하여 표제 화합물을 수득하였다(수율 85％).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d 7.37∼7.32(m,2H),6.91(m,1H), 2.79(s,3H).
단계2)(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 합성
단계1에서 얻은 4-플루오로-3-메틸-1H-인다졸을 실시예 50에서와 유사한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(수율 40％).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d8.29(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.54(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.24(m, 1H), 6.82(m, 3H), 5.30(m, 1H), 4.80(d, 1H, J=14.1Hz), 3.75(d, 1H, J=14.2Hz), 2.75(s, 3H), 1.35(d, 3H).
실시예 67 :
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
실시예 66에서 얻어진 반응물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 수득하였다 (수율 41％).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d8.31(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.48(m, 2H), 7.24(m, 1H), 6.82(m, 3H), 5.98(br, 1H), 5.30(m, 1H), 4.80(d, 1H), 3.76(d, 1H), 2.75(s, 3H), 1.31(d, 3H).
실시예 68내지 105 :
Figure 112007078107082-PCT00019
실시예 66과 유사한 방법을 수행하여 상기 화학식의 Het가 하기 표 4에 기재된 것과 같은 화합물을 합성하였다.
Figure 112007078107082-PCT00091
Figure 112007078107082-PCT00092
Figure 112007078107082-PCT00093
Figure 112007078107082-PCT00094
Figure 112007078107082-PCT00095
실시예 106 :
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-니트로-1H-인다졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
문헌 (Synthesis, 1999, 4, 588∼592)에서 기술된 방법과 앞서 실시예 66의 합성법을 참조하여 하기와 같이 3단계로 합성하였다.
단계1) 1-(2-히드록시-5-니트로페닐)에타논의 합성
4-니트로페놀(1.61g, 11.6mmol)을 디클로로에탄(10ml)에 녹인 후 알루미늄클로라이드(2.31g. 17.3mmol)을 3번에 나누어 서서히 가한다. 여기에 아세틸클로라이드(0.818ml, 11.51mmol)을 가하여 50℃에서 2시간 동안 교반한 후 얼음 냉각 하에서 얼음물(10ml)와 2N 염산수용액(10ml)을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응물을 디클로로에탄(10ml)으로 추출하였다. 추출한 유기 용매 층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 수득하였다 (수율 78％).
단계2) 3-메틸-5-니트로-1H-인다졸의 합성
1-(2-히드록시-5-니트로페닐)에타논(0.54g, 3mmol)을 무수 히드라진(2ml)에 녹이고 마이크로웨이브(Microwave)를 150℃에서 5분간 교반하며 조사한 후, 얼음 냉각 하에서 물(0.5ml)을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응물을 에틸아세테이트(10ml)로 희석한 후, 물로 세척하였다. 세척한 유기 용매 층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 디클로로메탄 용매에서 재결정하여 표제 화합물을 수득하였다(수율 80％).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d 8.78(s,1H), 8.27(m,1H), 7.86(m,1H), 2.79(s,3H).
단계 3) (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-니트로-1H-인다졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 합성
단계2에서 얻은 3-메틸-5-니트로-1H-인다졸을 사용하여 실시예 50에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다(수율 40％).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d8.12(s, 1H), 7.79(m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.64(m, 3H), 6.83(m, 2H), 5.74(br, 1H), 5.43(q, 1H), 4.88(d, 1H, J=14.2Hz), 3.76(d, 1H, J=14.2Hz), 2.81(s, 3H), 1.49(d, 3H, J=6.8Hz).
실시예 107 :
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-니트로-2H-인다졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
실시예 106에서 얻어진 반응물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 수득하였다 (수율 45％).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d8.33(s, 1H), 8.01(m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.64(m, 3H), 6.83(m, 2H), 5.74(br, 1H), 5.43(q, 1H), 4.98(d, 1H, J=14.2Hz), 3.76(d, 1H, J=14.2Hz), 2.82(s, 3H), 1.51(d, 3H, J=6.8Hz).
실시예 108 :
(2R,3R)-3-(5-아미노-3-메틸-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
실시예 6과 동일한 방법으로 수행하되, (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-니트로-1H-인다졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올을사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d7.96(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.48(d, 1H, J=8.9Hz), 7.25(m, 1H), 7.17(m, 1H), 6.86(m, 2H), 6.05(br, 1H, -OH), 5.37(q, 1H), 4.76(d, 1H, J=15.1Hz), 3.60(d, 1H, J=14.2Hz), 2.89(s, 3H), 1.53(d, 3H, J=6.9Hz).
