WO2000002539A1 - Topisches pflaster mit nichtsteroidalen antirheumatika mit säuregruppe - Google Patents

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WO2000002539A1
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topical
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matrix
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topical plaster
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Walter Müller
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
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    • A61L2300/41—Anti-inflammatory agents, e.g. NSAIDs

Definitions

  • Topical patch with non-steroidal anti-inflammatory drugs with acid group
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs are active ingredients that are to be understood as derivatives of acetic acid and propionic acid.
  • acetic acid derivatives are indomethacin, acemetacin, tolmetin, diclofenac and lonazolac;
  • propionic acid derivatives (profene) ibuprofen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen, naproxen and tiaprofen.
  • the free carboxyl group is important for the action of this class of substances in that it leads to an enrichment of the active substances in inflammatory tissues with a reduced pH.
  • Such complaints are, for example, inflammatory rheumatic diseases of the joints and spine, swelling and inflammation of the soft tissues near the joints, shoulder stiffness, low back pain, lumbago and sports and accident injuries.
  • gels, ointments or self-adhesive patch systems can be used for local administration.
  • the self-adhesive plaster systems have the advantage over the ointments and gels that the clothing is not contaminated and the plaster has to be applied only once every 1-2 days if it is designed accordingly.
  • patches for topical application at the site of action generally consist of an active substance-containing, self-adhesive so-called matrix layer, an often textile backing layer and a protective layer for the matrix which is to be removed before use.
  • Textile materials are also not without problems, since materials such as cotton or polyurethane tend to bind or absorb active ingredients or diffusible auxiliaries. Polyurethanes in particular tend to change their physical properties in an impermissible manner.
  • the adhesive Its most important function is to anchor the system securely on the skin for the intended wearing time without causing pain or tearing when removed. It should not have an occlusive effect, since skin tolerance decreases with increasing occlusion. Since it is in intimate contact with the active ingredient, it must be sufficiently inert to it in order to obtain a plaster that is stable for at least two years.
  • the composition of the adhesive must be tailored to the respective chemical composition of the active ingredients and auxiliary substances.
  • the adhesive must have a suitable solubility for the active ingredients. Since the permeation rate depends essentially on the thermodynamic activity, an active substance concentration should be aimed as close as possible to the saturation solubility. In general, because of the relatively high amount of active ingredient to be dispensed, a solubility of at least 5% (g / g) and, for reasons of saving in active ingredient, not more than 30%, better not more than 15% (g / 9) ⁇ should be aimed for.
  • polyacrylic adhesive are produced by the radical polymerization of acrylic or methacrylic acid and its derivatives. Additional possible monomers are vinyl compounds such as Vinyl acetate or maleic acid.
  • TTS transdermal therapeutic systems
  • the patches must be able to deliver enough active ingredient to reach sufficiently high tissue levels in the tissues under the patches, that is, the site of action.
  • topical plasters should essentially meet the following requirements as optimally as possible:
  • the present invention had for its object to provide a topical patch with non-steroidal anti-inflammatory drugs with free carboxyl groups, which fulfills the aforementioned requirements.
  • GB 2 273 044 e.g. Patches described that also include ketoprofen as an active ingredient.
  • the active ingredient in the matrix is combined with substances from the group of fatty acid esters, polyoxyethylene derivatives, glycerides, fatty acid esters of propylene glycol and pyrrolidone derivatives that improve skin permeation.
  • the adhesive can also come from the group of polyacrylate adhesives. None is said about the physical properties of the backing layer. Cotton is mentioned as a material for textile backing layers, but it binds a large part of the active substance contained in the matrix and thereby negatively influences the release of the active substance.
  • Acidic functional groups in the polymer and the use of a plasticizer or permeation enhancer containing carboxyl groups are not described.
  • a topical plaster with the active ingredient ketoprofen is described in DE-OS 195 27 306.
  • This plaster is characterized by a multi-layer matrix, the individual layers having different water absorption capacities.
  • No. 5,702,720 describes a plaster with flurbiprofen as an active ingredient.
  • the matrix of this patch also consists of a polyacrylate adhesive that contains polyvinylpyrrolidone as an additional component.
