JP2008534579A - 抗真菌性トリアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
真菌に感染されたヒトを含む哺乳動物の治療のための抗真菌性活性を有する多数の誘導体が開発公開されてきた。例えば、1980年代の後半に経口投与可能なトリアゾール誘導体などが報告されており、フルコナゾール(Fluconazole;イギリス特許第2099818号)、イトラコナゾール(Itraconazole;米国特許第4,267,179号)、及び特にボリコナゾール(Voriconazole;ヨーロッパ特許第0440372号)などが例として挙げられる。しかし、これらの化合物の何れも兔疫性が減少した患者に致命的な感染を引き起こす一部の真菌に対して顕著な阻害活性を示していない。
本発明の他の目的は前記トリアゾール誘導体、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩を含む抗真菌剤組成物を提供することである。
(化学式1)
Arは1つ以上のハロゲン又はC1−C4ハロアルキルで置換されたフェニルであり;
R1は水素、1つ又は2つのフッ素原子、又はC1−C3低級アルキル基であり;
R2は水素、ハロゲン、C1−C3低級アルキル基、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、−NR3R4、−CONR3R4、−CH2−OCO−R3、−CO−R3、−COOR3、−C(=NR4)NHR3、又は−C(=NR4)OR3であり;
Aはベンゼン環、又はN、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員又は6員複素環であって、これはベンゼン環又はN、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員又は6員複素環と融合又は非融合的に結合され、1つ以上の置換基Xで置換又は非置換され得;ここで、Xは水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシメチル、−NR3R4、−NR3COR4、−NR3SO2R4、−CONR3R4、−CH2−OCO−R3、−CO−R3、−COOR3、−SOZR3、−C(=NR4)NHR3、−C(=NR4)OR3、又はN、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員、6員又は7員複素環であり;
R3は水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、N、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員又は6員複素環、−CH2COR4、−CH2CONR4、又はアリールC1−C4アルキルであり、ここで、アリールは、1つ以上のハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、フェニル又はヒドロキシメチルで置換又は非置換されたフェニル基であるか、N、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員又は6員複素環がベンゼン環に融合された二重環(bicyclic ring)であり;
R4は水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、−COR3、−COCF3,−CHR7NHR3R4、−CHR7COR3又は前記R3で定義したアリールC1−C4アルキルであり;
R5は水素、−CONH2、−COCH3、−CN、−SO2NHR3、−SO2R3、−OR3、−OCOR3又は(C1−4アルキル)−NH2であり;
R6はC1−C4アルキルであり;
R7は20種のアミノ酸残基から選ばれたD型又はL型のα又はβ−アミノ酸残基であり;
zは0、1又は2であり;
点線(…)は二重結合を示し、ここでピラゾール環の1位又は2位の窒素原子はトリアゾール環、Ar及びR1で置換されたプロパノールに結合されている。
Arは2つ以上のハロゲン又はC1−C4ハロアルキルで置換されたフェニルであり;
R1は水素、1つ又は2つのフッ素原子又はC1−C3低級アルキルであり;
R2は水素、ハロゲン、C1−C3低級アルキル基、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、−NR3R4、−CONR3R4、−CH2−OCO−R3、−CO−R3、−COOR3、−C(=NR4)NHR3、又は−C(=NR4)OR3であり;
Aはベンゼン環、又はN、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員又は6員複素環であって、これはベンゼン環又はN、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員又は6員複素環と融合又は非融合的に結合され、1つ以上の置換基Xで置換又は非置換され得;ここで、Xは水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、−NR3R4、−NR3COR4、−NR3SO2R4、−CONR3R4、−CH2−OCO−R3、−CO−R3、−COOR3、−SOZR3、−C(=NR4)NHR3、−C(=NR4)OR3 又はN、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員、6員又は7員複素環であり;
R3は水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、N、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員又は6員複素環、−CH2COR4、−CH2CONR4、又はアリールC1−C4アルキルであり、ここで、アリールは、1つ以上のハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、フェニル又はヒドロキシメチルで置換又は非置換されたフェニル基であるか、N、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員又は6員複素環がベンゼン環に融合された二重環であり;
R4は水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、−COR3、−COCF3、 −CHR7NHR3R4、−CHR7COR3又は前記R3で定義したアリールC1−C4アルキルであり;
R5は水素、−CONH2、−COCH3、−CN、−SO2NHR3、−SO2R3、−OR3、−OCOR3又は−(C1−4アルキル)−NH2であり;
R6はC1−C4アルキルであり;
R7は20種のアミノ酸残基から選ばれた、D型又はL型の、α−又はβ−アミノ酸残基であり;
zは1又は2であり;
点線(…)は二重結合を示し、ここでピラゾール環の1位又は2位の窒素原子はトリアゾール環、Ar及びR1で置換されたプロパノールに結合されている。
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−1−イル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(4−ブロモ−ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(4−ニトロ−ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(ビフェニル−4−イル−メチル−アミノ)−1H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(2,4−ジクロロ−ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(2−クロロベンジルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(2−クロロベンジルアミノ)−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(5−2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4,−トリアゾール−1−イル)−3−(5−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オル、
4−((2−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)−2H−インダゾール−5−イルアミノ)メチル)ベンゾニトリル、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−2,4−ジフルオロベンジルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4,−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(2,6−ジフルオロベンジルアミノ)−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(2,6−ジクロロベンジルアミノ)−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4,−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
tert−ブチル−4−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸塩、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルアミノ)−2H−インダゾール−2−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−フルオロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−クロロ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(3R)−3−(5−ブロモ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−ブロモ−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
1−((2R)−3−(2,4−トリアゾール)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−インダゾール−5−カルボニトリル、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−ニトロ−3−フェニル−2H−インダゾール−2−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−フルオロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5,6−ジフルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−l−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(6−クロロ−5−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(6−クロロ−5−フルオロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−エチル−5−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−クロロ−3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−クロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−ブロモ−3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−ブロモ−3−エチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(3,5−ジフルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(3,5−ジフルオロ−2H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−クロロ−3−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−クロロ−3−フルオロ−2H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−カルボニトリル、
