JP2004509886A - 抗真菌及び/又は抗寄生虫用薬学的組成物、及びその組成物の活性成分としての新規のインドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規のインドール誘導体、その製造方法及びその抗真菌及び・又は抗寄生虫化合物としての薬理学的活性に関する。
本発明の化合物は、アゾリルアルキル型のラジカルによって常時置換された、中央のインドールモチーフ(又は明白にインドリン、アザインドール、インダゾール)を有するという点において、従来の化合物とは異なる。よって、本発明の化合物は、特に真菌症及び寄生虫症の治療に有効である。
抗真菌及び/又は抗寄生虫用薬学的組成物は、薬学的許容可能な賦形剤と共に活性成分として下記化学式Iの化合物、化学式Iの化合物の鏡像異性体又は部分立体異性体、又は化学式Iの化合物の酸化加塩を含む。
【化1】
本発明の化合物は、アゾリルアルキル型のラジカルによって常時置換された、中央のインドールモチーフ(又は明白にインドリン、アザインドール、インダゾール)を有するという点において、従来の化合物とは異なる。よって、本発明の化合物は、特に真菌症及び寄生虫症の治療に有効である。
抗真菌及び/又は抗寄生虫用薬学的組成物は、薬学的許容可能な賦形剤と共に活性成分として下記化学式Iの化合物、化学式Iの化合物の鏡像異性体又は部分立体異性体、又は化学式Iの化合物の酸化加塩を含む。
【化1】
Description
【0001】
(技術分野)
本発明は、新規のインドール誘導体、その製造方法、その抗真菌及び/又は抗寄生虫化合物としての薬理学的活性に関する。
【0002】
(背景技術)
一般に、抗真菌組成物は文献「Joly et al.(1994), Andriole et al.(1999),Georgopapadakou(1996)」に開示されている。
【0003】
米国特許第4,410,539号に記載の各種の置換された(1H−イミダゾール−イルメチル)インドールは、トロムボキサンシンターゼの抑制剤として提案された。一方、アゾリルメチルベンズイミダゾール及びベンゾトリアゾールは、抗アンドロゲン(EP 0 260 744 A2)又は抗エストロゲン(EP 0 293 978 A2)の活性を有するものとして提案されている。
【0004】
特定のアゾリルメチルインドール又はアゾリルベンジルインドール誘導体化合物は、ホルモントラブルの治療、特に閉経期に関連したホルモン疾患の治療又は前立腺癌の治療に有用なP450アロマターゼの抑制剤として開示されている。文献「Le Borgne et al., 1997; Le Borgne et al., 1999; Marchand et al., 1998」。
【0005】
1−ベンジル−3−(1−イミダゾリルメチル)インドール又は1−エチル−3−[α−1(1−イミダゾリル)フェネチル]−インドール型の化合物は、カンジダ菌(candida)又はクリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)のような微生物に対する薬理学的性質を有するものと記載されている。文献[Gatti R. et al., 1985; Cavrini M. et al., 1984]。
【0006】
(発明の開示)
本発明は抗真菌及び抗寄生虫活性を有する新規のインドール誘導体化合物に関するもので、これは菌類及び寄生虫による感染を予防又は治療するための薬学的組成物の製造に使用しようとする活性成分を構成する。
【0007】
本発明の化合物は、アゾリルアルキル型のラジカルによって常時置換された、中央のインドールモチーフ(又は明白にはインドリン、アザインドール、インダゾール)を有するという点において、従来の化合物とは異なる。よって、本発明の化合物は特に真菌症及び寄生虫症の治療に有効である。
【0008】
本発明の特定の化合物は、イトラコナゾルのような通常の活性成分に対する耐性のある菌類アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatus)の臨床的菌株に対する活性を有する。
【0009】
本発明は、薬学的許容可能な賦形剤と共に活性成分として下記化学式Iの化合物、化学式Iの化合物の鏡像異性体又は部分立体異性体、又は化学式Iの化合物の酸付加塩を含む抗真菌及び/又は抗寄生虫用薬学的組成物に関するものである。
【化27】
式中、Aは、
(a)CR2 =CR3 、
(b)CHR2 −CHR3 又は
(c)N=CR3 [ここで、Nは化学式I上のNR1基の窒素原子に結合されている]のラジカルから選ばれた2価ラジカルを示し、
ラジカルR1 乃至R7 の少なくとも一つは(CRR’)m−CR’’R’’’(CHX)p−Hetの鎖であり、ここで、
a) R及びR’は互いに独立に水素、低級アルキル基、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲノフェニルアルキル又はベンゾトリアゾリルを示し、或いは
R及びR’は一緒にブロム、塩素又はフッ素から選ばれたハロゲン又は低級アルキル基で置換され、或いは置換されていない飽和5員又は6員環を形成し、
b) R’’及びR’’’は互いに独立に低級アルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲノフェニルアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又はアシルオキシルの基を示し、
c) Hetは1H−イミダゾール−1−イル、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル又はテトラゾール−5−イルの基を示し、
d) Xは水素又は低級アルキル基、フェニル又は置換されたフェニルを示し、
e) m、n及びpは互いに独立に0、1、2、3、4又は5を示し、
(CRR’)m−(CR’’R’’’)n−(CHX)p−Hetの鎖ではない他のラジカルR1 乃至R7 は、互いに独立に水素原子、低級アルキル、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルの基を示し、
環
【化28】
は、
・インドール、インドリン、インダゾールの場合には該当中央モチーフとしてのフェニル核であり、
・アザインドールの場合には窒素が該当中央二重環の4、5、6又は7位に位置するピリジン核であるが、
但し、
(1) AがN=CR3 を示す場合、ラジカルR1 は非置換もしくは置換のエチルラジカル又は置換されたベンジルラジカルではなく、ラジカルR3 は水素原子を示し、
(2) AがCR2 =CR3 を示す場合、ラジカルR1 は非置換もしくは置換のベンジルラジカルではなく、ラジカルR2 及びR3 はいずれも2つの水素原子を示し、
(3) AがCR2 =CR3 を示し、ラジカルR3 が
【化29】
を示す場合、Hetは1H−アミダゾール−1−イルの環ではない。
【0010】
本発明による用語「アルキル」、「アルケニル」及び「アルコキシル」とはC1 −C6 直鎖状又は分枝鎖状の基を意味する。
【0011】
本発明による用語「低級アルキル」、「低級アルケニル」及び「低級アルコキシル」とは、C1 −C6 直鎖状又は分枝鎖状の基を意味する。
【0012】
本発明による用語「シクロアルキル」とは、飽和5員環又は6員環を意味する。
【0013】
本発明による用語「置換されたフェニル」又は「置換されたフェニルアルキル」とは、アルキル、アルコキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、チオール及びアルキルチオから選ばれた少なくとも1つの基によって環の一つ以上の炭素原子上に置換されたフェニル環又は置換されたフェニルアルキル環を意味する。
【0014】
本発明による化学式Iの化合物の酸付加塩において、塩酸、硫酸、錫酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、硝酸及びエタンスルホン酸から選ばれた酸の付加塩が好ましい。
【0015】
また、本発明は、下記化学式IAの化合物を含むことを特徴とする抗真菌及び/又は抗寄生虫用薬学的組成物に関するものである。
【化30】
式中、R1 は水素又はアルキル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキル基を示し、
Hetは1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル又は1H−テトラゾール−5−イルの基を示す。
【0016】
本発明の化学式IAの第1化合物は1−(4−フルオロベンジル)−5−(1H−イミダゾール−1−イル)−1H−インドールである。
【0017】
本発明の化学式IAの第1化合物は1−(4−フルオロベンジル)−5−(1H−テトラゾール−1−イル)−1H−インドールである。
【0018】
また、本発明は、下記化学式IBの化合物を含むことを特徴とする抗真菌及び/又は抗寄生虫用薬学的組成物に関するものである。
【化31】
式中、ラジカルR2 乃至R7 の少なくとも一つは
【化32】
基を示し、
Xは水素、アルキル、フェニル、ハロゲノフェニルを示し、Hetは1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル又は4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルの環を示し、pは0、1、2、3、4又は5であるが、但し、R3 がHと共に
【化33】
を示し、1H−イミダゾール−1−イルの環を示す化学式IBの化合物は除き、
【化34】
の基を表わさないラジカルR2 乃至R7 は互いに独立に水素、アルキル基、アルコキシル、アルコキシカルボニル、ハロゲノアルキル又はシアノから選ばれた基を示し、
ラジカルR1 は水素、又はフェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルの基を示す。
【0019】
化学式IBの化合物の好ましい例としては、
1−(4−フルオロベンジル)−2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール、
5−ブロモ−1−(4−クロロベンジル)−3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール、
1−(2−クロロベンジル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール、
1−(2−クロロベンジル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル)−1H−インドール等がある。
【0020】
本発明の化学式IBの他の化合物の好ましい例としては、
1−エチル−2−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−メチル−1H−インドール、
5−ブロモ−1−エチル−2−[(4−フルオルフェニル)(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]−3−メチル−1H−インドール、
5−ブロモ−1−エチル−3−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1H−インドール、
5−ブロモ−1−エチル−7−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]インドリン、
5−[(4−クロロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1−エチル−1H−インドール等がある。
【0021】
また、本発明は、化合物が下記化学式IB1を有することを特徴とする薬学的組成物に関するものである。
【化35】
式中、R5 は水素、ブロム、塩素、フッ素又はメトキシル基であり、R2 は水素又はメチル基であり、Hetは3、4、5又は6位に結合されたイミダゾリル基又は3位に結合された1−トリアゾリル基を示す。
【0022】
また、本発明は、化合物が下記化学式IB2を有することを特徴とする薬学的組成物に関するものである。
【化36】
式中、R5 は水素又はブロムを示し、Hetはイミダゾリル又は1−トリアゾリルの基を示し、Qは2、3又は4位に結合された1つ又は2つのブロム又は塩素原子を示す。
【0023】
また、本発明は、化合物が下記化学式IB3を有することを特徴とする薬学的組成物に関するものである。
【化37】
式中、R2 は水素又はメチル基を示し、R5 は水素又はブロム原子を示し、Hetはイミダゾリル基を示し、Qは2、3又は4位に結合された1つ又は2つの塩素又はフッ素原子を示す。
【0024】
また、本発明は、化合物が下記化学式IB4を有することを特徴とする薬学的組成物に関するものである。
【化38】
式中、R5 は水素又は塩素原子を示し、Etはラジカルエチルを示し、Qは3又は4位に結合された塩素又はフッ素原子を示す。
【0025】
別の具体例によれば、本発明による薬学的組成物は、化合物が下記化学式IB5を有することを特徴とすることができる。
【化39】
式中、R5 は水素又はブロムを示し、Etはラジカルエチルを示し、Qは3又は4位に結合されたブロム、塩素又はフッ素原子を示す。
【0026】
本発明による薬学的組成物は、下記化学式ICの化合物を含むことを特徴とすることができる。
【化40】
式中、Xは水素、アルキル、フェニル、ハロゲノフェニルを示し、Hetは1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル又は4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルの環を示し、
ラジカルR4 乃至R7 は互いに独立に水素、アルキル、アルコキシル、アルコキシカルボニル、ハロゲノアルキル又はシアノの基から選ばれた基を示し、
ラジカルR1 は水素、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルの基を示す。
【0027】
別の具体例によれば、本発明は、下記化学式IDの化合物を含むことを特徴とする前述したような薬学的組成物に関するものである。
【化41】
式中、R3 は(CRR’)m−(CHX)p−Hetの鎖であり、ここで、
a) R及びR’は互いに独立に水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲノフェニルアルキルまたはベンゾトリアゾリルの基を示し、或いは
R及びR’は一緒にブロム、塩素又はフッ素から選ばれたハロゲン又は低級アルキル基で置換され或いは置換されていない飽和5員又は6員環を形成し、
c) Hetは1H−イミダゾール−1−イル、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル又はテトラゾール−5−イルの基を示し、
d) Xは水素、低級アルキル、フェニル又はハロゲノフェニルの基を示し、
d) m及びpは互いに独立に0、1、2、3、4又は5を示し、
ラジカルR1 、R2 、R4 、R5 、R6 及びR7 は互いに独立に水素原子、低級アルキル基、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルを示す。
【0028】
本発明による下記化学式IDの化合物としては、1−(4−クロロベンジル)−3−(2−1H−イミダゾール−1−イルエチル)−1H−インドール、1−[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−シクロペンタン、又は1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−[(1H−イミダゾール−1−イル)(メチル)メチル]−2−メチル−1H−インドールなどがある。
【0029】
本発明は、化合物が下記化学式ID1を有することを特徴とする本明細書で定義したような薬学的組成物に関するものである。
【化42】
式中、mは1、2、3、4又は5を示す。
【0030】
本発明は、化合物が下記化学式ID2を有することを特徴とする前述したような薬学的組成物に関するものである。
【化43】
【0031】
別の具体例によれば、本発明は、化合物が下記化学式ID3を有することを特徴とする薬学的組成物に関するものである。
【化44】
式中、R8 はエチル、n−ブチル又はメチルの基を示し、Qは1つ又は2つの塩素、ブロム又はフッ素原子を示し、R2 は化学式IDで定義された通りである
。
【0032】
また、本発明は、下記化学式IEの化合物を含むことを特徴とする前述したような薬学的組成物を目的とする。
【化45】
式中、a) R及びR’は互いに独立に水素、低級アルキル基、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲノフェニルアルキル又はベンゾトリアゾリルの基を示し、或いは
R及びR’は一緒にブロム、塩素又はフッ素から選ばれたハロゲン又は低級アルキル基で置換され、或いは置換されていない飽和5員又は6員環を形成し、
b) Hetは1H−イミダゾール−1−イル、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル又は1H−テトラゾール−5−イルの基を示し、
c) Xは水素又は低級アルキル、フェニル又はハロゲノフェニルの基を示し、
ラジカルR2 乃至R7 は互いに独立に水素原子、低級アルキル、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル、アルコキシカルボニル、カルボキスアミド、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルの基を示す。
【0033】
前述した下記化学式IEに該当する化合物としては、1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−(ベンゾトリアゾール−1−イル)エチル]−1H−インドールが挙げられる。
【0034】
別の具体例によれば、化学式IEの化合物は下記化学式IE1で表わされる。
【化46】
式中、Qは4位に結合された塩素原子又はフッ素原子を示す。
【0035】
また、本発明は、化合物が下記化学式IFを有することを特徴とする、本明細書で定義されたような薬学的組成物に関するものである。
【化47】
式中、ラジカルR1 乃至R7 の少なくとも一つは
【化48】
の鎖を示し、ここで、
a) R及びR’は互いに独立に水素又はアルキル基を示し、
b) R’’はフェニル又は置換されたフェニルの基を示し、
c) R’’’は水素、ヒドロキシル、アルコキシル又はアシルオキシルの基を示し、
d) Hetは1H−イミダゾール−1−イル、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル又はテトラゾール−5−イルの基を示し、
e) mは1又は2を示し、
f) Xは水素、低級アルキル又はハロゲノフェニルの基を示し、
【化49】
の鎖ではない他のラジカルR1 乃至R7 は、互いに独立に水素原子、低級アルキル、アルコキシル、ハロゲノアルキル、シアノ又はハロゲン原子の基を示す。
【0036】
別の具体例によれば、化学式IFの化合物は下記化学式IF1で表わされる。
【化50】
式中、Qは2位及び/又は4位に結合された1つ又は2つの塩素又はフッ素原子を示す。
【0037】
本発明による化学式IFに該当する化合物の好ましい例としては、2−(4−ブロモフェニル)−1−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(インドール−1−イル)プロパン−2−オルが挙げられる。
【0038】
本発明による薬学的組成物は、化合物が下記化学式IGを有することを特徴とすることができる。
【化51】
式中、R1 は水素、置換されたフェニル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキルの基を示し、
Hetはラジカルの1H−イミダゾール−1−イル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルを示し、
Xは水素、アルキル、フェニル又は置換されたフェニルの基を示す。
【0039】
本発明による化学式IGの化合物の好ましい例としては、3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1−メチル−1H−インダゾールが挙げられる。
【0040】
また、本発明は下記化学式IHの化合物を含むことを特徴とする前記の一般的な技術的特性に該当する薬学的組成物の提供を目的とする。
【化52】
式中、R1 は水素、置換されたフェニル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキルの基を示し、Hetはラジカルの1H−イミダゾール−1−イル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルを示し、Xは水素、アルキル、フェニル又は置換されたフェニルの基を示す。
【0041】
化学式IHの化合物の好ましい例としては、1−(4−フルオロベンジル)−3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−7−アザインドールが挙げられる。
【0042】
好ましくは、本発明による薬学的組成物は、活性成分0.01乃至20mg/kg、好ましくは0.5乃至20mg/kgの一日投与に必要な化学式Iの活性成分の含量を含む単一投与剤形で提供される。
【0043】
例えば、本発明による薬学的組成物の成人一日投与量は化学式Iの活性成分0.8mg乃至1600mg、好ましくは8mg乃至400mgを含むことをができる。
【0044】
第1の具体例によれば、本発明による薬学的組成物は経口投与に適した剤形で提供されることを特徴とする。
【0045】
第2の具体例によれば、本発明による薬学的組成物は局所投与に適した剤形で提供されることを特徴とする。第3の具体例によれば、本発明による薬学的組成部は非経口又は静脈内投与に適した剤形で提供されることを特徴とする。
【0046】
本発明による薬学的組成物は、薬学的許容賦形剤又は薬学的に適した賦形剤、例えば希釈剤及び充填剤を含む。このような薬学的組成物、好ましくは殺菌薬学的組成物は、分散剤又は湿潤剤と共に製剤化された水性又は油性懸濁液の形態になることができる。特に、薬学的に許容可能なビヒクル、薬学的に許容可能なビヒクル:本発明による化学式Iで表わされる化合物の比率は組成物の溶解度及び希望する化学的性質、投与類型及び薬学分野における通常の応用例によって決定される。
【0047】
用語「薬学的に許容」又は「薬学的に適した」とは、生理的耐性のある、すなわちヒト又は動物への投与の際にアレルギー反応を起こさない化合物及び組成物を指す場合に使用する。
【0048】
用語「賦形剤」とは、本発明による化学式Iの化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント又はビヒクルなどに関するものである。このような薬学的ビヒクルとしては水のような滅菌液、又は落花生油、大豆油、胡麻油、鉱油のようなオイルが挙げられる。また、特に注射液の製造のために、水又は塩水水溶液、デキストロース水溶液、グリコール水溶液などが挙げられる。
【0049】
本発明による薬学的組成物は、経口、直腸、非経口、静脈内、皮下又は真皮内の経路によって投与することができる。
【0050】
薬学的に許容可能な賦形剤又はビヒクルは、文献「Remington’s Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin編著」に記載されており、これは当業者が容易に参照することができる。
【0051】
当業者は、本発明による抗真菌及び/又は抗寄生虫組成物を生成するために、文献「JOLY et al.(1994)及びGeorgopapadakov et al.(1996)」又は米国特許第5,545,652号、同第6,039,981号、同第5,846,971号、同第5,834,472号及び同第6,001,822号を参照することができる。
【0052】
また、本発明は、新規の化合物であって、前述したような化学式Iの化合物、その鏡像異性体、その部分立体異性体及びその酸付加塩に関するものである。
【0053】
また、本発明は下記新規の化合物から選ばれた新規の化合物に関するものである。
−前述したような化学式IAの化合物、
−前述したような化学式IBの化合物、
−前述したような化学式IB1の化合物、
−前述したような化学式IB2の化合物、
−前述したような化学式IB3の化合物、
−前述したような化学式IB4の化合物、
−前述したような化学式IB5の化合物、
−前述したような化学式ICの化合物、
−前述したような化学式IDの化合物、
−前述したような化学式ID1の化合物、
−前述したような化学式ID2の化合物、
−前述したような化学式ID3の化合物、
−前述したような化学式IEの化合物、
−前述したような化学式IE1の化合物、
−前述したような化学式IFの化合物、
−前述したような化学式IF1の化合物、
−前述したような化学式IGの化合物、及び
−前述したような化学式IHの化合物から選ばれた化合物。
【0054】
本発明の好ましい化合物の第1部類には、1−(4−フルオロベンジル)−5−(1H−イミダゾール−1−イル)−1H−インドール、及び1−(4−フルオロベンジル)−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1H−インドールのような化合物がある。
【0055】
本発明の好ましい化合物の第2部類には、1−(2−クロロベンジル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール、及び1−(2−クロロベンジル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル)−1H−インドールのような化合物がある。
【0056】
本発明の好ましい化合物の第3部類には、1−エチル−2−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−メチル−1H−インドール、5−ブロモ−1−エチル−2−[(4−フルオロフェニル)(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]−3−メチル−1H−インドール、5−ブロモ−1−エチル−3−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1H−インドール、5−ブロモ−1−エチル−7−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]インドリン、及び5−[(4−クロロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1−エチル−1H−インドールのような化合物がある。
【0057】
本発明の好ましい化合物の第4部類には、1−(4−クロロベンジル)−3−[(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル)]−1H−インドール、1−[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−シクロペンタン、及び1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−[(1H−イミダゾール−1−イル)(メチル)メチル]−2−メチル−1H−インドールのような化合物がある。
【0058】
本発明の好ましい化合物の第5部類には、2−(4−ブロモフェニル)−1−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(インドール−1−イル)プロパン−2−オル、及び1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−(ベンゾトリアゾール−1−イル)エチル]−1H−インドールのような化合物がある。
【0059】
本発明による別の好ましい化合物としては、3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1−メチル−1H−インダゾール、及び1−(4−フルオロベンジル)−3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−7−アザインドールのような化合物が挙げられる。
【0060】
また、本発明は、抗真菌及び/又は抗寄生虫用薬学的組成物の製造のための前述したような化合物の用途を目的とする。
【0061】
第1の具体例によれば、このような用途は薬学的組成物が経口投与用に適した剤形で提供されることを特徴とする。
【0062】
第2の具体例によれば、このような用途は薬学的組成物が局所投与用に適した剤形で提供される。
【0063】
第3の具体例によれば、このような用途は薬学的組成物が非経口又は静脈内投与用に適した剤形で提供されることを特徴とする。
【0064】
また、本発明は、発明の詳細な説明で定義されたような化学式Iの化合物、特に化学式IA、化学式IB、化学式IC、化学式ID、化学式IE、化学式IF、化学式IG及び化学式IHの化合物の製造方法を目的とする。
【0065】
このような方法は下記に記載する。
【0066】
◎下記化学式IAの化合物に属する化合物:
【化53】
[ここで、R1 は水素、アルキル、置換されたフェニル、フェニルアルキル、置換されたフェニルアルキルに該当し、Hetは1H−イミダゾール−1−イル、1,2,4−1H−トリアゾール−1−イル又はテトラゾール−5−イルに該当する。]
【0067】
第1の物質として下記化学式1の中間体を用いて、下記化学式2の誘導体を用いて縮合させて下記化学式3の化合物を生成し、その後
【化54】
[ここで、Yはハロゲン又はシアノ基を示す。]
R1 −Z (2)
[ここで、R1 はアルキル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又は置換
されたフェニルアルキルに該当し、Zはハロゲン又はヒドロキシルに該当する。]
【化55】
[式中、Y及びR1 は前述した通りである。]
・Yがハロゲンの場合にはイミダゾールのナトリウム又はカリウム塩を用い、
・Yがシアノの場合にはアジ化ナトリウムを用いた縮合によって下記化学式IAの化合物を生成することを特徴とする方法。
【0068】
◎下記化学式IBの化合物:
【化56】
[ここで、R1 は水素、置換されたフェニル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキルに該当し、CHX−Hetの鎖ではないR2 、R3 、R4 、R5 、R6 及びR7 は水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシル又はシアノに該当する。]
【0069】
第1の物質として、
・下記化学式4のインドール誘導体[これは下記化学式2を用いた縮合によって下記化学式5の誘導体を生成することができ、ここで化学式4及び5の化合物はアルコールの中で還元させ、直ちに1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,1’−カルボニルジトリアゾール(CDT)又は1,1’−スルフィニルジトリアゾール(SDT)を用いて縮合させて下記化学式IBの化合物を生成する。]、
【化57】
[ここで、Xは水素又はアルコキシルである。]
【化58】
・下記化学式6のアシルインドール[これは下記化学式2を用いた縮合によって下記化学式7の誘導体を生成することができ、ここで化学式6及び7の化合物はアルコールの中で還元させた後、CDI又はSDTを用いて縮合させて下記化学式IBの化合物を生成する。]を使用することを特徴とする方法。
R1 −Z (2)
[ここで、Y及びR1 は前述した通りである。]
【化59】
[ここで、Xはアルキル、フェニル又は置換されたフェニルに該当する。]
【化60】
【0070】
◎下記化学式ICの化合物:
【化61】
[ここで、R1 は化学式IBで定義された通りであり、
R4 、R5 及びR6 は水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシル又はシアノに該当し、
Xは水素、アルキル、フェニル又は置換されたフェニルに該当し、
Hetは1H−イミダゾール−1−イル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルに該当する。]
【0071】
第1の物質として下記化学式8の中間体を用い、これを下記化学式2で縮合させて下記化学式9の誘導体を生成した後、これをアルコールの中で還元させた後、CDI又はSDTで縮合させて下記化学式ICの化合物を生成することを特徴とする方法。
R1 −Z (2)
[ここで、Y及びR1 は前述した通りである。]
【化62】
【化63】
【0072】
◎下記化学式IDの化合物:
【化64】
[ここで、R1 は水素、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキルに該当し、
R2 、R4 、R5 、R6 及びR7 は水素、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシルに該当し、
CRR’はシクロアルキル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキルに該当し、
X及びHetは化学式ICの化合物で前述した通りであり、
mは1、2、3である。]
【0073】
第1の物質として、
・下記化学式10のエステル、
【化65】
[ここで、Zはアルコキシルに該当する。]
・下記化学式11のケトン
を用いてこれをアルコールに還元させた後、CDI又はSDTを用いた縮合によって下記化学式IDの化合物を生成することを特徴とする方法。
【化66】
[ここで、Xは化学式ICで定義された通りである。]
【0074】
◎下記化学式IEの化合物:
【化67】
[ここで、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及びR7 は化学式IDの化合物で定義された通りであり、
R、R’は水素、アルキル又は1 H−ベンゾトリアゾール−1−イルを示し、
Xは水素、アルキル、フェニル又はハロゲノフェニルを示し、
Hetは化学式ICで定義された通りである。]
【0075】
第1の物質として下記化学式12の中間体を用い、これを
【化68】
[ここで、Qは水素、低級アルキル基、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル又はアルコキシカルボニルに該当する。]