실시예 109 :
(2R,3R)-3-(5-아미노-3-메틸-2H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
실시예 6과 동일한 방법으로 수행하되, (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-니트로-2H-인다졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올을사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d8.12(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.68(m, 2H), 7.48(d, 1H, J=8.9Hz), 7.25(m, 1H), 7.17(m, 1H), 6.86(m, 2H), 6.02(br, 1H, -OH), 5.38(q, 1H), 4.68(d, 1H, J=14.1Hz), 3.60(d, 1H, J=14.2Hz), 2.91(s, 3H), 1.55(d, 3H, J=6.8Hz).
실시예 110 :
(2R,3R)-3-(5-클로로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
문헌(Syn. Comm. 27(12), 1997, 2181∼2191)을 참조하여 다음과 같이 합성하였다.
질소분위기하에서 아세토니트릴(10ml)에 염화제2구리(0.524g, 3.9mmol)과 tert-부틸니트라이트(0.57ml, 4.8mmol)을 가한후 65℃ 까지 가열하여 아세토니트릴(8ml)에 (2R,3R)-3-(5-아미노-3-메틸-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올을 녹인 용액을 10분동안 서서히 가한다. 1시간 동안 교반한후 얼음 냉각 하에서 6N 염산수용액(30ml)을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응물을 에틸아세테이트(30ml)로 3번 추출한 후, 물(30ml)로 3번 세척하였다. 세척한 유기 용매 층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 수득하였다 (수율 53％).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d8.62(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.48(m, 2H), 7.23(s, 1H), 6.84(m, 2H), 6.13(s, 1H), 5.35(q, 1H), 4.79(d, 1H, J=14.2Hz), 3.78(d, 1H, J=14.2Hz). 2.63(s, 3H), 1.39(d, 3H, J=6.8Hz).
실시예 111내지 233 :
Figure 112007078107082-PCT00025
실시예 106-110과 유사한 방법을 수행하여 상기 화학식의 Het가 하기 표 5에 기재된 것과 같은 화합물을 합성하였다.
Figure 112007078107082-PCT00096
Figure 112007078107082-PCT00097
Figure 112007078107082-PCT00098
Figure 112007078107082-PCT00099
Figure 112007078107082-PCT00100
Figure 112007078107082-PCT00101
Figure 112007078107082-PCT00102
Figure 112007078107082-PCT00103
Figure 112007078107082-PCT00104
Figure 112007078107082-PCT00105
Figure 112007078107082-PCT00106
Figure 112007078107082-PCT00107
Figure 112007078107082-PCT00108
Figure 112007078107082-PCT00109
Figure 112007078107082-PCT00110
Figure 112007078107082-PCT00111
실시예 234:
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-니트로-1H-인다졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
실시예 50과 동일한 방법으로 수행하되, 5-니트로인다졸 을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d8.79(s, 1H), 8.36(m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.64(m, 3H), 6.83(m, 2H), 5.74(br, 1H), 5.43(q, 1H), 4.88(d, 1H, J=14.2Hz), 3.76(d, 1H, J=14.2Hz), 1.49(d, 3H, J=7.0Hz).
실시예 235:
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-니트로-2H-인다졸-2-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
실시예 234에서 얻어진 반응물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(수율 43％).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d8.81(s, 1H), 8.36(m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.64(m, 3H), 6.83(m, 2H), 5.92(br, 1H), 5.43(q, 1H), 4.88(d, 1H, J=14.2Hz), 3.68(d, 1H, J=14.2Hz), 1.47(d, 3H, J=6.8Hz).
실시예 236 :
(2R,3R)-3-(5-아미노-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
실시예 6과 동일한 방법으로 수행하되, (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-니트로-1H-인다졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(수율 90％).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d7.98(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.48(d, 1H, J=8.9Hz), 7.25(m, 1H), 7.17(m, 1H), 6.83(m, 2H), 6.05(br, 1H, -OH), 5.37(q, 1H), 4.76(d, 1H, J=15.1Hz), 3.60(d, 1H, J=14.2Hz), 1.38(d, 3H, J=6.9Hz).