1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−3−フルオロ−2H−インダゾール−5−カルボニトリル、
(2R,3R)−3−(5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−ブロモ−3−メチル−2H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−1H−インダゾール5−カルボニトリル、
1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2H−インダゾール−5−カルボニトリル、
(2R,3R)−3−(5−(4−クロロベンジルアミノ)−3−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−(4−クロロベンジルアミノ)−3−フルオロ−2H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(3−アミノ−5−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(3−アミノ−5−フルオロ−2H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(3−アミノ−5−クロロ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、及び
(2R,3R)−3−(3−アミノ−5−クロロ−2H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オルである。
本願で用いられる用語として“ハロアルキル”は、特定しない限り、前記アルキル基の1つ以上の水素原子が、同一又は相異なる1つ以上のハロゲン原子で置換されたラジカルを意味し、例として、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、2−クロロエチル、2,2−ジクロロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、ペンタクロロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3−クロロプロピル、3,3−ジクロロプロピル、3,3,3−トリクロロプロピル、2,2,3,3,3−ペンタクロロプロピル、3−フルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、4−クロロブチル、4−フルオロブチル、4−ヨードブチル及び4−ブロモブチルが挙げられる。
本願で用いられる用語として“アルコキシ”は、特定しない限り、O−アルキル基(アルキルは前記定義した通りである)を意味し、例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシなどが挙げられる。
本願で用いられる用語として“アリール”は、特定しない限り、芳香族炭化水素ラジカルを意味し、例として、フェニル又はナフチルが挙げられる。
本発明の好ましい実施態様によれば、化学式1の化合物の薬剤学的に許容される塩が提供される。化学式1の化合物の薬剤学的に許容される塩の場合、これらは抗真菌剤に関連した技術分野で公知された無機酸塩又は有機酸塩を含み得、これらはその技術分野における公知の方法を用いて製造できる。かかる薬剤学的に許容される塩は、例えば、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などの無機酸;酢酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸などの有機酸;ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属;及びアンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロへキシルアミンなどの有機塩基からなる塩を含むが、これらに限定されない。
(化学式2)
(反応式2)
本発明に用いられる塩基としては、水素化ナトリウム(NaH)、炭酸カリウム(K2CO3)又はメトキシ化ナトリウム(MeONa)などの無機塩基、又はトリエチルアミン又は1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデック−7−エン(DBU)などの有機塩基が有用である。
本願発明のまた他の実施様態によると、化学式1の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を活性成分として含む抗真菌剤組成物が提供される。
本発明による医薬組成物は、本発明の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を、通常の方法を用いて多様な用量で経口、非経口又は局所投与に適する不活性賦形薬又は担体と混合して剤形化し得る。
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−1−イル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル
インダゾール(0.27g,2.32mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に加えた懸濁液に、水素化ナトリウム(0.093g,2.32mmol)を0℃で徐々に加えて30分間攪拌し、更に室温で30分間攪拌した。次いで、1−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール(0.50g,2.11mmol)を加えて60℃で2時間攪拌した後、0℃で水(1ml)を加えて反応を終了させた。次いで、反応混合物を酢酸エチル(20ml)で希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)と塩水(20ml)で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空下で蒸発濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た(収率44%)。
1H−NMR(300MHz,CDC3)d8.15(s,1H),7.93(s,1H),
7.79(s,1H),7.62(d,1H,J=8.1Hz),7.43(m,1H),7.35(d,2H,J=6.2Hz),7.09(m,1H),6.65(m,2H),5.95(br,1H),5.00(d,1H,J=14.5Hz),4.76(d,1H,J=14.3Hz),4.55(d,1H),4.52(d,1H,J=14.5Hz).
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(2H−インダゾール−2−イル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル
実施例1で得られた粗生成物にシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た(収率41%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.17(s,1H),7.81(d,2H
,J=4.4Hz),7.61(m,2H),7.25(m,1H),7.08(m,1H),6.78(m,1H),6.65(m,1H),6.09(br,1H),4.78(d,1H,J=14.3Hz),4.64(m,2H),4.53(d,1H,J=14.3Hz).。
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(5−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル
5−ニトロインダゾール(3.44g、21.08mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)に懸濁した後、その懸濁液に水素化ナトリウム(0.93g,23.19mmol)を0℃で徐々に加えて30分間攪拌し、更に室温で30分間攪拌した後、1−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール(5g、21.08mmol)を加えて60℃で2時間攪拌し、0℃で水(1ml)を加えて反応を終了させた。反応混合物を酢酸エチル(200ml)で希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)と塩水(200ml)で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、真空下で蒸発濃縮させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た(収率47%)。この化合物の融点は63〜64℃であることが確認された。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)8.69(d,1H,J=2.1Hz),8.26(s,1H),8.20(s,1H),8.15(dd,1H,J=7.1Hz,2.2Hz),7.74(m,2H),7.11(m,2H),6.77(m,1H),6.23(s,1H),5.70(br,−OH),4.93(d,1H,J=5.8Hz),4.85(d,1H,J=14.5Hz),4.82(d,1H,J=14.7Hz),4.60(d,1H,J=14.5Hz).
13C−NMR(300MHz,DMSO−d6)164.50,163.75,157.68,150.76,145.04,142.56,141.75,136.28,129.77,123.67,120.50,122.62,120.70,118.69,110.95,103.86,75.30,55.01.
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル
実施例3で得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た(収率43%)。
融点181〜182℃
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)8.75(d,1H,J=2.1Hz),8.57(s,1H),8.24(s,1H),7.82(dd,1H,J=7.3Hz,2.1Hz),7.70(s,1H),7.56(d,1H,J=9.5Hz),7.10(m,2H),6.72(m,1H),6.44(s,1H),6.17(br,−OH),4.94(d,1H,J=14.0Hz),4.80(d,1H,J=20.0Hz),4.76(d,1H,J=20.5Hz),4.51(d,1H,J=14.4Hz).
13C−NMR(300MHz,DMSO−d6)164.50, 160.36,157.57,150.81,148.52,145.16,141.91,130.90,129.73,123.36,120.52,119.66,117.96,111.01,103.97,74.09,59.43,54.97.
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(6−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル
5−ニトロインダゾールの代わりに6−ニトロ−1H−インダゾールを用いたことを除いては実施例3と同様な方法で標題化合物を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.44(s,1H),8.43(s,2H),7.97(d,1H,J=1.5Hz),7.79(d,1H,J=7.3Hz),7.76(s,1H),7.43(m,1H),6.73(m,2H),5.58(br,1H),4.96(t,2H),4.74(d,1H,J=14.7Hz),4.47(d,1H,J=14.3Hz).