・ベンゾトリアゾールを予め除去した後、下記化学式13の中間体を生成し、これをアルコールで還元させた後、CDI又はSDTで縮合させるか、或いは
【化69】
・アルコール中で直接還元させた後、CDI又はSDTで縮合させて化学式IEの化合物を生成することを特徴とする方法。
【0076】
◎下記化学式IFの化合物:
【化70】
[ここで、R1 乃至R7 は(CRR’)m−CR’’R’’’−CHX−Hetの鎖に該当するか、或いは化学式ICの化合物で定義された通りであり、
R及びR’はH又はアルキルに該当し、
R’’はフェニル又は置換されたフェニルに該当し、
R’’’は水素、ヒドロキシル、アルコキシル又はアシルオキシルに該当し、
Xは水素又はアルキルに該当し、
mは1又は2に該当する。]
【0077】
下記方法(a)又は方法(b)によることを特徴とする方法である。
・方法(a):第1の物質として前述した通りに化学式13の化合物を用いて下記化学14の化合物を得るか、或いは
【化71】
・方法(b):第1の物質として下記化学式15の化合物を用いて、そのエポキシドを開環処理して化学式IFの化合物を提供する。
【化72】
[ここで、Qは水素、低級アルキル基、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル、アルコキシカルボニルに該当する。]
【0078】
◎下記化学式IGの化合物:
【化73】
[ここで、R1 、X及びHetは化学式ICで定義された通りである。]
【0079】
第1の物質として下記化学式16の中間体[これはアルコールの中で還元させた後、CDI又はSDTを用いて還元させ、下記化学式IGの化合物を提供する。]を使用することを特徴とする方法。
【化74】
【0080】
◎下記化学式IHの化合物:
【化75】
[ここで、R1 、X及びHetは化学式ICで定義された通りである。]
第1の物質として、下記化学式17の中間体[これはアルコールの中で還元させた後、CDI又はSDTを縮合させて下記化学式IHの化合物を提供する。]を使用することを特徴とする。
【化76】
化学式IA、化学式IB、化学式IC、化学式ID、化学式IE、化学式IF、化学式IG及び化学式IHの誘導体は化学式Iの誘導体を形成し、化学式Iの誘導体はその鏡像異性体及び部分立体異性体に分離することができ、薬学的許容可能な酸によって塩を生成することができる。
【0081】
(発明を実施するための最良の形態)
本発明は、添付図及び下記実施例によって例示されるが、これに限定されるものではない。
【0082】
一般的な方法論
1 H核磁気共鳴スペクトルは、内部基準物質としてTMS(テトラメチルシラン)を用いて行った。化学移動はppm単位で測定した。IRスペクトルは塩化ナトリウムの薄片状の膜形態である、分析しようとする生成物約1%を含むブロム化カリウムのペレットの形態で行った。
【0083】
使用した第1の物質は市販の物質であるか、文献から当業者の接近が容易であるか、本発明に含まれないが本発明の特定産物を製造するに有用なる製法により生成され得る。
かかる製法は本発明の一部を形成するが、これは本発明の誘導体の合成を行うのに有用になり得る。
【0084】
化学式IAの化合物の合成
【0085】
1.中間体の製造
【0086】
実施例1:5−ブロモ−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール
【0087】
30mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の2.4g(60mmol)の水酸化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。これを攪拌し、30度(摂氏)の温度で混合物を加熱した。スパチュラ(spatula)を用いて4.0g(20mmol)の5−ブロモ−1H−インドールを漸次添加した。1時間(水素の脱気が中断するまで)加熱し続けた。該混合物を常温に冷却させ、3.18g(22mmol)の塩化4−フルオロベンジルを加えた。再び混合物を30度(摂氏)で30分間加熱した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体1)。
収率:97%
黄色オイル
【0088】
実施例2:5−シアノ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール
【0089】
15mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の0.14g(5.82mmol)の水酸化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。該混合物を攪拌し、これを30度(摂氏)の温度で混合物を加熱した。スパチュラを用いて0.33g(1.94mmol)の5−シアノ−1H−インドールを漸次添加した。1時間(水素の脱気が中断するまで)加熱し続けた。該混合物を常温に冷却させ、0.42g(2.91mmol)の塩化4−フルオロベンジルを加えた。再び混合物を30度(摂氏)で30分間加熱した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体2)。
収率:95%
オレンジ色オイル
【0090】
2.最終化合物の製造
【0091】
実施例3:1−(4−フルオロベンジル)−5−(1H−イミダゾール−1−イル)−1H−インドール
【0092】
20mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の0.79g(19.74mmol)の水酸化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。該混合物を常温で攪拌し、スパチュラを用いて1.34g(19.74mmol)の1H−イミダゾールを漸次添加した。1時間(水素の脱気が中断するまで)攪拌し続けた。これに86mgの銅(Cu)および2g(6.58mmol)の5−ブロモ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドールを加えた後、反応物を150度(摂氏)で48時間加熱した。次いで、反応媒質を加水分解した後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン:無水エタノール(19:1)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(化合物1)。
収率:11%
融点:121〜122度(摂氏)(ジクロロメタン/無水エタノール)
【0093】
実施例4:1−(4−フルオロベンジル)−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1H−インドール
【0094】
フラスコ内に、30mlの無水テトラヒドロフラン中の0.63g(2.52mmol)の5−シアノ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール、0.22g(4.15mmol)の塩化アンモニウムおよび0.35g(4.15mmol)のナトリウムアジドを連続的に加えた。反応媒質を120度(摂氏)で18時間加熱した。溶剤を蒸発させ、35mlの水および7mlの濃塩化水素酸を加えた。次いで、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した後、溶剤を蒸発させた(化合物2)。
収率:45%
融点:183〜186度(摂氏)(酢酸エチル)
【0095】
化学式IBおよびICの化合物の合成
【0096】
I.直鎖を有する下部群
【0097】
I−1.中間体の製造
【0098】
実施例5:2−エトキシカルボニル−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール
【0099】
1a)2−エトキシカルボニル−1H−インドール
5%塩酸のエタノール溶液50mlに、2g(12.4mmol) のインドール−2−カルボン酸を加えた。これを攪拌し、24時間還流した。エステルを濃縮、冷却した後、濾過により分離した(中間体3)。
収率:定量的
融点:110〜114度(摂氏)(無水エタノール)
【0100】
1b)2−エトキシカルボニル−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール
20mlのアセトニトリルに、1.07g(5.6mmol)のエチルインドール−2−カルボキシレートおよび3.68g(12.3mmol)の炭酸セシウム無水物を加えた。これを攪拌し、2時間還流した。その後、0.98g(6.8mmol)の塩化4−フルオロベンジルを加えた。1.5時間加熱した後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、無水状態に蒸発させた。次いで、ジイソプロピルエーテルで残留物を再び得てから、これを粉砕および濾過した(中間体4)。
収率:93%
融点:78〜79度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0101】
実施例6:1−(2−フルオロベンジル)−3−ホルミル−1H−インドール
【0102】
1a)3−ホルミル−1H−インドール
効果的な攪拌および下降(plongeant)温度計の備わった氷および塩の槽に入れられたトリコールに、8.5ml(110mmol)の無水ジメチルホルムアミドを加えた。ジメチルホルムアミドを冷却させ、30分間2.61ml(28mmol)の塩化ホスホリルを加えた。その後、40分間5mlの無水ジメチルホルムアミド中の3g(25.5mmol)の1H−インドール溶液に加え、温度が10度(摂氏)以上にならないようにした。該混合物を10度(摂氏)で45分間、次いで35度(摂氏)で40分間攪拌した。10gの粉砕した氷を加え、完全混合されるように激しく攪拌し、新たに10gの粉砕した氷を加えた。攪拌を続け、鋳造アンプルにより30mlの水中の11.3g(282mmol)の重曹溶液を漸次添加したが、添加開始時では徐々に行い、攪拌がうまくなってからはより添加速度を速めた。該溶液を15分間沸騰させて濾過により回収した後、分離された3−ホルミル−1H−インドールを水で数回洗浄した(中間体5)。
収率:98%
融点:174〜175度(摂氏)(無水エタノール)
【0103】
1b)1−(2−フルオロベンジル)−3−ホルミル−1H−インドール
20mlのアセトニトリル中に、1.5g(10mmol)の1H−インドール−3−カルバルデヒドおよび6.52g(20mmol)の炭酸セシウムを加えた。これを攪拌し、2時間還流した。次いで、1.59g(11mmol)の塩化2−フルオロベンジルを加えた。これを1時間還流し続けた後、溶液を濾過し、溶剤を蒸発させた。その後、水で残留物を再び得てから、それをジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた(中間体6)。
収率:88%
融点:95〜97度(摂氏)(ジエチルエーテル)
表1:
実施例6による中間体
【表1】
【0104】
実施例7:1−(4−フルオロベンジル)−4−メトキシカルボニル−1H−インドール
【0105】
1a)メチル2−(2−ジメチルアミノエテニル)−3−ニトロ安息香酸
窒素下で、30mlのジメチルホルムアミド中の10g(51.23mmol)のメチル2−メチル−3−ニトロ安息香酸の懸濁液に、11.36ml(85.55mmol)のジメチルホルムアミドのジメチルアセタールを加えた。110度(摂氏)で6時間加熱した後、水1Lを加えた。その後、ジメチルエーテルで抽出し、有機相を水で数回洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過させてから溶媒を蒸発させた(中間体19)。
収率:定量的
赤色オイル
【0106】
1b)4−メトキシカルボニル−1H−インドール
5barの水素圧下で12.82g(51.23mmol)のメチル2−(2−ジメチルアミノエテニル)−3−ニトロ安息香酸の溶液を80mlのベンゼンに加えた。8.53gの5%炭素相パラジウムを加えた。これを常温で3時間攪拌し、セライトで濾過した後その濾液を蒸発させた。溶離剤としてへキサン:酢酸エチル(9:1)の混合物を用いシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した後、溶剤を蒸発させた(中間体20)。
収率:60%
融点:66〜67度(摂氏)(へキサン)
【0107】
1c)1−(4−フルオロベンジル)−4−メトキシカルボニル−1H−インドール
30mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の0.96g(40mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。これを攪拌し、混合物を30度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて3.5g(20mmol)の4−メトキシカルボニル−1H−インドールを漸次添加した後、1時間(水素の脱気が中断するまで)加熱した後、混合物を常温に冷却し、3.18g(22mmol)の塩化4−フルオロベンジルを加えた。再び混合物を30度(摂氏)で30分間加熱した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出してから有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体21)。
収率:96%
黄色オイル
表2:
実施例7による中間体
【表2】
【0108】
実施例8:メチル1−(4−フルオロベンジル)−5−ホルミル−1H−インドール
1a)1H−インドール−5−カルボキシレート
50mlの無水ジメチルホルムアミド中の10g(55mmol)の3−メチル−4−ニトロ安息香酸および20.26g(170mmol)のジメチルアセタール溶液を130度(摂氏)(オイル槽)で加熱した(溶液が赤色になる)。これを冷却し、酢酸エチルを加えた。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過し、無水状態に溶剤を蒸発させてから褐色−赤色の粉末を分離した。これを50psi(3.5bar)水素下で26時間、2.45gの10%炭素相パラジウムを含有する200mlの無水ベンゼン中の12.38gのメチル3−(2−ジメチルアミノエテニル)−4−ニトロ安息香酸塩を加えた後、溶液を攪拌した。そうすると溶液は鮮やかな赤色から若干赤色の帯びた無色になった。それをセライト上で濾過し、溶剤を蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体22)。
収率:58%
融点:122〜123度(摂氏)(ジクロロメタン)
【0109】
1b)メチル1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−カルボキシレート
10mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の0.31g(7.8mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。これを攪拌し、混合物を30度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて0.45g(2.6mmol)のメチル1H−インドール−5−カルボキシレートを漸次添加した。攪拌を続け、1時間(水素の脱気が中断するまで)加熱し続けた。混合物を常温に冷却し、0.42g(2.9mmol)の塩化4−フルオロベンジルを加えた。再び混合物を30度(摂氏)で30分間加熱した後、反応媒質を加水分解した。次いで、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた(中間体23)。
収率:92%
黄色オイル
【0110】
I−2.最終化合物の製造
【0111】
実施例9:1−(4−フルオロベンジル)−2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール
10mlの無水テトラヒドロフランに、0.39g(10.4mmol)の水素化リチウムアルミニウムを加えた。アンプル内でブロムに10mlのテトラヒドロフラン中の1.55g(5.2mmol)のエチル1−(4−フルオロベンジル)−1 H−インドール−2−カルボキシレートを加え、混合物に漸次添加した後、20分間常温で攪拌した。その後、10mlの酢酸エチルを加えてから、10mlの水をパスツールピペットを用いて加えた。それを蒸発させてからジエチルエーテルで抽出する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過してから、無水状態に蒸発させた。
【0112】
15mlの無水テトラヒドロフランに、1.29g(5.1mmol)の1−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチル−1H−インドールおよび0.82g(5.1mmol)の1,1’−カルボニルジイミダゾールを加えた。それを攪拌し、一晩還流した。その後反応媒質をジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン:無水エタノール(19:1)の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。次いで、0.2g(0.6mmol)のイミダゾール誘導体を含むエテレアル溶液(20ml)に0.06g(0.6mmol)の68%硝酸溶液(20mlのジエチルエーテル中に含有)を加えた後、硝酸塩を得た後、該硝酸塩を濾過した(化合物3n)。
収率:20%
融点:155〜156度(摂氏)(ジエチルエーテル)
表3:
【表3】
【0113】
実施例10:5−ブロモ−1−(4−クロロベンジル)−3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1 H−インドール
20mlのメタノールに、2.58g(7.4mmol)の5−ブロモ−1−(4−クロロベンジル)−3−ホルミル−1 H−インドールを加えた。該混合液を常温で攪拌し、鋳造アンプルを用いて15mlのメタノール中の0.9g(23.8mmol)のホウ素水素化ナトリウム溶液を漸次添加した。それを常温で1時間攪拌した後、反応媒質を加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、無水状態に蒸発させた。
20mlの無水テトラヒドロフランに、1.30g(3.7mmol)の5−ブロモ−1−(4−クロロベンジル)−3−ヒドロキシメチル−1H−インドールおよび0.9g(5.52mmol)の1,1’−カルボニルジイミダゾールを加えた。それを攪拌し、4時間還流した。その後、溶液を濃縮し、水により残留物を再び得た。次いで、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン:無水エタノール(19:1)の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(化合物10)。
収率:42%
融点:45〜47度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0114】
実施例11:1−(2−クロロベンジル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドールおよび1−(2−クロロベンジル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル)−1H−インドール
【0115】
20mlのメタノールに、2g(7.4mmol)の1−(2−クロロベンジル)−3−ホルミル−1H−インドールを加えた。それを常温で攪拌し、鋳造アンプルを用いて15mlのメタノール中の0.9g(23.8mmol)のホウ素水素化ナトリウム溶液を漸次添加した。それを常温で1時間攪拌した後、反応媒質を加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、無水状態に蒸発させた。
20mlの無水テトラヒドロフランに、1.0g(3.7mmol )の1−(2−クロロベンジル)−3−ヒドロキシメチル−1H−インドールおよび0.60g(3.7mmol)のカルボニルジトリアゾールを加えた。それを攪拌し、15時間還流した。その後、溶液を濃縮し、水により残留物を再び得た。次いで、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン:無水エタノール(19:1)の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(化合物20および21)。
化合物20:
収率:74%
融点:65〜66度(摂氏)(シクロヘキサン/ジクロロメタン)
化合物21:
収率:6%
融点:130度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0116】
II.分岐鎖を有する下部群
【0117】
II−1.中間体の製造
【0118】
実施例12:1−エチル−2−(4−フルオロベンゾイル)−3−メチル−1H−インドール
【0119】
1a)1−エチル−3−メチル−1H−インドール
30mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の0.61g(15mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。これを攪拌し、混合物を40度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて1.0g(7.6mmol)の3−メチル−1H−インドールを漸次添加した。30分間(水素の脱気が中断するまで)加熱してから混合物を常温に冷却し、1.42g(9.1mmol)のヨードエタンを加えた。再び混合物を40度(摂氏)で30分間加熱してから水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体27)。
収率:95%
黄色液体
表4:
実施例12−1aによる中間体
【表4】
【0120】
1b)1−エチル−2−(4−フルオロベンゾイル)−3−メチル−1H−インドール
10mlのジクロロメタンに、1.17g(8.8mmol)の塩化アルミニウムを加え、氷槽を用い溶液を冷却した。鋳造アンプルを用いて1.40g(8.8mmol)の塩化4−フルオロベンゾイルを漸次添加してから、25度(摂氏)で1時間攪拌した後、鋳造アンプル用いて10mlのジクロロメタン中の1.16g(7.3mmol)の1−エチル−3−メチル−1H−インドール溶液を漸次添加した。混合物を6時間還流した後、反応媒質を氷水および酢酸エチルの溶液に注いだ。次いで、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体34)。
収率:70%
黄色オイル
表5:
実施例12による中間体
【表5】
【0121】
実施例13:3−(4−クロロベンゾイル)−1−エチル−1H−インドール
【0122】
1a)3−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール
20mlのジクロロメタンに、2.29g(17.22mmol)の塩化アルミニウムを加え、常温で攪拌した。その後、鋳造アンプルを用いて20mlのジクロロメタン中の3.01g(17.22mmol)の塩化4−クロロベンゾイル溶液を漸次添加した。それを1時間常温で攪拌した後、鋳造アンプルを用いて10mlのジクロロメタン中の2g(17.22mmol)の1H−インドール溶液を漸次添加した。次いで、25度(摂氏)で48時間攪拌してから反応混合物を濾過した。該濾液を氷水および酢酸エチルの混合物に注いだ。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた(中間体41)。
収率:30%
融点:230度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0123】
1b)3−(4−クロロベンゾイル)−1−エチル−1H−インドール
20mlのアセトニトリルに、0.6g(2.34mmol)の3−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドールおよび1.5g(4.69mmol)の炭酸セシウムを加えた。それを攪拌し、2時間還流した後、0.43g(2.8mmol)のヨードエタンを加えた。1時間還流を行ってから溶液を濾過し、溶液を蒸発させた。水により残留物を得てから、それをジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた(中間体42)。
収率:75%
融点:99〜100度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0124】
実施例14:5−ブロモ−1−エチル−3−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドール
【0125】
1a)5−ブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドール
窒素下で、0.13g(5.6mmol)のマグネシウムをフラスコに入れ、無水ジエチルエーテルを用いて金属を回収した。鋳造アンプルを用いて反応媒質に0.18g(5.6mmol)のヨードエタンを加えた。15mlのジクロロメタン中の1.0g(5.1mmol)の5−ブロモ−1H−インドールおよび1.39g(10.2mmol)の塩化亜鉛溶液を生成し、これをグリニャール試薬にゆっくり加えた。その後、溶液を常温で1時間攪拌してから、1.02g(6.4mmol)の塩化4−フルオロベンゾイルを加えた。該溶液を常温で1時間攪拌し、0.13g(2.3mmol)の塩化アルミニウムを加えた。その後、溶液を常温で6時間攪拌してから反応媒質を25mlの塩化アンモニウム飽和溶液に注いだ。重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いて有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過してから無水状態に蒸発させた(中間体51)。
収率:43%
融点:278度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0126】
1b)5−ブロモ−1−エチル−3−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドール
20mlのアセトニトリルに、1g(3.15mmol)の5−ブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドールおよび2.05g(6.3mmol)の炭酸セシウムを加えた。それを攪拌し、2時間還流した後、0.6g(3.85mmol)のヨードエタンを加えた。1時間還流を行ってから溶液を濾過し、溶液を蒸発させた。水により残留物を再び得てから、それをジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた(中間体52)。
収率:88%
融点:155〜157度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル/メタノール)
【0127】
実施例15:5−ブロモ−3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1−エチル−1H−インドール
【0128】
1a)5−ブロモ−1−エチル−1H−インドール
75mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の3.06g(76.5mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。それを攪拌し、混合物を80度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて5.0g(25.5mmol)の5−ブロモ−1H−インドールを漸次添加した。30分間(水素の脱気が中断するまで)加熱してから混合物を常温に冷却し、4ml(51mmol)のヨードエタンを加えた。再び混合物を80度(摂氏)で2時間加熱してから反応媒質を加水分解した。その後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体49)。
収率:89%
黄色オイル
【0129】
1b)5−ブロモ−3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1−エチル−1H−インドール
25mlのジクロロメタンに、0.71g(5.4mmol)の塩化アルミニウムおよび1.13g(5.4mmol)の塩化2,4−ジクロロベンゾイルを加え、2時間攪拌した。その後、反応媒質に1.0g(4.5mmol)の5−ブロモ−1−エチル−1H−インドールを加え、5時間還流した。反応液に水を加えてから炭酸カリウム飽和溶液で中和した。それをジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。ジイソプロピルエーテル/メタノールの混合物により残留物を再び得てから、それを低温粉砕し、形成した固形物を濾過した(中間体50)。
収率:91%
融点:147〜149度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル/メタノール)
表6:
【表6】
【0130】
実施例16:5−(4−クロロベンゾイル)−1−エチル−1H−インドール
【0131】
1a)5−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール
冷却器、塩化カルシウムガードおよび鋳造アンプルの備わったトリコールに窒素下で、20mlの無水テトラヒドロフラン中の1.82g(9.1mmol)の水素化カリウムを加えた。該混合液を0度(摂氏)に冷却した後、5mlのテトラヒドロフラン中において希釈された5−ブロモ−1H−インドールを滴下した。15分後、混合物を−78度(摂氏)で冷却し、なお予め−78度(摂氏)で冷却しておいた12.2ml(18.2ml)のt−ブチルリチウムをカニューレ(canula)を用いて加えた。15分後、5mlの無水テトラヒドラフラン中の3.63g(18.2mmol)のN−メトキシ−N−メチル−4−クロロベンズアミドを滴下した。ゆっくり常温にした後、氷中で予め冷却しておいた100mlのリン酸中の溶液を徐々に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、5%の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジイソプロピルエーテルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体53)。
収率:28%
融点:130〜132度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0132】
1b)5−(4−クロロベンゾイル)−1−エチル−1H−インドール
15mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の0.52g(12.9mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。それを攪拌し、混合物を35度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて1.1g(4.3mmol)の5−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドールを漸次添加した。30分間(水素の脱気が中断するまで)加熱してから混合物を常温に冷却し、0.7ml(8.6mmol)のヨードエタンを加えた。再び混合物を35度(摂氏)で1時間加熱した。次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体54)。
収率:77%
融点:76〜78度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0133】
実施例17:5−ブロモ−1−エチル−7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドール
【0134】
1a)7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドール
50mlの蒸留したトルエンに、2.5g(21mmol)のインドリン(indoline)および3.05g(25mmol)の4−フルオロベンゾニトリルを加えた。該液を5度(摂氏)に冷却し、2.7g(23mmol)の三塩化ホウ素を漸次添加した。その後、3.3g (23mmol)の塩化アルミニウムを漸次添加してから2.5時間還流した。冷却後、8度(摂氏)で50mlの水を加え、次いで150mlの1M塩酸を加えてから2時間還流した。それを冷却し、反応媒質をジクロロメタンで抽出し、有機相を蒸発させた。次いで、200mlの重曹により蒸発残留物を10%p/vとして再び得てから、これを1時間攪拌した。ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄した。有機相を回収し、それを無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。無水エタノール内での粉砕によりオレンジ色の粉末を分離した(中間体60)。
収率:59%
融点:131〜133度(摂氏)(無水エタノール)
【0135】
1b)1−エチル−7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドリン
10mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の0.25g (6.3mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。それを攪拌し、混合物を35度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて0.5g(2.1mmol)の7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドリンを漸次添加した。30分間(水素の脱気が中断するまで)加熱してから混合物を常温に冷却し、0.25ml(3.15mmol)のヨードエタンを加えた。再び混合物を35度(摂氏)で1時間加熱した。次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体61)。
