WO1999052863A1

WO1999052863A1 - DERIVES DE LA VITAMINE D SUBSTITUES A LA POSITION 2$g(b)

Info

Publication number: WO1999052863A1
Application number: PCT/JP1999/001898
Authority: WO
Inventors: Hiroyoshi Watanabe
Original assignee: Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 1998-04-10
Filing date: 1999-04-09
Publication date: 1999-10-21
Also published as: US20020045772A1; US6410523B1; EP1070704A1; AU3167699A; EP1070704A4

Description

明細書

2 3位に置換基を有するビタミン D誘導体技術分野

本発明は、 2 jS位に置換基を有するビタミン D誘導体に関する。さらに詳細には、 2 /3位に、末端が、 S OgR i (ここで、 R iは、水素原子、又は炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、あるいは C〇OR₂ (ここで、 R₂は、水素原子、又は炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）で置換されたアルコキシ基を有するビタミン D誘導体に関する。背景技術

近年、ビタミン D誘導体が様々な生理活性を有することが明らかにされてきている。ビタミン D誘導体の一種である 1 α', 2 5—ジヒドロキシビタミン D₃ (1, 25(OH)₂D₃)は、カルシウム代謝調節作用、腫瘍細胞などの増殖抑制作用や分化誘導作用、免疫調節作用など広範な生理活性を示すことが知られている。

しかしながら、 1 α, 2 5—ジヒドロキシビタミン D₃は、投与量あるいは投与方法によっては高カルシウム血症を引き起こすという欠点を有しており、例えば、抗腫瘍剤、抗リウマチ剤としては使用しづらい。このため、最近ビタミン D のこれらの作用の分離を目的として、 1 ひーヒドロキシビタミン D ₃、 1 , 2 4—ジヒドロキシビタミン D ₃、 2 2—ォキサー 1 2 5—ジヒドロキシビ夕ミン D ₃、及び種々のフッ素化ビタミン D ₃等数多くのビタミン D誘導体が合成され、その生理活性が検討されている。

多数のビタミン D誘導体の中でも、 2 3位に置換基を有するビタミン D₃誘導体としては、特公平 3 - 1 4 3 0 3号公報に記載の 1 α, 2 5—ジヒドロキシー 2 /3—フルォロビタミン D ₃、特公平 6— 2 3 1 8 5号公報に記載の 2 β位にァミノ基、又は水酸基、ハロゲン原子、シァノ基もしくはァシルァミノ基で置換されていてもよい炭素数 1〜 7の低級アルコキシ基を有するビタミン D₃誘導体、あるいは特開平 6 - 4 1 0 5 9号公報に記載の 2 |3位に置換されていてもよい低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有するビタミン D ₃誘導体などが知られている。これらの 2 3位に置換基を有するビタミン D₃誘導体の中のあるものは、生体内カルシウムの調節作用、腫瘍細胞などの分化誘導作用などの生理活性を有し、医薬、例えば骨粗鬆症、もしくは骨軟化症などのカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬、又は抗腫瘍剤として有用であることが知られている。これらの中でも、 2 /3— (3—ヒドロキシプロポキシ） — 1 α, 2 5—ジヒドロキシビタミン D₃は高い血中持続性を有する骨粗鬆症治療薬としてその実用化が期待されている。

このように、 2 β - (3—ヒドロキシプロボキシ）一 1 α， 2 5—ジヒドロキシビタミン D₃は有用な医薬としてその開発が進められている一方、その代謝産物の研究も行われている。最近、このような 2 j3— ( 3—ヒドロキシプロボキシ） - 1 α, 2 5—ジヒドロキシビタミン D ₃の代謝産物の研究が進められるに従つて、その代謝産物の中には 2 |3位の 3—ヒドロキシプロポキシ基の末端がカルボン酸あるいはスルホン酸に変換されたものが含まれているらしいことが示唆されるようになった。しかしながら、例えばこのような 2 /3— （3—ヒドロキシプロポキシ）一 1 α, 2 5—ジヒドロキシビタミン D₃の 2 3位の 3—ヒドロキシプ口ポキシ基の末端がカルボン酸あるいはスルホン酸に変換された化合物の合成についてはこれまでに報告されていない。発明の開示

本発明の目的の一つは、 2 |3位に、末端が、スルホン酸又はカルボン酸、あるいはこれらの酸のエステル体で置換されたアルコキシ基を有する新規なビ夕ミン

D誘導体を提供することである。

本発明のもう一つ別の目的は、上記した、 2 |3位に、末端が、スルホン酸又はカルボン酸、あるいはこれらの酸のエステル体で置換されたアルコキシ基を有する新規なビタミン D誘導体を合成するのに有用な新規な合成中間体、具体的には

2 ;3位に、末端がハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を有するステロイド化合物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、上記した本発明によるビタミン D誘導体を有効成分として含む医薬を提供することである。本発明者は、上記課題を解決することを目的として、 2 /3位に、末端が水酸基で置換されたアルコキシ基を有するコレスタン化合物を出発原料とし、保護の必要な水酸基及び 5， 7—ジェン部分を保護した後、 2 /3位の置換アルコキシ基の末端の水酸基を二トリル、続いてエステルに変換し、脱保護の後、光照射 '熱異性化を行うことによって、目的とする 2 /3位に、末端が、カルボン酸のエステル体で置換されたアルコキシ基を有するビ夕ミン D誘導体を合成することに成功し、また、該ビタミン D誘導体がビタミン D受容体およびビタミン D結合タンパク質に対する親和性を有し、医薬として有用であることを見いだし、本発明を完成するに至った。

本発明の第 1の側面によれば、一般式（ I ) ：

-般式（ I )

(式中、 Aは炭素数 2〜 1 0の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキレン基を表し、 R は S OgRi (ここで、は、水素原子、又は炭素数 1〜3の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、あるいは C〇〇R₂ (ここで、 R₂は、水素原子、又は炭素数 1〜3の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）を表す）で示されるビタミン D誘導体が提供される。 - 一般式（ I ) において、好ましくは Aは炭素数 2〜 1 0の直鎖状のアルキレン基である。

一般式（ I ) において、好ましくは Rは C〇OR₂ (ここで、 R₂は、水素原子、又は炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）である。一般式（ I ) において、特に好ましくは Aはェ夕ン一 1， 2一ジィル基であり、かつ、 Rが CO〇R，（ここで、 R₂は、水素原子、又は炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）である。

.一般式（ I ) で示されるビタミン D誘導体のさらに好ましい化合物は、 2 /3— ( 2—カルボキシェチルォキシ）一 1 a, 3 j3， 25—トリヒドロキシコレス夕一 5, 7 , 1 0 (1 9) —トリェン及び 2 )3— （ 2—メトキシカルボニルェチルォキシ）一 1 α， 3 ι3, 25—トリヒドロキシコレスター 5， 7, 10 (19) 一卜リエンである。

本発明の第 2の側面によれば、一般式（ I I ) ：

一般式 (II)

(式中、 Aは炭素数 2〜 1 0の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキレン基を表し、 X はハロゲン原子を表し、 R _a、 R _b、及び R cは互いに独立して、水素原子もしくは水酸基の保護基を表し、 R _p、 R _Q、 R _y、及び R _zは、 ^と尺 ^が一緒になつて、 5位及び 6位間で二重結合を形成し、かつ、と尺 ₂：がー緒になって、 7位及び 8位間で二重結合を形成しているか、もしくは R _Qと R _y が一緒になつて、 6位及び 7位間で二重結合を形成し、かつ、 ^ ととで共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合していることを表す）で示されるステロイド化合物が提供される。この化合物は一般式（ I ) で示されるビタミン D誘導体の合成に有用な中間体化合物である。

一般式（ I I ) において、好ましくは Aは炭素数 2〜 10の直鎖状のアルキレン基であり、かつ、 Xがヨウ素原子である。

本発明の第 3の側面によれば、上記した一般式（ I ) で示されるビタミン D誘導体を有効成分として含む医薬組成物（例えば、カルシウム代謝異常に基づく疾患の治療剤）が提供される。発明を実施するための好ましい形態上記一般式（ I ) で表されるビタミン D誘導体の定義において、 Aにおける炭素数 2〜 1 0の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキレン基としては、ェ夕ン— 1， 2 —ジィル基、プロパン一 1 , 3—ジィル基、ブタン一 1， 4一ジィル基、ペン夕ンー 1， 5—ジィル基、へキサン一 1， 6—ジィル基、ヘプタン— 1， 7—ジィル基、オクタン一 1 , 8—ジィル基、ノナン— 1， 9—ジィル基、及びデカン— 1， 1 0—ジィル基である直鎖状のアルキレン基、並びに 2—メチルプロパン— 1 , 3—ジィル基、 2—メチルブタン— 1 , 4一ジィル基、 3—メチルブタン— 1， 4一ジィル基、 2, 3—ジメチルブタン一 1 , 4—ジィル基、 2—メチルぺンタン一 1， 5—ジィル基、 3—メチルペンタン一 1 , 5—ジィル基、 4—メチルペンタン一 1 , 5—ジィル基、 2， 3—ジメチルペンタン— 1， 5—ジィル基、 2, 4—ジメチルペンタン一 1 , 5—ジィル基、 3, 3—ジメチルペンタン一 1，