실시예 237 :
(2R,3R)-3-(5-아미노-2H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
실시예 6과 동일한 방법으로 수행하되, (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-니트로-2H-인다졸-2-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(수율 87％).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d8.02(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.48(d, 1H, J=8.9Hz), 7.25(m, 1H), 7.17(m, 1H), 6.83(m, 2H), 6.06(br, 1H, -OH), 5.36(q, 1H), 4.76(d, 1H), 3.58(d, 1H), 1.35(d, 3H, J=6.9Hz).
실시예 238 :
(2R,3R)-3-(5-(벤질아미노)-2H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
실시예 9와 동일한 방법으로 수행하되, (2R,3R)-3-(5-아미노-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d7.89(d, 2H), 7.55(m, 1H), 7.36(m, 8H), 6.94(s, 1H), 6.80(m, 2H), 6.09(br, 1H, -OH), 5.32(q, 1H), 4.74(d, 1H), 4.69(s. 2H), 3.54(d, 1H, J=14.2Hz), 1.33(d, 3H, J=6.8Hz).
실시예 239 내지 314 :
Figure 112007078107082-PCT00042
실시예 238과 유사한 방법을 수행하여 상기 화학식의 Het가 하기 표 6에 기재된 것과 같은 화합물을 합성하였다.
Figure 112007078107082-PCT00112
Figure 112007078107082-PCT00113
Figure 112007078107082-PCT00114
Figure 112007078107082-PCT00115
Figure 112007078107082-PCT00116
Figure 112007078107082-PCT00117
Figure 112007078107082-PCT00118
Figure 112007078107082-PCT00119
Figure 112007078107082-PCT00120
Figure 112007078107082-PCT00121
Figure 112007078107082-PCT00122
Figure 112007078107082-PCT00123
Figure 112007078107082-PCT00124
실시예 315 :
(2R,3R)-3-(5-((4-클로로벤질)(에틸)아미노)-2H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
실시예 244에서 제조한 (2R,3R)-3-(5-(4-클로로벤질아미노)-2H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.043g, 0.08mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(0.5ml)에 녹인 후 디아소프로필에틸아민(0.015ml, 0.08mmol)을 가한여 30분 동안 교반하였다. 반응용액에 브로모에탄(0.019ml, 0.17mmol)을 가한 후 80℃에서 18시간동안 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트(10ml)로 희석한 후, 암모늄클로라이드 포화수용액으로 세척한 후(10ml), 다시 소금물로 세척하였다(10ml). 세척한 유기 용매 층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 표재 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ7.91(d, 2H), 7.56(m, 2H), 7.41(m, 2H), 7.28(m, 2H), 6.98(m, 1H), 6.82(m, 4H), 6.11(br, 1H, -OH), 4.74(d, 1H, J=14.2Hz), 4.38(s, 2H), 3.54(d, 1H, J=14.2Hz), 3.39(q, 2H), 1.35(d, 3H, J=6.8Hz), 1.13(t, 3H).
실시예 316 내지 346 :
Figure 112007078107082-PCT00056
실시예 315와 유사한 방법을 수행하여 상기 화학식의 Het가 하기 표 7에 기재된 것과 같은 화합물을 합성하였다.
Figure 112007078107082-PCT00125
Figure 112007078107082-PCT00126
Figure 112007078107082-PCT00127
Figure 112007078107082-PCT00128
Figure 112007078107082-PCT00129
Figure 112007078107082-PCT00130
실시예 347 :
tert-부틸 4-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-카르복실래이트
(2R,3R)-3-(5-아미노-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.419g, 1.09mmol)과 tert-부틸4-옥소-1-피페리딘카복실래이트(0.22g, 1.09mmol)을 무수 에탄올(2ml)에 녹인 후 titanium(IV)이소프로폭사이드 (titanium(IV)isopropoxide)(0.358ml, 1.20mmol)를 가하여 2시간 동안 상온에서 교반시켰다. 여기에 소듐 시아노트리히드리도보래이트(Sodium cyanotrihydridoborate)(0.137g, 2.18mmol)을 가하여 18시간 상온에서 교반시킨 후 10％ 수산화나트륨 수용액(2ml)를 가하여 반응을 종결 시킨 후 디클로로메탄 용액(20ml)으로 추출하였다. 추출한 유기 용매 층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 52％).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ8.08(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.55(m, 5H), 6.82(m, 2H), 6.00(br, 1H), 5.37(q, 1H), 4.72(d, 1H), 4.08(m, 2H), 3.59(d, 1H), 3.29(m, 1H), 2.31(m, 2H), 2.2(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.36(d, 3H).