(5−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(5−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル(3.57g、8.92mmol)をメタノール(50ml)に溶かした溶液に5%パラジウム炭(Pd/C)(0.35g)及び水素ガスを加えて12時間攪拌した。その後、反応溶液を、セライトでろ過し、ろ液を真空下で蒸発濃縮させて標題化合物を得た(収率87%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.15(s,1H),7.81(s,1H), 7.73(s,1H), 7.42(m,1H), 7.18(m,1H),6.83(m,2H),6.67(m,2H),5.90(br,−OH),4.92(d,1H,J=14.5Hz),4.73(d,1H,J=14.3Hz), 4.53(d,1H,J=14.3Hz), 4.45(d,1H,J=14.5Hz).
(5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オルを用いたことを除いては実施例6と同様な方法で標題化合物を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.35(s,1H),7.77(s,1H),7.72(s,1H),7.27(m,2H),6.92(m,2H),6.84(m,1H),6.69(m,1H),4.95(d,2H),4.63(m,2H).
(6−アミノ−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オルを用いたことを除いては実施例6と同様な方法で標題化合物を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.07(s,2H),6.67(s,2H),7.23(m,2H),6.65(m,2H),6.43(m,1H),6.18(br,1H),4.67(d,2H,J=14.3Hz),4.39(m,2H).
1−(5−(ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル
(5−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル(0.065g、0.17mmol)をアセトニトリル(1ml)に加えた溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.033ml、0.19mmol)を0℃で徐々に添加して同一の条件下で30分間攪拌した。前記溶液に塩化ベンジル(0.024g、0.19mmol)を加えて室温で2時間攪拌した後、真空下で蒸発濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た(収率84%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)8.15(s,1H),7.86(s,1H),7.81(s,1H),7.35(m,8H),7.03(s,1H),7.37(s,1H),7.35(s,1H),5.95(br,−OH),4.96(d,1H,J=14.4Hz),4.78(d,1H,J=14.3Hz),4.66(s,1H),4.57(d,1H,J=14.4Hz),4.51(d,1H,J=14.6Hz),4.36(s,1H).
1−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−プロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−4−オル
文献(J.Med.Chem.,Boehm et al.,2000,43(14),2664−2674)を参照して下記3段階で標題化合物を合成した。
3−メチル−1H−インダゾール−4−オルの合成
2,6−ジヒドロキシアセトフェノン(0.50g、3.31mmol)をエチレングリコール(7ml)に溶かした溶液に、ヒドラジン水和物(3.3g、6.59mmol)をエチレングリコール(2ml)に溶かした溶液を徐々に加えた。この反応混合物を室温で20分間攪拌し、更に160℃で2時間攪拌した。室温に冷却してから蒸発水(20ml)で希釈し、酢酸(0.25ml)を添加して溶液のpHを6に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで4回抽出し、5%亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから真空蒸発で濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物0.37gを得た(収率68%)。
4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−メチル−1H−インダゾールの合成
3−メチル−1H−インダゾール−4−オル(0.13g、0.90mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶かした溶液に、0℃でイミダゾール(0.31g,4.52mmol)及びtert−ブチルジメチルクロロシラン(0.16g,1.04mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した後、蒸発水(10ml)を加え、酢酸エチルで3回抽出してから蒸発水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して真空蒸発で濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物0.21gを得た(収率89%)。
1−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−プロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−4−オルの合成
4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−メチル−1H−インダゾール(0.13g、0.49mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶かした懸濁液に、水素化ナトリウム(0.18g、0.44mmol)を0℃で徐々に加えて30分間攪拌し、更に室温で30分間攪拌した。その後、1−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール(0.99g、0.85mmol)を加えて60℃で2時間攪拌した後、0℃で水(1ml)を加えて反応を終了させた。反応溶液を酢酸エチル(5ml)で希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5ml)で洗浄してから塩水(5ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、真空蒸発で濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た(収率45%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.72(br,1H),8.20(s,1H),7.81(s,1H),7.41(m,1H),7.02(m,1H),6.66(m,3H),6.27(d,1H,J=7.5Hz),6.21(br,1H),4.74(q,2H),4.43(q,2H),2.64(s,3H).
(E)−3−(4−ブロモフェニル)−N−(1−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)−1H−インダゾール−5−イル)アクリルアミド
(E)−3−(4−ブロモフェニル)アクリル酸(0.034g、0.15mmol)をテトラヒドロフラン(1ml)に加えた溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.023g、0.17mmol)及び1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.032g,0.17mmol)を加えた。次いで、トリエチルアミン(0.045ml、0.32mmol)を0℃で徐々に加えて30分間攪拌した。(5−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル(0.057g、0.15mmol)及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.004g、0.03mmol)を加えて室温で2時間攪拌した後、真空下で蒸発濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.15(s,1H),8.08(s,1H),7.83(s,1H),7.82(s,1H),7.64(d,1H,J=15.5Hz),7.44(d,1H,J=8.4Hz),7.38(m,3H),7.30(m,1H),6.68(m,2H),6.55(d,1H,J=15.5Hz),5.84(br,1H),4.92(d,1H,J=14.6Hz),4.76(d,1H,J=14.4Hz),4.52(m,2H).
(2S)−2−アミノ−N−(1−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)−1H−インダゾール−5−イル)−3−フェニルプロパンアミド
実施例44と類似した方法で標題化合物を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.23(s,1H),8.15(s,2H),8.11(s,1H),7.72(d,1H),7.58(d,1H),7.24〜7.15(m,6H),6.63(m,2H),4.30(d,2H),4.05(d,2H),3.95(t,1H),3.28(d,2H).
2−(1−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−N−(2,6−ジメチルフェニル)アセトアミド
(5−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル(0.1g、0.27mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶かした溶液に、炭酸カリウム(0.037g、0.27mmol)を0℃で徐々に加えて30分間攪拌した。得られた溶液に2−ブロモ−N−(2,6−ジメチルフェニル)アセトアミド(0.065g、0.27mmol)を加えて室温で20時間攪拌した後、真空下で蒸発濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た(収率50%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.21(m,2H),7.83(s,1H),7.78(s,1H),7.43(m,1H),7.04(m,4H),6.93(m,1H),6.69(m,2H),4.95(d,1H,J=14.5Hz),4.75(d,1H,J=14.3Hz),4.52(m,2H),4.03(s,2H),2.08(s,6H).
2−(3−(1−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−2−オキソプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−カルボニトリル
実施例46と類似した方法で標題化合物を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.17(s,1H),7.81(m,2H),7.43(m,1H),7.28(m,2H),6.92(m,1H),6.70(m,2H),4.90(d,1H,J=14.5Hz),4.76(d,1H,J=14.3Hz),4.50(m,4H),4.22(s,2H),4.03(s,2H),2.57(m,4H),1.86(m,4H).