5—ジィル基、 3， 4—ジメチルペンタン一 1， 5—ジィル基、 2 , 3 , 4ートリメチルペンタン一 1 , 5—ジィル基、 3—ェチルペンタン— 1 , 5—ジィル基、 3—ェチルー 2—メチルペンタン— 1， 5—ジィル基、 3—ェチル— 4—メチルペンタン— 1， 5—ジィル基、 2， 4—ジメチルー 3—ェチルペンタン— 1， 5 —ジィル基、 2—メチルへキサン一 1 , 6—ジィル基、 3—メチルへキサン— 1，

6—ジィル基、 4ーメチルへキサン一 1， 6—ジィル基、 5—メチルへキサン一 1， 6—ジィル基、 2, 3—ジメチルへキサン一 1 , 6—ジィル基、 2， 4ージメチルへキサン一 1， 6—ジィル基、 2， 5—ジメチルへキサン一 1 , 6—ジィル基、 3, 3—ジメチルへキサン一 1， 6—ジィル基、 3, 4—ジメチルへキサンー 1， 6—ジィル基、 3， 5—ジメチルへキサン— 1， 6—ジィル基、 4, 4 —ジメチルへキサン— 1， 6—ジィル基、 4， 5—ジメチルへキサン一 1， 6— ジィル基、 2, 3, 3—トリメチルへキサン— 1， 6—ジィル基、 2, 3 , 4一トリメチルへキサン一 1， 6—ジィル基、 2, 3， 5—卜リメチルへキサン一 1， 6—ジィル基、 2, 4， 4一トリメチルへキサン— 1 , 6—ジィル基、 2， 4， 5—トリメチルへキサン— 1， 6—ジィル基、 3， 3, 4—トリメチルへキサン — 1 , 6—ジィル基、 3， 3， 5—トリメチルへキサン一 1 , 6—ジィル基、 3, 4， 5—トリメチルへキサン— 1， 6—ジィル基、 4， 4， 5—卜リメチルへキサン— 1， 6—ジィル基、 2， 3, 4,' 5—テトラメチルへキサン— 1 , 6—ジィル基、 3—ェチルへキサン一 1， 6 _ジィル基、 4—ェチルへキサン— 1， 6 —ジィル基、 3 —ェチル— 2 —メチルへキサン一 1 , 6—ジィル基、 3 —ェチル一 4ーメチルへキサン一 1， 6 —ジィル基、 3—ェチルー 5—メチルへキサン一 1， 6—ジィル基、 4ーェチルー 2 —メチルへキサン一 1， 6 —ジィル基、 4 一ェチル— 3 —メチルへキサン一 1， 6—ジィル基、 4ーェチルー 5 —メチルへキサン— 1， 6 —ジィル基、 2， 4ージメチル— 3—ェチルへキサン— 1， 6—ジィル基、 2 , 5 —ジメチルー 3 —ェチルへキサン一 1 , 6—ジィル基、 4 , 5— ジメチル— 3—ェチルへキサン一 1 , 6 —ジィル基、 2， 3—ジメチル— 4—ェチルへキサン— 1， 6 —ジィル基、 2， 5—ジメチル— 4ーェチルへキサン一 1 , 6 —ジィル基、 3， 5—ジメチル— 4ーェチルへキサン一 1， 6 —ジィル基、 3 , 4 一ジェチルへキサン— 1， 6 —ジィル基、 2 —メチルヘプタン一 1 , 7—ジィル基、 3 —メチルヘプタン— 1 , 7 —ジィル基、 4 一メチルヘプタン一 1 , 7— ジィル基、 5 —メチルヘプタン— 1， 7 —ジィル基、 6 _メチルヘプタン— 1， 7 —ジィル基、 2 , 3—ジメチルヘプタン— 1， 7—ジィル基、 2 , 4 _ジメチルヘプタン一 1 , 7 —ジィル基、 2， 5—ジメチルヘプタン— 1， 7 —ジィル基、 2 , 6 —ジメチルヘプタン— 1， 7 —ジィル基、 3， 3 —ジメチルヘプタン— 1 , 7 —ジィル基、 3 , 4—ジメチルヘプタン— 1， 7—ジィル基、 3， 5—ジメチルヘプタン一 1 , 7 —ジィル基、 3 , 6—ジメチルヘプ夕ン— 1 , 7 —ジィル基、 4， 4ージメチルヘプタン— 1， 7 —ジィル基、 4， 5 —ジメチルヘプタン一 1， 7 —ジィル基、 4， 6—ジメチルヘプタン一 1 , 7 —ジィル基、 5， 5 —ジメチルヘプタン一 1， 7 —ジィル基、 5， 6—ジメチルヘプ夕ン— 1 , 7 —ジィル基、 2， 3， 3 —トリメチルヘプタン— 1 , 7 —ジィル基、 2 , 3， 4—トリメチルヘプタン— 1 , 7 —ジィル基、 2 , 3 , 5 —トリメチルヘプ夕ン一 1 , 7—ジィル基、 2， 3 , 6 —トリメチルヘプタン— 1 , 7 —ジィル基、 2， 4， 4 一トリメチルヘプタン一 1 , 7 —ジィル基、 2， 4 , 5 —トリメチルヘプタン一 1 , 7 一ジィル基、 2， 4， 6 —トリメチルヘプタン一 1， 7—ジィル基、 2 , 5 , 5 一トリメチルヘプタン— 1， 7 —ジィル基、 2， 5 , 6 —トリメチルヘプタン— 1， 7 —ジィル基、 3， 3， 4 —卜リメチルヘプタン一 1， 7 —ジィル基、 3， 3， 5 —トリメチルヘプタン一 1 , 7 —ジィル基、 3 , 3 , 6 —トリメチルヘプタン— 1 , 7—ジィル基、 3， 4, 4—トリメチルヘプタン— 1， 7—ジィル基、 3, 4， 5—トリメチルヘプタン一 1 , 7—ジィル基、 3， 4, 6—トリメチルヘプタン一 1， 7—ジィル基、 3, 5， 5—トリメチルヘプタン一 1， 7—ジィル基、 3， 5, 6—トリメチルヘプタン一 1 , 7—ジィル基、 4, 4， 5 _トリメチルヘプタン一 1， 7—ジィル基、 4， 4, 6—トリメチルヘプタン— 1， 7 —ジィル基、 4， 5， 5—トリメチルヘプタン— 1， 7—ジィル基、 4， 5, 6 —トリメチルヘプタン— 1， 7—ジィル基、 3—ェチルヘプタン一 1， 7—ジィル基、 4一ェチルヘプタン一 1, 7—ジィル基、 5—ェチルヘプタン— 1, 7— ジィル基、 3—ェチル— 2—メチルヘプタン一 1， 7—ジィル基、 3—ェチル— 4一メチルヘプタン一 1, 7—ジィル基、 3—ェチル— 5—メチルヘプタン— 1，

7—ジィル基、 3—ェチル— 6—メチルヘプタン— 1 , 7—ジィル基、 4ーェチルー 2—メチルヘプタン一 1， 7—ジィル基、 4ーェチルー 3—メチルヘプタン — 1， 7—ジィル基、 4—ェチルー 4—メチルヘプタン一 1， 7—ジィル基、 4 —ェチル— 5—メチルヘプタン一 1， 7—ジィル基、 4—ェチルー 6—メチルへプ夕ン一 1， 7—ジィル基、 5—ェチルー 2—メチルヘプタン一 1 , 7—ジィル基、 5—ェチルー 3—メチルヘプタン一 1 , 7—ジィル基、 5—ェチルー 4ーメチルヘプタン一 1 , 7—ジィル基、 5—ェチル— 5—メチルヘプタン— 1， 7— ジィル基、 5—ェチルー 6—メチルヘプタン— 1， 7—ジィル基、 4 _ n—プロピルヘプタン— 1， 7—ジィル基、 4— i 一プロピルヘプタン一 1 , 7—ジィル基、 2—メチルオクタン一 1， 8—ジィル基、 3—メチルオクタン一 1, 8—ジィル基、 3—メチルオクタン— 1， 8—ジィル基、 4一メチルオクタン一 1 , 8 —ジィル基、 5—メチルオクタン— 1 , 8 _ジィル基、 6—メチルオクタン— 1，

