WO1999052525A1 - Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to new thienylazolyl alkoxyethamines, of general formula (I), as well as to their physiologically acceptable salts, to the processes for their preparation, to their application as drugs in human and / or veterinary therapeutics and to pharmaceutical compositions containing them. .
- the new compounds object of the present invention can be used in the pharmaceutical industry as intermediates and for the preparation of medicines.
- the invention also relates to new thienylazolylcarbinole derivatives of general formula (IV), useful as starting materials or synthetic intermediates of compounds of general formula (I)
- R1 represents a hydrogen atom or an alkyl group
- R2 represents an aminoalkyl radical
- Het represents an azole
- the present invention provides new compounds with potent analgesic activity.
- R1 represents a hydrogen atom, a-halogen or a lower alkyl radical
- R2, R3 and R4 represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical
- Az represents a five-membered N-methyl substituted aromatic nitrogen heterocycle containing from one to three nitrogen atoms of the general formula (III)
- lower alkyl represents a straight or branched carbon chain including 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and ferc-butyl.
- the new compounds of general formula (I) have at least one asymmetric carbon atom and therefore can be prepared enantiomerically pure or as racemates.
- the racemates of compounds (I) can be resolved into their optical isomers by conventional methods, such as for example separation by chiral chromatography or by fractional crystallization of their diastereoisomeric salts, which can be prepared by reacting compounds (I) with enantiomerically acids cigars Likewise, they can also be obtained by enantioselective synthesis using chiral precursors, preferably enantiomerically pure thienyl lazolylcarbinols.
- the present invention also relates to the physiologically acceptable salts of the compounds of general formula (I), in particular the addition salts of mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, nitric and organic acids such as citric, maleic, fumaric, tartaric acids or their derivatives, p-toluenesulfonic, methanesulfonic, camphosulfonic, etc.
- mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, nitric and organic acids
- citric, maleic, fumaric, tartaric acids or their derivatives such as citric, maleic, fumaric, tartaric acids or their derivatives, p-toluenesulfonic, methanesulfonic, camphosulfonic, etc.
- R1 to R4 and Az have the significance indicated above and X represents a halogen atom, preferably chlorine, or a leaving group such as tosyloxy or mesyloxy.
- reaction of the compound of the general formula IV with a compound of the general formula V in the form of a base or salt is carried out in the presence of a suitable solvent such as a hydrocarbon such as benzene or toluene or in halogenated solvents such as chloride of methylene or carbon tetrachloride or in ethers such as tetrahydrofuran or in aprotic dipolar solvents such as dimethyl sulfoxide or dimethylformamide.
- a suitable solvent such as a hydrocarbon such as benzene or toluene or in halogenated solvents such as chloride of methylene or carbon tetrachloride or in ethers such as tetrahydrofuran or in aprotic dipolar solvents such as dimethyl sulfoxide or dimethylformamide.
- the reaction is preferably carried out in the presence of a suitable base such as mineral bases such as, for example, sodium hydroxide or potassium hydroxide or the sodium or potassium carbonates or bicarbonates.
- a suitable base such as mineral bases such as, for example, sodium hydroxide or potassium hydroxide or the sodium or potassium carbonates or bicarbonates.
- the reaction is preferably carried out in the presence of a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide, triethylbenzyl ammonium chloride or the crown ethers, in a temperature range between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
- a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide, triethylbenzyl ammonium chloride or the crown ethers
- R1 to R4 and Az have the significance indicated above and Y represents a halogen atom, preferably chlorine, a leaving group such as tosyloxy or mesyloxy or a hydroxyl radical.
- reaction of the compound of the general formula VI with a compound of the general formula Vil in the form of a base or salt is carried out in the presence of a suitable solvent such as, for example, a hydrocarbon such as benzene or toluene, or in halogenated solvents such as chloride of methylene or carbon tetrachloride or in ethers such as tetrahydrofuran or in other aprotic dipolar solvents such as dimethyl sulfoxide or dimethylformamide.
- a suitable solvent such as, for example, a hydrocarbon such as benzene or toluene, or in halogenated solvents such as chloride of methylene or carbon tetrachloride or in ethers such as tetrahydrofuran or in other aprotic dipolar solvents such as dimethyl sulfoxide or dimethylformamide.
- the reaction is preferably carried out in the presence of a suitable base such as mineral bases such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or sodium or potassium carbonates or bicarbonates.
- a suitable base such as mineral bases such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or sodium or potassium carbonates or bicarbonates.
- the reaction can be carried out in the presence of a phase transfer catalyst such as tetrabuti ammonium bromide, triethylbenzylammonium chloride or the crown ethers, in a temperature range between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
- a phase transfer catalyst such as tetrabuti ammonium bromide, triethylbenzylammonium chloride or the crown ethers
- the reaction is preferably carried out in the presence of a strong acid such as sulfuric acid, in the presence or not of a suitable solvent such as benzene and in a range temperature range between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
- a strong acid such as sulfuric acid
- a suitable solvent such as benzene
- the reduction is carried out with hydrides such as lithium aluminum hydride in an appropriate solvent such as an ether such as tetrahydrofuran, dimethyl ether or dioxane, or else with boron and sodium hydride in alcohols such as methanol or ethanol, or else with hydrogen in a suitable solvent such as alcohols, hydrocarbons or ethers with a suitable catalyst such as nickel-Raney, platinum oxide or palladium.
- the hydrogen pressure is preferably between 1.01 and 20.2 bar (1 and 20 atm), the temperatures range between 20 and 100 ° C and the reaction time between 1 and 24 hours.