収率:56%
黄色オイル
【0136】
1c)5−ブロモ−7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドリン
100mlのジクロロメタンに、1g(4.1mmol)の7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドリンを加えた。0.81(4.6mmol)のN−ブロモコハク酸イミドを加え、それを常温で12時間攪拌した後、有機相を水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液で連続的に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製し、鮮やかな黄色粉末を分離した(中間体62)。
収率:75%
融点:124〜126度(摂氏)(石油エーテル)
表7:
【表7】
【0137】
1d)5−ブロモ−7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドール
20mlのジクロロメタンに、0.5g(1.6mmol)の5−ブロモ−7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドリンおよび0.82g(9.43mmol)の酸化マンガンを加えた。これをセライト上で濾過し、溶剤を蒸発させた(中間体74)。
収率:90%
融点:123〜125度(摂氏)(ジクロロメタン)
【0138】
1e)5−ブロモ−1−エチル−7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドール
10mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の0.15g(3.69mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。それを攪拌し、混合物を35度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて0.4g(1.26mmol)の5−ブロモ−7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドールを漸次添加した。30分間(水素の脱気が中断するまで)加熱してから混合物を常温に冷却し、0.15ml(1.89mmol)のヨードエタンを加えた。再び混合物を35度(摂氏)で1時間加熱した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体75)。
収率:83%
黄色オイル
表8:
【表8】
【0139】
II−2.最終化合物の製造
【0140】
実施例18:1−エチル−2−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−メチル−1H−インドール
実施例10に準じて行った:化合物31
収率:47%
黄色オイル
【0141】
実施例19:5−ブロモ−1−エチル−2−[(4−フルオロフェニル)(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]−3−メチル−1H−インドール
【0142】
10mlのメタノールに、0.17g(4.5mmol)のホウ素水素化ナトリウムを加えた。混合物を攪拌し、鋳造アンプルを用いて5mlのメタノール中の0.55g(1.5mmol)の5−ブロモ−1−エチル−2−(4−フルオロベンゾイル)−3−メチル−1H−インドール溶液を漸次添加した。常温で1時間攪拌した後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。
20mlのアセトニトリルに、2.42g(35mmol)の1,2,4−1H−トリアゾールを加えた。溶液を氷槽で冷却した。鋳造アンプルを用いて0.64ml(8.8mmol)の塩化チオニルを漸次添加した。常温で1時間攪拌してから濾過し、その濾液を氷槽で冷却した。次いで、鋳造アンプルを用いて7mlのアセトニトリル中の0.80g(2.2mmol)の5−ブロモ−1−エチル−2−[(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−3−メチル−1H−インドール溶液を漸次添加した。0度(摂氏)で1時間攪拌してから、更に常温で1時間攪拌した。それを濾過し溶剤を蒸発させてから水により残留物を再び得た。それをジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン:無水エタノール(19:1)の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。メタノールによりオイル状残留物を再び得てそれを低温粉砕し、トリアゾールを濾過した(化合物39)。
収率:68%
融点:138〜139度(摂氏)(メタノール)
表9:
【表9】
【0143】
実施例20:5−ブロモ−1−エチル−3−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1H−インドール
【0144】
実施例10に準じて行った:化合物46
収率:71%
融点:143〜145度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0145】
実施例21:5−ブロモ−1−エチル−3−[(2,4−ジクロロフェニル)(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−インドール
【0146】
実施例19に準じて行った:化合物47
収率:30%
融点:124〜126度(摂氏)(アセトニトリル)
表10:
【表10】
【0147】
実施例22:5−ブロモ−1−エチル−7−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]インドリン
【0148】
実施例10に準じて行った:化合物51
収率:30%
融点:120〜123度(摂氏)(石油エーテル)
表11:
【表11】
【0149】
実施例23:5−[(4−クロロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1−エチル−1H−インドール
【0150】
実施例10に準じて行った:化合物53
収率:30%
黄色オイル
表12:
【表12】
【0151】
化学式IDの化合物の合成
【0152】
1.中間体の製造
【0153】
実施例24:エチル2−[(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]アセテート
30mlの無水ジメチルスルホキシドに、鉱油中の0.51g(21mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。これを攪拌し、混合物を30度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて4.27g(21mmol)の1H−インドール−3−イル酢酸エチルを漸次添加した。30分間(水素の脱気が中断するまで)加熱してから混合物を常温に冷却し、3.38g(21mmol)の塩化4−クロロベンジルを加えた。再び混合物を35度(摂氏)で1時間加熱した。次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた(中間体76)。
収率:35%
融点:84〜86度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
表13:
【表13】
【0154】
実施例25:1−[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−1−ホルミルシクロペンタン
【0155】
1a)[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]アセトニトリル
20mlの無水ジメチルスルホキシドに、鉱油中の0.38g(9.6mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。これを攪拌し、混合物を35度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて1.5g(9.6mmol)の1H−インドール−3−イルアセトニトリルを漸次添加した。30分間(水素の脱気が中断するまで)加熱してから混合物を常温に冷却し、1.85g(11.52mmol)の塩化4−クロロベンジルを加えた。再び混合物を35度(摂氏)で1時間加熱した。次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた(中間体82)。
収率:70%
融点:84〜85度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0156】
1b)1−[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−1−シアノシクロペンタン
20mlの無水ジメチルスルホキシドに、鉱油中の0.30g(7.48mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。これを攪拌し、混合物を35度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて1.0g(3.56mmol)の1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イルアセトニトリルを漸次添加した。30分間(水素の脱気が中断するまで)加熱してから混合物を常温に冷却し、0.85g(3.92mmol)の1,4−ジブロモブタンを加えた。再び混合物を35度(摂氏)で1時間加熱した。次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた(中間体83)。
収率:74%
融点:99〜101度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0157】
1c)1−[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−1−ホルミルシクロペンタン
窒素下で、−60度(摂氏)で予め冷却しておいた20mlのトルエン中の1g(2.99mmol)の1−[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−1−シアノシクロペンタンを加えた。該混合液を攪拌し、鋳造アンプルを用い、4.78ml(4.78mmol)のDIBAHのn−へキサン溶液を漸次添加した。それを攪拌し、3時間にかけて徐々に常温にまで常温させた。1.5mlのメタノールおよび31mlの塩酸(1M)の混合液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過してから蒸発させた。その後、ジイソプロピルエーテル中で残留物を低温粉砕した(中間体84)。
収率:79%
融点:148〜150度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0158】
表14:
実施例25による中間体
【表14】
【0159】
実施例26:1−(2,4−ジクロロベンジル−3−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチル−1H−インドール
【0160】
窒素下で、15mlの無水テトラヒドラフラン中の0.35g(1.1mmol)の1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−ホルミル−2−メチル−1H−インドール溶液を−78度(摂氏)に冷却した。0.4ml(1.21mmol)の塩化メチルマグネシウム(テトラヒドラフラン中の3.0M)を滴下した。該混合物を30分間攪拌してから、塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させてからジイソプロピルエーテル中で低温粉砕した後、固形物を濾過した(中間体92)。
収率:84%
融点:107〜108度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
表15:
実施例26による中間体
【表15】
【0161】
2.最終化合物の製造
【0162】
実施例27:1−(4−クロロベンジル)−3−(2−1H−イミダゾール−1−イルエチル)−1H−インドール
【0163】
実施例9に準じて行った:化合物59
収率:84%
融点:78〜80度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
表16:
【表16】
【0164】
実施例28:1−[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)シクロペンタン
【0165】
実施例10に準じて行った:化合物63
収率:70%
融点:91〜92度(摂氏)(エタノール)
表17:
【表17】
【0166】
実施例29:1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−[(1H−イミダゾール−1−イル)(メチル)メチル]−2−メチル−1H−インドール
【0167】
20mlの無水テトラヒドロフランに、0.27g(0.81mmol)の1,1’−カルボニルジイミダゾールの1−(2,4−ジクロロベンジル−3−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチル−1H−インドールおよび0.13g(0.81mmol)の1,1’−カルボニルジイミダゾールを加えた。それを攪拌し4時間還流した後、溶液を濃縮し、水により残留物を再び得た。その後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン:無水エタノール(19:1)の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(化合物71)。
収率:63%
緑色オイル
表18:
【表18】
【0168】
化学式IEおよびIFの化合物の合成
【0169】
1.中間体の製造
【0170】
実施例30:1−ヒドロキシメチル−1H−ベンゾトリアゾール
【0171】
10g(83.94mmol)の1H−ベンゾトリアゾールを6.81ml(83.94mmol)の37%のホルムアルデヒド水溶液に溶解した。それを攪拌し、混合物を25度(摂氏)にした。5分後、反応混合物が固化した。次いで、溶液を常温で冷却してから濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。テトラヒドロフランにより残留物を低温粉砕し、濾過した(中間体94)。
収率:94%
融点:148〜150度(摂氏)(テトラヒドロフランおよびジエチルエーテル)
【0172】
実施例31:1−クロロメチル−1H−ベンゾトリアゾール
【0173】
8.91g(59.7mmol)の1−ヒドロキシメチル−1H−ベンゾトリアゾールを氷槽で0度(摂氏)に冷却し、それを鋳造アンプルを用いて26ml(360mmol)の塩化チオニルを漸次添加した。それを攪拌し1時間還流してから無水状態に蒸発させた。その残留物をメタノールにより再び得た。その後、溶液を冷却し、濾過してから乾燥した(中間体95)。
収率:93%
融点:136〜138度(摂氏)(メタノール)
【0174】
実施例32:1−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール
【0175】
30mlの無水ジメチルスルホキシドに、鉱油中の1.21g(30.32mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。それを常温で攪拌し、3.23g(27.6mmol)のインドールを漸次添加した。常温で1時間(水素の脱気が中断するまで)攪拌してから、4.62g(27.56mmol)の1−クロロメチル−1H−ベンゾトリアゾールを漸次添加した。再び混合物を2時間攪拌してから水を加えた。次いで、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄してから、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。それを濾過し無水状態に蒸発させた。ジイソプロピルエーテルでオイル状残留物を低温粉砕し、濾過した(中間体96)。
収率:80%
融点:176〜178度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0176】
実施例33:1−[(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)(4−ブロモベンゾイル)メチル]−1 H−インドール
【0177】
50mlのテトラヒドロフラン中の1.88g(7.57mmol)のN−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドールの溶液を−78度(摂氏)に冷却した。5.67ml(9.08mmol)のn−ブチルリチウム(テトラヒドロフラン中の1.6M)を滴下した後、該混合物を1時間攪拌すると、溶液は暗褐色に変色した。該溶液に2.17g(9.46mmol)のエチル4−ブロモ安息香酸を滴下すると、溶液が澄んで淡褐色になった。その後12時間にかけて放置し常温にしてから、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えてから、30mlの水を加え形成した沈殿物(塩化リチウム)を溶解した。ジエチルエーテルを用いて抽出し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、溶剤を蒸発させてから溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。その後、溶剤を蒸発し、ジイソプロピルエーテル中で低温粉砕してから固形物を濾過した(中間体97)。
収率:50%
融点:156〜157度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
表19:
実施例33による中間体
【表19】
【0178】
実施例34:1−(4−ブロモベンゾイルメチル)−1H−インドール
【0179】
15mlの無水エタノールおよび15mlのテトラヒドロフラン中の1.3g(3.00mmol)の1−[(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)(4−ブロモベンゾイル)メチル]−1H−インドールの溶液に3mlの酢酸を加えた。これを攪拌し、0.98g(15mmol)の亜鉛を加えた。該混合物を超音波槽内で30〜40度(摂氏)で5時間攪拌してから、セライト545上で濾過し、その濾液を蒸発させた。その後、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、有機相の無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、溶剤を蒸発させ、その残留物をエタノール/ジイソプロピルエーテルの混合物により再び得てから、固形物を濾過した(中間体103)。
収率:66%
融点:185〜186度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
表20:
実施例34による中間体
【表20】
【0180】
実施例35:1−(エトキシカルボニル−2−エチル)−1H−インドール
【0181】
10mlの無水ジメチルスルホキシドに、鉱油中の1g(24.5mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。スパチュラを用いて2.34g(20mmol)の1H−インドールを漸次添加した。常温で30分間攪拌し、ジメチルスルホキシド中の20mlの4.45g(24.5mmol)のエチルブロモプロピオネート溶液を滴下した。再び混合物を30度で5時間加熱した。次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン:n−へキサン(1:1)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体109)
収率:85%
黄色オイル
【0182】
実施例36:1−(2,4−ジフルオロベンゾイル−2−エチル)−1H−インドール
【0183】
窒素下で、10mlのテトラヒドロフラン中の2g(10.36mmol)のブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン溶液を−78度(摂氏)に冷却した。該溶液に4.1ml(10.36mmol)のn−ブチルリチウム(へキサン中の2.5M)を滴下した。該混合物を40分間攪拌すると溶液は暗褐色に変色した。2.25g(10.36mmol)の1−(エトキシカルボニル−2−エチル)−1H−インドールを滴下した。混合物を同一温度で1時間攪拌し、1時間放置し常温になるようにした。次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えてから水30mlを加え、形成された固形物を溶解した。その後、酢酸エチルを用いて抽出し、水で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン:n−へキサン(1:1)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体110)。
収率:50%
黄色オイル
表21:
実施例36による中間体
【表21】
【0184】
実施例37:2−(4−ブロモフェニル)−3−(インドール−1−イル)−1,2−エポキシプロパン
【0185】
窒素下、10度(摂氏)で、3mlのジメチルスルホキシド中の0.42g (1.90mmol)のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(sulfoxonium)の懸濁液に69.50mg(1.74mmol)の水素化ナトリウムを加えた。10度(摂氏)で30分間攪拌し、30分間放置し常温になるようにした。10mlの無水テトラヒドロフラン中の0.52g(1.66mmol)のN−(4−ブロモベンゾイルメチル)−1H−インドール溶液を加え、常温で50時間攪拌した。その後、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄してから、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン:へキサン(1:1)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。溶剤を蒸発させた(中間体112)。
収率:37%
透明オイル
表22:
実施例37による中間体
【表22】
【0186】
実施例38:2−(4−クロロフェニル)−3−(インドール−1−イル)−1,2−エポキシプロパン
【0187】
5mlのジクロロメタン中の0.38g(1.41mmol)のN−(4−クロロベンゾイルメチル)−1H−インドール溶液に、0.44g(2.02mmol)のヨウ素化トリメチルスルホキソニウムおよび6g(150mmol)の48%水酸化ナトリウム水溶液を加えた。常温で48時間攪拌し、水を加えてからジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン:へキサン(1:1)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。溶剤を蒸発させた(中間体113)。
収率:75%
透明オイル
表23:
実施例38による中間体
【表23】
【0188】
実施例39:2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−(インドール−1−イル)エタノール
【0189】
50mlのテトラヒドロフラン中の1.88g(7.57mmol )の1−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール溶液を−78度(摂氏)に冷却した。該混合液に3.63ml(5.80mmol)のn−ブチルリチウム(テトラヒドロフラン中の1.6M)を滴下した後、1時間攪拌すると、溶液は暗褐色に変色した。1.86g(10.06mmol)の4−ブロモベンズアルデヒドを滴下してから12時間放置し、常温になるようにした。その後、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えてから水30mlを加え固形物(塩化リチウム)を溶解した。次いで、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。溶剤を蒸発させてから、ジイソプロピルエーテル中で低温粉砕し、固形物を濾過した(中間体120)。
収率:48%
融点:206〜207度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0190】
実施例40:3−メチル−1−トシル−1H−インドール
【0191】
100mlの無水ジメチルスルホキシドに、鉱油中の2.24g(56.0mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。常温で攪拌し、スパチュラを用いて7g(53.4mmol)の3−メチルインドールを漸次添加した。1時間にかけて(水素の脱気が中断するまで)攪拌を続けた後、10.68g(53.4mmol)の塩化p−トルエンスルホニルを加えた。再び混合物を2時間攪拌してから水を加えた。次いで、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、無水状態に蒸発させた。その後、ジイソプロピルエーテルによりオイル状の残留物を低温粉砕し、濾過した(中間体121)。
収率:96%
融点:99〜101度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0192】
実施例41:3−ブロモメチル−1−トシル−1H−インドール
【0193】
250mlのフラスコに、窒素下で、124mlのCCl4 中の3.77g(13mmol)の1−トシル−3−メチル−1H−インドールを加えた。2.47g(178mmol)のN−ブロモコハク酸イミドおよび124mlのアゾビスイソブチロニトリルを漸次添加した。20分間還流加熱した後、61.5mgのアゾビスイソブチロニトリルを21分間にかけて7分毎に加えた。その後、50分間還流加熱した後冷却した。沈殿物を濾過し、石油エーテルで洗浄してから濾液を蒸発させた(中間体122)。
収率:89%
融点:143〜145度(摂氏)(ジエチルエーテル)
【0194】
実施例42:3−(2,4−ジクロロベンゾイルメチル)−1H−インドール
【0195】
トリコール100mlに、1.4g(3.8mmol)の1−トシル−3−ブロモメチル−1H−インドールを30mlの無水アニソールに加えた。80度(摂氏)で一酸化炭素下で加熱した後、1.59g(11.5mmol)のK2 CO3 および0.73g(3.8mmol)の2,4−ジクロロベンゼンホウ酸を加えた。5時間攪拌した後、トルエンで抽出し、水で洗浄した。次いで、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した後、硫酸アンモニウムで乾燥させた(中間体123)。
収率:91%
暗褐色オイル
【0196】
実施例43:2−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(1−トシルインドール−3−イル)−1,2−エポキシプロパン
【0197】
窒素下で、10度(摂氏)で、10mlのジメチルスルホキシド中の1.4g(6.38mmol)のヨウ化トリメチルスルホキソニウムの懸濁液に、0.153g(3.83mmol)の水素化ナトリウムを加えた。10度(摂氏)で30分間攪拌し、30分間放置し常温になるようにした。10mlの無水テトラヒドロフラン中の1.27g(3.19mmol)の3−(2,4−ジクロロベンゾイルメチル)−1−トシル−1H−インドール溶液を加え、これを常温で50時間攪拌した。その後、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄してから、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン:へキサン(1:1)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。溶剤を蒸発させた(中間体124)。
収率:33%
黄色オイル
【0198】
2.最終化合物の製造
【0199】
実施例44:2−(4−ブロモフェニル)−1−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(インドール−1−イル)プロパン−2−オール
【0200】
窒素下で、20mlのジメチルホルムアミド中の0.21g(0.64mmol)の2−(4−ブロモフェニル)−3−インドール−1−イル−1,2−エポキシプロパン溶液に、0.25g(1.83mmol)の炭酸カリウムおよび0.12g(1.82mmol)の1H−イミダゾールを加えた。90度(摂氏)で7時間加熱した後、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その後、溶剤を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン:エタノール(19:1)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発固形物を精製した。溶剤を蒸発させた後、ジイソプロピルエーテル中で低温粉砕し、固形物を濾過した(化合物73)。
収率:21%
融点:134〜135度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
表24:
実施例44による最終化合物
【表24】
【0201】
実施例45:2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(1,2,4−1H−トリアゾール−1−イル)−3−(インドール−1−イル)プロパン−2−オール
【0202】
窒素下で、20mlのジメチルホルムアミド中の0.19g(0.60mmol)の2−(2,4−ジクロロフェニル)−3−インドール−1−イル−1,2−エポキシプロパン溶液に、0.17g(1.20mmol)の炭酸カリウムおよび0.083g(1.20mmol)の1,2,4−1H−トリアゾールを加えた。90度(摂氏)で24時間加熱した後、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その後、溶剤を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン:エタノール(19:1)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで得た固形物を精製した。溶剤を蒸発させた後、ジイソプロピルエーテル中で低温粉砕し、固形物を濾過した(化合物78)。
収率:47%
融点:159〜160度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
表25:
実施例45による最終化合物
【表25】
【0203】
実施例46:1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−(ベンゾトリアゾール−1−イル)エチル]−1H−インドール
【0204】
20mlの無水テトラヒドロフランに、0.3g(0.81mmol)の2−(1H−ベンゾトリアゾール−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−インドール−1−イルエタノールおよび0.13g(0.81mmol)の1,1’− カルボニルジイミダゾールを加えた。該混合液を攪拌し、4時間還流した後、溶液を濃縮し、残留物を水により得た。その後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン:無水エタノール(19:1)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(化合物83)。
収率:64%
融点:216〜219度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0205】
実施例47:1−[2−(4−ブロモフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−1H−インドール
【0206】
実施例10に準じて行った:化合物84
収率:54%
黄色オイル
表26:
実施例10による最終化合物
【表26】
【0207】
化学式IGの化合物の合成
【0208】
1.中間体の製造
【0209】
実施例48:エチル1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボキシレートおよびエチル2−メチル−2H−インダゾール−3−カルボキシレート
【0210】
1a)エチル1H−インダゾール−3−カルボキシレート
65mlの水の中の4.1g(102.5mmol)の高温の水酸化ナトリウム溶液に、14.7g(100mmol)のイサチン(isatine)を溶解した。該溶液を0度(摂氏)に冷却し、25mlの水の中の6.9g(100mmol)の亜硝酸塩溶液を0度(摂氏)で加えた。該反応溶液を氷で0度(摂氏)に冷却させた(反応媒質の温度が添加中に4度(摂氏)に超えないようにすべきである)200mlの水の中の19.1g( 194.7mmol)の濃硫酸溶液に速やかに加えた。反応の終盤に、15分間攪拌してから、反応媒質に0度(摂氏)に冷却した85mlの濃塩酸中の54g(239.3mmol)の塩化スズ溶液を加えた。該混合液を1時間攪拌し、形成された沈殿物を濾過した。
還流下で、2時間にかけて200mlのエタノール中の12gの形成された固形物溶液を6gの濃硫酸の存在下で加熱した。その後、溶剤を蒸発させ、ジクロロメタンによりオイルを再び得た。次いで、有機相を4%重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、無水状態に蒸発させた。その後、シリカゲルカラム(ジクロロメタン:無水エタノール=98:2およびジクロロメタン:ジエチルエーテル=80:20)上に連続的に通過させることにより、蒸発残留物を精製した(中間体125)。
