WO1999000372A1 - Sulfonamide compounds and medicinal use thereof - Google Patents

Sulfonamide compounds and medicinal use thereof Download PDF

Info

Publication number
WO1999000372A1
WO1999000372A1 PCT/JP1998/002877 JP9802877W WO9900372A1 WO 1999000372 A1 WO1999000372 A1 WO 1999000372A1 JP 9802877 W JP9802877 W JP 9802877W WO 9900372 A1 WO9900372 A1 WO 9900372A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
lower alkyl
alkyl
substituted
aryl
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/002877
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Kayakiri
Yoshito Abe
Hitoshi Hamashima
Hitoshi Sawada
Tsuyoshi Mizutani
Noritsugu Yamasaki
Osamu Onomura
Masahiro Nishikawa
Takahiro Hiramura
Teruo Oku
Takafumi Imoto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to US09/446,110 priority Critical patent/US6348474B1/en
Priority to EP98929715A priority patent/EP0995742A4/en
Priority to AU79345/98A priority patent/AU745081B2/en
Priority to IL13357598A priority patent/IL133575A0/xx
Priority to KR19997012258A priority patent/KR20010014183A/ko
Priority to BR9810456-0A priority patent/BR9810456A/pt
Priority to CA002295239A priority patent/CA2295239A1/en
Publication of WO1999000372A1 publication Critical patent/WO1999000372A1/ja
Priority to US10/047,093 priority patent/US6911469B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel sulfonamide compound, and more particularly, to a novel sulfonamide compound having a hypoglycemic activity or a PDE-V inhibitory activity, and a salt thereof.
  • the present invention also relates to a method for producing the above sulfonamide compound and a salt thereof.
  • the present invention relates to a medicament containing the above sulfonamide compound or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention comprises a novel sulfonamide compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the above-mentioned sulfonamide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and comprises glucose intolerance, diabetes (type II diabetes, etc.).
  • Diabetic complications eg diabetic necrosis, diabetic arthrosis, diabetic osteopenia, diabetic glomerulosclerosis, diabetic nephropathy, diabetic skin disorder, diabetic neuropathy, diabetic dysfunction , Diabetic retinopathy, etc.
  • insulin resistance syndrome insulin resistance syndrome
  • Rabs on-Mend enhal 1 syndrome repliconism
  • K obberlig- Dunn i gan syndrome S eip syndrome, Lawr en ce syndrome
  • Cu shing syndrome acromegaly, etc.
  • polycystic ovary syndrome polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia, atherosclerosis, cardiovascular disease (angina pectoris, heart failure ), Hyperglycemia (eg, characterized by abnormal glucose metabolism such as eating disorders), or hypertension, or pulmonary hypertension, congestive heart failure, glomerular disease (eg, diabetic glomerulosclerosis), Tubular interstitial disease (eg, kidney disease induced by FK506,
  • the sulfonamide compound which is a novel compound of the present invention has a general formula (I):
  • R 1 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cyclo-lower alkyl group, An aryl group or an optionally substituted heterocyclic group;
  • A is an optionally substituted polycyclic compound excluding benzimidazolyl, indolyl, 4,7-dihydrobenzimidazolyl and 2,3-dihydrobenzoxazinyl;
  • X is an alkylene group, oxa, oxa lower alkylene group, lower alkylene oxa group, carbonyl group, lower alkenylene group, optionally substituted imino group, N-substituted imino lower alkylene group, N is An optionally substituted lower alkylyleneimino group, a thioxa lower alkylene group or a lower alkylene thioxa group;
  • R 2 is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group or a substituted biphenylyl group;
  • R 2 when A is a 3 H-imidazo [4,5-b] pyridyl group substituted by lower alkyl, R 2 may be an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group. Or a biphenylyl group substituted with a group other than tetrazolyl, or when A is a quinolyl group substituted with lower alkyl, R 2 is substituted . —
  • Suitable salts of the target compound (I) are conventional salts that are non-toxic and pharmaceutically acceptable, such as alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, and ammonium salts.
  • alkali metal salts such as sodium and potassium
  • alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium
  • ammonium salts such as sodium and potassium
  • inorganic amine salts such as triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, triethanolamine
  • inorganic acid salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid.
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, and tartaric acid; and sulfonic acid addition salts such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid; and arginine, aspartic acid, and glutamic acid Salts or acid addition salts with bases such as basic or acidic amino acids such as acid. It can be done.
  • the target compound (I) of the present invention and a salt thereof are prepared by a method represented by the following reaction formula. ⁇ can be manufactured (
  • the target compound (I) of the present invention and a salt thereof can also be produced by a method represented by the following reaction formula.
  • R 2 () 1 is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group or a substituted biphenylyl group, and these groups are at least an alkynyl group, an aryl lower alkenyl group
  • R 202 is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group or a substituted biphenyl group. All have an alkyl group, aryl lower alkyl group, terminal amino group or hydroxymethyl group, and other symbols are as defined above.
  • R 2 3 is optionally substituted Ariru group, an optionally substituted heterocyclic group or a substituted biphenylyl groups have a terminal formyl group with which groups less
  • R 2e4 Is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group or a substituted biphenylyl group, and these groups have at least a hydroxyl group, and other symbols are as defined above.
  • R 2 ° 5 is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group or a substituted bifurnyl group, and these groups are at least a hydroxy lower alkyl group.
  • R 2 ° e is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group or a substituted biphenyl group, and these groups have at least an acyloxy lower alkyl group; The symbols are as defined above.
  • R 2e7 is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group or a substituted biphenylyl group, and these groups are at least Having a lower alkyl group with other symbols as defined above.
  • R 2fl8 is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group or a substituted biphenylyl group, and these groups have at least a protected carboxy group, and Is the same as above.
  • R 2e3 is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group or a substituted biphenylyl group, and these groups represent at least an optionally substituted amide. Mochi, other symbols are as defined above)
  • R 2 l ° is a substituted aryl group having at least a halogen atom.
  • R 211 is a substituted aryl group At least substituted with a nitrogen-containing heterocyclic group, and other symbols are as defined above.
  • lower means 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
  • alkyl group and the “alkyl moiety”, a linear or branched lower and higher alkyl group is preferable. Preferred examples include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, sec-butyl, n-pentyl, i-pentyl, sec-pentyl, t-pentyl, Methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 3-ethylbutyl, 1-dimethylbutyl, 2 1,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-eth
  • alkenyl and “lower alkenyl” include straight or branched lower and higher alkenyl such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2 —Butenyl, 3-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1—hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl , 5-hexenyl and the like.
  • alkenyl having 2 to 8 carbon atoms.
  • alkynyl group include linear or branched lower and higher alkynyl groups such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl and 1-pentynyl. , 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-dimethyl-2-butynyl, 1-hexynyl, 5-hexynyl and the like.
  • alkynyl having 2 to 8 carbon atoms.
  • the "cyclo lower alkyl group” is a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 7 carbon atoms, and is preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, And a cycloheptyl group, and more preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, and a cyclohexyl group.
  • Suitable examples of "Ariru group", phenyl, naphthyl, include C 6 -C 1 0 Ariru such pentalenyl, Preferred among them are Fuweniru and naphthyl.
  • a “heterocyclic group” is a saturated or unsaturated, monocyclic or polycyclic heterocyclic group containing at least one heteroatom such as an oxygen atom, a zeolite atom, a nitrogen atom or a selenium atom.
  • Polycyclic heterocyclic groups (particularly bicyclic heterocyclic groups) and unsaturated 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic groups containing 1 to 2 io atoms are preferred.
  • Preferred heterocyclic groups include the following.
  • examples of the “monocyclic heterocyclic group” include the following. _ ⁇
  • Unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5, 6-membered) complex monocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms eg, pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, dihydropyridyl, pyrimidyl, virazinyl, Pyridazinyl, triazolyl (for example, 4H-1,2,4-triazolyl, IH-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, etc.), tetrabrill (for example, IH-tetrazolyl, 2H- Such as tetrazolyl);
  • Unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5, 6-membered) heterocyclic monocyclic group containing 1-2 oxygen atoms and 1-3 nitrogen atoms for example, oxazolyl, isoxazolyl, oxaziazolyl (for example, 2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, etc.);
  • Unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5, 6-membered) heterocyclic monocyclic group containing 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms such as thiazolyl, isothiazolyl, thiaziazolyl (e.g. 2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 13,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, etc.), dihydrothiazinyl, etc .;
  • An unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) complex monocyclic group containing 1 to 2 sulfur atoms for example, phenyl, dihydrodithiinyl, dihydrodithionyl and the like;
  • a spiro heterocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms such as dioxaspiroundecanyl (eg 1,5-dioxaspiro [5,5] pandecanyl and the like);
  • polycyclic heterocyclic group examples include the following.
  • a 2,3-dihydrobenzimidazolyl group for example a pyrazo opening [1,5—a] pyrazo opening pyrimidinyl group such as pyrimidinyl, for example, a 4,5,6,7-tetrahydropyrazo opening [ 1,5—a] Pyridimidinyl and other tetrahydropyrazolopyrimidinyl groups, for example 4H-imidazo [and 2-b] Virazolyl and other imidazopyrazolyl groups, for example 2,3-dihydridomidazo [1,2—b] pyrazo Dihydroimidazovirazolyl groups such as ril, for example imidazo [shi 5-a] (or [shi 2-a] or [3,4-a]) pyridyl, 1H (or 3H)-imidazo [4,5-b] (or [4,5-c]) pyridyl and other imidazopyridyl groups, for example 1 H-pyrro [
  • benzofuranyl groups such as benzo [b] (or [c]) furanyl, isobenzofuranyl groups, Flopyridyl groups such as chromenyl groups such as 2H-chromenyl, chromanyl groups, isochromanyl groups, and the like.
  • a benzoxepinyl group such as 3-benzoxepinyl
  • a cyclopentavinyl group such as cyclopentyl [b] viranyl
  • a flovinil group such as 2H-furo [3,2-b] viranyl, etc.
  • benzothiophenyl groups such as benzo [b] thiophenyl
  • dihydrodithianaphthalenyl groups such as 4H-1,3-dithianafurenyl
  • 4-dithianaphthalenyl such as 4-dithianaphthalenyl.
  • Dithianaphyl enyl group etc. No. -NO Saturated or unsaturated containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms, 7 to 12 membered (more preferably 8 to 10 membered) polycyclic (more preferably bicyclic) complex Ring group.
  • dioxoloimidazolyl groups such as 4H- and 3-dioxolo [4,5-d] imidazolyl
  • benzoxazinyl groups such as 4H-3,1-benzoxazinyl
  • pyridoxazinyl groups such as 5H-pyrido [2,3-d] oxazinyl
  • pyrazoxoxyl groups such as 1H-pyrazo [4,3-d] oxazolyl; You.
  • chenoy midazolyl groups such as thieno [2,3-d] imidazolyl
  • chenobiridyl groups such as dithiadiazaindanyl groups such as 2,3-dithia-1,5-diazaindanyl.
  • Specific examples include a chenofuranyl group such as thieno [2,3-b] furanyl.
  • polycyclic more preferably bicyclic
  • oxathiopyrrolyl groups such as, for example, 4H [1,3] -oxathio [5,41-b] piaryl.
  • Preferred examples include benzo [b] (or [c]) selenophenyl and the like. And a benzoselenophenyl group. -Saturated or unsaturated containing 1-2 noselenium atoms and 1-3 nitrogen atoms, a 7-12 membered (more preferably 8-10 membered) polycyclic (more preferably bicyclic) complex ring. Specific examples thereof include a selenopyridyl group such as seleno [3,2-b] pyridyl.
  • lower alkylene group examples include a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a butylene group, a pentylene group, a hexylene group and the like, and particularly preferably an alkylene group having up to 4 carbon atoms.
  • lower alkenylene group examples include ethenylene group, 1-propenylene group, 2-propenylene group, 1-butenylene group, 2-butenylene group, 3-butenylene group, 1— Pentenylene, 2 —pentenylene, 3 —pentenylene, 4 —pentenylene, 1-hexenylene, 2 —hexenylene, 3 —hexenylene, 4 —hexenylene And 5-hexenylene groups. Of these, alkenylene groups having up to 4 carbon atoms are particularly preferred.
  • “Lower alkanol” refers to straight-chain and branched alkylcarbonyl groups having up to 6 carbon atoms. Preferable examples include acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, phenolyl, isovaleryl, sec-butylcarbonyl, t-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, i-pentylca Examples include a rubonyl group, a sec-pentylcarbonyl group, a t-pentylcarbonyl group, and a 2-methylbutylcarbonyl group.
  • alkanols having up to 4 carbon atoms.
  • “Lower alkoxy” refers to straight-chain and branched alkoxy groups having up to 6 carbon atoms. Suitable examples include, for example, methoxy, ethoxyquin, n-propyloxy Group, i — propyloxy group, n-butyloxy group, i-butyloxy group, ⁇ ec — butyloxy group, t-butyloxy group, n-pentyloxy group, i — pentyloxy group, sec — pentyloxy group, t-pentyloxy group, 2 —Methylbutoxy, n-hexyloxy, i—hexyloxy, t-hexyloxy, sec —hexyloxy, 2 —methylpentyloxy, 3 —methylpentyloxy, 1 —ethylbutyloxy Group, 2-ethylbutyloxy group, 1,1-dimethylbutyloxy group, 2,2-
  • alkoxy having up to 4 carbon atoms for example, methoxy, ethoxyquin, n-propyloxy, i-propyloxy, n-butyloxy, i-butyloxy, sec-butyloxy, t-butyloxy And so on.
  • Heterocyclic lower alkyl is the above-defined “heterocyclic group” substituted by lower alkyl.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • substituted amino of "substituted amino” and “optionally substituted amino” include, for example, lower alkanoylamino, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, N-lower alkyl-N-acylamino, lower alkylsulfonyla Mino, aryl lower alkylamino, N-heterocyclic N-lower alkylamino, arylsulfonylamino, arylcarbonylamino and the like.
  • N-lower alkyl N-acylamino includes N-lower alkyl-N- (arylcarbonyl) amino.
  • “Lower alkanoylamino J” is obtained by substituting the above-defined “lower alkanoyl” with an amino group.
  • “Mono- or di-lower alkylamino” refers to straight and branched chain with up to 6 carbon atoms Al'alkyl is a substituted amino group. Preferred examples include methylamino, ethylamino, n-propylamino, i-propylamino, n-butylamino, i-butylamino, sec-butylamino, t-butylamino, n-pentylamino.
  • an alkylamino having up to 4 carbon atoms for example, a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an i-propylamino group, an n-butylamino group, an i-butylamino group, a sec-butylamino group, a t-butylamino group Group.
  • acyl in the "N-lower alkyl-N-anlumino" includes an acyl group containing a heterocyclic ring called a carbamoyl group, an aliphatic acyl group or an aromatic acyl group or a heterocyclic ring called a heterocyclic acyl group. And the like.
  • acryl group examples include a carbamoyl group; for example, formyl, acetyl, propanoyl, butanol, 2-methylpropanol, pentanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, hexanoyl, heptanyl, octanoyl , Nonanoyl, Decanoyl, Pendecanoyl, Dodecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl, Heppenadecanoyl, Okoku Decanoyl, Non-high grade 7 or more, 5) alkanoyl groups; for example, lower or higher alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, t-butoxycarbonyl, t-pentyloxyquincarbonyl and h
  • Lower or higher alkanesulfonyl groups aliphatic sacyl groups such as lower or higher alkoxysulfonyl groups such as methoxysulfonyl, ethoxysulfonyl and the like; e.g. aroyl groups such as benvyl, toluoyl, naphthoyl;
  • phenyl such as phenylacetyl, phenylpropanoyl, phenylbutanol, phenylisobutyryl, phenylpentanoyl, and phenylhexanoyl
  • (Lower) alkanol groups for example, naphthyl (lower) alkanoyl groups such as naphthyl acetyl, naphthyl propanoyl, naphthyl butanoyl, etc .; and aryl (lower) alkanoyl groups; for example, phenyl propyl phenol, phenyl butynyl Phenyl (lower) alkenoyl groups such as phenyl, methacryloyl, phenylpentenyl, and phenylhexenoyl; for example, naphthyl (lower) alkyls such as naphthylpropyl, naphthylbutenol, and naphthylpentenol
  • An aryl (lower) alkenyl group such as a kenyl group; an aryl (lower) alkoxycarbonyl group such as a phenyl (lower) alk
  • Arylcarbamoyl group such as phenylthiocarbamyl group; arylarylcarbamoyl group such as phenylthiocarbylyl group; arylarylcarboxyyl group such as phenyldalioxyloyl and naphthylglyoxyloyl; benzenesulfonyl
  • An aromatic acyl group such as an arylsulfonyl group such as p-toluenesulfonyl; a heterocyclic carbonyl group; for example, chenylacetyl, chenylpropanol, chenylbutanol, chenylpentanoyl, and chenyl; Xanoyl, thiazolyl acetyl, Heterocyclic (lower) alkanoyl groups such as trazolyl acetyl, etc .; for example, heterocyclic (lower) alkenoyl
  • heterocyclic carbonyl group means a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic group containing at least one hetero atom such as an oxygen atom, a zeo atom, a nitrogen atom and the like. Examples of the group include those described above.
  • the acyl moiety may be, for example, a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a hydroxy group, a nitro group, for example, a lower alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • a hydroxy group a nitro group
  • a lower alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • heterocyclic (lower) alkylamino groups in which the heterocyclic and lower alkyl moieties may be as described above, such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, t-butyloxy, Lower alkoxy groups such as pentyloxy and hexyloxy, carboxy groups, protected carboxy groups, for example
  • Lower alkylsulfonyl and “lower alkylsulfinyl” are those in which “lower alkyl” as defined above is substituted by a sulfonyl group or a sulfinyl group, respectively.
  • “Lower alkylthio” is a straight or branched alkylthio group having up to 6 carbon atoms. Preferred examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, sec-butylthio, t-butylthio, n-pentylthio, i- Pentylthio, sec-pentylthio, t-pentylthio, 2-methylbutylthio, n-hexylthio, i-hexylthio, t-hexylthio, sec-hexylthio, 2-methylpentylthio Group, 3-methylpentylthio, 1-ethylbutylthio, 2-ethylbutylthio, 1,1-dimethylbutylthio, 2,2-dimethylbutylthio, 3,
  • alkylthio having up to 4 carbon atoms for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, sec-butylthio, t-butylthio And the like.
  • “Mono- or di-lower alkyl radicals” are mono- or di-substituted “lower alkyl” radicals as defined above.
  • Halo-lower alkyl is a straight-chain or branched alkyl group having up to 6 carbon atoms, which is substituted by a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, Or a linear or branched alkyl group having up to 6 carbon atoms substituted by a bromine atom.
  • aryl lower alkyl include benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl, naphthyl C s — C!
  • Ariel C, - C 6
  • Ariel includes alkyl. -No
  • Aryl lower alkenyl and “aryl lower alkoxy” are the above-defined “aryl” substituted by the above-defined “lower alkenyl” and “lower alkoxy”, respectively.
  • a preferred example is an esterified carboxy group.
  • ester portion of the esterified carboxy group examples include lower alkyl esters such as methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester, t-butyl ester, pentyl ester, and hexyl ester. And those groups may further have at least one suitable substituent.
  • Examples thereof include, for example, acetomethyl ester, propionyloxymethyl ester, butyryloxymethyl ester, valeryl ester Xymethyl ester, Bivaloyloxymethyl ester, Hexanoyloxymethyl ester, 1 (or 2) —acetoxityl ester, 1 (or 2 or 3) —Acetoxypropyl ester, 1 (or 2 or 3 Is 4) —acetoxybutyl ester, 1 (or 2) —propionyloxy oxethyl ester, 1 (or 2 or 3) —propionyloxy propyl ester, 1 (or 2) —butyryloxy Tyl ester, 1 (or 2) —isobutyryloxetyl ester, 1 (or 2) —bivaloyloxyl ester, 1 (or 2) —hexanoyloxetyl ester, isoptyryloxymethyl Lower alkanoyloxy (lower) alkyl esters, such as est
  • suitable substituent such as, for example, phenyl ester, 4-methyl phenyl ester, tolyl ester, t-butyl phenyl ester, xylyl ester, mesityl ester, cumenyl ester, etc.
  • suitable substituent such as, for example, phenyl ester, 4-methyl phenyl ester, tolyl ester, t-butyl phenyl ester, xylyl ester, mesityl ester, cumenyl ester, etc.
  • Ariel Estel such as, for example, phenyl ester, 4-methyl phenyl ester, tolyl ester, t-butyl
  • Cyclo lower alkyl esters such as, for example, cyclohexyl esters
  • Examples include phthalidyl esters and the like.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group represented by Are exemplified.
  • Preferred examples of the target compound (I) include a compound having the following group in the general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cyclo-lower alkyl group, an optionally substituted aryl group, Or a heterocyclic group which may be substituted
  • Substituents on these groups are alkyl, cyclo lower alkyl, alkenyl, alkynyl, lower alkanoyl, lower alkoxy, aryl, heterocyclic lower alkyl, halogen, amino, substituted amino, lower alkylsulfonyl, lower alkyl, respectively.
  • A is oxygen, io, or selenium except for benzimidazolyl, indolyl, 4,7-dihydrobenzimidazolyl and 2,3-dihydrobenzoxazinyl
  • R 2 is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group or a substituted biphenylyl group,
  • the substituents are alkyl, cyclo-lower alkyl, alkenyl, alkynyl, lower alkanol, lower alkoxy, aryl, heterocyclic lower alkyl, halogen, amino, substituted amino, lower, respectively.
  • R 2 when A is a 3 H-imidazo [4,5-b] pyridyl group substituted with a lower alkyl, R 2 may be an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group. When A is a quinolyl group substituted with lower alkyl, R 2 is an optionally substituted aryl group or a substituted phenyl group. Optionally substituted heterocyclic group or substituted bif When the above aryl group and heterocyclic group are substituted, the substituent is alkenyl, cyclo-lower alkyl, alkenyl, alkynyl, lower alkanol, lower alkoxy, phenyl, heterocyclic lower, respectively.
  • Alkyl halogen, amino, substituted amino, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfinyl, lower alkylthio, cyano, carboxy, protected carboxy, carbamoyl, mono-lower alkyl rubamoyl, di-lower alkyl rubamoyl, nitro, ha Lower alkyl, aryl lower alkyl, aryl lower alkenyl, aryl lower alkoxy, lower alkoxy substituted with substituted amino, cyclo lower alkyl lower alkoxy, cyclo lower alkyl lower alkyl, aryloxy lower Alkyl, acyloxy lower alkyl, hydroxy lower alkyl, mono or di lower alkylamino lower alkyl, aryl lower alkoxy lower alkyl, arylthio lower alkyl, heterocyclic lower alkoxy, heterocyclic lower alkyl, aryl lower alkylthio, aryl perylene, lower At least one selected from
  • Substituents of the above biphenylyl group include alkyl, cyclo lower alkyl, alkenyl, alkynyl, lower alkanoyl, lower alkoxy, phenyl, substituted tetrazolyl methyl, heterocyclic lower alkyl other than halogen, amino, substituted amino, lower alkyl sulfonyl, Substituted with lower alkylsulfinyl, lower alkylthio, cyano, rubamoyl, mono-lower alkyl rubamoyl, di-lower alkyl rubamoyl, nitro, halo-lower alkyl, aryl lower alkyl, aryl lower alkenyl, aryl lower alkoxy, substituted amino Lower alkoxydi, cyclo lower alkyl lower alkoxy, cyclo lower alkyl lower alkyl, aryloxy lower alkyl, acyloxy lower alkyl, hydroxy lower alky
  • a compound having the following group in the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof are particularly preferred.
  • R 1 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cyclo-lower alkyl group, an optionally substituted phenyl group, A heterocyclic group which may be substituted, and when these groups are substituted, the substituents are, respectively, alkyl, cyclo-lower-alkyl, alkenyl, alkynyl, lower-alkanoyl, lower-alkoxy, phenyl, heterocyclic-lower Alkyl, halogen, amino, lower alkanoylamino, mono lower alkylamino, dilower alkylamino, N-lower alkyl-N-acylamino, lower alkylsulfonylamino, aryl lower alkylamino, N-heterocyclic N-lower alkylamino, Arylsulfonylamino, arylcarbonyl , Lower alky
  • A is a bicyclic heterocyclic group represented by the following (A) to (I) except for benzimidazolyl, indolyl, 4,7-dihydrobenzimidabril and 2,3-dihydrobenzoxazinyl, and
  • the groups are alkyl, oxo, thioxo, halogen, lower alkoxy, lower alkylthio, cyclo-lower alkyl, amino, lower alkyl-ylamino, mono-lower-alkyl, di-lower-alkylamino, N-lower-alkyl, N-acylamino, lower-alkyl Sulfonylamino, aryl lower alkylamino, N-heterocyclic-N-lower alkylamino, arylsulfonylamino, arylcarbonylamino, aryl, heterocyclic group, lower alkylsulfonyl and lower alkylsulfinyl
  • R 2 may be an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 2 is a phenyl group which may be substituted or a phenyl group which may be substituted if A is a quinolyl group substituted with a lower alkyl; A good naphthyl group, an optionally substituted heterocyclic group or a substituted biphenylyl group,
  • Substituents on the above-mentioned phenyl group, naphthyl group and heterocyclic group are alkyl, cyclo-lower alkyl, alkenyl, alkynyl, lower alkanol, lower alkoxy, phenyl, heterocyclic lower alkyl, halogen, amino and lower ⁇ , respectively.
  • the heterocyclic group means a heterocyclic ring represented by the following (A) to (T).
  • a in the general formula (I) is 2,3-dihydrobenzimidazolyl, pyrazopyridin pyrimidinyl, tetrahydropyrazinopyridimidinyl, imidazopyrazolyl, dihydroimidazopyrazolyl, imidazopyridyl Group, pyrrolopyridyl group, pyrazolipid pyridyl group, benzopyrazolyl group, dihydrobenzimidazolyl group, benzotriazolyl group, indolizinyl group, isoindolyl group, indazolyl group, indolinyl group, isoindolinyl group, purinyl group, quinolinyl Zinyl group, isoquinolyl group, quinolyl group, furazinyl group, naphthalidyl group, quinoxalinyl group, dihydroquinoxalinyl group, tetrahydroquinoxalinyl,
  • R 1 is an alkyl group; an alkenyl group; a phenyl lower alkenyl group; and a phenyl group which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of nitro, alkyl and alkenyl.
  • a phenyl group optionally substituted with halogen; or a quinolyl group;
  • A is 2,3—dihydrobenzimidazolyl, imidazopyraryl, imidazopyridyl, pyrrolopyridyl, pyrazolipid pyridyl, benzotriazolyl, indolizinyl, indazolyl, quinolyl, dihydroquinoki
  • a heterocyclic group selected from the group consisting of a salinyl group, a tetrahydroquinoxalinyl group, a dihydroquinazolinyl group, a tetrahydroquinazolinyl group, a benzofuranyl group, a benzothiophenidyl group and a chenoimidazolyl group;
  • the heterocyclic group may be substituted with alkyl or oxo, X is a lower alkylene group, oxa lower alkylene group or oxa, and — -R 2 is alkyl, alkenyl, alkynyl
  • R 1 is alkyl; alkenyl; phenyl lower alkenyl; a phenyl group which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of alkyl and alkenyl; Substituted with halogen A phenyl group which may be
  • A is 3H-imidazo [4,5-b] pyridyl group, pyrazo opening [1,5-a] pyridyl group, indolizinyl group, 1H-indazolyl group, benzo [b] furanyl group and benzozo (B) a heterocyclic group selected from the group consisting of thiophenyl groups, wherein the heterocyclic group may be substituted with one or two alkyls;
  • X is a lower alkylene group
  • R 2 is alkyl, lower alkoxy, phenyl, halogen, di-lower alkylamino, lower alkylthio, lower alkoxycarbonyl, nitro, halo lower alkyl, phenyl lower alkyl, phenyl lower alkenyl, phenyl lower alkoxy, cyclo lower alkyl lower alkoxy, phenoxy
  • A is 3 H-imidazo [4,5-b] pyridyl group, 1 H-indazolyl group or benzo [b] furanyl group, and these heterocyclic groups are substituted with alkyl.
  • R 2 is a phenyl group substituted with halogen, and the phenyl group is further substituted with alkyl, alkenyl, alkynyl, lower alkoxy, phenyl, halogen, di-lower alkylamino, lower alkylthio, lower alkoxycarbonyl, nitro, Halo-lower alkyl, phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkenyl, phenyl-lower alkoxy, cyclo-lower-alkyl lower-alkoxy, phenoxy-lower-alkyl, phenyl-lower-alkoxy-lower-alkyl, phenyl-lower-alkynyl, and phenyl
  • Sulfonamide compounds which are benzo [b] furanyl groups in which is substituted with one lower alkyl, are preferred.
  • R 1 phenyl, 2-nitrophenyl, 0- or ⁇ -tolyl, n -pentenyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, chenyl, 8-quinolyl, (E) 1-2-phenyl two Rueparu, 4-pentenyl, 4 one Binirufueniru, 5 - Kurorochi Ofen one 2-I le, 5 - Buromochiofen one 2-I le, 4 one Echirufueniru, X: methylene, one OCH 2 -, Okisa
  • R 2 2,4-dichlorophenyl, 2-cyclophenyl, 4-bromo-2-cyclophenyl, 2,4-dichloro-5-fluorophenyl, 3,4-diphenylphenyl, 2,3-dichlorophenyl , 2,5—Dichlorophenyl, 2-bromo-4-phenylphenyl, 4-chloro-2—methoxyphenyl, 4-chloro1-2—methylphenyl, 4-phenylphenyl, 2-chloro-4-phenylphenyl, 1 1 broth 2-naphthyl, 3-black benzo [b] thiophene 2-yl, 2-chloro 4-(thiophen 1 2-yl) phenyl, 2-black 1- (5—Chlofen-1-ophyl) phenyl, 2-chloro-4-1-ethylphenyl, 2-chloro-4—vinylphenyl, 2-chloro-4 monomethylphenyl, 2-chloro-4—
  • furan • 5-((5-bromothiophene-2-yl) sulfonylcarbamoyl) -1-3- (2,4-dichlorobenzene) 1-2-methylbenzo [b] furan • 5-((5-chlorothiophene-2-yl) sulfonylcarbamoyl —)-1-3- (2,4-dichloromethylbenzyl) 1-2-methylbenzo [b] furan
  • the target compound (I) or a salt thereof can be produced by reacting the compound (II) or a salt thereof with the compound (III) or a reactive derivative of the carboxy group or a salt thereof.
  • Suitable salts of the compounds (II) and (III) and the reactive derivative at the carboxy group thereof include the same as those exemplified for the compound (I).
  • Suitable reactive derivatives at the carboxy group of the compound (III) include acid anhydrides, including acid halides, intramolecular acid anhydrides, intermolecular acid anhydrides and mixed acid anhydrides, active amides, and active amides. Esters and the like.
  • Preferred examples of the reactive derivative include acid chloride; acid azide; substituted phosphoric acid [eg, dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc.], dialkyl phosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, Sulfuric acid, sulfonic acid [eg methanesulfonic acid], aliphatic carboxylic acid [eg acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, pivalic acid, benzoic acid, isopentanoic acid, 2-ethylbutyric acid, trichloroacetic acid, etc.] Aromatic power Mixed acid anhydrides with acids such as rubonic acid [eg benzoic acid etc.]; symmetric acid anhydrides; imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrabule, triazol or te
  • the reaction is usually carried out in a conventional solvent such as water, alcohol [eg methanol, ethanol, etc.], acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide.
  • a conventional solvent such as water, alcohol [eg methanol, ethanol, etc.], acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide.
  • pyridine pyridine, or any other solvent that does not adversely affect the reaction.
  • Alkali metal bicarbonate tri-lower alkylamine, pyridine, 4-dimethylaminoviridine, N-lower alkylmorpholine, NN-di-lower alkylaniline (eg N, N-dimethylaniline, etc.), N, N-di lower
  • the reaction can also be carried out in the presence of an inorganic or organic base such as an alkyl benzylamine.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating.
  • Production method 2 is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating.
  • the target compound (1-2) or a salt thereof can be produced by reducing the compound (I-11) or a salt thereof.
  • Methods for obtaining the target compound (I-12) by reduction include chemical reduction and catalytic reduction.
  • Suitable reducing agents used for chemical reduction are, for example, metals such as tin, zinc, iron and metal compounds such as chromium chloride, chromium acetate and for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, p— Combination with organic or inorganic acids such as toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, and hydrobromic acid.
  • metals such as tin, zinc, iron and metal compounds
  • chromium chloride such as chromium chloride, chromium acetate and for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, p—
  • organic or inorganic acids such as toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, and hydrobromic acid.
  • Suitable catalysts used for catalytic reduction include, for example, platinum catalysts such as platinum plate, platinum sponge, platinum black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, palladium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium-carbon, Palladium catalysts such as colloid palladium, radium-lium sulfate, palladium-barium carbonate, nickel catalysts such as reduced nickel and Raney nickel, cobalt catalysts such as reduced cobalt and Raney cobalt, iron catalysts such as reduced iron and ferrous iron Conventional catalysts such as copper catalysts, such as reduced copper, Raney copper, and Ullman copper.
  • the reduction is usually performed in a conventional solvent that does not affect the reaction, such as water, methanol, ethanol, propanol, N, N-dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • a conventional solvent such as water, methanol, ethanol, propanol, N, N-dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • the acid used for chemical reduction is a liquid Can also use them as solvents.
  • Suitable solvents for use in the catalytic reduction include, in addition to the solvents mentioned above, other conventional solvents such as getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and the like, or mixtures thereof.
  • the reaction temperature for the reduction is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • the target compound (1-4) or a salt thereof can be produced by oxidizing the compound (I-3) or a salt thereof.
  • the target compound (1-4) When the target compound (1-4) is obtained by oxidation, sodium chlorite, chromic anhydride, potassium permanganate or the like is used as an oxidizing agent, and water, acetone, or the like is used as a solvent.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • the target compound (1-6) or a salt thereof can be produced by acylating the compound (I-15) or a salt thereof.
  • the compound (1-5) having a terminal hydroxy group is reacted with an acylating agent.
  • the acylating agent include lower alkenyl sulfonyl halides such as methanesulfonyl chloride, and lower alkanesulfonic anhydrides (for example, methanesulfonic anhydride and the like).
  • a solvent dichloromethane, tetrahydrofuran, or the like can be used, and the reaction is carried out under ice cooling to room temperature.
  • the target compound (1-7) or a salt thereof can be produced by aryloxylation of the compound (1-6) or a salt thereof.
  • the target compound (1-8) or a salt thereof can be produced by introducing a carboxy protecting group into the compound (1-4) or a reactive derivative thereof.
  • the introduction of a carboxy protecting group can be carried out, for example, by reacting a compound having a terminal carboxyl group (I-14) and a reactive derivative thereof with an alkyl alcohol such as ethanol.
  • an alkyl alcohol such as ethanol.
  • the solvent N, N-dimethylformamide, dichloromethane, or the like is used, and the reaction is carried out under ice cooling or heating.
  • Suitable reactive derivatives at the carboxy group may include acid halides, acid anhydrides, active amides, active esters, and the like.
  • Preferred examples of such reactive derivatives include acid chlorides; acid azides; substituted phosphoric acids (eg, dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc.), dialkyl phosphites, sulfites, thiosulfates, Sulfuric acid, sulfonic acid (for example, methanesulfonic acid, etc.), aliphatic carboxylic acid (for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethylbutyric acid, trichloroacetic acid, etc.) or Mixed anhydrides with acids such as aromatic carboxylic acids (e
  • the target compound (1-9) or a salt thereof can be produced by introducing a carboxy protecting group into the compound (I-14) or a salt thereof.
  • the compound (1-4) When the compound (1-4) is reacted with an alkylamine such as methylamine or ethylamine, the compound is amidated.
  • alkylamine such as methylamine or ethylamine
  • the solvent used include tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, and the like.
  • the reaction is performed under ice cooling to heating.
  • the target compound (1-11) or a salt thereof can be produced by adding a nitrogen-containing heterocyclic group to the compound (1-110) or a salt thereof.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of sodium tertiary butylate or a base such as the above-mentioned inorganic or organic base, and tris (dibenzylideneacetone) -dipalladium (0), (R)-(+)-BINAP It is preferable to carry out the reaction in the presence of a catalyst such as [2,2'-bis (diphenylphosphino)-1,1, '-binaphthyl].