2−(1−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−1−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エタノン
実施例46と類似した方法で標題化合物を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.14(s,1H),7.79(s,1H),7.73(s,1H),7.41(m,1H),7.30(m,2H),7.20(d,1H),6.93(d,3H),6.88(dd,1H),6.66(m,2H),6.59(d,1H),5.98(br,1H),4.90(d,1H,J=14.5Hz),4.72(d,1H,J=14.3Hz),4.48(m,2H),3.91(s,2H),3.74(m,8H).
メチル2−(1−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−(1H,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)−1H−インダゾール5−イルアミノ)アセテート
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.22(s,1H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.42(m,1H),7.26(s,2H),6.92(d,1H),6.70(m,2H),4.91(d,1H,J=14.3Hz),4.75(d,1H,J=14.3Hz),4.51(m,2H),3.93(s,2H),3.78(s,3H).
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル
インダゾール(0.059g、0.5mmol)、1−(((2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール(0.105g、0.416mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(2.5ml)に溶かした懸濁液に無水炭酸カリウム(0.069g,0.5mmol)を加えた後、180℃で5分間攪拌しながらその上にマイクロ波(Microwave)を照射した。次いで、0℃で水(0.5ml)を加えて反応を終了させた。反応溶液を酢酸エチル(10ml)で希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)で洗浄してから塩水(10ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、真空蒸発で濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た(収率44%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.88(s,1H),7.8(d,1H),7.69(d,1H),7.59(s,1H),7.55(m,2H),7.22(m,1H),6.81(m,2H),6.05(br,1H),5.43(q,1H),4.75(d,1H),3.55(d,1H),1.37(d,3H).
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル
文献(J.Med.Chem.,1994,37(17),2721〜2734)を参照して下記2段階で標題化合物を合成した。
4−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾールの合成
2’,6’−ジフルオロアセトフェノン(0.468g、3mmol)を無水ヒドラジン(2ml)に溶かした後、150℃で5分間攪拌しながらその上にマイクロ波(Microwave)を照射した。その後、0℃で水(0.5ml)を加えて反応を終了させた。次いで、反応溶液を酢酸エチル(10ml)で希釈してから水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空蒸発で濃縮させた。残渣をジクロロメタンで再結晶して標題化合物を得た(収率85%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d7.37〜7.32(m,2H),6.91(m,1H),2.79(s,3H).
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オルの合成
段階1)で得られた4−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾールから実施例50と類似した方法で標題化合物を得た(収率40%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.29(s,1H),7.69(s,1H),7.54(m,1H),7.38(m,1H),7.24(m,1H),6.82(m,3H),5.30(m,1H),4.80(d,1H,J=14.1Hz),3.75(d,1H,J=14.2Hz),2.75(s,3H),1.35(d,3H).
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−フルオロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.31(s,1H),7.72(s,1H),7.48(m,2H),7.24(m,1H),6.82(m,3H),5.98(br,1H),5.30(m,1H),4.80(d,1H),3.76(d,1H),2.75(s,3H),1.31(d,3H).
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル
文献(Synthesis,1999,4,588〜592)及び実施例66を参照して下記3段階で標題化合物を合成した。
1−(2−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル)エタノンの合成
4−ニトロフェノール(1.61g、11.6mmol)をジクロロエタン(10ml)に溶かした後、塩化アルミニウム(2.31g、17.3mmol)を3回に分けて徐々に加えた。これに塩化アセチル(0.818ml、11.51mmol)を加えた後、50℃で2時間攪拌した。0℃で冷水(10ml)及び2Nの塩酸溶液(10ml)を加えて反応を終了させた後、反応混合物をジクロロエタン(10ml)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、真空蒸発で濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た(収率78%)。
3−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾールの合成
1−(2−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル)エタノン(0.54g、3mmol)を無水ヒドラジン(2ml)に溶かした溶液を150℃で5分間攪拌しながらマイクロ波(Microwave)で照射した。その後、0℃で水(0.5ml)を加えて反応を終了させた。反応溶液を酢酸エチル(10ml)で希釈した後、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空蒸発で濃縮させた。残渣をジクロロメタンで再結晶して標題化合物を得た(収率80%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.78(s,1H),8.27(m,1H),7.86(m,1H),2.79(s,3H).
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オルの合成
段階2)で得られた3−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾールから実施例50と類似した方法で標題化合物を得た(収率40%).
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.12(s,1H),7.79(m,2H),7.92(s,1H),7.64(m,3H),6.83(m,2H),5.74(br,1H),5.43(q,1H),4.88(d,1H,J=14.2Hz),3.76(d,1H,J=14.2Hz),2.81(s,3H),1.49(d,3H,J=6.8Hz).
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−ニトロ−2H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル
実施例106で得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た(収率45%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.33(s,1H),8.01(m,2H),7.92(s,1H),7.64(m,3H),6.83(m,2H),5.74(br,1H),5.43(q,1H),4.98(d,1H,J=14.2Hz),3.76(d,1H,J=14.2Hz),2.82(s,3H),1.51(d,3H,J=6.8Hz).
(2R,3R)−3−(5−アミノ−3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−メチル5−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オルを用いたことを除いては実施例6と同様な方法で標題化合物を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.58(m,2H),7.48(d,1H,J=8.9Hz),7.25(m,1H),7.17(m,1H),6.86(m,2H),6.05(br,1H,−OH),5.37(q,1H),4.76(d,1H,J=15.1Hz),3.60(d,1H,J=14.2Hz),2.89(s,3H),1.53(d,3H,J=6.9Hz).
(2R,3R)−3−(5−アミノ−3−メチル−2H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−ニトロ−2H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オルを用いたことを除いては実施例6と同様な方法で標題化合物を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.12(s,1H),7.93(s,1H),7.68(m,2H),7.48(d,1H,J=8.9Hz),7.25(m,1H),7.17(m,1H),6.86(m,2H),6.02(br,1H,−OH),5.38(q,1H),4.68(d,1H,J=14.1Hz),3.60(d,1H,J=14.2Hz),2.91(s,3H),1.55(d,3H,J=6.8Hz).