실시예 348 내지 367 :
Figure 112007078107082-PCT00063
실시예 347과 유사한 방법을 수행하여 상기 화학식의 Het가 하기 표 8에 기재된 것과 같은 화합물을 합성하였다.
Figure 112007078107082-PCT00131
Figure 112007078107082-PCT00132
Figure 112007078107082-PCT00133
Figure 112007078107082-PCT00134
실시예 368 :
(2R,3R)-3-(5-(4-클로로벤질아미노)-3-메틸-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
실시예 9와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 108에서 얻은 (2R,3R)-3-(5-아미노-3-메틸-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDC13) d8.13(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.53(d, 2H), 7.37(d, 2H), 7.25(m, 4H), 6.82(m, 2H), 5.36(m, 1H), 4.79(d, 1H), 4.05(s, 2H), 3.57(d, 1H), 2.69(s, 3H), 1.39(d, 3H).
실시예 369 내지 397 :
Figure 112007078107082-PCT00068
실시예 368과 유사한 방법을 수행하여 상기 화학식의 Het가 하기 표 9에 기재된 것과 같은 화합물을 합성하였다.
Figure 112007078107082-PCT00135
Figure 112007078107082-PCT00136
Figure 112007078107082-PCT00137
Figure 112007078107082-PCT00138
실시예 398 :
(2R,3R)-3-(5-(4-클롤로벤질아미노)-2H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 염산염
실시예 245에서 얻어진 (2R,3R)-3-(5-(4-클롤로벤질아미노)-2H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.2g)을 디에틸에테르(2ml)과 에틸아세테이트(0.2ml)에 녹인후, 얼음 용기하에서 염산가스를 5∼10초간 주입한다. 여기에 디에틸에테르(10ml)을 가하여 10분간 교반시킨 후 상온에서 30분간 교반시켰다. 반응물을 여과하고 진공건조하여 흰색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(수율 95％).
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) d7.96(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.53(m, 2H), 7.43(d, 1H, J=9.0Hz), 7.32(m, 4H), 7.03(d, 1H, J=8.6Hz), 6.88(br, 1H), 6.80(m, 2H), 6.06(br, 1H, -OH), 5.34(q, 1H), 4.74(d, 1H, J=15.2Hz), 3.54(d, 1H, J=14.2Hz), 1.36(d, 3H, J=6.8Hz).
제제화 실시예 1: 정제
실시예 245에서 얻어진 (2R,3R)-3-(5-(4-클롤로벤질아미노)-2H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(50mg)과 마그네슘 스테아레이트(20mg)를 가용 전분 (35mg)으로 과립화한 후, 건조시키고 나서 락토스(65mg)와 옥수수전분 (30mg)으로 30분간 메카니컬 쉐이커와 믹서로 혼합하였다. 이 혼합물에 압력을 가하여 정제로 타정하였다.
제제화 실시예 2: 액제
실시예 398 에서 얻어진 (2R,3R)-3-(5-(4-클롤로벤질아미노)-2H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 염산염(1g)과 소듐 클로라이드(9g)을 생리 식염수(1000ml)에 녹인 후 멸균시키고, 여과하여 얻어진 용액 50ml 을 정맥 주사용 바이알에 넣어 주사용 액제를 제조하였다.
시험예 1: 항진균 활성 시험
항진균 실험에 사용되는 균주를 Sabouraud 덱스트로즈 아가, YM 아가, Potata 덱스트로즈아가에 접종한 후 35℃ 에서 2 내지 3 일간 배양하였다. 배양된 균주 중 효모성 진균은 단일 콜로니를 취하여 미리 준비한 0.85 ％ 멸균 생리식염수 5 ml에 현탁한 후, 530 nm에서 흡광도가 0.108 이 되도록 보정하여 RPMI 1640 배양액으로 1:50으로 희석하고 희석액을 다시 1:20으로 희석하여 균수가 1.0×103 내지 5.0×103 CFU/ml이 되도록 하여 접종균액을 준비하였다. 사상진균류의 경우 0.85 ％ 멸균 생리식염수로 포자 현탁액을 얻은 후 530 nm에서 투과도가 80 내지 82 ％가 되도록 멸균 생리식염수로 보정하고 RPMI 1640 배양액으로 1:50으로 희석하여 균수가 0.4×102∼5×104 CFU/ml이 되도록 하여 접종 균액을 준비하였다.