  • a catalyst such as [2,2'-bis (diphenylphosphino)-1,1, '-binaphthyl].
  • the reaction temperature is not particularly limited, but it is preferable to carry out the reaction from room temperature to under heating, and it is also possible to carry out the reaction in the presence of a solvent such as toluene which does not adversely affect the reaction.
  • any of the above-mentioned compounds can be purified as necessary by a usual organic compound purification method, that is, means such as recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, and high performance liquid chromatography.
  • the compound can be identified by NMR spectrum analysis, mass spectrum analysis, IR spectrum analysis, elemental analysis, melting point measurement, or the like.
  • the compounds of the present invention may have one or more asymmetric centers, and therefore They can exist as enantiomers or diastereomers.
  • some of the compounds of the formula containing a alkenyl group may exist as cis or trans isomers.
  • the invention includes both the mixtures and the individual isomers.
  • the compounds of the present invention and salts thereof may take the form of solvates, which are also included in the scope of the present invention.
  • the solvates preferably include hydrates and ethanol solvates.
  • the sample was mixed with powdered feed (CE-2, CLEA Japan) using a mortar.
  • the mixing ratio was 0.1% at 100 mg / kg, 0.03% at 30 mg / kg, and 0.01% at 10 mg / kg.
  • Each group was replaced twice a week with new food, the amount of food and the amount of remaining food were recorded, and the amount of food was calculated from the difference.
  • mice Female db / db mice were divided into groups based on body weight, blood glucose level, and plasma triglyceride concentration, and then were administered a drug diet for 14 days (experiment period was 8 weeks to 10 years) Weeks old). On the morning of the 7th and 14th days, blood was collected from the orbital venous plexus using heparin-treated glass tubules (Chase Heparinized Capillary Tubes) and the plasma fraction was collected by centrifugation. Obtained. The measurement items were blood glucose level, plasma triglyceride level, plasma insulin level on days 0 and 14, and blood glucose level and plasma triglyceride level on day 7. Body weight was measured on days 0, 7, and 14. After the final blood collection were sacrificed by C0 2 gas.
  • the blood glucose level was measured by using glucose oxidase method (Dalkose CII-Test Co., Wako Pure Chemical Industries) using 10 to 15 1 plasma.
  • glucose oxidase method (Dalkose CII-Test Co., Wako Pure Chemical Industries) using 10 to 15 1 plasma.
  • Tridaliceride concentration 10 to 15 ⁇ 1 of plasma was used, and the GPO-p-clonal phenol method (triglyceride G-test method) or the GPO-DAOS method (triglyceride E-test method) was used.
  • the plasma insulin concentration was measured by the antibody method (Fadecefin Surin RIA kit, Cavifa Armasia) using 201 plasma (which can be stored at -20 ° C).
  • the compounds (I) according to the invention can be used in the form of pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical product The agent may activate any of the compounds in a mixture with a solid, semi- or liquid pharmaceutically acceptable organic or inorganic excipient suitable for oral, parenteral or topical application It is contained as a component.
  • Pharmaceutical preparations include capsules, tablets, dragees, granules, suppositories, solutions, lotions, suspensions, emulsions, ointments, gels, and the like. If desired, these preparations may contain adjuvants, auxiliary substances, stabilizers, wetting or emulsifying agents, buffers and other conventional additives.
  • the dose of compound (I) will vary depending on the age and symptoms of the patient, but for the treatment of the above diseases, an average dose of compound (I) of about 0.1 mg, lmg, 10 mg, 500 mg, 250 mg, 500 mg and 100 mg would be effective. In general, doses between 0.1 mg / solid to about 100 mg / solid per day may be administered.
  • the desired product was obtained from 2-methylbenzo [b] thiophene-1-methyl 5-butyrate and 3,4-dichloromethylbenzoyl chloride in the same manner as in Production Example 16-2 described below.
  • the desired product was obtained from 3- (3,4-dichloromouth benzyl) -l-methylbenzo [b] thiophene-l-methyl ribonate in the same manner as in Production Example 4-7 described below.
  • the intended product was obtained in the same manner as in Production Example 11-11, using 2,3-dichlorobenzoic acid chloride.
  • the desired product was obtained from the obtained methyl ester in the same manner as in Production Example 1-3.
  • the intended product was obtained in the same manner as in Production Example 11-11 using 2,5-dichlorobenzoic acid chloride.
  • the desired product was obtained from the obtained methyl ester in the same manner as in Production Examples 13 to 13.
  • Diisopropylamine (16.2 g) was dissolved in tetrahydrofuran (133 ml), and 1.6N n-butyllithium (100 ml) was added dropwise under ice cooling. After stirring at the same temperature for 10 minutes, a solution of 2,4-dichloroacetophenone (25.2 g) in tetrahydrofuran (133 ml) was added dropwise while cooling in a dry ice / acetone bath, and hexamethylphosphoramide (26.7 g) was added. ml) was added slowly. After stirring at the same temperature for 5 minutes, chlorotrimethylsilane (20.3 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was partitioned between ice-cooled n-hexane and ice-cold water, and the organic layer was washed twice with ice-cold water and once with saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the desired crude product (37.5 g) was obtained as a pale yellow oily substance.
  • Trifluoroacetic anhydride (13.9 ml) was added to a solution of 1- (2,4-dichlorophenyl) -3-hydroxydi-3-methylbutanone (16.16 g) and triethylamine (27.4 ml) in dichloromethane (160 ml) under ice-cooling. In addition, the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes and at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was washed with water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over sodium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a crude product of the desired product (19.9 g) as a brown oil.
  • the target product (422 mg) was obtained as a colorless oily product from 2-chloro-4-phenylpentyl alcohol (305 mg) in the same manner as in Production Example 14-4 described below.
  • the target substance (133 mg) was obtained as colorless crystals from 3 H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-carbonitrile (135 mg).
  • Methanesulfonyl chloride (1.4 ml) was added dropwise to a solution of 4-bromo-2-chloropentyl benzyl alcohol (3.56 g) and anhydrous triethylamine (3 ml) in anhydrous dichloromethane (36 ml) under a nitrogen stream and ice cooling. After stirring for 1 hour as it was, the reaction solution was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The filtrate was concentrated to give the desired product (4.77 g) as a pale brown solid.
  • the desired product (268) was obtained from 5-promo 3- (2-promo 4-cyclobenzene) -12-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (2.07 g). mg) as a pale yellow powder.
  • 6-Methyl-3-pyridincarboxylic acid methyl ester (9.83 g) and bromoacetone (11.8 g) are mixed in acetone (98 ml) and heated under reflux for 20 hours.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in methanol (98 ml).
  • the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, water is added, and the precipitate is collected by filtration. This was recrystallized from hexane monoacetate to obtain the desired product (5.94 g) as a pale yellow solid.
  • Production Example 14 In the same manner as in Production Example 14-2, the desired product (294 mg) was obtained from 2-ethyl-7-methyl-3 H-imidazo [4,5-b] pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester (292 mg). .
  • the target product (341 mg) was obtained as pale green crystals from 2-methylbenzo [b] thiophene-5-carbonic acid methyl ester (200 mg).
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product (370 mg) as white crystals.
  • the target product (9.2 g) was obtained as yellow crystals from 6-amino-5-dichronicotinic acid (18.2 g).
  • 6-amino-5-nitro-5-nicotinic acid ethyl ester 500mg
  • ammonium chloride 50mg
  • water 0.5ml
  • ethanol 4.5ml
  • 50 ° C 50 ° C
  • 200 mg of reduced iron was further added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours.
  • the reaction mixture was cooled, filtered through celite, and washed with black hole form.
  • the filtrate was washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. After concentration, the residue was crystallized from isopropyl ether to give the desired product (307 mg) as red-brown crystals.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明細書 一 - スルホンアミ ド化合物およびその医薬用途
技術分野
本発明は、 新規なスルホンアミ ド化合物に関し、 さらに詳しくは血糖降下活性 または P D E— V阻害作用を有する新規なスルホンアミ ド化合物およびそれらの 塩に関する。 また本発明は、 上記スルホンアミ ド化合物およびそれらの塩の製造 方法に関する。 さらに本発明は、 上記スルホンアミ ド化合物またはそれらの塩を 有効成分として含有する医薬に関する。
背景技術
本発明は、 新規なスルホンアミ ド化合物およびそれらの医薬として許容される 塩、 ならびに上記スルホンアミ ド化合物またはそれらの医薬として許容される塩 を有効成分として含有し、 耐糖能障害、 糖尿病 （ I I型糖尿病など） 、 糖尿病性 合併症 （例えば糖尿病性壊そ、 糖尿病性関節症、 糖尿病性骨減少症、 糖尿病性糸 球体硬化症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性皮膚障害、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性白 內障、 糖尿病性網膜症など） 、 インスリ ン抵抗性症候群 （ィンスリン受容体異常 症、 Rab s on-Mend enha l 1症候群、 レプリコニズム、 K o b b e r l i g - Dunn i gan症候群、 S e i p症候群、 Lawr en c e症候群 、 Cu s h i n g症候群、 先端巨大症など） 、 多囊胞性卵巣症候群、 高脂質血症 、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患 （狭心症、 心不全など） 、 高血糖症 （ 例えば摂食障害などの異常糖代謝で特徴づけられるもの） 、 もしくは高血圧症、 または肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患 （例えば糖尿病性糸球体硬化症な ど） 、 尿細管間質性疾患 （例えば FK 506、 シクロスポリンなどにより誘発さ れた腎臓病） 、 腎不全、 血管狭窄 （例えば経皮性動脈形成術後のもの） 、 末梢血 管疾患、 脳卒中、 慢性可逆性閉塞性疾患 （例えば気管支炎、 喘息 （慢性喘息、 ァ レルギ一性喘息） ） 、 自己免疫疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸 運動性障害を特徴とする疾患 （例えば過敏症腸症候群） 、 インポテンス （例えば 器質的インポテンス、 精神的インポテンスなど） 、 腎炎、 癌悪液質、 もしくは P T C A後の再狭窄、 脾炎、 悪液質 （例えば、 癌 ·結核，内分泌性疾患反びエイズ などの慢性疾患における、 脂肪分解 ·筋変性 ·貧血 ·浮腫 ·食欲不振などによる 進行性の体重減少） などの予防 ·治療剤として用いられる医薬製剤を提供するこ とを課題とする。
発明の開示
本発明の新規化合物であるスルホンアミ ド化合物は、 一般式 （ I ) ：
R'-SOaNHCO-A-X-R2 (I)
(式中、 R 1 は置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケ ニル基、 置換されていてもよいアルキニル基、 置換されていてもよいシクロ低級 アルキル基、 置換されていてもよいァリール基または置換されていてもよい複素 環基；
Aはべンズイミダゾリル、 インドリル、 4， 7—ジヒドロべンズイミダゾリルお よび 2， 3—ジヒドロべンズォキサジニルを除く置換されていてもよい多環式複 素 ；
Xはアルキレン基、 ォキサ、 ォキサ低級アルキレン基、 低級アルキレンォキサ基 、 カルボニル基、 低級アルケニレン基、 置換されていてもよいイミノ基、 Nが置 換されていてもよいィミノ低級アルキレン基、 Nが置換されていてもよい低級ァ ルキレンィミノ基、 チォキサ低級アルキレン基または低級アルキレンチォキサ基 ；および
R 2 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素環基または 置換されたビフヱ二リル基；
ただし、 Aが低級アルキルで置換された 3 H—イミダゾ [ 4 , 5 - b ] ピリジル 基である場合は、 R 2 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよ い複素環基またはテトラゾリル以外の基で置換されたビフヱニリル基、 また、 Aが低級アルキルで置換されたキノ リル基である場合は、 R 2 は置換され . —
ていてもよいァリ一ル基；置換されていてもよい複素環基； またはアル—キル、 シ クロ低級アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低級アルカノィル、 低級アルコキ シ、 フエニル、 置換テトラゾリルメチル以外の複素環低級アルキル、 ハロゲン、 ァミノ、 置換アミノ、 低級アルキルスルホニル、 低級アルキルスルフィニル、 低 級アルキルチオ、 シァノ、 力ルバモイル、 モノ低級アルキル力ルバモイル、 ジ低 級アルキル力ルバモイル、 ニトロ、 ハロ低級アルキル、 ァリール低級アルキル、 ァリール低級アルケニル、 ァリール低級アルコキジ、 置換ァミノで置換された低 級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級ァ ルキル、 ァリールォキシ低級アルキル、 ァシルォキシ低級アルキル、 ヒドロキシ 低級アルキル、 モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、 ァリール低級ァ ルコキシ低級アルキル、 ァリールチオ低級アルキル、 複素環低級アルコキン、 複 素環ォキシ低級アルキル、 ァリール低級アルキルチオ、 ァリールウレイ ド、 低級 アルコキシ低級アルコキシ、 ァリール低級アルキニル、 置換されていてもよい 2 価の複素環基で置換された低級アルキルおよび置換されていてもよい複素環基か らなる群から選ばれる少なく とも一種で置換されたビフ 二リル基である） で示 されるスルホンアミ ド化合物 〔以下、 目的化合物 （ I ) ともいう〕 である。
目的化合物 （ I ) の好適な塩類は、 無毒性で医薬として許容しうる慣用の塩で あり、 例えばナトリウム、 カリウムなどのアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグネ シゥムなどのアルカリ土類金属塩、 アンモニゥ厶塩などの無機塩基との塩、 およ びトリエチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミ ン、 トリエタノール ァミ ンなどの有機アミン塩、 および塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸などの無機 酸塩、 およびギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 マレイン酸、 酒石酸などの有機力 ルボン酸塩、 およびメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスル ホン酸などのスルホン酸付加塩、 およびアルギニン、 ァスパラギン酸、 グルタミ ン酸などの塩基性または酸性ァミノ酸といった塩基との塩または酸付加塩が挙げ られる。
本発明の目的化合物 （ I ) およびその塩は、 下記の反応式で表される方法によ つ τ製造することができる (
製造法 1 ：
Rに S02NH2 (II) + HOOC-A-X-R2 (III)
またはその塩 またはそのカルボキン基における
反応性誘導体またはその塩
R'-SOiNHCO-A-X-R2 (I)
またはその塩
(式中の各記号は前記と同義）
本発明の目的化合物 （ I ) およびその塩は、 また下記の反応式で表される方法 によっても製造することができる。
製造法 2 ： 兀
R'-SOzNHCO-A-X-R201 R1— S02NHC0- A- X-R202
(1-1) (1-2) またはその塩 またはその塩
(式中、 R2()1 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素 環基または置換されたビフエニリル基であり、 それらの基は少なく ともアルキニ ル基、 ァリール低級アルケニル基、 末端ニトロ基または末端ホルミル基をもち、 R 202 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素環基また は置換されたビフヱ二リル基であり、 それらの基は少なく ともアルキル基、 ァリ —ル低級アルキル基、 末端アミノ基またはヒ ドロキシメチル基をもち、 その他の 記号は前記と同義） 製造法 3 ： 酸化
R1 - S02NHC0- A- X- R203 R'-SOzNHCO-A-X-R20'
(1-3) (1-4) またはその塩 またはその塩
(式中、 R2 3 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素 環基または置換されたビフエニリル基であり、 それらの基は少なく とも末端ホル ミル基をもち、 R2e4 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよ い複素環基または置換されたビフ ニリル基であり、 それらの基は少なく とも力 ルポキシ基をもち、 その他の記号は前記と同義）
製造法 4 ： ァシル化
R'-SOzNHCO-A-X-R205 R'-SOzNHCO-A-X-R206
(1-5) (1-6) またはその塩 またはその塩
(式中、 R2°5 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素 環基または置換されたビフ 二リル基であり、 それらの基は少なく ともヒ ドロキ シ低級アルキル基をもち、 R2°e は置換されていてもよいァリール基、 置換され ていてもよい複素環基または置換されたビフヱユリル基であり、 それらの基は少 なく ともァシルォキシ低級アルキル基をもち、 その他の記号は前記と同義） 製造法 5 ： ァリ一ルォキシ化
R'-SOaNHCO-A-X-R206 R'-SOzNHCO-A-X-R20'
(1-6) (1-7)
またはその塩 またはその塩
(式中、 R2e7 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素 環基または置換されたビフヱ二リル基であり、 それらの基は少なく とも了リール ォキシ低級アルキル基をもち、 その他の記号は前記と同義）
製造法 6 ： カルボキシ保護基の導入
R'-SOzNHCO-A-X-R204 R'-SOzNHCO-A-X-R208
(1-4) (1-8) またはその反応性誘導体 またはその反応性誘導体
(式中、 R2fl8 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素 環基または置換されたビフ ニリル基であり、 それらの基は少なく とも保護され たカルボキシ基をもち、 その他の記号は前記と同義）
製造法 7 ： ァミ ド化
R'-SOaNHCO-A-X-R204 R'-SOaNHCO-A-X-R209
(1-4) (1-9)
またはその塩 またはその塩
(式中、 R2e3 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素 璟基または置換されたビフ ニリル基であり、 それらの基は少なく とも置換され ていてもよいアミ ドをもち、 その他の記号は前記と同義）
製造法 8 ：
Figure imgf000008_0001
R'-SOzNHCO-A-X-R210 Rに S02NHC0-A- X- R211
(1-10) (1-11)
またはその塩 またはその塩 (式中、 R2 l° は置換されたァリール基で少なく ともハロゲン原子をもち.
は窒素含有複素環基であり、 R211 は置換されたァリール基で少な
Figure imgf000009_0001
く とも窒素含有複素環基で置換されており、 その他の記号は前記と同義）
この明細書の前記および後記の記載における種々の定義の好適な例を次に詳細 に説明する。
「低級」 なる語は、 特に断りのない限り、 炭素原子数 1〜6を意味する。
「高級」 なる語は、 特に断りのない限り、 炭素原子数 7〜2 0を意味する。 「アルキル基」 および 「アルキル部分」 としては、 直鎖または分岐状の低級お よび高級アルキル基が好ましい。 好適な具体例としては、 例えばメチル、 ェチル 、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n—ブチル、 i ーブチル、 t—ブチル、 s e c ーブチル、 n—ペンチル、 i—ペンチル、 s e c—ペンチル、 t一ペンチル、 メ チルブチル、 1， 1ージメチルプロピル、 n—へキシル、 1 ーメチルペンチル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 4—メチルペンチル、 1 ーェチルブ チル、 2—ェチルブチル、 3—ェチルブチル、 し 1 ージメチルブチル、 2, 2 ージメチルブチル、 3, 3—ジメチルブチル、 1 一ェチル— 1 一メチルプロピル 、 n—へプチル、 1 —メチルへキシル、 2—メチルへキシル、 3—メチルへキシ ル、 4 —メチルへキシル、 5—メチルへキシル、 1 ーェチルペンチル、 2—ェチ ルペンチル、 3—ェチルペンチル、 4 —ェチルペンチル、 1 , 1 一ジメチルペン チル、 2, 2—ジメチルペンチル、 3, 3—ジメチルペンチル、 4， 4一ジメチ ルペンチル、 1 —プロピルブチル、 n—ォクチル、 1 一メチルヘプチル、 2—メ チルヘプチル、 3—メチルヘプチル、 4一メチルヘプチル、 5—メチルヘプチル 、 6—メチルヘプチル、 1 —ェチルへキシル、 2—ェチルへキシル、 3—ェチル へキシル、 4—ェチルへキシル、 5 —ェチルへキシル、 5—ェチルへキシル、 1 , 1 一ジメチルへキシル、 2, 2—ジメチルへキシル、 3， 3—ジメチルへキシ ル、 4, 4一ジメチルへキシル、 5, 5—ジメチルへキシル、 1 一プロピルペン チル、 1 —プロピルペンチルなどが挙げられる。 一 ノ これらのうち特に好ましいものは炭素数 2〜 8のアルキルである。
「アルケニル基」 および 「低級アルケニル部分」 の好適な例としては、 直鎖ま たは分岐状の低級および高級アルケニル基、 例えばェテニル、 1 —プロぺニル、 2—プロぺニル、 1 ーブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 し 3—ブ夕ジ ェニル、 1 一ペンテニル、 2 —ペンテニル、 3 —ペンテニル、 4 一ペンテニル、 1 —へキセニル、 2—へキセニル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキ セニルなどが挙げられる。
これらのうち特に好ましいものは、 炭素数 2〜8のアルケニルである。
「アルキニル基」 の好適な例としては、 直鎖または分岐状の低級および高級ァ ルキニル基、 例えばェチニル、 1 一プロピニル、 2—プロピニル、 1 一プチニル 、 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1 —ペンチニル、 2—ペンチニル、 3 —ペンチ ニル、 4 一ペンチニル、 2 —メチル— 3 —ブチニル、 し 1 —ジメチル— 2—ブ チニル、 1 一へキシニル、 5 —へキシニルなどが挙げられる。
これらのうち特に好ましいものは、 炭素数 2〜 8のアルキニルである。
「シクロ低級アルキル基」 とは炭素数 3〜 1 0、 好ましくは炭素数 3〜7のシ クロアルキル基であり、 好適にはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロべ ンチル基、 シクロへキシル基、 およびシクロへプチル基などが举げられ、 より好 適にはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロへキシル基が挙げられる。
「ァリール基」 の好適な例としては、 フエニル、 ナフチル、 ペンタレニルなど の C 6 〜C 1 0ァリールが挙げられ、 それらのうちで好ましいものはフヱニルおよ びナフチルである。
「複素環基」 は、 酸素原子、 ィォゥ原子、 窒素原子またはセレン原子のような ヘテロ原子を少なく とも 1個を含む飽和または不飽和、 単環式または多環式複素 環基であり、 なかでも多環式複素環基 （特に二環式複素環基） およびィォゥ原子 1〜2個を含む不飽和 3〜8員単環式複素環基が好ましい。
好ましい複素環基として以下のものが挙げられる。 まず、 「単環式複素環基」 としては、 以下のものが挙げられる。 _ ノ
1〜4個の窒素原子を含有する不飽和 3〜8員 （より好ましくは 5、 6員） 複 素単環基 （例えばピロリル、 ピロリニル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ピリジル 、 ジヒ ドロピリジル、 ピリ ミジル、 ビラジニル、 ピリダジニル、 トリァゾリル （ 例えば 4 H— 1 , 2 , 4一トリァゾリル、 I H— 1， 2 , 3—トリァゾリル、 2 H— 1 , 2 , 3— トリァゾリルなど） 、 テトラブリル （例えば I H—テトラゾリ ル、 2 H—テトラゾリルなど） など；
1〜4個の窒素原子を含有する飽和 3〜8員 （より好ましくは 5、 6員） 複素 単環基、 例えばピロリジニル、 ィミダゾリジニル、 ピペリジル、 ピペラジニルな ど；
1〜2個の酸素原子と 1〜3個の窒素原子とを含有する不飽和 3〜8員 （より 好ましくは 5、 6員） 複素単環基、 例えばォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 ォ キサジァゾリル （例えば 1 , 2 , 4—ォキサジァゾリル、 1， 3 , 4—ォキサジ ァゾリル、 1 , 2 , 5—ォキサジァゾリルなど） など；
1〜 2個の酸素原子と 1〜 3個の窒素原子とを含有する飽和 3〜 8員 （より好 ましくは 5、 6員） 複素単環基、 例えばモルホリニル、 シドノニルなど；
1〜2個の硫黄原子と 1〜3個の窒素原子とを含有する不飽和 3〜8員 （より 好ましくは 5、 6員） 複素単環基、 例えばチアゾリル、 イソチアゾリル、 チアジ ァゾリル （例えば 1， 2 , 3—チアジアゾリル、 1 , 2 , 4—チアジアゾリル、 1 3 , 4—チアジアゾリル、 1， 2 , 5—チアジアゾリルなど） 、 ジヒ ドロチ アジニルなど；
1〜2個の硫黄原子と 1〜3個の窒素原子とを含有する飽和 3〜8員 （より好 ましくは 5、 6員） 複素単環基、 例えばチアゾリジニルなど；
1〜2個の硫黄原子を含有する不飽和 3〜 8員 （より好ましくは 5、 6員） 複 素単環基、 例えばチェニル、 ジヒドロジチイニル、 ジヒドロジチォニルなど；
1〜 2個の酸素原子を含有する不飽和 3〜8員 （より好ましくは 5、 6員） 複 素単環基、 例えばテトラヒ ドロフリル、 テトラヒ ドロビラニルなど； 1個の酸素原子を含有する不飽和 3〜8員 （より好ましくは 5、 6M) 複—素単 環基、 例えばフリルなど；
1〜2個の酸素原子を含有するスピロ複素環基、 例えばジォキサスピロウンデ カニル （例えば 1 , 5—ジォキサスピロ [5, 5 ] ゥンデカニルなど） など；
1個の酸素原子と 1〜2個の硫黄原子とを含有する不飽和 3〜8員 （より好ま しくは 5、 6員） 複素単環基、 例えばジヒドロォキサチイニルなど；
などが挙げられる。
「多環式複素環基」 の例としては、 以下のものが挙げられる。
ベンズイミダゾリル基およびインドリル基を除く窒素原子 1〜 4個を含む飽和ま たは不飽和、 7〜 1 2員 （さらに好ましくは 8〜 1 0員） の多環式 （さらに好ま しくは二環式） 複素環基。
その具体例として、 2 , 3 -ジヒ ドロべンズイ ミダゾリル基、 例えばピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリ ミジニルなどのピラゾ口ピリ ミジニル基、 例えば 4, 5, 6 ， 7—テトラヒドロピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリ ミジニルなどのテトラヒドロピ ラゾロピリ ミジニル基、 例えば 4 H—イミダゾ [し 2— b ] ビラゾリルなどの イミダゾピラゾリル基、 例えば 2 , 3—ジヒ ドロイ ミダゾ [ 1 , 2— b ] ピラゾ リルなどのジヒドロイミダゾビラゾリル基、 例えばィ ミダゾ [し 5— a] (ま たは [し 2— a] 、 または [ 3, 4— a] ) ピリジル、 1 H (または 3 H) — イミダゾ [4, 5 -b] (または [4, 5— c] ) ピリジルなどのイミダゾピリ ジル基、 例えば 1 H—ピロ口 [ 3 , 2— b ] ピリジルなどのピロロピリジル基、 例えばピラゾ口 [ 1 , 5 - a] (または [2, 3— a] ピリジル、 1 H (または 2 H) ーピラブロ [4, 3— b] ピリジルなどのピラゾ口ピリジル基、 例えば 1 H (または 2 H) —べンゾ [ c ] ビラゾリルなどのベンゾピラゾリル基、 ジヒド 口べンズイミダゾリル基、 例えばべンゾ [d] [ 1 H- 1 , 2, 3] トリアゾリ ルなどのベンゾトリアゾリル基、 インドリジニル基、 例えば 1 H—イソインドリ ルなどのイソインドリル基、 例えば 1 H (または 2 H、 または 3 H) —インダゾ リルなどのインダゾリル基、 インドリニル基、 イソインドリニル基、 プリニル基 、 例えば 4 H—キノ リジニルなどのキノ リジニル基、 イソキノ リル基、 キノ リル 基、 フタラジニル基、 例えば 1 , 8—ナフタリジニルなどのナフタリジニル基、 キノキサリニル基、 例えば 1， 2—ジヒドロキノキサリニルなどのジヒドロキノ キサリニル基、 例えば 1， 2, 3， 4ーテトラヒド αキノキサリニルなどのテト ラヒドロキノキサリニル基、 キナゾリニル基、 例えば 1 , 4 (または 3, 4) — ジヒ ドロキナゾリニルなどのジヒ ドロキナゾリニル基、 例えば 1 , 2, 3， 4一 テトラヒドロキナゾリニルなどのテトラヒド口キナゾリニル基、 シンノ リニル基 、 プテリジニル基、 例えばビラジノ [2, 3 - d] ピリダジニルなどのビラジノ ピリダジニル基、 例えばイミダゾ [ 1 , 2— b] [し 2, 4] トリアジニルな どのイミダゾトリアジニル基、 例えば 1 H—イ ミダゾ [4, 5 - b] ビラジニル などのイミダゾビラジニル基、 例えば 3 H—プリン、 イミダゾ [ 1， 5— a] ( または [3， 4— a] ) ピリ ミジンなどのィミダゾピリ ミジン基、 ィミダゾ [2 , 3— b] (または [3, 4— b] ) ピリダジニルなどのイミダゾピリダジニル 基、 1 H— 1 — (または 2) ピリンジニル基などが挙げられる。
酸素原子 1〜3個を含む飽和または不飽和、 7〜 1 2員 （さらに好ましくは 8〜 1 0員） の多環式 （さらに好ましくは二環式） 複素環基。
その具体例として、 例えばべンゾ [b] (または [c] ) フラニルなどのベン ゾフラニル基、 イソべンゾフラニル基、 フロピリジル基、 例えば 2 H—クロメニ ルなどのクロメニル基、 クロマニル基、 イソクロマニル基、 例えば 3—ベンズォ キセピニルなどのベンズォキセピニル基、 例えばシクロペン夕 [b] ビラニルな どのシクロペンタビラ二ル基、 例えば 2H—フロ [3, 2— b] ビラニルなどの フロビラ二ル基、 などが挙げらる。
ィォゥ原子 1〜3個を含む飽和または不飽和、 7〜 1 2員 （さらに好ましくは 8 〜1 0員） の多環式 （さらに好ましくは二環式） 複素環基。
その具体例として、 例えばべンゾ [b] チォフエニルなどのベンゾチォフエ二 ル基、 例えば 4 H— 1 , 3—ジチアナフ夕レニルなどのジヒドロジチアナフタレ ニル基、 例えばし 4—ジチアナフタレニルなどのジチアナフ夕レニル基などが 挙げられる。 ― ノ 窒素原子 1〜 3個および酸素原子 1〜 2個を含む飽和または不飽和、 7〜 1 2員 (さらに好ましくは 8〜1 0員） の多環式 （さらに好ましくは二環式） 複素環基。 その具体例として、 例えば 4 H— し 3—ジォキソロ [4, 5— d] イ ミダゾ リルなどのジォキソロイミダゾリル基、 例えば 4 H— 3, 1 —ベンズォキサジニ ルなどのベンズォキサジニル基、 例えば 5 H—ピリ ド [2, 3 - d] ォキサジニ ルなどのピリ ドォキサジニル基、 例えば 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ォキサゾ リルなどのピラゾ口ォキサゾリル基、 フロピリジル基などが挙げらる。
窒素原子 1〜 3個およびィォゥ原子 1〜 2個を含む飽和または不飽和、 7〜 1 2 員 （さらに好ましくは 8〜 1 0員） の多環式 （さらに好ましくは二環式） 複素環 基。
その具体例として、 例えばチエノ [2, 3 - d] イミダゾリルなどのチェノィ ミダゾリル基、 チェノビリジル基、 例えば 2, 3—ジチア— 1， 5—ジァザイン ダニルなどのジチアジアザインダニル基などが挙げらる。
酸素原子 1〜3個およびィォゥ原子 1〜2個を含む飽和または不飽和、 7〜 1 2 員 （さらに好ましくは 8〜1 0員） の多環式 （さらに好ましくは二環式） 複素環 その具体例としては、 例えばチエノ [2, 3— b] フラニルなどのチェノフラ ニル基などが挙げられる。
窒素原子 1個、 酸素原子 1個およびィォゥ原子 1個を含む飽和または不飽和、 7 〜1 2員 （さらに好ましくは 8〜 1 0員） の多環式 （さらに好ましくは二環式） その具体例としては、 例えば 4 H [ 1， 3] —ォキサチォ口 [5， 4一 b] ピ 口リルなどのォキサチォロピロリル基などが挙げられる。
セレン原子 1〜2個を含む飽和または不飽和、 7〜 1 2員 （さらに好ましくは 8 〜 1 0員） 多環式 （さらに好ましくは二環式） 複素環。
好ましい具体例として、 ベンゾ [b] (または [c] ) セレノフエニルなどの ベンゾセレノフヱニル基などが挙げられる。 ― ノ セレン原子 1 〜 2個および窒素原子 1 〜 3個を含む飽和または不飽和、 7〜 1 2 員 （さらに好ましくは 8〜 1 0員） の多環式 （さらに好ましくは二環式） 複素環。 その具体例としては、 例えばセレノ [ 3 , 2— b ] ピリジルなどのセレノピリ ジル基などが挙げられる。
「低級アルキレン基」 の好適な例として、 メチレン基、 エチレン基、 プロピレ ン基、 ブチレン基、 ペンチレン基、 へキシレン基などが挙げられ、 特に好ましく は、 炭素数 4までのアルキレン基が挙げられる。
また 「低級アルケニレン基」 の好適な例として、 ェテニレン基、 1 一プロべ二 レン基、 2 —プロぺニレン基、 1 一ブテニレン基、 2 —ブテニレン基、 3—ブテ 二レン基、 1 —ペンテ二レン基、 2 —ペンテ二レン基、 3 —ペンテ二レン基、 4 —ペンテ二レン基、 1 一へキセニレン基、 2 —へキセニレン基、 3 —へキセニレ ン基、 4 一へキセニレン基、 5 —へキセニレン基などが挙げられ、 これらの中で も特に好ましくは炭素数 4までのアルケニレン基が挙げられる。
「ォキサ低級アルキレン基」 、 「低級アルキレンォキサ基」 、 「ィミノ低級ァ ルキレン基」 、 「低級アルキレンイミノ基」 、 「チォキサ低級アルキレン基 j お よび 「低級アルキレンチォキサ基」 の低級アルキレン部位は、 上記したアルキレ ン基に記載したのと同じである。
「低級アルカノィル」 とは炭素数 6までの直鎖状および分岐状アルキルカルボ ニル基である。 好適な例として、 例えばァセチル基、 プロピオニル基、 n —プチ リル基、 ィソブチリル基、 ノくレリル基、 ィソバレリル基、 s e c —ブチルカルボ ニル基、 t 一ブチルカルボニル基、 n —ペンチルカルボニル基、 i —ペンチルカ ルボニル基、 s e c —ペンチルカルボニル基、 t 一ペンチルカルボニル基、 2— メチルブチルカルボニル基などが挙げられる。
さらに好適には炭素数 4までのアルカノィルが挙げられる。
「低級ァルコキジ」 とは炭素数 6までの直鎖状および分岐状ァルキルォキシ基 である。 好適な例として、 例えばメ トキシ基、 エトキン基、 n —プロピルォキシ 基、 i —プロピルォキシ基、 n—ブチルォキシ基、 i—ブチルォキシ基、 § e c —ブチルォキシ基、 t—プチルォキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 i —ペンチル ォキシ基、 s e c —ペンチルォキシ基、 t—ペンチルォキシ基、 2—メチルブト キン基、 n—へキシルォキシ基、 i —へキシルォキシ基、 t一へキシルォキシ基 、 s e c —へキシルォキシ基、 2 —メチルペンチルォキシ基、 3 —メチルペンチ ルォキシ基、 1 —ェチルブチルォキシ基、 2—ェチルブチルォキシ基、 1 , 1 一 ジメチルブチルォキシ基、 2 , 2—ジメチルブチルォキシ基、 3 , 3—ジメチル ブチルォキシ基、 および 1 ーェチルー 1 一メチルプロピルォキシ基などが挙げら れる。
さらに好適には、 炭素数 4までのアルコキシ、 例えば、 メ トキシ基、 エトキン 基、 n—プロピルォキシ基、 i—プロピルォキシ基、 n—ブチルォキシ基、 i 一 ブチルォキシ基、 s e c —ブチルォキシ基、 t 一ブチルォキシ基などが挙げられ る。
「複素環低級アルキル」 は、 先に規定した 「複素環基」 が低級アルキルに置換 したものである。
「ハロゲン」 はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子およびびヨウ素原子が挙げら れる。
「置換ァミノ」 および 「置換されていてもよいァミノ」 の置換ァミノとしては 、 例えば、 低級アルカノィルァミノ、 モノ低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキル ァミノ、 N—低級アルキル— N -ァシルァミノ、 低級アルキルスルホニルァミノ 、 ァリール低級アルキルァミノ、 N—複素環一 N—低級アルキルァミノ、 ァリー ルスルホニルァミノ、 ァリールカルボニルァミノなどが挙げられる。 N—低級ァ ルキルー N—ァシルァミノとして、 N—低級アルキル一 N— （ァリールカルボ二 ル） 了ミノなどが挙げられる。