8—ジィル基、 7—メチルオクタン一 1， 8—ジィル基、 2， 3—ジメチルォクタン一 1 , 8—ジィル基、 2， 4—ジメチルオクタン— 1， 8—ジィル基、 2， 5—ジメチルオクタン一 1 , 8—ジィル基、 2, 6—ジメチルオクタン一 1 , 8 —ジィル基、 2， 7—ジメチルオクタン— 1， 8—ジィル基、 3, 3—ジメチルオクタン一 1 , 8—ジィル基、 3, 4—ジメチルオクタン一 1 , 8—ジィル基、 3， 5—ジメチルオクタン一 1， 8—ジィル基、 3, 6—ジメチルオクタン一 1 , 8—ジィル基、 3, 7—ジメチルオクタン— 1， 8—ジィル基、 4， 4一ジメチルオクタン一 1 , 8 —ジィル基、 4， 5 —ジメチルオクタン一 1， 8 —ジィル基、 4， 6 —ジメチルオクタン一 1， 8—ジィル基、 4 , 7—ジメチルオクタン一 1， 8 —ジィル基、 5， 5—ジメチルオクタン一 1， 8—ジィル基、 5 , 6—ジメチルオクタン一 1， 8 —ジィル基、 5 , 7—ジメチルオクタン一 1 , 8 —ジィル基、 6， 6 —ジメチルオクタン一 1， 8—ジィル基、 6， 7—ジメチルオクタン— 1 , 8 —ジィル基、 3—ェチルオクタン— 1 , 8—ジィル基、 4一ェチルオクタン一 1， 8—ジィル基、 5—ェチルオクタン一 1 , 8—ジィル基、 6—ェチルォク夕ンー 1， 8—ジィル基、 2—メチルノナン一 1 , 9—ジィル基、 3—メチルノナンー 1 , 9—ジィル基、 4—メチルノナン一 1 , 9—ジィル基、 5—メチルノナンー 1， 9一ジィル基、 6—メチルノナン一 1 , 9—ジィル基、 7—メチルノナンー 1， 9 —ジィル基、及び 8—メチルノナン一 1 , 9—ジィル基等の分岐鎖状のアルキレン基が挙げられる。中でも、ェ夕ン— 1， 2—ジィル基、プロパン一 1 , 3—ジィル基、ブタン— 1 , 4一ジィル基、ペンタン— 1， 5—ジィル基、へキサン— 1 , 6 —ジィル基、ヘプタン— 1， 7—ジィル基、オクタン— 1 , 8 —ジィル基、ノナン— 1 , 9一ジィル基、及びデカン一 1， 1 0—ジィル基である直鎖状のアルキレン基が好ましく、更にェ夕ン一 1， 2—ジィル基、プロパン一 1， 3 —ジィル基、及びブタン一 1 , 4一ジィル基が特に好ましく、ェ夕ン一 1， 2—ジィル基がさらに好ましい。

また、上記アルキレン基には不斉炭素原子を含む基があるが、各不斉炭素原子について、その立体配置が R配置のもの、 S配置のもののいずれも本発明に包含される。

Rにおける S O g R iのとしては、水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プ口ピル基、及び i 一プロピル基が挙げられる。中でも、水素原子、及び i 一プロピル基が好ましい。

また、 Rにおける C〇〇R ₂の R ₂としては、水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、及び i 一プロピル基が挙げられる。中でも、水素原子、及びメチル基が特に好ましい。

具体的には、 Rとしては、スルホキシル基、メトキシスルホニル基、エトキシスルホニル基、 n—プロポキシスルホニル基、 i 一プロポキシスルホニル基、力ルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 n—プロポキシカルボニル基、及び i —プロポキシカルボニル基が挙げられ、中でもスルホキシル基、 i 一プロポキシスルホニル基、カルボキシル基、及びメトキシカルポニル基が好ましく、カルボキシル基、及びメトキシカルボニル基がさらに好ましい。代表的には、好ましい A Rとしては、末端がスルホキシル基、 i—プロポキシスルホニル基、カルボキシル基、もしくはメトキシカルボニル基で置換されたェ夕ン— 1 , 2—ジィル基、末端がスルホキシル基、 i —プロポキシスルホニル基、カルボキシル基、もしくはメトキシカルボニル基で置換されたプロパン一 1 , 3 一ジィル基、末端がスルホキシル基、 i -プロポキシスルホニル基、カルボキシル基、もしくはメトキシカルボニル基で置換されたブタン一 1 , 4 一ジィル基、末端がスルホキシル基、 i 一プロポキシスルホニル基、カルボキシル基、もしくはメトキシカルボニル基で置換されたペンタン一 1 , 5—ジィル基、末端がスルホキシル基、 i 一プロポキシスルホニル基、カルボキシル基、もしくはメトキシカルボニル基で置換されたへキサン一 1 , 6 —ジィル基、末端がスルホキシル基、 i 一プロポキシスルホニル基、力ルポキシル基、もしくはメトキシカルボニル基で置換されたヘプタン一 1 , 7 —ジィル基、末端がスルホキシル基、 i—プロボキシスルホニル基、カルボキシル基、もしくはメトキシカルポニル基で置換されたオクタン— 1， 8 —ジィル基、末端がスルホキシル基、 i 一プロポキシスルホニル基、カルボキシル基、もしくはメトキシカルボニル基で置換されたノナン一 1， 9 —ジィル基、及び末端がスルホキシル基、 i 一プロポキシスルホニル基、カルボキシル基、もしくはメトキシカルボニル基で置換されたデカン— 1， 1 0 —ジィル基が挙げられる。中でも、 2—カルボキシェチル基、 2—メトキシカルボニルェチル基、 3—カルボキシプロピル基、 3—メトキシカルボニルプロピル基、 4一カルボキシブチル基、及び 4ーメトキシカルボニルブチル基が特に好ましく、 2—力ルポキシェチル基及び 2—メトキシカルボニルェチル基がさらに好ましい。

一般式（ I ) で示されるビタミン D誘導体としては、 2 3 — （2—カルボキシェチルォキシ）一 1 α , 3 β , 2 5 —トリヒドロキシコレス夕一 5， 7 , 1 0 ( 1 9 ) —トリェン及び 2 /3— （ 2 —メトキシカルボニルェチルォキシ） — 1 α , 3 β， 2 5 —トリヒドロキシコレスター 5， 7 , 1 0 ( 1 9 ) —トリェンが好ましい。

上記一般式（ I I ) で表されるステロイド化合物の定義において、 Αの定義は上記一般式（ I ) の定義と同一であり、好ましい基として挙げられるもの、特に好ましい基として挙げられるもの、及びさらに好ましい基として挙げられるものも上記一般式（ I ) の Aと同一である。

Xとしては、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が挙げられる。中でもヨウ素原子が好ましい。

R _a、 R _to、及び R _cにおける水酸基の保護基としては、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、力プロィル基、トリフルォロアセチル基、及びべンゾィル基等のァシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロボキシカルボニル基、ァリルォキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、及びフエノキシカルボニル基等のアルコキシカルボ二ル基、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ジメチルイソプロビルシリル基、ジェチルイソプロビルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、 t 一プチルジメチルシリル基、 t 一プチルジフエニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ— p—キシリルシリル基、トリフエニルシリル基、ジフエニルメチルシリル基、及び t 一プチルメトキシフエ二ルシリル基等の置換シリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、 tーブチルチオメチル基、 j3—トリクロ口ェチルォキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、 p—メトキシベンジルォキシメチル基、及び p—クロ口ベンジルォキシメチル基等の置換メチル基、テトラヒドロフラリル、及びテトラヒドロビラニル基等の 2—才キサシクロアルキル基、並びにベンジル基等のァラルキル基が挙げられる。中でもトリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ジメチルイソプロビルシリル基、ジェチルイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、 t—プチルジメチルシリル基、 t—ブチルジフエニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリー ρ—キシリルシリル基、トリフエニルシリル基、ジフエニルメチルシリル基、及び t 一プチルメ卜キシフェニルシリル基等の置換シリル基が好ましく、さらにトリェチルシリル基、及び t一プチルジメチルシリル基が特に好ましく、トリヱチルシリル基がさらに好ましい。また、 R _a、 R _b、及び R _cはそれぞれ同一又は異なっていても良いが、同一であるのが好ましい。

R _p、 R _Q、 R _y、及び R 'の定義における共役二重結合を保護し得るジェノファイルとしては、 4一フエニル一 1 , 2， 4—トリァゾリン一 3, 5—ジォン（PTAD)、マレイン酸ジメチル、及びマレイン酸ジェチルが好ましいが、 4ーフェニル— 1 , 2， 4—トリァゾリン一 3， 5—ジオンが特に好ましい。