(2R,3R)−3−(5−クロロ−3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル
文献(Syn.Comm.27(12),1997,2181〜2191)を参照して次のように合成を行った。窒素雰囲気下で塩化第二銅(0.524g,3.9mmol)及び亜硝酸tert−ブチル(0.57ml、4.8mmol)をアセトニトリル(10ml)に加えた後、65℃まで加熱した。これに、(2R,3R)−3−(5−アミノ−3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オルをアセトニトリル(8ml)に溶かした溶液を10分間徐々に加えた。1時間攪拌した後、0℃で6Nの塩酸溶液(30ml)を加えて反応を終了させた。反応混合物を酢酸エチル(30ml)で3回抽出した後、水(30ml)で3回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空蒸発で濃縮させた。粗生性物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た(収率53%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.62(s,1H),7.95(s,1H),7.57(s,1H),7.48(m,2H),7.23(s,1H),6.84(m,2H),6.13(s,1H),5.35(q,1H),4.79(d,1H,J=14.2Hz),3.78(d,1H,J=14.2Hz),2.63(s,3H),1.39(d,3H,J=6.8Hz).
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル
5−ニトロインダゾールを用いたことを除いては実施例50と同様な方法で標題化合物を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.79(s,1H),8.36(m,2H),7.92(s,1H),7.64(m,3H),6.83(m,2H),5.74(br,1H),5.43(q,1H),4.88(d,1H,J=14.2Hz),3.76(d,1H,J=14.2Hz),1.49(d,3H,J=7.0Hz).
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル
実施例234による粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た(収率43%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.81(s,1H),8.36(m,2H),7.92(s,1H),7.64(m,3H),6.83(m,2H),5.92(br,1H),5.43(q,1H),4.88(d,1H,J=14.2Hz),3.68(d,1H,J=14.2Hz),1.47(d,3H,J=6.8Hz).
(2R,3R)−3−(5−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オルを用いたことを除いては実施例6と同様な方法で標題化合物を得た(収率90%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d7.98(s,1H),7.91(s,1H),7.58(m,2H),7.48(d,1H,J=8.9Hz),7.25(m,1H),7.17(m,1H),6.83(m,2H),6.05(br,1H,−OH),5.37(q,1H),4.76(d,1H,J=15.1Hz),3.60(d,1H,J=14.2Hz),1.38(d,3H,J=6.9Hz).
(2R,3R)−3−(5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オルを用いたことを除いては実施例6と同様な方法で標題化合物を得た(収率87%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.02(s,1H),7.91(s,1H),7.58(m,2H),7.48(d,1H,J=8.9Hz),7.25(m,1H),7.17(m,1H),6.83(m,2H),6.06(br,1H,−OH),5.36(q,1H),4.76(d,1H),3.58(d,1H),1.35(d,3H,J=6.9Hz).
(2R,3R)−3−(5−(ベンジルアミノ)−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル
(2R,3R)−3−(5−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オルを用いたことを除いては実施例9と同様な方法で標題化合物を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d7.89(d,2H),7.55(m,1H),7.36(m,8H),6.94(s,1H),6.80(m,2H),6.09(br,1H,−OH),5.32(q,1H),4.74(d,1H),4.69(s,2H),3.54(d,1H,J=14.2Hz),1.33(d,3H,J=6.8Hz).
(2R,3R)−3−(5−((4−クロロベンジル)(エチル)アミノ)−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル
実施例244で製造した(2R,3R)−3−(5−(4−クロロベンジルアミノ)−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル(0.043g,0.08mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(0.5ml)に溶かした溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.015ml、0.08mmol)を加えた後、30分間攪拌した。反応溶液にブロモエタン(0.019ml、0.17mmol)を加えた後、更に80℃で18時間攪拌した。反応生成物を酢酸エチル(10ml)に希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)で洗浄してから塩水(10ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空蒸発で濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(d,2H),7.56(m,2H),7.41(m,2H),7.28(m,2H),6.98(m,1H),6.82(m,4H),6.11(br,1H,−OH),4.74(d,1H,J=14.2Hz),4.38(s,2H),3.54(d,1H,J=14.2Hz),3.39(q,2H),1.35(d,3H,J=6.8Hz),1.13(t,3H).
tert−ブチル−4−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸塩
(2R,3R)−3−(5−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル(0.419g、1.09mmol)とtert−ブチル4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸(0.22g、1.09mmol)とを無水エタノール(2ml)に溶かした混合溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(0.358ml、1.20mmol)を加え、その溶液を室温で2時間攪拌した。前記溶液にシアノボロ水素化ナトリウム(0.137g,2.18mmol)を加えて室温で18時間攪拌した。10%の水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加えて反応を終了させた後、ジクロロメタン(20ml)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空蒸発で濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た(収率52%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.88(s,1H),7.55(m,5H),6.82(m,2H),6.00(br,1H),5.37(q,1H),4.72(d,1H),4.08(m,2H),3.59(d,1H),3.29(m,1H),2.31(m,2H),2.2(m,2H),1.82(m,2H),1.47(s,9H),1.36(d,3H).
実施例368:
(2R,3R)−3−(5−(4−クロロベンジルアミノ)−3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル
実施例108で得られた(2R,3R)−3−(5−アミノ−3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オルを用いたことを除いては実施例9と同様な方法で標題化合物を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d8.13(s,1H),7.89(s,1H),7.53(d,2H),7.37(d,2H),7.25(m,4H),6.82(m,2H),5.36(m,1H),4.79(d,1H),4.05(s,2H),3.57(d,1H),2.69(s,3H),1.39(d,3H).
(2R,3R)−3−(5−(4−クロロベンジルアミノ)−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル塩酸塩
実施例245で得られた(2R,3R)−3−(5−(4−クロロベンジルアミノ)−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル(0.2g)を、ジエチルエーテル(2ml)と酢酸エチル(0.2ml)との混合物に溶かした後、その溶液に0℃で塩酸ガスを5〜10秒間注入した。これにジエチルエーテル(10ml)を加え、反応溶液を0℃で10分間攪拌してから室温で30分間攪拌した。生成物をろ過し、真空下で乾燥して標題化合物を得た(収率95%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)d7.96(s,1H),7.89(s,1H),7.53(m,2H),7.43(d,1H,J=9.0Hz),7.32(m,4H),7.03(d,1H,J=8.6Hz),6.88(br,1H),6.80(m,2H),6.06(br,1H,−OH),5.34(q,1H),4.74(d,1H,J=15.2Hz),3.54(d,1H,J=14.2Hz),1.36(d,3H,J=6.8Hz).