- organometallic compounds to carbonyl compounds, for example, by reaction of a carbonyl compound of general formula IX
- R1, R2 and Az have the aforementioned significance and M represents a lithium atom or the MgX function of Grignard reagents, where X represents a halogen, preferably a bromine atom, an intermediate of general formula is obtained IV in which R1, R2 and Az have the meanings mentioned above.
- the salts of the compounds of the general formula (I) are prepared by reacting a compound of the general formula (I) with an inorganic acid such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, nitric acids or with organic acids such as citric acids , maleic, fumaric, tartaric or its derivatives, p-toluenesulfonic, methanesulfonic, etc., in an appropriate solvent such as methanol, ethanol, ethyl ether, ethyl acetate, acetonitrile or acetone, obtained with the usual techniques of precipitation or crystallization of the corresponding salts.
- an inorganic acid such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, nitric acids
- organic acids such as citric acids , maleic, fumaric, tartaric or its derivatives, p-toluenesulfonic, methanesulfonic, etc.
- an appropriate solvent such as
- the preparation of the enantiomerically pure compounds of general formula (I) according to the present invention is based on the optical resolution of a racemic amine by using an acid.
- optically active in which at least one of its enantiomers is capable of forming a diastereoisomeric salt between an enantiomer of the compound of general formula (I) and an enantiomer of a chiral acid, such as tartaric acid and its dibenzoyltartaric, ditoluyltartaric and other derivatives , malic, mandelic acids and their derivatives, camphor sulfonic acid and its derivatives, among others.
- a chiral acid such as tartaric acid and its dibenzoyltartaric, ditoluyltartaric and other derivatives , malic, mandelic acids and their derivatives, camphor sulfonic acid and its derivatives, among others.
- the chiral acid used can be used either individually or as part of mixtures with other inorganic or organic acids, chiral or non-chiral, such as hydrochloric, p-toluenesulfonic, methanesulfonic, in proportions ranging between 0.5% and 50% molar.
- the chiral acid is selected from--(-) - ditholuoyl-L-tartaric acid and (+) - ditholuoyl-D-tartaric acid, either alone or individually mixed with p-toluenesulfonic acid.
- the process is carried out in an appropriate solvent such as water, acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 1 , 4-dioxane, ethylene glycol, 1,2-dimethoxyethane, and in general any solvent that can be used in a chemical process.
- the procedure can be carried out at temperatures between -20 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.
- the diastereoisomeric salt, once formed, can be separated by conventional methods such as fractional crystallization, chromatography, and others.
- This resolution procedure can be used to resolve racemic mixtures of a compound of general formula (I) (i.e. those in which the two enantiomers are in a 1: 1 ratio) or to resolve non-racemic mixtures of a compound of formula general (I) (in which one of the enantiomers is the majority), obtained by any physical or chemical method.
- the invention provides pharmaceutical compositions comprising, in addition to a pharmaceutically acceptable excipient, at least one compound of general formula (I) or one of its physiologically acceptable salts.
- the invention also relates to the use of a compound of general formula (I) and its physiologically acceptable salts in the manufacture of a drug with analgesic activity.
- Analgesic activity Inhibition of phenylbenzoquinone-induced contortions in mice.
- Contortions are induced by i.p. of phenyl-p-benzoquinone (25 ml / Kg of a 0.02% solution in ethanol / water - 5% v / v - with Evans blue in a proportion of 0.1% w / v) and are counted for 15 minutes from the time of injection.
- the products to be tested are suspended in gum arabic (5% w / v) and distilled water and administered orally, at the dose of 160 mg / Kg, 60 minutes before the injection of phenylbenzoquinone.
- the contortion inhibition produced by each product is determined, taking as reference the contortions of a group of control animals that only receive the vehicle orally, 60 minutes before administering phenylbenzoquinone.
- Analgesic activity Inhibition of phenylbenzoquinone-induced contortions in mice.
- Product dose 160 mg / Kg, p.o.
- the thienylazolelalkoxyenamine derivatives according to the invention can be used satisfactorily in human and animal therapeutics, in particular in the treatment of pain of moderate to severe intensity, such as in sciatica, lumbago , back pain, sprains, fractures, dislocations, postoperative pain of all kinds, pain of dental origin, etc.
- the dose of administration of the compounds of the present invention is a function of the severity of the condition to be treated. It will normally be between 100 and 400 mg / day.
- the compounds of the invention will be administered, for example, in the form of capsules, tablets, solutions or injectable suspensions.
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Abstract
Las tienilazolilalcoxietanaminas (I) donde R1 es un átomo de hidrógeno, un halógeno o un radical alquilo inferior; R2, R3 y R4 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior; y Az representa un heterociclo aromático nitrogenado de 5 miembros, N-metilsustituido, que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, tienen actividad analgésica en mamíferos, incluido humanos. Los compuestos (i) pueden obtenerse, por ejemplo, por reacción de un derivado de hidroxitienilazol (IV) con un derivado de una N-(etil)amina apropiada. Los compuestos (IV) son intermedios útiles de síntesis de los compuestos (I). Los compuestos (I) tienen aplicación en Medicina humana y/o veterinaria.
Description
1
TIENILAZOLILALCOXIETANAMINAS, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN COMO MEDICAMENTOS
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevas tienilazolilalcoxietanaminas, de fórmula general (I), así como a sus sales fisiológicamente aceptables, a los procedimientos para su preparación, a su aplicación como medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
R2
R1- -Az
R3 λ — R4
/
R4
(l)
Los nuevos compuestos objeto de la presente invención pueden ser utilizados en la industria farmacéutica como intermedios y para la preparación de medicamentos.
La invención también se refiere a nuevos derivados de tienilazolilcarbinoles, de fórmula general (IV), útiles como materiales de partida o intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula general (I)
Antecedentes de la invención
En nuestra patente EP 289380 hemos descrito diversos derivados de fenilpirazolilcarbinoles, de fórmula general (II)
R1
// w -Het
\
R2
(ll)
en la cual R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R2 representa un radical aminoalquilo y Het representa un azol.