一般式（ I I ) で示されるステロイド化合物としては、 2 /3_(2-ョードエチルォキシ）- 1 α, 3 /3, 2 5-トリス（トリヱチルシリルォキシ）コレス夕- 5, 7 -ジェンの PTAD付加物が好ましい。

本発明の一般式（ I ) を有するビタミン D誘導体は新規化合物であり、例えば、特公平 6— 2 3 1 8 5号公報（この公報の内容はすべて参考文献として本明細書の中に取り込まれる）記載の 2/3- (2-ヒドロキシェチルォキシ） -1 α, 3)3, 25-トリヒドロキシコレス夕- 5, 7-ジェン（化合物 1) を出発原料として、以下の反応式で例示される方法に基づき、必要に応じて所望の試薬を用いることによって創製することができる。

OTES OH KOH 「丁 ESO

MeOH

TESO TESO

また、化合物 1を合成する際、エタンー 1 , 2—ジオールの代わりにプロパン一 1 , 3—ジオール、ブタン一 1， 4ージオール、ペンタン一 1， 5—ジオール、へキサン一 1 , 6—ジオール、ヘプタン一 1 , 7—ジオール、オクタン一 1， 8 ージオール、ノナン一 1， 9ージオール、もしくはデカン一 1 , 1 0—ジオールである両末端が水酸基で置換された直鎖状のアルカン、又は主鎖の両末端が水酸基で置換された炭素数 3〜 1 0の分岐鎖状のアルカンを使用すれば、化合物 1の 2 ;3位の 2—ヒドロキシェチルォキシ基が、 3—ヒドロキシプロポキシ基、 4一ヒドロキシブチルォキシ基、 5—ヒドロキシペンチルォキシ基、 6—ヒドロキシへキシルォキシ基、 7—ヒドロキシヘプチルォキシ基、 8—ヒドロキシォクチルォキシ基、 9ーヒドロキシノニルォキシ基、もしくは 1 0—ヒドロキシデシルォキシ基である末端が水酸基で置換された直鎖状のアルコキシ基、又は主鎖の末端が水酸基で置換された炭素数 3〜 1 0の分岐鎖状のアルコキシ基に変換された出発原料を得ることができる。

なお、これらの出発原料は特開平 6— 3 4 0 6 9 0号公報（この公報の内容はすべて参考文献として本明細書の中に取り込まれる）に記載されている、ェポキシドを有するステロイド化合物に塩基性条件下でアルコール類を反応させる方法によっても合成することができる。

化合物 1から化合物 3への変換は、化合物 1の 1 α， 3 /3及び 2 5位の水酸基を保護することなく、 2 3位の末端ヒドロキシアルコキシ基の水酸基のみを選択的に保護することにより行う。保護基としては、分子の他の部分に実質的に悪影響を及ぼすことなく 2 /3位の末端ヒドロキシアルコキシ基の水酸基のみを選択的に保護でき、かつ、脱保護の際、 1 α， 3 3及び 2 5位の水酸基が同時に脱保護されないものの全てを適用できるが、中でもァシル基が好ましい。ァシル基の非限定的具体例としては、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基、力プロィル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ヒドラトロボイル基、シクロへキサンカルボニル基、フエニルァセチル基、 4ーメトキシフェニルァセチル基等の飽和アルキルカルボニル基、ァクリロイル基、プロピオ口ィル基、メ夕クリロイル基、クロトノィル基、イソクロトノィル基、ォレオイル基、ェライドイル基、アト口ボイル基、シンナモイル基等の不飽和アルキルカルボニル基、及びベンゾィル基、 4一二トロベンゾィル基、 4一クロ口ベンゾィル基、 4ーメトキシベンゾィル基、ナフトイル基、トルオイル基、 3—フロイル基、 2—テノィル基、ニコチノィル基、イソニコチノィル基等のァリールカルポニル基が挙げられ、中でもァセチル基、プロピオニル基、及びベンゾィル基が好ましく、ァセチル基がさらに好ましい。ァシル化剤としては、上述した基を有するァシルハライド（ハライドのハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる）並びに上述したァシル基を有する酸無水物を使用できるが、中でもァセチルクロライド、無水酢酸、プロピオニルクロライド、及びべンゾイルク口ライドが好ましく、無水酢酸がさらに好ましい。反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、ピラジン等のアミン類を用いることができるが、好ましくはピリジンを用いる。また、必要に応じて、ジクロロメタン等の反応に不活性な溶媒を添加しても良い。また、必要により、 4— ジメチルァミノピリジン（DMAP)等の、反応を促進する触媒を加えてもよい。反応温度は一 2 0〜 6 0 °Cで行うことができる力、好ましくは一 1 0〜 1 0 °Cで行う。反応時間は 0 . 1〜 3 6時間で行うことができる力好ましくは 1〜 3時間で行う。

化合物 3から化合物 4への変換は化合物 3の 1 α， 3 β及び 2 5位の水酸基を保護することにより行う。保護基としては、分子の他の部分に実質的に悪影響を及ぼすことなく 1 α , 3 ]3及び 2 5位の水酸基を同時に保護できるものの全てを適用できるが、例えば 2 ]3位の末端ヒドロキシアルコキシ基の水酸基の保護基がァシル基である場合、置換シリル基が好ましい。置換シリル基の非限定的具体例としては、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ジメチルイソプロビルシリル基、ジェチルイソプロビルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、 t—プチルジメチルシリル基、 t 一プチルジフエニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ— p—キシリルシリル基、トリフエニルシリル基、ジフエニルメチルシリル基、 t 一プチルメトキシフエ二ルシリル基等が挙げられ、中でもトリェチルシリル基、及び t 一プチルジメチルシリル基が好ましく、トリェチルシリル基がさらに好ましい。置換シリル化剤としては、上述した基を有する置換シリルハライド（ハライドのハロゲン原子としては、塩素、臭素、ョゥ素が挙げられる）並びに上述した置換シリル基を有するトリフルォロメ夕ンスルホネ一卜等を使用できるが、中でもトリエチルシリルクロライド、 t 一ブチルジメチルシリルクロライド、トリエチルシリルトリフルォロメタンスルホネート、及び t 一プチルジメチルシリルトリフルォロメタンスルホネートが好ましく、トリェチルシリルトリフルォロメタンスルホネートがさらに好ましい。反応に用いる塩基としては、トリエヂルァミン、ピリジン、イミダゾ一ル、 2， 6— ルチジン等を用いることができるが、好ましくはイミダゾ一ル、及び 2， 6—ルチジンを用い、さらに好ましくは 2， 6—ルチジンを用いる。また、必要に応じて、テトラヒドロフラン（THF)、 N， N—ジメチルホルムアミド、 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン（DM I)、ジクロロメタン等の反応に不活性な溶媒を添加しても良い。また、必要により、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル等の、反応を促進する触媒を加えてもよい。反応温度は特に限定されないものの、一般的には一 1 0〜 1 2 0 °C、好ましくは一 5〜 1 0 °Cである。反応時間も特に限定されないものの、一般的には 1〜3 0時間、好ましくは 1〜 3時間である。

化合物 4から化合物 5への変換は、化合物 4の 1 α， 3 及び 2 5位の水酸基の保護基を脱保護することなく、 2 /3位の末端ヒドロキシアルコキシ基の水酸基の保護基のみを選択的に脱保護することにより行う。脱保護の方法としては、分子の他の部分に実質的に悪影響を及ぼすことなく 2 /3位の末端ヒドロキシアルコキシ基の水酸基の保護基のみを選択的に脱保護でき、かつ、脱保護の際、 1 α， 3 β及び 2 5位の水酸基の保護基が同時に脱保護されない方法の全てを適用できるが、例えば 2 /3位の末端ヒドロキシアルコキシ基の水酸基の保護基がァシル基であり、かつ、 1 α， 3 ]3及び 2 5位の水酸基の保護基が置換シリル基である場合、例えば化合物 4を塩基で加水分解する方法が挙げられる。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等を用いることができるが、好ましくは水酸化カリウムを用いる。反応溶媒としては、水、メ夕ノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフランもしくはこれらの混合物を用いることができる力好ましくはメタノール及びテトラヒドロフランの混合物を用いる。反応温度は 0〜 7 5 °Cで行うことができる力好ましくは 1 0 〜3 5 °Cで行う。反応時間は 0 . 5〜 2 0時間で行うことができる力好ましくは 1〜3時間で行う。また、化合物 4を、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒中、一 1 0〜 5 0 °Cの温度で、 1〜 5時間、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物と反応させる方法を挙げることもできる。