항진균제 시료는 RPMI 1640 배양액으로 농도 계열이 최종적으로 0.0625∼32μg/ml이 되도록 희석하여 제조하였다. 이때 부형제로 사용된 DMSO의 농도는 최종적으로 1 ％ (V/V)가 되도록 하였다. 희석 용액 계열을 각각 0.1 ml씩 분주한 후, 해당 균의 접종 균액을 0.1 ml씩 분주하였다.
크립토코커스 네오포만을 제외한 효모류의 경우 24 시간 후, 사상진균의 경우는 48 시간 후, 해당 농도에서의 균의 생육 유무를 육안으로 관찰하거나, 알라마블루(alamarblue)를 이용하여 생육이 음성 대조군에 비해 90 ％ 억제되는 농도를 결정하였다.
모든 시험은 각 시험 농도군에 대하여 2 회 반복하였으며 그 결과를 표 10에 나타내었다.
Figure 112007078107082-PCT00141
Figure 112007078107082-PCT00140
시험예 2: 항진균 효능 시험(in vivo assay)
상기 실시예에서 합성한 본 발명에 따른 아졸계 화합물을 이용하여 생체내 항진균 효능 시험을 수행하였다. 칸디다 알비칸스(ATCC 36082)을 YM broth에 약 12시간 회전배양(200rpm, 26℃)하여, 2.5 X 107 CFU/ml의 농도로 조제한 후 각 마우스의 미정맥을 통해 0.2ml/헤드로 투여하였다. 각 시험군당 접종된 10마리의 ICR 계통 마우스에 25％ 베타-히드록시프로필 메틸셀룰로오스 수용성 기재를 현탁하거나 녹은 시험 물질을 각각 경구로 20mg/kg으로 투여하고, 동물의 증상, 체중 및 부검 소견을 관찰하였다. 대조군으로는 부형제를 투여한 음성 대조군과 플루코나졸을 투여한 양성 대조군을 설정하였다. 진균은 시험 물질 투여 개시일에 1회 접종하였다. 투여 횟수 및 투여 기간은 최초의 시험 물질 및 양성 대조물질 투여는 진균 접종 5시간 후에 실시하였으며(day 0), 시험 물질 및 양성 대조물질은 공히 1일 1회 7일간(day 0-6) 경구 투여하여 투여로부터 사망이 관찰된 날까지의 생존 일수를 산출하였다.
모든 시험은 감염 후 21일까지 생존한 동물수를 ％ 생존율로 표현하여 그 결과를 표 11에 나타내었다. 음성대조군은 감염 후 8일째 모두 사망하였다. 화합물 50은 감염 후 18일째 모두 사망하였다.
Figure 112007078107082-PCT00142
시험예 3: 인간 간세포 독성 시험
상기 실시예에서 합성한 본 발명에 따른 아졸계 화합물을 이용하여 인간 간세포를 사용하여 시험관내 세포 독성 시험을 수행하였다. 96 well plate 의 각 well에 5x104의 HepG2 세포를 분주한 뒤 37℃, 5％ CO2 배양기에서 하루 동안 배양한다. 그 후 세포가 분주된 각 well에 구 배지를 제거한 뒤, 세포 배양액으로 희석된 화합물을 첨가한 후 배양기에서 하루 동안 배양한다. 각 well에 100 ug/ml의 Neutral red 용액을 100 ul씩 첨가한 후, 배양기에서 3시간 동안 염색하고 1％ formaldehyde, 1％ CaCl2 용액으로 세포를 고정한다. 1％ glacial acetic acid, 50％ ethanol로 세포에 염색된 염색약을 추출한 후 540 nm에서 흡광을 측정한다. 세포 독성 결과는 화합물로 처리하지 않은 대조군의 흡광도를 기준으로 ％ 세포독성율로 표현하였다. 모든 시험은 각 시험 농도군에 대하여 3 회 반복하였으며 그 결과를 표 12에 나타내었다.
Figure 112007078107082-PCT00076
시험예 4: 급성독성 시험
본 발명에 따른 화합물 50, 60, 234, 245, 310에 대해서는 마우스를 대상으로 25％ 베타-히드록시프로필 메틸셀룰로오스 수용성 기재 또는 폴리에틸렌 글리콜 400을 이용하여 시험 물질을 현탁한 후 급성독성 시험을 실시하였으며, 그 결과 경구 투여량 1000 mg/kg까지는 2주 동안 심각한 생존 및 장기의 변화 등 독성의 증상이 없었다.