Nosotros hemos descubierto ahora que la sustitución de un anillo de benceno por un anillo de tiofeno, da lugar a nuevos compuestos de fórmula general (I), que presentan unas interesantes propiedades biológicas y que los hacen especialmente útiles para su utilización en terapéutica humana y/o veterinaria. Los compuestos objeto de esta patente son útiles como agentes con actividad analgésica.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos con potente actividad analgésica.
Los compuestos objeto de la presente invención responden a la fórmula general (I)
R2
R1 -Az
R3 Λ — R4
/
R4 ) en la cual
R1 representa un átomo de hidrógeno, un-halógeno o un radical alquilo inferior; R2, R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior; y Az representa un heterociclo aromático nitrogenado de cinco miembros, N- metil sustituido, que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno de fórmula general (III)
Z1 -4-Z2 iLΛ N l!» I CH,
(III) en la cual Z1 , Z2 y Z3, independientemente, representan un átomo de nitrógeno o CH, con la condición de que, al menos, uno de Z1 , Z2 o Z3 es CH.
El término "alquilo inferior" representa una cadena carbonada lineal o ramificada que incluye de 1 a 4 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo.
Los nuevos compuestos de fórmula general (I) tienen como mínimo un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto pueden ser preparados enantioméricamente puros o como racematos. Los racematos de los compuestos (I) pueden ser resueltos en sus isómeros ópticos por métodos convencionales, como por ejemplo separación mediante cromatografía quiral o por cristalización fraccionada de sus sales diastereoisómeras, las cuales pueden prepararse por reacción de los compuestos (I) con ácidos enantioméricamente puros. Asimismo, también pueden obtenerse por síntesis enantioselectiva utilizando precursores quirales, preferentemente los tienílazolilcarbinoles enantioméricamente puros.
La presente invención se refiere igualmente a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I), en particular las sales de adición de ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y de ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, canfosulfónico, etc.
Los nuevos derivados de fórmula general (I), en la cual R1 , R2, R3, R4 yAz tienen la significación indicada anteriormente, pueden ser preparados según los métodos que se indican a continuación:
MÉTODO A
Por reacción de un compuesto de fórmula general IV
R2
R1 - -Az
OH
(IV)
con un compuesto de fórmula general V
en las cuales R1 a R4 y Az tienen la significación indicada anteriormente y X representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro, o un grupo saliente tal como tosiloxi o mesíloxi.
La reacción del compuesto de fórmula general IV con un compuesto de fórmula general V en forma de base o de sal, se efectúa en presencia de un disolvente adecuado como por ejemplo un hidrocarburo tal como benceno o tolueno o bien en disolventes halogenados tales como cloruro de metileno o tetracloruro de carbono o en éteres tales como tetrahidrofurano o en disolventes dipolares apróticos tales como dimetilsulfóxido o dimetilformamida.
La reacción se efectúa preferentemente en presencia de una base adecuada tal como las bases minerales como por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico o los carbonatos o bicarbonatos de sodio o potasio.
La reacción se efectúa preferentemente en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de trietilbencilamonio o los éteres corona, en un intervalo de temperaturas comprendido entre la temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente.
MÉTODO B
Por reacción de un compuesto de fórmula general VI
R2
R1- -Az
(VI)
con un compuesto de fórmula general Vil
en las cuales R1 a R4 y Az tienen la significación indicada anteriormente e Y representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro, un grupo saliente como tosiloxi o mesiloxi o un radical hidroxilo.
La reacción del compuesto de fórmula general VI con un compuesto de fórmula general Vil en forma de base o de sal, se efectúa en presencia de un disolvente adecuado como por ejemplo un hidrocarburo tal como benceno o tolueno o bien en disolventes halogenados tales como cloruro de metileno o tetracloruro de carbono o en éteres tales como tetrahidrofurano o en otros disolventes dipolares apróticos tales como dimetilsulfóxido o dimetilformamida.
La reacción se efectúa preferentemente en presencia de una base adecuada tal como las bases minerales tales como hidróxido sódico o hidróxido potásico o los carbonatos o bicarbonatos de sodio o potasio.
La reacción puede efectuarse en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como bromuro de tetrabutiiamonio, cloruro de trietilbencilamonio o los éteres corona, en un intervalo de temperaturas comprendido entre la temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente.
Cuando Y representa un radical hidroxilo ia reacción se efectúa preferentemente en presencia de un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico, en presencia o no de un disolvente adecuado tal como benceno y en un intervalo
de temperaturas comprendido entre la temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente.
MÉTODO C
Por reducción de un compuesto de fórmula general VIII
R1- -Az
(VIH) en la cual R1 y Az tienen la significación mencionada anteriormente, se obtiene un compuesto intermedio de fórmula general IV en la cual R1 y Az tienen las significaciones mencionadas anteriormente y R2 representa un átomo de hidrógeno.
La reducción se efectúa con hidruros tales como hidruro de aluminio y litio en el seno de un disolvente apropiado como por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano, dimetiléter o dioxano, o bién con hidruro de boro y sodio en el seno de alcoholes tales como metanol o etanol, o bién con hidrógeno en el seno de un disolvente adecuado tal como alcoholes, hidrocarburos o éteres con un catalizador adecuado como niquel-Raney, oxido de platino o paladio. En el caso de la hidrogenación la presión de hidrógeno está comprendida preferentemente entre 1 ,01 y 20,2 bares (1 y 20 atm), las temperatura oscilan entre 20 y 100°C y el tiempo de reacción entre 1 y 24 horas.