「低級アルカノィルァミノ J は、 先に規定した 「低級アルカノィル」 がァミノ 基に置換したものである。
「モノまたはジ低級アルキルアミノ」 は、 炭素数 6までの直鎖状および分岐状 アル'キルが置換したアミノ基である。 好適な例として、 例えばメチルァ—ミノ ¾、 ェチルァミノ基、 n —プロピルアミノ基、 i 一プロピルアミノ基、 n—ブチルァ ミノ基、 i —プチルァミノ基、 s e c —プチルァミノ基、 t 一プチルァミノ基、 n—ペンチルァミノ基、 i—ペンチルァミノ基、 s e c —ペンチルァミノ基、 t —ペンチルァミノ基、 2 —メチルブチルァミノ基、 n—へキシルァミノ基、 1 一 メチルペンチルァミノ基、 2—メチルペンチルァミノ基、 3—メチルペンチルァ ミノ基、 4ーメチルペンチルァミノ基、 1 一ェチルプチルァミノ基、 2—ェチル ブチルァミノ基、 3 —ェチルプチルァミノ基、 1 , 1 —ジメチルブチルァミノ基 、 2， 2 —ジメチルブチルァミノ基、 3， 3 —ジメチルブチルァミノ基、 および 1 ーェチルー 1—メチルプロピルァミノ基が挙られる。
さらに好適には、 炭素数 4までのアルキルァミノ、 例えば、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、 i 一プロピルアミノ基、 n —プチルァ ミノ基、 i—ブチルァミノ基、 s e c—ブチルァミノ基、 tーブチルァミノ基な どが挙げられる。
「N—低級アルキル一 N—アンルァミノ」 中の好適な 「ァシル」 としては、 力 ルバモイル基、 脂肪族ァシル基ならびに芳香族ァシル基と呼ばれる複素環を含む ァシル基または複素環ァシルと呼ばれる複素環を含むァシル基などが挙げられる。 上記ァシル基の好適な例としては、 力ルバモイル基；例えば、 ホルミル、 ァセ チル、 プロパノィル、 ブタノィル、 2—メチルプロパノィル、 ペンタノィル、 2 , 2—ジメチルプロパノィル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 ォクタノィル、 ノ ナノィル、 デカノィル、 ゥンデカノィル、 ドデカノィル、 トリデカノィル、 テト ラデカノィル、 ペンタデカノィル、 へキサデカノィル、 ヘプ夕デカノィル、 ォク 夕デカノィル、 ノナデカノィル、 ィコサノィルなどの低級または高級 （炭素数 7 以上、 好ましくは炭素数 7〜2 5 ) アルカノィル基；例えば、 メ トキシカルボ二 ル、 エトキンカルボニル、 t 一ブトキシカルボニル、 t 一ペンチルォキンカルボ ニル、 ヘプチルォキシカルボニルなどの低級または高級アルコキシ力ルボニル基 ； プチルォキシカルノニル；例えば、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど の低級または高級アルカンスルホニル基；例えば、 メ トキシスルホニル、 ェ キ シスルホ二ルなどの低級または高級アルコキシスルホニル基などのような脂肪族 ァシル基；例えば、 ベンブイル、 トルオイル、 ナフ トイルなどのァロイル基；例 えば、 フエ二ルァセチル、 フエニルプロパノィル、 フエニルブタノィル、 フエ二 ルイソブチリル、 フエ二ルペンタノィル、 フヱニルへキサノィルなどのフエニル
(低級） アルカノィル基、 例えば、 ナフチルァセチル、 ナフチルプロパノィル、 ナフチルブタノィルなどのナフチル （低級） アルカノィル基などが例として挙げ られるァリール （低級） アルカノィル基；例えば、 フエニルプロぺノィル、 フエ ニルブテノィル、 フヱニルメタクリロイル、 フヱニルペンテノィル、 フヱニルへ キセノィルなどのフエニル （低級） アルケノィル基、 例えば、 ナフチルプロぺノ ィル、 ナフチルブテノィル、 ナフチルペンテノィルなどのナフチル （低級） アル ケノィル基などが例として挙げられるァリール （低級） アルケノィル基；例えば 、 ベンジルォキシカルボニルなどのフヱニル （低級） アルコキシカルボニル基な どが例として挙げられるァリール （低級） アルコキシカルボニル基；例えば、 フ ェノキシカルボニル、 ナフチルォキシカルボニルなどのァリールォキンカルボ二 ル基：例えば、 フエノキシァセチル、 フエノキシプロピオニルなどのァリールォ キシ （低級） アルカノィル基；例えば、 フヱニルカルバモイルなどのァリ一ルカ ルバモイル基；例えば、 フエ二ルチオ力ルバモイルなどのァリ一ルチオカルバモ ィル基；例えば、 フエニルダリオキシロイル、 ナフチルグリオキシロイルなどの ァリールグリオキシロイル基；例えば、 ベンゼンスルホニル、 p— トルエンスル ホニルなどのァレ一ンスルホニル基などのような芳香族ァシル基；複素環カルボ ニル基；例えば、 チェ二ルァセチル、 チェニルプロパノィル、 チェニルブタノィ ル、 チェ二ルペンタノィル、 チェニルへキサノィル、 チアゾリルァセチル、 テト ラゾリルァセチルなどの複素環 （低級） アルカノィル基；例えば、 複素環プロべ ノィル、 複素環ブテノィル、 複素環ペンテノィル、 複素環へキセノィルなどの複 素環 （低級） アルケノィル基；例えば、 チアゾリルグリオキシロイル、 チェニル グリオキシロイルなどの複素環グリオキシロイル基などのような複素環ァシル基 が挙げられる。 ― - 上記のような 「複素環カルボニル基」 、 「複素環 （低級） アルカノィル基」 、 「複素環 （低級） アルケノィル基」 および 「複素環グリオキシロイル基」 の好適 な複素環部分は、 さらに詳細には、 酸素原子、 ィォゥ原子、 窒素原子などのよう なへテロ原子を少なくとも 1個含む、 飽和または不飽和単環式または多環式複素 環基を意味し、 とりわけ好ましレ、複素環基としては前記に記載したものが挙げら れる。
前記ァシル部分は、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素のようなハロゲ ン、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル 、 ブチル、 イソブチル、 tーブチル、 ペンチル、 へキシルなどの低級アルキル基 、 アミノ基、 保護されたァミノ基、 複素環部分と低級アルキル部分が前記のもの を参照すればよい複素環 （低級） アルキルアミノ基、 例えばメ トキシ、 エトキシ 、 プロボキシ、 ブチルォキシ、 t 一プチルォキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォ キシなどの低級アルコキシ基、 カルボキシ基、 保護されたカルボキシ基、 例えば
N, N—ジメチルアミノメチル、 N, N—ジェチルアミノメチル、 N, N—ジブ 口ピルアミノメチル、 N, N—ジメチルアミノエチル、 N, N—ジェチルァミノ ェチル、 N， N—ジプロピルアミノエチル、 N, N—ジメチルァミノプロピル、 N, N—ジェチルァミノプロピル、 N, N—ジプロピルアミノプロピル、 N, N —ジブチルアミノメチル、 N, N—ジペンチルァミノメチル、 N， N—ジへキシ ルァミノメチルなどの N, N—ジ （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル基、 例えばヒ ドロキシイミノメチル、 ヒドロキシイミノエチル、 ヒドロキシイミノブ 口ピル、 ヒドロキシイミノブチル、 ヒ ドロキシィミノペンチル、 ヒドロキンイミ ノへキシルなどのヒ ドロキシィミノ （低級） アルキル基、 例えばフヱニルイミノ メチル、 フエニルイミノエチル、 フエ二ルイミノプロピル、 フエ二ルイミノブチ ル、 フエ二ルイミノペンチル、 フエ二ルイ ミノへキシルなどのフエ二ルイミノ （ 低級） アルキル基などが例として挙げられるァリ一ルイミノ （低級） アルキル基 、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ブタノィル、 ペンタノィル、 へキ サノィルなどの低級アルカノィル基のようなァシル基、 低級アルキル部分と複素 環部分とが前記のものを参照すればよいヒ ドロキン （低級） アルキル複素環 （低 級） アルキル基、 モノ （またはジまたはトリ） ハロ （低級） アルキル基、 例えば フエニルァミノなどのァリ一ルァミノ基のような 1個ないし 1 0個の同じかまた は異なる適当な置換基を有していてもよい。
「低級アルキルスルホニル」 および 「低級アルキルスルフィニル」 は、 先に規 定した 「低級アルキル」 がそれぞれスルホニル基、 スルフィニル基に置換したも のである。
「低級アルキルチオ」 は炭素数 6までの直鎖状および分岐状アルキルチオ基で ある。 好適な例として、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 n—プロピルチオ 基、 i 一プロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、 i —ブチルチオ基、 s e c—ブチ ルチオ基、 t 一プチルチオ基、 n —ペンチルチオ基、 i—ペンチルチオ基、 s e c 一ペンチルチオ基、 t—ペンチルチオ基、 2—メチルプチルチオ基、 n—へキ シルチオ基、 i 一へキシルチオ基、 t一へキシルチオ基、 s e c—へキシルチオ 基、 2 —メチルペンチルチオ基、 3 —メチルペンチルチオ基、 1 一ェチルブチル チォ基、 2—ェチルブチルチオ基、 1 , 1 一ジメチルブチルチオ基、 2 , 2 —ジ メチルプチルチオ基、 3 , 3 —ジメチルブチルチオ基、 および 1 —ェチルー 1— メチルプロピルチオ基などが挙げられる。
さらに好適には、 炭素数 4までのアルキルチオ、 例えば、 メチルチオ基、 ェチ ルチオ基、 n —プロピルチオ基、 i 一プロピルチオ基、 n —プチルチオ基、 i— プチルチオ基、 s e c—プチルチオ基、 t 一プチルチオ基などが挙げられる。
「モノまたはジ低級アルキル力ルバモイル」 は、 先に規定した 「低級アルキル 」 が力ルバモイル基にモノまたはジ置換したものである。
「ハロ低級アルキル」 は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原 子が置換した炭素数 6までの直鎖状または分岐状アルキル基であり、 好適にはフ ッ素原子、 塩素原子、 または臭素原子が置換した炭素数 6までの直鎖状または分 岐状アルキル基である。 例えば、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリ フルォロメチル基、 クロロメチル基、 ジクロロメチル基、 トリクロロメ—チル塞、 ブロモメチル基、 ジブロモメチル基、 トリブロモメチル基、 1 一フルォロェチル 基、 1 —クロ口ェチル基、 1 -ブロモェチル基、 2—フルォロェチル基、 2—ク ロロェチル基、 2—ブロモェチル基、 1 , 2—ジフルォロェチル基、 1 , 2—ジ クロ口ェチル基、 1 , 2—ジブロモェチル基、 2, 2, 2— トリフルォロェチル 基、 ヘプタフルォロェチル基、 1 —フルォロプロピル基、 1 —クロ口プロピル基 、 1 一ブロモプロピル基、 2—フルォロプロピル基、 2—クロ口プロピル基、 2 —ブロモプロピル基、 3—フルォロプロピル基、 3—クロ口プロピル基、 3—ブ ロモプロピル基、 1 , 2—ジフルォロプロピル基、 1 , 2—ジクロロプロピル基 、 1 , 2—ジブロモプロピル基、 2, 3—ジフルォロプロピル基、 2, 3—ジク ロロプロピル基、 2， 3—ジブロモプロピル基、 3, 3， 3— トリフルォロプロ ピル基、 2, 2， 3, 3, 3—ペン夕フルォロプロピル基、 2—フルォロブチル 基、 2—クロロブチル基、 2—ブロモブチル基、 4 —フルォロブチル基、 4ーク ロロブチル基、 4—ブロモブチル基、 4 , 4, 4— トリフルォロブチル基、 2, 2， 3, 3, 4, 4, 4—ヘプタフルォロブチル基、 パ一フルォロブチル基、 2 —フルォロペンチル基、 2—クロ口ペンチル基、 2—ブロモペンチル基、 5—フ ルォロペンチル基、 5—クロ口ペンチル基、 5—ブロモペンチル基、 パーフルォ 口ペンチル基、 2—フルォ口へキシル基、 2—クロ口へキシル基、 2—ブロモへ キシル基、 6—フルォ口へキシル基、 6—クロ口へキシル基、 6—ブロモへキシ ル基、 パーフルォ口へキシル基、 2—フルォ口へプチル基、 2—クロ口へプチル 基、 2—ブロモヘプチル基、 7—フルォ口へプチル基、 7—フルォ口へプチル基 、 7—クロ口へプチル基、 7—ブロモヘプチル基、 パーフルォ口へプチル基など が挙げられる。
「ァリール低級アルキル」 の好適な例として、 ベンジル基、 フエニルェチル基 、 フエニルプロピル基、 フエニルブチル基、 フエ二ルペンチル基、 フエ二ルへキ シル基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェチル基、 ナフチルプロピル基、 ナフチル ブチル基、 ナフチルペンチル基、 ナフチルへキシル基などの C s — C !。ァリール ( C , - C 6 ) アルキルが挙げられる。 ― ノ
「ァリール低級アルケニル」 および 「ァリール低級アルコキシ」 は、 先に規定 した 「ァリール」 が、 先に規定した 「低級アルケニル」 、 「低級アルコキシ」 に それぞれ置換したものである。
「保護されたカルボキシ」 としては、 エステル化されたカルボキシ基が好適な ものとして挙げられる。
エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の好適な例としては、 例えばメ チルエステル、 ェチルエステル、 プロピルエステル、 イソプロピルエステル、 ブ チルエステル、 イソブチルエステル、 t—ブチルエステル、 ペンチルエステル、 へキシルエステルなどの低級アルキルエステル等が挙げられ、 それらの基はさら に適当な置換基を少なくとも 1個有していてもよく、 その例として、 例えば、 ァ セトキシメチルエステル、 プロピオニルォキシメチルエステル、 ブチリルォキシ メチルエステル、 バレリルォキシメチルエステル、 ビバロイルォキシメチルエス テル、 へキサノィルォキシメチルエステル、 1 (または 2 ) —ァセトキシェチル エステル、 1 (または 2または 3 ) —ァセトキシプロピルエステル、 1 (または 2または 3または 4 ) —ァセトキシブチルエステル、 1 (または 2 ) —プロピオ ニルォキシェチルエステル、 1 (または 2または 3 ) —プロピオニルォキシプロ ピルエステル、 1 (または 2 ) —プチリルォキシェチルエステル、 1 (または 2 ) —イソプチリルォキシェチルエステル、 1 (または 2 ) —ビバロイルォキシェ チルエステル、 1 (または 2 ) —へキサノィルォキシェチルエステル、 イソプチ リルォキシメチルエステル、 2—ェチルブチリルォキシメチルエステル、 3 , 3 —ジメチルプチリルォキシメチルエステル、 1 (または 2 ) —ペン夕ノィルォキ シェチルエステルなどの低級アルカノィルォキシ （低級） アルキルエステル、 例 えば 2—メシルェチルエステルなどの低級アルカンスルホニル （低級） アルキル エステル、 例えば 2—ョ一ドエチルエステル、 2 , 2 , 2—トリクロロェチルェ ステルなどのモノ （またはジまたはトリ） ハロ （低級） アルキルエステル、 例え ばメ トキシカルボニルォキシメチルエステル、 エトキシカルボニルォキシメチル ェズテル、 2 —メ トキシカルボニルォキシェチルエステル、 1 一エトキノンカルボ ニルォキシェチルエステル、 1 一イソプロポキシカルボニルォキシェチルエステ ルなどの低級アルコキシカルボニルォキシ （低級） アルキルエステル、 フタリジ リデン （低級） アルキルエステル、 または例えば （ 5 —メチルー 2 —ォキフー 1 , 3 —ジォキソールー 4 —ィル） メチルエステル、 （ 5 —ェチルー 2 —ォキソ— 1 , 3 —ジォキソ一ルー 4—ィル） メチルエステル、 （ 5—プロピル一 2—ォキ ソ一 し 3—ジォキソ一ル— 4 一ィル） ェチルエステルなどの （ 5—低級アルキ ルー 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキソールー 4 —ィル） （低級） アルキルエステル 例えばビニルエステル、 ァリルエステルなどの低級アルケニルエステル； 例えばェチニルエステル、 プロピニルエステルなどの低級アルキニルエステル 例えばべンジルエステル、 4—メ トキシベンジルエステル、 4一二トロべンジ ルエステル、 フヱニルェチルエステル、 トリチルエステル、 ベンズヒドリルエス テル、 ビス （メ トキシフエ二ル） メチルエステル、 3 , 4—ジメ トキシベンジル エステル、 4—ヒドロキシー 3 , 5—ジー t 一ブチルベンジルエステルなどの適 当な置換基少なく とも 1個を有していてもよいモノ （またはジまたはトリ） フエ ニル （低級） アルキルエステルのような適当な置換基を少なく とも 1個有してい てもよぃァリール （低級） アルキルエステル；
例えばフエニルエステル、 4 一クロ口フエニルエステル、 トリルエステル、 t 一ブチルフエニルエステル、 キシリルエステル、 メシチルエステル、 クメニルェ ステルなどの適当な置換基を少なく とも 1個を有していてもよいァリールエステ ル；
例えばシクロへキシルエステル等のシクロ低級アルキルエステル；
フタリジルエステルなどのようなものが挙げられる。 で表される窒素含有複素環基は、 前述した複素環基のうち、 窒素を含
Figure imgf000024_0001
有するものが例示される。
目的化合物 （ I ) の好ましいものとして、 一般式 （ I ) において、 下記の基を もつ化合物およびその医薬として許容される塩が挙げられる。
R 1 が置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されていてもよいアルキニル基、 置換されていてもよいシクロ低級アルキル 基、 置換されていてもよいァリール基、 または置換されていてもよい複素環基で あつ—しゝ
これらの基に置換している置換基はそれぞれ、 アルキル、 シクロ低級アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ、 ァリール、 複素 環低級アルキル、 ハロゲン、 ァミノ、 置換アミノ、 低級アルキルスルホニル、 低 級アルキルスルフィニル、 低級アルキルチオ、 シァノ、 カルボキシ、 保護された カルボキシ、 力ルバモイル、 モノ低級アルキル力ルバモイル、 ジ低級アルキル力 ルバモイル、 ニトロ、 ハロ低級アルキル、 ァリール低級アルキル、 ァリール低級 アルケニル、 ァリール低級アルコキシ、 置換ァミノで置換された低級アルコキシ 、 シクロ低級アルキル低級アルコキン、 シクロ低級アルキル低級アルキル、 ァリ —ルォキシ低級アルキル、 ァシルォキシ低級アルキル、 ヒ ドロキシ低級アルキル 、 モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、 ァリール低級アルコキシ低級 アルキル、 ァリールチオ低級アルキル、 複素環低級アルコキン、 複素環ォキシ低 級アルキル、 ァリール低級アルキルチオ、 ァリールウレイ ド、 低級アルコキシ低 級アルコキシ、 ァリール低級アルキニル、 置換されていてもよい 2価の複素環基 で置換された低級アルキル基、 および置換されていてもよい複素環基からなる群 から選ばれる少なく とも一種であり ；
Aがべンズィミダゾリル、 インドリル、 4 , 7—ジヒドロべンズイミダゾリルぉ よび 2 , 3—ジヒドロべンズォキサジニルを除く酸素原子、 ィォゥ原子、 セレン 原子および窒素原子を含むヘテロ原子の少なく とも一個を含む多環式復素環基で 、 該複素環基はアルキル、 ォキソ、 チォキソ、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 低級 アルキルチオ、 シクロ低級アルキル、 置換されていてもよいァミノ、 ァリール、 複素環基、 低級アルキルスルホニルおよび低級アルキルスルフィニルからなる群 から選ばれる少なくとも一種で置換されていてもよく ；
R 2 が置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素環基または 置換されたビフエ二リル基で、
これらの基が置換されている場合の置換基は、 それぞれ、 アルキル、 シクロ低級 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ、 ァリ ール、 複素環低級アルキル、 ハロゲン、 ァミノ、 置換アミノ、 低級アルキルスル ホニル、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルチオ、 シァノ、 カルボキシ、 保護されたカルボキシ、 力ルバモイル、 モノ低級アルキル力ルバモイル、 ジ低級 アルキル力ルバモイル、 ニトロ、 ハロ低級アルキル、 ァリール低級アルキル、 ァ リール低級アルケニル、 ァリール低級アルコキシ、 置換ァミノで置換された低級 アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルコキン、 シクロ低級アルキル低級アル キル、 ァリールォキシ低級アルキル、 ァシルォキシ低級アルキル、 ヒドロキン低 級アルキル、 モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、 ァリール低級アル コキシ低級アルキル、 ァリールチオ低級アルキル、 複素環低級アルコキシ、 複素 環ォキシ低級アルキル、 ァリール低級アルキルチオ、 ァリールウレイ ド、 低級ァ ルコキシ低級アルコキシ、 ァリール低級アルキニル、 置換されていてもよい 2価 の複素環基で置換された低級アルキル基および置換されていてもよい複素環基か らなる群から選ばれる少なくとも一種であり、
ただし、 Aが低級アルキルで置換された 3 H—イ ミダゾ [ 4 , 5 - b ] ピリジル 基である場合は、 R 2 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよ い複素環基またはテトラゾリル以外の基で置換されたビフエニリル基であり、 また、 Aが低級アルキルで置換されたキノ リル基である場合は、 R 2 は置換され ていてもよいァリ一ル基、 置換されていてもよい複素環基または置換されたビフ ェニリル基であり、 ― ノ 上記ァリール基および複素環基が置換されている場合の置換基は、 それぞれ、 ァ ルキル、 シクロ低級アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低級アルカノィル、 低 級アルコキシ、 フエニル、 複素環低級アルキル、 ハロゲン、 ァミノ、 置換アミノ 、 低級アルキルスルホニル、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルチオ、 シ ァノ、 カルボキシ、 保護されたカルボキシ、 力ルバモイル、 モノ低級アルキル力 ルバモイル、 ジ低級アルキル力ルバモイル、 ニトロ、 ハ□低級アルキル、 ァリ一 ル低級アルキル、 ァリ一ル低級アルケニル、 ァリール低級アルコキシ、 置換ァミ ノで置換された低級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルコキシ、 シクロ低 級アルキル低級アルキル、 ァリールォキシ低級アルキル、 ァシルォキシ低級アル キル、 ヒドロキシ低級アルキル、 モノまたはジ低級アルキルァミノ低級アルキル 、 ァリール低級アルコキシ低級アルキル、 ァリールチオ低級アルキル、 複素環低 級アルコキシ、 複素環ォキシ低級アルキル、 ァリール低級アルキルチオ、 ァリー ルゥレイ ド、 低級アルコキシ低級アルコキシ、 ァリール低級アルキニル、 置換さ れていてもよい 2価の複素環基で置換された低級アルキル基および置換されてい てもよい複素環基からなる群から選ばれる少なくとも一種であり、
上記ビフエ二リル基の置換基は、 アルキル、 シクロ低級アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ、 フエニル、 置換テトラゾリル メチル以外の複素環低級アルキル、 ハロゲン、 ァミノ、 置換アミノ、 低級アルキ ルスルホニル、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルチオ、 シァノ、 力ルバ モイル、 モノ低級アルキル力ルバモイル、 ジ低級アルキル力ルバモイル、 ニトロ 、 ハロ低級アルキル、 ァリール低級アルキル、 ァリール低級了ルケニル、 ァリー ル低級アルコキシ、 置換ァミノで置換された低級アルコキジ、 シクロ低級アルキ ル低級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルキル、 ァリールォキシ低級アル キル、 ァシルォキシ低級アルキル、 ヒドロキシ低級アルキル、 モノまたはジ低級 アルキルアミノ低級アルキル、 ァリール低級アルコキシ低級アルキル、 ァリール チォ低級アルキル、 複素環低級アルコキシ、 複素環ォキシ低級アルキル、 ァリー ル低級アルキルチオ、 ァリールウレイ ド、 低級アルコキシ低級アルコキク、 -ァリ ール低級アルキニル、 置換されていてもよい 2価の複素環基で置換された低級ァ ルキル基および置換されていてもょレ、複素環基からなる群から選ばれる少なく と も一 である。
上記化合物のなかでも、 一般式 （ I ) において、 下記の基をもつ化合物および その医薬として許容されるその塩が特に好ましい。
R 1 が置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されていてもよいアルキニル基、 置換されていてもよいシクロ低級アルキル 基、 置換されていてもよいフエニル基、 置換されていてもよい複素環基であり、 これらの基が置換されている場合の置換基は、 それぞれ、 アルキル、 シクロ低級 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ、 フエ ニル、 複素環低級アルキル、 ハロゲン、 ァミノ、 低級アルカノィルァミノ、 モノ 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 N—低級アルキル— N—ァシルァ ミノ、 低級アルキルスルホニルァミノ、 ァリール低級アルキルァミノ、 N—複素 環一 N—低級アルキルァミノ、 ァリ一ルスルホニルァミノ、 ァリールカルボニル ァミノ、 低級アルキルスルホニル、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルチ ォ、 シァノ、 カルボキシ、 保護されたカルボキシ、 力ルバモイル、 モノ低級アル キル力ルバモイル、 ジ低級アルキル力ルバモイル、 ニトロ、 ハロ低級アルキル、 ァリール低級アルキル、 ァリール低級アルケニル、 ァリール低級アルコキシ、 低 級アルカノィルァミノ低級アルコキシ、 モノ低級アルキルァミノ低級アルコキシ 、 ジ低級アルキルアミノ低級了ルコキシ、 N—低級アルキル一 N—ァシルァミノ 低級アルコキシ、 低級アルキルスルホニルァミノ低級アルコキシ、 ァリール低級 アルキルァミノ低級アルコキン、 N—複素環一 N -低級アルキルァミノ低級アル コキシ、 ァリールスルホニルァミノ低級アルコキシ、 ァリールカルボニルァミノ 低級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級 アルキル、 ァリールォキシ低級アルキル、 ァシルォキシ低級アルキル、 ヒ ドロキ シ低級アルキル、 モノまたはジ低級アルキルァミノ低級アルキル、 ァリール低級 アルコキシ低級アルキル、 ァリ一ルチオ低級アルキル、 複素環低級アル—コキン、 複素環ォキシ低級アルキル、 ァリール低級アルキルチオ、 ァリ一ルゥレイ ド、 低 級アルコキシ低級アルコキシ、 ァリール低級アルキニル、 置換されていてもよい
2価の複素環基で置換された低級アルキル基および置換されていてもよい複素環 基からなる群から選ばれる少なく とも一種であり ；
Aがべンズィミダゾリル、 インドリル、 4 , 7—ジヒドロベンズィミダブリルぉ よび 2 , 3—ジヒドロべンズォキサジニルを除く下記 （A) 〜 （ I ) で示される 二環式複素環基であり、 該複素環基はアルキル、 ォキソ、 チォキソ、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 シクロ低級アルキル、 ァミノ、 低級アル力 ノィルァミノ、 モノ低級アルキル了ミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 N—低級了ル キル一 N—ァシルァミノ、 低級アルキルスルホニルァミノ、 ァリール低級アルキ ルァミノ、 N—複素環—N—低級アルキルァミノ、 ァリールスルホニルァミノ、 ァリールカルボニルァミノ、 ァリール、 複素環基、 低級アルキルスルホニルおよ び低級アルキルスルフィニルからなる群から選ばれる少なく とも一種で置換され ていてもよく ；
ただし、 Aが低級アルキルで置換された 3 H—イ ミダゾ [ 4 , 5 - b ] ピリジル 基である場合は、 R 2 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよ い複素環基、 テトラゾリル以外の基で置換されたビフヱニリル基であり、 また、 Aが低級アルキルで置換されたキノ リル基である場合は、 R 2 は置換され ていてもよいフエニル基、 置換されていてもよいナフチル基、 置換されていても よい複素環基または置換されたビフエ二リル基であり、
上記フエニル基、 ナフチル基および複素環基に置換している置換基は、 それぞれ 、 アルキル、 シクロ低級アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低級アルカノィル 、 低級アルコキシ、 フヱニル、 複素環低級アルキル、 ハロゲン、 ァミノ、 低級ァ ルカノィルァミノ、 モノ低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 N—低級 アルキル— N—ァシルァミノ、 低級アルキルスルホニルァミノ、 ァリール低級ァ ルキルァミノ、 N—複素環— N—低級アルキルァミノ、 ァリールスルホニルアミ ―
ノ、 ァリールカルボニルァミノ、 低級アルキルスルホニル、 低級アルキ Jレスルフ ィニル、 低級アルキルチオ、 シァノ、 カルボキシ、 保護されたカルボキシ、 カル バモイル、 モノ低級アルキル力ルバモイル、 ジ低級アルキル力ルバモイル、 ニト 口、 ハロ低級アルキル、 ァリール低級アルキル、 ァリール低級アルケニル、 ァリ ール低級アルコキシ、 低級アルカノィルァミノ低級アルコキシ、 モノ低級アルキ ルァミノ低級アルコキシ、 ジ低級アルキルァミノ低級アルコキシ、 N -低級アル キル— N—ァシルァミノ低級アルコキシ、 低級アルキルスルホニルァミノ低級ァ ルコキシ、 ァリール低級アルキルアミノ低級アルコキシ、 N—複素環— N—低級 アルキルアミノ低級アルコキシ、 ァリールスルホニルァミノ低級アルコキン、 ァ リ一ルカルボニルァミノ低級アルコキシ、 シク α低級アルキル低級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルキル、 ァリールォキシ低級アルキル、 ァシルォキシ 低級アルキル、 ヒドロキン低級アルキル、 モノまたはジ低級アルキルアミノ低級 アルキル、 ァリール低級アルコキシ低級アルキル、 ァリールチオ低級アルキル、 複素環低級アルコキシ、 複素環ォキシ低級アルキル、 ァリール低級アルキルチオ 、 ァリールウレイ ド、 低級アルコキシ低級アルコキシ、 ァリール低級アルキニル 、 置換されていてもよい 2価の複素環基で置換された低級アルキル基および置換 されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる少なく とも一種であり、 上記置換されたビフエ二リル基の置換基は、 アルキル、 シクロ低級アルキル、 ァ ルケニル、 アルキニル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ、 フエニル、 置換テ トラゾリルメチル以外の複素環低級アルキル、 ハロゲン、 ァミノ、 低級アルカノ ィルァミノ、 モノ低級アルキル了ミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 Ν—低級アルキ ルー Ν—アンルァミノ、 低級アルキルスルホニルァミノ、 ァリール低級アルキル ァミノ、 Ν—複素環一 Ν—低級アルキルァミノ、 ァリールスルホニルァミノ、 ァ リールカルボニルァミノ、 低級アルキルスルホニル、 低級アルキルスルフィニル 、 低級アルキルチオ、 シァノ、 力ルバモイル、 モノ低級アルキル力ルバモイル、 ジ低級アルキル力ルバモイル、 ニトロ、 ハロ低級アルキル、 ァリール低級アルキ ル、 ァリール低級アルケニル、 ァリール低級アルコキン、 低級アルカノィルアミ ノ低級アルコキシ、 モノ低級アルキルアミノ低級アルコキシ、 ジ低級ア キルァ ミノ低級アルコキシ、 N—低級アルキル一 N—アンルァミノ低級アルコキン、 低 級アルキルスルホニルァミノ低級アルコキシ、 ァリール低級アルキルァミノ低級 アルコキシ、 N—複素環- N—低級アルキルアミノ低級アルコキシ、 ァリールス ルホニルァミノ低級アルコキン、 ァリールカルボニルァミノ低級アルコキン、 シ クロ低級アルキル低級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルキル、 ァリール ォキシ低級アルキル、 ァシルォキシ低級アルキル、 ヒ ドロキシ低級アルキル、 乇 ノまたはジ低級アルキルァミノ低級アルキル、 ァリール低級アルコキシ低級アル キル、 ァリ一ルチオ低級アルキル、 複素環低級アルコキシ、 複素環ォキシ低級ァ ルキル、 ァリール低級アルキルチオ、 ァリールウレイ ド、 低級アルコキシ低級ァ ルコキシ、 ァリール低級アルキニル、 置換されていてもよい 2価の複素環基で置 換された低級アルキル基および置換されていてもよい複素環基からなる群から選 ばれる少なく とも一種である。
上記複素環基は下記 （A) 〜 （T ) で示される複素環を意味する。
( A ) 窒素原子 1〜4個を含む飽和または不飽和、 7〜 1 2員二環式複素
( B ) 酸素原子 1〜 3個を含む飽和または不飽和、 7〜 1 2員二環式複素
( C ) ィォゥ原子 1〜3個を含む飽和または不飽和、 7〜 2員二環式複
( D ) 窒素原子 1〜 3個および酸素原子 1〜 2個を含む飽和または不飽和 、 7〜 1 2員二環式複素環基
( E ) 窒素原子 1〜 3個およびィォゥ原子 1〜 2個を含む飽和または不飽 和、 7〜 1 2員二環式複素環基
( F ) 酸素原子 1〜 2個及びィォゥ原子 1〜 2個を含む飽和または不飽和 、 7〜 1 2員二環式複素環基
( G ) 窒素原子 1個、 酸素原子 1個およびィォゥ原子 1個を含む飽和また は不飽和、 7〜 1 2員二環式複素環基 ―
(H) セレン原子 1〜2個を含む飽和または不飽和、 7〜 1 2員二環式複
( I ) セレン原子 1〜 2個および窒素原子 1〜 3個を含む飽和または不飽 和、 7〜 1 2二環式複素環基
(J) 1 ' 4個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基
(K) い 4個の窒素原子を含有する飽和 3〜 8員複素単環基基
(L) 1 ' 2個の酸素原子と 1〜 3個の窒素原子とを含有する不飽和 3〜 8員複素単環基
(M) 1 - 2個の酸素原子と 1〜 3個の窒素原子とを含有する飽和 3〜 8
(N) 1〜2個の硫黄原子と 1〜 3個の窒素原子とを含有する不飽和 3〜 8員複素単環基
(0) 1〜 2個の硫黄原子と 1〜 3個の窒素原子とを含有する飽和 3〜8
(P) 1〜 2個の硫黄原子を含有する不飽和 3〜8員複素単環基
(Q) 1〜2個の酸素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基
(R) 1個の酸素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基
(S) 1〜 2個の酸素原子を含有するスピロ複素環基
(T) 1個の酸素原子と 1〜2個の硫黄原子とを含有する不飽和 3〜8員 複素単環基
上記の化合物のなかでも、 一般式 （ I ) 中の Aが 2, 3—ジヒドロべンズィミ ダゾリル基、 ピラゾ口ピリ ミジニル基、 テトラヒドロピラゾ口ピリ ミジニル基、 イミダゾピラゾリル基、 ジヒドロイミダゾピラゾリル基、 ィミダゾピリジル基、 ピロロピリジル基、 ピラゾ口ピリジル基、 ベンゾピラゾリル基、 ジヒ ドロべンズ ィミダゾリル基、 ベンゾトリァゾリル基、 インドリジニル基、 イソインドリル基 、 ィンダゾリル基、 インドリニル基、 イソインドリニル基、 プリニル基、 キノ リ ジニル基、 イソキノ リル基、 キノリル基、 フ夕ラジニル基、 ナフタリジ__二ル基、 キノキサリニル基、 ジヒドロキノキサリニル基、 テトラヒ ドロキノキサリニル基 、 キナゾリニル基、 ジヒドロキナゾリニル基、 テトラヒ ドロキナゾリニル基、 シ ンノ リニル基、 プテリジニル基、 ビラジノピリダジニル基、 イミダゾトリアジ二 ル基、 ィミダゾビラジニル基、 ィミダゾピリ ミジニル基、 ィミダゾピリダジニル 基、 1 H— 1— (または 2 ) ピリダジニル基、 ベンゾフラニル基、 イソべンゾフ ラニル基、 フロピリジル基、 クロメニル基、 クロマニル基、 イソクロマニル基、 ベンズォキセピニル基、 シクロペン夕ビラ二ル基、 フロビラ二ル基、 ベンゾチォ フエニル基、 ジヒドロジチアナフタレニル基、 ジチアナフタレニル基、 ジォキソ 口イミダブリル基、 ベンズォキサジニル基、 ピリ ドォキサジニル基、 ピラブロォ キサゾリル基、 フロピリジル基、 チエノイミダゾリル基、 チェノビリジル基、 ジ チアジアザインダニル基、 チェノフラニル基、 ォキサチォロピロリル基、 ベンゾ セレノフエニル基、 セレノピリジル基、 ベンゾセレノール基、 セレノピリジル基 およびシクロペン夕ジエノピリジル基からなる群から選ばれる複素環基であって 、 これらの複素環基は低級アルキルおよび/またはォキソで置換されていてもよ い化合物が好ましい。
さらに、 上記の化合物のなかでも、 一般式 （ I ) において、 R 1 がアルキル； アルケニル； フエニル低級アルケニル；ニトロ、 アルキルおよびアルケニルから なる群より選ばれる置換基で置換されていてもよいフ ニル基；ハロゲンで置換 されていてもよいチェニル基； またはキノ リル基で、
Aが 2 , 3 —ジヒドロべンズイミダゾリル基、 ィミダゾピラブリル基、 ィミダゾ ピリジル基、 ピロロピリジル基、 ピラゾ口ピリジル基、 ベンゾトリアゾリル基、 インドリジニル基、 インダゾリル基、 キノ リル基、 ジヒ ドロキノキサリニル基、 テトラヒドロキノキサリニル基、 ジヒドロキナゾリニル基、 テトラヒドロキナゾ リニル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチオフヱニル基およびチェノイミダゾリル 基からなる群から選ばれる複素環基であり、 該複素環基はアルキルまたはォキソ で置換されていてもよく、 Xが低級アルキレン基、 ォキサ低級アルキレン基またはォキサであり、 — - R 2 がアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ 、 フエニル、 イミダブリル低級アルキル、 ピペリジニル低級アルキル、 ハロゲン 、 ァミノ、 低級アルカノィルァミノ、 モノ低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキル ァミノ、 N—低級アルキル一 N—低級アルカノィルァミノ、 N—低級アルキル一 N—べンゾィルァミノ、 低級アルキルスルホニルァミノ、 フエニル低級アルキル ァミノ、 フエニルスルホニルァミノ、 ベンゾィルァミノ、 低級アルキルスルホ二 ル、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルチオ、 シァノ、 カルボキシ、 低級 アルコキシカルボニル、 シクロ低級アルキルォキシカルボニル、 モノ低級アルキ ルカルバモイル、 ニトロ、 ハロ低級アルキル、 フエニル低級アルキル、 フエニル 低級アルケニル、 フエニル低級アルコキシ、 （N—ピリジル— N—低級アルキル ァミノ） 低級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルコキシ、 シクロ低級アル キル低級アルキル、 フエノキシ低級アルキル、 低級アルキルスルホニルォキシ低 級アルキル、 ヒドロキン低級アルキル、 ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、 フ ェニル低級アルコキシ低級アルキル、 フエ二ルチオ低級アルキル、 チェニル低級 アルコキシ、 ピリジルォキシ低級アルキル、 フヱニル低級アルキルチオ、 フエ二 ルゥレイ ド、 低級アルコキシ低級アルコキン、 フエニル低級アルキニル、 ジォキ ソチアゾリジリデン低級アルキル、 およびハロゲンで置換されていてもよいチェ ニル基からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフ ニル基；ハロ ゲンで置換されていてもよいナフチル基；ハロゲンで置換された 4ーフヱニルフ ェニル；ハロゲンで置換されていてもよいチェニル基；ハロゲンで置換されてい てもよいべンゾチェニル基；ハロゲンで置換されていてもよいキノ リル基； また はハ口ゲンで置換されていてもよいベンゾォキソラニル基である化合物が挙げら れる。
さらに、 上記の化合物のなかでも、 一般式 （ I ) において、 R 1 がアルキル； アルケニル； フエニル低級アルケニル；アルキルおよびアルケニルからなる群よ り選ばれる置換基で置換されていてもよいフエニル基； またはハロゲンで置換さ れていてもよいチェニル基で、 ― ノ
Aが 3 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジル基、 ピラゾ口 〔 1 , 5— a〕 ピリジ ル基、 インドリジニル基、 1 H—インダゾリル基、 ベンゾ 〔b〕 フラニル基およ びべンゾ 〔b〕 チオフェニル基からなる群から選ばれる複素環基であり、 該複素 環基は 1個ないし 2個のアルキルで置換されていてもよく、
Xが低級ァルキレン基であり、
R 2 がアルキル、 低級アルコキシ、 フエニル、 ハロゲン、 ジ低級アルキルアミノ 、 低級アルキルチオ、 低級アルコキシカルボニル、 ニトロ、 ハロ低級アルキル、 フエニル低級アルキル、 フエニル低級アルケニル、 フエニル低級アルコキシ、 シ クロ低級アルキル低級アルコキシ、 フヱノキシ低級アルキル、 フヱニル低級アル コキシ低級アルキル、 およびハロゲンで置換されていてもよいチェニル基からな る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフ ニル基；ハロゲンで置換さ れていてもよいナフチル基； またはハロゲンで置換された 4 一フエニルフエニル 基である化合物が挙げられる。
上記化合物のなかでも、 Aが 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジル基、 1 H -インダゾリル基またはべンゾ 〔b〕 フラニル基であり、 これらの複素環基はァ ルキルで置換されていてもよく、 R 2 がハロゲンで置換されたフヱニル基であり 、 該フエニル基はさらにアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低級アルコキシ、 フエニル、 ハロゲン、 ジ低級アルキルァミノ、 低級アルキルチオ、 低級アルコキ シカルボニル、 ニトロ、 ハロ低級アルキル、 フエニル低級アルキル、 フエニル低 級ァルケニル、 フヱニル低級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルコキシ、 フエノキシ低級アルキル、 フヱニル低級アルコキシ低級アルキル、 フヱニル低級 アルキニル、 およびハロゲンで置換されていてもよいチェニル基からなる群から 選ばれる置換基で置換されていてもよい； またはハロゲンで置換されたナフチル 基であるスルホンアミ ド化合物またはその塩が好ましい。 なかでも、 Aが 1個ま たは 2個の低級アルキルで置換されている 3 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジ ル基、 Aが 1個の低級アルキルで置換されている 1 H—インダゾリル基および A ―
が 1個の低級アルキルで置換されているベンゾ 〔b〕 フラニル基であるスル^ン ァミ ド化合物が良い。
なかでも特に好ましい基を具体的に以下に挙げる。
R 1 ： フエ二ル、 2—ニトロフエニル、 0—または ρ— ト リル、 n—ペンテニル 、 n —ブチル、 n —ペンチル、 n—へキシル、 チェニル、 8—キノ リル、 （E ) 一 2 —フエ二ルェテニル、 4—ペンテニル、 4 一ビニルフエニル、 5 —クロロチ ォフェン一 2—ィル、 5 —ブロモチォフェン一 2—ィル、 4 一ェチルフエニル、 X ： メチレン、 一 O C H 2 —、 ォキサ
R 2 ： 2 , 4 ージクロ口フエニル、 2 —クロ口フエニル、 4ーブロモー 2 —クロ 口フエニル、 2 , 4 —ジクロロ一 5 —フルオロフェニル、 3， 4ージクロ口フエ ニル、 2 , 3—ジクロロフエニル、 2 , 5 —ジクロ口フエニル、 2—ブロモ一 4 —クロ口フエニル、 4 一クロロー 2 —メ トキシフエ二ル、 4 一クロ口一 2 —メチ ルフエニル、 4 一フエニルフエニル、 2 —クロロー 4 一フエニルフエニル、 1 一 ブロ乇一 2 —ナフチル、 3 —クロ口べンゾ 〔b〕 チォフェン一 2 —ィル、 2 —ク ロロ一 4— (チォフェン一 2 —ィル） フエニル、 2—クロ口一 4— ( 5 —クロ口 チォフェン一 2 —ィル） フエニル、 2 —クロロー 4 一ェチルフエニル、 2 —クロ ロー 4 —ビニルフエニル、 2 —クロロー 4 一メチルフエニル、 2—クロロー 4—
( n—ペンチル） フエニル、 2 —クロ口一 4 一 （ i ーブチル） フエニル、 2 —ク ロロ一 4— (シクロへキシルメチル） フエニル、 （E ) — 2 —クロロー 4— ( 2 一フエ二ルェテニル） フエニル、 4 —ベンジルォキン一 2 —クロ口フエニル、 2 一クロ口一 4 ーメ トキシフェニル、 2 —クロロー 4—ィソプロボキシフェニル、 2 —クロ口一 4 — ( n—ブトキシ） フエニル、 2 —クロロー 4 一 ( (シクロへキ シルメチル） ォキシ） フヱニル、 2 —クロロー 4 一 ( ( 2 — （N—メチル一 N—
( 2 —ピリジニル） ァミノ） ェチル） ォキシ） フエニル、 2 —クロ口一 4 一 （メ チルチオ） フエニル、 2 —クロロー 4 一 （メチルスルフィニル） フエニル、 2— クロ口一 4— (メタンスルホニル） フエニル、 4 一 （ベンジルァミ ノ） 一 2 —ク ロロフエニル、 4一 （n—ブチルァミ ノ） 一 2—クロ口フエニル、 2—クロロー —
4 一 ( N, N—ジメチルァミノ） フエニル、 4 —ァセチルアミノー 2 —クロ—ロフ ェニル、 2—クロ口一 4— (メタンスルホニルァミ ノ） フエニル、 2—クロロー 4—ニトロフエニル、 2 —クロロー 4 一ホルミルフエニル、 2 —クロロー 4一 〔 ( 2 , 4—ジォキソ一 1 , 3 —チアゾリ ジン一 5 —イ リデン） メチル〕 フエニル 、 2 —クロロー 4 一フルオロフェニル、 2 , 4 , 6 — ト リ クロ口フエニル、 2 , 3 , 4 — トリ クロ口フエニル、 2 —クロロー 4 一ョ一 ドフエニル、 2 , 5—ジク ロロチォフェン一 3 —ィル、 2 —クロロー 4 , 5 - (メチレンジォキシ） フエ二 ル、 2 —クロ口キノ リ ン一 3 —ィル、 2 —クロ口一 4 一 （ト リフルォロメチル） フエニル、 2 —クロ口一 4 —シァノフエニル、 2 —クロロー 4— ( 2—フエニル ェチル） フエニル、 2 —クロ口一 4 —ァミ ノ フエ二ル、 2—クロ口一 4 一 （ヒ ド 口キシメチル） フエニル、 4 一カルボキシ一 2—クロ口フエニル、 2—クロ口一 4 一 ( (メタンスルホニルォキシ） メチル） フエニル、 2 —クロ口一 4— ( (フ ェニルォキシ） メチル） フエニル、 2 —クロロー 4 — (エトキシカルボニル） フ ェニル、 2 —クロ口一 4 一 （メチルカルバモイル） フエニル、 2 —クロロー 4— (ジメチルァミ ノメチル） フエニル、 2 —クロ口一 4 一 ( (イ ミ ダブールー 1 ― ィル） メチル） フエニル、 2 —クロ口一 4 — ( (ピペリ ジン一 1 一ィル） メチル ) フエニル、 2—クロロー 4 一 （フエ二ルチオメチル） フエニル、 4 一 ( (ベン ジルォキシ） メチル） 一 2 —クロ口フエニル、 4 一 （ベンズイ ミ ダブール— 2— ィル） 一 2 —クロ口フエニル、 4 一 （ 1 一メチルベンズイ ミ ダブールー 2 —ィル ) ー 2 —クロ口フエニル、 1 一ェチルベンズイ ミダゾールー 2 —ィル、 2 —クロ 口一 4— ( n—ペンタンチォ） フエニル、 4— (ベンジルチオ） 一 2 —クロロフ ェニル、 2 —クロ口一 4 一 ( ( 3 —ピリ ジルォキン） メチル） フェニル、 2 —ク ロロ一 4 ーェチルチオフエニル、 4— ( N—ブチリルァミ ノ） 一 2—クロ口フエ ニル、 4 一 （N—べンゾィルァミ ノ） 一 2 —クロ口フエニル、 4 一 （N—ベンゾ ィルー N—メチルァミノ） 一 2 —クロ口フエニル、 4 一 （N—ブチリルー N—メ チルァミ ノ） 一 2 —クロ口フエニル、 2 —クロロー 4— ( N— （n—ペンチル） ァミ ノ） フエニル、 2 —クロ口一 4 一 （N—メチルー N— ( n—ペンチル） アミ フエニル、 4一 （N—ベンゼンスルホニルァミ ノ） 一 2—クロ口 7ェニ—ル、 2—クロロー 4一 （イソプロポキシルカルボニル） フエニル、 2—クロ口— 4一 (シクロへキシルォキシカルボニル） フエニル、 2—クロロー 4一 （ 3—フエ二 ルゥレイ ド） フエニル、 2—クロ口一 4—プロポキシフエニル、 2—クロ口一 4 - (n—ペン トキシ） フエニル、 2—クロロー 4一エトキシフエニル、 2—クロ 口一 4一 （ 2—メ トキシエトキシ） フエニル、 2—クロロー 4一 [ (チォフェン — 2—ィル） メチルォキシ] フエニル、 2—クロ口一 4— 〔 （チォフェン一 3— ィル） メチルォキシ〕 フエニル、 2—クロロー 4一フエニルェチニルフエニル、 2 -クロ口一 4— (シクロペンチルメチルォキシ） フエニル、 2—クロロー 4一 ( 1 —へキシニル） フエニル、 2—クロロー 4—へキシルフェニル、 2—クロ口 一 4—ピペリ ジノフエニル、 2—クロ口一 4—モルホリ ノフエニル、 2—クロ口 — 4— (へキサメチレンィ ミ ノ） フエニル、 2—クロ口一 4一ピロリ ジノフエ二 ル、 2—クロ口一 4一 （4—メチルビペラジン一 1 一ィル） フエニル