化合物 5から化合物 6への変換は化合物 5の 5 , 7—ジェン部分を保護することにより行う。保護試薬としては、分子の他の部分に実質的に悪影響を及ぼすことなく 5， 7—ジェン部分を保護できるものの全てを適用できるが、中でも 4一フエニル一 1 , 2 , 4—トリァゾリン一 3， 5—ジオン、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジェチル等が好ましく、 4 _フエ二ルー 1， 2， 4—トリァゾリン一 3 , 5—ジオンがさらに好ましい。反応に用いる溶媒としては、反応に不活性で、かつ、化合物 5及び上述の保護試薬の両方が溶解するものの全てが適用できる力好ましいものとして、例えばジクロロメタン等を挙げることができる。反応温度は特に限定されないものの、一般的には 0〜 5 0 °C、好ましくは 1 5〜3 0でである。反応時間も特に限定されないものの、一般的には 0 . 1〜2 0時間、好ましくは◦. 2〜 2時間である。

化合物 6から、一般式（ I I ) において、 R _q と R _yが一緒になつて、 6位及び 7位間で二重結合を形成し、かつ、 R _pと R z とで共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合しているステロイド化合物（例えば化合物 7が挙げられる）への変換は、化合物 6に、塩基及びホスフィン化合物の存在下、ハロゲンを反応させ、 2 0位の末端ヒドロキシアルコキシ基の水酸基をハロゲン原子に変換することにより行う。塩基としては、イミダゾ一ル、ベンゾイミダゾール等を用いることができる力好ましくはイミダゾールを用いる。ホスフィン化合物としては、トリアルキルホスフィン、及びトリァリールホスフィン等を用いることができるが、好ましくはトリフエニルホスフィンを用いる。ハロゲンとしては、好ましくはヨウ素を用いる。反応に用いる溶媒としては、反応に不活性で、かつ、反応系が均一になるものの全てが適用できるが、好ましいものとして、例えばジクロロメタン等を挙げることができる。反応温度は一 5〜4 0 °Cで行うことができる力好ましくは 1 5〜 3 5 °Cで行う。反応時間は 0 . 5〜 2 0時間で行うことができるが、好ましくは 1〜 3時間で行う。また、化合物 7を、後述する、化合物 9から化合物 1 0への変換、あるいはこれと同等の効果を有する工程に付せば、一般式（ I I ) において、尺 ^と尺。が一緒になつて、 5位及び 6位間で二重結合を形成し、かつ、 R _yと R _zがー緒になって、 7位及び 8位間で二重結合を形成しているステロイド化合物が得られる。

さらに、化合物 7あるいは一般式（ I I ) において、 ^と ^がー緒になつて、 5位及び 6位間で二重結合を形成し、かつ、 R _yと R _ζがー緖になって、 7位及び 8位間で二重結合を形成しているステロイド化合物を、慣用的な保護基脱離反応（例えば R _a、 R _b、及び R _cが置換シリル基である場合、テトラ n —プチルアンモニゥムフロリド等の置換アンモニゥムフロリドを、テトラヒドロフラン、 N, Ν'—ジメチルプロピレンゥレア、 1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノン等の溶媒を用いて、 2 5〜 1 2 0°Cの反応温度で、 1〜2 0時間の反応時間で反応させる方法が好ましい）に付せば、一般式（ I I ) において、 R a、 R _b、及び R。が水素原子であるステロイド化合物を得ることができ、さらに、該ステロイド化合物を当業者に周知の水酸基の保護反応に付せば、一般式 ( I I ) において、 R _a、 R _b、及び R eが上述したァシル基、アルコキシ力ルポ二ル基、置換シリル基、置換メチル基、 2—才キサシクロアルキル基、及びァラルキル基等の水酸基の保護基であるステロイド化合物を得ることができる。化合物 7から化合物 8への変換は化合物 7に、シアン化合物を反応させ、 2 β 位の末端ハロアルコキシ基のハロゲン原子をシァノ基に変換することにより行う。シアン化合物としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等を用いることができる力好ましくはシアン化ナトリウムを用いる。反応に用いる溶媒としては、ジメチルスルホキシド、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランもしくはこれらの混合物等を用いることができるが、好ましくはジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランの混合物を用いる。反応温度は特に限定されないものの、一般的には 0〜9 0°C、好ましくは 2 0〜60°Cである。反応時間も特に限定されないものの、一般的には 1〜3 6時間、好ましくは 2〜6時間である。

化合物 8から化合物 9への変換は、例えば、化合物 8の 1 α， 3 /3及び 2 5位の水酸基の保護基が置換シリル基である場合、化合物 8に、ハロゲン化水素のァルコール溶液を反応させ、 2 /3位の末端シァノアルコキシ基のシァノ基をアルコキシカルボニル基に変換すると同時に 1 α , 3 )3及び 2 5位の水酸基の保護基を脱保護することにより行う。ハロゲン化水素としては、塩化水素、臭化水素等を用いることができる力好ましくは塩化水素を用いる。アルコールとしては、メ夕ノール、エタノール、 η —プロパノール、 i —プロパノール等を用いることができる力好ましくはメタノールを用いる。また、必要に応じて、ジェチルェ一テル等の、反応に不活性な溶媒を添加しても良い。反応温度は 0〜 8 0 °Cで行うことができる力好ましくは 1 0〜 3 0 °Cで行う。反応時間は 0 . 5〜 3 0時間で行うことができる力好ましくは 2〜 1 0時間で行う。

化合物 9から化合物 1 0への変換は化合物 9を溶媒中で加熱し、 5 , 7—ジェン部分の保護基を脱保護することにより行う。溶媒としては、ジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 1， 3—ジメチル一 2 —イミダゾリジノン等を用いることができるが、好ましくは 1， 3—ジメチル— 2 —イミダゾリジノンを用いる。また、必要に応じ、炭酸カリウム等の反応を促進する試薬を添加しても良い。反応温度は特に限定されないものの、一般的には 8 0〜 1 5 5 °C、好ましくは 1 0 0〜 1 5 0 °Cである。反応時間も特に限定されないものの、一般的には 0 . 5〜 1 5時間、好ましくは 0 . 5〜 3時間である。

化合物 1 0から化合物 2への変換は、プロビタミン Dをプレビ夕ミン Dに変換し、続いてビタミン Dに変換することによって行う。プレビ夕ミン Dへの変換は、プロビタミン Dに溶媒中、紫外線を照射することによって行う。溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等を用いることができる力好ましくはエタノール、テトラヒドロフランを用いる。紫外線は天然の紫外線及びランプ等から発生する人工の紫外線のどちらでもよく、また、必要に応じて、フィルタ一等を用いて、反応に不要な波長の紫外線を予め削除してもよい。反応温度は一 2 0〜 1 0 °Cで行うことができる力好ましくは— 5〜 5 °Cで行う。反応時間はプロビタミン Dの濃度によって適宜変更できるが、一般的には 3 0秒間〜 7日間で行うことができる。

続いて、ビタミン Dへの変換は、プレビ夕ミン Dを溶媒中、加熱することによつて行う。溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルェン等を用いることができるが、好ましくはエタノール、テトラヒドロフランを用いる。反応温度は 0〜 1 0 0 °Cで行うことができるが、好ましくは 4〜 8 0 °Cで行う。反応時間は、一般的には 3 0分間〜 1 0日間で行うことができる。また、反応時間が 1 2時間を越える場合は、反応を遮光条件下で行ってもよい。

また、化合物 8から化合物 9への変換において、化合物 8に、ハロゲン化水素のアルコールと水との混合溶液を反応させれば、化合物 8の 2 /3位の末端シァノアルコキシ基のシァノ基がカルボキシ基に変換された化合物を得ることができる。

さらに、化合物 8の 2 ι3位の末端シァノアルコキシ基のシァノ基がカルボキシ基に変換された化合物を、化合物 9から化合物 1 0、続いて化合物 1 0から化合物 1 1に変換する工程、あるいはこれらの工程と同等の効果を有する工程に付せば、 Rが C O〇Hである、一般式（ I ) の化合物を得ることができる。