본 발명에 따른 화학식 1의 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 항진균 활성이 우수하고 광범위하게 작용하며, 기존 약제에 비해 진균 감염에 대한 치료 효과도 뛰어나며, 항진균 아졸 약물이 갖는 간세포 독성도 현저하게 낮으며, 높은 농도로 경구 투여시에도 안전하여, 항진균제로서 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (화학식 1)
    Figure 112007078107082-PCT00077
    상기식에서,
    Ar은 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬로 치환된 페닐이고;
    R1은 수소, 하나 또는 두개의 불소 또는 C1-C3 저급 알킬이며;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C3 저급 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시, -NR3R4, -CONR3R4, -CH2-OCO-R3, -CO-R3, -COOR3, -C(=NR4)NHR3, -C(=NR4)OR3 이고;
    A는 벤젠환 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로환이고. 비융합되거나 벤젠환 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원의 헤테로환에 융합될 수 있으며 비치환되거나 하나 이상의 치환체 X로 치환될 수 있고;
    X는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 벤질옥시, 히드록시메틸, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3SO2R4, -CONR3R4, -CH2-OCO-R3, -CO-R3, -COOR3, -SOZR3, -C(=NR4)NHR3, -C(=NR4)OR3, 또는 N, O 및 S중에서 선택된 하나 이상의 이종원자를 갖는 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로환이며;
    R3은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2COR4, -CH2CONR4 또는 아릴 C1-C4 알킬이며, 아릴은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 벤질옥시, 페닐 또는 히드록시메틸로 치환된 페닐이고, N, O 및 S중에서 선택된 하나 이상의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로환 및 벤젠환으로 연결된 복소환이고;
    R4는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -COR3, -COCF3, -CHR7NHR3R4, -CHR7COR3 또는 R3 에서 정의된 바와 같은 아릴 C1-C4 알킬이며;
    R5는 수소, -CONH2, -COCH3, -CN, -SO2NHR3, -SO2R3, -OR3, -OCOR3 또는 -(C1-4 알킬)-NH2 이고;
    R6은 C1-C4 알킬이며;
    R7은 20가지의 D 또는 L-타입의 알파 아미노산 또는 베타 아미노산의 잔기이 며;
    z는 0, 1 또는 2이고;
    점선(...)은 이중결합을 나타내며, 피라졸 환의 1번 또는 2번 질소원자는 트리아졸 환, Ar 및 R1으로 치환된 프로판올과 결합을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 정의된 바에 의해 특징되는 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1에 있어서,
    Ar은 두 개 이상의 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬로 치환된 페닐이고;
    R1은 수소, 하나 또는 두개의 불소 또는 C1-C3 저급 알킬이며;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C3 저급 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시, -NR3R4, -CONR3R4, -CH2-OCO-R3, -CO-R3, -COOR3, -C(=NR4)NHR3, -C(=NR4)OR3 이고;
    A는 벤젠환 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로환이고, 비융합되거나 벤젠환 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원의 헤테로환에 융합될 수 있으며 비치환되거나 하나 이상의 치환체 X로 치환될 수 있고;
    X는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1- C4 할로알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 벤질옥시, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3SO2R4, -CONR3R4, -CH2-OCO-R3, -CO-R3, -COOR3, -SOZR3, -C(=NR4)NHR3, -C(=NR4)OR3, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 이종원자를 갖는 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로환이며;
    R3은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2COR4, -CH2CONR4 또는 아릴 C1-C4 알킬이며, 아릴은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 벤질옥시, 페닐 또는 히드록시메틸로 치환된 페닐이고, N, O 및 S중에서 선택된 하나 이상의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로환 및 벤젠환으로 연결된 복소환이고;
    R4는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -COR3, -COCF3, -CHR7NHR3R4, -CHR7COR3 또는 R3 에서 정의된 바와 같은 아릴 C1-C4 알킬이며;
    R5는 수소, -CONH2, -COCH3, -CN, -SO2NHR3, -SO2R3, -OR3, -OCOR3 또는 -(C1-4 알킬)-NH2 이고;
    R6은 C1-C4 알킬이며;
    R7은 20가지의 D 또는 L-타입의 알파 아미노산 또는 베타 아미노산의 잔기이며;
    z는 1 또는 2이고;
    점선(...)은 이중결합을 나타내며, 피라졸 환의 1번 또는 2번 질소원자는 트리아졸 환, Ar 및 R1으로 치환된 프로판올과 결합을 형성한다.