収率:32%
融点:135度(摂氏)(ジクロロメタン/無水エタノール)
【0211】
1b)エチル1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボキシレートおよびエチル2−メチル−2H−インダゾール−3−カルボキシレート
12mlのアセトニトリルに、1.71g(5.28mmol)の炭酸セシウムおよび0.5g(2.63mmol)のエチル1H−インダゾール−3−カルボキシレートを加えた。還流下で、2時間加熱した。その後、0.2ml(3.2mmol)のヨウ化メチルを反応媒質に加え、それを30分間還流した。該混合液を濾過し、その沈殿物をジクロロメタンで洗浄した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、無水状態に蒸発させた。溶離剤として石油エーテル:酢酸エチル(70:30)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。
エチル1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボキシレート(中間体126)
収率:39%
融点:49度(摂氏)(石油エーテル/酢酸エチル)
エチル2−メチル−2H−インダゾール−3−カルボキシレート(中間体127)
収率:15%
融点:60度(摂氏)(石油エーテル/酢酸エチル)
【0212】
2.最終化合物の製造
【0213】
実施例49:3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1−メチル−1H−インダゾール
【0214】
実施例9に準じて行った:化合物87
収率:55%
無色オイル
【0215】
化学式IHの化合物の合成
【0216】
1.中間体の製造
【0217】
実施例50:1−(4−フルオロベンジル)−1H−7−アザインドール−3−カルボキシアルデヒド
【0218】
1a)1H−7−アザインドール−3−カルボキシアルデヒド
0度(摂氏)に冷却したニトロメタン:1,2−ジクロロエタン(1:1)の混合物77ml中の1g(8.46mmol)の1H−7−アザインドール溶液に、3.9ml(42.3mmol)のジクロロメチルエーテルおよび3.8g(28.51mmol)の塩化アルミニウムを加えた。該混合液を30分間攪拌し、30分おきに同量の塩素化剤および塩化アルミニウムを使用し、2回交替した。55mlの水を加え、次いで270mlの重炭酸ナトリウムの飽和溶液を漸次添加した。その後、ジエチルエーテルで抽出し、塩化ナトリウムの飽和溶液で有機相を洗浄し、乾燥させた後、無水状態に蒸発させた(中間体128)。
収率:80%
融点:204度(摂氏)(ジエチルエーテル)
【0219】
1b)1−(4−フルオロベンジル)−1H−7−アザインドール−3−カルボキシアルデヒド
20mlのアセトニトリルに、1.46g(10mmol)の1H−7−アザインドール−3−カルバルデヒドおよび6.52g(20mmol)の炭酸セシウムを加えた。該混合液を攪拌し2時間還流した。1.59g(11mmol)の塩化4−フルオロベンジルを加えた。1時間還流を続けた後、溶液を濾過し、溶剤を蒸発させた。水により残留物を再び得てから、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた(中間体129)。
収率:92%
黄色オイル
【0220】
2.最終化合物の製造
【0221】
実施例51:1−(4−フルオロベンジル)−3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−7−アザインドール
【0222】
実施例10に準じて行った:化合物88
収率:55%
無色オイル
【0223】
本発明の化合物の薬理学な活性
化学式Iの化合物は、抗真菌および/または抗寄生虫に係る薬理学な効能を有する。
本発明によれば、化学式Iの化合物は抗真菌活性を有しているのが立証されている。また、特定の化合物は、リーシュマニア属(Leishmania)の鞭毛虫などの寄生虫に対して効能を示しているのが明らかになった。リーシュマニア属の鞭毛虫の3つの臨床的な形態(皮膚、皮膚−粘膜および内臓)は、第3世界の国家で大いに蔓延っており、AIDSの出現により開発途上国においても再び蔓延りつつある。
【0224】
実施例52:本発明の化学式Iの化合物の試験管内の抗真菌及び抗寄生虫の活性
【0225】
A.物質及び技法
【0226】
A.1 カンジダ・アルビカンスの臨床的菌株に対する抗真菌活性の測定
このようなプロトコルは文献[Mosmann(1983), Levitz et al.(1985)及びPage et al.(1993)]に記載されている技法を変形したものである。このようなプロトコルはラボラトワ・ド・パラシドルシジ・ド・ラ・パクウェルテ・ド・パマシ・ドナント(Laboratoire de Parasitologie de la Faculte de Pharmacie de Nan tes)によって再規格化された。比色計テストは96ウェルのElisaマイクロプラック上で行われた。
【0227】
1−各種溶液の製造
培養培地はRPMI 1640 (100ml)、HEPES緩衝溶液(2ml)及びグルコース(2g)からなり;培地のpHは7である。テストしようとする生成物の2mM母溶液は2mlのDMSO及び3mlの生理水溶液中のアゾール誘導体を可溶化して得た。濃度が100,10及び1μΜ(又はμg/ml)である、テストしようとする一連の3種の溶液を連続的な希釈によって得た。
また、カンジダ・アルビカンス(菌株番号CA980001)懸濁液は生理水/Tween(0.01%)混合物の中で生成した。マルラセズ(Malassez)細胞によるカンジダ・アルビカンスの計数は、各ウェルで1ml当たり5×102 個になるように希釈を行うことができる。
【0228】
2−プラックウェルの充填
テストの間、十分な湿度を維持するために、周辺のウェルを蒸溜水200μLで満たした。
空試験は3つのウェルで行われ、それぞれのウェルは培養培地100μLのみを収容する。また、テストの対照例は3つのウェルで行われ、それぞれのウェルは培養培地100μL及びカンジダ・アルビカンス懸濁液100μLを収容する。
その他のウェルは対照例と同一の方式で満たした後、テストしようとする各濃度の溶液100μLを3つのウェルに入れる。
【0229】
3−培養及び最終処理
プラックを37度(摂氏)で24時間培養した。テストの終盤に、MTT* 溶液10μLをそれぞれのウェルに添加し、プラックを再び37度(摂氏)で4時間培養機に入れた。MTTをホルマザン(formazan)中で脱水素酸素によって還元させた(色相:赤色−紫色)。その後、酸性化された100μLのイソプロパノールを添加して反応を停止し、ホルマザンを可溶化し、同時にRPMI内に存在する、着色されたインジケーターを中和させた。
結果の判読は570nmの波長で分光計を用いて行った。
このような実験条件下で、アンポテリシンBはIC90またはMIC(最小抑制濃度)が0.12μΜ(0.12μg/ml)である。逆に、フルコナゾールの場合、MICの理論値は0.07μΜ(0.02μg/ml)のIC80に該当する。
* ブロム化3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム(淡黄色)。
【0230】
A.2.アスペルギルス・フミガタスの臨床的菌株に対する抗真菌活性の測定
このようなプロトコルは文献[Mosmann(1983), Levitz et al.(1985)及びPage et al.(1993)]に記載されている技法を変形したものである。このようなプロトコルはラボラトワ・ド・パラシドルシジ・ド・ラ・パクウェルテ・ド・パマシ・ドナント(Laboratoire de Parasitologie de la Faculte de Pharmacie de Nan tes)によって再規格化された。比色計テストは96ウェルのElisaマイクロプラック上で行われた。
【0231】
1−各種溶液の製造
培養培地はRPMI 1640(100ml)、HEPES緩衝溶液(2ml)及びグルコース(2g)からなり;培地のpHは7である。テストしようとする産物の2mM母溶液は2mlのDMSO及び3mlの生理水溶液中のアゾール誘導体を可溶化して得た。濃度が100,10及び1μΜ(又はμg/ml)である、テストしようとする一連の3種の溶液を連続的な希釈によって得た。
また、アスペルギルス・フミガタス胞子(菌株番号AF980003)懸濁液は生理水/Tween(0.01%)混合物の中で生成した。マルラセズ(Malassez)細胞によるアスペルギルス・フミガタスの計数は、各ウェルで1ml当たり104 個になるように希釈を行うことができる。
【0232】
2−プラックウェルの充填
テストの間、十分な湿度を維持するために、周辺のウェルを蒸溜水200μLで満たした。
空試験は3つのウェルで行われ、それぞれのウェルは培養培地100μLのみを収容する。また、テストの対照例は3つのウェルで行われ、それぞれのウェルは培養培地100μL及び胞子懸濁液100μLを収容する。
その他のウェルは対照例と同一の方式で満たした後、テストしようとする各濃度の溶液100μLを3つのウェルに入れる。
【0233】
3−培養及び最終処理
プラックを37度(摂氏)で24時間培養した。胞子の発芽は顕微鏡で制御した。テストしようとする各濃度の溶液150μLを37度(摂氏)で24時間培養した。テストの終盤に、Alamar Blue(登録商標)溶液10μLをそれぞれのウェルに添加し、プラックを再び37度(摂氏)で20時間培養機に入れた。Alamar Blue(登録商標)溶液を還元させ、培地はばら色に変色した。
結果の判読は、励気の場合には550nm、放出の場合は590nmの波長で分光計を用いて行った。
このような実験条件下で、アンポテリシンBはIC90またはMIC(最小抑制濃度)が0.15μΜ(0.14μg/ml)である。
Alamar Blue(登録商標):蛍光インジケーター(青色)。
【0234】
A.3.リーシュマニア鞭毛虫の前鞭毛型(promastigote)形態に対する抗寄生虫活性の測定
メキシコリーシュマニア鞭毛虫(leishmania mexicana)の前鞭毛型期に対する試験管内の活性の評価は、MTTに対する細胞生育性の比色測定によって96ウェルのマイクロプラックで行われた。文献[Berman et al., 1980 ; Katiyar et al., 1992]]。
【0235】
1−各種溶液の製造
培養培地はRPMI 1640(100ml)、HEPES緩衝溶液(2ml)及びグルコース(2g)からなり;培地のpHは7である。テストしようとする生成物の2mM母溶液は5mlの生理的血清中のアゾール誘導体を可溶化して得た。濃度が100,10及び1μΜ(又はμg/ml)である、テストしようとする生成物の一連の3種の溶液を連続的な希釈によって得た。
また、前鞭毛型(指数型段階)の懸濁液(1ml)をml当り2×106 個の前鞭毛型が存在するように生成した。
【0236】
2−プラックウェルの充填
テストの間、十分な湿度を維持するために、周辺のウェルを蒸溜水200μLで満たした。
空試験は3つのウェルで行われ、それぞれのウェルは培養培地100μLのみを収容する。また、テストの対照例は3つのウェルで行われ、それぞれのウェルは培養培地100μL及び前鞭毛型懸濁液100μLを収容する。
その他のウェルは対照例と同一の方式で満たした後、テストしようとする各濃度の溶液100μLを3つのウェルに入れる。
【0237】
3−培養及び最終処理
プラックを26度(摂氏)で96時間培養した。テストの終盤に、MTT(登録商標)溶液10μLをそれぞれのウェルに添加し、プラックを再び26度(摂氏)で4時間培養機に入れた。MTTをホルマザン(formazan)中でミトコンドリア脱水素酵素によって還元させた(色相:赤色−紫色)。その後、酸性化された100μLのイソプロパノールを添加して反応を停止し、ホルマザンを可溶化し、同時にRPMI内に存在する、着色されたインジケーターを中和させた。
結果の判読は570nmの波長で分光計を用いて行った。
このような実験条件下で、アンポテリシンBはIC50が0.026μΜ(0.029μg/ml)である。逆に、Glucantime(登録商標)の場合、IC50の理論値は15,000μg/mlである。
【0238】
B.結果
結果は下記表27〜40に示す。
化学式IAの化合物の結果は下記表27に示す。
化学式IB及びICの化合物の結果は下記表28〜35に示す。
化学式IDの化合物の結果は下記表36〜38に示す。
化学式IE及びIFの化合物の結果は下記表39及び40に示す。
【0239】
このような結果によれば、化合物番号29n、31n、40n、43及び66fはカンジダ・アルビカンスの抑制活性が高いと立証された。最も高い活性を持つ化合物は化合物番号48、50、51、55n、56n、57、58、73、74、75、76及び77であるが、前記化合物はAmB、フルコナゾ−ル及びGlucantimeの基準物質より非常に高い活性を示す。
【0240】
このような結果によれば、化合物番号9、31n、50及び57はアスペルギルス・フミガタスに対して最も高い活性を示し、化合物番号5、6、15、33、48、58、64n、67f;68f、69n及び72nはかかる菌類に対して強い活性を示す。
【0241】
このような結果によれば、化合物番号31n、32、45、47及び50はメキシコリーシュマニア鞭毛虫に対して最も高い活性を示し、化合物番号4、7f、9、10、33、34及び48はかかる寄生虫に対して強い活性を示す。
【0242】
実施例53:カンジダの多数の臨床的菌株に対する試験管内の抗真菌の活性
【0243】
A.物質及び技法
カンジダの菌株:アルビカンス(4つの菌株)、クルセイ(krusei)(4菌株)、ルシタニエ(lusitaniae)(1菌株)、パラプシルロシス(parapsilosis)(2菌株)、トロピカリス(tropicalis)(1菌株)に対して試験管内でテストを行う。
このような評価は、カンジダ・アルビカンス(菌株番号CA980001)の菌株に対する抗真菌の活性を測定するために行った試験管内のテストと同様に行われた。文献[Mosmann(1983), Levitz et al.,(1985)及びPage et al.,(1993)]
【0244】
B.結果
結果は下記表41に示す。
このような結果によれば、化合物は番号73〜76は非常に高い活性を示すが、各種カンジダ菌株に対して最も高い活性を示す化合物は化合物番号78であることが立証された。
化合物番号73、75及び78はカンジダ・アルビカンス及びカンジダ・クルセイの菌株に対して活性を示す。
化合物番号73及び78はカンジダ・アルビカンスに対して非常に高い活性を示すが、カンジダ・クルセイ、カンジダ・ルシタニエ及びカンジダ・パラプシルロシスに対してもそうである。
化合物74はカンジダ・アルビカンス、カンジダ・ルシタニエ及びカンジダ・パラプシルロシスに対して非常に高い活性を示す。
化合物76はカンジダ・アルビカンス及びカンジダ・ルシタニエ菌株に対して非常に高い活性を示す。
【0245】
実施例54:播種されたカンジダ症モデルに対する抗真菌の活性
A.物質及び技法
抗−カンジダ・アルビカンス活性を、ケトコナゾール(腹腔内経路)またはフルコナゾール(経口経路)の無処理対照群及び処理群に対して評価した。文献[A bruzzo et al. (1997), Yotsuji et al. (1997)及びKaryotakis et al. (1995)]による技法である。
カンジダ・アルビカンス菌株(CA98001)を、静脈内経路を介してヒドロコルチゾンアセテート(100mg/kg)で免疫不全の状態になったスイス雌マウスに接種した。処理(5日間)は、腹腔内経路または経口経路(蒸溜水中の0.5%カルボキシメチルセルロースと関連される)で投与することにより行われ、この処理は接種後2時間後に開始した。
処置の効能は、2個の変数、即ち生存率及び特定臓器(腎臓、脾臓、肝及び心臓)の伝染に対して14日間評価が行われた。その後、生存したマウスを殺し、その臓器を培養した。
【0246】
B.結果
【0247】
分析番号1
8日目(J8)、化合物75の20mg/kg/日を投与して処置した動物の生存率は、対照群に比べて25%向上した。
使用したプロトコル:化合物75の20mg/kg/日を5日間投与し、またケトコナゾールの20mg/kg/日を5日間投与した。
結果:
化合物75:4日目〜5日目の生存率に対して僅かな活性を示し、実験終盤(14日目)にはそのような生存率を持たない。
ケトコナゾールの場合:14日目の生存率は88%である。
【0248】
分析番号2
化合物75及び78の生体内の抗真菌の活性
侵襲性カンジダ症モデルとしては、ヒドロコルチゾンアセテート100mg/kgの皮下注射によって免疫不全の状態になったスイス雌マウスを研究した。5×105 のカンジダ・アルビカンスを尾静脈に接種した後、処置に際して、化合物75及び78の場合には2×30mg/kg/日を、基準物質(ケトコナゾール)の場合には10mg/kg/日を腹腔内経路でそれぞれ投与した。ビヒクルを注射した対照群を分析に含めた。このような動物は処置開始後14日間生存した。処置の活性は生存するマウスの比率で測定し、この活性はビヒクル対照群と比較して測定した。
このような分析によれば、他の処置法で前記モデルを使用した従来の生体内結果を確認することにより、化合物75による処置が動物の生存期間にはいずれの影響も与えないということがわかる。一方、化合物78は活性を示し、マウスの生存を9日から14日に延長させる。もう一方、トリアゾール誘導体78のみで処置すると、マウスの33%が14日目まで生存することができる。
このような結果は図1に示す。
使用したプロトコル:化合物75及び78の2×30mg/kg/日を5日間投与した。
対照群:ケトコナゾール(5日間10mg/kg/日)
結果:
化合物75:実験終盤(14日目)まで生存したマウスはない。
化合物78:14日目の生存率は33%である。
ケトコナゾール:14日目まで生存したマウスはない。
【0249】
分析番号3
マウスの全身性カンジダ症モデルにおける化合物78の3×20mg/kg/日(腹腔内経路)の生体内活性
5日間の投与量を3×20mg/kg/日に変更すると、無処理対照群及びケトコナゾールによる処置群に比べ、マウスの生存率が大きく向上することができる。実は、化合物78の3×20mg/kg/日の投与量で処置した場合は、14日目の生存率が100%であり、前記分析のように、化合物78の2×30mg/kg/日の投与量で処置した場合は、14日目の生存率が30%であることがわかる。また、さらに4日間実験を行い続けると(合計18日)、化合物78の処置は、基準物質の処置より25%高い生存率を示し、これによると、ケトコナゾール(20mg/kg)より化合物78のほうが優れていることがわかる。
一方、腎臓付近における寄生虫負荷の分析によれば、対照群による処置に比べ、化合物78による処置のほうが、処置後に大きく減少することがわかる。
結果を図2に示す。
使用したプロトコル:化合物78の3×20mg/kg/日を5日間投与した。
対照群:ケトコナゾール(5日間20mg/kg/日)
結果:
化合物78:14日目の生存率は100%であり、18日目の生存率は75%である。
ケトコナゾール:14日目の生存率は88%であり、18日目の生存率は50%である。
【0250】
分析番号4
マウスの全身性カンジダ症モデルに化合物78の3×20mg/kg/日を腹腔内及び経口経路で投与した生体内の活性
使用したプロトコル:化合物78の3×20mg/kg/日を腹腔内及び経口経路で5日間投与した。
対照群:ケトコナゾール(5日間20mg/kg/日)及びフルコナゾール(5日間5mg/kg/日)。
結果:
化合物78:10日目の生存率は100%である(腹腔内又は経口処置)。
ケトコナゾール:10日目の生存率は50%である。
フルコナゾール:10日目の生存率は100%である(経口処置)。
【0251】
実施例55:無鞭毛型に対する抗−リーシュマニア鞭毛虫の活性
【0252】
A.物質及び技法
メキシコリーシュマニア鞭毛虫の無鞭毛型期に対する活性評価は、文献[Berman et al.(1980)及びKatiyar et al.(1992)]に記載された技法によって96ウェルマイクロプラックで行われた。
【0253】
1−マウスBALB/cの腹腔大食細胞の入手
マウスBALB/cにRPMIを腹腔内で注射し、腹部マッサージを行った。マウスを殺した後、予め注射した溶液を滅菌溶血管で回収した。血色素計を用いて細胞計数を行った。その後、溶液を10分間1500tr/minで遠心分離した。上澄液を除去した後、その余りを、106 大食細胞/mlの最終濃度が得られるようにRPMI 1640の十分な体積で再び懸濁させた。
【0254】
2−細胞培養プラックに対する大食細胞の癒着
硝子薄片を24個のウェルのプラックのそれぞれのウェルに入れた。懸濁された細胞(106 大食細胞/ml)を添加し、プラックを37度(摂氏)で5%のCO2 を用いて12時間培養した。
【0255】
3−前鞭毛型の製造
本テストは成長停止段階でメキシコリーシュマニア鞭毛虫の前鞭毛型培養物の使用を必要とする。血色素計を使用して細胞計数を行った。RPMI 1640における希釈により、2×106 前鞭毛型の濃度を得た。
【0256】
4−大食細胞の感染及び分子における感作化
培養培地を除去した後、それぞれのウェルをRPMI 1640で2回洗浄した。懸濁された寄生虫を添加し、それぞれのプラックを37度(摂氏)で5%のCO2 で24時間培養した。それぞれのウェルをRPMI 1640で1回洗浄した。RPMI 1640を用いて生成した、テストしようとする物質の各濃度(100,10及び1μΜ(ou、μg/ml)の溶液をウェルに添加し、プラックを37度(摂氏)で5%のCO2 で96時間培養した。培養培地を2日毎に変更した。メタノールで10分間薄片に癒着した物質を固定した後、May−Grunwald−Giemsaの着色及び顕微鏡判読を行った。
このような実験条件下で、アンポテリシンBはIC50が0.47μg/mlであった。逆に、メグルミンアンチモン酸の場合にはIC50理論値が48.7μg/mlであった。
【0257】
5−細胞内の無鞭毛型に対する1μΜにおける抑制率の計算
細胞内の無鞭毛型形態のメキシコリーシュマニア鞭毛虫によって感染した腹腔大食細胞に対するテストにより評価した活性が最も高い分子に対して、抑制率を測定することができる。1μΜに該当する寄生虫負荷の場合、大食細胞による無鞭毛型の数を計算し、対照群と比較して抑制率を得た。
【0258】
B.結果
結果を表42に示す。
このような結果によれば、化合物番号45及び47は細胞内無鞭毛型形態のリーシュマニア鞭毛虫に対して非常に高い活性を示す。
このような化合物は細胞の内部で生体内で作用することと非常に類似した条件下で、非常に高い抗寄生虫活性を示す。
【0259】
実施例56:皮膚−粘膜及び内臓におけるリーシュマニア鞭毛虫症モデルに対する生体内抗−リーシュマニア鞭毛虫の活性
【0260】
A.物質及び技法
抗−リーシュマニア鞭毛虫の活性は文献[Lepape et al.(1999),Croft et al.(1993)及びHill et al.(1983)]に記載されている技法により、無処理対照群及び基準物質(メグルミンアンチモン酸、Glucantime(登録標章)、投与量10mg/kg/日)処理群に対して評価した。
使用した動物(Centre d’elevage R. Janvier, Le Genest−St − France)は寄生虫接種時に7週齢のBALB/cの雄マウスである。この操作は動物実験の関連法規を考慮して行った。
大形リーシュマニア(Leishmania major)の前鞭毛型メタサイクル(100?L中の2×106 )投与は、左側の後ろ足部位で皮下経路を介して行った。
接種後10日後、腹腔内経路で10日間処置を投与した。処置後3週目に、肝、脾臓、膝窩神経節及び皮膚病辺における寄生虫負荷を測定することにより、その効能を評価する。
【0261】
B.結果
このような条件下で、化合物45の投与により内臓寄生虫の負荷が大きく低下する。また、これは肝負荷の場合は79%、脾臓負荷の場合には98.9%である。これと関連して、Glucantime(登録商標)の場合の負荷の低下率は、肝負荷の場合は74%、脾臓負荷の場合には82%であった。
【0262】
実施例57:化合物78の作用に対する機転研究
【0263】
A.物質及び技法
トリアゾール誘導体は、エルゴステロールの合成が細胞膜の不安定性を伴う主要な抑制作機転を有する。化合物78に対する作用機転を立証するために、本発明者はサンプルに存在するエルゴステロールの定量化を可能とする2つの技法、即ち高性能液体クロマトグラフィー(Norme NF V18−112)及び文献[Arthington−Skaggs et al.(1999)]に記載されたUV分光の直接判読法を行った。このような2種の技法は予め試料のせっけん化に引き継き、存在するステロールの抽出を必要とする。得た結果を試料1g当りエルゴステロールμgの単位で測定した。研究した誘導体の活性は、無処理対照群の試料に比べてエルゴステロールの合成を抑制する能力を示す。
【0264】
B.結果
予備結果によれば、化合物78によってはエルゴステロールの合成が大きく抑制されるということがわかる。実は、CLHPによる投与により、10μgの24時間処置後、エルゴステロールの存在の70%が減少した。これと同一の条件下で、第2のUVスペクトル技法によれば、処置されたサンプルにおけるエルゴステロールの不在が立証された。
【0265】
(産業上の利用可能性)
本発明は抗真菌及び抗寄生虫活性を有する新規のインドール誘導体化合物に関するもので、これは菌類及び寄生虫による感染を予防又は治療するための薬学的組成物の製造に使用しようとする活性成分を構成する。
【0266】
本発明の化合物は、アゾリルアルキル型のラジカルによって常時置換された、中央のインドールモチーフ(又は明白にはインドリン、アザインドール、インダゾール)を有するという点において、従来の化合物とは異なる。よって、本発明の化合物は特に真菌症及び寄生虫症の治療に有効である。
【0267】
表27:
化学式IAの化合物
【表27】
【0268】
表28:
化学式IB及びICの化合物
直鎖を持つ下部郡
【表28】
【0269】
表29:
化学式IB及びICの化合物
【表29】
【0270】
表29:(継続)
化学式IB及びICの化合物
【表30】
【0271】
表30:
化学式IB及びICの化合物
【表31】
【0272】
表31:
化学式IB及びICの化合物
【表32】
【0273】
表31:(継続)
化学式IB及びICの化合物
【表33】
【0274】
表32:
化学式IB及びICの化合物
分子鎖を持つ下部郡
【表34】
【0275】
表32:(継続)
化学式IB及びICの化合物
分子鎖を持つ下部郡
【表35】
【0276】
表33:
化学式IB及びICの化合物
【表36】
【0277】
表33:(継続)
化学式IB及びICの化合物
【表37】
【0278】
表34:
化学式IB及びICの化合物
【表38】
【0279】
表34:(継続)
化学式IB及びICの化合物
【表39】
【0280】
表35:
化学式IB及びICの化合物
【表40】
【0281】
表35:(継続)
化学式IB及びICの化合物
【表41】
【0282】
表36:
化学式IDの化合物
【表42】
【0283】
表37:
化学式IDの化合物
【表43】
【0284】
表38:
化学式IDの化合物
【表44】
【0285】
表38:(継続)
化学式IDの化合物
【表45】
【0286】
表39:
化学式IE及びIFの化合物
【表46】
【0287】
表39:(継続)
化学式IE及びIFの化合物
【表47】
【0288】
表40:
化学式IE及びIFの化合物
【表48】
【0289】
表40:(継続)
化学式IE及びIFの化合物
【表49】
【0290】
表41:
【表50】
【0291】
表42:
【表51】
【0292】
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1は本発明の化合物番号75及び78の生体内抗真菌活性分析の結果を示す。横軸はマウスの感染後の時間を日単位で記載した。縦軸はマウスの生存率を示す。
【図2】
化合物78の生体内抗真菌活性の分析結果を示す。
(技術分野)
本発明は、新規のインドール誘導体、その製造方法、その抗真菌及び/又は抗寄生虫化合物としての薬理学的活性に関する。
【0002】
(背景技術)
一般に、抗真菌組成物は文献「Joly et al.(1994), Andriole et al.(1999),Georgopapadakou(1996)」に開示されている。
【0003】
米国特許第4,410,539号に記載の各種の置換された(1H−イミダゾール−イルメチル)インドールは、トロムボキサンシンターゼの抑制剤として提案された。一方、アゾリルメチルベンズイミダゾール及びベンゾトリアゾールは、抗アンドロゲン(EP 0 260 744 A2)又は抗エストロゲン(EP 0 293 978 A2)の活性を有するものとして提案されている。
【0004】
特定のアゾリルメチルインドール又はアゾリルベンジルインドール誘導体化合物は、ホルモントラブルの治療、特に閉経期に関連したホルモン疾患の治療又は前立腺癌の治療に有用なP450アロマターゼの抑制剤として開示されている。文献「Le Borgne et al., 1997; Le Borgne et al., 1999; Marchand et al., 1998」。
【0005】
1−ベンジル−3−(1−イミダゾリルメチル)インドール又は1−エチル−3−[α−1(1−イミダゾリル)フェネチル]−インドール型の化合物は、カンジダ菌(candida)又はクリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)のような微生物に対する薬理学的性質を有するものと記載されている。文献[Gatti R. et al., 1985; Cavrini M. et al., 1984]。
【0006】
(発明の開示)
本発明は抗真菌及び抗寄生虫活性を有する新規のインドール誘導体化合物に関するもので、これは菌類及び寄生虫による感染を予防又は治療するための薬学的組成物の製造に使用しようとする活性成分を構成する。
【0007】
本発明の化合物は、アゾリルアルキル型のラジカルによって常時置換された、中央のインドールモチーフ(又は明白にはインドリン、アザインドール、インダゾール)を有するという点において、従来の化合物とは異なる。よって、本発明の化合物は特に真菌症及び寄生虫症の治療に有効である。
【0008】
本発明の特定の化合物は、イトラコナゾルのような通常の活性成分に対する耐性のある菌類アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatus)の臨床的菌株に対する活性を有する。
【0009】
本発明は、薬学的許容可能な賦形剤と共に活性成分として下記化学式Iの化合物、化学式Iの化合物の鏡像異性体又は部分立体異性体、又は化学式Iの化合物の酸付加塩を含む抗真菌及び/又は抗寄生虫用薬学的組成物に関するものである。
【化27】
式中、Aは、
(a)CR2 =CR3 、
(b)CHR2 −CHR3 又は
(c)N=CR3 [ここで、Nは化学式I上のNR1基の窒素原子に結合されている]のラジカルから選ばれた2価ラジカルを示し、
ラジカルR1 乃至R7 の少なくとも一つは(CRR’)m−CR’’R’’’(CHX)p−Hetの鎖であり、ここで、
a) R及びR’は互いに独立に水素、低級アルキル基、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲノフェニルアルキル又はベンゾトリアゾリルを示し、或いは
R及びR’は一緒にブロム、塩素又はフッ素から選ばれたハロゲン又は低級アルキル基で置換され、或いは置換されていない飽和5員又は6員環を形成し、
b) R’’及びR’’’は互いに独立に低級アルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲノフェニルアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又はアシルオキシルの基を示し、
c) Hetは1H−イミダゾール−1−イル、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル又はテトラゾール−5−イルの基を示し、
d) Xは水素又は低級アルキル基、フェニル又は置換されたフェニルを示し、
e) m、n及びpは互いに独立に0、1、2、3、4又は5を示し、
(CRR’)m−(CR’’R’’’)n−(CHX)p−Hetの鎖ではない他のラジカルR1 乃至R7 は、互いに独立に水素原子、低級アルキル、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルの基を示し、
環
【化28】
は、
・インドール、インドリン、インダゾールの場合には該当中央モチーフとしてのフェニル核であり、
・アザインドールの場合には窒素が該当中央二重環の4、5、6又は7位に位置するピリジン核であるが、
但し、
(1) AがN=CR3 を示す場合、ラジカルR1 は非置換もしくは置換のエチルラジカル又は置換されたベンジルラジカルではなく、ラジカルR3 は水素原子を示し、
(2) AがCR2 =CR3 を示す場合、ラジカルR1 は非置換もしくは置換のベンジルラジカルではなく、ラジカルR2 及びR3 はいずれも2つの水素原子を示し、
(3) AがCR2 =CR3 を示し、ラジカルR3 が
【化29】
を示す場合、Hetは1H−アミダゾール−1−イルの環ではない。
【0010】
本発明による用語「アルキル」、「アルケニル」及び「アルコキシル」とはC1 −C6 直鎖状又は分枝鎖状の基を意味する。
【0011】
本発明による用語「低級アルキル」、「低級アルケニル」及び「低級アルコキシル」とは、C1 −C6 直鎖状又は分枝鎖状の基を意味する。
【0012】
本発明による用語「シクロアルキル」とは、飽和5員環又は6員環を意味する。
【0013】
本発明による用語「置換されたフェニル」又は「置換されたフェニルアルキル」とは、アルキル、アルコキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、チオール及びアルキルチオから選ばれた少なくとも1つの基によって環の一つ以上の炭素原子上に置換されたフェニル環又は置換されたフェニルアルキル環を意味する。
【0014】
本発明による化学式Iの化合物の酸付加塩において、塩酸、硫酸、錫酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、硝酸及びエタンスルホン酸から選ばれた酸の付加塩が好ましい。
【0015】