また、化合物 7から化合物 8への変換において、シアン化合物の代わりに、塩基処理したメタンスルホン酸エステルを、化合物 7もしくは化合物 7の 5， 7 - ジェン部分の保護基が脱保護された化合物と反応させれば、化合物 8のシァノ基が S〇₃ R ₃ (ここで、 R ₃は、炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）に変換された化合物、もしくはその 5， 7—ジェン部分の保護基が脱保護された化合物を得ることができる。塩基としては、 n—ブチルリチウム、 s 一ブチルリチウム、 t 一ブチルリチウム、フエニルリチウム、リチウムジイソプ口ピルアミド等を用いることができる力 n—ブチルリチウム及びリチウムジィソプロピルアミドが好ましい。メタンスルホン酸エステルとしては、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸ェチル、メタンスルホン酸 i —プロピル等を用いることができるが、メタンスルホン酸 i 一プロピルが好ましい。反応に用いる溶媒としては、反応に不活性なものの全てが適用できる力好ましいものとして、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。また、必要に応じて、 N , N'—ジメチルプロピレンゥレア等の反応を促進する効果を有する溶媒を添加しても良い。反応温度は一 1 0 0〜 0 °Cで行うことができ、反応時間は 0 . 5〜 2 0時間で行うことができる。化合物 7の 5， 7 —ジェン部分の保護基の脱保護は、化合物 9から化合物 1 0への変換と同様にして行うことができる。

さらに、化合物 8のシァノ基が S〇₃ R ₃ (ここで、 R₃は、炭素数 1〜3の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）に変換された化合物を、例えば、 J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 2, 293〜299 (1987)に記載の、硫酸の含水ェ夕ノール溶液と、 0 ~ 5 0°Cの反応温度で反応させる等、当業者に周知の酸性条件下での加水分解反応に付せば、化合物 8のシァノ基が S 0₃Hに変換された化合物，あるいは化合物 8のシァノ基が S〇₃Hに変換された化合物の 1 α， 3 /3及び 2 5位の水酸基の保護基のいずれか 1つ以上が脱保護された化合物を得ることができる。

さらに、化合物 8のシァノ基が S〇₃ R₃ (ここで、 R₃は、炭素数 1〜3の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、化合物 8のシァノ基が S〇₃Hに変換された化合物、あるいは化合物 8のシァノ基が S 0₃Hに変換された化合物の 1 a, 3 ;3及び 2 5位の水酸基の保護基のいずれか 1つ以上が脱保護された化合物を、必要に応じて、 1 α, 3 j3及び 2 5位の水酸基の保護基の脱保護の工程（該工程において、例えば 1 3 /3及び 2 5位の水酸基の保護基が置換シリル基である場合、テトラ η—プチルアンモニゥムフロリド等の置換アンモニゥムフロリドを、テトラヒドロフラン、 Ν， Ν'—ジメチルプロピレンゥレア、 1， 3—ジメチル— 2—イミダゾリジノン等の溶媒を用いて、 2 5〜 1 2 0 °Cの反応温度で、 1〜2 0時間の反応時間で反応させる方法が好ましい）に付した後、化合物 9から化合物 1 0、続いて化合物 1 0から化合物 1 1に変換する工程、あるいはこれらの工程と同等の効果を有する工程に付せば、 Rが S OgR i (ここで、は、水素原子、又は炭素数 1〜3の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）である、一般式（ I ) の化合物を得ることができる。

また、本発明化合物は、実施例に記載する具体的な製造法を応用して製造することもできる。

本発明化合物は、ビタミン D受容体及びビタミン D結合タンパクに対する親和性を有し、医薬、例えばカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬として有用である。本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は、経口投与（内服もしくは吸入等）又は非経口投与（例えば静脈内投与、皮下投与、もしくは経皮投与等）することができ、投与に際しては、それぞれの投与方法に適した製剤に調製することができる。

本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は、通常の製剤化技術を用いて製剤化することができ、その用途に応じてカプセル剤、顆粒剤、クリーム剤、散剤、シロップ剤、錠剤、注射剤、及び軟膏剤等の、固体及び液体の製剤として使用することができる。

かかる製剤の調製に際しては、例えばこの種の薬剤の製剤化において通常使用される無毒の添加成分である、安定化剤、滑沢剤、緩衝剤、基剤、矯味剤、結合剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、等張化剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、保存剤、溶解補助剤、及び流動化剤等を使用することができる。

安定化剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸水素ナトリゥム、亜硫酸ナトリゥム等）、ェデト酸塩類（ェデト酸ナトリウム、ェデト酸四ナトリウム等）、硬化油、ゴマ油、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。，

滑沢剤としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン、ケィ酸及びその塩類（軽質無水ケィ酸、ケィ酸マグネシウム等）、ステアリン酸及びその塩類（ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等）、タルク、ポリエチレングリコール、リン酸等が挙げられる。

緩衝剤としては、酢酸、酒石酸、炭酸ナトリウム、ホウ酸、リン酸及びその塩類（リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム等）が挙げられる。

基剤としては、グリセリン、植物油（オリ一ブ油、ゴマ油、小麦胚芽油等）、ステアリルアルコール、セ夕ノール、豚脂、白色ワセリン、パラフィン、ベントナイト、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ワセリン等が挙げられる。

矯味剤としては、 Lーァスパラギン酸及びその塩類（Lーァスパラギン酸ナトリウム、 L —ァスパラギン酸マグネシウム等）、サッカリンナトリゥム、糖類（乳糖、白糖、ブドウ糖、 D —マンニトール等）、 d 1 —メントール、 1 —メントール類等が挙げられる。結合剤としては、カンテン、ステアリルアルコール、ゼラチン、セルロース及びその誘導体（ェチルセルロース、カルボキシメチルェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類等）、デンプンおよびその誘導体（アルファ一化デンプン、酸化デンプン、デキストリン等）、糖類（乳糖、白糖、微結晶セルロース、ブドウ糖等）、トラガント、ポリビニルアルコール等が挙げられる。

抗酸化剤としては、ァスコルビン酸、 Lーァスコルビン酸ステアリン酸エステリレ、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリゥム等）、ェデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、塩酸システィン、ジブチルヒドロキシトルエン、チォリンゴ酸ナトリウム、濃縮混合トコフエロール、ブチルヒドロキシァニソ一ル、没食子酸プロピル等が挙げられる。

コーティング剤としては、セラック、セルロース誘導体（酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フ夕ル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類等）、ポリピニルピロリドン類、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、メタアクリル酸コポリマー類、流動パラフィン等が挙げられる。

着色剤としては、インジコカルミン、カラメル、リボフラビン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン、臭化ナトリゥム、 D —ソルビトール、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ホウ酸等が挙げられる。賦形剤としては、ケィ酸塩類（合成ケィ酸アルミニウム、ケィ酸アルミン酸マグネシゥム、ケィ酸カルシウム、ケィ酸マグネシウム等）、酒石酸、酒石酸水素カリウム、水酸化マグネシウム、セルロース及びその誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等）、デンプン及びその誘導体（カルボキシメチルス夕一チナトリウム、 ]3—シクロデキストリン、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ等）、糖類（乳糖、白糖、ブドウ糖、 D—マンニトール等）、モノステアリン酸グリセリン、モノステァリン酸ソルビ夕ン等が挙げられる。

分散剤としては、アラビアゴム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ステアリン酸及びその塩類（ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム等）、セスキォレイン酸ソルビタン、 D —ソルビトール、トラガント、メチルセル口一ス、モノステアリン酸アルミニウム等が挙げられる。

崩壊剤としては、カンテン、ゼラチン、セルロース及びその誘導体（結晶セルロース、酢酸フ夕ル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム等）、デンプン及びその誘導体（カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等）、トラガント等が挙げられる。

保存剤としては、アルコール類（クロロブ夕ノール、フエネチルアルコール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール等）、塩化ベンザルコニゥム、塩化ベンゼトニゥム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥硫酸ナトリウム、クレゾール、クロロクレゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラォキシ安息香酸エステル類（パラォキシ安息香酸イソプチル、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸メチル等）、フエノール、ホルマリン、リン酸等が挙げられる。

溶解補助剤としては、安息香酸ナトリウム、エチレンジァミン、クェン酸、クェン酸ナトリウム、グリセリン、酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、セスキォレイン酸ソルビタン、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ベンジルアルコール、ポリビニルピロリドン類等が挙げられる。

流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸及びその塩類（ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等）、タルク、無水エタノール等が挙げられる。

また、これらの添加成分以外に医薬成分を添加することもできる。

かかる製剤中の本発明化合物の含有量は、その剤型によって異なるが、一般に 0 . 0 0 0 0 1〜 1 0重量％の濃度で含有していることが望ましい。本発明化合物の医薬組成物は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、症状の軽重、医師の診断等に応じて、広範囲に変えることができるが、一般に有効成分として、経口投与の場合は 1 日当たり、 0 . O O O O O O l S O / g Z k g , 非経口投与の場合は 1日当たり、 0 . 0 0 0 0 0 0 ◦ 0 1〜 1 0 g Z k gである。

また、上記投与量は 1〜 7日当たり 1回又は数回に、纏めて又は分けて投与することができ、症状の軽重、医師の判断等により、適宜変更することができる。なお、本出願が有する優先権主張の基礎となる出願である日本特許出願平成 1 0 - 1 3 736 1号の明細書に記載の内容は全て引用により本明細書に取り込まれるものとする。実施例