  3. 제1항에 있어서,
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-1-일)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올(1), 1-(5-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올, 1-(5-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-1H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올, 1-(5-(4-플루오로-벤질아미노)-1H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올, 1-(5-(4-클로로-벤질아미노)-1H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올, 1-(5-(4-브로모-벤질아미노)-1H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올, 1-(5-(4-니트로-벤질아미노)-1H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올, 1-(5-비페닐-4-일-메틸-아미노)-1H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올, 1-(5-(4-벤질옥시-벤질아미노)-1H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올, 1-(5-(2,4-디클로로-벤질아미노)-1H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올, 1-(5-(2- 클로로벤질아미노)-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올, 1-(5-(2-클로로벤질아미노)-2H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올, 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(5-2-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-1H-인다졸-1-일)프로판-2-올, 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4,-트리아졸-1-일)-3-(5-(2-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-2H-인다졸-2-일)프로판-2-올, 4-((2-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-3(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)-2H-인다졸-5-일아미노)메틸)벤조니트릴, 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)벤질아미노)-2H-인다졸-2-일)프로판-2-올, 1-(5-2,4-디플루오로벤질아미노)-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4,-트리아졸-1-일)프로판-2-올, 1-(5-(2,6-디플루오로벤질아미노)-2H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올, 1-(5-(2,6-디클로로벤질아미노)-2H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4,-트리아졸-1-일)프로판-2-올, tert-부틸-4-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-카르복실래이트,
    (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-(테트라히드로-2H-싸이오피란-4-일아미노)-2H-인다졸-2-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로-1H-인다졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로-2H-인다졸-2-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-3-(5-클로로-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오 로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-3-(5-클로로-2H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (3R)-3-(5-브로모-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-3-(5-브로모-2H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸 -1-일)부탄-2-올,
    1-((2R)-3-(2,4-트리아졸)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)부탄-2-일)-1H- 인다졸 -5-카보니트릴, (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-니트로-3-페닐-2H-인다졸-2-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-니트로-1H-인다졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-3-(5,6-디플루오로-3-메틸-1H-인다졸1-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-3-(6-클로로-5-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    (2R,3R)-3-(6-클로로-5-플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3- (3-에틸-5-플루오로-1H-인다졸-1-일)-1-(1H-1,2,4- 트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-3-(5-클로로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4- 트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-3-(5-클로로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4- 트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-3-(5-브로모-3-에틸-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4- 트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-3-(5-브로모-3-에틸-2H-인다졸-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4- 트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-3-(3,5-디플루오로-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-3-(3,5-디플루오로-2H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-3-(5-클로로3-플루오로-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-yl)부탄-2-올, (2R,3R)-3-(5-클로로3-플루오로-2H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-yl)부탄-2-올, 1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-3-플루오로-1H-인다졸-5-카보니트릴, 1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-3-플루오로-2H-인다졸-5-카보니트릴, (2R,3R)-3-(5-브로모-3-메틸-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-3-(5-브로모-3-메틸-2H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, 1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-3-메틸-1H-인다졸-5-카보니트릴, 1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4- 트리아졸-1-일)부탄-2-일)-3-메틸-2H-인다졸-5-카보니트릴, (2R,3R)-3-(5-(4-클로로벤질아미노)-3-플루오로-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-3-(5-(4-클로로벤질아미노)-3-플루오로-2H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-3-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-3-(3-아미노-5-플루오로-2H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, (2R,3R)-3-(3-아미노-5-클로로-1H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, 및 (2R,3R)-3-(3-아미노-5-클로로-2H-인다졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 염기의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    (화학식 1)
    Figure 112007078107082-PCT00078
    (화학식 2)
    Figure 112007078107082-PCT00079
    (화학식 3)
    Figure 112007078107082-PCT00080
    상기 식에서, Ar, R1, R2 및 A는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 염기는 수소화나트륨, 탄산칼륨 및 메톡시나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 무기염기 또는 트리에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7엔인 유기염기인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    (화학식 1)
    Figure 112007078107082-PCT00081
    (화학식 4)
    Figure 112007078107082-PCT00082
    (화학식 5)
    Figure 112007078107082-PCT00083
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항진균 효과를 가지는 약제학적 조성물.
KR1020077025204A 2005-03-30 2006-03-30 항진균성 트리아졸 유도체 KR101048535B1 (ko)

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