また、本発明は、下記化学式IAの化合物を含むことを特徴とする抗真菌及び/又は抗寄生虫用薬学的組成物に関するものである。
【化30】
式中、R1 は水素又はアルキル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキル基を示し、
Hetは1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル又は1H−テトラゾール−5−イルの基を示す。
【0016】
本発明の化学式IAの第1化合物は1−(4−フルオロベンジル)−5−(1H−イミダゾール−1−イル)−1H−インドールである。
【0017】
本発明の化学式IAの第1化合物は1−(4−フルオロベンジル)−5−(1H−テトラゾール−1−イル)−1H−インドールである。
【0018】
また、本発明は、下記化学式IBの化合物を含むことを特徴とする抗真菌及び/又は抗寄生虫用薬学的組成物に関するものである。
【化31】
式中、ラジカルR2 乃至R7 の少なくとも一つは
【化32】
基を示し、
Xは水素、アルキル、フェニル、ハロゲノフェニルを示し、Hetは1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル又は4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルの環を示し、pは0、1、2、3、4又は5であるが、但し、R3 がHと共に
【化33】
を示し、1H−イミダゾール−1−イルの環を示す化学式IBの化合物は除き、
【化34】
の基を表わさないラジカルR2 乃至R7 は互いに独立に水素、アルキル基、アルコキシル、アルコキシカルボニル、ハロゲノアルキル又はシアノから選ばれた基を示し、
ラジカルR1 は水素、又はフェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルの基を示す。
【0019】
化学式IBの化合物の好ましい例としては、
1−(4−フルオロベンジル)−2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール、
5−ブロモ−1−(4−クロロベンジル)−3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール、
1−(2−クロロベンジル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール、
1−(2−クロロベンジル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル)−1H−インドール等がある。
【0020】
本発明の化学式IBの他の化合物の好ましい例としては、
1−エチル−2−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−メチル−1H−インドール、
5−ブロモ−1−エチル−2−[(4−フルオルフェニル)(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]−3−メチル−1H−インドール、
5−ブロモ−1−エチル−3−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1H−インドール、
5−ブロモ−1−エチル−7−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]インドリン、
5−[(4−クロロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1−エチル−1H−インドール等がある。
【0021】
また、本発明は、化合物が下記化学式IB1を有することを特徴とする薬学的組成物に関するものである。
【化35】
式中、R5 は水素、ブロム、塩素、フッ素又はメトキシル基であり、R2 は水素又はメチル基であり、Hetは3、4、5又は6位に結合されたイミダゾリル基又は3位に結合された1−トリアゾリル基を示す。
【0022】
また、本発明は、化合物が下記化学式IB2を有することを特徴とする薬学的組成物に関するものである。
【化36】
式中、R5 は水素又はブロムを示し、Hetはイミダゾリル又は1−トリアゾリルの基を示し、Qは2、3又は4位に結合された1つ又は2つのブロム又は塩素原子を示す。
【0023】
また、本発明は、化合物が下記化学式IB3を有することを特徴とする薬学的組成物に関するものである。
【化37】
式中、R2 は水素又はメチル基を示し、R5 は水素又はブロム原子を示し、Hetはイミダゾリル基を示し、Qは2、3又は4位に結合された1つ又は2つの塩素又はフッ素原子を示す。
【0024】
また、本発明は、化合物が下記化学式IB4を有することを特徴とする薬学的組成物に関するものである。
【化38】
式中、R5 は水素又は塩素原子を示し、Etはラジカルエチルを示し、Qは3又は4位に結合された塩素又はフッ素原子を示す。
【0025】
別の具体例によれば、本発明による薬学的組成物は、化合物が下記化学式IB5を有することを特徴とすることができる。
【化39】
式中、R5 は水素又はブロムを示し、Etはラジカルエチルを示し、Qは3又は4位に結合されたブロム、塩素又はフッ素原子を示す。
【0026】
本発明による薬学的組成物は、下記化学式ICの化合物を含むことを特徴とすることができる。
【化40】
式中、Xは水素、アルキル、フェニル、ハロゲノフェニルを示し、Hetは1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル又は4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルの環を示し、
ラジカルR4 乃至R7 は互いに独立に水素、アルキル、アルコキシル、アルコキシカルボニル、ハロゲノアルキル又はシアノの基から選ばれた基を示し、
ラジカルR1 は水素、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルの基を示す。
【0027】
別の具体例によれば、本発明は、下記化学式IDの化合物を含むことを特徴とする前述したような薬学的組成物に関するものである。
【化41】
式中、R3 は(CRR’)m−(CHX)p−Hetの鎖であり、ここで、
a) R及びR’は互いに独立に水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲノフェニルアルキルまたはベンゾトリアゾリルの基を示し、或いは
R及びR’は一緒にブロム、塩素又はフッ素から選ばれたハロゲン又は低級アルキル基で置換され或いは置換されていない飽和5員又は6員環を形成し、
c) Hetは1H−イミダゾール−1−イル、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル又はテトラゾール−5−イルの基を示し、
d) Xは水素、低級アルキル、フェニル又はハロゲノフェニルの基を示し、
d) m及びpは互いに独立に0、1、2、3、4又は5を示し、
ラジカルR1 、R2 、R4 、R5 、R6 及びR7 は互いに独立に水素原子、低級アルキル基、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルを示す。
【0028】
本発明による下記化学式IDの化合物としては、1−(4−クロロベンジル)−3−(2−1H−イミダゾール−1−イルエチル)−1H−インドール、1−[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−シクロペンタン、又は1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−[(1H−イミダゾール−1−イル)(メチル)メチル]−2−メチル−1H−インドールなどがある。
【0029】
本発明は、化合物が下記化学式ID1を有することを特徴とする本明細書で定義したような薬学的組成物に関するものである。
【化42】
式中、mは1、2、3、4又は5を示す。
【0030】
本発明は、化合物が下記化学式ID2を有することを特徴とする前述したような薬学的組成物に関するものである。
【化43】
【0031】
別の具体例によれば、本発明は、化合物が下記化学式ID3を有することを特徴とする薬学的組成物に関するものである。
【化44】
式中、R8 はエチル、n−ブチル又はメチルの基を示し、Qは1つ又は2つの塩素、ブロム又はフッ素原子を示し、R2 は化学式IDで定義された通りである
。
【0032】
また、本発明は、下記化学式IEの化合物を含むことを特徴とする前述したような薬学的組成物を目的とする。
【化45】
式中、a) R及びR’は互いに独立に水素、低級アルキル基、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲノフェニルアルキル又はベンゾトリアゾリルの基を示し、或いは
R及びR’は一緒にブロム、塩素又はフッ素から選ばれたハロゲン又は低級アルキル基で置換され、或いは置換されていない飽和5員又は6員環を形成し、
b) Hetは1H−イミダゾール−1−イル、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル又は1H−テトラゾール−5−イルの基を示し、
c) Xは水素又は低級アルキル、フェニル又はハロゲノフェニルの基を示し、
ラジカルR2 乃至R7 は互いに独立に水素原子、低級アルキル、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル、アルコキシカルボニル、カルボキスアミド、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルの基を示す。
【0033】
前述した下記化学式IEに該当する化合物としては、1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−(ベンゾトリアゾール−1−イル)エチル]−1H−インドールが挙げられる。
【0034】
別の具体例によれば、化学式IEの化合物は下記化学式IE1で表わされる。
【化46】
式中、Qは4位に結合された塩素原子又はフッ素原子を示す。
【0035】
また、本発明は、化合物が下記化学式IFを有することを特徴とする、本明細書で定義されたような薬学的組成物に関するものである。
【化47】
式中、ラジカルR1 乃至R7 の少なくとも一つは
【化48】
の鎖を示し、ここで、
a) R及びR’は互いに独立に水素又はアルキル基を示し、
b) R’’はフェニル又は置換されたフェニルの基を示し、
c) R’’’は水素、ヒドロキシル、アルコキシル又はアシルオキシルの基を示し、
d) Hetは1H−イミダゾール−1−イル、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル又はテトラゾール−5−イルの基を示し、
e) mは1又は2を示し、
f) Xは水素、低級アルキル又はハロゲノフェニルの基を示し、
【化49】
の鎖ではない他のラジカルR1 乃至R7 は、互いに独立に水素原子、低級アルキル、アルコキシル、ハロゲノアルキル、シアノ又はハロゲン原子の基を示す。
【0036】
別の具体例によれば、化学式IFの化合物は下記化学式IF1で表わされる。
【化50】
式中、Qは2位及び/又は4位に結合された1つ又は2つの塩素又はフッ素原子を示す。
【0037】
本発明による化学式IFに該当する化合物の好ましい例としては、2−(4−ブロモフェニル)−1−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(インドール−1−イル)プロパン−2−オルが挙げられる。
【0038】
本発明による薬学的組成物は、化合物が下記化学式IGを有することを特徴とすることができる。
【化51】
式中、R1 は水素、置換されたフェニル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキルの基を示し、
Hetはラジカルの1H−イミダゾール−1−イル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルを示し、
Xは水素、アルキル、フェニル又は置換されたフェニルの基を示す。
【0039】
本発明による化学式IGの化合物の好ましい例としては、3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1−メチル−1H−インダゾールが挙げられる。
【0040】
また、本発明は下記化学式IHの化合物を含むことを特徴とする前記の一般的な技術的特性に該当する薬学的組成物の提供を目的とする。
【化52】
式中、R1 は水素、置換されたフェニル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキルの基を示し、Hetはラジカルの1H−イミダゾール−1−イル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルを示し、Xは水素、アルキル、フェニル又は置換されたフェニルの基を示す。
【0041】
化学式IHの化合物の好ましい例としては、1−(4−フルオロベンジル)−3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−7−アザインドールが挙げられる。
【0042】
好ましくは、本発明による薬学的組成物は、活性成分0.01乃至20mg/kg、好ましくは0.5乃至20mg/kgの一日投与に必要な化学式Iの活性成分の含量を含む単一投与剤形で提供される。
【0043】
例えば、本発明による薬学的組成物の成人一日投与量は化学式Iの活性成分0.8mg乃至1600mg、好ましくは8mg乃至400mgを含むことをができる。
【0044】
第1の具体例によれば、本発明による薬学的組成物は経口投与に適した剤形で提供されることを特徴とする。
【0045】
第2の具体例によれば、本発明による薬学的組成物は局所投与に適した剤形で提供されることを特徴とする。第3の具体例によれば、本発明による薬学的組成部は非経口又は静脈内投与に適した剤形で提供されることを特徴とする。
【0046】
本発明による薬学的組成物は、薬学的許容賦形剤又は薬学的に適した賦形剤、例えば希釈剤及び充填剤を含む。このような薬学的組成物、好ましくは殺菌薬学的組成物は、分散剤又は湿潤剤と共に製剤化された水性又は油性懸濁液の形態になることができる。特に、薬学的に許容可能なビヒクル、薬学的に許容可能なビヒクル:本発明による化学式Iで表わされる化合物の比率は組成物の溶解度及び希望する化学的性質、投与類型及び薬学分野における通常の応用例によって決定される。
【0047】
用語「薬学的に許容」又は「薬学的に適した」とは、生理的耐性のある、すなわちヒト又は動物への投与の際にアレルギー反応を起こさない化合物及び組成物を指す場合に使用する。
【0048】
用語「賦形剤」とは、本発明による化学式Iの化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント又はビヒクルなどに関するものである。このような薬学的ビヒクルとしては水のような滅菌液、又は落花生油、大豆油、胡麻油、鉱油のようなオイルが挙げられる。また、特に注射液の製造のために、水又は塩水水溶液、デキストロース水溶液、グリコール水溶液などが挙げられる。
【0049】
本発明による薬学的組成物は、経口、直腸、非経口、静脈内、皮下又は真皮内の経路によって投与することができる。
【0050】
薬学的に許容可能な賦形剤又はビヒクルは、文献「Remington’s Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin編著」に記載されており、これは当業者が容易に参照することができる。
【0051】
当業者は、本発明による抗真菌及び/又は抗寄生虫組成物を生成するために、文献「JOLY et al.(1994)及びGeorgopapadakov et al.(1996)」又は米国特許第5,545,652号、同第6,039,981号、同第5,846,971号、同第5,834,472号及び同第6,001,822号を参照することができる。
【0052】
また、本発明は、新規の化合物であって、前述したような化学式Iの化合物、その鏡像異性体、その部分立体異性体及びその酸付加塩に関するものである。
【0053】
また、本発明は下記新規の化合物から選ばれた新規の化合物に関するものである。
−前述したような化学式IAの化合物、
−前述したような化学式IBの化合物、
−前述したような化学式IB1の化合物、
−前述したような化学式IB2の化合物、
−前述したような化学式IB3の化合物、
−前述したような化学式IB4の化合物、
−前述したような化学式IB5の化合物、
−前述したような化学式ICの化合物、
−前述したような化学式IDの化合物、
−前述したような化学式ID1の化合物、
−前述したような化学式ID2の化合物、
−前述したような化学式ID3の化合物、
−前述したような化学式IEの化合物、
−前述したような化学式IE1の化合物、
−前述したような化学式IFの化合物、
−前述したような化学式IF1の化合物、
−前述したような化学式IGの化合物、及び
−前述したような化学式IHの化合物から選ばれた化合物。
【0054】
本発明の好ましい化合物の第1部類には、1−(4−フルオロベンジル)−5−(1H−イミダゾール−1−イル)−1H−インドール、及び1−(4−フルオロベンジル)−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1H−インドールのような化合物がある。
【0055】
本発明の好ましい化合物の第2部類には、1−(2−クロロベンジル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール、及び1−(2−クロロベンジル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル)−1H−インドールのような化合物がある。
【0056】
本発明の好ましい化合物の第3部類には、1−エチル−2−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−メチル−1H−インドール、5−ブロモ−1−エチル−2−[(4−フルオロフェニル)(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]−3−メチル−1H−インドール、5−ブロモ−1−エチル−3−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1H−インドール、5−ブロモ−1−エチル−7−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]インドリン、及び5−[(4−クロロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1−エチル−1H−インドールのような化合物がある。
【0057】
本発明の好ましい化合物の第4部類には、1−(4−クロロベンジル)−3−[(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル)]−1H−インドール、1−[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−シクロペンタン、及び1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−[(1H−イミダゾール−1−イル)(メチル)メチル]−2−メチル−1H−インドールのような化合物がある。
【0058】
本発明の好ましい化合物の第5部類には、2−(4−ブロモフェニル)−1−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(インドール−1−イル)プロパン−2−オル、及び1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−(ベンゾトリアゾール−1−イル)エチル]−1H−インドールのような化合物がある。
【0059】
本発明による別の好ましい化合物としては、3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1−メチル−1H−インダゾール、及び1−(4−フルオロベンジル)−3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−7−アザインドールのような化合物が挙げられる。
【0060】
また、本発明は、抗真菌及び/又は抗寄生虫用薬学的組成物の製造のための前述したような化合物の用途を目的とする。
【0061】
第1の具体例によれば、このような用途は薬学的組成物が経口投与用に適した剤形で提供されることを特徴とする。
【0062】
第2の具体例によれば、このような用途は薬学的組成物が局所投与用に適した剤形で提供される。
【0063】
第3の具体例によれば、このような用途は薬学的組成物が非経口又は静脈内投与用に適した剤形で提供されることを特徴とする。
【0064】
また、本発明は、発明の詳細な説明で定義されたような化学式Iの化合物、特に化学式IA、化学式IB、化学式IC、化学式ID、化学式IE、化学式IF、化学式IG及び化学式IHの化合物の製造方法を目的とする。
【0065】
このような方法は下記に記載する。
【0066】
◎下記化学式IAの化合物に属する化合物:
【化53】
[ここで、R1 は水素、アルキル、置換されたフェニル、フェニルアルキル、置換されたフェニルアルキルに該当し、Hetは1H−イミダゾール−1−イル、1,2,4−1H−トリアゾール−1−イル又はテトラゾール−5−イルに該当する。]
【0067】
第1の物質として下記化学式1の中間体を用いて、下記化学式2の誘導体を用いて縮合させて下記化学式3の化合物を生成し、その後
【化54】
[ここで、Yはハロゲン又はシアノ基を示す。]
R1 −Z (2)
[ここで、R1 はアルキル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又は置換
されたフェニルアルキルに該当し、Zはハロゲン又はヒドロキシルに該当する。]
【化55】
[式中、Y及びR1 は前述した通りである。]
・Yがハロゲンの場合にはイミダゾールのナトリウム又はカリウム塩を用い、
・Yがシアノの場合にはアジ化ナトリウムを用いた縮合によって下記化学式IAの化合物を生成することを特徴とする方法。
【0068】
◎下記化学式IBの化合物:
【化56】
[ここで、R1 は水素、置換されたフェニル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキルに該当し、CHX−Hetの鎖ではないR2 、R3 、R4 、R5 、R6 及びR7 は水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシル又はシアノに該当する。]
【0069】
第1の物質として、
・下記化学式4のインドール誘導体[これは下記化学式2を用いた縮合によって下記化学式5の誘導体を生成することができ、ここで化学式4及び5の化合物はアルコールの中で還元させ、直ちに1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,1’−カルボニルジトリアゾール(CDT)又は1,1’−スルフィニルジトリアゾール(SDT)を用いて縮合させて下記化学式IBの化合物を生成する。]、
【化57】
[ここで、Xは水素又はアルコキシルである。]
【化58】
・下記化学式6のアシルインドール[これは下記化学式2を用いた縮合によって下記化学式7の誘導体を生成することができ、ここで化学式6及び7の化合物はアルコールの中で還元させた後、CDI又はSDTを用いて縮合させて下記化学式IBの化合物を生成する。]を使用することを特徴とする方法。
R1 −Z (2)
[ここで、Y及びR1 は前述した通りである。]
【化59】
[ここで、Xはアルキル、フェニル又は置換されたフェニルに該当する。]
【化60】
【0070】
◎下記化学式ICの化合物:
【化61】
[ここで、R1 は化学式IBで定義された通りであり、
R4 、R5 及びR6 は水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシル又はシアノに該当し、
Xは水素、アルキル、フェニル又は置換されたフェニルに該当し、
Hetは1H−イミダゾール−1−イル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルに該当する。]
【0071】
第1の物質として下記化学式8の中間体を用い、これを下記化学式2で縮合させて下記化学式9の誘導体を生成した後、これをアルコールの中で還元させた後、CDI又はSDTで縮合させて下記化学式ICの化合物を生成することを特徴とする方法。
R1 −Z (2)
[ここで、Y及びR1 は前述した通りである。]
【化62】
【化63】
【0072】
◎下記化学式IDの化合物:
【化64】
[ここで、R1 は水素、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキルに該当し、
R2 、R4 、R5 、R6 及びR7 は水素、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシルに該当し、
CRR’はシクロアルキル、フェニルアルキル又は置換されたフェニルアルキルに該当し、
X及びHetは化学式ICの化合物で前述した通りであり、
mは1、2、3である。]
【0073】
第1の物質として、
・下記化学式10のエステル、
【化65】
[ここで、Zはアルコキシルに該当する。]
・下記化学式11のケトン
を用いてこれをアルコールに還元させた後、CDI又はSDTを用いた縮合によって下記化学式IDの化合物を生成することを特徴とする方法。
【化66】
[ここで、Xは化学式ICで定義された通りである。]
【0074】
◎下記化学式IEの化合物:
【化67】
[ここで、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及びR7 は化学式IDの化合物で定義された通りであり、
R、R’は水素、アルキル又は1 H−ベンゾトリアゾール−1−イルを示し、
Xは水素、アルキル、フェニル又はハロゲノフェニルを示し、
Hetは化学式ICで定義された通りである。]
【0075】
第1の物質として下記化学式12の中間体を用い、これを
【化68】
[ここで、Qは水素、低級アルキル基、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル又はアルコキシカルボニルに該当する。]
・ベンゾトリアゾールを予め除去した後、下記化学式13の中間体を生成し、これをアルコールで還元させた後、CDI又はSDTで縮合させるか、或いは
【化69】
・アルコール中で直接還元させた後、CDI又はSDTで縮合させて化学式IEの化合物を生成することを特徴とする方法。
【0076】
◎下記化学式IFの化合物:
【化70】
[ここで、R1 乃至R7 は(CRR’)m−CR’’R’’’−CHX−Hetの鎖に該当するか、或いは化学式ICの化合物で定義された通りであり、
R及びR’はH又はアルキルに該当し、
R’’はフェニル又は置換されたフェニルに該当し、
R’’’は水素、ヒドロキシル、アルコキシル又はアシルオキシルに該当し、
Xは水素又はアルキルに該当し、
mは1又は2に該当する。]
【0077】
下記方法(a)又は方法(b)によることを特徴とする方法である。
・方法(a):第1の物質として前述した通りに化学式13の化合物を用いて下記化学14の化合物を得るか、或いは
【化71】
・方法(b):第1の物質として下記化学式15の化合物を用いて、そのエポキシドを開環処理して化学式IFの化合物を提供する。
【化72】
[ここで、Qは水素、低級アルキル基、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル、アルコキシカルボニルに該当する。]
【0078】
◎下記化学式IGの化合物:
【化73】
[ここで、R1 、X及びHetは化学式ICで定義された通りである。]
【0079】
第1の物質として下記化学式16の中間体[これはアルコールの中で還元させた後、CDI又はSDTを用いて還元させ、下記化学式IGの化合物を提供する。]を使用することを特徴とする方法。
【化74】
【0080】
◎下記化学式IHの化合物:
【化75】
[ここで、R1 、X及びHetは化学式ICで定義された通りである。]
第1の物質として、下記化学式17の中間体[これはアルコールの中で還元させた後、CDI又はSDTを縮合させて下記化学式IHの化合物を提供する。]を使用することを特徴とする。
【化76】
化学式IA、化学式IB、化学式IC、化学式ID、化学式IE、化学式IF、化学式IG及び化学式IHの誘導体は化学式Iの誘導体を形成し、化学式Iの誘導体はその鏡像異性体及び部分立体異性体に分離することができ、薬学的許容可能な酸によって塩を生成することができる。
【0081】
(発明を実施するための最良の形態)
本発明は、添付図及び下記実施例によって例示されるが、これに限定されるものではない。
【0082】
一般的な方法論
1 H核磁気共鳴スペクトルは、内部基準物質としてTMS(テトラメチルシラン)を用いて行った。化学移動はppm単位で測定した。IRスペクトルは塩化ナトリウムの薄片状の膜形態である、分析しようとする生成物約1%を含むブロム化カリウムのペレットの形態で行った。
【0083】
使用した第1の物質は市販の物質であるか、文献から当業者の接近が容易であるか、本発明に含まれないが本発明の特定産物を製造するに有用なる製法により生成され得る。
かかる製法は本発明の一部を形成するが、これは本発明の誘導体の合成を行うのに有用になり得る。
【0084】
化学式IAの化合物の合成
【0085】
1.中間体の製造
【0086】
実施例1:5−ブロモ−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール
【0087】
30mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の2.4g(60mmol)の水酸化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。これを攪拌し、30度(摂氏)の温度で混合物を加熱した。スパチュラ(spatula)を用いて4.0g(20mmol)の5−ブロモ−1H−インドールを漸次添加した。1時間(水素の脱気が中断するまで)加熱し続けた。該混合物を常温に冷却させ、3.18g(22mmol)の塩化4−フルオロベンジルを加えた。再び混合物を30度(摂氏)で30分間加熱した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体1)。
収率:97%
黄色オイル
【0088】
実施例2:5−シアノ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール
【0089】
15mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の0.14g(5.82mmol)の水酸化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。該混合物を攪拌し、これを30度(摂氏)の温度で混合物を加熱した。スパチュラを用いて0.33g(1.94mmol)の5−シアノ−1H−インドールを漸次添加した。1時間(水素の脱気が中断するまで)加熱し続けた。該混合物を常温に冷却させ、0.42g(2.91mmol)の塩化4−フルオロベンジルを加えた。再び混合物を30度(摂氏)で30分間加熱した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体2)。
収率:95%
オレンジ色オイル
【0090】
2.最終化合物の製造
【0091】
実施例3:1−(4−フルオロベンジル)−5−(1H−イミダゾール−1−イル)−1H−インドール
【0092】
20mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の0.79g(19.74mmol)の水酸化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。該混合物を常温で攪拌し、スパチュラを用いて1.34g(19.74mmol)の1H−イミダゾールを漸次添加した。1時間(水素の脱気が中断するまで)攪拌し続けた。これに86mgの銅(Cu)および2g(6.58mmol)の5−ブロモ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドールを加えた後、反応物を150度(摂氏)で48時間加熱した。次いで、反応媒質を加水分解した後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン:無水エタノール(19:1)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(化合物1)。
収率:11%
融点:121〜122度(摂氏)(ジクロロメタン/無水エタノール)
【0093】
実施例4:1−(4−フルオロベンジル)−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1H−インドール
【0094】
フラスコ内に、30mlの無水テトラヒドロフラン中の0.63g(2.52mmol)の5−シアノ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール、0.22g(4.15mmol)の塩化アンモニウムおよび0.35g(4.15mmol)のナトリウムアジドを連続的に加えた。反応媒質を120度(摂氏)で18時間加熱した。溶剤を蒸発させ、35mlの水および7mlの濃塩化水素酸を加えた。次いで、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した後、溶剤を蒸発させた(化合物2)。
収率:45%
融点:183〜186度(摂氏)(酢酸エチル)
【0095】
化学式IBおよびICの化合物の合成
【0096】
I.直鎖を有する下部群
【0097】
I−1.中間体の製造
【0098】
実施例5:2−エトキシカルボニル−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール
【0099】
1a)2−エトキシカルボニル−1H−インドール
5%塩酸のエタノール溶液50mlに、2g(12.4mmol) のインドール−2−カルボン酸を加えた。これを攪拌し、24時間還流した。エステルを濃縮、冷却した後、濾過により分離した(中間体3)。