  • Polyvinylpyrrolidone is to be regarded as disadvantageous because this polymer shows a strong interaction with carboxyl groups and phenolic OH groups. While it improves adhesion on the Skin, but at the price of a lower release of active ingredient or a higher required amount of active ingredient in the patch.
  • WO 95/31193 describes a plaster with ibuprofen as the active substance.
  • the matrix consists of two different polyacrylate polymers and - in addition to the active ingredient - also of diethyl phthalate. Diethyl phthalate is not to be regarded as toxicologically harmless since it can penetrate the skin in considerable quantities.
  • An acidic plasticizer combined with acidic functional groups in the matrix and a non-steroidal anti-inflammatory drug with free carboxyl groups are not available.
  • the acrylate adhesive is cross-linked with polyvalent metal cations, preferably with aluminum.
  • the aluminum ions are added to the adhesive solution as aluminum acetylacetonate.
  • the organic part of the compound is removed together with the solvents when the adhesive dries; the carboxyl groups of the adhesive now form the counterions of the aluminum cations.
  • the resulting networking can be viewed as reversible.
  • both the acidic active ingredient and the acidic softening also in interaction with the aluminum ions and thereby gives the matrix good adhesive behavior without the matrix becoming too soft and thus tending to so-called "cold flow".
  • this cold flow represents a stability problem, on the other hand, it is noticeable in the fact that, after the plaster has been removed from the skin, adhesive edges can remain on the skin.
  • the fatty acid present blocks those sites in the polymer which can also interact with the acidic active substance and thus influence the release properties of the acidic active substance.
  • Another advantage is that the presence of the dissociation of the active ingredient acid in favor of the neutral active ingredient acid suppresses and thereby the skin is favored better by the neutral form of the active ingredient.
  • the backing layer of the patch consists of a polyester fabric or knitted fabric which is elastic at least in one direction or of an elastic closed-cell foam.
  • the P olyestergewebe or knitted fabric retain their elasticity due to the elasticity of the polyester yarns used. They differ from slightly elastic polyester fleeces. Such fleeces are available, but they have the disadvantage that they are only sufficiently elastic in a very thin form and then no longer adequately cover the self-adhesive matrix and protect them from sticking to the packaging material or the clothes when worn. Zen. Even in very thick designs (approx. 150 g / m 2 ), polyester fabrics or knitted fabrics have sufficient elasticity for use as textile backing layers of plaster systems.
  • polyester is that of all materials conceivable for such fabrics or knitted fabrics, it is the most inert towards diffusible ingredients of the matrix. It distinguishes itself above all from materials such as cotton, viscose, polyamides or polyvinyl acetates.
  • the active substance content itself is also constant over this time, even when stored at an elevated temperature. Degradation products are not observed. This further demonstrates the excellent stability of such plasters.
  • the permeation rate can be increased even further by using a backing layer made of a closed-cell foam based on polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride or a copolymer of ethylene and vinyl acetate.
  • the cause is an increase in occlusion, which generally increases permeation rates.
  • FIG. 2 shows the higher permeation rate using a comparative permeation study using human epidermis as an example for the active ingredient ketoprofen.
  • plasters in the sense of the invention is illustrated by Examples 1-3. This method of preparation can be adopted for all non-steroidal active ingredients with acidic groups, although the appropriate concentration must be found individually for each active ingredient.
  • 58 g of oleic acid and 26 g of ketoprofen are added to 500 g of Durotak 387-2251 with a solids content of 48% by weight and the mixture is stirred until all of the ketoprofen has dissolved.
  • the solution is then coated on a siliconized film to produce the matrix layer and the solvents are removed by drying at 50 ° C. for 20 minutes.
  • the coating thickness is chosen so that the dried matrix film has a coating weight of 80 g / m 2 .
  • the solution is then coated on a siliconized film to produce the matrix layer and the solvents are removed by drying at 50 ° C. for 20 minutes.
  • the coating thickness is chosen so that the dried matrix film has a coating weight of 80 g / m 2 .
  • the dried matrix layer is now laminated with a polyester fabric that is elastic in two directions; The finished plasters are punched out from the resulting laminate.