A : 4 H—イ ミ ダゾ 〔 1 , 2— b〕 ピラゾリル、 3 H—チエノ 〔2, 3— d〕 イ ミ ダゾリル、 1 H—チエノ 〔2， 3— d〕 イ ミダゾリル、 イ ミ ダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリ ジル、 1 H—ピロ口 〔3, 2— b〕 ピリ ジル、 2, 3—ジヒ ドロべンゾ 〔 d〕 イ ミ ダゾリル、 1 H—インダゾリル、 ィン ドリ ジニル、 ベンゾトリアゾリ ル、 1 H—イ ミ ダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリ ジル、 3 H—イ ミ ダゾ 〔 4， 5— b〕 ピ リ ジル、 ピラゾ口 〔 1 , 5— a〕 ピリジル、 ベンゾ 〔b〕 フラニル、 ベンゾ 〔b 〕 チォフエニル、 3, 4—ジヒ ドロキナゾリニル、 し 2—ジヒ ドロキノキサリ ニル、 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノキサリニル、 キノ リル、 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロキナゾリニル、 し 4ージヒ ドロキナゾリニル、 2H—インダ ゾリル
Aの置換基 ： メチル、 ェチル、 n—プロピル、 ォキソ
目的化合物 （ I ) の好ましい具体例を以下に挙げる。
• 3 - ( 3, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5— (n—ペンタンスルホ 二ルカルバモイル） ベンゾ [b] チォフェン
• 3— (2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— (n一ペン夕ンスルホ 二ルカルバモイル） ベンゾ [b] チォフェン
• 3 - (2, 5—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 5— (n一ペン夕ンスルホ 二ルカルバモイル） ベンゾ [b] チォフェン
• 3 - (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— (n—ペンタンスルホ 二ルカルバモイル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリ ジン
• 3— （2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 5— (ベンゼンスルホニル 力ルバモイル） ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリ ジン
• 1 — (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 7— (n—ペン夕ンスルホ 二ルカルバモイル） イン ドリジン
• 7一 n—ブタンスルホ二ルカルバモイルー 1 一 （ 2 , 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルイン ドリジン
• 1 一 （2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 7— （ベンゼンスルホニル 力ルバモイル） イン ドリジン
• 2—メチル一 7— (n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） -1— (4—フエ二 ルベンジル） イン ドリジン
• 6— (n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 4— (4一フエニルベンジル ) キノ リ ン
• 3— （2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 5— （n—ペンタンスルホ 二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダゾ [4, 5— b] ピリジン
• 5 - (n—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 2, 4—ジクロ口べンジ ル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ [4, 5 -b] ピリ ジン
• 5—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 3— ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ [4, 5— b] ピリ ジン
• 3 - ( 2—クロロー 4一フエニルベンジル） 一 2—メチル一 5— (n—ペン夕 ンスルホニルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ [4， 5 - b] ピリジン • 3— （ 1 —ブロモ一 2—ナフチル） メチル一 2—メチル一 5— （n:ペンタン スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミ ダゾ [4, 5 -b] ピリジン
• 2—メチルー 5— (n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （4—フエ ニルベンジル） 一 3 H—イ ミダゾ [ 4, 5— b] ピリ ジン
• 3— ( 4—ブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— （n—ペンタン スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミ ダブ [4， 5— b] ピリ ジン
• 3— （ 4ーブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 5— (n—ブタンスルホニルカル バモイル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ [4, 5— b] ピリ ジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 4一ブロモ— 2—クロ口べ ンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミ ダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン
• 3 - ( 2—ブロ乇一 4一クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— (n—ペンタン スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H-イ ミ ダゾ [4, 5 - b] ピリ ジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 2—ブロモ一 4—クロ口べ ンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミ ダゾ [4, 5 -b] ピリジン
• 3 - ( 2—ブロモー 4一クロ口ベンジル） 一 5— （n—ブタンスルホニルカル バモイル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミ ダゾ [4, 5 - b] ピリ ジン
• 3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6— (n—ペンタンスルホ 二ルカルバモイル） イン ドリ ジン
• 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 6— （n—ブタンスルホ二 ルカルバモイル） イン ドリジン
• 3 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 6— (ベンゼンスルホニル 力ルバモイル） インドリジン
• 3 - (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—ェチルー 7—メチルー 5— (n—ぺ ンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3H—イ ミダゾ [4, 5— b] ピリ ジン
• 2—ェチル一 7—メチルー 5— (n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 一 （ 4—フェニルベンジル） 一 3 H—イ ミ ダブ [ 4， 5— b ] ピリジン
• 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— （ベンゼンスルホニル 力ルバモイル） ベンゾ [b] チォフェン ― ノ
• 3 - ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5— （n—ブタンスルホ二 ルカルバモイル） ベンゾ [b] チォフェン
• 3— (4—フエニルベンジル） 一 2—メチルー 5— (n—ペン夕ンスルホニル 力ルバモイル） ベンゾ [b] チォフェン
• 3— (2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— （n—ペンタンスルホ二ルカ ルバモイル） ベンゾ [b] チォフェン
• 3— (4—ブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— （n—ペンタン スルホ二ルカルバモイル） ベンゾ [b] チォフェン
• 3— ( 2, 4ージクロ口一 5—フルォロベンジル） 一 2—メチルー 5— (n - ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンゾ [b] チォフェン
• 3— ( ( 3—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） メチル） 一 2—メチ ル一 5— (n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンゾ [b] チォフェン
• 3 - ( 1 —ブロモナフ夕レン一 2—ィル） メチル一 2—メチルー 5— (n—ぺ ンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンゾ [b] チォフェン
• 1 — (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 5— n—ペンタンスルホ二 ルカルバモイルー 1 H—チエノ [2, 3— d] イ ミ ダブール
• 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5— （n—ペンタンスルホ 二ルカルバモイル） 一 3 H—チエノ [2, 3 - d] イ ミ ダゾール
• 1 一 （2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 6— （n—ペンタンスルホ 二ルカルバモイル） — 1 H—イ ミダゾ [4, 5 -b] ピリ ジン
• 3 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 5— （n—ペンタンスルホ 二ルカルバモイル） ピロ口 [3, 2 - b] ピリ ジン
• 3— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— （ベンゼンスルホニル 力ルバモイル） ピロ口 [ 3, 2 - b] ピリ ジン
• 3 - ( 4—クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 2—メチルー 5— （n—ペン夕 ンスルホニルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダブ [4, 5 - b] ピリ ジン • 3— （4—クロロー 2—メチルベンジル） 一 2—メチルー 5— （n—ペンタン スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ [4, 5 - b ] ピリジン
• 5—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 3— （ 4—クロ□一 2—メチルベンジ ル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ [ 4， 5— b ] ピリ ジン
■ 5—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 3— ( 2—クロ口一 4一フエニルベン ジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリ ジン
• 5 - (n—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 2—クロロー 4一フエ二 ルべンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン
• 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— ( 1 — n—ペンタンス ルホニルカルバモイル） ベンゾ [b] フラン
• 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— （2, 4—ジクロ口べンジル ) 一 2—メチルベンゾ [b] フラン
• 2— （2, 4—ジクロロベンジル） 一 3， 5—ジメチル一 7— ( 1 — n—ペン タンスルホ二ルカルバモイル） ベンゾ [b] フラン
• 7— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 2— （2, 4—ジクロ口べンジル ) — 3, 5—ジメチルベンゾ [b] フラン
• 2ーメチルー 5— （ 1 一 n—ペン夕ンスルホニルカルバモイル） 一 3— （ 4— フェニルベンジル） ベンゾ [ b ] フラン
• 5— ( 1 —ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルー 3— （ 4—フエ ニルベンジル） ベンゾ [b] フラン
• 5 - ( 1 — n—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （2, 4—ジクロ口べ ンジル） 一 2—メチルベンゾ [b] フラン
• 3 - (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 5— ( 1 — n—へキサンスルホニルカル バモイル） 一 2—メチルベンゾ [b] フラン
• 3 - (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— （2—チオフェンスル ホニルカルバモイル） ベンゾ [b〗 フラン
• 3— （ 2， 4一ジクロロベンジル） 一 2—ェチルー 5— （ 1 一 n—ペンタンス ルポ二ルカルバモイル） ベンゾ [b] フラン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— (2, 4—ジクロロべンジル ) 一 2—ェチルベンゾ [b] フラン
• 3— （2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—ェチルー 5一 ( 8—キノ リ ンスルホ 二ルカルバモイル） ベンゾ [b] フラン
• 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—ェチルー 5 - ( (2—メチルベンゼ ン） スルホ二ルカルバモイル） ベンゾ [b] フラン
• 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 5— ( 1 — n ペンタンスルホニルカル バモイル） 一 2—プロピルべンゾ [b] フラン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— (2, 4 -ジク口□ベンジル ) 一 2—プロピルべンゾ [b] フラン
• 3— （2， 4—ジクロロベンジル） 一 5—ェチル一 （2 ニトロベンゼンスル ホニルカルバモイル） 一 2—プロピルべンゾ [b] フラン
- 3 - (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 5— ( 1 — n—ペン夕ンスルホニルカル バモイル） ベンゾ [b] フラン
• 3 - (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル 5 ( 1 一 n—ペン夕ンス ルホニルカルバモイル） ベンゾ [b] チォフェン
• 2 - (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—ェチル 7 ( 1 ― n—ペン夕ンス ルホニルカルバモイル） ベンゾ [b] チォフェン
• 7 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 2— ( 2, 4ージクロ口べンジル ) 一 3—ェチルベンゾ [b] チォフェン
• 6— ( 1 — n—ブ夕ンスルホニルカルバモイル） 一 1— ( 2 , 4ージクロ口べ ンジル） 一 3—メチルー 2—べンズイ ミ ダゾロン
• 1 — (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—メチル一 6— ( 1 一ペン夕ンスルホ 二ルカルバモイル） 一 1 H—インダゾール
• 6 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 1 — (2, 4—ジクロロべンジル ) 一 3—メチルー 1 H—インダブール • (E) - 1 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—メチル一 6— ( (2—フエ 二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） 一 1 H—インダブール
• 6— ( 1— n—ブタンスルホニルカルバモイル） 一 1一 （ 2 , 4—ジクロロべ ンジル） ベンゾト リアゾ一ル
• 6— ( 1— n—ブ夕ンスルホニルカルバモイル） 一 1— ( 2, 4—ジクロロべ ンジル） 一 3—メチル一 1 H—インダゾール
• 7— （ 1一 n—ブ夕ンスルホニルカルバモイル） 一 1 一 （2, 4—ジクロ口べ ンジル） 一 3—ェチルー 4 ( 3 H) ーキナゾリ ノ ン
• 7 - ( 1一 n—ブタンスルホ二ルカルバモイル） — 3— (2, 4—ジクロ口べ ンジル） 一 1—メチルー 4 ( 3 H) ーキナゾリ ノ ン
• 7— ( 1— n—ブタンスルホニルカルバモイル） 一 3— （2， 4ージクロ口べ ンジル） 一 4 ( 3 H) ーキナゾリノ ン
• 7— （ 1一 n—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 2— （2, 4—ジクロ口べ ンジル） 一 3—メチルー 4 ( 3 H) ーキナゾリ ノ ン
• 6 - ( 1 - nーブタンスルホニルカルバモイル） ー 3— （2， 4—ジクロロべ ンジル） 一 3, 4—ジヒドロ一 2—メチルキナゾリ ン '塩酸塩
• 1— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 7— （ 1— n—ペンタンス ルホニルカルバモイル） 一 4 ( 1 H) ーキナゾリ ノ ン
• 7— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2, 4—ジクロ口べンジル ) — 2—メチル一 4 ( 1 H) ーキナゾリ ノ ン
- 1 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 し 4—ジヒドロ一 2—メチル一 7— （ 1一 n一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） キナゾリ ン ·塩酸塩
• 7 - ( 1一 n—ブ夕ンスルホニルカルバモイル） — 1一 （2, 4—ジクロ口べ ンジル） 一 3—メチル一 2 ( 1 H) 一キノキサリ ノ ン
• 7— （ 1一 n—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1— (2, 4—ジクロ口べ ンジル） 一 4—メチルー 2, 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリ ンジォン
• 4一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 5—ェチルー 3— ( 1— n—ペン夕ンス ルホニルカルバモイル） イ ミダゾ [ 1 , 2— b] ピラゾール
• 3— （ 2， 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6— （ 1 一 n—ペン夕ンス ルホニルカルバモイル） イ ミダブ [ 1， 2 - a ] ピリ ジン
• 6— （n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 4一 （ 4一フエニルフエニル ォキシ） キノ リ ン
' 6— (n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） — 4— ( 4一フエニルベンジル ォキシ） キノ リ ン
• 3 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—ェチルー 5— ( ( (E) 一ペンテン 一 1 —スルホニル） 力ルバモイル） ベンゾ [b] フラン
• 1 — ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—ェチル一 6— ( 1 — n -ペンタンス ルホニルカルバモイル） 一 1 H—ィンダブ一ル
• 6— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1 一 （ 2， 4ージクロ口べンジル ) - 3ーェチル— 1 H—ィンダゾール
• 6— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— (2, 4—ジクロロべンジル ) 一 2—メチルイ ミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリ ジン
• 3— ( 2, 3—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 5— (n—ペンタンスルホ 二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダゾ [4, 5 - b] ピリ ジン
• 3 - ( (3—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） メチル） 一 2—メチ ルー 5— n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル— 3 H—ィ ミダゾ [4， 5 - b] ピリ ジン
• 3 - ( 2—クロロー 4—フエニルベンジル） 一 2—メチルー 5— （n—ペン夕 ンスルホニルカルバモイル） ベンゾ [b] チォフェン
• 3— (2—クロ口一 4—フエニルベンジル） 一 2—メチルー 5— ( ( (E) - 1 —ペンテン一 1 —スルホニル） 力ルバモイル） — 3 H—イ ミダゾ [4, 5 - b ] ピリ ジン
• 1 一 （ 2—クロロー 4—フエニルベンジル） 一 3—メチルー 6— ( 1—ペン夕 ンスルホニルカルバモイル） 一 1 H—インダブール • 6— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1 — ( 2—クロロー 4—フエニル ベンジル） 一 3—メチル一 1 H—インダゾ一ル
• (E) - 1 - (2—クロロー 4一フエニルベンジル） 一 3—メチルー 6— ( ( 2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） 一 1 H—インダゾ一ル
• 1 — (2 -クロロー 4一フエニルベンジル） 一 3—メチル一 6— ( ( (E) —
1 一ペンテン一 1 —スルホニル） 力ルバモイル） 一 1 H—インダブール
• 1 — (2—クロ口一 4—フエニルベンジル） 一 3—メチルー 6— ( ( 4ービニ ルベンゼン） スルホ二ルカルバモイルー 1 H—インダゾール
• 1 — (2—クロ口一 4一フエニルベンジル） 一 3—メチルー 6— ( (4—メチ ルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 1 H—インダゾ一ル
• 1 一 （ 4ーブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 3—メチルー 6— ( 1 —ペンタン スルホ二ルカルバモイル） 一 1 H—ィンダゾ一ル
• 6— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 1 一 （ 4ーブロモー 2—クロ口べ ンジル） 一 3—メチルー 1 H—インダゾール
• (E) - 1 - (4—ブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 3—メチル一 6— ( ( 2 —フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） 一 1 H—インダゾール
• 3— （2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5— ( ( (E) — 1 一ペン テン一 1 —スルホニル） 力ルバモイル） ベンゾ 〔b〕 フラン
• (E) — 3— （2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5— ( (2—フエ 二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） ベンゾ 〔b〕 フラン
• 3 - (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— ( (4一ビニルベンゼ ン） スルホ二ルカルバモイル） ベンゾ 〔b〕 フラン
• 3 - (2—クロロー 4—フエニルベンジル） 一 2—メチルー 5— （ 1 一ペン夕 ンスルホニルカルバモイル） ベンゾ 〔b〕 フラン
• 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— （ 2—クロロー 4—フエニル ベンジル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン
• (E) — 3— (2—クロ口一 4一フエニルベンジル） 一 2—メチルー 5— ( ( 2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） ベンゾ 〔b〕 フラン
• 3— (2—クロロー 4一フエニルベンジル） 一 2—メチルー 5— （4一ビニル ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） ベンゾ 〔b〕 フラン
• 3 - (2—クロ口一 4—フエニルベンジル） 一 2—メチル一 5— ( ( (E) - 1 —ペンテン一 1 —スルホニル） 力ルバモイル） ベンゾ 〔b〕 フラン
• 3— (4—ブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— ( 1 —ペンタン スルホ二ルカルバモイル） ベンゾ 〔b〕 フラン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 4一ブロモ— 2—クロ口べ ンジル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン
• (E) 一 3— （4ーブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— ( (2 —フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） ベンゾ 〔b〕 フラン
• 3 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 5— 〔 （4—メチルベンゼ ン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン
• 3— （ 2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 5— 〔 （4一ビニルベンゼ ン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• (E) - 3 - (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— 〔 （2—フエ 二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 5 - ( ( 5—クロロチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リ ジン
• 5— （ （ 5—ブロモチォフェン— 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リ ジン
• (E) — 3— (4—ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— C ( 2 —フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4， 5 - b 〕 ピリジン • 3 - (4—ブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— 〔 （4ービ ル ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 3— （2—クロ口一 4一フエニルベンジル） 一 2—メチルー 5— 〔 （ 4—ビニ ルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリ ジ ン
• (E) — 3— （2—クロロー 4—フエニルベンジル） 一 2—メチルー 5— 〔 （ 2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5 - b〕 ピリジン
• 3— （2—クロ口一 4—フエニルベンジル） 一 5— 〔 （5—クロロチォフェン 一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 2—メチル— 3 H—イ ミ ダゾ 〔 4， 5 一 b〕 ピリ ジン
• 3— （2—クロ口一 4—フエニルベンジル） 一 2—メチルー 5— 〔 （4ーメチ ルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジ ン
• 5— 〔 （ 5—ブロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3— ( 2—クロロー 4—フエニルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5 — b〕 ピリジン
• 3 - ( 2—クロ口一 4一フエニルベンジル） 一 5— 〔 （4一ェチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5 - b) ピリ ジ ン
• 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— 〔2—クロロー 4— (チオフ ェンー 2—ィル） ベンジル〕 一 2—メチルー 3 H—ィ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— 〔2—クロロー 4— (5—ク ロロチォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5 一 b〕 ピリ ジン
• 3 - (2—クロロー 4—ェチルベンジル） 一 2—メチルー 5— （ 1 —ペンタン スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリ ジン
• 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 2—クロ口— 4一ェチルベ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
' 3— （ 2—クロ口一 4—ェチルベンジル） 一 2—メチルー 5— 〔 （4—メチル ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• (E) - 3 - (2—クロ口一 4—ェチルベンジル） 一 2—メチルー 5— 〔 （ 2 一フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5 - b 〕 ピリ ジン
• 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 2—クロロー 4—ビニルベ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリ ジン
• 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 2—クロロー 4一メチルベ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （2—クロロー 4一 （n—ぺ ンチル） ベンジル） ― 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 2—クロ口— 4一イソブチ ルべンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン
■ 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （2—クロロー 4一 （シクロ へキシルメチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• (E) — 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 2—クロ口— 4一 (2一フエ二ルェテニル） ベンジル） — 2—メチルー 3 H—イ ミ ダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 4—ベンジルォキシ一 2— クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4， 5— b〕 ピリ ジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 2—クロロー 4ーメ トキシ ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
' 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 2—クロロー 4一イソプロ ボキシベンジル） — 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5 - b) ピリ ジ • 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— ( 4— （n—ブトキシ） — 2 —クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 2—クロロー 4— ( (シク 口へキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5 一 b〕 ピリジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— ( 2—クロ口一 4一 ( (2— (N—メチル一 N— (2—ピリ ジニル） ァミ ノ） ェチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダブ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 2—クロロー 4一 （メチル チォ） ベンジル） ― 2—メチルー 3 H—ィ ミ ダゾ 〔4, 5 - b) ピリ ジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （2—クロロー 4— (メチル スルフィニル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジ ン
• 5― (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （2—クロ口一 4一 （メタン スルホニル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5 - b) ピリ ジン
• 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （4一 （ベンジルァミ ノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミ ダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— ( 4 - (n—ブチルァミ ノ） — 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔 4 , 5 - b) ピリジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2—クロロー 4一 （N, N ージメチルァミ ノ） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4， 5— b〕 ピ リジン
• 3 - (4一 （ァセトァミ ド） 一 2—クロ πベンジル） 一 5— （ベンゼンスルホ 二ルカルバモイル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— （2—クロ口— 4一 （メタン スルホニルァミノ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5 - b) ピ リ ジン — ノ
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 2—クロ口一 4—ニトロべ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリ ジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 2—クロロー 4—ホルミル ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—ィ ミ ダゾ 〔4， 5— b〕 ピリ ジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— 〔2—クロ口— 4一 〔 （ 2, 4―ジォキソ一 1 , 3—チアゾリジン一 5—ィ リデン） メチル〕 ベンジル〕 一 2 ーメチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 2—クロロー 4—フルォロ ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミ ダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリ ジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルー 3— ( 2, 4, 6 - ト リ クロ口ベンジル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン
• 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルー 3— （ 2, 3, 4— ト リ クロ口ベンジル） 一 3 H—ィ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2, 4—ジクロロー 5—フ ルォロベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2—クロ口— 4一ョ一 ドベ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダブ 〔 4 , 5— b〕 ピリ ジン
• 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( ( 2, 5—ジクロロチオフ ェン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジ ン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2—クロ口一 4, 5— (メ チレンジォキシ） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—ィ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 5一 （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ （ 2—クロ口キノ リ ンー 3 —ィル） メチル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダブ 〔 4， 5— b〕 ピリ ジン
• 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 2—クロロー 4— (ト リフ ルォロメチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔 4， 5 - b) ビリ ジ ン
• 3— 〔2—クロロー 4— (トリフルォロメチル） ベンジル〕 一 2—メチル一 5 一 （ 1 —ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5 - b) ピ リジン
• 3 - 〔2—クロロー 4— (トリフルォロメチル） ベンジル〕 一 2—メチルー 5 - 〔 （ 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 5一 （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 1 —ブロモナフタレン一 2 一ィルメチル） ― 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5 - b) ピリジン
■ 3 - ( 1 —ブロモナフ夕レン一 2—ィルメチル） 一 2, 7—ジメチルー 5— ( ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 5— （ベンゼンスルホ二ルカルノくモイル） 一 3— ( 1 —ブロモナフタレン一 2 一ィルメチル） 一 2, 7—ジメチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• (E) — 3— ( 1 —ブロモナフタレン一 2—ィルメチル） 一 2, 7—ジメチル — 5— ( (2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダゾ
〔 4 , 5— b〕 ピリジン
• 3 - ( 1 —ブロ乇ナフタレン一 2—ィルメチル） 一 2, 7—ジメチルー 5— ( ( 4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5 - b〕 ピリ ジン
• 3— ( 1 —プロモナフタレン一 2—ィルメチル） 一 2, 7—ジメチル一 5— ( (4一ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミダブ 〔4, 5 - b〕 ピリ ジン
• 3 - ( 1 —プロモナフタレン一 2—ィルメチル） 一 2, 7—ジメチル一 5— ( ( 5—クロロチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダ ゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン
• 3— （4—ブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— （ 1 ーぺ ン夕ンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン—
• 3— （4—ブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 5— 〔 （4— メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピ リジン
• (E) - 3 - ( 4—ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 5— 〔 ( 2一フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミダゾ 〔4,
5— b〕 ピリジン
• 3— （ 4一ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 5— C (5—クロロチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 — 2, 7—ジメチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4 ， 5— b〕 ピリジン
• 3 - (4一ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 5— 〔 （4一 ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジン
• 3— （ 4—ブロモー 2—クロ口ベンジル） — 5— 〔 （5—ブロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 — 2， 7—ジメチル— 3 H—イ ミダゾ 〔4 ， 5— b〕 ピリジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 2—クロロー 4一二トロべ ンジル） 一 2， 7—ジメチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
' 3 - ( 2—クロ口一 4—ニトロベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— （ （4一 メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5 - b) ピ リジン
• (E) — 3— (2—クロロー 4—ニトロベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 5— ( (2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミ ダゾ 〔4，
5— b〕 ピリ ジン
• 3 - (2—クロロー 4一二トロベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— ( (4— ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジン —
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルノくモイル） — 3— （ 2—クロ口一 4一シァノベ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン
• (E) — 3— （2—クロロー 4— (トリ フルォロメチル） ベンジル） 一 2—メ チル— 5— ( (2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 3— ( 2—クロロー 4— (ト リフルォロメチル） ベンジル） 一 2—メチルー 5 - ( ( 4—ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
■ 3— (2—クロ口一 4一 （ト リフルォロメチル） ベンジル） 一 5— ( ( 5—ク ロロチォフェン— 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） — 2—メチル— 3 H—ィ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 5 - ( ( 5—ブロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 2—クロロー 4— (ト リフルォロメチル） ベンジル） ー 2—メチルー 3 H—ィ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— （ 2—クロロー 4一フエニル ベンジル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン
• 1 — (2—クロロー 4—フエニルベンジル） 一 6— ( (5—クロロチォフェン 一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） — 3—メチルー 1 H—ィンダゾール
• 6 - ( ( 5ーブロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） ― 1 ― ( 2—クロロー 4—フエニルベンジル） 一 3—メチル一 1 H—インダブール
• 3 - ( 1 —ブロモナフタレン— 2—ィルメチル） 一 5— ( ( 5—ブロモチオフ ェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） — 2, 7—ジメチルー 3 H—イ ミ ダ ゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 2—クロ口— 4一 （ 2—フ ェニルェチル） ベンジル） 一 2—メチル— 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジ ン
- 3— （ 4—アミ ノー 2—クロ口ベンジル） 一 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバ モイル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン 一
- 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 2—クロロー 4一 （ヒ ドロ キシメチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—ィ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— （ 4一カルボキシ— 2—クロ 口べンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン
• 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （2—クロ口一 4— ( (メタ ンスルホニルォキン） メチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4,
5— b〕 ピリ ジン
• 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 2—クロロー 4一 ( (フエ ニルォキシ） メチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （2—ク αロー 4— (ェトキ シカルボニル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 Η—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジ ン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 2—クロ口一 4一 （メチル 力ルバモイル） ベンジル） 一 2—メチル— 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジ ン
• 3— ( 2—クロ口一 4— (E) - ( 2—フエニルェテュル） ベンジル） 一 2— メチル一 5— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - (2—クロロー 4一 (E) ― (2—フエ二ルェテニル） ベンジル） 一 2— メチルー 5— ( ( 4—ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4， 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - (2—クロロー 4— (E) ― ( 2—フエ二ルェテニル） ベンジル） 一 2— メチルー 5— (E) - ( (2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン
• 3— （ 2—クロロー 4— (E) - (2—フエ二ルェテニル） ベンジル） 一 5— ( ( 5—クロロチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 —メチル 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン
• 5 - ( ( 5—ブロモチォフェン— 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） — 3— (E) 一 （2—クロ口一 4一 （2—フエ二ルェテニル） ベンジル） 一 2—メチル 一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 3— （2—クロロー 4一 (E) 一 （2—フヱニルェテニル） ベンジル） 一 2— メチルー 5— （ 1 一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 3— ( 2—クロロー 4— ( 2—フエニルェチル） ベンジル） 一 2—メチルー 5 一 ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - (2—クロ口一 4— (2—フエニルェチル） ベンジル） 一 2—メチル一 5 一 ( (4一ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン
• 3 - (2—クロロー 4一 （2—フエニルェチル） ベンジル） 一 2—メチルー 5 — (E) — （ （2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
■ 3— ( 2—クロ口一 4— ( 2—フエニルェチル） ベンジル） ー 5— ( ( 5—ク ロロチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） — 2—メチルー 3 H—ィ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン
• 5 - ( ( 5—ブロモチォフェン— 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2—クロ口一 4— (2—フエニルェチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3H—ィ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - ( 2—クロ口一 4— (2—フエニルェチル） ベンジル） 一 2—メチル一 5 — ( 1 一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4， 5— b〕 ピ リジン
• 3— （ 4一べンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— ( (4 —メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, — 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - ( 4—ベンジルォキシー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— ( (4 —ビュルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - (4—ベンジルォキン一 2—クロ口ベンジル） ー 2—メチルー 5— (E) 一 ( ( 2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン
■ 3— ( 4—ベンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 5 - ( ( 5—クロロチォ フェン— 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） — 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔 4, 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - ( 4—ベンジルォキシー 2—クロ口ベンジル） 一 5— （ （ 5—ブロモチォ フェン— 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチル— 3 H—イ ミダゾ 〔 4, 5— b〕 ピリ ジン
• 3— ( 4—ベンジルォキシー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— ( 1 — ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 3— （2—クロロー 4— ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2 —メチルー 5— ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—ィ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 3— （2—クロロー 4一 ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2 —メチル一 5— ( (4一ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—ィ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 3— (2—クロ口一 4一 ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2 一メチル— 5— (E) ― ( (2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリ ジン
• 3— （2—クロ口一 4一 ( (シクロへキンルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 5 一 ( ( 5—クロロチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチ TJP /02877
ルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリ ジン -
• 5— （ （ 5—ブロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） — 3— (2—クロ口一 4一 ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチ ルー 3 H—イ ミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - (2—クロ口一 4一 ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2 -メチルー 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ― 3 H—ィ ミダゾ 〔4 ， 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - (2—クロ口一 4一 （メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチルー 5— 〔 （4 一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 3 - (2—クロ口一 4一 （メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチルー 5— 〔 （4 一ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 3 - (2—クロ口一 4一 （メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチルー 5— (E) - 〔 （2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イ ミ ダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン
• 3 - (2—クロロー 4一 （メチルチオ） ベンジル） 一 5— 〔 （ 5—クロロチォ フェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - 〔2—クロ口一 4一 （メチルチオ） ベンジル〕 一 5— 〔 （ 5—プロモチォ フェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔
4 , 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - (2—クロ口一 4一 （メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチルー 5— （ 1一 ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5 - b) ピリジン
• 3— （2—クロロー 4— (エトキシカルボニル） ベンジル） 一 2—メチルー 5 一 ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3H—イ ミ ダゾ 〔4,
5— b〕 ピリ ジン • 3 - ( 2—クロロー 4— (エトキシカルボニル） ベンジル） 一 2—メ-チルー 5 一 ( (4 -ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 3— （2—クロ口一 4— (ェトキシカルボニル） ベンジル） 一 2—メチル一 5 一 (E) - ( (2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 3— （2—クロロー 4— (エトキシカルボニル） ベンジル） 一 5— ( ( 5—ク ロロチォフェン— 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルー 3 H—ィ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 5 - ( ( 5—ブロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル— 3— ( 2—クロ口一 4— (エトキシカルボニル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - (2—クロ口一 4一 （エトキシカルボニル） ベンジル） 一 2—メチルー 5 — ( 1 一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジン
• 3 - (2—クロ口一 4一 ( (フエニルォキシ） メチル） ベンジル） 一 2—メチ ルー 5— 〔 （4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミ ダゾ
〔 4， 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - (2—クロロー 4— ( (フエニルォキシ） メチル） ベンジル） 一 2—メチ ルー 5— 〔 （4—ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イ ミダゾ
〔 4 , 5— b〕 ピリジン
• 3 - ( 2—クロ口一 4— ( (フエニルォキン） メチル） ベンジル） 一 2—メチ ルー 5— 〔 (E) - ( 2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H 一イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - (2—クロロー 4一 ( (フエニルォキシ） メチル） ベンジル） 一 5— 〔 ( 5—クロロチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン • 5— 〔 （5—ブロモチォフェン— 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル-〕 — 3— ( 2—クロロー 4— ( (フエニルォキシ） メチル） ベンジル） 一 2—メチル一 3
H—イ ミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 3 - (2—クロロー 4一 ( (フエニルォキシ） メチル） ベンジル） 一 2—メチ ルー 5— ( 1 —ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダゾ 〔 4 , 5 - b〕 ピリジン
• 3 - 〔2—クロ口一 4— (ジメチルアミ ノ メチル） ベンジル〕 一 2—メチル一 5 - 〔 （4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリ ジン
• 3— 〔2—クロ口一 4一 ( (イ ミ ダブールー 1 —ィル） メチル） ベンジル〕 一
2—メチルー 5— 〔 （4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H— イ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン
• 3 - 〔 2—クロ口一 4— ( (ピペリ ジン一 1 一ィル） メチル） ベンジル〕 一 2 一メチル一 5— 〔 （4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—ィ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 3— 〔2—クロロー 4一 （フエ二ルチオメチル） ベンジル〕 一 2—メチルー 5 一 〔 （4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 3— （4— ( (ベンジルォキシ） メチル） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチ ルー 5— 〔 （ 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミ ダブ
〔 4， 5— b〕 ピリジン
• 3 - 〔4一 （ベンズイ ミダゾールー 2—ィル） 一 2—クロ口ベンジル〕 一 2— メチル一 5— 〔 （ 4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミ ダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 2—メチルー 5— 〔 （ 4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3— 〔4一 （ 1 一メチルベンズイ ミダブール一 2—ィル） 一 2—クロ口ベンジル〕 一
3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン • 3— 〔 （ 1 一ェチルベンズィ ミ ダゾ一ルー 2—ィル） メチル〕 一 2—-メチルー 5 - 〔 （4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミダゾ 〔4 ， 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - ( 2—クロ口一 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベンジル） 一 2—メチルー 5— （ 1 一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 3 - (2—クロ口一 4— (チォフェン一 2—ィル） ベンジル） 一 2—メチルー 5 - 〔 （4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミ ダブ 〔4 , 5 _ b〕 ピリジン
• 3— （ 2—クロ口一 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベンジル） 一 5— 〔 （5— クロロチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 2—メチルー 3 H— イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 5— 〔 （ 5—ブロモチォフェン- 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3— (2—クロ口一 4— (チォフェン一 2—ィル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H— イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 3 - (2—クロロー 4— (チォフェンー 2—ィル） ベンジル） 一 2—メチルー 5— C (E) - ( 2 -フエニルェテン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 3— （2—クロロー 4— (チォフェン一 2—ィル） ベンジル） 一 2—メチルー 5 - C (4一ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン
• 3 - (2—クロ口一 4一 （5—クロロチォフェン一 2—ィル） ベンジル） 一 2 ーメチルー 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - (2—クロロー 4— (5—クロロチォフエン一 2—ィル） ベンジル） 一 2 ーメチルー 5— 〔 （ 4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—ィ ミ ダゾ 〔4， 5— b〕 ピリ ジン • 3— （2—クロ口一 4一 （5—クロロチォフエン一 2—ィル） ベンジル） 一 5 ― 〔 （5—クロロチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 2—メチ ルー 3 H—イ ミ ダブ 〔 4 , 5— b〕 ピリ ジン
• 5— 〔 （ 5—ブロモチォフェン— 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3— (2—クロ口一 4一 （5—クロロチォフェン一 2—ィル） ベンジル） 一 2—メチ ルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 3— （2—クロ口一 4一 （ 5—クロロチォフェン一 2—ィル） ベンジル） 一 2 一メチル一 5— 〔 (E) - ( 2—フエニルェテン） スルホ二ルカルバモイル〕 一
3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 3— (2—クロ口一 4— (5—クロロチォフェン一 2—ィル） ベンジル） 一 2 —メチルー 5— 〔 （4—ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—ィ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 3 - (2—クロ口一 4—フエニルベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 5— （ 1 一 ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 3— （2—クロロー 4一フエニルベンジル） 一 5— 〔 （5—クロロチォフェン — 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 — 2, 7—ジメチルー 3 H—イ ミ ダゾ （；
4 , 5— b〕 ピリ ジン
• 5— 〔 （ 5—ブロモチォフエン— 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3— ( 2—クロロー 4一フエニルベンジル） 一 2, 7一ジメチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン
• 3 - (2—クロ口一 4—フエニルベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 5— 〔 （4 一ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 3— 〔2—クロロー 4— (チォフエン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2, 7—ジメ チル一 5— （ 1 一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5 — b〕 ピリ ジン
• 3 - 〔2—クロロー 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2, 7—ジメ チルー 5— 〔 （ 4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H-—イ ミダ ゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン
• 5— 〔 （5—プロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3— 〔2—クロ口一 4— (チォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2， 7—ジメチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 3— 〔2—クロ口一 4— (チォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2, 7—ジメ チルー 5— 〔 (E) 一 （2—フヱニルェテニル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 3— 〔2—クロロー 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2， 7—ジメ チル— 5— 〔 （ 4一ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イ ミダ ゾ 〔 4， 5— b〕 ピリジン
• 3— 〔2—クロロー 4一 （5—クロロチォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2 ， 7—ジメチルー 5— （ 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダ ゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン
• 3 - 〔2—クロロー 4— (5—クロロチォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2 , 7—ジメチルー 5— 〔 （4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 5— 〔 （ 5—ブロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3— 〔2—クロ口一 4— (5—クロロチォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2, 7 - ジメチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン
• 3 - 〔2—クロロー 4— (5—クロロチォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2 , 7—ジメチル— 5— 〔 (E) 一 （2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモ ィル〕 一 3 H—イ ミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - 〔2—クロ口一 4— ( 5—クロロチオフェンー 2—ィル） ベンジル〕 一 2 ， 7—ジメチルー 5 - 〔 （4—ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
■ 3— 〔2—クロロー 4— (n—ペンタンチォ） ベンジル〕 一 2—メチル一 5— -
〔 （4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イ ミダブ-〔4， 5 一 b〕 ピリジン
• 3— 〔4— (ベンジルチオ） 一 2—クロ口〕 ベンジル一 2—メチル一 5— 〔 (
4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イ ミダブ 〔4， 5 - b 〕 ピリ ジン
• 3 - (2—クロロー 4一 ( ( 3—ピリ ジルォキシ） メチル） ベンジル） 一 2— メチル一 5— 〔 （4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - ( 2—クロロー 4ーェチルチオベンジル） 一 2—メチル一 5— 〔 （ 4—メ チルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリ ジン
• 3 - ( 4 - (N—プチリルァミ ノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5 ― ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミダゾ 〔4，
5— b〕 ピリジン
• 3 - (4一 （N—ベンゾィルァミ ノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5 - ( ( 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン
• 3— （ 4一 （N—べンゾィルー N—メチルァミ ノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H— イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 2—クロロー 4—フエニル ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジンナトリウム
• 5— 〔 （4—ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3— (2—クロ口 一 4一フエ二ルペンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジ ンナト リウム
• 5 - C ( 5—ブロモチォフェン— 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3— (2—クロ口一 4一フエニルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔 4 , 5 一 b〕 ピリジンナトリウム -
• 3— （4—ブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 5— 〔 （4— メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イ ミ ダゾ 〔4， 5— b〕 ピ リ ジンナトリウム
• 3— （4— (N—ブチリルー N—メチルァミ ノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2 —メチルー 5— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—ィ ミ ダゾ [4， 5 - b] ピリジン
• 3 - (2—クロ口一 4— (N- (n—ペンチル） ァミ ノ） ベンジル） 一 2 -メ チルー 5— （ （ 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダ ゾ [ 4， 5— b ] ピリジン
• 3— （2—クロロー 4一 （N—メチルー N— (n—ペンチル） ァミ ノ） ベンジ ル） 一 2—メチル一 5— ( (4一メチルベンセン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダゾ [4， 5 -b] ピリ ジン
• 3 - (4— (N—ベンゼンスルホニルァミ ノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2— メチルー 5— ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ [4, 5 -b] ピリジン
• 3 - ( 2—クロ口一 4一 （イソプロポキシルカルボニル） ベンジル） 一 2—メ チル— 5— （ （ 4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミ ダ ゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン
• 3 - (2—クロ口一 4— (シクロへキシルォキシカルボニル） ベンジル） 一 2 —メチル一 5— ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—ィ ミ ダゾ [4， 5— b] ピリ ジン
• 3 - (2—クロロー 4— ( 3 -フエニルゥレイ ド） ベンジル） 一 2—メチルー 5 - ( ( 4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ [4 ， 5— b ] ピリ ジン
■ 3— [2—クロ口一 4一プロボキシベンジル] — 2—メチルー 5— [ (4ーメ チルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル] — 3 H—イ ミダブ [4， 5 - b] ピリ ジン -
• 3 - [2—クロロー 4一 （n—ペン トキシ） ベンジル] — 2—メチル一 5— [ ( 4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル] 一 3 H—イ ミダゾ [4, 5 - b ] ピリジン
• 3 - (2—クロロー 4一エトキシ） ベンジル一 2—メチルー 5— [ (4—メチ ルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル] 一 3 H—イ ミ ダゾ [4， 5 - b] ピリ ジ ン
• 3 - [2—クロロー 4— (2—メ トキシェトキシ） ベンジル] — 2—メチルー 5 - [ ( 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル] 一 3 H—イ ミダゾ [4 ， 5— b ] ピリ ジン
• 3 - [2—クロ口一 4一 [ (チォフエン一 2—ィル） メチルォキシ] ベンジル ] — 2—メチルー 5— [ (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル] 一 3 H—イ ミダゾ [4, 5—b] ピリ.ジン
• 3 - [2—クロ口一 4一 [ (チォフェン一 3—ィル） メチルォキシ] ベンジル ] 一 2—メチルー 5— [ (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル] 一 3 H—イ ミダゾ [4, 5—b] ピリ ジン
, 3 - ( 2—クロロー 4—フエ二ルェチニル） ベンジル一 2, 7—ジメチルー 5 一 [ ( 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル] — 3 H—イ ミ ダブ [4, 5— b ] ピリジン
• 3 - [2—クロロー 4一 （シクロペンチルメチルォキシ） ベンジル] 一 2—メ チルー 5— [ ( 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル] 一 3 H—イ ミ ダ ゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン
• 3— （ 2—クロ口一 4—フエ二ルェチニル） ベンジルー 2, 7—ジメチルー 5 - ( 1 一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミダゾ [4， 5— b] ピ リ ジン
• 3 - (2—クロ口一 4一 （ 1 —へキシニル） ベンジルー 2—メチル一 5— (N 一 （4—メチルフエニルスルフォニル） 力ルバモイルー 3 H—ィ ミ ダゾ [4， 5 - b] ピリ ジン ―
• 3— (2—クロ口一 4— (シクロへキシルメチルォキシ） ベンジル） 一 2, 7 -ジメチルー 5— ( ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダブ
[ 4 , 5— b ] ピリジン
• 3 - ( 2—クロロー 4一 （シクロへキシルメチルォキシ） ベンジル） 一 2, 7 ージメチル一 5— 〔 （ 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H— イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 3 - (2—クロ口一 4—ェチルベンジル） 一 2， 7—ジメチルー 5— ( 1 —ぺ ンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - ( 2—クロロー 4—ェチルベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— 〔 （4一 メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジン
• 3 - (2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル） ベンジル） 一 2, 7—ジメチ ルー 5— （ 1一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—ィ ミ ダゾ 〔4, 5 - b〕 ピリジン
• 3— （2—クロロー 4一 （トリフルォロメチル） ベンジル） 一 2, 7—ジメチ ル— 5— 〔 （4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミダゾ
〔 4， 5— b〕 ピリジン
• 3— ( 2—クロロー 4一エトキシベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— ( 1 - ペンタンスルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5 - b) ピリ ジン
• 3— （ 2—クロロー 4—エトキンベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— 〔 （4 一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
- 3— （2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5— （p— トルエンスルホ 二ルカルバモイル） ベンゾ 〔b〕 フラン
• 5 - ( ( 5—ブロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン • 5 - ( (5—クロロチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル—） 一 3— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン
• 3— ( 2—クロ口一 4一フエニルベンジル） 一 2—メチルー 5— ( (4—ペン テン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
• 2— （2—クロロー 4—フエニルベンジル） 一 3—メチルー 6— (p - トルェ ンスルホニルカルバモイル） 一 2 H—ィンダゾール
• 3 - (2—クロ口一 4一へキシルベンジル） 一 2—メチル一 5— (N— （4一 メチルフエニルスルフォニル） 力ルバモイルー 3 H—イ ミ ダブ 〔4, 5— b〕 ピ リ ジン
• 3 - ( 2—クロ口一 4—ピペリジノベンジル） 一 2, 7 -ジメチル一 5— ( ( 4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5 - b 〕 ピリ ジン
• 3 - (2—クロロー 4一モルホリ ノベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— ( ( 4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5 - b 〕 ピリ ジン
• 3— （2—クロ口一 4一 （へキサメチレンィ ミ ノ） ベンジル） 一 2, 7—ジメ チルー 5— ( ( 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミ ダ ゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン
• 3 - ( 2—クロ口一 4— ( 1 —ピロリジニル） ベンジル） 一 2， 7ージメチル - 5 - ( ( 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン
, 3— (2—クロ口一 4一 （4—メチルビペラジン一 1 一ィル） ベンジル） 一 2 , 7—ジメチル一 5— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン
• 3 - (2—クロロー 4—メチルチオベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 5— 〔 （ 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5 - b 〕 ピリ ジン • 3— （ 2—クロロー 4ーメチルチオベンジル） 一 2， 7—ジメチルー- 5— ( 1 -ペンタンスルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミ ダゾ 〔 4 , 5 - b] ピリ ジン 目的化合物 （ I ) の製造法を以下に詳細に説明する。
製造法 1 ：
目的化合物 （ I ) またはその塩は、 化合物 （ I I ) またはその塩を化合物 （ I I I ) またはそのカルボキシ基における反応性誘導体あるいはそれらの塩と反応 させることにより製造できる。
化合物 （ I I ) ならびに （ I I I ) およびそのカルボキシ基における反応性誘 導体の好適な塩としては、 化合物 （ I ) について例示したものと同じものを挙げ ることができる。
化合物 （ I I I ) のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、 酸ハ ロゲン化物、 分子内酸無水物、 分子間酸無水物および混合酸無水物を含めての酸 無水物、 活性アミ ド、 活性エステルなどが挙げられる。 該反応性誘導体の好適な 例としては、 酸塩化物；酸アジド；置換燐酸 [例えばジアルキル燐酸、 フ ニル 燐酸、 ジフヱニル燐酸、 ジベンジル燐酸、 ハロゲン化燐酸など] 、 ジアルキル亜 燐酸、 亜硫酸、 チォ硫酸、 硫酸、 スルホン酸 [例えばメタンスルホン酸など] 、 脂肪族カルボン酸 [例えば酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 ピバル酸、 ぺ ン夕ン酸、 イソペンタン酸、 2 -ェチル酪酸、 トリクロ口酢酸など] 、 芳香族力 ルボン酸 [例えば安息香酸など] などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物； ィ ミダゾール、 4—置換イミダゾール、 ジメチルピラブール、 トリアゾ一ルもしく はテトラゾ一ルとの活性アミ ド；活性エステル [例えばシァノメチルエステル、 メ トキシメチルエステル、 ジメチルイ ミ ノ メチル [(CH3 ) 2 N+ =CH-] ェ ステル、 ビニルエステル、 プロパルギルエステル、 p—二トロフヱニルエステル 、 2, 4—ジニトロフエニルエステル、 ト リ クロ口フエニルエステル、 ペンタク ロロフヱニルエステル、 メシルフヱニルエステル、 フヱニルァゾフ Xニルエステ ル、 フエ二ルチオエステル、 ρ—ニトロフエ二ルチオエステル、 ρ—クレジルチ ォエステル、 カルボキシメチルチオエステル、 ビラニルエステル、 ピリ ジルエス テル、 ピペリジルエステル、 8—キノ リルチオエステルなど] もしくは N—ヒ ド ロキシ化合物 [例えば N， N—ジメチルヒ ドロキシルァミン、 1 ーヒ ドロキン- 2— 1 H—ピリ ドン、 N -ヒドロキシスクシンイミ ド、 1 —ヒドロキシー 1 H— ベンゾトリアブールなど] とのエステルなどが挙げられる。 これらの反応性誘導 体は使用する化合物 （ I I I ) の種類に応じて、 それらの中から適宜選択するこ とができる。
反応は、 通常、 慣用の溶媒、 例えば水、 アルコール [例えばメタノール、 エタ ノールなど] 、 アセトン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 塩化メ チレン、 塩化エチレン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド、 ピリジン、 反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒の中で実 施する。 これらの慣用の溶媒は、 単独で、 あるいは混合物として用いてもよい。 この反応において、 化合物 （ I I I ) を遊離酸の形で、 またはその塩の形で、 使用するときには、 N， N' ージシクロへキシルカルポジイミ ド、 N—シクロへ キシルー N' —モルホリノエチルカルポジイミ ド、 N—シクロへキシルー N， 一 ( 4—ジェチルアミノシクロへキシル） カルポジイミ ド、 N, N' 一ジェチルカ ルボジイミ ド、 N, Ν' ージイソプロピルカルポジイミ ド、 Ν—ェチルー N' - ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド、 Ν, N' —カルボニルビス （ 2—メチルイミダゾール） 、 ペンタメチレンケテン一 Ν—シクロへキシルイミ ン 、 ジフエ二ルケテン一 Ν—シクロへキシルイミ ン、 エトキシアセチレン、 1 ーァ ルコキジ— 1 —クロ口エチレン、 亜燐酸トリアルキル、 ポリ燐酸ェチル、 ポリ燐 酸イソプロピル、 ォキシ塩化燐 （塩化ホスホリル） 、 三塩化燐、 ジフヱニルホス ホリルアジド、 クロ口燐酸ジフヱニル、 ジフ Xニルホスフィ ン酸クロリ ド、 塩化 チォニル、 塩化ォキサリル、 ハロギ酸低級アルキル [例えばクロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イロプロピルなど] 、 トリフエニルホスフィ ン、 2—ェチル一 7—ヒ ドロキシベンゾイソォキサゾリゥム塩、 水酸化 2—ェチルー 5— (m—スルホフ ェニル） イソォキサゾリゥム分子内塩、 1— ( p—クロ口ベンゼンスルホニルォ キシ） — 6 _クロ口— 1 H—べンゾトリァゾ一ル、 いわゆるヴィルスマイヤー試 薬 （N, N—ジメチルホルムアミ ドと塩化チォニル、 ホスゲン、 クロ ギ酸トリ クロロメチル、 ォキシ塩化燐などとの反応により調製される） などの慣用の縮合 剤の存在下に反応を実施するのが好ましい。