収率:定量的
融点:110〜114度(摂氏)(無水エタノール)
【0100】
1b)2−エトキシカルボニル−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール
20mlのアセトニトリルに、1.07g(5.6mmol)のエチルインドール−2−カルボキシレートおよび3.68g(12.3mmol)の炭酸セシウム無水物を加えた。これを攪拌し、2時間還流した。その後、0.98g(6.8mmol)の塩化4−フルオロベンジルを加えた。1.5時間加熱した後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、無水状態に蒸発させた。次いで、ジイソプロピルエーテルで残留物を再び得てから、これを粉砕および濾過した(中間体4)。
収率:93%
融点:78〜79度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0101】
実施例6:1−(2−フルオロベンジル)−3−ホルミル−1H−インドール
【0102】
1a)3−ホルミル−1H−インドール
効果的な攪拌および下降(plongeant)温度計の備わった氷および塩の槽に入れられたトリコールに、8.5ml(110mmol)の無水ジメチルホルムアミドを加えた。ジメチルホルムアミドを冷却させ、30分間2.61ml(28mmol)の塩化ホスホリルを加えた。その後、40分間5mlの無水ジメチルホルムアミド中の3g(25.5mmol)の1H−インドール溶液に加え、温度が10度(摂氏)以上にならないようにした。該混合物を10度(摂氏)で45分間、次いで35度(摂氏)で40分間攪拌した。10gの粉砕した氷を加え、完全混合されるように激しく攪拌し、新たに10gの粉砕した氷を加えた。攪拌を続け、鋳造アンプルにより30mlの水中の11.3g(282mmol)の重曹溶液を漸次添加したが、添加開始時では徐々に行い、攪拌がうまくなってからはより添加速度を速めた。該溶液を15分間沸騰させて濾過により回収した後、分離された3−ホルミル−1H−インドールを水で数回洗浄した(中間体5)。
収率:98%
融点:174〜175度(摂氏)(無水エタノール)
【0103】
1b)1−(2−フルオロベンジル)−3−ホルミル−1H−インドール
20mlのアセトニトリル中に、1.5g(10mmol)の1H−インドール−3−カルバルデヒドおよび6.52g(20mmol)の炭酸セシウムを加えた。これを攪拌し、2時間還流した。次いで、1.59g(11mmol)の塩化2−フルオロベンジルを加えた。これを1時間還流し続けた後、溶液を濾過し、溶剤を蒸発させた。その後、水で残留物を再び得てから、それをジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた(中間体6)。
収率:88%
融点:95〜97度(摂氏)(ジエチルエーテル)
表1:
実施例6による中間体
【表1】
【0104】
実施例7:1−(4−フルオロベンジル)−4−メトキシカルボニル−1H−インドール
【0105】
1a)メチル2−(2−ジメチルアミノエテニル)−3−ニトロ安息香酸
窒素下で、30mlのジメチルホルムアミド中の10g(51.23mmol)のメチル2−メチル−3−ニトロ安息香酸の懸濁液に、11.36ml(85.55mmol)のジメチルホルムアミドのジメチルアセタールを加えた。110度(摂氏)で6時間加熱した後、水1Lを加えた。その後、ジメチルエーテルで抽出し、有機相を水で数回洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過させてから溶媒を蒸発させた(中間体19)。
収率:定量的
赤色オイル
【0106】
1b)4−メトキシカルボニル−1H−インドール
5barの水素圧下で12.82g(51.23mmol)のメチル2−(2−ジメチルアミノエテニル)−3−ニトロ安息香酸の溶液を80mlのベンゼンに加えた。8.53gの5%炭素相パラジウムを加えた。これを常温で3時間攪拌し、セライトで濾過した後その濾液を蒸発させた。溶離剤としてへキサン:酢酸エチル(9:1)の混合物を用いシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した後、溶剤を蒸発させた(中間体20)。
収率:60%
融点:66〜67度(摂氏)(へキサン)
【0107】
1c)1−(4−フルオロベンジル)−4−メトキシカルボニル−1H−インドール
30mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の0.96g(40mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。これを攪拌し、混合物を30度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて3.5g(20mmol)の4−メトキシカルボニル−1H−インドールを漸次添加した後、1時間(水素の脱気が中断するまで)加熱した後、混合物を常温に冷却し、3.18g(22mmol)の塩化4−フルオロベンジルを加えた。再び混合物を30度(摂氏)で30分間加熱した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出してから有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体21)。
収率:96%
黄色オイル
表2:
実施例7による中間体
【表2】
【0108】
実施例8:メチル1−(4−フルオロベンジル)−5−ホルミル−1H−インドール
1a)1H−インドール−5−カルボキシレート
50mlの無水ジメチルホルムアミド中の10g(55mmol)の3−メチル−4−ニトロ安息香酸および20.26g(170mmol)のジメチルアセタール溶液を130度(摂氏)(オイル槽)で加熱した(溶液が赤色になる)。これを冷却し、酢酸エチルを加えた。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過し、無水状態に溶剤を蒸発させてから褐色−赤色の粉末を分離した。これを50psi(3.5bar)水素下で26時間、2.45gの10%炭素相パラジウムを含有する200mlの無水ベンゼン中の12.38gのメチル3−(2−ジメチルアミノエテニル)−4−ニトロ安息香酸塩を加えた後、溶液を攪拌した。そうすると溶液は鮮やかな赤色から若干赤色の帯びた無色になった。それをセライト上で濾過し、溶剤を蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体22)。
収率:58%
融点:122〜123度(摂氏)(ジクロロメタン)
【0109】
1b)メチル1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−カルボキシレート
10mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の0.31g(7.8mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。これを攪拌し、混合物を30度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて0.45g(2.6mmol)のメチル1H−インドール−5−カルボキシレートを漸次添加した。攪拌を続け、1時間(水素の脱気が中断するまで)加熱し続けた。混合物を常温に冷却し、0.42g(2.9mmol)の塩化4−フルオロベンジルを加えた。再び混合物を30度(摂氏)で30分間加熱した後、反応媒質を加水分解した。次いで、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた(中間体23)。
収率:92%
黄色オイル
【0110】
I−2.最終化合物の製造
【0111】
実施例9:1−(4−フルオロベンジル)−2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール
10mlの無水テトラヒドロフランに、0.39g(10.4mmol)の水素化リチウムアルミニウムを加えた。アンプル内でブロムに10mlのテトラヒドロフラン中の1.55g(5.2mmol)のエチル1−(4−フルオロベンジル)−1 H−インドール−2−カルボキシレートを加え、混合物に漸次添加した後、20分間常温で攪拌した。その後、10mlの酢酸エチルを加えてから、10mlの水をパスツールピペットを用いて加えた。それを蒸発させてからジエチルエーテルで抽出する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過してから、無水状態に蒸発させた。
【0112】
15mlの無水テトラヒドロフランに、1.29g(5.1mmol)の1−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチル−1H−インドールおよび0.82g(5.1mmol)の1,1’−カルボニルジイミダゾールを加えた。それを攪拌し、一晩還流した。その後反応媒質をジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン:無水エタノール(19:1)の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。次いで、0.2g(0.6mmol)のイミダゾール誘導体を含むエテレアル溶液(20ml)に0.06g(0.6mmol)の68%硝酸溶液(20mlのジエチルエーテル中に含有)を加えた後、硝酸塩を得た後、該硝酸塩を濾過した(化合物3n)。
収率:20%
融点:155〜156度(摂氏)(ジエチルエーテル)
表3:
【表3】
【0113】
実施例10:5−ブロモ−1−(4−クロロベンジル)−3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1 H−インドール
20mlのメタノールに、2.58g(7.4mmol)の5−ブロモ−1−(4−クロロベンジル)−3−ホルミル−1 H−インドールを加えた。該混合液を常温で攪拌し、鋳造アンプルを用いて15mlのメタノール中の0.9g(23.8mmol)のホウ素水素化ナトリウム溶液を漸次添加した。それを常温で1時間攪拌した後、反応媒質を加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、無水状態に蒸発させた。
20mlの無水テトラヒドロフランに、1.30g(3.7mmol)の5−ブロモ−1−(4−クロロベンジル)−3−ヒドロキシメチル−1H−インドールおよび0.9g(5.52mmol)の1,1’−カルボニルジイミダゾールを加えた。それを攪拌し、4時間還流した。その後、溶液を濃縮し、水により残留物を再び得た。次いで、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン:無水エタノール(19:1)の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(化合物10)。
収率:42%
融点:45〜47度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0114】
実施例11:1−(2−クロロベンジル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドールおよび1−(2−クロロベンジル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル)−1H−インドール
【0115】
20mlのメタノールに、2g(7.4mmol)の1−(2−クロロベンジル)−3−ホルミル−1H−インドールを加えた。それを常温で攪拌し、鋳造アンプルを用いて15mlのメタノール中の0.9g(23.8mmol)のホウ素水素化ナトリウム溶液を漸次添加した。それを常温で1時間攪拌した後、反応媒質を加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、無水状態に蒸発させた。
20mlの無水テトラヒドロフランに、1.0g(3.7mmol )の1−(2−クロロベンジル)−3−ヒドロキシメチル−1H−インドールおよび0.60g(3.7mmol)のカルボニルジトリアゾールを加えた。それを攪拌し、15時間還流した。その後、溶液を濃縮し、水により残留物を再び得た。次いで、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン:無水エタノール(19:1)の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(化合物20および21)。
化合物20:
収率:74%
融点:65〜66度(摂氏)(シクロヘキサン/ジクロロメタン)
化合物21:
収率:6%
融点:130度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0116】
II.分岐鎖を有する下部群
【0117】
II−1.中間体の製造
【0118】
実施例12:1−エチル−2−(4−フルオロベンゾイル)−3−メチル−1H−インドール
【0119】
1a)1−エチル−3−メチル−1H−インドール
30mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の0.61g(15mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。これを攪拌し、混合物を40度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて1.0g(7.6mmol)の3−メチル−1H−インドールを漸次添加した。30分間(水素の脱気が中断するまで)加熱してから混合物を常温に冷却し、1.42g(9.1mmol)のヨードエタンを加えた。再び混合物を40度(摂氏)で30分間加熱してから水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体27)。
収率:95%
黄色液体
表4:
実施例12−1aによる中間体
【表4】
【0120】
1b)1−エチル−2−(4−フルオロベンゾイル)−3−メチル−1H−インドール
10mlのジクロロメタンに、1.17g(8.8mmol)の塩化アルミニウムを加え、氷槽を用い溶液を冷却した。鋳造アンプルを用いて1.40g(8.8mmol)の塩化4−フルオロベンゾイルを漸次添加してから、25度(摂氏)で1時間攪拌した後、鋳造アンプル用いて10mlのジクロロメタン中の1.16g(7.3mmol)の1−エチル−3−メチル−1H−インドール溶液を漸次添加した。混合物を6時間還流した後、反応媒質を氷水および酢酸エチルの溶液に注いだ。次いで、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体34)。
収率:70%
黄色オイル
表5:
実施例12による中間体
【表5】
【0121】
実施例13:3−(4−クロロベンゾイル)−1−エチル−1H−インドール
【0122】
1a)3−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール
20mlのジクロロメタンに、2.29g(17.22mmol)の塩化アルミニウムを加え、常温で攪拌した。その後、鋳造アンプルを用いて20mlのジクロロメタン中の3.01g(17.22mmol)の塩化4−クロロベンゾイル溶液を漸次添加した。それを1時間常温で攪拌した後、鋳造アンプルを用いて10mlのジクロロメタン中の2g(17.22mmol)の1H−インドール溶液を漸次添加した。次いで、25度(摂氏)で48時間攪拌してから反応混合物を濾過した。該濾液を氷水および酢酸エチルの混合物に注いだ。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた(中間体41)。
収率:30%
融点:230度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0123】
1b)3−(4−クロロベンゾイル)−1−エチル−1H−インドール
20mlのアセトニトリルに、0.6g(2.34mmol)の3−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドールおよび1.5g(4.69mmol)の炭酸セシウムを加えた。それを攪拌し、2時間還流した後、0.43g(2.8mmol)のヨードエタンを加えた。1時間還流を行ってから溶液を濾過し、溶液を蒸発させた。水により残留物を得てから、それをジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた(中間体42)。
収率:75%
融点:99〜100度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0124】
実施例14:5−ブロモ−1−エチル−3−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドール
【0125】
1a)5−ブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドール
窒素下で、0.13g(5.6mmol)のマグネシウムをフラスコに入れ、無水ジエチルエーテルを用いて金属を回収した。鋳造アンプルを用いて反応媒質に0.18g(5.6mmol)のヨードエタンを加えた。15mlのジクロロメタン中の1.0g(5.1mmol)の5−ブロモ−1H−インドールおよび1.39g(10.2mmol)の塩化亜鉛溶液を生成し、これをグリニャール試薬にゆっくり加えた。その後、溶液を常温で1時間攪拌してから、1.02g(6.4mmol)の塩化4−フルオロベンゾイルを加えた。該溶液を常温で1時間攪拌し、0.13g(2.3mmol)の塩化アルミニウムを加えた。その後、溶液を常温で6時間攪拌してから反応媒質を25mlの塩化アンモニウム飽和溶液に注いだ。重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いて有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過してから無水状態に蒸発させた(中間体51)。
収率:43%
融点:278度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0126】
1b)5−ブロモ−1−エチル−3−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドール
20mlのアセトニトリルに、1g(3.15mmol)の5−ブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドールおよび2.05g(6.3mmol)の炭酸セシウムを加えた。それを攪拌し、2時間還流した後、0.6g(3.85mmol)のヨードエタンを加えた。1時間還流を行ってから溶液を濾過し、溶液を蒸発させた。水により残留物を再び得てから、それをジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた(中間体52)。
収率:88%
融点:155〜157度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル/メタノール)
【0127】
実施例15:5−ブロモ−3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1−エチル−1H−インドール
【0128】
1a)5−ブロモ−1−エチル−1H−インドール
75mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の3.06g(76.5mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。それを攪拌し、混合物を80度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて5.0g(25.5mmol)の5−ブロモ−1H−インドールを漸次添加した。30分間(水素の脱気が中断するまで)加熱してから混合物を常温に冷却し、4ml(51mmol)のヨードエタンを加えた。再び混合物を80度(摂氏)で2時間加熱してから反応媒質を加水分解した。その後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体49)。
収率:89%
黄色オイル
【0129】
1b)5−ブロモ−3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1−エチル−1H−インドール
25mlのジクロロメタンに、0.71g(5.4mmol)の塩化アルミニウムおよび1.13g(5.4mmol)の塩化2,4−ジクロロベンゾイルを加え、2時間攪拌した。その後、反応媒質に1.0g(4.5mmol)の5−ブロモ−1−エチル−1H−インドールを加え、5時間還流した。反応液に水を加えてから炭酸カリウム飽和溶液で中和した。それをジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。ジイソプロピルエーテル/メタノールの混合物により残留物を再び得てから、それを低温粉砕し、形成した固形物を濾過した(中間体50)。
収率:91%
融点:147〜149度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル/メタノール)
表6:
【表6】
【0130】
実施例16:5−(4−クロロベンゾイル)−1−エチル−1H−インドール
【0131】
1a)5−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドール
冷却器、塩化カルシウムガードおよび鋳造アンプルの備わったトリコールに窒素下で、20mlの無水テトラヒドロフラン中の1.82g(9.1mmol)の水素化カリウムを加えた。該混合液を0度(摂氏)に冷却した後、5mlのテトラヒドロフラン中において希釈された5−ブロモ−1H−インドールを滴下した。15分後、混合物を−78度(摂氏)で冷却し、なお予め−78度(摂氏)で冷却しておいた12.2ml(18.2ml)のt−ブチルリチウムをカニューレ(canula)を用いて加えた。15分後、5mlの無水テトラヒドラフラン中の3.63g(18.2mmol)のN−メトキシ−N−メチル−4−クロロベンズアミドを滴下した。ゆっくり常温にした後、氷中で予め冷却しておいた100mlのリン酸中の溶液を徐々に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、5%の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジイソプロピルエーテルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体53)。
収率:28%
融点:130〜132度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0132】
1b)5−(4−クロロベンゾイル)−1−エチル−1H−インドール
15mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の0.52g(12.9mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。それを攪拌し、混合物を35度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて1.1g(4.3mmol)の5−(4−クロロベンゾイル)−1H−インドールを漸次添加した。30分間(水素の脱気が中断するまで)加熱してから混合物を常温に冷却し、0.7ml(8.6mmol)のヨードエタンを加えた。再び混合物を35度(摂氏)で1時間加熱した。次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体54)。
収率:77%
融点:76〜78度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0133】
実施例17:5−ブロモ−1−エチル−7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドール
【0134】
1a)7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドール
50mlの蒸留したトルエンに、2.5g(21mmol)のインドリン(indoline)および3.05g(25mmol)の4−フルオロベンゾニトリルを加えた。該液を5度(摂氏)に冷却し、2.7g(23mmol)の三塩化ホウ素を漸次添加した。その後、3.3g (23mmol)の塩化アルミニウムを漸次添加してから2.5時間還流した。冷却後、8度(摂氏)で50mlの水を加え、次いで150mlの1M塩酸を加えてから2時間還流した。それを冷却し、反応媒質をジクロロメタンで抽出し、有機相を蒸発させた。次いで、200mlの重曹により蒸発残留物を10%p/vとして再び得てから、これを1時間攪拌した。ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄した。有機相を回収し、それを無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。無水エタノール内での粉砕によりオレンジ色の粉末を分離した(中間体60)。
収率:59%
融点:131〜133度(摂氏)(無水エタノール)
【0135】
1b)1−エチル−7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドリン
10mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の0.25g (6.3mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。それを攪拌し、混合物を35度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて0.5g(2.1mmol)の7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドリンを漸次添加した。30分間(水素の脱気が中断するまで)加熱してから混合物を常温に冷却し、0.25ml(3.15mmol)のヨードエタンを加えた。再び混合物を35度(摂氏)で1時間加熱した。次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体61)。
収率:56%
黄色オイル
【0136】
1c)5−ブロモ−7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドリン
100mlのジクロロメタンに、1g(4.1mmol)の7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドリンを加えた。0.81(4.6mmol)のN−ブロモコハク酸イミドを加え、それを常温で12時間攪拌した後、有機相を水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液で連続的に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製し、鮮やかな黄色粉末を分離した(中間体62)。
収率:75%
融点:124〜126度(摂氏)(石油エーテル)
表7:
【表7】
【0137】
1d)5−ブロモ−7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドール
20mlのジクロロメタンに、0.5g(1.6mmol)の5−ブロモ−7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドリンおよび0.82g(9.43mmol)の酸化マンガンを加えた。これをセライト上で濾過し、溶剤を蒸発させた(中間体74)。
収率:90%
融点:123〜125度(摂氏)(ジクロロメタン)
【0138】
1e)5−ブロモ−1−エチル−7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドール
10mlの無水ジメチルホルムアミドに、鉱油中の0.15g(3.69mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。それを攪拌し、混合物を35度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて0.4g(1.26mmol)の5−ブロモ−7−(4−フルオロベンゾイル)−1H−インドールを漸次添加した。30分間(水素の脱気が中断するまで)加熱してから混合物を常温に冷却し、0.15ml(1.89mmol)のヨードエタンを加えた。再び混合物を35度(摂氏)で1時間加熱した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体75)。
収率:83%
黄色オイル
表8:
【表8】
【0139】
II−2.最終化合物の製造
【0140】
実施例18:1−エチル−2−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−メチル−1H−インドール
実施例10に準じて行った:化合物31
収率:47%
黄色オイル
【0141】
実施例19:5−ブロモ−1−エチル−2−[(4−フルオロフェニル)(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]−3−メチル−1H−インドール
【0142】
10mlのメタノールに、0.17g(4.5mmol)のホウ素水素化ナトリウムを加えた。混合物を攪拌し、鋳造アンプルを用いて5mlのメタノール中の0.55g(1.5mmol)の5−ブロモ−1−エチル−2−(4−フルオロベンゾイル)−3−メチル−1H−インドール溶液を漸次添加した。常温で1時間攪拌した後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。
20mlのアセトニトリルに、2.42g(35mmol)の1,2,4−1H−トリアゾールを加えた。溶液を氷槽で冷却した。鋳造アンプルを用いて0.64ml(8.8mmol)の塩化チオニルを漸次添加した。常温で1時間攪拌してから濾過し、その濾液を氷槽で冷却した。次いで、鋳造アンプルを用いて7mlのアセトニトリル中の0.80g(2.2mmol)の5−ブロモ−1−エチル−2−[(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−3−メチル−1H−インドール溶液を漸次添加した。0度(摂氏)で1時間攪拌してから、更に常温で1時間攪拌した。それを濾過し溶剤を蒸発させてから水により残留物を再び得た。それをジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン:無水エタノール(19:1)の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。メタノールによりオイル状残留物を再び得てそれを低温粉砕し、トリアゾールを濾過した(化合物39)。
収率:68%
融点:138〜139度(摂氏)(メタノール)
表9:
【表9】
【0143】
実施例20:5−ブロモ−1−エチル−3−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1H−インドール
【0144】
実施例10に準じて行った:化合物46
収率:71%
融点:143〜145度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0145】
実施例21:5−ブロモ−1−エチル−3−[(2,4−ジクロロフェニル)(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−インドール
【0146】
実施例19に準じて行った:化合物47
収率:30%
融点:124〜126度(摂氏)(アセトニトリル)
表10:
【表10】
【0147】
実施例22:5−ブロモ−1−エチル−7−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]インドリン
【0148】
実施例10に準じて行った:化合物51
収率:30%
融点:120〜123度(摂氏)(石油エーテル)
表11:
【表11】
【0149】
実施例23:5−[(4−クロロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1−エチル−1H−インドール
【0150】
実施例10に準じて行った:化合物53
収率:30%
黄色オイル
表12:
【表12】
【0151】
化学式IDの化合物の合成
【0152】
1.中間体の製造
【0153】
実施例24:エチル2−[(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]アセテート
30mlの無水ジメチルスルホキシドに、鉱油中の0.51g(21mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。これを攪拌し、混合物を30度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて4.27g(21mmol)の1H−インドール−3−イル酢酸エチルを漸次添加した。30分間(水素の脱気が中断するまで)加熱してから混合物を常温に冷却し、3.38g(21mmol)の塩化4−クロロベンジルを加えた。再び混合物を35度(摂氏)で1時間加熱した。次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた(中間体76)。
収率:35%
融点:84〜86度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
表13:
【表13】
【0154】
実施例25:1−[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−1−ホルミルシクロペンタン
【0155】
1a)[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]アセトニトリル