以下の実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではない。

また、本発明化合物の有用性を示すために、本発明化合物の代表化合物について、ビタミン D受容体およびビタミン D結合タンパクに対する親和性試験の結果を試験例に示す。実施例 1 ： 2/3- (2-ァセチルォキシェチルォキシ）- 1 α, 33, 25-トリヒドロキシコレス夕- 5, 7-ジェン（化合物 3)

アルゴン雰囲気、氷冷下、化合物 l (306mg, 643 raol)、ピリジン（600 1)および DMAP(lOmg)のジクロロメタン（30ml)溶液に、無水酢酸（150 ^ 1, 1.59mmol) を添加し、同温度で 1.5時間攪拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（エタノール：ジクロロメタン =0.3:5)で精製し、無色油状の化合物 3 (215mg, 65%)を得、化合物 l (105mg, 34%)を回収した。回収した化合物 1について同様の操作を繰り返し、合計して化合物 3 (260mg, 79%)を得た。

Ή-NMR: δ 0.63(3H, s), 0.96(3H, d， J=6.3Hz), 1.05(3H， s)， 1.12(6H， s), 2.07(3H, s), 3.64-3.77(2H, m), 3.84(1H, brs), 3.89-4.00(2H, m), 4.17-4.3 4(2H, m), 5.33-5.41(lH, m), 5.70(1H, brd, J二 3.6Hz);

IRinea cm¹: 3415(br), 2930, 1740;

MS(m/z): 518(M⁺), 87(100%);

UVA max nm: 293, 282, 271. 実施例 2 ： 2/3- (2-ァセチルォキシェチルォキシ）- 1 α, 3/3, 25-トリス（トリェチルシリルォキシ）コレス夕- 5, 7-ジェン（化合物 4)

アルゴン雰囲気、氷冷下、実施例 1で得た化合物 3 (260mg, 502 mol)および 2, 6 ルチジン（877 1, 7.53mmol)のジクロロメタン（15ml)溶液に、トリェチルシリルトリフルォロメ夕ンスルホネ一卜（1.14ml, 5.02IMO1)を添加し、同温度で 1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（5% 酢酸ェチル /へキサン）で精製し、無色油状の化合物 4 (327mg, 76%)を得た。

Ή-NMR: δ 0.52-0.72(21H, m), 0.88-1.03(33H, m), 1.18(6H, s), 2.04(3H， s), 3.58(1H, brs), 3.63-3.74(lH, m), 3.75(1H, brd, J=3.6Hz), 3.94-4.11(2 H， m), 4.21(2H, t, J=5.0Hz), 5.28-5.35(lH, m), 5.57-5.62(lH, m);

Il neat cm.¹: 2950， 1750;

MS(m/z): 860(M⁺), 87(100%);

UVAmax 直 293, 282, 271. 実施例 3 ： 2/3- (2 -ヒドロキシェチルォキシ） -1ひ， 3 25-トリス（卜リエチルシリルォキシ）コレス夕- 5, 7-ジェン（化合物 5)

実施例 2で得た化合物 4 (327mg, 380 mo 1)の THF (5ml)溶液に水酸化力リウム (72mg, 1.29mmol)のメタノ一ル（10ml)溶液を添加し、アルゴン雰囲下、 1 5〜 3 0°Cで 1.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸（150 1)を加えた後、水に注ぎ、酢酸ェチル：へキサン =1 :1の混合溶媒で 2回抽出し、飽和炭酸ナトリゥム溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ一（8%酢酸ェチル /へキサン）で精製し、無色油状の化合物 5 (173mg, 56%)を得た。

Ή-NMR: δ 0.51-0.71(21H, m), 0.89-1.07(33H， m)， 1.19(6H, s), 3.48-3.71 (4H, m), 3.76(1H， brd, J=3.6Hz), 3.82-3.91(1H, m), 4.02-4.13(lH, m), 5. 30-5.36(lH, m), 5.61(1H, brd, J=5.6Hz);

IRCnea^cm'¹: 3465(br), 2955;

MS(m/z): 818(M⁺), 75(100%); UVAmax nm: 293, 282， 271. 実施例 4 ： 2 β - I -ヒドロキシェチルォキシ） -1 α, 3|3, 25-トリス（トリエチルシリルォキシ）コレス夕- 5, 7-ジェンの PTAD付加物（化合物 6)

実施例 3で得た化合物 5 (173mg, 2 U mol)のジクロロメタン（15ml)溶液に、 PTAD(37mg, 211 mol)のジクロロメタン（5ml)溶液を反応液が赤色を呈するまで添加し、 1 5〜 3 0°Cで 30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られる残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（preparative TLC) (25% 酢酸ェチル /へキサン）で精製し、淡黄色油状の化合物 6 (173mg, 82%)を得た。

Ή-NMR: δ 0.51-0.82(21H, m), 0.89-1.01(30H, m), 1.05(3H, s)， 1.19(6H， s), 3.00(1H, dd, J=13.9, 4.6Hz), 3.58-3.71(4H, m), 3.83-3.89(2H, m), 3. 91(1H, brd, J二 3.0Hz), 4.90-4.99(lH, m), 6.23(1H, d, J=8.3Hz), 6.36(1H, d, J=8.3Hz), 7.23-7.49(5H, m);

IR(neaり cm¹: 3580(br), 2950, 1750, 1695;

MS(m/z): 818(M⁺-PTAD), 103(100%);

UVAmax nm: 258, 218, 206. 実施例 5 ： 2/3- (2-ョ一ドエチルォキシ） -1 α, 3 3, 25-トリス（トリェチルシリルォキシ）コレス夕- 5, 7-ジェンの PTAD付加物（化合物 7)

実施例 4で得た化合物 6 (173mg, lUnmol) , トリフエニルホスフィン（n3rag, 469 mol)、イミダゾ一ル（32mg, 470 mo 1)のジクロロメタン（6.7ml)溶液にョゥ素（75.2mg, 296 ΙΠΟ1)を添加し、アルゴン雰囲下、 1 5〜 3 0 °Cで 80分間攪拌した。反応混合物を 10%チォ硫酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで 2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣を preparative TLC(10¾ 酢酸ェチル /へキサン）で精製し、無色油状の化合物 7 (188mg, 98%)を得た。

Ή-NMR: 60.52-0.73(18H, m), 0·81(3Η， s), 0.88-1.01(30H, m), 1.07(3H, s)， 1.19(6H, s), 2.97(1H, dd, J=13.9， 4.6Hz), 3.20-3.34(2H, m), 3·66(1Η， brt, J=3.3Hz)， 3.69-3.81(lH, m), 3.97(1H, brd, J=3.3Hz), 4.11-4.22(1H, m), 4.86-4·96(1Η， m), 6.23(1H, d, J二 8.3Hz), 6.35(1H, d, J=8.3Hz), 7.22- 7.49(5H, m);

IRCnea^cm¹: 2980, 1765, 1715;

MS(m/z): 928(M⁺-PTAD), 75(100%);

UV λ max nm: 256, 204. 実施例 6 ： 2 ι3- (2-シァノエチルォキシ） -1 α, 3/3, 25 -卜リス（トリエチルシリルォキシ）コレスタ- 5, 7-ジェンの PTAD付加物（化合物 8)

実施例 5で得た化合物 7 (180mg, 163/ raol)のジメチルスルホキシド（26ml)および THF(15ml)溶液にシアン化ナトリウム（8. Omg, 163 mol)のジメチルスルホキシド（8ml)溶液を添加し、アルゴン雰囲下、 50°Cで 3.5時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸ェチル：へキサン =10： 1の混合溶媒で 2回抽出し、 1回水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣を preparative TLC(15¾ 酢酸ェチル /へキサン）で精製し、無色油状の化合物 8 (1 1mg, 87%)を得た。

'H-NMR: (50.51-0.75(18H, m), 0.80(3H， s), 0.89-1.02(30H, m), 1.05(3H, s), 1.19(6H, s), 2.98(1H, dd, J=13.9, 4.6Hz), 3.66(1H, brt, J=3.3Hz), 3. 71-3，79(1H, m)， 3.93(1H， brd, J二 3.0Hz), 4.06-4.13(1H, m)， 4.90-4.98(lH, m)， 6.23(1H, d, J=8.3Hz), 6.35(1H, d， J二 8.3Hz), 7.22-7.49(5H, m);

IR(nea cm.¹: 2955, 2250, 1750, 1700;

MS(m/z): 827(M+-PTAD), 75(100%);