  • the solution is then coated on a siliconized film to produce the matrix layer and the solvents are removed by drying at 50 ° C. for 20 minutes.
  • Thieves- Layer thickness is chosen so that the dried matrix film has a coating weight of 150 g / m a .
  • the dried matrix layer is now laminated with a polyester fabric that is elastic in two directions; The finished plasters are punched out from the resulting laminate.
  • the permeation results shown in FIG. 1 were determined by in-vitro permeation studies on human epidermis using the generally known Franz diffusion cell.

Abstract

Ein topisches Pflaster mit nichtsteroidalem Antirheumatikum als Wirkstoff, bestehend aus einer gegenüber dem Wirkstoff inerten Rückschicht, einer selbstklebenden, wirkstoffhaltigen Matrixschicht auf Basis eines Polyacrylatklebers und einer vor Gebrauch zu entfernenden Schutzfolie, ist dadurch gekennzeichnet, daß a. das nichtsteroidale Antirheumatikum über eine freie Carboxylgruppe verfügt, b. die wirkstoffhaltige Matrix des Pflasters aus einem mit mehrwertigen Metallionen vernetzten, über freie Carboxylgruppen verfügenden Polyacrylatkleber besteht und frei von Hydroxylgruppen ist, c. die Matrix eine Fettsäure als Weichmacher und Permeationsbeschleuniger enthält und d. die Rückschicht aus einem zumindest in eine Richtung elastischen Material besteht.

Description

Topisches Pflaster mit nichtsteroidalen Antirheumatika mit Säuregruppe
Eine große Gruppe der sogenannten nichtsteroidalen Antirheumatika sind Wirkstoffe, die als Derivate der Essigsäure und der Propionsäure aufzufassen sind.
Vertreter der Essigsäurederivate sind dabei ohne Anspruch auf Vollständigkeit Indomethacin, Acemetacin, Tolmetin, Diclofenac und Lonazolac; Vertreter der Propionsäurederiva- te (Profene) Ibuprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketopro- fen, Naproxen und Tiaprofen.
Die freie Carboxylgruppe ist für die Wirkung dieser Substanzklasse insofern von Bedeutung, als sie zu einer Anreicherung der Wirkstoffe in entzündlichen Geweben mit einem erniedrigten pH-Wert führt.
Für die perorale Verabreichung werden allerdings wegen der besseren Löslichkeit im wäßrigen Milieu oftmals nicht die freien Säuren, sondern die Salze eingesetzt. Für die topische Verabreichung sind allerdings die freien Säuren besser geeignet, da elektrisch neutrale Substanzen das Stratum Corneum der menschlichen Haut besser zu durchdringen vermögen als elektrisch geladene Salze.
Bei allen oben genannten Substanzen ist als Nebenwirkung das Auftreten von Magenbeschwerden und Blutungen im Gastro- intestinalbereich beschrieben. Es ist deshalb von Vorteil, bei lokalen Beschwerden diese Substanzen nicht systemisch, sondern lokal zu verabreichen.
Solche Beschwerden sind z.B. entzündlich-rheumatische Erkrankungen der Gelenke und der Wirbelsäule, Schwellungen und Entzündungen der Weichteile in der Nähe von Gelenken, Schultersteife, Kreuzschmerzen, Hexenschuß sowie Sport- und Unfallverle zungen. Für die lokale Verabreichung können Gele, Salben oder selbstklebende Pflastersysteme genommen werden. Die selbstklebenden Pflastersysteme haben dabei gegenüber den Salben und Gelen den Vorteil, daß die Kleidung nicht kontaminiert wird und die Pflaster bei entsprechender Auslegung nur einmal alle 1-2 Tage appliziert werden müssen.
Solche Pflaster zur topischen Applikation am Wirkort bestehen im allgemeinen aus einer wirkstoffhaltigen, selbstklebenden sogenannten Matrixschicht, einer oftmals textilen Rückschicht und einer vor Gebrauch zu entfernende Schutzschicht für die Matrix.