20mlの無水ジメチルスルホキシドに、鉱油中の0.38g(9.6mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。これを攪拌し、混合物を35度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて1.5g(9.6mmol)の1H−インドール−3−イルアセトニトリルを漸次添加した。30分間(水素の脱気が中断するまで)加熱してから混合物を常温に冷却し、1.85g(11.52mmol)の塩化4−クロロベンジルを加えた。再び混合物を35度(摂氏)で1時間加熱した。次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた(中間体82)。
収率:70%
融点:84〜85度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0156】
1b)1−[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−1−シアノシクロペンタン
20mlの無水ジメチルスルホキシドに、鉱油中の0.30g(7.48mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。これを攪拌し、混合物を35度(摂氏)で加熱した。スパチュラを用いて1.0g(3.56mmol)の1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イルアセトニトリルを漸次添加した。30分間(水素の脱気が中断するまで)加熱してから混合物を常温に冷却し、0.85g(3.92mmol)の1,4−ジブロモブタンを加えた。再び混合物を35度(摂氏)で1時間加熱した。次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた(中間体83)。
収率:74%
融点:99〜101度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0157】
1c)1−[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−1−ホルミルシクロペンタン
窒素下で、−60度(摂氏)で予め冷却しておいた20mlのトルエン中の1g(2.99mmol)の1−[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−1−シアノシクロペンタンを加えた。該混合液を攪拌し、鋳造アンプルを用い、4.78ml(4.78mmol)のDIBAHのn−へキサン溶液を漸次添加した。それを攪拌し、3時間にかけて徐々に常温にまで常温させた。1.5mlのメタノールおよび31mlの塩酸(1M)の混合液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過してから蒸発させた。その後、ジイソプロピルエーテル中で残留物を低温粉砕した(中間体84)。
収率:79%
融点:148〜150度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0158】
表14:
実施例25による中間体
【表14】
【0159】
実施例26:1−(2,4−ジクロロベンジル−3−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチル−1H−インドール
【0160】
窒素下で、15mlの無水テトラヒドラフラン中の0.35g(1.1mmol)の1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−ホルミル−2−メチル−1H−インドール溶液を−78度(摂氏)に冷却した。0.4ml(1.21mmol)の塩化メチルマグネシウム(テトラヒドラフラン中の3.0M)を滴下した。該混合物を30分間攪拌してから、塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させてからジイソプロピルエーテル中で低温粉砕した後、固形物を濾過した(中間体92)。
収率:84%
融点:107〜108度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
表15:
実施例26による中間体
【表15】
【0161】
2.最終化合物の製造
【0162】
実施例27:1−(4−クロロベンジル)−3−(2−1H−イミダゾール−1−イルエチル)−1H−インドール
【0163】
実施例9に準じて行った:化合物59
収率:84%
融点:78〜80度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
表16:
【表16】
【0164】
実施例28:1−[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)シクロペンタン
【0165】
実施例10に準じて行った:化合物63
収率:70%
融点:91〜92度(摂氏)(エタノール)
表17:
【表17】
【0166】
実施例29:1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−[(1H−イミダゾール−1−イル)(メチル)メチル]−2−メチル−1H−インドール
【0167】
20mlの無水テトラヒドロフランに、0.27g(0.81mmol)の1,1’−カルボニルジイミダゾールの1−(2,4−ジクロロベンジル−3−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチル−1H−インドールおよび0.13g(0.81mmol)の1,1’−カルボニルジイミダゾールを加えた。それを攪拌し4時間還流した後、溶液を濃縮し、水により残留物を再び得た。その後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン:無水エタノール(19:1)の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(化合物71)。
収率:63%
緑色オイル
表18:
【表18】
【0168】
化学式IEおよびIFの化合物の合成
【0169】
1.中間体の製造
【0170】
実施例30:1−ヒドロキシメチル−1H−ベンゾトリアゾール
【0171】
10g(83.94mmol)の1H−ベンゾトリアゾールを6.81ml(83.94mmol)の37%のホルムアルデヒド水溶液に溶解した。それを攪拌し、混合物を25度(摂氏)にした。5分後、反応混合物が固化した。次いで、溶液を常温で冷却してから濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。テトラヒドロフランにより残留物を低温粉砕し、濾過した(中間体94)。
収率:94%
融点:148〜150度(摂氏)(テトラヒドロフランおよびジエチルエーテル)
【0172】
実施例31:1−クロロメチル−1H−ベンゾトリアゾール
【0173】
8.91g(59.7mmol)の1−ヒドロキシメチル−1H−ベンゾトリアゾールを氷槽で0度(摂氏)に冷却し、それを鋳造アンプルを用いて26ml(360mmol)の塩化チオニルを漸次添加した。それを攪拌し1時間還流してから無水状態に蒸発させた。その残留物をメタノールにより再び得た。その後、溶液を冷却し、濾過してから乾燥した(中間体95)。
収率:93%
融点:136〜138度(摂氏)(メタノール)
【0174】
実施例32:1−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール
【0175】
30mlの無水ジメチルスルホキシドに、鉱油中の1.21g(30.32mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。それを常温で攪拌し、3.23g(27.6mmol)のインドールを漸次添加した。常温で1時間(水素の脱気が中断するまで)攪拌してから、4.62g(27.56mmol)の1−クロロメチル−1H−ベンゾトリアゾールを漸次添加した。再び混合物を2時間攪拌してから水を加えた。次いで、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄してから、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。それを濾過し無水状態に蒸発させた。ジイソプロピルエーテルでオイル状残留物を低温粉砕し、濾過した(中間体96)。
収率:80%
融点:176〜178度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0176】
実施例33:1−[(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)(4−ブロモベンゾイル)メチル]−1 H−インドール
【0177】
50mlのテトラヒドロフラン中の1.88g(7.57mmol)のN−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドールの溶液を−78度(摂氏)に冷却した。5.67ml(9.08mmol)のn−ブチルリチウム(テトラヒドロフラン中の1.6M)を滴下した後、該混合物を1時間攪拌すると、溶液は暗褐色に変色した。該溶液に2.17g(9.46mmol)のエチル4−ブロモ安息香酸を滴下すると、溶液が澄んで淡褐色になった。その後12時間にかけて放置し常温にしてから、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えてから、30mlの水を加え形成した沈殿物(塩化リチウム)を溶解した。ジエチルエーテルを用いて抽出し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、溶剤を蒸発させてから溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。その後、溶剤を蒸発し、ジイソプロピルエーテル中で低温粉砕してから固形物を濾過した(中間体97)。
収率:50%
融点:156〜157度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
表19:
実施例33による中間体
【表19】
【0178】
実施例34:1−(4−ブロモベンゾイルメチル)−1H−インドール
【0179】
15mlの無水エタノールおよび15mlのテトラヒドロフラン中の1.3g(3.00mmol)の1−[(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)(4−ブロモベンゾイル)メチル]−1H−インドールの溶液に3mlの酢酸を加えた。これを攪拌し、0.98g(15mmol)の亜鉛を加えた。該混合物を超音波槽内で30〜40度(摂氏)で5時間攪拌してから、セライト545上で濾過し、その濾液を蒸発させた。その後、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、有機相の無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、溶剤を蒸発させ、その残留物をエタノール/ジイソプロピルエーテルの混合物により再び得てから、固形物を濾過した(中間体103)。
収率:66%
融点:185〜186度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
表20:
実施例34による中間体
【表20】
【0180】
実施例35:1−(エトキシカルボニル−2−エチル)−1H−インドール
【0181】
10mlの無水ジメチルスルホキシドに、鉱油中の1g(24.5mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。スパチュラを用いて2.34g(20mmol)の1H−インドールを漸次添加した。常温で30分間攪拌し、ジメチルスルホキシド中の20mlの4.45g(24.5mmol)のエチルブロモプロピオネート溶液を滴下した。再び混合物を30度で5時間加熱した。次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン:n−へキサン(1:1)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体109)
収率:85%
黄色オイル
【0182】
実施例36:1−(2,4−ジフルオロベンゾイル−2−エチル)−1H−インドール
【0183】
窒素下で、10mlのテトラヒドロフラン中の2g(10.36mmol)のブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン溶液を−78度(摂氏)に冷却した。該溶液に4.1ml(10.36mmol)のn−ブチルリチウム(へキサン中の2.5M)を滴下した。該混合物を40分間攪拌すると溶液は暗褐色に変色した。2.25g(10.36mmol)の1−(エトキシカルボニル−2−エチル)−1H−インドールを滴下した。混合物を同一温度で1時間攪拌し、1時間放置し常温になるようにした。次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えてから水30mlを加え、形成された固形物を溶解した。その後、酢酸エチルを用いて抽出し、水で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン:n−へキサン(1:1)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(中間体110)。
収率:50%
黄色オイル
表21:
実施例36による中間体
【表21】
【0184】
実施例37:2−(4−ブロモフェニル)−3−(インドール−1−イル)−1,2−エポキシプロパン
【0185】
窒素下、10度(摂氏)で、3mlのジメチルスルホキシド中の0.42g (1.90mmol)のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(sulfoxonium)の懸濁液に69.50mg(1.74mmol)の水素化ナトリウムを加えた。10度(摂氏)で30分間攪拌し、30分間放置し常温になるようにした。10mlの無水テトラヒドロフラン中の0.52g(1.66mmol)のN−(4−ブロモベンゾイルメチル)−1H−インドール溶液を加え、常温で50時間攪拌した。その後、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄してから、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン:へキサン(1:1)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。溶剤を蒸発させた(中間体112)。
収率:37%
透明オイル
表22:
実施例37による中間体
【表22】
【0186】
実施例38:2−(4−クロロフェニル)−3−(インドール−1−イル)−1,2−エポキシプロパン
【0187】
5mlのジクロロメタン中の0.38g(1.41mmol)のN−(4−クロロベンゾイルメチル)−1H−インドール溶液に、0.44g(2.02mmol)のヨウ素化トリメチルスルホキソニウムおよび6g(150mmol)の48%水酸化ナトリウム水溶液を加えた。常温で48時間攪拌し、水を加えてからジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン:へキサン(1:1)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。溶剤を蒸発させた(中間体113)。
収率:75%
透明オイル
表23:
実施例38による中間体
【表23】
【0188】
実施例39:2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−(インドール−1−イル)エタノール
【0189】
50mlのテトラヒドロフラン中の1.88g(7.57mmol )の1−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール溶液を−78度(摂氏)に冷却した。該混合液に3.63ml(5.80mmol)のn−ブチルリチウム(テトラヒドロフラン中の1.6M)を滴下した後、1時間攪拌すると、溶液は暗褐色に変色した。1.86g(10.06mmol)の4−ブロモベンズアルデヒドを滴下してから12時間放置し、常温になるようにした。その後、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えてから水30mlを加え固形物(塩化リチウム)を溶解した。次いで、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。溶剤を蒸発させてから、ジイソプロピルエーテル中で低温粉砕し、固形物を濾過した(中間体120)。
収率:48%
融点:206〜207度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0190】
実施例40:3−メチル−1−トシル−1H−インドール
【0191】
100mlの無水ジメチルスルホキシドに、鉱油中の2.24g(56.0mmol)の水素化ナトリウムの60%懸濁液を加えた。常温で攪拌し、スパチュラを用いて7g(53.4mmol)の3−メチルインドールを漸次添加した。1時間にかけて(水素の脱気が中断するまで)攪拌を続けた後、10.68g(53.4mmol)の塩化p−トルエンスルホニルを加えた。再び混合物を2時間攪拌してから水を加えた。次いで、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、無水状態に蒸発させた。その後、ジイソプロピルエーテルによりオイル状の残留物を低温粉砕し、濾過した(中間体121)。
収率:96%
融点:99〜101度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0192】
実施例41:3−ブロモメチル−1−トシル−1H−インドール
【0193】
250mlのフラスコに、窒素下で、124mlのCCl4 中の3.77g(13mmol)の1−トシル−3−メチル−1H−インドールを加えた。2.47g(178mmol)のN−ブロモコハク酸イミドおよび124mlのアゾビスイソブチロニトリルを漸次添加した。20分間還流加熱した後、61.5mgのアゾビスイソブチロニトリルを21分間にかけて7分毎に加えた。その後、50分間還流加熱した後冷却した。沈殿物を濾過し、石油エーテルで洗浄してから濾液を蒸発させた(中間体122)。
収率:89%
融点:143〜145度(摂氏)(ジエチルエーテル)
【0194】
実施例42:3−(2,4−ジクロロベンゾイルメチル)−1H−インドール
【0195】
トリコール100mlに、1.4g(3.8mmol)の1−トシル−3−ブロモメチル−1H−インドールを30mlの無水アニソールに加えた。80度(摂氏)で一酸化炭素下で加熱した後、1.59g(11.5mmol)のK2 CO3 および0.73g(3.8mmol)の2,4−ジクロロベンゼンホウ酸を加えた。5時間攪拌した後、トルエンで抽出し、水で洗浄した。次いで、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した後、硫酸アンモニウムで乾燥させた(中間体123)。
収率:91%
暗褐色オイル
【0196】
実施例43:2−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(1−トシルインドール−3−イル)−1,2−エポキシプロパン
【0197】
窒素下で、10度(摂氏)で、10mlのジメチルスルホキシド中の1.4g(6.38mmol)のヨウ化トリメチルスルホキソニウムの懸濁液に、0.153g(3.83mmol)の水素化ナトリウムを加えた。10度(摂氏)で30分間攪拌し、30分間放置し常温になるようにした。10mlの無水テトラヒドロフラン中の1.27g(3.19mmol)の3−(2,4−ジクロロベンゾイルメチル)−1−トシル−1H−インドール溶液を加え、これを常温で50時間攪拌した。その後、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄してから、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン:へキサン(1:1)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。溶剤を蒸発させた(中間体124)。
収率:33%
黄色オイル
【0198】
2.最終化合物の製造
【0199】
実施例44:2−(4−ブロモフェニル)−1−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(インドール−1−イル)プロパン−2−オール
【0200】
窒素下で、20mlのジメチルホルムアミド中の0.21g(0.64mmol)の2−(4−ブロモフェニル)−3−インドール−1−イル−1,2−エポキシプロパン溶液に、0.25g(1.83mmol)の炭酸カリウムおよび0.12g(1.82mmol)の1H−イミダゾールを加えた。90度(摂氏)で7時間加熱した後、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その後、溶剤を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン:エタノール(19:1)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発固形物を精製した。溶剤を蒸発させた後、ジイソプロピルエーテル中で低温粉砕し、固形物を濾過した(化合物73)。
収率:21%
融点:134〜135度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
表24:
実施例44による最終化合物
【表24】
【0201】
実施例45:2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(1,2,4−1H−トリアゾール−1−イル)−3−(インドール−1−イル)プロパン−2−オール
【0202】
窒素下で、20mlのジメチルホルムアミド中の0.19g(0.60mmol)の2−(2,4−ジクロロフェニル)−3−インドール−1−イル−1,2−エポキシプロパン溶液に、0.17g(1.20mmol)の炭酸カリウムおよび0.083g(1.20mmol)の1,2,4−1H−トリアゾールを加えた。90度(摂氏)で24時間加熱した後、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その後、溶剤を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン:エタノール(19:1)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで得た固形物を精製した。溶剤を蒸発させた後、ジイソプロピルエーテル中で低温粉砕し、固形物を濾過した(化合物78)。
収率:47%
融点:159〜160度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
表25:
実施例45による最終化合物
【表25】
【0203】
実施例46:1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−(ベンゾトリアゾール−1−イル)エチル]−1H−インドール
【0204】
20mlの無水テトラヒドロフランに、0.3g(0.81mmol)の2−(1H−ベンゾトリアゾール−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−インドール−1−イルエタノールおよび0.13g(0.81mmol)の1,1’− カルボニルジイミダゾールを加えた。該混合液を攪拌し、4時間還流した後、溶液を濃縮し、残留物を水により得た。その後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン:無水エタノール(19:1)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した(化合物83)。
収率:64%
融点:216〜219度(摂氏)(ジイソプロピルエーテル)
【0205】
実施例47:1−[2−(4−ブロモフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−1H−インドール
【0206】
実施例10に準じて行った:化合物84
収率:54%
黄色オイル
表26:
実施例10による最終化合物
【表26】
【0207】
化学式IGの化合物の合成
【0208】
1.中間体の製造
【0209】
実施例48:エチル1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボキシレートおよびエチル2−メチル−2H−インダゾール−3−カルボキシレート
【0210】
1a)エチル1H−インダゾール−3−カルボキシレート
65mlの水の中の4.1g(102.5mmol)の高温の水酸化ナトリウム溶液に、14.7g(100mmol)のイサチン(isatine)を溶解した。該溶液を0度(摂氏)に冷却し、25mlの水の中の6.9g(100mmol)の亜硝酸塩溶液を0度(摂氏)で加えた。該反応溶液を氷で0度(摂氏)に冷却させた(反応媒質の温度が添加中に4度(摂氏)に超えないようにすべきである)200mlの水の中の19.1g( 194.7mmol)の濃硫酸溶液に速やかに加えた。反応の終盤に、15分間攪拌してから、反応媒質に0度(摂氏)に冷却した85mlの濃塩酸中の54g(239.3mmol)の塩化スズ溶液を加えた。該混合液を1時間攪拌し、形成された沈殿物を濾過した。
還流下で、2時間にかけて200mlのエタノール中の12gの形成された固形物溶液を6gの濃硫酸の存在下で加熱した。その後、溶剤を蒸発させ、ジクロロメタンによりオイルを再び得た。次いで、有機相を4%重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、無水状態に蒸発させた。その後、シリカゲルカラム(ジクロロメタン:無水エタノール=98:2およびジクロロメタン:ジエチルエーテル=80:20)上に連続的に通過させることにより、蒸発残留物を精製した(中間体125)。
収率:32%
融点:135度(摂氏)(ジクロロメタン/無水エタノール)
【0211】
1b)エチル1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボキシレートおよびエチル2−メチル−2H−インダゾール−3−カルボキシレート
12mlのアセトニトリルに、1.71g(5.28mmol)の炭酸セシウムおよび0.5g(2.63mmol)のエチル1H−インダゾール−3−カルボキシレートを加えた。還流下で、2時間加熱した。その後、0.2ml(3.2mmol)のヨウ化メチルを反応媒質に加え、それを30分間還流した。該混合液を濾過し、その沈殿物をジクロロメタンで洗浄した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、無水状態に蒸発させた。溶離剤として石油エーテル:酢酸エチル(70:30)の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで蒸発残留物を精製した。
エチル1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボキシレート(中間体126)
収率:39%
融点:49度(摂氏)(石油エーテル/酢酸エチル)
エチル2−メチル−2H−インダゾール−3−カルボキシレート(中間体127)
収率:15%
融点:60度(摂氏)(石油エーテル/酢酸エチル)
【0212】
2.最終化合物の製造
【0213】
実施例49:3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1−メチル−1H−インダゾール
【0214】
実施例9に準じて行った:化合物87
収率:55%
無色オイル
【0215】
化学式IHの化合物の合成
【0216】
1.中間体の製造
【0217】
実施例50:1−(4−フルオロベンジル)−1H−7−アザインドール−3−カルボキシアルデヒド
【0218】
1a)1H−7−アザインドール−3−カルボキシアルデヒド
0度(摂氏)に冷却したニトロメタン:1,2−ジクロロエタン(1:1)の混合物77ml中の1g(8.46mmol)の1H−7−アザインドール溶液に、3.9ml(42.3mmol)のジクロロメチルエーテルおよび3.8g(28.51mmol)の塩化アルミニウムを加えた。該混合液を30分間攪拌し、30分おきに同量の塩素化剤および塩化アルミニウムを使用し、2回交替した。55mlの水を加え、次いで270mlの重炭酸ナトリウムの飽和溶液を漸次添加した。その後、ジエチルエーテルで抽出し、塩化ナトリウムの飽和溶液で有機相を洗浄し、乾燥させた後、無水状態に蒸発させた(中間体128)。
収率:80%
融点:204度(摂氏)(ジエチルエーテル)
【0219】
1b)1−(4−フルオロベンジル)−1H−7−アザインドール−3−カルボキシアルデヒド
20mlのアセトニトリルに、1.46g(10mmol)の1H−7−アザインドール−3−カルバルデヒドおよび6.52g(20mmol)の炭酸セシウムを加えた。該混合液を攪拌し2時間還流した。1.59g(11mmol)の塩化4−フルオロベンジルを加えた。1時間還流を続けた後、溶液を濾過し、溶剤を蒸発させた。水により残留物を再び得てから、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた(中間体129)。
収率:92%
黄色オイル
【0220】
2.最終化合物の製造
【0221】
実施例51:1−(4−フルオロベンジル)−3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−7−アザインドール
【0222】
実施例10に準じて行った:化合物88
収率:55%
無色オイル
【0223】
本発明の化合物の薬理学な活性
化学式Iの化合物は、抗真菌および/または抗寄生虫に係る薬理学な効能を有する。
本発明によれば、化学式Iの化合物は抗真菌活性を有しているのが立証されている。また、特定の化合物は、リーシュマニア属(Leishmania)の鞭毛虫などの寄生虫に対して効能を示しているのが明らかになった。リーシュマニア属の鞭毛虫の3つの臨床的な形態(皮膚、皮膚−粘膜および内臓)は、第3世界の国家で大いに蔓延っており、AIDSの出現により開発途上国においても再び蔓延りつつある。
【0224】
実施例52:本発明の化学式Iの化合物の試験管内の抗真菌及び抗寄生虫の活性
【0225】
A.物質及び技法
【0226】
A.1 カンジダ・アルビカンスの臨床的菌株に対する抗真菌活性の測定
このようなプロトコルは文献[Mosmann(1983), Levitz et al.(1985)及びPage et al.(1993)]に記載されている技法を変形したものである。このようなプロトコルはラボラトワ・ド・パラシドルシジ・ド・ラ・パクウェルテ・ド・パマシ・ドナント(Laboratoire de Parasitologie de la Faculte de Pharmacie de Nan tes)によって再規格化された。比色計テストは96ウェルのElisaマイクロプラック上で行われた。
【0227】
1−各種溶液の製造
培養培地はRPMI 1640 (100ml)、HEPES緩衝溶液(2ml)及びグルコース(2g)からなり;培地のpHは7である。テストしようとする生成物の2mM母溶液は2mlのDMSO及び3mlの生理水溶液中のアゾール誘導体を可溶化して得た。濃度が100,10及び1μΜ(又はμg/ml)である、テストしようとする一連の3種の溶液を連続的な希釈によって得た。
また、カンジダ・アルビカンス(菌株番号CA980001)懸濁液は生理水/Tween(0.01%)混合物の中で生成した。マルラセズ(Malassez)細胞によるカンジダ・アルビカンスの計数は、各ウェルで1ml当たり5×102 個になるように希釈を行うことができる。
【0228】
2−プラックウェルの充填
テストの間、十分な湿度を維持するために、周辺のウェルを蒸溜水200μLで満たした。
空試験は3つのウェルで行われ、それぞれのウェルは培養培地100μLのみを収容する。また、テストの対照例は3つのウェルで行われ、それぞれのウェルは培養培地100μL及びカンジダ・アルビカンス懸濁液100μLを収容する。
その他のウェルは対照例と同一の方式で満たした後、テストしようとする各濃度の溶液100μLを3つのウェルに入れる。
【0229】
3−培養及び最終処理
プラックを37度(摂氏)で24時間培養した。テストの終盤に、MTT* 溶液10μLをそれぞれのウェルに添加し、プラックを再び37度(摂氏)で4時間培養機に入れた。MTTをホルマザン(formazan)中で脱水素酸素によって還元させた(色相:赤色−紫色)。その後、酸性化された100μLのイソプロパノールを添加して反応を停止し、ホルマザンを可溶化し、同時にRPMI内に存在する、着色されたインジケーターを中和させた。
結果の判読は570nmの波長で分光計を用いて行った。
このような実験条件下で、アンポテリシンBはIC90またはMIC(最小抑制濃度)が0.12μΜ(0.12μg/ml)である。逆に、フルコナゾールの場合、MICの理論値は0.07μΜ(0.02μg/ml)のIC80に該当する。
* ブロム化3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム(淡黄色)。
【0230】
A.2.アスペルギルス・フミガタスの臨床的菌株に対する抗真菌活性の測定
このようなプロトコルは文献[Mosmann(1983), Levitz et al.(1985)及びPage et al.(1993)]に記載されている技法を変形したものである。このようなプロトコルはラボラトワ・ド・パラシドルシジ・ド・ラ・パクウェルテ・ド・パマシ・ドナント(Laboratoire de Parasitologie de la Faculte de Pharmacie de Nan tes)によって再規格化された。比色計テストは96ウェルのElisaマイクロプラック上で行われた。
【0231】
1−各種溶液の製造
培養培地はRPMI 1640(100ml)、HEPES緩衝溶液(2ml)及びグルコース(2g)からなり;培地のpHは7である。テストしようとする産物の2mM母溶液は2mlのDMSO及び3mlの生理水溶液中のアゾール誘導体を可溶化して得た。濃度が100,10及び1μΜ(又はμg/ml)である、テストしようとする一連の3種の溶液を連続的な希釈によって得た。