重炭酸アルカリ金属、 ト リ低級アルキルァミ ン、 ピリ ジン、 4—ジメチルアミ ノビリジン、 N—低級アルキルモルホリン、 N N—ジ低級アルキルァニリン （ 例えば N, N—ジメチルァニリンなど） 、 N, N—ジ低級アルキルべンジルアミ ンなどの無機もしくは有機塩基の存在下に反応を実施することもできる。
反応温度はとくに限定されず、 通常、 冷却下ないし加熱下に反応を実施する。 製造法 2 ：
目的化合物 （ 1— 2 ) またはその塩は化合物 （ I 一 1 ) またはその塩を還元す ることにより製造することができる。
目的化合物 （ I 一 2 ) を還元によって得る場合の方法としては、 化学的還元お よび接触還元が挙げられる。
化学的還元に使用される好適な還元剤は、 例えばスズ、 亜鉛、 鉄などの金属、 および例えば塩化クロム、 酢酸クロムなどの金属化合物と例えばギ酸、 酢酸、 プ ロピオン酸、 ト リフルォロ酢酸、 p — トルエンスルホン酸、 塩酸、 臭化水素酸な どの有機酸または無機酸との組み合わせである。
接触還元に使用される好適な触媒は、 例えば、 白金板、 白金海綿、 白金黒、 コ ロイ ド白金、 酸化白金、 白金線などの白金触媒、 パラジウム海綿、 パラジウム黒 、 酸化パラジウム、 パラジウム一炭素、 コロイ ドパラジウム、 ラジウム—硫酸 リウム、 パラジウム—炭酸バリウムなどのパラジウム触媒、 還元ニッケル、 ラ ネーニッケルなどのニッケル触媒、 還元コバルト、 ラネーコバルトなどのコバル ト触媒、 還元鉄、 ラネ一鉄などの鉄触媒、 還元銅、 ラネー銅、 ウルマン銅などの 銅触媒のような通用のものが挙げられる。
還元は通常、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 N, N—ジメチル ホルムアミ ドのような、 反応に影響を及ぼさない慣用の溶媒、 またはそれらの混 合物中で行われる。 さらに、 化学的還元に使用される上記酸が液体である場合に は、 それらを溶媒として使用することもできる。 一
接触還元に使用される好適な溶媒としては、 上記した溶媒に加え、 ジェチルェ 一テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのようなその他の慣用の溶媒、 ま たはこれらの混合物も挙げられる。
還元の反応温度は特に限定されず、 通常、 冷却下ないし加熱下に反応が行われ る
製造法 3 ：
目的化合物 （ 1— 4 ) またはその塩は化合物 （ I— 3 ) またはその塩を酸化す ることにより製造することができる。
目的化合物 （ 1— 4 ) を酸化によって得る場合、 酸化剤として、 亜塩素酸ナト リウム、 無水クロム酸、 過マンガン酸カリウムなどが、 溶媒として、 水、 ァセト ンなどが使用される。 反応温度は特に限定されず、 通常冷却下ないし加熱下に反 応が行われる。
製造法 4 ：
目的化合物 （ 1— 6 ) またはその塩は化合物 （ I一 5 ) またはその塩をァシル 化することにより製造することができる。
目的化合物 （ I一 6 ) をァシル化によって得る場合、 末端ヒ ドロキシ基をもつ 化合物 （ 1— 5 ) をァシル化剤と反応させる。 ァシル化剤として、 塩化メタンス ルホニルのようなハロゲン化低級アル力ンスルホニル、 低級アルカンスルホン酸 無水物 （例えば、 メタンスルホン酸無水物など） が挙げられる。 溶媒は、 ジクロ ロメタン、 テトラヒドロフランなどが使用でき、 氷冷下〜室温で反応が行われる。 製造法 5 ：
目的化合物 （ 1— 7 ) またはその塩は化合物 （ 1— 6 ) またはその塩をァリ一 ルォキシ化することにより製造することができる。
ァリールォキシ化の場合は、 末端にァシルォキシ低級アルキル基をもつ化合物 ( I一 6 ) とヒドロキシァリール （例えばフェノール） を、 水素化ナトリゥムな どの塩基の存在下に反応させる。 溶媒として、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフランなどが使用でき、 氷冷下〜加温下で反応が行われる。 " 製造法 6 ：
目的化合物 （ 1— 8 ) またはその塩は化合物 （ 1— 4 ) またはその反応性誘導 体にカルボキシ保護基を導入することにより製造することができる。
カルボキシ保護基の導入は、 例えば、 末端カルボキシル基をもつ化合物 （ I 一 4 ) およびその反応性誘導体を、 エタノールのようなアルキルアルコールと反応 させることにより行うことができる。 溶媒は、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメタンなどが使用され、 氷冷下〜加熱下で反応が行われる。
カルボキシ基における好適な反応性誘導体は、 酸ハロゲン化物、 酸無水物、 活 性アミ ド、 活性エステルなどを包含しうる。 それら反応性誘導体の好適な例は、 酸塩化物；酸アジド；置換燐酸 （例えばジアルキル燐酸、 フ ニル燐酸、 ジフ ニル燐酸、 ジベンジル燐酸、 ハロゲン化燐酸など） 、 ジアルキル亜燐酸、 亜硫酸 、 チォ硫酸、 硫酸、 スルホン酸 （例えばメタンスルホン酸など） 、 脂肪族カルボ ン酸 （例えば酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 ピバル酸、 ペンタン酸、 ィ ソペンタン酸、 2—ェチル酪酸、 トリクロ口酢酸など） または芳香族カルボン酸 (例えば安息香酸など） のごとき酸との混合酸無水物；対称酸無水物； イミダゾ ール、 4一置換イミダゾール、 ジメチルビラゾール、 トリァゾ一ルまたはテトラ ゾールとの活性アミ ド； または活性エステル 〔例えばシァノメチルエステル、 メ トキシメチルエステル、 ジメチルイミノメチル 〔 （C H 3 ) 2 N+ = C H—〕 ェ ステル、 ビュルエステル、 プロパルギルエステル、 p—二トロフエニルエステル 、 2 , 4 —ジニトロフエニルエステル、 トリクロ口フエニルエステル、 ペンタク ロロフェニルエステル、 メシルフェニルエステル、 フエ二ルァゾフエニルエステ ル、 フヱニルチオエステル、 p—二トロフエ二ルチオエステル、 ρ—クレジルチ ォエステル、 カルボキシメチルチオエステル、 ビラニルエステル、 ピリジルエス テル、 ピペリジルエステル、 8—キノ リルチオエステルなど〕 あるいは N—ヒド ロキシ化合物 （例えば、 N, N—ジメチルヒドロキシルァミン、 1 ーヒドロキシ — 2— 1 H—ピリ ドン、 N—ヒドロキシスクシンイミ ド、 N—ヒドロキシフタル イミ ド、 1 ーヒドロキシ— 1 H—べンゾトリアゾールなど〕 とのエステルなどで ありうる。 これらの反応性誘導体は、 使用する化合物の種類に応じて任意に選択 することができる。
製造法 7 ： ,
目的化合物 （ 1— 9 ) またはその塩は化合物 （ I 一 4 ) またはその塩にカルボ キシ保護基を導入することにより製造することができる。
化合物 （ 1— 4 ) にメチルァミン、 ェチルァミ ンなどのアルキルアミンを反応 させると、 該化合物はアミ ド化される。 使用される溶媒として、 例えば、 テトラ ヒドロフラン、 ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミ ドなどが使用され
、 氷冷〜加熱下で反応が行われる。
製造法 8 ：
目的物 （ 1— 1 1 ) またはその塩は化合物 （ 1— 1 0 ) またはその塩に窒素含 有複素環基を付加することにより製造することができる。
この反応は、 ナトリウム第三プチラートあるいは上記した無機または有機塩基 等の塩基の存在下で行うのが好ましく、 またトリス （ジベンジリデンアセトン） —ジパラジウム （0 ) 、 （R) — （ + ) — B I N A P 〔2 , 2 ' —ビス （ジフエ ニルフォスフイノ） — 1 , 1 ' —ビナフチル〕 などの触媒の存在下で行うのが好 ましい。
反応温度は特に限定されないが、 室温から加熱下の条件で行うのが好ましく、 またトルエン等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒の存在下で反応を行うこともで さる。
上記した化合物は、 いずれも必要に応じて通常の有機化合物精製法、 すなわち 、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 高速液体クロ マトグラフィーなどの手段により精製することができる。 また化合物の同定は、 NMRスぺク トル分析、 マススぺク トル分析、 I Rスぺク トル分析、 元素分析、 融点測定などにより行うことができる。
本発明の化合物は、 1か所以上の不斉中心を有することもあり、 それゆえ、 そ れらは鏡像体またはジァステレオマ一として存在しうる。 さらにァルケ二ル基を 含有する式の化合物の若干のものは、 シスまたはトランス異性体として存在しう る。 いずれの場合にも、 本発明はそれらの混合物および各個の異性体をともに含 有するものである。
本発明の化合物およびその塩は、 溶媒和物の形をとることもありうるが、 これ も本発明の範囲に含まれる。 溶媒和物としては、 好ましくは、 水和物およびエタ ノール和物が挙げられる。
目的化合物 （ I) の有用性を例証するために、 化合物 （ I) の薬理データを以 下に示す。
試験例 1
(d d/dbマウスを用いた血糖降下作用）
試験化合物
化合物 A
3 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 5— ( 1— n—ペン夕ンス ルホニルカルバモイル） ベンゾ [b] フラン （実施例 30 - 1の化合物）
使用動物
C 57 B L/K s J - d bm db+/db十， C 57 B L/K s J— d b m + m/ + m (Ja c k s on Lab o r a t o r y) の 5週齢の雌性マウス を購入し、 2〜 3週間の馴化期間の後実験に用いた。
薬剤投与
乳鉢を用いて検体を粉末餌 （CE— 2、 日本クレア） に混合した。 混合比は、 1 00mg/kgで 0. 1 %、 30mg/kgで 0. 03%、 l OmgZkgで 0. 0 1 %の割合とした。 群毎に 2回/週、 新しい餌に交換し、 給餌量と残餌量 を記録してその差から摂餌量を算出した。
試験スケジュール
雌性 d b/d bマウスを体重、 血糖値、 血漿中トリグリセライ ド濃度に基づい て群分けした後、 1 4日間薬物の混餌投与を行なった （実験期間は 8週齢〜 1 0 週齢） 。 7日目と 1 4日目の午前中に、 へパリン処理を施したガラス ャビラリ —チューブ （Cha s e He p a r i n i z e d Cap i l l a r y T u b e s) を用いて眼窩静脈叢より採血し、 遠心分離により血漿画分を得た。 測定 項目は 0日目と 1 4日目に血糖値、 血漿中トリグリセライ ド濃度、 血漿インスリ ン濃度、 7日目に血糖値、 血漿中トリグリセライ ド濃度とした。 又、 0、 7、 1 4日目に体重を測定した。 最終採血後、 C02 ガスにより屠殺した。
測定法
血糖値の測定には 1 0〜1 5 1の血漿を用い、 グルコース酸化酵素法 （ダル コース C I I—テストヮコ一、 和光純薬） により測定した。 血漿中トリダリセラ ィ ド濃度の測定には 1 0〜 1 5〃 1の血漿を用い、 GPO— p—クロ口フエノー ル法 （トリグリセライ ド G—テストヮコ一） または GPO— DAOS法 （トリグ リセライド E—テストヮコ一） により測定した。 上記の測定は採血後速やかに行 つた。 血漿インスリン濃度の測定には 20 1の血漿 (- 20°Cで保存可能） を 用い、 抗体法 （フアデセフィンスリン R I Aキッ ト、 カビフアルマシア） により 測定した。
結
d bZd bマウスの対照群と、 +ノ +マウスの血糖値、 血漿中トリグリセライ ド濃度の差を 1 00 %として、 被験薬剤投与群の血糖値、 血漿中トリグリセライ ド濃度の降下率 （％) を求めた。 結果を表 1に示す。
【表 1】
Figure imgf000075_0001
治療目的には、 本発明の化合物 （ I) を医薬製剤の形で使用できる。 該医薬製 剤は、 経口投与、 非経口投与または外用 （局所適用） に適した固体、 半 体また は液状の製薬上許容される有機もしくは無機賦形剤との混合物の形で該化合物の いずれかを活性成分として含有するものである。 医薬製剤としては、 カプセル剤 、 錠剤、 糖衣錠、 顆粒剤、 座剤、 液剤、 ローショ ン剤、 懸濁剤、 乳剤、 軟膏、 ゲ ル剤などが挙げられる。 所望により、 これらの製剤に、 佐剤、 補助物質、 安定剤 、 湿潤剤または乳化剤、 緩衝剤、 その他の常用添加物を配合することができる。 化合物 （ I ) の用量は、 患者の年齢および症状によっても異なるが、 上記諸疾 患の治療には、 化合物 （ I ) の平均一回量として約 0. l mg、 l mg、 1 0m g、 5 Omg. 1 0 0mg、 25 0mg、 5 0 0mgおよび l O O Omgが有効 であろう。 一般には、 1 日当たり 0. 1 mg/固体〜約 1 0 0 Omg/固体の間 の量を投与すればよい。
実施例
本発明を下記の製造例および実施例によってさらに詳細に説明する。
製造例 1― 1
3 - ( 3, 4—ジクロロべンゾィル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5 一力ルボン酸メチルエステル
2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—力ルボン酸メチルと 3, 4—ジクロ 口塩化ベンゾィルから、 後記する製造例 1 6— 2と同様にして目的物を得た。
'H-N RCCDCU ) ： 2.48(3H， s)， 3.89(3H, s)， 7.52-7.68(2H, m)， 7.79-8.04( 3H， m), 8.23C1H, s)
Mass(ESI) ： m/e 377 (M-H)"
製造例 1一 2
3— (3， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5— カルボン酸メチルエステル
3— (3, 4 -ジクロロべンゾィル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—カルボン酸メチルエステル（259 mg)のテトラヒ ドロフラン（2.6 ml)—メタノ ール（0.26 ml) 溶液に氷冷下水素化ホウ素ナト リウム（36 mg) を加え、 10分間攪 拌する。 別の反応容器にトリフルォロ酢酸（15 ml) を入れ、 氷冷下水素 J匕ホウ素 ナトリウム（255 mg)を少しずつ加え攪拌する。 ここに上の反応溶液を加え、 室温 で 3時間攪拌する。 反応混合物を濃縮した後、 氷冷下水で希釈し 15%水酸化ナト リウム水溶液で中和する。 生成物を酢酸ェチルで抽出する。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去し目的物（224 mg)を白 色粉末として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.5K3H. s), 3.9K3H, s), 4.14(2H, s). 6.97(1H, dd, J= 8 and 2Hz), 7.20(1H， d, J=2Hz), 7.3K1H, d, J=8Hz)， 7.82(1H, d, J=8Hz). 7.93 1H, dd. J=8 and 2Hz), 8.18(1H， d, J=2Hz)
Mass (ESI) ： m/e 363CM-H)- 製造例 1一 3
3 - (3, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェンー5— カルボン酸
3— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルべンゾ [ b ] チォフェン一 5 一力ルボン酸メチルエステルから、 後記する製造例 4— 7と同様にして目的物を 得た。
'H-NMRCDMSO-ds ) ： 2.56C3H, s), 4.24(2H, s), 7.10(1H， d. J=8Hz), 7.43 ( 1H, s), 7.5K1H, d, J=8Hz), 7.82(1H, d, J=8Hz)， 7.95C1H. d， J=8Hz), 8.14 (1H, d， J=8Hz)
Mass(ESI) ： m/e 349 ( -H)"
製造例 2— 1
3 - ( 2, 3—ジクロロべンゾィル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5 —カルボン酸メチルエステル
2, 3—ジクロロ安息香酸クロリ ドを使用して、 製造例 1一 1と同様にして目 的物を得た。
】H-NMR(CDC13 ) ： 2.40(3H， s), 3.90(3H, s)， 7.31-7.41 (2H, m)， 7.58-7.69( 1H, m), 7.8K1H. d, J=8Hz), 8.0K1H, d， J=8Hz). 8.59(1H, s) ass(ESI) ： m/e 377 (M-H)" ― 製造例 2 - 2
3— （2, 3—ジグロロベンジル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェンー5— カルボン酸メチルエステル
得られたメチルエステルから、 製造例 1— 2と同様にして、 目的物を得た。 ]H-NMR(CDCl3 ) ： 2.45(3H. s), 3·89(3Η, s), 4.27(2H, s), 6.57(1H. d, J=8 Hz), 6.97(1H， t， J=8Hz), 7.3K1H, d, J=8Hz). 7.82(1H, d, J=8Hz), 7.94(1H , d， J=8Hz), 8.1K1H, s)
Mass(ESI) ： m/e 363 (M-H) "
製造例 2 - 3
3— (2, 3—ジクロロベンジル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5— カルボン酸
得られたメチルエステルから、 製造例 1― 3と同様にして目的物を得た。
-NMI DMSO-c ) ： 2.50(3H, s), 4.32(2H. s), 6.7K1H. d, J=8Hz), 7.19 ( 1H, t. J=8Hz). 7.5K1H, d, J=8Hz), 7.83C1H. d. J=8Hz), 8.0K1H, s), 8.02 (1H, d， J=8Hz)
ass(ESI) ： m/e 349 (M-H) "
製造例 3 - 1
3— (2, 5—ジクロ口べンゾィル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5 -力ルボン酸メチルエステル
2, 5—ジクロロ安息香酸クロリ ドを使用して、 製造例 1一 1と同様にして目 的物を得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.42(3H, s), 3.90(3H， s), 7.35-7.51 (3H, m). 7.8K1H, d ， J=8Hz). 8.01(1H, d, J=8Hz), 8.06(1H， s)
Mass (ESI) ： m/e 377 (M-H) "
製造例 3 - 2
3 - ( 2, 5—ジクロロベンジル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5— -
カルボン酸メチルエステル - 得られたメチルエステルから、 製造例 1—2と同様にして目的物を得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2. 48(3H. s), 3. 90(3H, s)， 4. 2K2H. s), 6. 64(1H, s), 7. 11 (1H, d. J=8Hz). 7. 34(1H. d, J=8Hz)， 7. 83(1H. d, J=8Hz). 7. 95(1H. d, J= 8Hz), 8. 13C1H. s)
Mass(ESl) ： m/e 363( -H) "
製造例 3 - 3
3 - ( 2 , 5—ジクロロベンジル） 一 2 —メチルベンゾ [ b ] チォフェン一 5— カルボン酸
得られたメチルエステルから、 製造例 1 一 3と同様にして目的物を得た。
'H-NMR (DMS0-d6) ： 2.52(3H, s), 4. 28C2H, s), 6. 75(1H, d, J=2Hz), 7. 33 (1 H， dd， J=8 and 2Hz), 7. 55(1H, d. J=8Hz). 7. 84(1H, d, J=8Hz),
7. 89-8. 11 (2H, m)
Mass(ESI) ： m/e 349(M-H)"
製造例 4 一 1
N—アミノイツニコチン酸ェチルエステル 2， 4ージニトロフエノール塩 ィソニコチン酸ェチルエステル （10. Og ) をテトラヒドロフラン （100 ml) に 溶解し、 〇一 （2 , 4—ジニトロフエニル） ヒ ドロキシルァミ ン （11. 9g ) を室 温で加えた後、 2時間加熱環流した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣をジェチルェ 一テル、 酢酸ェチルで洗浄して目的物 （10. 5g ) を褐色粉末として得た。
Figure imgf000079_0001
6. 32(1H. d, J
=9Hz). 7. 78(1H. dd. J=9. 2Hz), 8. 34(1H. d, J=8Hz), 8. 59C1H, d. J=2Hz), 8
. 84(1H， d, J=8Hz).
製造例 4 一 2
2 一メチルピラゾ口 [1 , 5 — a ] ピリジン一 3 , 5 ージカルボン酸 ジェチル エステル
N-ァミノィソニコチン酸ェチルエステル 2. 4 —ジニトロフエノ一ル塩 （10.2 g ) をエタノール （147ml ) 中に懸濁させ、 炭酸カリウム （3.77g ) を加えて室 温で 3 0分間攪拌した。 この混合物にァセト酢酸ェチル （3.69ml) を加え、 60°C で 5時間加熱攪拌した。 不溶物を濾別後、 減圧下に濃縮乾固し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 7 1 ) で精 製し、 目的物 （2.70g ) を褐色固体として得た。
'H-NM CCDCla ): 1.42(3H, t， J=6Hz), 1.46C3H, t, J=6Hz), 2.70(3H, s), 4. 36-4.50C4H. m), 7.46(1H, d, J=8Hz), 7.78(1H. dd, J=9, 2Hz)， 8.43(1H. d, J=8Hz), 8.78C1H. s).
製造例 4一 3
2—メチルピラゾ口 [1 ， 5 — a] ピリ ジン一 3，5 —ジカルボン酸
2—メチルビラブロ [1 , 5 — a] ピリジンー3 , 5 —ジカルボン酸 ジェチ ルエステル （lOOmg ) 、 水酸化ナトリウム 50% 水溶液 （160mg ) 、 水 （0.5ml ) およびエタノール （1.0ml ) の混合物を 30 分間加熱還流後、 氷冷下に液性を pH4に調整し同温で 30 分間攪拌した。 沈殿を濾取して水洗し、 目的物 （50mg) を淡褐色粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-de ): 2.55(3H, s), 7.43(1H. d, J=8Hz). 8.46(1H, s)， 8.56 (1 H, d, J=8Hz).
製造例 4 - 4
2—メチルビラブロ [1 , 5 — a ] ピリジン一 5—カルボン酸
2—メチルピラゾ口 [し 5 - a] ピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 （1.39g ) とポリ リン酸 （13.9g ) の混合物を 2時間 150°Cで加熱攪拌後、 氷冷下に氷 （ 14g ) を加え均一溶液になるまで震盪した。 同温で液性を pH4に調整し、 ジクロ ロメタン Zメタノール （4:1 ) と水で希釈して沈殿を濾取し、 目的物 （610mg ) を淡褐色粉末として得た。 母液の有機層をとり、 水層をジクロロメタン メタノ —ル （4:1 ) で抽出した。 両有機層を合して硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 に濃縮乾固した。 残渣をエーテルで洗浄して二番晶 （200mg ) を淡褐色粉末とし て得た。 'H-NMRCDMSO-de )： 2.42(3H, s)， 6.67(1H, s)， 7.18(1H, d, J=8Hz),- 8.21 (1 H, s), 8.62(1H, d, J=8Hz).
製造例 4一 5
2—メチルピラゾ口 [1 , 5 — a] ピリジン一 5—力ルボン酸 ェチルエステル 2—メチルピラゾ口 [1 , 5 — a] ピリジン一 5—カルボン酸 （723mg ) を 1
0%硫酸/エタノール （20ml) に溶解し 2.5時間加熱還流した。 反応液を氷冷下に 中和した後、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮乾 固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 4 : 1 ) で精製し目的物 （707mg ) を淡褐色粉末として得た。
^-NMRCCDCh ): 1.4K3H, t, J=7Hz)， 2.52C3H, s), 4.40(2H, q， J=7Hz)， 6. 49C1H, s), 7.25C1H. d, J=8Hz), 8.19(1H， s)， 8.40(1H, d, J=8Hz).
製造例 4一 6
3— (2,4 —ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルビラゾロ [1 ， 5 — a] ピリジン ― 5一力ルボン酸ェチルエステル
トリフルォロ酢酸 （558mg：)、 トリェチルシラン （1.14g)および乾燥ジクロロメ タン （2.0ml)の溶液に 2 —メチルビラゾロ [1 ' 5 - a ] ピリジン— 5—カルボ ン酸 ェチルエステル （200mg ) と 2, 4 —ジクロ口べンズアルデヒド （189mg ) を加え、 室温で 3日間攪拌した。 反応混合物に 2 , 4 —ジクロ口べンズアルデヒ ド （189mg ) を加え、 室温で 1日間攪拌する操作を 3回繰り返した。 反応混合物 をジクロロメタンで希釈し、 炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、 水層 をジクロロメタンで抽出した。 有機層を合して、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下に濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/ 酢酸ェチル =9 : 1 ) で精製し、 さらにイソプロピルエーテルで洗浄して、 目的 物 （233mg ) を白色粉末として得た。
'H-N RCCDCh ):1.40(3H, t, J=7Hz), 2.38 (3H. s)， 4.12(2H. s), 4.38 (2H, q , J=7Hz), 6.84C1H. d. J=8Hz), 7.10C1H. d, J=8Hz), 7.27(1H. d, J=8Hz), 7. 42(1H, s), 8.00(1H, s)， 8.40(1H, d, J=8Hz). 製造例 4 - 7 一 ―
3— （2, 4—ジクロロベンジル） 一2 —メチルビラゾロ [し 5— a] ピリジ ンー 5—力ルボン酸
3 - (2,4 —ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルピラゾ口 [し 5— a] ピリジ ン— 5—カルボン酸ェチルエステル （230mg ) 、 IN水酸化ナトリゥ厶水溶液 （2.
Oml ) およびエタノール （2.3ml ) の混合物を 25 分間加熱還流した後、 氷冷下 に液性を 1N塩酸で pH 4 に調整した。 生じた沈殿を濾取、 水洗して目的物 （20
8mg)を白色粉末として得た。
!H-NMR(DMS0-d6 ):2.30 (3H. s)， 4.19(2H. s)， 7.10(1H, d. J=8Hz), 7.16(1H, d, J=8Hz). 7.34C1H, d, J=8Hz). 7.62(1H, s). 8.06C1H, s), 8.62(1H， d, J=
8Hz).
製造例 5 - 1
1- (2.4-ジクロロフエニル） -1- トリメチルシリルォキシェテン
ジイソプロピルアミン （16.2g)をテトラヒ ドロフラン （133ml)に溶解し、 氷冷 下に 1.6N n-ブチルリチウム （100ml)を滴下した。 同温で 1 0分間攪拌後、 ドラ ィアイス一アセトン浴冷却下に 2、 4-ジクロロアセトフエノン （25.2g)のテト ラヒドロフラン （133ml)溶液を滴下し、 さらに へキサメチルフォスフオラミ ド (26.7ml) を徐々に加えた。 同温で 5分間攪拌後、 クロロトリメチルシラン （20 .3ml) を滴下し、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応混合物を氷冷した n- へキサン と氷冷水で分液し、 有機層を氷冷水で 2回、 飽和食塩水で 1回洗浄後、 硫酸ナト リウムで乾燥させ、 減圧下に濃縮乾固して目的物の粗生成物 （37.5g)を淡黄色油 状物質として得た。
製造例 5 - 2
1 - （2, 4-ジクロロフエニル） -3- ヒ ドロキシ -3- メチルブ夕ノン
四塩化チタン （17.8ml) のジクロロメタン （160ml)溶液にドライアイス—ァセ トン浴冷却下にアセトン （10ml) を滴下し、 1分後に 1- (2,4-ジクロロフエ二 ル） -卜 トリメチルシリルォキシェテン の粗生成物 （37.5g)のジクロロメタン (160mi)溶液を加え、 ドライアイス一アセトン浴冷却下に一夜攪拌後、 —さらに室 温で 3時間攪拌した。 反応液を水洗し、 水層をジクロロメタンで 1回抽出した。 有機層を合して、 炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および飽和食塩水で洗浄後、 硫 酸マグネシゥムで乾燥し減圧下に濃縮乾固して褐色油状残渣を得た。 これをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル = 9/1 — 4/ 1 ) で精製し、 目的物 （16.2g)を淡黄色油状物質として得た。
'H-N RCCDCU )： 1.34C6H, s), 3.13(2H, s), 7.33(1H. d. J=8Hz). 7.44(1H, d, J=8Hz). 7.47(1H, s).
製造例 5 - 3
1- (2,4-ジクロロフエニル） -3- メチル -3- トリフルォロアセトキシブ夕ノン
1 -(2, 4-ジクロロフエニル） -3- ヒドロキジ- 3- メチルブタノン （16.16g) と トリェチルァミン （27.4ml) のジクロロメタン （160ml)溶液にトリフルォロ酢酸 無水物 （13.9ml) を氷冷下に加えて同温で 10 分間、 室温で 1時間攪拌した。 反 応混合物を水および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し硫酸ナトリウムで乾 燥した後、 減圧下に濃縮乾固して目的物の粗生成物 （19.9g)を褐色油状物質とし て得た。
製造例 5 - 4
1- (2, 4-ジクロロフエニル） -3- メチル -2- ブテノン
1- (2.4-ジクロロフエニル） -3- メチル -3- トリフルォロアセトキシブ夕ノン の粗生成物 （19.9g)のトルエン （100ml)溶液に 1， 8 ージァザビシクロ [5, 4 , 0] ゥンデックー 7—ェン （4.0ml ) を加え、 室温で 30 分間攪拌した。 反応 混合物を氷水、 1 N塩酸、 飽和食塩水、 炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、 飽和食 塩水の順に洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮乾固した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル -49Z 1 ) で精製して目的物 （12.5g)を淡褐色油状物質として得た。
^-NMRCCDCU )： 2.00(3H, s)， 2.24(3H. s), 6.43(1H, s), 7.29(1H, d. J=8H z), 7.39-7.46(2H). 製造例 5— 5 ― ―
(E) 4-ブロモ一 1 一 （2， 4ージクロ口フエニル） -3- メチル- 2- ブテノン
1- (2, 4-ジクロロフエニル） -3- メチル -2- ブテノ ン （9.30g)の四塩化炭素 （ 93ml) 溶液に N- プロモスクシンイミ ド （7.95g)と過酸化ベンゾィル （983mg)を 加え 1時間加熱還流した。 反応液を氷冷した後、 沈殿を濾別し濾液と洗液を合し て炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で 3回、 飽和食塩水で 1回洗浄した。 有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮乾固して、 目的物の粗生成物 （14 .6g)を黒色油状物質として得た。
製造例 5 - 6
(E) 1 一 （2, 4—ジクロ口フエニル） 一 4一 （4-エトキシカルボニルピリ ジ ル） -3- メチル -2- ブテノ ン
(E) 4-ブロモー 1 一 （2, 4-ジクロロフエニル） -3- メチル -2- ブテノ ンの粗 生成物 （14.6g)をアセトン （140ml)に溶解し、 イソニコチン酸ェチルエステル （ 12.1ml) を加えて 6時間加熱還流した。 反応液を減圧下に濃縮乾固して目的物の 粗生成物 （22.0g)を褐色固体として得た。
製造例 5 - 7
1 — (2, 4-ジクロロべンゾィル） -2- メチルイン ドリ ジン- 7- カルボン酸ェチル エステル
(E) 1- (2,4-ジクロロフエニル） 一 4一 （4-エトキシカルボニルピリジル） — 3—メチル— 2—ブテノンの粗生成物 （22. Og)をエタノール （146ml)に溶解し て、 炭酸カリウム （5.61g)を加え、 12時間加熱還流した。 反応混合物を酢酸ェチ ルと飽和食塩水で分液し、 有機曆を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮乾 固して褐色固体を得た。 残渣をエーテル中で粉砕して目的物 （3.54g)を黄色粉末 として得た。
'H-NMRCCDCh )： 1.38C3H, t, J=6Hz), 2.16(3H. s)， 4.35C2H. q， J=6Hz), 7. 22(1H, s). 7.30-7.42(3H). 7.52(1H, s)， 7.97(1H. d, J=8Hz), 8.36C1H, s). 製造例 5 - 8 1 - (2, 4-ジクロロベンジル） -2- メチルインドリジン- 7- カルボン酸ェチルェ ステル
1- (2, 4-ジクロロべンゾィル） -2- メチルインドリジン- 7- カルボン酸ェチル エステル （3.17g)をテトラヒドロフラン （32ml) に溶解し、 氷冷下に 1 0Mボラ ンージメチルスルフィ ド錯体 （9.5ml)を滴下した。 室温で 3.5時間攪拌後、 反応 液を中和し、 酢酸ェチルと水で分液した。 有機層を 3回水洗した後、 飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮乾固した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 1 9/ 1 ) で 精製して目的物 （1.81g)を淡黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCh ): 1.38C3H, t, J=6Hz), 2.13(3H, s)， 4.16(2H, s), 4.33(2H, q. J=6Hz), 6.71(1H, d, J=8Hz). 6.99(1H, d, J=8Hz)， 7.03(1H, dd. J=8, 2Hz ). 7.29C1H. s). 7.40 1H, s), 7.80(1H, d, J=8Hz), 7.98(1H. s).
製造例 5 - 9
1 一 （2, 4-ジクロロベンジル） -2 - メチルインドリジン- 7- カルボン酸
1- (2 , 4-ジクロロベンジル） -2- メチルインドリジン- 7- カルボン酸ェチル エステル （1.81g)から、 製造例 4— 7と同様にして目的物 （1.63g)を黄色粉末と して得た。
]H-N R(DMS0-d6 ): 2.10(3H. s). 4.17C2H, s), 6· 84- 6.91(2H), 7.28C1H, d, J=8Hz), 7.60 (2H, s), 7.93(1H, s). 8.19(1H. d, J=8Hz).
製造例 6 - 1
(E) 一 4—メチルー 2— (4—フエニルフエニル） ェテニルビリジン
4—フ ニルベンズアルデヒ ド （6.45g)、 2， 4-ルチジン （7.59g)および無水酢 酸 （10ml)の混合物を浴温 150°Cで 1 2時間加熱後さらに 1 2時間加熱還流した 。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル =9 / 1 - 5/1) で精製して目的物 （4.35 g)を黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCh): 2.38(3H, s), 6.98(1H. d, J=5Hz), 7.12-7.28(2H). 7.34(1H, t, J=8Hz), 7.44 (2H, t, J=8Hz), 7.56-7.71 (7H). 8.47(1H, d, J=5HzX 製造例 6 - 2
(E) - 2 - (4一フエニルフエニル） ェテニルビリ ジン一 4—カルボン酸
(E) 一 4—メチル一2— （4一フエニルフエニル） ェテニルビリジン （4.24 g). 二酸化セレン （2,08g)およびピリジン （43ml) の混合物を 24時間加熱還流 した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残渣をクロ口ホルム メタノール ア ン乇ニァ水 （65:25:4)で抽出した。 抽出液を減圧下に濃縮乾固し、 残渣を酢酸ェ チル中で粉砕して目的物 （3.81g)を褐色粉末として得た。
Figure imgf000086_0001
7.70-7.84(8H), 7.96( 1H, s)， 8.66(1H, d, J=5Hz).
製造例 6 - 3
(E) —2— (4—フエニルフエニル） ェテニルピリジン一 4一力ルボン酸ェチ ルエステル
(E) - 2 - (4一フエニルフエニル） ェテニルビリ ジン一 4 一力ルボン酸 （ 3.60g)と濃硫酸 エタノール （9:1)の混合物を 2時間加熱還流した後、 氷冷下に 中和した。 反応混合物をジクロロメタンと水で分配し、 水層を 1回ジクロ口メタ ンで抽出した。 有機層を合して硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮乾固し た。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェ チル =9 /1 -4/1)で精製して目的物 （3.14g)を白色固体として得た。
^-N RCCDCh )： 1.43C3H. t, J=6Hz), 4.45(2H, q, J=6Hz)， 7.22- 7.50(4H), 7.60-7.79C8H), 7.97(1H, s), 8.74C1H, d. J=5Hz).
製造例 6 - 4
2 - (4一フエニルフエニル） ェチルピリジン一 4—カルボン酸ェチルエステル (E) 一 2— （4一フエニルフエニル） ェテニルビリ ジン一 4 一力ルボン酸ェ チルエステル （1.84g)、 10%パラジウム/活性炭 （184mg：)、 ジォキサン （18ml) およびエタノール （9.0ml)の混合物を水素 5気圧雰囲気下に 40てで 5時間攪拌 した。 この混合物にジォキサン （9.0ml)とエタノール （9.0ml)を加えて、 水素 5 気圧雰囲気下に 5 0°Cで 3時間攪拌した後、 1 0 %パラジウム 活性炭—（184mg) を加えて、 同条件下にさらに 3時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過し、 ク ロロホルム メタノール （4:1)で洗浄した。 濾液と洗液を合して、 減圧下に濃縮 乾固し、 目的物の粗生成物 （1.97g)を淡黄色固体として得た。
!H-薩（CDC13 ): 1.40C3H, t, J=6Hz), 3.12(2H, m)， 3.22(2H, m)， 4.40 (2H. q, J=6Hz), 7.22-7.36C3H). 7.43 (2H. t, J=8Hz), 7.52(2H. d. J=8Hz), 7.58(2 H， d, J=8Hz). 7.67-7.72(2H). 8.72(1H, d. J=5Hz).
製造例 6 - 5
2一メチル一 1 - (4一フエニルベンジル） ィンドリジン一 7 —カルボン酸ェチ ルエステル
2 一 (4一フエニルフエニル） ェチルピリジン一 4 —カルボン酸ェチルエステ ルの粗生成物 （1.62g)とブロモアセトン （803mg)をアセトン （32ml) に溶解して
24 時間加熱還流した後、 減圧下に濃縮乾固した。 残渣をエタノール （16ml) に 溶かし、 炭酸水素ナトリウムを加え、 12時間加熱還流した。 反応混合物を酢酸ェ チルで希釈した後、 水洗し有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、 減圧下に濃 縮乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：へキサン / /酢酸ェチル = 1 9/ 1 ) で精製して目的物 （383mg)を黄緑色固体として得、 未 反応の出発物質 2— （4一フヱニルフヱニル） ェチルピリジン一 4—カルボン酸 ェチルエステル （1.04g)を回収した。
^-NMRCCDCh ): 1.38C3H, t, J=6Hz). 2.2K3H, s), 4.19(2H, s), 4.35C2H, q, J=6Hz), 6.98(1H. d, J=8Hz). 7.18-7.36(4H). 7.40(2H, t, J=8Hz), 7.48(2 H， d. J=8Hz), 7.56C2H. d, J=8Hz), 7.78(1H, d. J=8Hz), 8.12(1H, s).
製造例 6 - 6
2—メチル一 1 — (4—フエニルベンジル） インドリジン一 7—力ルボン酸
2—メチルー 1 — (4—フエニルベンジル） インドリジン一 7—カルボン酸ェ チルエステル （710mg) から、 製造例 4一 7と同様にして、 目的物 （612mg)を黄 色粉末として得た。 1H-NMR(DMSO-d6 ): 2.20 (3H. s). 4.16(2H. s). 6.86(1H. d. J=8Hz), J.22(2H , d, J=8Hz), 7.33 1H, t， J=8Hz), 7.43(2H, t, J=8Hz), 7.52- 7.64(5H)， 8.06 (1H, s)， 8.17(1H， d, J=8Hz).
製造例 7 - 1
6— （4, 5—ジヒドロ一 4, 4一ジメチルォキサゾールー 2—ィル） キノ リン キノ リン— 6—カルボン酸 （4.00 g) と塩化チォニル（10.1 ml) の混合物を室 温で 3時間攪拌した後、 減圧下に濃縮乾固した。 残渣にジクロロメタン（60 ml) とトリエチルァミ ン（16 ml) を加えた後、 氷浴下攪拌しながら 2—アミノー 2— メチルプロパノール （4.12 g) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物に水 を加えて有機層を分離し、 水層をジクロロメタンで二回抽出した。 有機層を合し て、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮乾固して薄褐色固体 （5.55 g ) を得た。 これに窒素氷水冷下、 攪拌しながら塩化チォニル（16.8 ml) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 減圧下に濃縮乾固した後、 水、 1N水酸化ナトリウム水 溶液を加えて塩基性とし、 酢酸ェチルで三回抽出した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下に濃縮乾固し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒：酢酸ェチル） で精製して目的物 （3.26g)を淡褐色固体として得た。
]H-NM (CDC13 ):1.43(6H. s). 4.20C2H. s), 7.45(1H, dd, J= 4Hz, 8Hz). 8.1 K1H. d, J= 8Hz). 8.2K1H, d, J= 8Hz), 8.26 (1H, d, J= 8Hz), 8.43(1H. s) , 8.97 (1H. m).
製造例 Ί一 2
1—エトキシカルボニル一 6— ( 4， 5—ジヒ ドロ— 4, 4—ジメチルォキサブ 一ルー 2 —ィル） 一 2 —ジメ トキシホスホリル一 し 2—ジヒドロキノ リン
6— （4, 5—ジヒドロ一 4, 4—ジメチルォキサゾール一 2—ィル） キノ リ ン （543 mg) とクロロギ酸ェチル （0.275 ml) の混合物を室温で 3時間攪拌した 後、 氷水冷下ホスホン酸トリメチル （0.340 ml) を加え、 室温で 15時間攪拌した 。 反応混合物を減圧下にし、 濃縮乾固し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （溶出溶媒：酢酸ェチル、 酢酸ェチルノメタノール =20/ 1 ) で精製し て目的物 （974 mg) を淡黄色油状物として得た。 一
!H-N R(CDC13 )： 1.33(3H, t, J= 7Hz)， 1.39(6H, s), 3.52(3H. d, J= 10Hz), 3. 64(3H, d, J= 10Hz), 4. 12(2H. s), 4.26- 4.38(2H， br), 5. 61-5.75C1H, br)
, 6. 06-6. 14C1H. m), 6. 62(1H. m), 7. 68(1H. s), 7. 78(1H, dd, J= 4 Hz. 8 Hz
).
製造例 7 - 3
1—エトキシカルボ二ルー 6— ( 4 , 5—ジヒドロー 4， 4ージメチルォキサゾ 一ルー 2—ィル） 一 2—ジメ トキシホスホリル— 4一 （ 4—フェニルベンジル） — 1 , 2—ジヒドロキノリン
1 一エトキシカルボニル一 6— ( 4 , 5—ジヒ ドロー 4 , 4ージメチルォキサ ゾール一 2—ィル） 一 2—ジメ トキシホスホリル一 し 2—ジヒドロキノ リン （ 934 mg) を THF(10 ml) に溶解し、 ドライアイス—アセ トン冷却下に 1 . 6 M n—ブチルリチウムへキサン溶液 （1. 8 ml) を加えて同温で 1時間攪拌した。 ド ライアイス—アセトン冷却下に 4一（ ョ一ドメチル） ビフヱニル （740 mg, 2.52 mmol)を加え、 一 20°Cで 1時間、 0 °Cで 1時間攪拌した後、 水を加えて室温で 0 . 5時間攪拌した。 酢酸ェチルで三回抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮乾固し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢 酸ェチル、 酢酸ェチル メタノール = 2 0 / 1 ) により精製して目的物 （738 mg ) を黄色粉末として得た。
'H-NMRCCDCU ) : 1.32C3H, t, J= 7Hz), 1. 38C6H. s)， 3. 49(3H, d, J= 10Hz), 3. 6K3H, d, J= 10Hz), 3. 99(2H, br). 4. 10(2H, m)， 4.30(2H, m), 5. 54-5. 74 (2H, br), 7.29-7. 60(10H, m), 7. 84(1H, m)， 7. 9K1H. s).
MS (m/z) 575.
製造例 7 - 4
6— （4 , 5—ジヒドロ一 4 , 4ージメチルォキサブール一 2—ィル） 一 4— ( 4 —フエニルベンジル） キノ リン
1 一エトキンカルボ二ルー 6— （ 4 , 5—ジヒドロー 4 , 4ージメチルォキサ ゾール—2 —ィル） — 2 —ジメ トキシホスホリルー 4一 （ 4—フエニル—ベン^ル ) — 1 , 2 -ジヒドロキノリン （738 mg) 、 エタノール（20 ml) および 1 N水酸 化ナトリウム水溶液 （4 ml) の混合物を 2時間加熱還流した。 反応混合物を減圧 下に濃縮して水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合して、 飽和食塩 水で 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル） により精 製して目的物 （140 mg) を白色固体として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 1.42C6H. s), 4. 18(2H. s). 4. 54(2H. s), 7. 18(1H， br)， 7 .27-7. 46(5H, m), 7.52-7. 60(4H. m), 8. 16(1H. d， J=8Hz), 8.29(1H, d, J=8Hz ), 8.73C1H, br). 8.83(1H, d. J= 7 Hz).