錠剤
実施例245で得られた(2R,3R)−3−(5−(4−クロロベンジルアミノ)−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル(50mg)及びステアリン酸マグネシウム(20mg)に可溶性澱粉(35mg)を加えて粒状化した。次いで、その顆粒を乾燥し、機械攪拌機及び混合機を用いて30分間乳糖(65mg)及びコーンスターチ(30mg)と混合し、加圧下で打錠した。
液剤
実施例398で得られた(2R,3R)−3−(5−(4−クロロベンジルアミノ)−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−塩酸オル(1g)と塩化ナトリウム(9g)を生理食塩水(1000ml)に溶かした溶液を滅菌・ろ過し、ろ液を静脈注射用500mlバイアルに入れた。
抗真菌活性試験
試験菌株をサブローデキストロース培地、YM培地、ポテトデキストロース培地に接種した後、35℃で2〜3日間培養した。培養された菌株の中から酵母真菌の個々の単一コロニーを選び、0.85%の無菌食塩水5mlに懸濁した後、530nmでその吸光度が0.108になるように補正した。この懸濁液をRPMI 1640倍地で1:50に連続的に希釈してから1:20に希釈して、細胞数が1.0×103〜5.0×103CFU/mlの範囲になる接種菌液を得た。糸状菌の場合、0.85%の無菌生理食塩水にその胞子を懸濁した後、懸濁液が530nmで光透過率80〜82%を示すように無菌生理食塩水で補正した。RPMI1640倍地で1:50の希釈溶液を製造して細胞数0.4×102〜5×104CFU/mlの範囲の接種菌液を製造した。
前記濃度は、クリプトコックス・ネオフォルマンスを除いた全ての酵母類の生育の場合は24時間後、糸状菌の生育の場合は48時間後に肉眼で観察し、また、アラマーブルー(alamar Blue)成長指標をも用いて陰性対照群に比べて90%の真菌が抑制されるように化合物の濃度を決めた。
全ての試験を各試験群に対して2回行い、その結果を下記表10に示した。
生体内における抗真菌活性試験
本発明による前記実施例で合成したアゾール化合物の生体内における抗真菌活性試験を行った。カンジダ菌(ATCC 36082)を、回転式振盪培養機(200rpm、26℃)を用いてYMブロス内で2.5×107CFU/mlの濃度で約12時間培養した後、これをICR系マウスに尾静脈を介して0.2ml/匹の量で投与した。
感染されたICR系マウス(試験群当り10匹)に、アゾール化合物を25%のβ−ヒドロキシプロピルメチルセルロース基に溶かした懸濁液又は溶液を20mg/kgの量で経口投与し、マウスの症状及び体重を観察した後で最終的に解剖した。陽性対照群にはフルコナゾールを投与し、陰性対照群には賦形剤のみを用いた。前記マウスに前記真菌製剤を投与開始日に1回接種した。
真菌接種5時間後に最初の経口投与を開始し(最初の日:day0)、接種されたマウスに試験物質及び陽性対照物質を、0〜6日目に亘る7日間1日1回経口投与した。そして、感染されたマウスの生存日数を算出した。
各試験群に対して接種後21日間真菌感染から生き延びたマウスの数を生存率(%)として表し、その結果を表11に示した。陰性対照群のマウスは真菌感染後8日目に全部死亡し、化合物50を投与したマウスは真菌感染後18日目に全部死亡した。
(表11)
ヒト肝細胞内における毒性試験
本発明による前記実施例で合成したアゾール化合物に対してヒト肝細胞内における細胞毒性を試験管内で分析した。96ウェルプレート(well plate)の各ウェル当り5×104の密度でHepG2細胞を分株した後、37℃で5%CO2の培養器で一日間培養した。各ウェルでの培地を、試験化合物を含む新しい培地に取り替えた後、培養器内で一晩中培養した。各ウェルに100μg/mlのニュートラルレッド溶液を100ulずつ加えた後、3時間培養器内で細胞を染色し、1%のCaCl2を含有する1%のホルムアルデヒド溶液で固定した。前記細胞を1%の氷酢酸及び50%のエタノールで脱染した後、540nmでの吸光度を測定した。化合物の何れによっても処理されなかった対照群の吸光度に対する相対的な光学密度(%)として細胞毒性を表した。全ての試験を各試験群に対して3回行い、その結果を下記表12に示した。
(表12)
急性細胞毒性試験
本発明による化合物50、60、234、245、310を25%のβ−ヒドロキシプロピルメチルセルロース基又はポリエチレングリコール400に溶かした水性懸濁液を用いた急性細胞毒性の試験から、2週間の経口投与量1000mg/kgまではマウスの生存及び臓器に及ぼすどのような毒性症状もなかったことを確認した。
Claims (7)
- 化学式1の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩;
(化学式1)
Arは1つ以上のハロゲン又はC1−C4ハロアルキルで置換されたフェニルであり;
R1は水素、1つ又は2つのフッ素原子又はC1−C3低級アルキルであり;
R2は水素、ハロゲン、C1−C3低級アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、−NR3R4、−CONR3R4、−CH2−OCO−R3、−CO−R3、−COOR3、−C(=NR4)NHR3、又は−C(=NR4)OR3であり;
Aはベンゼン環、又はN、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員又は6員複素環であって、これはベンゼン環又はN、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員又は6員複素環と融合又は非融合的に結合され、1つ以上の置換基Xで置換又は非置換され得;ここで、Xは水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシメチル、−NR3R4、−NR3COR4、−NR3SO2R4、−CONR3R4、−CH2−OCO−R3、−CO−R3、−COOR3、−SOZR3、−C(=NR4)NHR3、−C(=NR4)OR3、又はN、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員、6員又は7員複素環であり;
R3は水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、N、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員又は6員複素環、−CH2COR4、−CH2CONR4、又はアリールC1−C4アルキルであり、ここで、アリールは、1つ以上のハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、フェニル又はヒドロキシメチルで置換又は非置換されたフェニル基であるか、N、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員又は6員複素環がベンゼン環に融合された二重環(bicyclic ring)であり;
R4は水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、−COR3、−COCF3、−CHR7NHR3R4、−CHR7COR3又は前記R3で定義したアリールC1−C4アルキルであり;
R5は水素、−CONH2、−COCH3、−CN、−SO2NHR3、−SO2R3、−OR3、−OCOR3又は(C1−4アルキル)−NH2であり;
R6はC1−C4アルキルであり;
R7は20種のアミノ酸残基から選ばれたD型又はL型のα又はβ−アミノ酸残基であり;
zは0、1又は2であり;
点線(…)は二重結合を示し、ここでピラゾール環の1位又は2位の窒素原子はトリアゾール環、Ar及びR1で置換されたプロパノールに結合されている。 - Arは2つ以上のハロゲン又はC1−C4ハロアルキルで置換されたフェニルであり;
R1は水素、1つ又は2つのフッ素原子又はC1−C3低級アルキルであり;
R2は水素、ハロゲン、C1−C3低級アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、−NR3R4、−CONR3R4、−CH2−OCO−R3、−CO−R3、−COOR3、−C(=NR4)NHR3、又は−C(=NR4)OR3であり;
Aはベンゼン環、又はN、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員又は6員複素環であって、これはベンゼン環又はN、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員又は6員複素環と融合又は非融合的に結合され、1つ以上の置換基Xで置換又は非置換され得;ここで、Xは水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、−NR3R4、−NR3COR4、−NR3SO2R4、−CONR3R4、−CH2−OCO−R3、−CO−R3、−COOR3、−SOZR3、−C(=NR4)NHR3、−C(=NR4)OR3、又はN、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員、6員又は7員複素環であり;
R3は水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、N、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員又は6員複素環、−CH2COR4、−CH2CONR4又はアリールC1−C4アルキルであり、ここで、アリールは、1つ以上のハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、フェニル又はヒドロキシメチルで置換又は非置換されたフェニル基であるか、N、O及びSから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を有する5員又は6員複素環がベンゼン環に融合された二重環であり;
R4は水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、−COR3、−COCF3、−CHR7NHR3R4、−CHR7COR3又は前記R3で定義したようなアリールC1−C4アルキルであり;
R5は水素、−CONH2、−COCH3、−CN、−SO2NHR3、−SO2R3、−OR3、−OCOR3又は−(C1−4アルキル)−NH2であり;
R6はC1−C4アルキルであり;
R7は20種のアミノ酸残基から選ばれた、D型又はL型の、α−又はβ−アミノ酸残基であり;
zは1又は2であり;