Bedingt durch die nur topische Wirkung am Applikationsort haben solche Pflaster eine Größe, die bei etwa 70 cm2 beginnt und bis zu etwa 250 cm2 reicht. Dies bedeutet, daß die physikalischen Eigenschaften der Rückschicht eine wichtige Rolle bei den Trageeigenschaften des Pflasters spielen. Speziell bei der Anwendung im Gelenkbereich zeigt es sich, daß die Rückschicht zumindest in einer Richtung elastisch sein muß, um einerseits in diesem Bereich genügend gut zu kleben und andererseits den Bewegungsspielraum nicht zu sehr einzuengen. Folienartige Materialien sind entweder nicht elastisch, oder wenn sie elastisch sind, aus Materialien hergestellt, die nicht inert gegenüber den Inhalts- Stoffen der Pflastermatrix sind.
Zudem ist bei Folien die Wasserdampfdurchlässigkeit in Anhängigkeit von den ausgewählten Materialien oft ein Problem, da Okklusion und das damit verbundene Schwitzen die Klebeeigenschaften erheblich beeinträchtigen können.
Auch textile Materialien sind nicht ohne Probleme, da Materialien wie Baumwolle oder Polyurethane dazu neigen, Wirkstoffe oder diffusible Hilfsstoffe zu binden bzw. aufzunehmen. Speziell Polyurethane neigen dazu, ihre physikalischen Eigenschaf en in unzulässiger Weise zu verändern. Auch an den Kleber sind spezielle Anforderungen zu stellen. Seine wichtigste Funktion ist es, das System für die beabsichtigte Tragezeit sicher auf der Haut zu verankern, ohne beim Abnehmen zu Schmerzen oder zu Hautabrissen zu führen. Er sollte nicht okklusiv wirken, da die Hautverträglichkeit mit zunehmender Okklusion abnimmt . Da er in innigem Kontakt mit dem Wirkstoff steht, muß er genügend inert diesem gegenüber sein, um ein zumindest für zwei Jahre stabiles Pflaster zu erhalten. Die Zusammensetzung des Klebers muß dabei auf die jeweilige chemische Zusammensetzung der Wirk- und Hilfsstoffe in geeigneter Weise zugeschnitten sein. Nicht zuletzt muß der Kleber über eine geeignete Löslichkeit für die Wirkstoffe verfügen. Da die Permeationsrate wesentlich von der thermodynamisehen Aktivität abhängt, ist eine Wirkstoffkonzentration möglichst nahe der Sättigungs- löslichkeit anzustreben. Im allgemeinen ist wegen der doch relativ hohen abzugebenden Wirkstoffmenge eine Löslichkeit von mindestens 5 % (g/g) , und aus Gründen der Wirkstoffer- sparnis von nicht mehr als 30 %, besser nicht mehr als 15 % (g/9) ι anzustreben.
Allen diesen Ansprüchen werden dabei am ehesten Polyacry- latkleber gerecht. Diese Kleber werden durch die radikalischen Polymerisation von Acryl- bzw. Methacrylsäure und ihren Derivaten hergestellt. Zusätzlich mögliche Monomere sind Vinyl erbindungen wie z.B. Vinylacetat oder Maleinsäure.
Neben den mehr technischen Aspekten spielt bei topischen Systemen die Hautverträglichkeit eine große Rolle. Während systemisch wirksame transdermale therapeutische Systeme (TTS) auf wechselnde Hautareale appliziert werden, ist bei topischen Pflastern der Applikationsort durch das Leiden vorgegeben. Dies bedeutet, daß für solche Pflaster nur gut hautverträgliche Inhaltsstoffe für die Matrix genommen werden können und darüber hinaus das Klebeverhalten so ausge- legt sein muß, daß einerseits das Pflaster über die beabsichtigte Applikationszeit zuverlässig klebt und andererseits beim Abnehmen des Pflasters keine zu große mechanische Reizung der Haut erfolgt.
Selbstverständlich müssen die Pflaster in der Lage sein, genügend Wirkstoff abzugeben, um in den unter den Pflastern liegenden Geweben, das heißt dem Wirkort, ausreichend hohe Gewebsspiegel zu erreichen.