また、アスペルギルス・フミガタス胞子(菌株番号AF980003)懸濁液は生理水/Tween(0.01%)混合物の中で生成した。マルラセズ(Malassez)細胞によるアスペルギルス・フミガタスの計数は、各ウェルで1ml当たり104 個になるように希釈を行うことができる。
【0232】
2−プラックウェルの充填
テストの間、十分な湿度を維持するために、周辺のウェルを蒸溜水200μLで満たした。
空試験は3つのウェルで行われ、それぞれのウェルは培養培地100μLのみを収容する。また、テストの対照例は3つのウェルで行われ、それぞれのウェルは培養培地100μL及び胞子懸濁液100μLを収容する。
その他のウェルは対照例と同一の方式で満たした後、テストしようとする各濃度の溶液100μLを3つのウェルに入れる。
【0233】
3−培養及び最終処理
プラックを37度(摂氏)で24時間培養した。胞子の発芽は顕微鏡で制御した。テストしようとする各濃度の溶液150μLを37度(摂氏)で24時間培養した。テストの終盤に、Alamar Blue(登録商標)溶液10μLをそれぞれのウェルに添加し、プラックを再び37度(摂氏)で20時間培養機に入れた。Alamar Blue(登録商標)溶液を還元させ、培地はばら色に変色した。
結果の判読は、励気の場合には550nm、放出の場合は590nmの波長で分光計を用いて行った。
このような実験条件下で、アンポテリシンBはIC90またはMIC(最小抑制濃度)が0.15μΜ(0.14μg/ml)である。
Alamar Blue(登録商標):蛍光インジケーター(青色)。
【0234】
A.3.リーシュマニア鞭毛虫の前鞭毛型(promastigote)形態に対する抗寄生虫活性の測定
メキシコリーシュマニア鞭毛虫(leishmania mexicana)の前鞭毛型期に対する試験管内の活性の評価は、MTTに対する細胞生育性の比色測定によって96ウェルのマイクロプラックで行われた。文献[Berman et al., 1980 ; Katiyar et al., 1992]]。
【0235】
1−各種溶液の製造
培養培地はRPMI 1640(100ml)、HEPES緩衝溶液(2ml)及びグルコース(2g)からなり;培地のpHは7である。テストしようとする生成物の2mM母溶液は5mlの生理的血清中のアゾール誘導体を可溶化して得た。濃度が100,10及び1μΜ(又はμg/ml)である、テストしようとする生成物の一連の3種の溶液を連続的な希釈によって得た。
また、前鞭毛型(指数型段階)の懸濁液(1ml)をml当り2×106 個の前鞭毛型が存在するように生成した。
【0236】
2−プラックウェルの充填
テストの間、十分な湿度を維持するために、周辺のウェルを蒸溜水200μLで満たした。
空試験は3つのウェルで行われ、それぞれのウェルは培養培地100μLのみを収容する。また、テストの対照例は3つのウェルで行われ、それぞれのウェルは培養培地100μL及び前鞭毛型懸濁液100μLを収容する。
その他のウェルは対照例と同一の方式で満たした後、テストしようとする各濃度の溶液100μLを3つのウェルに入れる。
【0237】
3−培養及び最終処理
プラックを26度(摂氏)で96時間培養した。テストの終盤に、MTT(登録商標)溶液10μLをそれぞれのウェルに添加し、プラックを再び26度(摂氏)で4時間培養機に入れた。MTTをホルマザン(formazan)中でミトコンドリア脱水素酵素によって還元させた(色相:赤色−紫色)。その後、酸性化された100μLのイソプロパノールを添加して反応を停止し、ホルマザンを可溶化し、同時にRPMI内に存在する、着色されたインジケーターを中和させた。
結果の判読は570nmの波長で分光計を用いて行った。
このような実験条件下で、アンポテリシンBはIC50が0.026μΜ(0.029μg/ml)である。逆に、Glucantime(登録商標)の場合、IC50の理論値は15,000μg/mlである。
【0238】
B.結果
結果は下記表27〜40に示す。
化学式IAの化合物の結果は下記表27に示す。
化学式IB及びICの化合物の結果は下記表28〜35に示す。
化学式IDの化合物の結果は下記表36〜38に示す。
化学式IE及びIFの化合物の結果は下記表39及び40に示す。
【0239】
このような結果によれば、化合物番号29n、31n、40n、43及び66fはカンジダ・アルビカンスの抑制活性が高いと立証された。最も高い活性を持つ化合物は化合物番号48、50、51、55n、56n、57、58、73、74、75、76及び77であるが、前記化合物はAmB、フルコナゾ−ル及びGlucantimeの基準物質より非常に高い活性を示す。
【0240】
このような結果によれば、化合物番号9、31n、50及び57はアスペルギルス・フミガタスに対して最も高い活性を示し、化合物番号5、6、15、33、48、58、64n、67f;68f、69n及び72nはかかる菌類に対して強い活性を示す。
【0241】
このような結果によれば、化合物番号31n、32、45、47及び50はメキシコリーシュマニア鞭毛虫に対して最も高い活性を示し、化合物番号4、7f、9、10、33、34及び48はかかる寄生虫に対して強い活性を示す。
【0242】
実施例53:カンジダの多数の臨床的菌株に対する試験管内の抗真菌の活性
【0243】
A.物質及び技法
カンジダの菌株:アルビカンス(4つの菌株)、クルセイ(krusei)(4菌株)、ルシタニエ(lusitaniae)(1菌株)、パラプシルロシス(parapsilosis)(2菌株)、トロピカリス(tropicalis)(1菌株)に対して試験管内でテストを行う。
このような評価は、カンジダ・アルビカンス(菌株番号CA980001)の菌株に対する抗真菌の活性を測定するために行った試験管内のテストと同様に行われた。文献[Mosmann(1983), Levitz et al.,(1985)及びPage et al.,(1993)]
【0244】
B.結果
結果は下記表41に示す。
このような結果によれば、化合物は番号73〜76は非常に高い活性を示すが、各種カンジダ菌株に対して最も高い活性を示す化合物は化合物番号78であることが立証された。
化合物番号73、75及び78はカンジダ・アルビカンス及びカンジダ・クルセイの菌株に対して活性を示す。
化合物番号73及び78はカンジダ・アルビカンスに対して非常に高い活性を示すが、カンジダ・クルセイ、カンジダ・ルシタニエ及びカンジダ・パラプシルロシスに対してもそうである。
化合物74はカンジダ・アルビカンス、カンジダ・ルシタニエ及びカンジダ・パラプシルロシスに対して非常に高い活性を示す。
化合物76はカンジダ・アルビカンス及びカンジダ・ルシタニエ菌株に対して非常に高い活性を示す。
【0245】
実施例54:播種されたカンジダ症モデルに対する抗真菌の活性
A.物質及び技法
抗−カンジダ・アルビカンス活性を、ケトコナゾール(腹腔内経路)またはフルコナゾール(経口経路)の無処理対照群及び処理群に対して評価した。文献[A bruzzo et al. (1997), Yotsuji et al. (1997)及びKaryotakis et al. (1995)]による技法である。
カンジダ・アルビカンス菌株(CA98001)を、静脈内経路を介してヒドロコルチゾンアセテート(100mg/kg)で免疫不全の状態になったスイス雌マウスに接種した。処理(5日間)は、腹腔内経路または経口経路(蒸溜水中の0.5%カルボキシメチルセルロースと関連される)で投与することにより行われ、この処理は接種後2時間後に開始した。
処置の効能は、2個の変数、即ち生存率及び特定臓器(腎臓、脾臓、肝及び心臓)の伝染に対して14日間評価が行われた。その後、生存したマウスを殺し、その臓器を培養した。
【0246】
B.結果
【0247】
分析番号1
8日目(J8)、化合物75の20mg/kg/日を投与して処置した動物の生存率は、対照群に比べて25%向上した。
使用したプロトコル:化合物75の20mg/kg/日を5日間投与し、またケトコナゾールの20mg/kg/日を5日間投与した。
結果:
化合物75:4日目〜5日目の生存率に対して僅かな活性を示し、実験終盤(14日目)にはそのような生存率を持たない。
ケトコナゾールの場合:14日目の生存率は88%である。
【0248】
分析番号2
化合物75及び78の生体内の抗真菌の活性
侵襲性カンジダ症モデルとしては、ヒドロコルチゾンアセテート100mg/kgの皮下注射によって免疫不全の状態になったスイス雌マウスを研究した。5×105 のカンジダ・アルビカンスを尾静脈に接種した後、処置に際して、化合物75及び78の場合には2×30mg/kg/日を、基準物質(ケトコナゾール)の場合には10mg/kg/日を腹腔内経路でそれぞれ投与した。ビヒクルを注射した対照群を分析に含めた。このような動物は処置開始後14日間生存した。処置の活性は生存するマウスの比率で測定し、この活性はビヒクル対照群と比較して測定した。
このような分析によれば、他の処置法で前記モデルを使用した従来の生体内結果を確認することにより、化合物75による処置が動物の生存期間にはいずれの影響も与えないということがわかる。一方、化合物78は活性を示し、マウスの生存を9日から14日に延長させる。もう一方、トリアゾール誘導体78のみで処置すると、マウスの33%が14日目まで生存することができる。
このような結果は図1に示す。
使用したプロトコル:化合物75及び78の2×30mg/kg/日を5日間投与した。
対照群:ケトコナゾール(5日間10mg/kg/日)
結果:
化合物75:実験終盤(14日目)まで生存したマウスはない。
化合物78:14日目の生存率は33%である。
ケトコナゾール:14日目まで生存したマウスはない。
【0249】
分析番号3
マウスの全身性カンジダ症モデルにおける化合物78の3×20mg/kg/日(腹腔内経路)の生体内活性
5日間の投与量を3×20mg/kg/日に変更すると、無処理対照群及びケトコナゾールによる処置群に比べ、マウスの生存率が大きく向上することができる。実は、化合物78の3×20mg/kg/日の投与量で処置した場合は、14日目の生存率が100%であり、前記分析のように、化合物78の2×30mg/kg/日の投与量で処置した場合は、14日目の生存率が30%であることがわかる。また、さらに4日間実験を行い続けると(合計18日)、化合物78の処置は、基準物質の処置より25%高い生存率を示し、これによると、ケトコナゾール(20mg/kg)より化合物78のほうが優れていることがわかる。
一方、腎臓付近における寄生虫負荷の分析によれば、対照群による処置に比べ、化合物78による処置のほうが、処置後に大きく減少することがわかる。
結果を図2に示す。
使用したプロトコル:化合物78の3×20mg/kg/日を5日間投与した。
対照群:ケトコナゾール(5日間20mg/kg/日)
結果:
化合物78:14日目の生存率は100%であり、18日目の生存率は75%である。
ケトコナゾール:14日目の生存率は88%であり、18日目の生存率は50%である。
【0250】
分析番号4
マウスの全身性カンジダ症モデルに化合物78の3×20mg/kg/日を腹腔内及び経口経路で投与した生体内の活性
使用したプロトコル:化合物78の3×20mg/kg/日を腹腔内及び経口経路で5日間投与した。
対照群:ケトコナゾール(5日間20mg/kg/日)及びフルコナゾール(5日間5mg/kg/日)。
結果:
化合物78:10日目の生存率は100%である(腹腔内又は経口処置)。
ケトコナゾール:10日目の生存率は50%である。
フルコナゾール:10日目の生存率は100%である(経口処置)。
【0251】
実施例55:無鞭毛型に対する抗−リーシュマニア鞭毛虫の活性
【0252】
A.物質及び技法
メキシコリーシュマニア鞭毛虫の無鞭毛型期に対する活性評価は、文献[Berman et al.(1980)及びKatiyar et al.(1992)]に記載された技法によって96ウェルマイクロプラックで行われた。
【0253】
1−マウスBALB/cの腹腔大食細胞の入手
マウスBALB/cにRPMIを腹腔内で注射し、腹部マッサージを行った。マウスを殺した後、予め注射した溶液を滅菌溶血管で回収した。血色素計を用いて細胞計数を行った。その後、溶液を10分間1500tr/minで遠心分離した。上澄液を除去した後、その余りを、106 大食細胞/mlの最終濃度が得られるようにRPMI 1640の十分な体積で再び懸濁させた。
【0254】
2−細胞培養プラックに対する大食細胞の癒着
硝子薄片を24個のウェルのプラックのそれぞれのウェルに入れた。懸濁された細胞(106 大食細胞/ml)を添加し、プラックを37度(摂氏)で5%のCO2 を用いて12時間培養した。
【0255】
3−前鞭毛型の製造
本テストは成長停止段階でメキシコリーシュマニア鞭毛虫の前鞭毛型培養物の使用を必要とする。血色素計を使用して細胞計数を行った。RPMI 1640における希釈により、2×106 前鞭毛型の濃度を得た。
【0256】
4−大食細胞の感染及び分子における感作化
培養培地を除去した後、それぞれのウェルをRPMI 1640で2回洗浄した。懸濁された寄生虫を添加し、それぞれのプラックを37度(摂氏)で5%のCO2 で24時間培養した。それぞれのウェルをRPMI 1640で1回洗浄した。RPMI 1640を用いて生成した、テストしようとする物質の各濃度(100,10及び1μΜ(ou、μg/ml)の溶液をウェルに添加し、プラックを37度(摂氏)で5%のCO2 で96時間培養した。培養培地を2日毎に変更した。メタノールで10分間薄片に癒着した物質を固定した後、May−Grunwald−Giemsaの着色及び顕微鏡判読を行った。
このような実験条件下で、アンポテリシンBはIC50が0.47μg/mlであった。逆に、メグルミンアンチモン酸の場合にはIC50理論値が48.7μg/mlであった。
【0257】
5−細胞内の無鞭毛型に対する1μΜにおける抑制率の計算
細胞内の無鞭毛型形態のメキシコリーシュマニア鞭毛虫によって感染した腹腔大食細胞に対するテストにより評価した活性が最も高い分子に対して、抑制率を測定することができる。1μΜに該当する寄生虫負荷の場合、大食細胞による無鞭毛型の数を計算し、対照群と比較して抑制率を得た。
【0258】
B.結果
結果を表42に示す。
このような結果によれば、化合物番号45及び47は細胞内無鞭毛型形態のリーシュマニア鞭毛虫に対して非常に高い活性を示す。
このような化合物は細胞の内部で生体内で作用することと非常に類似した条件下で、非常に高い抗寄生虫活性を示す。
【0259】
実施例56:皮膚−粘膜及び内臓におけるリーシュマニア鞭毛虫症モデルに対する生体内抗−リーシュマニア鞭毛虫の活性
【0260】
A.物質及び技法
抗−リーシュマニア鞭毛虫の活性は文献[Lepape et al.(1999),Croft et al.(1993)及びHill et al.(1983)]に記載されている技法により、無処理対照群及び基準物質(メグルミンアンチモン酸、Glucantime(登録標章)、投与量10mg/kg/日)処理群に対して評価した。
使用した動物(Centre d’elevage R. Janvier, Le Genest−St − France)は寄生虫接種時に7週齢のBALB/cの雄マウスである。この操作は動物実験の関連法規を考慮して行った。
大形リーシュマニア(Leishmania major)の前鞭毛型メタサイクル(100?L中の2×106 )投与は、左側の後ろ足部位で皮下経路を介して行った。
接種後10日後、腹腔内経路で10日間処置を投与した。処置後3週目に、肝、脾臓、膝窩神経節及び皮膚病辺における寄生虫負荷を測定することにより、その効能を評価する。
【0261】
B.結果
このような条件下で、化合物45の投与により内臓寄生虫の負荷が大きく低下する。また、これは肝負荷の場合は79%、脾臓負荷の場合には98.9%である。これと関連して、Glucantime(登録商標)の場合の負荷の低下率は、肝負荷の場合は74%、脾臓負荷の場合には82%であった。
【0262】
実施例57:化合物78の作用に対する機転研究
【0263】
A.物質及び技法
トリアゾール誘導体は、エルゴステロールの合成が細胞膜の不安定性を伴う主要な抑制作機転を有する。化合物78に対する作用機転を立証するために、本発明者はサンプルに存在するエルゴステロールの定量化を可能とする2つの技法、即ち高性能液体クロマトグラフィー(Norme NF V18−112)及び文献[Arthington−Skaggs et al.(1999)]に記載されたUV分光の直接判読法を行った。このような2種の技法は予め試料のせっけん化に引き継き、存在するステロールの抽出を必要とする。得た結果を試料1g当りエルゴステロールμgの単位で測定した。研究した誘導体の活性は、無処理対照群の試料に比べてエルゴステロールの合成を抑制する能力を示す。
【0264】
B.結果
予備結果によれば、化合物78によってはエルゴステロールの合成が大きく抑制されるということがわかる。実は、CLHPによる投与により、10μgの24時間処置後、エルゴステロールの存在の70%が減少した。これと同一の条件下で、第2のUVスペクトル技法によれば、処置されたサンプルにおけるエルゴステロールの不在が立証された。
【0265】
(産業上の利用可能性)
本発明は抗真菌及び抗寄生虫活性を有する新規のインドール誘導体化合物に関するもので、これは菌類及び寄生虫による感染を予防又は治療するための薬学的組成物の製造に使用しようとする活性成分を構成する。
【0266】
本発明の化合物は、アゾリルアルキル型のラジカルによって常時置換された、中央のインドールモチーフ(又は明白にはインドリン、アザインドール、インダゾール)を有するという点において、従来の化合物とは異なる。よって、本発明の化合物は特に真菌症及び寄生虫症の治療に有効である。
【0267】
表27:
化学式IAの化合物
【表27】
【0268】
表28:
化学式IB及びICの化合物
直鎖を持つ下部郡
【表28】
【0269】
表29:
化学式IB及びICの化合物
【表29】
【0270】
表29:(継続)
化学式IB及びICの化合物
【表30】
【0271】
表30:
化学式IB及びICの化合物
【表31】
【0272】
表31:
化学式IB及びICの化合物
【表32】
【0273】
表31:(継続)
化学式IB及びICの化合物
【表33】
【0274】
表32:
化学式IB及びICの化合物
分子鎖を持つ下部郡
【表34】
【0275】
表32:(継続)
化学式IB及びICの化合物
分子鎖を持つ下部郡
【表35】
【0276】
表33:
化学式IB及びICの化合物
【表36】
【0277】
表33:(継続)
化学式IB及びICの化合物
【表37】
【0278】
表34:
化学式IB及びICの化合物
【表38】
【0279】
表34:(継続)
化学式IB及びICの化合物
【表39】
【0280】
表35:
化学式IB及びICの化合物
【表40】
【0281】
表35:(継続)
化学式IB及びICの化合物
【表41】
【0282】
表36:
化学式IDの化合物
【表42】
【0283】
表37:
化学式IDの化合物
【表43】
【0284】
表38:
化学式IDの化合物
【表44】
【0285】
表38:(継続)
化学式IDの化合物
【表45】
【0286】
表39:
化学式IE及びIFの化合物
【表46】
【0287】
表39:(継続)
化学式IE及びIFの化合物
【表47】
【0288】
表40:
化学式IE及びIFの化合物
【表48】
【0289】
表40:(継続)
化学式IE及びIFの化合物
【表49】
【0290】
表41:
【表50】
【0291】
表42:
【表51】
【0292】
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1は本発明の化合物番号75及び78の生体内抗真菌活性分析の結果を示す。横軸はマウスの感染後の時間を日単位で記載した。縦軸はマウスの生存率を示す。
【図2】
化合物78の生体内抗真菌活性の分析結果を示す。
Claims (45)
- 薬学的許容可能な賦形剤と共に活性成分として下記化学式Iの化合物、化学式Iの化合物の鏡像異性体又は部分立体異性体、又は化学式Iの化合物の酸付加塩を含む抗真菌及び/又は抗寄生虫用薬学的組成物。
(a)CR2 =CR3 、
(b)CHR2 −CHR3 又は
(c)N=CR3 [ここで、Nは化学式I上のNR1基の窒素原子に結合されている]のラジカルから選ばれた2価ラジカルを示し、
ラジカルRl 乃至R7 の少なくとも一つは(CRR’)m−CR’’R’’’(CHX)p−Hetの鎖であり、ここで、
a)R及びR’は互いに独立に水素、低級アルキル基、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲノフェニルアルキル又はベンゾトリアゾリルを示し、或いは
R及びR’は一緒にブロム、塩素又はフッ素から選ばれたハロゲンまたは低級アルキル基で置換され、或いは置換されていない飽和5員又は6員環を形成し、
b)R’’及びR’’’は互いに独立に低級アルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲノフェニルアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又はアシルオキシルの基を示し、
c)Hetは1H−イミダゾール−1−イル、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、4H−1,2,4−トリアゾールー4−イル又はテトラゾール−5−イルの基を示し、
d)Xは水素又は低級アルキル基、フェニル又は置換されたフェニルを示し、
e)m、n及びpは互いに独立に0、1、2、3、4又は5を示し
(CRR’)m一(CR’’R’’’)n−(CHX)p−Hetの鎖ではない他のラジカルR1 乃至R7 は互いに独立に水素原子、低級アルキル基、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルを示し、
環
・インドール、インドリン、インダゾールの場合には該当中央モチーフとしてのフェニル核であり、
・アザインドールの場合には窒素が該当中央二重環の4、5、6又は7位に位置するピリジン核であるが、
但し、
(1)AがN=CR3 を示す場合、ラジカルR1 は非置換もしくは置換のエチルラジカル又はベンジルラジカルではなく、ラジカルR3は水素原子を示し、
(2)AがCR2 =CR3 を示す場合、ラジカルR1 は非置換もしくは置換のベンジルラジカルではなく、ラジカルR2 及びR3 はいずれも2つの水素原子を示し、
(3)AがCR2 =CR3 を示し、ラジカルR3 が
- 下記化学式IAの化合物が1−(4−フルオロベンジル)−5−(1H−イミダゾール−1−イル)−1H−インドールであることを特徴とする請求項2記載の薬学的組成物。
- 下記化学式IAの化合物が1−(4−フルオロベンジル)−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1H−インドールであることを特徴とする請求項2記載の薬学的組成物。
- 下記化学式IBの化合物を含むことを特徴とする請求項1記載の薬学的組成物。
ラジカルR1 は水素、又はフェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルの基を示す。) - 化学式IBの化合物が、1−(2−クロロベンジル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール、1−(2−クロロベンジル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル)−1H−インドールの化合物から選ばれることを特徴とする請求項5記載の薬学的組成物。
- 化合物が、
1−エチル−2−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−メチル−1H−インドール、
5−ブロモ−1−エチル−2−[(4−フルオロフェニル)(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]−3−メチル−1H−インドール、
5−ブロモ−1−エチル−3−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1H−インドール、
5−ブロモ−1−エチル−7−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]インドリン、及び
5−[(4−クロロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1−エチル−1H−インドールの化合物から選ばれることを特徴とする請求項5記載の薬学的組成物。 - 下記化学式IDの化合物を含むことを特徴とする請求項1記載の薬学的組成物。
a)R及びR’は互いに独立に水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲノフェニルアルキルまたはベンゾトリアゾリルの基を示し、或いは
R及びR’は一緒にブロム、塩素又はフッ素から選ばれたハロゲン又は低級アルキル基で置換され、或いは置換されていない飽和5員又は6員環を形成し、
c)Hetは1H−イミダゾール−1−イル、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル又はテトラゾール−5−イルの基を示し、
d)Xは水素、低級アルキル、フェニル又はハロゲノフェニルの基を示し、d)m及びpは互いに独立に0、1、2、3、4又は5であり、
ラジカルR1 、R2 、R4 、R5 、R6 及びR7 は互いに独立に水素原子、低級アルキル基、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルを示す。) - 下記化学式IDの化合物が、
1−(4−クロロベンジル)−3−(2−1H−イミダゾール−1−イルエチル)−1H−インドール、
1−[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−シクロペンタン、
1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−[(1H−イミダゾール−1−イル)(メチル)メチル]−2−メチル−1H−インドールの化合物から選ばれることを特徴とする請求項9記載の薬学的組成物。 - 下記化学式IEの化合物を含むことを特徴とする請求項1記載の薬学的組成物。
R及びR’は一緒にブロム、塩素又はフッ素から選ばれたハロゲン又は低級アルキル基で置換され、或いは置換されていない飽和5員又は6員環を形成し、
b)Hetは1H−イミダゾール−1−イル、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル又は1H−テトラゾール−5−イルの基を示し、
c)Xは水素又は低級アルキル、フェニル又はハロゲノフェニルの基を示し、ラジカルR2 乃至R7 は互いに独立に水素原子、低級アルキル、ハロゲン、低級トリフルオロアルキル、シアノ、アルコキシル、アルコキシカルボニル、カルボキスアミド、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル又はハロゲノフェニルアルキルの基を示す。) - 化合物が1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−(ベンゾトリアゾール−1−イル)エチル]−1H−インドールであることを特徴とする請求項19記載の薬学的組成物。
- 化合物が下記化学式IFの化合物であることを特徴とする請求項1記載の薬学的組成物。
a)R及びR’は互いに独立に水素又はアルキル基を示し、
b)R’’はフェニル又は置換されたフェニルの基を示し、
c)R’’’は水素、ヒドロキシル、アルコキシル又はアシルオキシルの基を示し、
d)Hetは1H−イミダゾール−1−イル、2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル又はテトラゾール−5−イルの基を示し、
e)mは1又は2を示し、
f)Xは水素、低級アルキル、フェニルまたはハロゲノフェニルの基を示し、
- 化合物が2−(4−ブロモフェニル)−1−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(インドール−1−イル)プロパン−2−オルであることを特徴とする請求項22記載の薬学的組成物。
- 化学式IGの化合物が3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1−メチル−1H−インダゾールであることを特徴とする請求項25記載の薬学的組成物。
- 化合物が1−(4−フルオロベンジル)−3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−7−アザインドールであることを特徴とする請求項27記載の薬学的組成物。
- 経口投与に適した剤形で提供されることを特徴とする請求項1ないし28のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 局所投与に適した剤形で提供されることを特徴とする請求項1ないし28のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 非経口又は静脈内投与に適した剤形で提供されることを特徴とする請求項1ないし28のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 新規の化合物である、請求項1で定義されたような新規の化合物、その鏡像異性体、その部分立体異性体又はその酸付加塩。
- 新規の化合物である、
請求項2で定義されたような化学式IAの化合物、
請求項5で定義されたような化学式IBの化合物、
請求項7で定義されたような化学式IB1の化合物、
請求項8で定義されたような化学式IB2の化合物、
請求項9で定義されたような化学式IB3の化合物、
請求項10で定義されたような化学式IB4の化合物、
請求項11で定義されたような化学式IB5の化合物、
請求項12で定義されたような化学式ICの化合物、
請求項14で定義されたような化学式IDの化合物、
請求項16で定義されたような化学式ID1の化合物、
請求項17で定義されたような化学式ID2の化合物、
請求項18で定義されたような化学式ID3の化合物、
請求項19で定義されたような化学式IEの化合物、
請求項20で定義されたような化学式IE1の化合物、
請求項22で定義されたような化学式IFの化合物、
請求項23で定義されたような化学式IF1の化合物、
請求項25で定義されたような化学式IGの化合物、及び
請求項27で定義されたような化学式IHの化合物から選ばれた化合物。 - 1−(4−フルオロベンジル)−5−(1H−イミダゾール−1−イル)−1H−インドールであることを特徴とする請求項33記載の化合物。
- 1−(4−フルオロベンジル)−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1H−インドールであることを特徴とする請求項33記載の化合物。
- 1−(4−フルオロベンジル)−2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール、
5−ブロモ−1−(4−クロロベンジル)−3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール、
1−(2−クロロベンジル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール、又は
1−(2−クロロベンジル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル)−1H−インドールであることを特徴とする請求項33記載の化合物。 - 1−エチル−2−[(4−フルオロフェニル)(1H−アミダゾール−1−イル)メチル]−3−メチル−1H−インドール、
5−ブロモ−1−エチル−2−[(4−フルオルフェニル)(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]−3−メチル−1H−インドール、
5−ブロモ−1−エチル−3−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1H−インドール、
5−ブロモ−1−エチル−7−[(4−フルオロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]インドリン、又は
5−[(4−クロロフェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1−エチル−1H−インドールであることを特徴とする請求項33記載の化合物。 - 1−(4−クロロベンジル)−3−[(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル)]−1H−インドール、
1−[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−シクロペンタン、又は
1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−[(1H−イミダゾール−1−イル)(メチル)メチル]−2−メチル−1H−インドールであることを特徴とする請求項33記載の化合物。 - 2−(4−ブロモフェニル)−1−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(インドール−1−イル)プロパン−2−オル、又は1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−(ベンゾトリアゾール−1−イル)エチル]−1H−インドールであることを特徴とする請求項33記載の化合物。
- 3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1−メチル−1H−インダゾールであることを特徴とする請求項33記載の化合物。
- 1−(4−フルオロベンジル)−3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−7−アザインドールであることを特徴とする請求項33記載の化合物。
- 抗真菌及び/又は抗寄生虫用薬学的組成物の製造のための請求項32ないし41のいずれか1項による化合物の用途。
- 薬学的組成物が経口投与用に適した剤形で提供されることを特徴とする請求項42記載の用途。
- 薬学的組成物が局所投与用に適した剤形で提供されることを特徴とする請求項42記載の用途。
- 薬学的組成物が非経口又は静脈内投与用に適した剤形で提供されることを特徴とする請求項42記載の用途。
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