製造例 7 - 5
4 — (4 一フエニルベンジル） キノ リン一 6 —力ルボン酸
6 - ( 4 , 5—ジヒドロー 4 , 4 —ジメチルォキサゾールー 2 —ィル） 一 4—
( 4—フエニルベンジル） キノ リン （132 mg) 、 エタノール（1 ml)および 3 N塩 酸 （3 ml) の混合物を 2時間加熱還流した後、 6 N塩酸 （3 ml) を追加し、 さら に 4時間還流した。 水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、 クロロホ ル厶で 1回洗浄した。 水相を 1 N塩酸で p H 4とし、 生じた沈殿を爐取、 水洗し て目的物 （87 mg)を白色粉末として得た。
•H-NMRCDMSO-de )： 4. 6K2H, s), 7.30-7. 50(6H, m). 7.57-7. 68(4H, m)， 8. 12 (1H, d, J= 8Hz), 8.2K1H, d, J= 8Hz), 8.83C1H. s), 8. 94 (1H, d, J= 4Hz). 製造例 8 - 1
2 , 3 —ジァミノ一 6 —クロ口ピリジン
後記する製造例 9 一 2と同様にして、 2—アミノー 6 —クロロー 3—ニトロピ リジン（10.2 g)から目的物 （8. 3g) を赤褐色固体として得た。
'H-NMRCD SO-de ) ： 4.77(2H, br s), 5.79C2H, br s), 6.34(1H， d, J=8Hz), 6. 69(1H, d, J=8Hz).
ASS(ESl) ： m/z 142C -1) 製造例 8— 2 一
5—クロロー 2—メチルー 1 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン
後記する製造例 9— 3と同様にして、 2, 3—ジァミノ— 6—クロ口ピリジン
(8.1g) から目的物 （6.64g ) を淡褐色結晶として得た。
JH-N R(DMS0-d6 ) ： 2.52(3H. s), 7.22(1H, d, J=8Hz)， 7.9K1H. d, J=8Hz). MASS(ESI) ： m/z 166CM-1)
mp 254-255 。C
製造例 8 - 3
5—プロモー 2—メチル一 1 H—イミダブ [4, 5 - b] ピリジン
後記する製造例 9一 1 と同様にして、 5—クロ口— 2—メチルー 1 H—イミダ ゾ [4， 5 -b] ピリジン （6.54g ) から目的物 （7.54g ) を淡紫色結晶として 得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 2.5K3H, s). 7.32(1H. d, J=8Hz), 7.83(1H, d, J=8Hz). MASS(ESl) ： m/z 210(M~1)
mp 239-241 °C
製造例 8 - 4
2—メチルイミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン一 5—カルボ二トリル
5一プロモー 2—メチル一 1 H—ィミダゾ [4, 5 - b] ピリジン（1.92 g)の N, N—ジメチルホルムアミ ド（48 ml) 溶液に、 シアン化銅 （ I ) (2.04 g)を加 え 150 てで 9時間攪拌する。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水 (45 ml) とエチレン ジアミ ン（2.7 g) を加え、 70°Cで 15分間加熱する。 溶液を減圧下濃縮し、 シリカ ゲルの短いカラムを通して精製すると目的物（927 mg)が茶色粉末として得られる 。 さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ ジクロロメタン/メタノール =
1 0/ 1 ) により精製するとより純粋なものが得られる。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 2.58(3H, s), 7.76C1H, d. J=8Hz), 8.05(1H, d, J=8Hz). Mass(ESI) ： m/e 157(M_H)一
製造例 9一 1 2—アミ ノー 6—ブロモー 3—ニトロピリ ジン 一 ―
2—ァミノ— 6—クロ口— 3—二トロピリジン （l. Og) に室温下 3 0 %臭化水 素酢酸溶液 （10ml) を加え 1 0 0 °Cに加熱した。 2 4時間後、 さらに 3 0 %臭化 水素酢酸溶液（5ml) を添加した。 4 8時間後反応液を冷却し濃縮した。 残渣を 2 8 %アンモニア水で中和し、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 濾過し濃縮した。 残渣をイソプロピルエーテルで結晶化して目 的物（1. 14g) を黄色結晶として得た。
Figure imgf000092_0001
MASS(ESI) ： m/z 217C -1)
製造例 9― 2
2 , 3—ジァミ ノー 6—ブロモピリジン
2—アミ ノー 6—ブロモー 3—二トロピリ ジン（21. 8 g)のエタノール（220 ml) 一水（22 ml) 懸濁液に室温で鉄粉（39. 0 g)を加える。 濃塩酸（0. 8 ml)を加え、 攪 拌しながらゆつくり加熱すると反応が始まる。 2時間加熱還流した後熱いまま不 溶物を濾過して除く。 溶媒を減圧下留去し、 残った固体に水 (200 ml)と活性炭を 加え加熱する。 熱いまま不溶物を濾過し、 濾液から水を減圧下留去すると目的物 (9. 00 g)が綠かつ色粉末として得られる。 上の操作で残った固体に、 エタノール (100 ml)—水（100 ml)を加え、 加熱して溶かし不溶物を濾過する。 溶媒を減圧下 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 1 / 3 ) で精製するとさらに目的物 (8. 25 g)が黒色粉末として得られる。
Figure imgf000092_0002
6. 6K1H, d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 188, 190 麵）+
製造例 9一 3
5 —プロモー 2—メチルー 1 H—イ ミダブ [ 4 , 5 - b ] ピリ ジン
2 , 3—ジァミ ノ一 6—ブロモピリ ジン（8. 16 g)、 オルト酢酸トリェチル（12. 0 ml) を酢酸 (41 ml) 中で混合し、 29時間加熱還流する。 放冷し減圧下溶媒を留 去すると粗生成物（10 g)が得られる。 これを十分な量のジクロロメタン Jこ溶解し 無水炭酸カリウムと活性炭を加え室温で攪拌する。 不溶物を濾過し、 溶媒を留去 して目的物（7.59 g)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 2.5K3H, s), 7.3K1H. d, J=8Hz), 7.82(1H, d, J=8Hz). Mass(ESI) ： m/e 212, 214 (M十 H)+
製造例 1 0 - 1
3 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ [4, 5 - b ] ピリジン一 5—力ルポ二トリルおよび 1 一 （ 2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2 —メチル一 1 H—イミダゾ [ 4， 5— b ] ピリジン一 5—カルボ二トリル
後記する製造例 1 4一 2と同様にして、 2—メチルー 1 H—イミダゾ [4, 5 — b ] ピリジン一 5—カルボ二トリル （200mg ) から 2種の異性体、 3 - (2, 4ージクロ口ベンジル） ― 2—メチルー 3 H—ィミダゾ [4， 5 - b] ピリジン 一 5—力ルポ二トリル （138mg ) および 1 一 （ 2 , 4—ジクロ口ベンジル） — 2 -メチル— 1 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン— 5—力ルポ二トリル （67mg ) をそれぞれ淡褐色結晶として得た。
3 - ( 2, 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b ] ピリジン一 5—カルボ二トリル： 'H-NMR(CDC13 ) ： 2.60(3H, s), 5.55(2H, s). 6.64C1H, d, J=8Hz), 7.14(1H, dd， J=8. 2Hz), 7. 8(1H, br s)， 7.65(1H, d, J=8Hz). 8.09C1H. br d, J=8Hz).
MASS (ESI) ： m/z 317(M+1), mp 180- 182 °C
1 — (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ [4， 5 - b ] ピリジン— 5—カルボ二トリル： -NMRCCDC ) ： 2.67(3H. br s)， 5.42(2 H, s), 6.46(1H, d. J=8Hz), 7.18(1H. d. J=8Hz), 7.49-7.60(3H, m).
MASS(ESI) ： m/z 317C +1)
製造例 1 0 - 2
3 - ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b ] ピリジン一 5—力ルボン酸 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ し 4 ,——5— b] ピリジン— 5—カルボ二トリル （ll3mg ) のェ夕ノ—ル （0.6ml ) 懸濁液に 3 0%水酸化ナトリウム水溶液 （0.3ml ) を加え 12時間加熱還流した。 1 2時間 後さらに 3 0 %水酸化ナトリウム水溶液 （0.5ml ) を加え、 3時間加熱還流した 。 反応液を冷却し、 6N塩酸で pH 1 として 1時間攪拌後， 飽和重曹水で pH4 とした。 析出結晶を濾取し、 目的物 （144mg ) を無色結晶として得た。
'Η-画（薩 -d6 ) ： 2.5K3H. s), 5.60(2H. s)， 6.60C1H. d， J=8Hz), 7.31(1 H， br d, J=8Hz), 7.76(1H. br s), 8.00(1H. d. J=8Hz), 8.12(1H, d, J=8Hz). MASS (ESI) ： m/z 33401-1)
mp >260 °C
製造例 1 1一 1
2—クロロー 4ーフェニルベンジルアルコール
リチウムクロライ ド （482mg ) の無水 1， 4—ジォキサン （12ml) 懸濁液に窒 素気流下， 4一ブロモ— 2—クロ口べンジルアルコール （1.05g ) 、 フエニルト リブチルチン （1.74g ) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （ 0) (HOmg ) を加え加熱還流した。 5時間後反応液を冷却し水を加え酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 濾液を濃縮し残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ ― (シリカゲル， 50ml) に付しへキサン一酢酸ェチル = 2— 1で溶出後へキサン で洗浄して目的物 （220mg ) を無色結晶として得た。
]H-N R(CDC13 ) ： 4.72C2H. s), 7.32-7.61 (8H. m).
mp 69 - 70°C
製造例 1 1一 2
2—クロロー 4—フエニルベンジルアルコール
テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （0) (16mg) のトルエン (lml) 懸濁液に室温下 4ーブロモー 2—クロ口べンジルアルコール （lOOmg ) を 加え攪拌した。 10分後、 反応液にフヱニルほう酸 （83mg) のエタノ―ル （ 0.1ml ) 溶液および 2M炭酸ナトリウム水溶液 （0,9ml ) を加え加熱還流した。 1 間 後反応液を冷却し、 酢酸ェチルを加えセラィ ト濾過した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾液を濃縮し、 残渣をフラッシュシ リカゲルクロマトグラフィー （シリカゲル、 40ml) に付し、 へキサン—酢酸ェチ ル = 3— 1で溶出し粗結晶を得た。 これをへキサンで洗浄して目的物 （76mg) を 無色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 4.72C2H, s), 7.32-7.61 (8H, m).
mp 69-70。C
製造例 1 1 一 3
2—クロロー 1 一メタンスルホニルォキシメチルー 4一フエニルベンゼン
後記する製造例 1 4— 1 と同様にして、 2—クロロー 4—フヱ二ルペンジルァ ルコール （305mg ) から目的物 （422mg ) を無色油伏物として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 3.05(3H. s), 5.39C2H. s), 7.34-7.60(7H. m), 7.66(1H， b r s).
製造例 1 1 一 4
3— （2—クロ口一 4—フエニルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4 ， 5— b ] ピリジン一 5—カルボ二トリルおよび 1 — ( 2—クロロー 4—フエ二 ルベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イミダゾ [ 4 , 5 - b] ピリジン— 5—カル ボニトリル
後記する製造例 1 4一 2と同様にして、 2—メチルー 1 H—イミダゾ [4， 5 — b ] ピリジン— 5 -カルボ二トリル （200mg ) から、 3— (2—クロロー 4一 フエニルベンジル） 一 2—メチル一 3 H—ィミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5 一カルボ二トリル （163mg ) を淡黄色結晶として、 1 一 （ 2—クロロー 4 -フエ ニルベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン一 5—力 ルポ二トリル （113mg ) を淡黄色アモルファスとして得た。
3— （2—クロ口一 4一フエニルベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ [4 ， 5— b] ピリジン— 5—カルボ二トリル： 'Η- NMR(CDC13 ) ： 2.62(3H, s), 5 .64(2H, s), 6.74(1H, d, J=8Hz)， 7.31-7.56(6H. m), 7.62-7.70(2H, jn)，— 8:10 (1H. br d. J=8Hz).
MASS(ESI) ： m/z 359CM+1), mp 202-205 °C
1 - (2—クロロー 4一フエニルベンジル） 一 2—メチルー 1 H—ィミダゾ [4 , 5— b] ピリジン— 5—カルボ二トリル： 'Η- NMR(CDC13 ) ： 2.70C3H, br s) . 5.52(2H, s), 6.60(1H. d. J=8Hz), 7.31-7.60(8H. m)， 7.70(1H, br d, J-1H z).
MASS(ESI) ： m/z 359(M+1)
製造例 1 1 一 5
3— (2—クロロー 4一フエニルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4 , 5 - b] ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 1 0— 2と同様にして、 3— （2—クロロー 4一フヱニルペンジル） 一
2 -メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン— 5—カルボ二トリル （15 9mg ) から目的物 （168mg ) を無色結晶として得た。
•H-NMRCDMSO-de ) ： 2.55(3H. s), 5.65C2H, s). 6.60(1H, d, J=8Hz), 7.33-7 .55(3H. m). 7.65(2H, br d, J=8Hz), 7.85C1H. d, J=lHz), 8.00(1H, d, J=8Hz ), 8.1K1H, d, J=8Hz).
MASS(ESl) ： m/z 376CM-1)
mp 238-243 。C
製造例 1 2 - 1
3 - ( 1 一プロモナフタレン一 2—ィル） メチルー 2—メチル一 3 H—イミダゾ [4, 5— b ] ピリジン一 5—カルボ二トリルおよび 1 — ( 1 一ブロモナフタレ ンー 2—ィル） メチルー 2—メチルー 1 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン一 5一カルボ二トリル
後記する製造例 1 4一 2と同様にして、 2—メチル - 1 H—イミダゾ [4, 5 — b ] ピリジン一 5—力ルポ二トリル （200mg ) から 3— ( 1 —ブロモナフタレ ン一 2—ィル） メチルー 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5一カルボ二トリル （139mg ) を淡褐色結晶として、 1一 （ 1—プロモ フタレ ンー 2—ィル） メチルー 2—メチル一 1 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—カルボ二トリル （96mg) を淡褐色アモルファスとして得た。
3 - ( 1ーブロモナフタレン一 2—ィル） メチル— 2—メチル一 3 H—イミダゾ
[4， 5 -b] ピリジン— 5—カルボ二トリル： ！H- NMR(CDC13 ) ： 2.58 (3H, s ). 5.85C2H. s), 6.70(1H. d, J=8Hz), 7.58(1H, br t, J=8Hz), 7.62-7.71 (3H, m), 7.8K1H, br d, J=8Hz), 8.10(1H, d， J=8Hz), 8.39(1H, br d, J=8Hz).MA SS(ESI) ： m/z 377 (M+l)
mp 215-218 °C
1一 （ 1一プロモナフタレン一 2—ィル） メチルー 2—メチルー 1 H—イミダゾ
[4, 5 -b] ピリジン— 5—力ルポ二トリル： 'H-NMRCCDCls ) ： 2.70(3H， s
), 5.69(2H, s), 6.56C1H, d. J=8Hz)， 7.49-7.74C5H. m), 7.82(1H, d, J=8Hz)
, 8.37(1H. d, J=8Hz).
MASS(ESI) ： m/z 377CM+1)
製造例 1 2 - 2
3 - ( 1一ブロモナフ夕レン一 2—ィル） メチルー 2—メチル一 3 H—イミダゾ
[4, 5— b] ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 1 0— 2と同様にして、 3— （ 1一ブロモナフ夕レン一 2—ィル） メチ ル一 2—メチルー 3 H—イミダブ [4, 5 - b] ピリジン一 5—カルボ二トリル
(138mg ) から目的物 （235mg)を淡黄色結晶として得た。
'H-N RCD SO-de ) ： 2.40(3H, s), 5.80(2H. s). 6.5K1H, d, J=8Hz)， 7.61(1 H, br t, J=8Hz), 7.75C1H, br t， J=8Hz), 7.84(1H, d, J=8Hz), 8.30(1H. d, J=8Hz).
MASS(ESI) ： m/z 394CM-1)
mp 〉250。C
製造例 1 3 - 1
2—メチル一 3— （4—フエニルベンジル） 一 3H—イミダブ [4, 5— b] ピ リジン一 5—カルボ二トリルおよび 2—メチル一 1 — ( 4—フエニルベンジル） 一 1 H—イ ミダブ [ 4 , 5— b ] ピリ ジン一 5—カルボ二ト リル
後記する製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチル— 1 H—イミダゾ [4, 5 — b ] ピリジン— 5—カルボ二トリル （200mg ) から 2—メチル— 3— （ 4 -フ ェニルベンジル） 一 3 H—イ ミ ダゾ [ 4 , 5 - b] ピリ ジン一 5—カルボ二トリ ル （140mg ) を淡褐色結晶として、 2—メチルー 1一 （4—フエ二ルペンジル） 一 1 H—イ ミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン- 5—カルボ二ト リル （113mg ) を淡 黄色アモルファスとして得た。
2—メチルー 3— (4—フエ二ルペンジル） 一 3 H—イ ミダブ [4, 5 - b] ピ リジン一 5—カルボ二トリル： 'H-NMRCCDCh ) ： 2.65(3H, s), 5.52(2H, s)， 7.22-7.59C9H. m), 7.65(1H. d, J=8Hz), 8.05C1H. d. J=8Hz).
MASS(ESl) ： m/z 325C +1)
mp 225-226 。C
2—メチルー 1 一 （4一フエニルベンジル） 一 1 H—イ ミ ダゾ [4, 5 - b ] ピ リジン— 5—カルボ二トリル： 'H-NM CCDCh ) :2.72C3H. br s), 5.4K2H, s) ， 7.10(2H. d. J=8Hz), 7.32-7.68(9H. m).
MASS(ESI) ： m/z 325 (M+l)
製造例 1 3— 2
2—メチルー 3— (4—フエ二ルペンジル） 一 3 H—イ ミ ダゾ [4, 5— b] ピ リ ジン一 5—カルボン酸
製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチルー 3— (4 -ゥェニルペンジル） 一
3 H—イ ミ ダゾ [4, 5— b] ピリ ジン— 5—カルボ二ト リル （135mg ) から目 的物 （133mg ) を無色結晶として得た。
'H-NMRCD SO-de ) ： 2.58(3H, s), 5.6K2H. s), 7.30(2H, d, J=8Hz), 7.35 ( 1H, d, J=8Hz), 7.40-7.49(2H, m), 7.59-7.68(4H. m), 8.00C1H. d, J=8Hz). 8 .10(1H. d. J=8Hz).
MASS(ESI) ： m/z 342CM-1) mp 〉250 °C — ― 製造例 1 4一 1
4—ブロモ一 2—クロ口一 1 —メタンスルホニルォキシメチルベンゼン
4—ブロモー 2—クロ口べンジルアルコール （3. 56g ) 、 無水トリェチルァミ ン （3ml ) の無水ジクロロメタン （36ml ) 溶液に窒素気流， 氷冷下メタンスルホ ニルクロライ ド （1. 4ml ) を滴下した。 そのまま 1 時間攪拌後反応液を水、 飽和 重曹水、 飽和食塩水で洗浄後， 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾液を濃縮し 目的物（4. 77g) を淡褐色固体として得た。
' H-N RCCDCh ) ： 3. 03(3H, s) , 5. 29C2H. s) , 7· 37(1Η， d. J=8Hz) , 7. 47(1H, dd. J=8, 1Hz) , 7. 60(1H, d, J=lHz) .
MASS(ES I) ： m/z 298CM-1)
製造例 1 4一 2
3— （ 4ーブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダブ [ 4， 5— b ] ピリジン一 5—力ルポ二トリルぉよび 1 一 （4ーブロモー 2—クロ口べ ンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ [ 4， 5— b ] ピリジン一 5—力ルポ二 卜リル
2—メチルイミダゾ [ 4 , 5 - b ] ピリジン一 5—カルボ二トリル（200 mg)の N， N—ジメチルホルムアミ ド（2 ml)懸濁液に氷冷下水素化ナトリウム（70%鉱油 中、 55 mg) を加え、 30分間攪拌する。 この反応混合物に 4一プロモー 2—クロ 口べンジル メタンスルホナート（450 mg)を加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応 液を水中に注ぎ、 生成物を酢酸ェチルで 3回抽出する。 有機層をまとめて水、 飽 和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去した後シ リカゲルカラムクロマトグラフィー（ ジクロロメタン/酢酸ェチル = 5 / 1 ) に より 2種の異性体 3— ( 4—ブロモ— 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H —イミダブ [ 4 , 5— b ] ピリジン— 5—カルボ二トリル（Rf 0. 4, 233 mg)およ び 1 — ( 4—ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル— 1 H—ィミダゾ [ 4 ， 5 - b ] ピリジン— 5—カルボ二トリル（Rf 0. 1， 163 mg)を白色あるいは淡黄 色粉末として分離することができる。 -
3 - ( 4一ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 5—カルボ二トリル： ！H- NMR(CDC13 ) ： 2.58(3H. s), 5.5 2(2H, s)， 6.55C1H, d， J=8Hz), 7.27(1H, dd. J=8 and 2Hz), 7.6K1H, d, J=2 Hz),
7.64(1H, d, J=8Hz), 8.06(1H, d, J=8Hz)
Mass (ESI) ： m/e 359, 361 (M-H)"
1— (4—ブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル— 1 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン— 5—カルボ二トリル： 'H-NMRCCDC ) ： 2.67(3H. s), 5.3
9(2H, s)， 6.39(1H, d， J=8Hz), 7.3K1H, dd. J=8 and 2Hz), 7.53(2H, s), 7.
65(1H, d. J=2Hz)
Mass(ESI) ： m/e 359, 361 (M-H)"
製造例 1 4一 3
3 - (4一ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3H—イミダブ [4, 5— b] ピリジン一 5-カルボン酸
3 - (4一ブロ乇一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3H—イ ミダゾ [4 , 5 - b] ピリジン一 5—カルボ二トリル（226 mg)に 6N塩酸（2.5 ml)を加え、 1. 5 時間加熱還流する。 反応混合物を氷冷し、 1N水酸化ナトリウム水溶液で pH 5 に調整し、 沈殿を濾取する。 これを減圧乾燥し、 目的物（226 mg)を白色粉末とし て得た。
Figure imgf000100_0001
7.43 ( 1H, dd, J=8 and 2Hz). 7.85(1H. d, J=2Hz), 8.00(1H. d, J=8Hz), 8.12(1H, d , J=8Hz)
Mass (ESI) ： m/e 378, 380 (M-H)_
製造例 1 5 - 1
5—ブロモ一 3— （2—ブロモ一 4—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3H—ィ ミダゾ [ 4， 5 - b] ピリジンおよび 5—ブロモ— 1一 （ 2—プロモー 4一クロ 口べンジル） 一 2—メチル一 1 H—イミダブ [4, 5— b] ピリジン - 製造例 1 4— 2と同様にして、 5—プロモー 2—メチル— 1 H—イミダゾ [4 , 5 - b] ピリジン（2.12 g)より 5—ブロモ— 3— （ 2—プロモー 4一クロ口べ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—ィミダブ [4， 5— b] ピリジン（2.30 g)と 5— ブロモ一 1 一 （ 2—ブロモー 4一クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダ ゾ [4, 5— b] ピリジン（1.32 g)を白色粉末として得た。
5—ブロモ一 3— ( 2—ブロモー 4一クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—ィ ミダゾ [4, 5 -b] ピリジン： 'Η- MR(CDC13 ) ： 2.51(3H， s), 5.49(2H. s) , 6.48 (1H. d, J=8Hz), 7.16(1H, dd, J=8 and 2Hz)， 7.43(1H, d, J=8Hz), 7. 65(1H. d. J=2Hz), 7.89(1H, d, J=8Hz)
Mass(ESI) ： m/e 414. 416, 418 (1:2:1, +H)+
5—ブロモー 1 一 （2—ブロモー 4—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 1 H—ィ ミダゾ [4, 5 -b] ピリジン： 'H-NMR(CDC13 ) ： 2.62(3H, s), 5.34(2H. s)
, 6.37(1Η, d, J=8Hz), 7.19(1Η, dd, J=8 and 2Hz). 7.29(2H, s)， 7.68(1H, d
. J=2Hz)
Mass(ESl) ： m/e 414, 416, 418 (1:2:1, M+H)+
製造例 1 5 - 2
3— ( 2—ブロモ一 4—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ [ 4 ,
5— b ] ピリジン一 5—力ルポ二トリル
製造例 8— 4と同様にして、 5—プロモー 3— （ 2—プロモー 4一クロ口ベン ジル） 一 2—メチルー 3H—イミダゾ [4， 5 -b] ピリジン（2.07 g)より目的 物（268 mg)を淡黄色粉末として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.59(3H, s)， 5.04C2H. s), 6.5K1H, d. J=8Hz), 7.17(1H, dd, J=8 and 2Hz), 7.66(1H, d, J=8Hz), 7.68(1H. d, J=2Hz). 8.10(1H, d, J
=8Hz)
MassCESI) ： m/e 361, 363 (M+H)+
製造例 1 5 - 3 3 - ( 2—ブロモー 4—クロ口ベンジル） — 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリ ジン一 5—カルボン酸
製造例 1 4一 3と同様にして、 3— ( 2—プロモー 4—クロ口ベンジル） 一 2 一メチル - 3 H—イ ミダゾ [ 4 , 5 - b ] ピリ ジン— 5—カルボ二ト リル（253 m g)より目的物（214 mg)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMRCD SO-de ) ： 2.54(3H, s). 5.56C2H. s). 6. 55(1H, d, J=8Hz), 7. 34(1 H， dd, J=8 and 2Hz), 7. 90(1H. d, J=2Hz)， 8. 04(1H. d， J=8Hz), 8. 18C1H, d,
J=8Hz)
Mass (ESI) ： m/e 378. 380 (M_H)- 製造例 1 6 - 1
2—メチルイン ドリジン一 6—カルボン酸メチルエステル
6ーメチルー 3—ピリ ジンカルボン酸メチルエステル（9. 83 g)とプロモアセト ン（11.8 g)をアセトン（98 ml) 中で混合し、 20時間加熱還流する。 溶媒を減圧下 留去し、 残渣をメタノール（98 ml) に溶解する。 炭酸水素ナトリウム（16.4 g)を 加え 24時間加熱還流する。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水を加え沈殿を濾取する 。 これをへキサン一酢酸ェチルで再結晶し、 目的物（5. 94g) を淡黄色固体として 得た。
^-N RCCDCl s ) ： 2.3K3H, s), 3. 89(3H. s). 6.29C1H, s), 7. 06-7.29C3H, m ), 8. 63(1H, s)
Mass(ESI) ： m/e 190鎮） +
製造例 1 6 - 2
3 - ( 2 , 4—ジクロロべンゾィル） 一 2—メチルイン ドリ ジン一 6—力ルボン 酸メチルエステル
無水塩化アルミニウム（3. 18 g)のジクロロメタン（19 ml) 懸濁液に氷冷下 2 ,
4—ジクロロべンゾイルクロリ ド（2. 93 g)を加え、 10分間攪拌する。 この溶液に 2ーメチルインドリジン一 6—力ルボン酸メチルエステル（1. 89 g)を加え、 室温 で 4時間攪拌する。 反応液を氷水中にゆつく り注ぎ、 生成物を酢酸ェチルで抽出 PC蘭画 77
する。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥する。 溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマト グラフィ一（ へキサン/酢酸ェチル = 5 Z 1 ) で精製し目的物（2. 39 g)を淡黄色 固体として得た。
'H-NMRCCDCl a ) ： 1.85(3H. s), 3.95C3H, s)， 6.39C1H. s)， 7.25(1H. s)， 7. 29(1H, d， J=8Hz), 7. 37(1H, d， J=8Hz), 7. 41-7.52C2H, m), 7.76(1H, d, J=8H z)
Mass(ESI) ： m/e 362( -H)'
製造例 1 6 - 3
3— （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルインドリジン一 6—力ルボン酸 メチルエステル
3— ( 2 , 4—ジクロ口べンゾィル） 一 2—メチルインドリジン一 6—カルボ ン酸メチルエステル（2.34 g)のテトラヒ ドロフラン（47 ml) 溶液に氷冷下ボラン 一ジメチルスルフイ ド錯体（10.0 M, 6. 5 ml)を滴下し室温で 4時間攪拌する。 こ の反応液に氷冷下 1N塩酸（6.5 ml)を注意深く滴下し室温で 30分間攪拌する。 反応 液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和し生成物を酢酸ェチルで 3回抽出する 。 有機層をまとめて飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留 去した後シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 5 / 1 ) で精製し目的物（490. 4 mg)を淡黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.27(3H, s), 3. 83(3H. s). 4.28(2H, s), 6. 42C1H, d, J=8 Hz). 7. 0K1H, dd, J=8 and 2Hz), 7. 13(1H. d, J=8Hz), 7.24(1H. s), 7.30(1H . d, J=8Hz), 7. 44(1H, d， J=2Hz), 8.29C1H, s)
Mass(ESl) ： m/e 348(†H)+
製造例 1 6 - 4
3— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルインドリジン一 6—力ルボン酸 製造例 4— 7と同様にして、 3— （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチル インドリジン一 6—カルボン酸メチルエステル（460mg) から目的物（487mg) を黄 TJP98/02877
色粉末として得た。 ―
'H-N RCDMSO-de ) ： 2.24(3H, s)， 4.38(2H. s). 6.46(1H. s)， 6.58(1H. d, J =8Hz). 7.03(1H. d, J=8Hz). 7.27(1H, dd, J=8 and 3Hz), 7.40(1H, d, J=8Hz) , 7.67(1H, d, J=3Hz), 8.33(1H. s)
製造例 1 7 - 1
3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—ェチルー 7—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—力ルボン酸ェチルエステル
製造例 1 4— 2と同様にして、 2—ェチルー 7—メチル— 3 H—ィミダゾ [4 , 5 - b] ピリジン一 5—カルボン酸ェチルエステル （300mg ) から目的物 （21 Omg ) を得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 1.36C3H, t， J=7Hz), 1.42C3H, t, J=7Hz). 2.73C3H. s), 2 .79(2H, q， J=7Hz). 4.45(2H. q. J=7Hz). 5.61(2H. s). 6.55C1H. d, J=8Hz), 7.07(1H, dd. J=8， 1Hz). 7.45(1H. d, J=lHz), 7.95C1H. s).
Mass(ESI) ： m/e 394CM+1)
mp ： 143-144°C
製造例 1 7— 2
3 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—ェチルー 7—メチルー 3 H—イミダゾ [ , 5 - b] ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— (2, 4—ジクロロベンジル） — 2—ェチル — 7—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—力ルボン酸ェチル エステル （200mg ) から目的物 （181mg ) を得た。
lH-N R(CDCl3 ) ： 1.40C3H, t， J=7Hz), 2.76(3H, s), 2.87C2H. q, J=7Hz). 5 .53(2H, s)， 6.49(1H, d, J=8Hz), 7.11(1H. br d, J=8Hz). 7.49(1H, br s), 8 .05(1H. s).
Mass(ESI) ： m/e 362CM-1)
mp ： 214-216°C
製造例 1 8— 1 2—ェチルー 7—メチルー 3— （4—フエニルベンジル） 一 3H—イミ—ダブ [4 , 5 - b] ピリジン— 5—カルボン酸ェチルエステル
製造例 1 4一 2と同様にして、 2—ェチル— 7—メチル— 3 H—イミダゾ [4 , 5— b] ピリジン— 5—カルボン酸ェチルエステル （292mg ) から目的物 （29 4mg ) を得た。
'H-NMRCCDCh ) ： L36C3H, t, J=7Hz), 1.45C3H, t, J=7Hz), 2.73C3H, s)， 2 .78(2H. q, J=7Hz). 4. 8 (2H. q, J=7Hz). 5.61(2H, s). 7.19-7.29(2H. m), 7. 30-7.45(3H, m), 7.49-7.57(4H, m), 7.95(1H, s).
ass(ESI) ： m/e 400(M+1)
mp ： 153-154°C
製造例 1 8 - 2
2—ェチルー 7—メチル一 3— (4—フエニルベンジル） 一 3 H—イミダゾ [4 , 5 - b] ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 2—ェチル— 7—メチル 3— （ 4—フエニルべ ンジル） 一 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5 カルボン酸ェチルエス テル （287mg ) から目的物 （249mg ) を得た。
'H-N CDMSO-ds ) ： 1.28C3H, t, J=7Hz), 2.63(3H. s). 2.90(2H, q, J=7Hz).
5.6K2H, s)， 7.24 (2H. d, J=8Hz), 7.30- 7.48(3H, m), 7.59-7.68(4H. m), 7. 78(1H, s).