Ebenfalls selbstverständlich ist die Forderung nach einer genügenden Stabilität der Arzneiform bezüglich des Wirkstoffgehalts, der Wirkstoffabgäbe und dem Klebeverhalten.
Zusammenfassend sollen topische Pflaster im wesentlichen folgende Anforderungen möglichst optimal erfüllen:
- genügend hohe Permeationsrate zum Erzielen therapeutisch effektiver Gewebespiegel an der Applikationsstelle,
- gute Hautverträglichkeit bei Mehrfachapplikation an der gleichen Stelle,
- gutes, aber nicht zu festes Kleben und kein Stripping beim Entfernen,
- Elastizität in mindestens einer Richtung, um Anwendung im Gelenkbereich zu ermöglichen,
- Stabilität über mindestens 2 Jahre,
- einfache und kostengünstige Herstellung.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein topisches Pflaster mit nichtsteroidalen Antirheumatika mit freien Carboxylgruppen bereitzustellen, welches die vorgenannten Anforderungen erfüllt.
Diese Aufgabe wurde in überraschender Weise für die Wirkstoffgruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika mit freien Carboxylgruppen durch ein Pflaster gemäß den Merkmalen des Hauptanspruches gelöst. In der Patentliteratur sind topische Pflaster beschrieben, die auch nichtsteroidale Wirkstoffe umfassen. Nicht berücksichtigt sind dabei Pflaster auf der Basis von Hydrogelen, da diese wegen ihrer geringen Klebkraft nur eingeschränkt ohne zusätzliche Fixierverbände anzuwenden sind.
In der GB 2 273 044 sind z.B. Pflaster beschrieben, die auch Ketoprofen als wirksamen Bestandteil umfassen. In ihnen ist der Wirkstoff in der Matrix kombiniert mit die Per- meation durch die Haut verbessernden Substanzen aus der Gruppe der Fettsäureester, Polyoxyethylenderivate, Glyceri- de, Fettsäureester des Propylenglykols und Pyrrolidonderi- vate. Der Kleber kann dabei auch aus der Gruppe der Po- lyacrylatkleber stammen. Nichts ausgesagt wird über die physikalischen Eigenschaften der Rückschicht. Als Material für textile Rückschichten wird Baumwolle erwähnt, die jedoch einen Großteil des in der Matrix enthaltenden Wirkstoffes bindet und dadurch die Wirkstoffabgabe negativ beeinflußt .
Saure funktionelle Gruppen im Polymer sowie die Verwendung eines carboxylgruppenhaltigen Weichmachers bzw. Permea- tionsverbesserers werden nicht beschrieben.
Ein topisches Pflaster mit dem Wirkstoff Ketoprofen ist beschrieben in der DE-OS 195 27 306. Dieses Pflaster ist gekennzeichnet durch eine mehrschichtige Matrix, wobei die einzelnen Schichten über ein verschieden hohes Wasseraufnahmevermögen verfügen.
In der US 5,702,720 ist ein Pflaster mit Flurbiprofen als Wirkstoff beschrieben. Die Matrix dieses Pflasters besteht auch aus einem Polyacrylatkleber, der Polyvinylpyrrolidon als zusätzliche Komponente enthält. Polyvinylpyrrolidon ist dabei als nachteilig zu betrachten, da dieses Polymer eine starke Wechselwirkung mit Carboxylgruppen und phenolischen OH-Gruppen zeigt. Es verbessert zwar die Haftung auf der Haut, allerdings um den Preis einer geringeren Wirkstoffabgäbe bzw. einer höheren notwendigen Wirkstoffmenge im Pflaster.
In der WO 95/31193 ist ein Pflaster mit Ibuprofen als Wirksubstanz beschrieben. Hier besteht die Matrix aus zwei unterschiedlichen Polyacrylatpolymeren und - neben dem Wirkstoff - zusätzlich aus Diethylphthalat. Diethylphthalat ist dabei nicht als toxikologisch unbedenklich zu betrachten, da es in erheblichen Mengen die Haut zu durchdringen vermag. Ein saurer Weichmacher in Verbindung mit sauren funktionellen Gruppen in der Matrix und einem nichtsteroidalen Antirheumatikum mit freien Carboxylgruppen sind nicht besehrieben.