MÉTODO D
Por adición de compuestos organometálicos a compuestos carbonílicos, por ejemplo, por reacción de un compuesto carbonílico de fórmula general IX
R1- -R2
(IX) con reactivos organometálicos de fórmula general Az-M [Método D-1],
o bien [Método D-2], por reacción de un compuesto carbonílico de fórmula general X
Az- R2
(X) con reactivos organometálicos de fórmula general XI
R1- j-
(XI)
en las cuales R1 , R2 y Az tienen la significación mencionada anteriormente y M representa un átomo de litio o la función MgX de los reactivos de Grignard, donde X representa un halógeno, preferentemente un átomo de bromo, se obtiene un compuesto intermedio de fórmula general IV en la cual R1 , R2 y Az tienen las significaciones mencionadas anteriormente.
MÉTODO E
Las sales de los compuestos de fórmula general (I) se preparan por reacción de un compuesto de fórmula general (I) con un ácido inorgánico tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., en el seno de un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, éter etílico, acetato de etilo, acetonítrilo o acetona obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o cristalización las sales correspondientes.
MÉTODO F
La preparación de los compuestos enantioméricamente puros de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención se basa en la resolución óptica de una amina racémica mediante el empleo de un ácido
8
ópticamente activo en el que al menos uno de sus enantiómeros es capaz de formar una sal diastereoisómera entre un enantiómero del compuesto de fórmula general (I) y un enantiómero de un ácido quiral, tal como el ácido tartárico y sus derivados dibenzoiltartárico, ditoluiltartárico y otros, los ácidos málico, mandélico y sus derivados, el ácido canforsulfónico y sus derivados, entre otros. El ácido quiral empleado puede ser utilizado bien individualmente o bien formando parte de mezclas con otros ácidos inorgánicos u orgánicos, quirales o no quirales, tales como el clorhídrico, p-toluensulfónico, metansulfónico, en proporciones que oscilan ente el 0,5% y el 50% molar. Preferentemente, el ácido quiral se selecciona entre el -ácido (-)-ditoluoil-L- tartárico y el ácido (+)-ditoluoil-D-tartárico, bien solos o bien mezclados, individualmente, con el ácido p-toluensulfónico.
El procedimiento se lleva a cabo en el seno de un disolvente apropiado tal como agua, acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, isopropanol, ter-butanol, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, etilenglicol, 1,2- dimetoxietano, y en general cualquier disolvente susceptible de ser utilizado en un procedimiento químico. El procedimiento puede ser efectuado a temperaturas comprendidas entre -20° C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La sal diastereoisómera, una vez formada, puede ser separada por métodos convencionales tales como cristalización fraccionada, cromatografía y otros. Este procedimiento de resolución puede ser utilizado para resolver mezclas racémicas de un compuesto de fórmula general (I) (es decir, aquellas en que los dos enantiómeros se hallan en una proporción 1 :1) o para resolver mezclas no racémicas de un compuesto de fórmula general (I) (en las que uno de los enantiómeros es mayoritario), obtenidas por cualquier método físico o químico.
La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, además de un excipiente farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales fisiológicamente aceptables. La invención también se refiere al empleo de un
compuesto de fórmula general (I) y sus sales fisiológicamente aceptables en la elaboración de un medicamento con actividad analgésica.
En los ejemplos siguientes se indica la preparación de nuevos compuestos de acuerdo con la invención. Se describen también algunas formas de empleo típicas para los diferentes campos de aplicación, así como fórmulas galénicas aplicables a los compuestos objeto de la invención. Los ejemplos que se indican a continuación, dados a simple título de ilustración, no deben de ningún modo limitar la extensión de la invención.
MÉTODO A:
Ejemplo 1. Preparación de 5-(α-f2-(dimetilamino)etoxi1-2-tienilmetil)-1-metil-1H- pirazol.
Una mezcla de 18 g de 5-(α-hidroxi-2-tienilmet¡l)-1-metil-1H-pirazol, 26,7 g de clorhidrato de N-(2-cloroetil)dimetilamína, 150 mi de NaOH 50%, 300 mi de tolueno y 1 g de bromuro de tetrabutilamonio se agita a reflujo durante 24 horas. Se enfría, se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y se evapora a sequedad. Se obtienen 21 ,4 g (87%) de 5-{α-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-p¡razol como un aceite. Los compuestos identificados por los ejemplos 3 a 9 se obtienen por el mismo método de preparación descrito para el ejemplo 1 y los datos para la identificación de los productos se presentan en la Tabla 1.
MÉTODO B: Ejemplo 1. Preparación de 5-(α-f2-(dimetilamino)etoxi1-2-tienilmetil}-1-metil-1/-/- pirazol.
Una mezcla de 8,7 g 5-(α-hidroxi-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol, 6,23 g de 2-(dimetilamino)etanol y 0,5 mi de ácido sulfúrico concentrado en 80 mi de tolueno se agita a reflujo conectada a un Dean-Stark durante 8 horas. Se enfría, se separa la fase orgánica, se lava con bicarbonato sódico y agua, se
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seca sobre sulfato sódico y se evapora a sequedad. Se obtienen 4,7 g (40%) de 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxí]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
Los compuestos identificados por los ejemplos 3 a 9 se obtienen por el mismo método de preparación descrito para el ejemplo 1 y los datos para la identificación de los productos se presentan en la Tabla 1.
MÉTODO C:
Ejemplo 16. Preparación de 5-(α-hidroxi-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol.