UVAmax 腿： 258， 204. 実施例 7 ： 2j3- (2-メトキシカルボ二ルェチルォキシ）- 1 α, 3/3, 25-トリヒドロキシコレス夕- 5, 7-ジェンの AD付加物（化合物 9 )

実施例 6で得た化合物 8 (75mg, 74.9 mo 1)のジェチルエーテル（6.6ml)溶液に塩化水素ガスのメタノール溶液（3.3ml, 塩化水素 735mg相当）を添加し、アルゴン雰囲下、 1 5〜 30°Cで 6.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られる残渣を preparative TLC (エタノール：ジクロロメタン =1： 10)で精製し、無色油状の化合物 9 (13mg, 25«を得た。

Ή-NMR: δ 0.80(3H, s)， 0.96(3H, d, J=6.3Hz), 1.00(3H, s), 1.21(6H， s), 2.59(2H, t, J二 5.6Hz)， 3.08-3.18(1H, m), 3.70(3H, s), 3.78-3.98(4H, m), 4.68-4.78(lH, m), 6.20(1H, d, J=8.3Hz), 6.40(1H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.42 (5H, m);

IRCnea^cm¹: 3445(br), 2950, 1740, 1690;

MS(m/z): 518(M+-PTAD)， 60(100%). 実施例 8 ： 2/3- (2-メトキシカルボ二ルェチルォキシ）- 1 a, 3i3， 25-トリヒドロキシコレス夕- 5, 7 -ジェン（化合物 1 0)

アルゴン雰囲気下、実施例 7で得た化合物 9 (18mg, 26.0/ mol)の DMI(3ml)溶液を 140 :で 1時間攪拌した。放冷後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチル：へキサン =4 : 1の混合溶媒で 2回抽出し、 2回水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣を preparative TLC (1¾ エタノール/ 酢酸ェチル）で精製し、白色粉末状の化合物 1 0 (8mg, 59%)を得た。

'H-NMR: δ 0.63(3H, s), 0.96(3H， d, J=6.6Hz), 1.00(3H， s), 1.20(6H, s)， 2.61(2H, t， J=5.8Hz), 3.64-3.85(4H, m), 3.74(3H, s), 3.90-4.01(lH, m), 5.31-5.39(1H, m), 5.62-5.69(lH, m);

IRCKB^cm¹: 3420(br), 2960, 1725;

MS(m/z): 518(M⁺), 60(100%);

UVAmax nm: 294, 282, 271. 実施例 9 ： 23- (2-メトキシカルボニルェチルォキシ） -1 α, 3/3, 25-トリヒドロキシ- 9, 10 -セココレス夕- 5, 7, 10(19) -トリエン（化合物 2)

氷冷下、アルゴンガスをバブリングしながら、 400W高圧水銀灯- Vycorフィルタ —を用いて実施例 8で得た化合物 1 0 (8mg, 15.4/zmoOのェ夕ノール（200ml)溶液を 95秒間光照射後、 2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られる残渣を P reparative TLC ( エタノール/酢酸ェチル）で精製し、白色泡状の化合物 2 (2m g, 25%)を得た。 Ή-NMR: 00.55(3H, s), 0.93(3H, d, J=6.3Hz), 1.22(6H, s), 2.66(2H, t, J=5.1Hz), 3.26(1H, dd, J二 9.1， 2.8Hz)， 3.73(3H， s), 3.74-3.83(lH, m), 3.9 2-4.02(lH, m)， 4.24-4.32(2H, m), 5.08(1H, s), 5.53(1H, s), 6.06(1H, d, J = 11.4Hz), 6.36(1H, d, J=11.4Hz);

IRinea^cm¹: 3460(br), 2925， 1735;

MS(m/z): 518(M+), 60(100%);

UVA max nm: 264, min nm: 229. 試験例

本発明の化合物 2について、トリ小腸ビタミン D受容体に対する親和性およびラット血漿ビ夕ミン D結合タンパクに対する親和性を 1 α, 2 5—ジヒドロキシビタミン D₃または 25—ヒドロキシビタミン D₃と比較して評価した。

具体的には、 ³Η— 1 α, 25—ジヒドロキシビタミン D₃溶液（トリ小腸ビ夕ミン D受容体に対する親和性の場合）または³ H— 25—ヒドロキシビタミン D₃溶液（ラット血漿ビタミン D結合タンパクに対する親和性の場合）と、各種濃度の被験化合物（即ち、 1ひ， 25—ジヒドロキシビタミン D₃、 25—ヒドロキシビタミン D₃または化合物 2) の溶液を混合し、トリ小腸ビタミン D受容体またはラット血漿ビタミン D結合タンパクの溶液を加えて、放置した。次に、 Dextran coated charcoal液を加え、氷冷中で放置して、遠心分離を行った。その上清に液体シンチレ一夕一を加え、放射能を測定し、 B/B_Q (Bは被験化合物を添加した場合の放射能の測定値、 B。は被験化合物を添加しなかった場合の放射能の測定値）を算出し、 B/B。が 0. 5となる被験化合物の濃度を求めた。得られた結果を下記の表 1および表 2に示す。表 1 ：トリ小腸ビタミン D誘導体に対するビタミン D誘導体の親和性の比較実験

25-/ヒドロキシビタミン D 化合物 2

50%結合能（ng) 0. 046 0. 455

比 1 /9. 9 (50%結合能とは、 B/B。が 0. 5となる被験化合物の量を示す）表 2 ：ラット血漿ビタミン D結合タンパク質に対するビタミン D誘導体の親和性の比較実験 25—ヒド Dキシビタミン D 3 L 25—シ' ヒド Dキシビタミン D 3 化合物 2

50%結合能（ng) 0. 20 9 2 7 4

比 1 2 9 1 1 / 6. 8

(50%結合能とは、 BZB。が 0. 5となる被験化合物の量を示す）表 1及び 2から明らかなように、本発明の化合物はビタミン D受容体およびビ夕ミン D結合タンパクに対する親和性を有する。産業上の利用の可能性

本発明化合物はビタミン D受容体及びビタミン D結合タンパクに対する親和性を有し、医薬、例えばカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬として有用である。また、 2 H立に置換基を有するピ夕ミン D誘導体、特に 2 /3— (3—ヒドロキシプロポキシ）一 1 α， 2 5—ジヒドロキシビタミン D₃の代謝産物であると考えられ、標品として、その同定に有用である。

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I ) ：

一般式（ I )

(式中、 Aは炭素数 2〜 1 0の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキレン基を表し、 R は S (ここで、は、水素原子、又は炭素数 1〜3の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、あるいは CO〇R₂ (ここで、 R₂は、水素原子、又は炭素数 1 ~3の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）を表す）で示されるビタミン D誘導体。

2. Aが炭素数 2〜 1 0の直鎖状のアルキレン基である、請求項 1記載のビ夕ミン D誘導体。

3. Rが C〇〇R₂ (ここで、 R₂は、水素原子、又は炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）である、請求項 1又は 2記載のビタミン D 誘導体。

4. Aがェタン— 1， 2—ジィル基であり、かつ、 Rが C〇〇R₂ (ここで、 R₂は、水素原子、又は炭素数 1〜3の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）である、請求項 1〜 3のいずれか 1項記載のビタミン D誘導体。

5. 2 β - ( 2—カルボキシェチルォキシ） — 1 α， 3 3 , 2 5—トリヒドロキシコレス夕一 5， 7， 1 0 ( 1 9) 一トリェン及び 2 /3— （2—メトキシカルポニルェチルォキシ）一 1 α, 3 β， 2 5—トリヒドロキシコレスター 5， 7， 1 0 ( 1 9) —トリェンから選択される、請求項 1〜 4のいずれか 1項記載のビ夕ミン D誘導体。

6. 一般式（ I I ) ： -般式 (ri)

(式中、 Aは炭素数 2〜 1 0の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキレン基を表し、 X はハロゲン原子を表し、 R_a、 R_b、及び R_eは互いに独立して、水素原子もしくは水酸基の保護基を表し、 R_p、 R_q、 R_y、及び R_zは、 R_pと R_qがー緒になつて、 5位及び 6位間で二重結合を形成し、かつ、 R_yとが一緒になつて、 7 位及び 8位間で二重結合を形成しているか、もしくは R _qと R _yが一緒になつて、 6位及び 7位間で二重結合を形成し、かつ、 R_pと R_zとで共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合していることを表す）で示されるステロイド化合物。

7. Aが炭素数 2〜 1 0の直鎖状のアルキレン基であり、かつ、 Xがヨウ素原子である、請求項 6記載のステロイド化合物。

8. 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載のビ夕ミン D誘導体を有効成分として含む医薬組成物。

9. カルシウム代謝異常に基づく疾患の治療剤である、請求項 8記載の医薬組成物。