Keines der im Stand der Technik erwähnten Pflaster enthält alle für ein topisches Pflaster notwendigen Elemente in optimierter Form.
Es war überraschend, daß die Kombination eines Wirkstoffes mit einer freien Carboxylgruppe mit einem vernetzten Acry- latkleber mit freien Carboxylgruppen aus der einpolymeri- sierten Acryl- oder Methacrylsäure und einer Fettsäure als Weichmacher und Permeationsverbesserer eine Matrix ergibt, die bezüglich ihrer physikalischen Eigenschaften in optimaler Weise allen Anforderungen gerecht wird.
Die Vernetzung des Acrylatklebers erfolgt mit mehrwertigen Metallkationen, bevorzugt mit Aluminium. Die Aluminiumionen werden dabei der Kleberlösung als Aluminiumacetylacetonat zugesetzt. Der organische Anteil der Verbindung wird bei dem Trocknen des Klebers zusammen mit den Lösemitteln entfernt; die Carboxylgruppen des Klebers bilden nun die Ge- genionen der Aluminiumkationen. Die dadurch resultierende Vernetzung ist als reversibel zu betrachten. Offensichtlich tritt sowohl der saure Wirkstoff als auch der saure Weich- acher ebenfalls in Wechselwirkung mit den Aluminiumionen und verleiht dadurch der Matrix ein gutes Klebeverhalten, ohne daß die Matrix zu weich wird und dadurch zu sogenanntem "kalten Fluß" neigt.
Dieser kalte Fluß stellt einerseits ein Stabilitätsproblem dar, andererseits macht er sich störend dadurch bemerkbar, daß nach der Abnahme des Pflasters von der Haut Kleberrän- der auf der Haut verbleiben können.
Es ist ebenfalls davon auszugehen, daß die anwesende Fettsäure solche Stellen im Polymer blockiert, die auch mit dem sauren Wirkstoff in Wechselwirkung treten können und damit Abgabeeigenschaften des sauren Wirkstoffs beeinflussen können.
Ein weiterer Vorteil ist, daß durch die Anwesenheit der Dissoziation der Wirkstoffsäure zugunsten der neutralen Wirkstoffsäure zurückgedrängt und dadurch die die Haut besser per eierende Neutralform des Wirkstoffs begünstigt wird.
Insgesamt ist es also eine Vielzahl von miteinander in Wechselwirkung stehenden Einflüssen, die in ihrer Kombination der Matrix optimale physikalische Eigenschaften verleihen.
Die Rückschicht des Pflasters besteht aus einem zumindest in einer Richtung elastischen Polyestergewebe oder Poly- estergewirke oder aus einem elastischen geschlossenzelligen Schaum. Die Polyestergewebe oder Gewirke erhalten ihre Elastizität durch die Elastizität der verwendeten Polyestergarne. Sie unterscheiden sich dadurch von leicht elastischen Polyestervliesen. Solche Vliese sind erhältlich, haben aber den Nachteil, daß sie nur in sehr dünner Form ausreichend elastisch sind und dann die selbstklebende Matrix nicht mehr ausreichend abdecken und vor dem Verkleben mit dem Packstoffmaterial bzw. den Kleidern beim Tragen schüt- zen. Polyestergewebe bzw. Polyestergewirke haben selbst in sehr dicken Ausführungen (ca. 150 g/m2) eine für die Anwendung als textile Rückschichten von Pflastersystemen ausreichende Dehnbarkeit. Der Hauptvorteil in der Verwendung von Polyester liegt allerdings darin, daß dieser von allen für solche Gewebe bzw. Gewirke denkbaren Materialien am inertesten gegenüber diffusiblen Inhaltsstoffen der Matrix ist. Er zeichnet sich dadurch vor allem gegenüber Materialien wie Baumwolle, Viskose, Polyamiden oder Polyvinylacetaten aus.