A una solución de 3,2 g de 5-(α-oxo-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol en
100 mi de metanol se le añaden 3,2 g de hidruro de boro y sodio. Se agita durante 1 hora y se añade agua. A continuación se extrae con cloroformo, se lava con agua se seca sobre sulfato sódico y se evapora a sequedad. Se obtienen 2,9 g (90%) de un aceite que es 5-(α-hidroxi-2-tienilmetil)-1-metil-1H- pirazol.
Los compuestos identificados por los ejemplos 17 a 20 se obtienen por el mismo método de preparación descrito para el ejemplo 16 y los datos para la identificación de los productos se presentan en la Tabla 3.
MÉTODO D:
Ejemplo 16. Preparación de 5-(α-hidroxi-2-tienilmetiQ-1-metil-1H-pirazol.
A una solución, enfriada a -5°C y bajo atmósfera de nitrógeno, de 11 ,6 g de N-metílpirazol en 100 mi de tetrahidrofurano anhidro se le añade gota a gota 100 mi de solución 1 ,6 M de butilliíio en hexano. Sobre la suspensión formada se añade, gota a gota a -78°C, una solución de 15,9 g de 2- tiofenocarboxaldehido en tetrahidrofurano anh. La reacción se mantiene en agitación durante 4 horas, se deja subir la temperatura hasta -20°C y se hidroliza con 100 mi de agua. Se evapora el tetrahidrofurano y la fase acuosa se extrae con cloroformo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y se evapora a sequedad. El crudo resultante se suspende en
1 1
éter de petróleo y se decanta. Se obtienen 23,5 g (85%) de un aceite que es 5- ( -hidroxi-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol.
Los compuestos identificados por los ejemplos 17 a 21 se obtienen por el mismo método de preparación descrito para el ejemplo 16 y los datos para la identificación de los productos se presentan en la Tabla 3.
MÉTODO E:
Ejemplo 2. Preparación de citrato de 5-{ -f2-(dimetilamino)etox¡1-2-tienilmetil>-
1-metil-1H-pirazol.
A una solución de 20,5 g de 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1- metil-1 H-pirazol en 50 mi de etanol abs. se le añade una solución de 16,2 g de ácido cítrico monohidrato en 40 mi de etanol. Precipitan 31 g (88%) de citrato de 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmefιl}-1-metil-1H-pirazol como un sólido blanco de p.f.: 115-116 °C. Los datos para la identificación del producto se presentan en la Tabla 1.
Los compuestos identificados por los ejemplos 12 y 13 se obtienen por el mismo método de preparación descrito para el ejemplo 2 y los datos para la identificación de los productos se presentan en la Tabla 2.
MÉTODO F
Ejemplo 11. Preparación de (-)-5-(α-[2-(dimetilamino)etox¡l-2-tienilmetil)-1- metil-1H-pirazol.
A una solución de 16,6 g de (±)-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2- tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol en 63 mi de isopropanol se le añaden 12,09 g de ácido (-)-di-0,0'-p-toluo¡l-L-tartárico. La solución se calienta y se le añaden 5,95 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato. A continuación se deja enfriar y se le añaden 158 mi de éter etílico. Precipitan 9,4 g de L-ditoluoiltartrato como un sólido blanco cuya proporción diastereoisómera determinada por 1H-RMN, electroforesis capilar y HPLC en columna quiral AGP (α-glicoproteína) es (94:6). 9,2 g de este sólido se tratan con 0,16 g (0,06 equivalentes) de ácido p- toluensulfónico monohidrato y se recristalizan en 44 mi de isopropanol. Se
12
obtienen 6,8 g de L-ditoluoiltartrato (95,4:4,6). La siguiente recristalización en 30 mi de isopropanol con 91,3 mg (0,046 equivalentes) de ácido p- toluensulfónico monohidrato conduce a 5,55 g de sal (97,7:2,3). Una última recristalización en isopropanol con 38,1 mg (0,023 equivalentes) de ácido p- toluensulfónico monohidrato rinde 4,34 g de L-ditoluoiltartrato de (-)-5-{α-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol (ejemplo 15) con una pureza enantiomérica del 98,5% (97% ee) determinada por HPLC en columna quiral AGP (α-glicoproteína) como un sólido blanco de p.f.: 130-131°C; [ ]o= -85,4 (c=2,0 MeOH). Por alcalinización de la sal L-ditoluoiltartrato de (-)- 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tien¡lmetil}-1-metil-1H-pirazol "(ejemplo 15) se obtiene cuantitativamente (-)-5-{ -[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil- 1H-pirazol; [α]D= -31 ,8 (c=2,0 CH2CI2).
Los compuestos identificados por los ejemplos 10 y 14 se obtienen por el mismo método de preparación descrito para el ejemplo 11 y 15 y los datos para la identificación de los productos se presentan en la Tabla 2.
Tabla 1
R2 -^
Tfn- -Az tΛ
R3 Λ — R4
/
R4
Base p.f.
Ejemplo Az Tfn R2 R3 R4 o Sal (°C) 1H RMN (Mhz) (Disolvente) δ IR, cnϊ1
(300 Mhz) (CDCI3) 2,24 (s, 6H). 2,54 (film) 2944. 2863, (t. J=6 Hz, 2H), 3,58 (m, 2H), 3.79 (s, 2821, 2771. 1457, w
1 3H), 5,76 (s, 1H), 6,17 (d, J=1 ,8 Hz, 1100, 1092, 1066,
I 1H). 6,83 (m. 1H) 6.93 (m, 1H), 7,28 1056, 1042, 705,
CH3 - H H CH3 base aceite (m.1H). 7.38 (d, J= 1,8 Hz, 1H). 651.
(300 Mhz) (DMSO-d6) 2,51 (sistema (KBr) 3300-2300
115- AB. J= 15 Hz, 2H), 2.71 (sistema AB, (ancha). 1732.