点線(…)は二重結合を示し、ここでピラゾール環の1位又は2位の窒素原子はトリアゾール環、Ar及びR1で置換されたプロパノールに結合されている、請求項1記載の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩。 - 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−1−イル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(4−ブロモ−ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(4−ニトロ−ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(ビフェニル−4−イル−メチル−アミノ)−1H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(2,4−ジクロロ−ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(2−クロロベンジルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(2−クロロベンジルアミノ)−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(5−2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4,−トリアゾール−1−イル)−3−(5−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オル、
4−((2−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)−2H−インダゾール−5−イルアミノ)メチル)ベンゾニトリル、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−2,4−ジフルオロベンジルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4,−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(2,6−ジフルオロベンジルアミノ)−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
1−(5−(2,6−ジクロロベンジルアミノ)−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1H−1,2,4,−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オル、
tert−ブチル−4−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸塩、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルアミノ)−2H−インダゾール−2−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−フルオロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−クロロ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(3R)−3−(5−ブロモ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−ブロモ−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
1−((2R)−3−(2,4−トリアゾール)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−インダゾール−5−カルボニトリル、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−ニトロ−3−フェニル−2H−インダゾール−2−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−フルオロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5,6−ジフルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−l−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(6−クロロ−5−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(6−クロロ−5−フルオロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−エチル−5−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−クロロ−3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−クロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−ブロモ−3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−ブロモ−3−エチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(3,5−ジフルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(3,5−ジフルオロ−2H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−クロロ−3−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−クロロ−3−フルオロ−2H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−カルボニトリル、
1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−3−フルオロ−2H−インダゾール−5−カルボニトリル、
(2R,3R)−3−(5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−ブロモ−3−メチル−2H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−1H−インダゾール−5−カルボニトリル、
1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2H−インダゾール−5−カルボニトリル、
(2R,3R)−3−(5−(4−クロロベンジルアミノ)−3−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(5−(4−クロロベンジルアミノ)−3−フルオロ−2H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(3−アミノ−5−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(3−アミノ−5−フルオロ−2H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、
(2R,3R)−3−(3−アミノ−5−クロロ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オル、及び
(2R,3R)−3−(3−アミノ−5−クロロ−2H−インダゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オルからなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩。 - 前記塩基が、水素化ナトリウム、炭酸カリウム及びメトキシ化ナトリウムからなる群から選ばれた無機塩基又はトリエチルアミン及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデック−7−エンからなる群から選ばれた有機塩基であることを特徴とする請求項4記載の方法。
- 請求項1から請求項3の何れか一項に記載の化合物、その異性体、又はその薬剤学的に許容される塩を含む抗真菌剤組成物。
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EP2489660A1 (en) * | 2008-03-20 | 2012-08-22 | Abbott Laboratories | Methods for making central nervous system agents that are TRPV1 antagonists |
CN103857440B (zh) | 2011-06-22 | 2018-09-25 | 维奥姆生物科学有限公司 | 基于缀合物的抗真菌和抗细菌前药 |
CN103649057B (zh) | 2011-07-13 | 2016-05-11 | 巴斯夫农业公司 | 杀真菌的取代的2-[2卤代烷基-4-苯氧基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-基乙醇化合物 |
IN2014CN00832A (ja) | 2011-07-15 | 2015-04-03 | Basf Se | |
BR112014000319B1 (pt) | 2011-07-15 | 2019-05-14 | Basf Se | Usos de compostos da fórmula i, compostos, método de combate a fungos fitopatogênicos, processos de preparação de compostos da fórmula i e composição agroquímica |
UY34259A (es) | 2011-08-15 | 2013-02-28 | Basf Se | Compuestos fungicidas de 1-{2-[2-halo-4-(4-halogen-fenoxi)-fenil]-2-alcoxi-3-metil-butil}-1h-[1,2,4]triazol sustituidos |
KR20140054234A (ko) | 2011-08-15 | 2014-05-08 | 바스프 에스이 | 살진균 치환된 1-{2-[2-할로-4-(4-할로겐-페녹시)-페닐]-2-알콕시-2-알키닐/알케닐-에틸}-1h-[1,2,4]트리아졸 화합물 |
JP2014529594A (ja) | 2011-08-15 | 2014-11-13 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアBasf Se | 殺菌性置換1−{2−シクリルオキシ−2−[2−ハロ−4−(4−ハロゲン−フェノキシ)−フェニル]−エチル}−1h−[1,2,4]トリアゾール化合物 |
US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
AR091731A1 (es) * | 2012-07-19 | 2015-02-25 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de mineralocorticoides |
CN105050406B (zh) | 2012-12-20 | 2017-09-15 | 巴斯夫农业公司 | 包含三唑化合物的组合物 |