Selbst bei 3- ähriger Lagerung bleibt die Abgaberate eines Pflasters, wie am Beispiel Ibuprofen und Ketoprofen belegt, bei Verwendung einer Rückschicht aus Polyester unverändert (siehe Tabelle 1) . Dies zeigt an, daß keinerlei Wirkstoff durch dieses Material aufgenommen wird.
Auch der Wirkstoffgehalt selbst ist über diese Zeit selbst bei Lagerung unter erhöhter Temperatur konstant. Abbauprodukte werden nicht beobachtet. Dadurch wird die ausgezeichnete Stabilität solcher Pflaster zusätzlich belegt.
In vitro-Permeationsversuehe an Humanepidermis belegen, daß auch die Wirkstoffabgäbe an die Haut ausreichend hoch ist. Beispielhaft aufgezeigt sei dies an Permeationsversuchen mit Pflastern, die gemäß Beispiel 2 und 3 hergestellt wurden.
Die Permeationsrate kann noch gesteigert werden durch die Verwendung einer Rückschicht aus einem geschlossenzelligen Schaum auf Basis von Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid oder einem Copolymeren aus Ethylen und Vinylacetat . Die Ursache ist eine Erhöhung der Okklusion, die sich generell steigernd auf Permeationsraten auswirkt. Bei Verwendung solcher Schäume als Rückschicht erreicht man zwar nicht die hohe Elastizität und den gleichen Tragekomfort wie bei Verwendung von Polyestergeweben, hat allerdings den Vorteil der höheren Wirksamkeit aufgrund der höheren Abgaberaten des Pflasters für den Wirkstoff.
In FIG.2 ist die höhere Permeationsrate anhand einer vergleichenden Permeationsstudie unter Verwendung von menschlicher Epidermis beispielhaft für den Wirkstoff Ketoprofen belegt.
Die Herstellung von Pflastern im Sinne der Erfindung ist dargestellt durch die Beispiele 1-3. Diese Herstellungsweise kann übernommen werden für alle nichtsteroidalen Wirkstoffe mit sauren Gruppen, wobei allerdings für jeden Wirkstoff individuell die geeignete Konzentration gefunden werden muß.
BEISPIEL 1: Pflaster mit Ketoprofen als Wirkstoff
Zu 500 g Durotak 387-2251 mit einem Feststoffgehalt von 48 Gew.% werden 58 g Ölsäure und 26 g Ketoprofen gegeben und solange gerührt, bis alles Ketoprofen in Lösung gegangen ist.
Anschließend werden 90 g einer 4 %igen (g/g) Lösung von Aluminiumacetylacetonat zugegeben und die Lösung durch Rühren homogenisiert.
Danach wird zur Herstellung der Matrixschicht die Lösung auf eine silikonisierte Folie beschichtet und die Lösemittel durch 20-minütiges Trocknen bei 50 °C entfernt. Die Be- schichtungsdicke wird so gewählt, daß der getrocknete Matrixfilm ein Beschichtungsgewicht von 80 g/m2 aufweist.
Die getrocknete Matrixschicht wird nun mit einem in zwei Richtungen elastischen Polyestergewebe kaschiert; aus dem dadurch entstandenen Gesamtlaminat werden die fertigen Pflaster ausgestanzt. BEISPIEL 2 :
Zu 500 g Durotak 387-2251 mit einem Feststoffgehalt von 48
Gew. % werden 58 g Ölsäure und 30 g Flurbiprofen gegeben und solange gerührt, bis alles Flurbiprofen in Lösung gegangen ist.
Anschließend werden 90 g einer 4 %igen Lösung von Aluminiu- macetylacetonat zugegeben und die Lösung durch Rühren homogenisiert.
Danach wird zur Herstellung der Matrixschicht die Lösung auf eine silikonisierte Folie beschichtet und die Lösemittel durch 20-minütiges Trocknen bei 50 °C entfernt. Die Be- schichtungsdicke wird so gewählt, daß der getrocknete Matrixfilm ein Beschichtungsgewicht von 80 g/m2 aufweist.
Die getrocknete Matrixschicht wird nun mit einem in zwei Richtungen elastischen Polyestergewebe kaschiert; aus dem dadurch entstandenen Gesamtlaminat werden die fertigen Pflaster ausgestanzt.