2 H H CH3 citrato 116 J= 15 Hz, 2H), 2,66 (s. 6H), 3.18 (m, 1589. 1475. 1398,
I - 2H). 3.70-3,80 (a.c, 5H. (δ = 3.74, 1380, 1356, 1220. s)), 6.07 (s, 1H), 6.16 (s. 1H), 7.01 1203. 1183. (m, 1 H). 7,10 (m, 1H), 7,34 (s. 1H),
7,57 (m, 1H). T3
O
3 CΛ e vβ o o o
∞
(300 Mhz) (CDCI ) 2,24 (s, 6H), 2,54 (film) 2942, 2819, (t, J=6 Hz, 2H), 3,56 (m, 2H). 3.77 (s, 2769. 1456. 1103.
3 H H CH3 base aceite 3H), 5,59 (s, 1H), 6,08 (d. J=1 ,8 Hz, 783, 753. VO
1 iO 1 H), 6,99 (dd, J=5 Hz, J'=1 ,2 Hz, <Λ > c"3 0 1H), 7,19 (m, 1H), 7.30 (dd, J= 5 Hz. tΛ (Λ J'= β Hz, 1H), 7,37 (d, J=1,8 Hz, 1H).
/T~N (300 Mhz) (CDCI3) 2,24 (s, 6H), 2,56 (film) 2943, 2864,
O (m, 2H), 3.54 (m. 1H). 3,56 (s, 3H), 2820, 2770, 1496,
4 3 base aceite 3,67 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,77 (m, 1456, 1278, 1103,
1 1 H), 6,85 (d, J= 1.2 Hz. 1H), 6,93 1056, 772, 702.
CH,- - H H CH (m. 1H), 6,98 (d, J= 1,2 Hz, 1H). 7.27 (m, 1 H).
CH3 (300 Mhz) (CDCI3) 2,14 (s, 3H), 2,23 (film) 2944, 2865, (s. 6H), 2,54 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.59 2821, 2772, 1455,
5 3 base aceite (m. 2H). 3,84 (s, 3H), 5,74 (s. 1H), 1100, 1092, 1067.
1 6.04 (s. 1 H), 6,80 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 1055, 1042, 782,
CH3 ^ H H CH 7,18 (d. J= 5.0 Hz 1H). 7,33 (s, 1H). 715.
•
(300 Mhz) (CDCI3) 2,24 (s, 6H), 2,43 (film) 2944, 2863. (s, 3H) 2,53 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,56 (m, 2820, 2772, 1456,
6 H3C^S - H H CH3 base aceite 2H), 3,80 (s, 3H), 5.65 (s, 1H), 6,17 1286, 1101, 1092,
1 (d, J= 1 ,5 Hz, 1H), 6,57 (d. J= 2.4 1067, 1055, 1042, c"3 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,37 798, 783, 762, (d, J=1 ,5 Hz,/ 1H). 652.
(300 Mhz) (CDCI3) 2,25 (s, 6H), 2,55 (film) 2943, 2864, (t, J= 6 Hz, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,80 2821, 2772, 1441,
7 Br-^\s/^ H H CH3 base aceite (s, 3H), 5,68 (s, 1H), 6,20 (d, J= 2.1 1101, 1093, 1066, *8
1 Hz. 1H), 6,56 (d, J= 4 Hz, 1H), 6,90 1055, 1042, 968, O H (d. J= 4 Hz. 1H), 7,40 (d, J= 2,1 Hz, 793, 761, 651. (/) 1H). o
e o o o vβ
00
Br (300 Mhz) (CDCI3) 2.23 (s.6H), 2,53 (film) 2944, 2864, (t, J= 5,7 Hz, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,78 2821,2772.1456,
8 ase aceite (s,3H), 5,72 (s, 1H), 6,18 (d, J= 2,1 1344,1101, 1093,
1 ve Hz, 1H), 6.74 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,19 1056,1042,780. ve
CH, 0^ H H CH3 b ϋ¡ (d, J=1,5Hz, 1H), 7,39 (d,J= 2,1 (Λ > Hz, 1H).
(300 Mhz) (CDCI3) 1,91 (s, 3H) 2,26 (film) 2940, 2819, (s, 6H), 2.52 (m,2H), 3,17 (m, 1H), 2770, 1456, 1369,
9 - - CH3 H CH3 base aceite 3.59 (m.1H), 3,63 (s, 3H), 6,31 (d, 1235,1108,1041, J= 1,5 Hz, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,88 930, 699. (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,41 (d, J= 1,5
Hz, 1H).
!Λ
"0
O
H ve ve e o o 00
Tabla 2
R2 vo
(Λ í
Tfn Az (Λ » (Λ
V
Λ N — CH,
/
H3C
pureza rotación
Ejemplo Az Tfn R2 Base o Sal isómero enantiomérica específica p.f. óptico. % ND (°C) :
+31 ,8 aceite
10 99 (c=2,0 CH2CI2)
I
CH, - H Base (+)
-31,8
11 8,5 (c=2,0
I
CH, - H Base (-) 9 CH2CI2) aceite
H
V) vo o
O o o veo
+2,8
12 O N C, H citrato (+) 99 (c=2,0 MeOH) 121-122
I - ve o
CH, (Λ > (Λ >
I (Λ
-2,3
13 ato (-) 98,5 (c=2,0 MeOH) 121-122
I
CH, - H citr
+87.5
14 )-ditoluoil- (+) 99 (c=2,0 MeOH) 130-131
I í,y H (D tartrato
CH,
-85,4
15 N (-) 98,5 (c=2,0 MeOH) 130-131 ^»
I rato H, Q- H (L)-ditoluoil- tart
O
H ve o o o vo
00
Tabla 3 ve ve
¡Λ S>
R2 IΛ ts> (Λ
Tfn Az
OH
Base p.f.