CA2895256C (en) | 2013-01-09 | 2021-06-01 | BASF Agro B.V. | Process for the preparation of substituted oxiranes and triazoles |
JP6064062B2 (ja) | 2013-03-15 | 2017-01-18 | ファイザー・インク | Ampkを活性化させるインダゾール化合物 |
EP3003031A1 (en) | 2013-06-04 | 2016-04-13 | Vyome Biosciences Pvt Ltd | Coated particles and compositions comprising same |
ES2860941T3 (es) | 2013-07-08 | 2021-10-05 | Basf Agro Bv | Composiciones que comprenden un compuesto de triazol y un bioplaguicida |
PL406149A1 (pl) | 2013-11-20 | 2015-05-25 | Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Pochodne 4-amino-3, 5-dimetylo-4H-1, 2,4-triazoli, sposób ich otrzymywania, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie |
AU2015212312A1 (en) | 2014-01-29 | 2016-08-18 | Vyome Therapeutics Limited | Treatments for resistant acne |
EP3272217A1 (en) | 2014-06-25 | 2018-01-24 | BASF Agro B.V. | Pesticidal compositions |
WO2016071167A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Basf Se | Pesticidal mixtures |
BR112018068705B1 (pt) | 2016-03-16 | 2022-09-06 | Basf Se | Método para controlar fungos fitopatogênicos |
US11425909B2 (en) | 2016-03-16 | 2022-08-30 | Basf Se | Use of tetrazolinones for combating resistant phytopathogenic fungi on fruits |
WO2017157910A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Basf Se | Use of tetrazolinones for combating resistant phytopathogenic fungi on cereals |
ES2823190T3 (es) | 2016-03-31 | 2021-05-06 | Oncternal Therapeutics Inc | Análogos de indolina y usos de los mismos |
WO2019155504A1 (ja) | 2018-02-06 | 2019-08-15 | 日産自動車株式会社 | 半導体装置 |
CN111018839B (zh) * | 2019-12-02 | 2022-12-23 | 中国人民解放军第二军医大学 | 三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用 |
CN113501787A (zh) * | 2021-08-20 | 2021-10-15 | 黑龙江省科学院石油化学研究院 | 一种合成6-三氟甲基-3-甲基吲唑的方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5513298B2 (ja) * | 1973-06-29 | 1980-04-08 | ||
JPH04247079A (ja) * | 1990-09-10 | 1992-09-03 | Hoechst Roussel Pharmaceut Inc | 3−(1h−インダゾール−3−イル)−4−ピリジンアミンおよびその製造法 |
JPH0649033A (ja) * | 1991-11-25 | 1994-02-22 | Takeda Chem Ind Ltd | 光学活性アゾール化合物およびその用途 |
JPH10508317A (ja) * | 1995-08-02 | 1998-08-18 | ホータ.ウリアッヒ イ シイア.エセ.アー. | 抗真菌活性を有する新規ピリミドン誘導体 |
CN1242365A (zh) * | 1998-07-17 | 2000-01-26 | 国家医药管理局四川抗菌素工业研究所 | 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途 |
JP2004509886A (ja) * | 2000-09-21 | 2004-04-02 | ヤン ジ ケミカル カンパニー リミテッド | 抗真菌及び/又は抗寄生虫用薬学的組成物、及びその組成物の活性成分としての新規のインドール誘導体 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4267179A (en) | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
GB2099818A (en) | 1981-06-06 | 1982-12-15 | Pfizer Ltd | Triazoles |
DE3313073A1 (de) * | 1983-04-12 | 1984-10-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-azolyl-3-pyrazolyl-2-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
JPS6345277A (ja) | 1986-04-03 | 1988-02-26 | Shionogi & Co Ltd | イソオキサゾリルエタノ−ル誘導体、抗真菌剤および農業用殺菌剤 |
US5071701A (en) | 1989-11-22 | 1991-12-10 | B. F. Goodrich Corporation | Copolymer for use in preparing prepregs, printed circuit wiring boards prepared from such prepregs and processes for preparing such printed circuit wiring boards |
GB9002375D0 (en) | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
EP0548553A1 (en) | 1991-11-25 | 1993-06-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Optically active azole compounds, their production and use |
CA2134417A1 (en) | 1993-12-22 | 1995-06-23 | Katsumi Itoh | Optically active azole derivatives, their production and use |
NZ270418A (en) | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
ES2159488B1 (es) | 2000-03-07 | 2002-04-16 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad antifungica. |
-
2006
- 2006-03-30 US US11/910,014 patent/US7812045B2/en active Active
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5513298B2 (ja) * | 1973-06-29 | 1980-04-08 | ||
JPH04247079A (ja) * | 1990-09-10 | 1992-09-03 | Hoechst Roussel Pharmaceut Inc | 3−(1h−インダゾール−3−イル)−4−ピリジンアミンおよびその製造法 |
JPH0649033A (ja) * | 1991-11-25 | 1994-02-22 | Takeda Chem Ind Ltd | 光学活性アゾール化合物およびその用途 |
JPH10508317A (ja) * | 1995-08-02 | 1998-08-18 | ホータ.ウリアッヒ イ シイア.エセ.アー. | 抗真菌活性を有する新規ピリミドン誘導体 |
CN1242365A (zh) * | 1998-07-17 | 2000-01-26 | 国家医药管理局四川抗菌素工业研究所 | 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途 |
JP2004509886A (ja) * | 2000-09-21 | 2004-04-02 | ヤン ジ ケミカル カンパニー リミテッド | 抗真菌及び/又は抗寄生虫用薬学的組成物、及びその組成物の活性成分としての新規のインドール誘導体 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018529679A (ja) * | 2015-09-11 | 2018-10-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピラゾリル置換ヘテロアリール及び医薬としてのその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2006109933A1 (en) | 2006-10-19 |
JP5055263B2 (ja) | 2012-10-24 |
US7812045B2 (en) | 2010-10-12 |
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CN101213191A (zh) | 2008-07-02 |
KR101048535B1 (ko) | 2011-07-11 |
US20080194661A1 (en) | 2008-08-14 |
EP1871766A4 (en) | 2010-07-21 |
KR20080015075A (ko) | 2008-02-18 |
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