BEISPIEL 3: Pflaster mit Ibuprofen als Wirkstoff
Zu 500 g Durotak 387-2251 mit einem Feststoffgehalt von 48
Gew.% werden 58 g Ölsäure und 41 g Ibuprofen gegeben und solange gerührt, bis alles Ibuprofen in Lösung gegangen ist.
Anschließend werden 90 g einer 4 Ssigen Lösung von Aluminiu- macetylacetonat zugegeben und die Lösung durch Rühren homogenisiert.
Danach wird zur Herstellung der Matrixschicht die Lösung auf eine silikonisierte Folie beschichtet und die Lösemittel durch 20-minütiges Trocknen bei 50 °C entfernt. Die Be- schichtungsdicke wird so gewählt, daß der getrocknete Matrixfilm ein Beschichtungsgewicht von 150 g/ma aufweist.
Die getrocknete Matrixschicht wird nun mit einem in zwei Richtungen elastischen Polyestergewebe kaschiert; aus dem dadurch entstandenen Gesamtlaminat werden die fertigen Pflaster ausgestanzt.
Die in Figur 1 dargestellten Permeationsergebnisse wurden durch in-vitro Permeationsstudien an menschlicher Epidermis unter Verwendung der allgemein bekannten Franz-Diffusionszelle ermittelt.

Claims

AN S P RU C HE
1. Topisches Pflaster mit nichtsteroidalem Antirheumatikum als Wirkstoff, bestehend aus einer gegenüber dem Wirkstoff inerten Rückschicht, einer selbstklebenden, wirkstoffhaltigen Matrixschicht auf Basis eines Polyacrylatklebers und einer vor Gebrauch zu entfernenden Schutzfolie, dadurch gekennzeichnet, daß a. das nichtsteroidale Antirheumatikum über eine freie Carboxylgruppe verfügt, b. die wirkstoffhaltige Matrix des Pflasters aus einem mit mehrwertigen Metallionen vernetzten, über freie Carboxylgruppen verfügenden Polyacrylatkleber besteht und frei von Hydroxylgruppen ist, c. Die Matrix eine Fettsäure als Weichmacher und Permea- tionsbeschleuniger enthält und d. die Rückschicht aus einem zumindest in eine Richtung elastischen Material besteht.
2. Topisches Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtsteroidale Antirheumatikum ein Pro- fenderivat ist.
3. Topisches Pflaster gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet. daß der Wirkstoff Ketoprofen, Ibuprofen, Flurbiprofen oder Naproxen ist.
4. Topisches Pflaster gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Ketoprofen oder Flurbiprofen ist und in einer Konzentration zwischen 5 und 15 Gew.% in der Pflastermatrix enthalten ist.
5. Topisches Pflaster gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet. daß der Wirkstoff Ketoprofen ist und in einer Konzentration von 6-10 Gew.% in der Matrix gelöst vorliegt.
6. Topisches Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure Ölsäure, Linolsäure oder Lino- lensäure ist.
7. Topisches Pflaster gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure Ölsäure ist und in einer Konzentration zwischen 5 und 20 Gew.% in der Pflastermatrix enthalten ist.
8. Topisches Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyacrylatkleber zumindest unter Verwendung von 2-Ethylhexylacrylat und Acrylsaure hergestellt wurde.
9. Topisches Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyacrylatkleber unter Verwendung von 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat, Acrylsaure, Butylacrylat hergestellt wurde.
10. Topisches Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die inerte Rückschicht ein Vlies, ein Gewebe oder ein Gewirke aus Polyethylenterephthalat ist.
11. Topisches Pflaster gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Rückschicht aus einem in zwei Richtungen elastischen Polyethylenterephthalatgewebe besteht.
12. Topisches Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Rückschicht aus einem geschlossenzelligen, elastischen Schaum besteht.
13. Topisches Pflaster gemäß Anspruch 12, dadurch geken- zeichnet. daß der geschlossenzellige Schaum aus Polyethy- len, Polypropylen, Polyvinylchlorid oder einem Copolymeren aus Ethylen und Vinylacetat besteht.
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