Ejemplo Az Tiofeno R2 oSal (°C) 1H RMN (Mhz) (Disolvente) δ IR, cm"1
(300 Mhz) (CDCI3) 3,67 (s, 3H), 5,00 (film) 3210 (ancha), 1433, (d, J= 4,5 Hz, 1H), 6,06 (d, J= 4,5 1400,1284.1201.1055,
16 base aceite Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 6.84 (m.1H), 1037, 1003,781,760, oo
I 6,94 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,27 (d, 706.
CH, - H J=5,1 Hz, 1H).
CH, (300 Mhz) (CDCI3) 2,19 (s, 3H), 2,63 (KBr) 3199 (ancha), 1400, (d, J= 4,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).6,13 1282, 1200, 1060.998,
17 H base 109- (d. J= 4,5 Hz.1H), 6.16 (d,J= 1,5 940, 796, 776, 732.
I 111 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,20
CH3 ^ (d,J=5,1 Hz, 1H), 7,37 (d,íl= 1,5
Hz.1H).
O
H
C 3 vo
00
(300 Mhz) (CDCI3) 2.46 (s, 3H), 2,79 (KBr) 3163 (ancha), 3100, (d, J= 4,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,04 1282, 1206, 1025, 1010,
18 H3C- SΛ- H base 131- (d, J= 4,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J= 1,8 801,788.
I 132 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 6,70
CH, í (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 1,8 (Λ N Hz, 1H). (Λ
(300 Mhz) (CDCI3) 3,76 (s, 3H), 3,86 (KBr) 3170 (ancha), 3104, (b.a., 1H), 6,02 (s, 1H), 6,20 (d, J= 1440, 1395, 1205, 1181,
19 Br- s ^ H base 107- 1,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 1025,1011,966,800,
I 109 6,91 (d, J= 4,0 Hz.1H), 7,32 (d, J= 791.
CH, 1,8 Hz, 1H).
(300 Mhz) (CDCI3) 3,60 (b.a., 1H), (KBr) 3112 (ancha), 1397,
Br\ 3,78 (s, 3H), 6,08 (s, 1H), 6,20 (d, 1343,1205,1182,1132,
20 H base 95-6 J= 1,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,21 (s, 1052, 823, 795, 768.
I 1H), 7,35 (d,J= 1,8 Hz,1H).
CH,
(300 Mhz) (CDCI3) 2,00 (s.3H), 3.27 (KBr) 3264 (ancha), 1384, (b.a..1H), 3,68 (s.3H).6,26 (d, J= 1221,1159,1114.802, O
21 O H3 base 130- 2,0 Hz, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,91 (m, 779, 707.
I - 131 1H), 7,23 (m, 1H), 7,32 (d, J= 2,0 Hz,
CH, ( C
O
3 ∞ o o o ve oo
20
Actividad analgésica: Inhibición de las contorsiones inducidas por fenilbenzoquinona en ratón.
Se ha utilizado el método descrito por Siegmund (E. Siegmund, et al, Proc. Exp. Biol. Meó., 1957, 95, 729). Se utilizan ratones Swiss, machos, de 17-22 gramos de peso en grupos de cuatro animales como mínimo.
Las contorsiones se inducen por inyección i.p. de fenil-p-benzoquinona (25 ml/Kg de una solución 0,02% en etanol / agua - 5% v/v - con azul de Evans en una proporción del 0,1% p/v) y se cuentan durante 15 minutos a partir del momento de la inyección. Los productos a ensayar se suspenden en goma arábiga (5% p/v) y agua destilada y se administran por vía oral, a la dosis de 160 mg/Kg, 60 minutos antes de la inyección de fenilbenzoquinona. Se determina la inhibición de las contorsiones producida por cada producto, tomando como referencia las contorsiones de un grupo de animales testigo que solamente reciben el vehículo por vía oral, 60 minutos antes de administrarles la fenilbenzoquinona.
Los resultados obtenidos con algunos de los productos se indican, a título de ejemplo, en la tabla 4.
Tabla 4 Actividad analgésica: Inhibición de las contorsiones inducidas por fenilbenzoquinona en ratón Dosis de producto: 160 mg/Kg, p.o.
Producto % Inhibición de las contorsiones Ejemplo 1 71
Ejemplo 2 65
Ejemplo 5 45
Ejemplo 9 37
Ejemplo 12 52 Ejemplo 13 87
Ácido acetilsalicílico 51
N-acetil-p-aminofenol 34
21
Teniendo en cuenta sus buenas propiedades farmacodinámicas, los derivados de tienilazolilalcoxietanamina de acuerdo con la invención, pueden ser utilizados de manera satisfactoria en terapéutica humana y animal, en particular en el tratamiento de dolores de intensidad moderada a fuerte, como por ejemplo en ciática, lumbago, dorsalgias, esguinces, fracturas, luxaciones, dolores postoperatorios de todo tipo, dolores de origen dental, etc.
En terapéutica humana, la dosis de administración de los compuestos de la presente invención es función de la gravedad de la afección a tratar. Normalmente estará comprendida entre 100 y 400 mg/día. Los compuestos de la invención se administrarán por ejemplo en forma de cápsulas, de comprimidos, de soluciones o de suspensiones inyectables.
A continuación se indica, a título de ejemplos, dos formas galénicas particulares de los compuestos objeto de la presente invención.
Formulaciones farmacéuticas
Ejemplo de fórmula por inyectable (im/iv):
Ejemplo 2 20 mg
Cloruro sódico es.
HCI 0.1 N ó NaOH 0,1 N es.
Agua para inyección c.s.p. 1 mi
Ejemplo de fórmula por comprimido
Ejemplo 2 30 mg
Almidón de maíz 46 mg
Dióxido silicio coloidal 1 ,15 mg
Estearato magnésico 1 ,15 mg
Povidona K-90 4,60 mg
Almidón pregelatinizado 4,60 mg
Celulosa microcristalina 23 mg
Lactosa c.s.p. 230 mg
Claims
1. Un derivado de tienilazolilalcoxietanamina de fórmula general (I)
R2
R1- π n -Az
R3 N — R4
/
R4
(l) en la cual
R1 es un átomo de hidrógeno, un halógeno o un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2, R3 y R4 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y
Az representa un heterociclo aromático nitrogenado de 5 miembros, N- metilsustituido, que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, de fórmula general (III)
21 22
\ 23
(III) /
N -
CH:
donde 21 , 22 y 23, independientemente, representan un átomo de nitrógeno o CH, con la condición de que, al menos, uno de 21 , 22 o 23 es CH; y sus sales fisiológicamente aceptables.
23
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que halógeno representa un átomo de flúor, cloro o bromo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 , seleccionado entre el siguiente grupo:
[1 ] 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol;
[2] Citrato de 5-{α-[2-(dimetílamino)etoxi]-2-tien¡lmetil}-1 -metil-1 H-pirazol;
[3] 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol;
[4] 2-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-imidazol;
[5] 5-{ -[2-(dimetilamino)etoxi]-3-metil-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol;
[6] 5-{ -[2-(dimetilamino)etoxi]-5-metil-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol;
[7] 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-5-bromo-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol;
[8] 5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-bromo-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol;
[9] 5-{1-[2-(dimetilamino)etoxi]-1-(2-tienil)etil}-1 -metil-1 H-pirazol;
[10] (+)-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol;
[11] (-)-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol;
[12] Citrato de (+)-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-
pirazol;
[13] Citrato de (-)-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetíl}-1 -metil-1 H-
pirazol;
[14] D-toluoiltartrato de (+)-5-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-
1 H-pirazol; y
[15] L-toluoiltartrato de (-)-5-{α-[2-(dimetilamino)etox¡]-2-tienilmetil}-1-metil-
1 H-pirazol.
24
4. Procedimiento para la obtención de un derivado de tienilazolilalcoxietanamina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (IV)
R2
R1 -Az
OH
(IV)
en la que R1 , R2 y Az tienen la significación indicada en la reivindicación 1 ;
con un compuesto de fórmula general (V)
en la que R3 y R4 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , y X representa un átomo de halógeno o un grupo saliente.
5. Procedimiento para la obtención de un derivado de tienilazolilalcoxietanamina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (VI)
R2
R1- -Az
(VI)
en la que R1 y R2 tienen la significación indicada en la reivindicación 1, e Y representa un átomo de halógeno, un grupo saliente o un grupo hidroxilo;
25
con un compuesto de fórmula general (Vil)
en la que R3 y R4 tienen la significación indicada en la reivindicación 1.
6. Procedimiento para la obtención de un derivado de tienilazolilalcoxietanamina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , enantioméricamente puro, que comprende efectuar la resolución de las mezclas racémicas de fórmula general (I) por formación de una sal con un ácido enantíoméricamente puro.
7. Procedimiento para la obtención de una sal fisiológicamente aceptable de un derivado de tienilazolilalcoxietanamina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) con un ácido inorgánico o con un ácido orgánico en presencia de un disolvente.
8. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene, al menos, un derivado de tienilazolilalcoxietanamina de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Empleo de un derivado de tienilazolilalcoxietanamina de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la elaboración de un medicamento con actividad analgésica en mamíferos, incluido el hombre.
26
10. Un compuesto de fórmula general (IV), como intermedio para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1
R2
R1- Az
OH
(IV)
en la cual R1 y R2 tienen las significaciones mencionadas en la reivindicación 1 y Az representa N-metilpirazol.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, seleccionado entre el siguiente grupo: [16] 5-(α-hidroxi-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol;
[17] 5-(α-hidroxi-3-metil-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol;
[18] 5-(α-hidroxi-5-metil-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol;
[19] 5-(α-hidroxi-5-bromo-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazol;
[20] 5-(α-hidroxi-4-bromo-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol; y
421] 5-[1-hidroxi-1-(2-tienil)etil]-1 -metil-1 H-pirazol.
12. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (IV), según la reivindicación 10, en el que R2 representa un átomo de hidrógeno, que comprende efectuar la reducción de un compuesto de fórmula general (VIII)
27
R1 - 3 -Az
(VIII)
en la que R1 tiene la significación indicada en la reivindicación 1, y Az representa N-metilpirazol.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que dicha reducción se efectúa mediante el empleo de un reductor seleccionado del grupo formado por los hidruros metálicos o con hidrógeno en presencia de un catalizador.
14. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (IV), según la reivindicación 10, que comprende adicionar a un compuesto carbonilico de fórmula general (IX)
R1- -R2
(IX)
en la que R1 y R2 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 ;
un reactivo organometálico de fórmula general
Az-M
en la que Az representa N-metilpirazol, y M representa un átomo de litio o la función MgX de los reactivos de Grignard, donde X representa un halógeno.
15. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (IV), según la reivindicación 10, que comprende adicionar a un compuesto carbonílico de fórmula general (X)
28
Az- -R2
(X)
en la que R2 tiene la significación indicada en la reivindicación 1 y Az representa N-metilpirazol,
un reactivo organometálico de fórmula general (XI)
R1 - +
(XI)
en la que R1 tiene la significación indicada en la reivindicación 1, y M representa un átomo de litio o la función MgX de los reactivos de Grignard, donde X representa un halógeno.
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