Mass(ESI) ： m/e 370(M-1)
mp 171-174°C
製造例 1 9一 1
3 - (4 ーブロモー 2—クロ口べンゾィル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフエ ン— 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 一 1 と同様にして、 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—カルボ ン酸メチルエステル（191mg) から目的物（297mg) を淡緑色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.43(3H, s). 3.92(3H. s)， 7.38(1H. d, J=8Hz), 7.56C1H, d, J=8Hz), 7.65(1H, s), 7.80(1H, d, J=8Hz), 8.00(1H, d, J=8Hz),— 8.49(1H , s)
製造例 1 9一 2
3— （4 ーブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン ― 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 一 2と同様にして、 3— （4 一ブロモ— 2—クロ口べンゾィル） 一 2 —メチルペンゾ [b] チォフェン一 5—力ルボン酸メチルエステル（280mg) から 目的物（271mg) を白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCU ) ： 2.47(3H, s), 3.90(3H, s), 4.20C2H, s), 6.55(1H, d, J=8 Hz), 7.14C1H, dd. J=2, 8Hz)， 7.58C1H. d, J=3Hz), 7.83C1H, d, J=8Hz), 7.9 3(1H, d, J=8Hz), 8.13C1H, s)
製造例 1 9一 3
3 - (4 —ブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン - 5一力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— （4 —プロ乇— 2—クロ口ベンジル） — 2— メチルベンゾ [b] チォフェン— 5—カルボン酸メチルエステル（255mg) から目 的物（237mg) を白色結晶として得た。
'H-N RCD SO-de ) ： 2.52(3H. s), 4.22(2H, s), 6.72C1H, d, J=8Hz), 7.39(1 H, dd, J=2, 8Hz). 7.77(1H. s), 7.82C1H. d, J=8Hz), 8.0K1H. s), 8.03C1H, d， J=8Hz)
製造例 2 0 - 1
3— (2 , 4 —ジクロ口一 5—フルォ口べンゾィル） 一 2—メチルべンゾ [ b ] チォフェン一 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 6— 2と同様にして、 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—カル ボン酸メチルエステル（200mg) から目的物（341mg) を淡緑色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.47(3H, s), 3.92(3H, s)， 7.32(1H. d， J=8Hz), 7.56(1H, d, J=4Hz), 7.82(1H, d, J=8Hz)， 8.03C1H, d, J=8Hz), 8.5K1H. s) 製 i 例 2 0— 2 ―
3 - ( 2, 4—ジクロロ一 5—フルォロベンジル） 一 2—メチルベンゾ [b] チ ォフェン一 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 一 2と同様にして、 3— (2 , 4 —ジクロロー 5—フルォロベンブイ ル） — 2—メチルベンゾ [b] チォフェン— 5—カルボン酸メチルエステル（318 mg) から目的物（307mg) を白色結晶として得た。
^-N RCCDCh ) ： 2.48(3H, s), 3.9K3H, s), 4.19(2H, s), 6.43(1H, d, J=8 Hz), 7.50C1H, dd, J=2. 7Hz), 7.84(1H. d, J=8Hz), 7.96(1H. dd, J=2, 8Hz),
8.10(1H, s)
製造例 2 0 - 3
3 - (2 , 4 —ジクロ口一 5—フルォロベンジル） 一 2—メチルベンゾ [b] チ ォフェン一 5—カルボン酸
製造例 4 - 7と同様にして、 3— (2 , 4 —ジクロ口一 5—フルォ口べンジル ) 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—カルボン酸メチルエステル（290mg ) から目的物（241mg) を白色結晶として得た。
!H-NMR(D S0-d6 ) ： 2.52C3H. s), 4.27(2H, s), 6.78(1H, d, J=9Hz), 7.84(1 H, d, J=8Hz), 7.89(1H. d， J=7Hz), 8.03(1H, d, J=7Hz). 8.04(1H. s) 製造例 2 i - 1
3— ( ( 3—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） カルボニル） 一 2—メ チルベンゾ [b] チォフェン一 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 6— 2と同様にして、 2—メチルベンゾ [b] チォフェン— 5—カル ボン酸メチルエステル（200mg) から目的物（389mg) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13 ) ： 2.56(3H, s), 3.87C3H. s), 7.48- 7.63(2H, m)， 7.82-8.05C 4H, m), 8.37C1H, s)
製造例 2 1 - 2
3 - ( ( 3—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） ヒドロキシメチル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—力ルボン酸メチルエステル 後記する製造例 3 5— 5と同様にして、 3— ( ( 3—クロ口べンゾ b] チォ フェン一 2—ィル） カルボニル） 一 2 -メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—力 ルボン酸メチルエステル（380mg) から目的物（297mg) を白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.70(3H. s), 3.9K3H, s), 6.72C1H, s), 7.32-7.43(2H. m ), 7.72-7.77C3H, m), 7.90(1H, d, J=8Hz), 8.84C1H. s)
製造例 2 1 - 3
3— ( (3—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） メチル） 一 2—メチル ベンゾ [b] チォフェン一 5—カルボン酸メチルエステル
後記する製造例 3 5— 6と同様にして、 3— ( ( 3—クロ口べンゾ [b] チォ フェン一 2—ィル） ヒドロキシメチル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—カルボン酸メチルエステル（280mg) から目的物（266nig) を白色結晶として得 た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.6K3H. s), 3.92(3H. s). 2.47(2H. s), 7.30(1Η, d. J=8 Hz), 7.4 1H, t, J=8Hz), 7.60(1H, d. J=7Hz), 7.78-7.82(2H. m), 7.94(1H. dd. J=2, 8Hz)， 8.4K1H. s)
製造例 2 1 — 4
3— ( ( 3—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） メチル） 一 2—メチル ベンゾ [b] チォフェン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— ( ( 3—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2 —ィル） メチル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—カルボン酸メチル エステル（250mg) から目的物（243mg) を白色結晶として得た。
1H-N R(D S0-d6 ) ： 2.64(3H. s). 4.57(2H. s), 7.39C1H, t, J=8Hz), 7.49(1 H, t, J=8Hz), 7.76UH, d, J=7Hz), 7.84(1H. d, J=7Hz), 7.87(1H. d, J=7Hz) , 8.02(1H, d, J=8Hz). 8.30(1H. s)
製造例 22 - 1
3— （1 —プロモナフタレン一 2—ィル） カルボ二ルー 2—メチルベンゾ [b] チォフエンー 5—力ルボン酸メチルエステル 製造例 1 6— 2と同様にして、 2—メチルベンゾ [b] チォフェン——5— Λル ボン酸メチルエステル（200mg) から目的物（358mg) を淡緑色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.30(3H, s)， 3.83(3H. s), 7.48(1H, d. J=8Hz), 7.62-7.7 2(2H， m), 7.80(1H, d, J=8Hz), 7.90- 8.03(3H, in), 8.38C1H, d, J=8Hz), 8.73 (1H, s)
製造例 2 2— 2
3— (1 一プロモナフタレン一 2—ィル） メチルー 2—メチルベンゾ [b] チォ フェン一 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 一 2と同様にして、 3— （1 一プロモナフト— 2—ィル） — 2—メチ ルベンゾ [b] チォフェン— 5—力ルボン酸メチルエステル（342mg) から目的物 (331mg) を白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCU ) ： 2.49(3H. s). 3.85C3H. s). 4.52(2H. s), 6.84(1H, d, J=8 Hz), 7.48(1H, t, J=8Hz), 7.55-7.63(2H. m), 7.74(1H, d, J=8Hz), 7.83(1H, d, J=8Hz), 7.93(1H, d. J=8Hz), 8.23(1H. s), 8.39C1H. d, J=8Hz)
製造例 2 2 - 3
3 - (1 —ブロモナフタレン一 2—ィル） メチルー 2—メチルベンゾ [b] チォ フェン一 5—カルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— (1 一プロモナフタレン一 2—ィル） メチル — 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—カルボン酸メチルエステル（315mg) から目的物（284mg) を白色結晶として得た。
'H-N R(D S0-d6 ) ： 2.57(3H, s), 4.53C2H. s), 6.94(1H. d, J=8Hz), 7.57(1 H, t, J=7Hz), 7.70C1H, t, J=7Hz), 7.78(1H. d, J=8Hz). 7.83(1H, d, J=8Hz) , 7.90(1H, d. J=8Hz), 8.03(1H. d, J=8Hz). 8.08(1H, s), 8.30(1H, d. J=8Hz )
製造例 2 3 - 1
4, 5 -ジブ口モー 2—メチルー 1 — ( 2— （トリメチルシリル） エトキシメチ ル） ィミダブール 4, 5—ジブ口モー 2—メチルイミダゾール（4.91g) を N， N—ジメチル^ル 厶ァミ ド（50ml)に溶解し、 6 0 %水素化ナトリウム（901mg) を氷冷下で徐々に加 えた。 室温で 1時間撹拌した後、 2— （トリメチルシリル） エトキシメチル ク ロリ ド（3.75g) を氷冷下で徐々に滴下し、 室温で終夜撹拌した。 溶媒を減圧下で 留去した後、 残渣に酢酸ェチルを添加し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄 し、 続いて食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下で留去した。 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢 酸ェチル = 3Z1 ) で精製し、 目的物（7.6g)を無色油状物として得た。
^-N RCCDCh ) ： 0.00C9H, s), 0.92(2H, t， J=8Hz), 2.47C3H. s)， 3.55(2H. t， J=8Hz). 5.24(2H. s)
製造例 23 - 2
4—ブロモー 2—メチル一 1— ( 2— （トリ メチルシリル） ェトキシメチル） ィ ミダゾールー 5—カルボキサアルデヒド
4， 5—ジブ口モー 2—メチルー 1— (2— (トリメチルンリル） エトキシメ チル） イ ミダゾ一ル（29.2g) をテトラヒ ドロフラン（250ml) に溶解し、 1. 6 3 N n—ブチルリチウム Zへキサン溶液（58. lml)を— 5 5°Cから一 6 0°Cで 20 分かけて滴下した。 一 60°Cで 3 0分撹拌した後、 N, N—ジメチルホルムアミ ド（58g) を一 5 5°Cから一 6 0aCで徐々に滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 飽和 食塩水を添加し、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン Z酢酸ェチル = 3ノ1 ) で精製し、 目的物（18.5g) を淡黄色油状物として 得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 0.00C9H, s)， 0.9K2H, t, J=8Hz), 2.52C3H, s), 3.58(2H. t， J=8Hz)， 5.70C2H, s)， 9.7K1H, s)
製造例 2 3— 3
2—メチルー 1— ( 2— （トリ メチルシリル） エトキシメチル） 一 1 H—チエノ [2, 3 -d] イミダブールー 5—力ルボン酸ェチルエステル 2. 6 8 Mナトリウムェチラートをエタノール（50ml)に溶解し、 チォ—グリコー ル酸ェチルのエタノール溶液（25ml)を添加した。 これに 4一ブロ乇— 2—メチル 一 1 一 （2— （トリメチルシリル） エトキシメチル） ィミダゾールー 5—カルボ キサアルデヒド （3.16g)のエタノール溶液（150ml) を添加し、 8 0 °Cで 2時間撹 拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 水を添加し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機 層を食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 9 /1 ) で精製した。 精製物にへキサンを添加して結晶を濾取し、 目的物（765mg) を淡褐色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 0.00(9H. s), 0.94C2H. t. 8Hz), 1.43C3H. t. 8Hz), 2.15( 3H. s), 3.56C2H, t. 8Hz). 4.40(2H, q, 8Hz), 5.42(2H, s), 7.64C1H. s) 製造例 2 3 - 4
2—メチルチエノ [2, 3— d] イミダブールー 5—力ルボン酸ェチルエステル 2—メチルー 1 一 （2— (トリメチルシリル） ェトキシメチル） 一 1 H—チェ ノ [2, 3 - d] イミダゾ一ル— 5—力ルボン酸ェチルエステル（745mg) をエタ ノール（10ml)に溶解し、 6 N塩酸（10ml)を添加して、 1時間加熱還流した。 氷冷 下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を弱アル力リ性になるまで添加し、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 続いて食塩水 で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留去し、 目的物 (370mg) を白色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 1.39C3H, t, 7Hz), 2.56C3H, s), 4.36(2H. q, 7Hz), 7.62( 1H, s)
製造例 2 3— 5
1 一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 1 H—チエノ [2, 3 - d] イミダブールー 5—力ルボン酸ェチルエステルおよび 3— （2， 4ージクロ口べ ンジル） 一 2—メチル一 3 H—チエノ [2, 3 - d] イミダゾ一ルー 5—カルボ ン酸ェチルエステル 製造例 1 4一 2と同様にして、 2—メチルチエノ [2, 3] イ ミダゾールー 5 一力ルボン酸ェチルエステル（350mg) から、 i 一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） — 2—メチルー 1 H—チエノ [2, 3 - d] イミダゾールー 5—カルボン酸ェチ ルエステル（340mg) と 3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H— チエノ [2, 3— d] イミダゾ一ルー 5 -カルボン酸ェチルエステル（168mg) を 双方とも白色結晶として得た。 それぞれの構造は N0E で決定した。
1 一 （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 1 H—チエノ [2, 3 - d] イミダゾールー 5—力ルボン酸ェチルエステル： 'H-NMi CDC ) ： 1.36C3H, t, 7Hz)， 2.54C3H, s), 4.32(2H, q. 8Hz). 5.29C2H. s), 6.62(1H, d, 8Hz), 7 .17C1H. dd. 2, 8Hz). 7.38(1H. s)， 7.47(1H, d, 2Hz)
3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—チエノ [2, 3 - d] イミダゾールー 5—力ルボン酸ェチルエステル： NMR(CDC13 ) ： 1.36C3H, t. 8Hz), 2.60(3H, s). 4.32C2H. q, 8Hz), 5.23(2H. s). 6.97(1H. d, 8Hz), 7 .29(1H, dd, 2, 8Hz), 7.47(1H, d, 2Hz), 7.80(1H， d, 2Hz)
製造例 2 3— 6
1 一 （ 2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 1 H—チエノ [2， 3 - d] ィミダゾ一ルー 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 1 一 （2， 4—ジクロロベンジル） — 2—メチル — 1 H—チエノ [2, 3— d] イミダゾールー 5—力ルボン酸ェチルエステル（1 70mg) から目的物（151mg) を白色結晶として得た。
'H-NMRCD SO-de ) ： 2.48(3H, s), 5.48(2H. s). 6.97(1H. d, 8Hz)， 7.44(1H， dd, 2, 8Hz), 7.50C1H. s). 7.73C1H, d. 2Hz)
製造例 2 3— 7
3 - ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 3 H—チエノ [2, 3— d] ィミダゾ一ルー 5—力ルボン酸
製造例 4 - 7と同様にして、 3— （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル — 3 H—チエノ [2, 3— d] イミダゾール— 5—カルボン酸ェチルエステル（1 30mg) から目的物 a i2mg) を白色結晶として得た。 一 -
•H-NMRCD SO-de ) ： 2.57(3H. s)， 5. 40(2H, s)， 7. 50(1H, d, 8Hz)， 7. 56(1H， dd, 2, 8Hz), 7. 65 1H, s)， 7. 77(1H, d, 2Hz)
製造例 2 4 - 1
6—アミノー 5—二ト口ニコチン酸ェチルエステル
製造例 4― 5と同様にして、 6—アミノー 5—二トロニコチン酸 （18. 2g ) か ら目的物 （9. 2g) を黄色結晶として得た。
•H-NMRCCDCh ) ： 1. 4K3H. t， J=7Hz). 4. 40(2H, q, J=7Hz), 8. 95(1H, d, J= 2Hz), 9. 0K1H. s).
MASS(ESI) ： m/z 210CM-1)
製造例 2 4 - 2
5 , 6—ジァミ ノニコチン酸ェチルエステル
6—ァミ ノ— 5—二トロ— 5—ニコチン酸ェチルエステル （500mg ) 、 塩化ァ ンモニゥム （50mg) の水 （0. 5ml ) 、 エタノール （4. 5ml ) 懸濁液に 50°Cで還元 鉄 （496mg ) を加えその後加熱還流した。 3 時間後さらに還元鉄を 200mg添加し 3時間加熱還流した。 反応液を冷却しセライ ト濾過し， クロ口ホルムで洗浄した 。 濾液を水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濃縮し 残渣をイソプロピルエーテルで結晶化して目的物 （307mg ) を赤褐色結晶として 得た。
'H-N RCCDC ) ： 1. 38(3H. t, J=7Hz), 3. 30 (2H. br s)， 4. 32C2H, q, J=7Hz) , 4. 70C2H, br s), 7. 49C1H, d, J=lHz), 8. 37(1H. d, J=lHz).
MASS (ESI) ： m/z 182(M+1)
製造例 2 4 - 3
6—ァミ ノ一 5— （ 1 —ァザ一 2— ( 2 , 4 —ジクロロフエニル） ビニル） ニコ チン酸ェチルエステル
5 , 6—ジアミ ノニコチン酸ェチルエステル （3. 17g ) 、 ベンズアルデヒ ド （ 4g) 、 モレキュラーシーブス 4 A (15g)のテトラヒ ドロフラン （60ml) 混合物を - -
2 日間加熱還流した。 反応液を濾過し残渣を濃縮し酢酸ェチルより結晶化して目 的物 （2.89g ) を黄色結晶として得た。
•H-NMRCCDCU ) ： 1.38C3H, t, J=7Hz), 3.30(2H. br s), 4.32C2H. q， J=7Hz) ， 4.70C2H, br s), 7.49(1H, d, J=lHz), 8.37C1H. d, J=lHz).
MASS(ESI) ： m/z 182CM+1)
製造例 24 - 4
6—アミ ノー 5— (2, 4ージクロ口ベンジルァミ ノ） ニコチン酸ェチルエステ ル
6-ァミノ一 5— (1—ァザ一 2— (2, 4—ジクロ口フエニル） ビニル） 二 コチン酸ェチルエステル （2.88g ) のエタノ―ル （30ml) 懸濁液に， 室温下水素 化ホウ素ナトリウム （644mg ) を加えて攪拌した。 3時間後， 反応液に水を加え CHCU で抽出した。 有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濃 縮し残渣を酢酸ェチルで結晶化して目的物 （1.68g ) を黄色結晶として得た。 母 液を濃縮しイソプロピルエーテルで結晶化してさらに目的物 （594mg ) を黄色結 晶として得た。
'H-NMRCCDC ) ： 1.37C3H. t. J=7Hz). 3.49C1H, br t. J=6Hz), 4.32(2H, q, J=7Hz), 4.40(2H. d, J=6Hz), 4.69(2H, br s), 7.22C1H. d. J=8Hz), 7.3K1H
, d. J=8Hz), 7.39(1H. br s), 7.45(1H, d, J=lHz), 8.35C1H, d, J=lHz).
MASS(ESI) ： m/z 340C +1)
製造例 24 - 5
1 - ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ [4, 5 - b ] ピリジン一 6—力ルボン酸ェチルエステル
6—ァミ ノ一 5— （2, 4—ジクロロベンジルァミ ノ） ニコチン酸ェチルエス テル （300mg ) 、 酢酸 （132mg ) のポリ リン酸 （6g) 懸濁液を 1 00°Cに加熱し た。 2時間後反応液を冷却し氷 （5g) を加えた。 飽和重曹水で中和し、 ジクロロ メタンで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し た。 濃縮し残渣をイソプロピルエーテルで結晶化して目的物（288mg) を淡褐色結 として得た。 - 'H-NMRCCDCh ) ： 1.40C3H. t, J=7Hz), 2. 64(3H, s), 4. 41(2H， q. J=7Hz), 5 . 41(2H, s), 6.39(1H, d, J=8Hz). 7. 1K1H. dd, J=8. 2Hz), 7.50(1H, s), 8. 12 (1H. br s)， 9.20C1H. d. J=2Hz).
MASS(ESI) ： m/z 364CM+1)
製造例 2 4 - 6
1 一 （2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2 —メチル一 1 H—イミダゾ [ 4 , 5 - b ] ピリジン一 6—カルボン酸
製造例 4 - 7と同様にして、 1 一 （2 , 4 —ジクロロベンジル） 一 2 —メチル — 1 H -イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン一 6—カルボン酸ェチルエステル （33 7mg ) から目的物（309mg) を淡褐色結晶として得た。
'H-N RCD SO-de ) ： 2.57(3H, s). 5. 68(2H. s), 6. 68(1H, d, J=8Hz), 7. 34(1 H, dd, J=8, 2Hz), 7.74(lH. d, J=2Hz), 8.35C1H, d, J=2Hz). 8.9K1H. s). MASS(ESI) ： m/z 334CM-1)
製造例 2 5 - 1
ェチルー 2 —クロ口一 3 —ピリジルカルバメ一ト
3—アミノー 2 —クロ口ピリジン （10g ) の IN水酸化ナトリウム水溶液 （156m 1 ) およびし 4—ジォキサン （100ml ) 混合溶液に氷冷下10〜20ででクロロ炭 酸ェチル （9ml ) を滴下した。 10分後室温で攪拌した。 2 時間後さらにクロ口炭 酸ェチル （½1 ) を添加した。 4 時間、 5 時間、 6 時間後それぞれクロ口炭酸ェ チル （4ml ) および水酸化ナトリウム水溶液 （40ml) を添加した。 一晩放置後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄後 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾液を濃縮し残渣をフラッシュシリカゲル クロマトグラフィー （シリカゲル 400ml ) に付しへキサン—酢酸ェチル = 5— 1 で溶出し目的物（14.8g) を無色固体として得た。
'H-NMR(CDC13 ) ： L 34C3H. t， J=7Hz), 4.28 (2H. q, J=7Hz), 7. lKlH, br s) , 7.25(1H. dd, J=8, 5Hz), 8.08C1H, d， J=5Hz). 8.50(1H. d, J=8Hz). ASS(ESI) ： ra/z 199CM-1) ― 製造例 2 5 - 2
ェチル一 2— ( 1 —プロピン一 1 —ィル） 一 3—ピリジルカルバメ一ト
塩化リチウム （7g) の 1 , 4—ジォキサン （135ml ) 懸濁液にェチルー 2—ク ロロ一 3—ピリジルカルバメー ト （13.5g ) 、 トリブチル （ 1—プロピン— 1 - ィル） スズ （22g ) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1.56g ) を加え加熱還流した。 1時間 3 0分後反応液を冷却し， 水を加え酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 濾液を濃縮し残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラ フィー （シリカゲル 400ml ) に付しへキサン一酢酸ェチル— 2— 1で溶出し、 目 的物 （10.9g ) を淡黄色固体として得た。
•H-NMRCCDCh ) ： 1.36C3H. t, J=7Hz), 2.19(3H. s), 4.25 (2H. q, J=7Hz)， 7 .20(1H, dd, J=8, 5Hz), 7.33(1H, br s), 8.20C1H. d, J=5Hz). 8.45(1H, br d , J=8Hz).
MASS(ESI) ： m/z 205C +1)
mp 90 -91°C
製造例 2 5 - 3
2—メチルピロ口 [ 3 , 2— b ] ピリジン
ェチル一 2— ( 1—プロピン一 1 一ィル） 一 3—ピリジルカルバメー ト （10.9 g ) のエタノール溶液に 21% ナトリウムェチラー トエタノール溶液 （50ml) を加 え加熱還流した。 1時間 3 0分後反応液を冷却し水を加えジクロロメタンで 3回 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濃縮し残渣を酢酸 ェチルで結晶化して目的物 （6.5g) を淡褐色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.4K3H, s)， 6.23C1H. s)， 6.97C1H. dd, J=8, 5Hz), 7.60 (1H, d, J=8Hz). 8.19(1H, br d. J=5Hz).
MASS(ESI) ： m/z 133CM+1)
mp 193-195°C 製造例 2 5 - 4 ― ノ
3 - (2, 4 -ジクロロべンゾィル） 一 2—メチルピロ口 [3, 2— b] ピリジ ン
製造例 1 6— 2と同様にして、 2—メチルピロ口 [3, 2 -b] ピリジン （50 Omg ) から目的物 （1.23g ) を無色固体として得た。
'H-N R(DMS0-d6 ) ： 2.75 (3H, s). 7.07(1H, dd. J=8, 5Hz), 7.38(1H, d, J=8 Hz). 7. 8(1H, d, J=8Hz), 7.65(1H, s), 7.74(1H, d, J=8Hz), 8.14(1H, d, J= 5Hz).
MASS(ESI) ： m/z 303( ~1)
製造例 2 5— 5
3 - ( (2, 4—ジクロ口フエニル） ヒ ドロキシメチル） 一 2—メチルピロ口 [
3, 2 - b] ピリジン
後記する製造例 3 5— 5と同様にして、 3— （ 2, 4—ジクロ口べンゾィル）
- 2—メチルピロ口 [3, 2— b] ピリジン （1. llg ) から目的物 （850mg ) を 無色固体として得た。
^-N RCD SO-de ) ： 2.28(3H, s), 5.69(1H. d, J=5Hz), 6.30(1H, d, J=5Hz), 6.98C1H, dd. J=8. 5Hz), 7.41-7.48(2H, m). 7.58(1H. d. J=8Hz). 8.05C1H, d, J=8Hz), 8.20C1H, d， J=5Hz).
ASS(ESI) ： m/z 307CM+1)
mp 195-197°C
製造例 2 5 - 6
3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルピロ口 [3, 2— b] ピリジン 後記する製造例 3 5— 6と同様にして、 3— （ （2, 4—ジクロロフヱニル） ヒドロキシメチル） 一 2—メチルビロロ [3, 2— b] ピリジン （840mg ) から 目的物 （580mg ) を無色固体として得た。
Figure imgf000117_0001
5Hz), 7. 21-7.33C2H, m). 7.62(1H. d, J=2Hz), 8.06C1H, br d， J=8Hz), 8.38(1H, d, J =5Hz). 一
MASS(ESI) ： ra/z 291 (M+l)
mp 228-229°C
製造例 2 5 - 7
3 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルピロ口 [3, 2 - b] ピリジン 一 1 —カルボン酸ェチルエステル
製造例 1 4一 2と同様にして、 3— ( 2, ージクロ口ベンジル） 一 2 -メチ ルビロロ [3, 2— b] ピリジン （528mg ) から目的物 （405mg ) を無色結晶と して得た。
'H-N RCCDCU ) ： 1.50C3H. t, J=7Hz). 2.58 (3H, s), 4.2K2H, s), 4.52(2H, q, J=7Hz), 6.96C1H, d, J=8Hz), 7.02(1H, dd, J=8, 1Hz). 7.19(1H. dd. J=8
. 5Hz), 7.39(1H. d. J=lHz), 8.32(1H. d, J=8Hz). 8.49(1H, d, J=5Hz).
MASS(ESI) ： m/z 363(M+1)
mp 92-93て
製造例 2 5 - 8
3 - ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 2 -メチルピロ口 [3, 2 - b] ピリジン — 1—カルボン酸ェチルエステル N—ォキシド
3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルピロ口 [3， 2 - b] ピリジ ン- 1 —カルボン酸ェチルエステル （400mg ) のクロ口ホルム （6nil ) 溶液に、 室温下で m—クロ口過安息香酸 （462mg ) を加え、 一晩攪拌した。 反応液をフラ ッシュシリカゲルクロマトグラフィー （シリカゲル、 40ml) に付し、 酢酸ェチル で溶出後酢酸ェチルーメタノ―ル = 1 0— 1で溶出後ェ—テルから結晶化し、 目 的物 （417mg ) を無色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 1.50C3H. t, J=7Hz), 2.5K3H. s), 4.53(2H, q， J=7Hz), 4 .6K2H, s), 6.96C1H, d, J=8Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 7.39(1H. s), 8.00-8.09 (2H, m).
MASS(ESl) ： m/z 379CM+1) mp 126-127°C ― ノ 製造例 2 5 - 9
3 - ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 5—シァノ一 2—メチルピロ口 [ 3， 2 - b ] ピリジン— 1 —カルボン酸ェチルエステル
3— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルピロ口 [3, 2— b] ピリジ ンー 1 —カルボン酸ェチルエステル N—ォキシド （414mg ) の無水トリェチル ァミ ン （4ml ) 懸濁液に窒素気流、 室温下、 ト リ メチルシリルシア二ド （704mg ) を加え一夜加熱還流した。 反応液を冷却し飽和重曹水を加えた。 酢酸ェチルで 抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 濾過後濾液を濃縮し残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー （シ リカゲル、 80ml) に付しへキサン一酢酸ェチル = 5— 1で溶出後、 イソプロピル エーテルから結晶化し、 目的物 （204mg ) を無色結晶として得た。
^-N RCCDC ) ： 1.5K3H. t. J=7Hz), 2.62(3H. s), 4.2K2H, s), 4.55(2H. q, J=7Hz). 7.05-7.15(2H. m). 7.58C1H. d. J=8Hz). 8.3K1H, d, J=8Hz). MASS(ESI) ： m/z 388Gi+l)
mp 112-113°C
製造例 2 5— 1 0
3— ( 2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルピロ口 [ 3, 2— b] ピリ ジン - 5一力ルボン酸
3 - ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 5—シァノー 2—メチルピロ口 [3, 2 — b] ピリ ジン一 1一力ルボン酸ェチルエステル （180mg ) の酢酸 （1ml ) およ び濃塩酸 （1ml ) 溶液を加熱還流した。 一晩反応後、 濃塩酸 （1ml ) 加え 10時間 加熱還流した。 反応液を冷却し 30% 水酸化ナトリウム水溶液で pH7として 2時間 攪拌後結晶を濾取し、 目的物 （135mg ) を黄色結晶として得た。
:H-N R(D S0-d6 ) ： 2.37(3H. s), 4.19(2H. s)， 7.05C1H, d, J=8Hz), 7.23(1 H, dd, J=8, 1Hz), 7.60 1H, d, J=lHz), 7.85C2H, s).
MASS(ESl) ： m/z 333C -1) mp 235-236°C 一
製造例 2 6 - 1
5—ブロモ一 3— (4—クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 2—メチルー 3 H— ィ ミダブ [4, 5一 b] ピリジンおよび 5—ブロモ一 1 — (4—クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン
製造例 1 4— 2と同様にして、 5—ブロモ— 2—メチルー 1 H—イミダブ [4 , 5— b ] ピリジン （305mg ) から 5—ブロモー 3— （4一クロ口— 2—メ トキ シベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [ 4 , 5 - b] ピリジン （200mg ) を淡黄色結晶として、 5 -ブロモー 1 — (4—クロ口— 2—メ トキシベンジル） - 2—メチルー 1 H—ィミダゾ [4, 5 -b] ピリジン （138rag ) を淡褐色油状 物として得た。
5—ブロモ一 3— (4—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 2—メチル一 3 H— イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン： 'H-NMt CDCla ) ： 2.69(3H, s), 3.86C3H. s), 5.4K2H, s), 6.85-6.95C3H. m), 7.45(1H, d, J=8Hz). 7.92(1H. d, J=8Hz ).
ASS(ESI) ： m/z 368( +1)
mp 149- 150 V
5—ブロ乇一 1 — (4—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 2—メチル一 1 H— イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン： iH-NMR CDC ) ： 2.67C3H, s)， 3.8K3H, s), 5.25 (2H. s), 6.68(1H, d. J=8Hz). 6.84-6.91 (2H, m), 7.26C1H, d, J=8Hz ), 7.38(1H, d, J=8Hz).
ASS(ESl) ： m/z 368(M+1)
製造例 2 6 - 2
3— （4一クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4 ， 5 - b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
ォ一トクレ一ブ中に 5—ブロモ一 3— （4一クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ [ 4， 5 - b] ピリジン （200mg ) の無水メ夕ノ -ル （1.8ml ) および無水 N , Ν ージメチルホルムアミ ド （2ml ) 溶液に無水ト リエチルァミ ン （129mg ) 、 酢酸パラジウム （35mg) 、 1 , 3—ビス （ジフエ二 ルホスフイノ） プロパン （72mg) を加えた。 一酸化炭素で 4回置換した後， 1 0 気圧、 85°Cで攪拌した。 1 8時間後， 反応液を冷却し水を加え酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水で 3回、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー （シリカゲル、 40 ml) に付し ジクロロメタン一メタノール =50— 1で溶出後、 エタノールで結晶化し、 目的 物 （148mg ) を淡黄色結晶として得た。
!H-N R(CDC13 ) ： 2.70(3H. s), 3.86C3H, s), 4.00C3H, s), 5.53C2H. s). 6. 81-6.90(2H, m), 6.98(1H, br d, J=8Hz), 8.10(1H. d, J=8Hz), 8.17(1H. d， J =8Hz).
MASS(ESI) ： m/z 346C +1), mp 166- 168 °C
製造例 26 - 3
3— （4一クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ [4 , 5 - b] ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4― 7と同様にして、 3— （4—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 2 ーメチルー 3H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエス テル （144mg ) から目的物 （105mg ) を無色結晶として得た。 ·
'H-NMRCD SO-de ) ： 2.52(3H, s), 3.90(3H， s)， 5.44(2H, s), 6.62(1H, d, J =8Hz), 6.89C1H, dd, J=8, lHz), 7.15(1H. d， J=lHz), 7.98C1H, d, J=8Hz), 8 .09(1H, d, J=8Hz).
MASS(ESI) ： m/z 330(M-1)
mp 243-246 °C
製造例 27 - 1
5—ブロモー 3— (4—クロ口一 2—メチルベンジル） 一 2—メチル一 3H—ィ ミダゾ [4, 5 - b] ピリジンおよび 5—プロモー 1— (4一クロロー 2—メチ ルペンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダブ [4, 5 - b] ピリジン 製造例 1 4 - 2と同様にして、 5—ブロモ— 2—メチルー 1 H—ィ ダゾ [4 ， 5— b ] ピリジン （305mg ) から 5—ブロモー 3— (4—クロ口— 2—メチル ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4， 5— b] ピリジンおよび 5—ブ ロモ一 1 — (4一クロロー 2—メチルベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ 14, 5 -b] ピリジンの混合物 （399mg ) を淡褐色固体として得た。 異性体は 分離せずに次の反応に用いた。
製造例 2 7— 2
3 - (4一クロ口一 2—メチルペンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4， 5 - b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルおよび 1 一 （4一クロ口一 2 一メチルベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5 一力ルボン酸メチルエステル
製造例 2 6— 2と同様にして、 5—プロモー 3— ( 4—クロ口— 2—メチルベ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジンおよび 5—プロ 乇一 1 — (4—クロ口一 2—メチルベンジル） — 2—メチルー 1 H—イミダゾ [
4 , 5 - b] ピリジンの混合物 （390mg ) から 3— （4—クロロー 2—メチルベ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4， 5—b] ピリジン一 5—力ルボン 酸メチルエステル （148mg ) を無色結晶として、 1 一 （4—クロロー 2—メチル ベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン一 5—カルボ ン酸メチルエステル （87mg) を褐色粉末として得た。
3— （4一クロロー 2—メチルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4,
5 -b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル： 'H- NMR(CDC13 ) ： 2.41(3 H, s), 2.56C3H, s), 4.00(3H, s), 5.53C2H, s), 6.44(1H. d, J=8Hz), 7.03(1 H， br d， J=8Hz), 7.22(1H, br s), 8.12(1H, d， J=8Hz), 8.19(1H. d, J=8Hz). MASS(ESI) ： m/z 330 (M+l), mp 175-176 °C
1 — ( 4一クロロー 2—メチルベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ [ 4， 5 - b] ピリジン- 5—力ルボン酸メチルエステル： 'Η- NMR(CDC13 ) ： 2.38(3 H, s), 2.65(3H, s)， 4.0K3H, s)， 5.30(2H, s)， 6.48(1H. d， J=8Hz), 7.05(1 H， br d, J=8Hz), 7.26(1H. br s). 7.48(1H, d. J=8Hz), 8.06C1H, d,一 J=8Hz), MASS(ESI) ： m/z 330(M十 1)
製造例 2 7— 3
3 - (4一クロロー 2—メチルベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ [4，
5 - b] ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— ( 4—クロロー 2—メチルベンジル） — 2— メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステ ル （163mg ) から目的物 （144mg ) を無色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6 ) ： 2.52(3H, s). 2.45(3H. s), 2.49(3H, s). 5.5K2H. s), 6.3K1H. d， J=8Hz), 7.10(1H, br d, J=8Hz), 7.37(1H, br s), 8.00(1H， d,
J=8Hz), 8.11(1H, d. J=8Hz).
ASS(ESI) ： m/z 314C -1)
mp 219-212 °C
製造例 2 8 - 1
5—ブロモー 3— (2—クロ口一 4一フエニルベンジル） 一 2—メチルー 3 H— イ ミダゾ [4, 5 - b] ピリジンおよび 5—ブロモー 1 一 （2—クロロー 4ーフ ェニルベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン 製造例 1 4一 2と同様にして、 5—プロモー 2—メチル— 1 H—ィミダゾ [4 , 5— b ] ピリジン （800mg ) から 5—ブロモー 3— （ 2—クロロー 4—フエ二 ルベンジル） - 2—メチルー 3 H—イミダゾ [ 4 , 5 - b] ピリジン （883mg ) を無色結晶として、 5—ブロ乇— 1 一 （2—クロロー 4—フエニルベンジル） ― 2—メチル— 1 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン （681mg ) を淡黄色結晶と して得た。
5—ブロモー 3— （2 -クロロー 4—フェニルベンジル） 一 2—メチルー 3H— イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン： 'H-NMR(CDC13 ) ： 2.52(3H. s), 5.59C2H. s), 6.64(1H, br d, J=8Hz), 7.30-7.47(5H. m), 7.49-7.54(2H, m), 7.66(1H, br s), 7.85(1H, d, J=8Hz). MASS(ESI) ： m/z 414CM+1), mp 150-155 °C _ -
5—ブロモー 1— (2—クロロー 4一フエニルベンジル） 一 2—メチル一 1 H— イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン： 'H-NM! CDCls ) ： 2.67(3H, s). 5.44(2H, s), 6.57C1H, d, J=8Hz), 7.24-7.55(8H, m), 7.69(1H, s).
ASS(ESI) ： m/z 414(M+1), mp 181-185 °C
製造例 28— 2
3— （2—クロロー 4一フエニルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4 , 5— b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 26— 2と同様にして、 5—ブロモ— 3— （2—クロ口— 4—フエニル ベンジル） - 2 -メチル一 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン （822mg ) か ら目的物 （504mg ) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.60 (3H. s), 4.00(3H, s), 5.73(2H. s), 6.7K1H, d, J=8 Hz), 7.30-7.54(6H. m), 7.67(1H, br s)， 8.10(1H. d, J=8Hz). 8.18(1H, d, J =8Hz).
MASS (ESI) ： m/z 392(M+1)
mp 200-201 °C
製造例 28 - 3
3— (2—クロ口一 4—フエニルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [ 4 , 5— b] ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— (2—クロロー 4一フヱニルペンジル） 一 2 —メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエス テル （500mg ) から目的物 （403mg ) を無色結晶として得た。
1H-NMR(DMS0-d6 ) ： 2.55(3H. s)， 5.65(2H, s), 6.60(1H, d, J=8Hz), 7.33-7 .55(3H, m)， 7.65(2H. br d, J=8Hz), 7.85(1H, d, J=lHz), 8.00(1H, d， J=8Hz ), 8.1K1H, d, J=8Hz).
MASS (ESI) ： m/z 376CM-1)
mp 238-243 °C 製造例 2 9 - 1 ―
5ーブロモアニスアルデヒド
5—ブロモサリチルアルデヒド （25g, 124mmol) をアセトン （300ml ) に溶解 し、 無水炭酸カリウム （17.2g. 124國 ol) を加え加熱し、 穏やかに還流させなが ら硫酸ジメチル （15.7g, 124mmol) を 45分間で滴下した。 滴下終了後 1 時間還流 を続け、 次いで放冷後アセトンを減圧留去した。 残渣にトルエンと水とを加え、 トルエン層を分離し、 水層から更にトルエンで抽出した。 有機層を合せて水洗し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し濾液を減圧濃縮して、 目的物 (27. 3g、 定量的） を無色結晶として得た。
製造例 2 9 - 2
( 5—ブロモー 2—メ トキシフエニル） アセトン
5—ブロモアニスアルデヒド （19. 4g, 90mmol ) 、 トルエン （25ml) 、 ニトロ ェタン （8. 1g, 108動 ol)、 ブチルァミン （2. 0g, 27讓 ol) の混合物をジーン 'ス ターク蒸留管で反応により生成する水を除きながら激しく加熱還流した。 途中、 n—プチルァミン （4.5ml ) 、 ニトロェタン （4ml ) を数回に分けて追加しなが ら、 6 時間反応を行なった。 次いで反応液を冷却した後、 トルエン、 3 N塩酸を 加えて抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾 燥剤を濾去し、 濾液を減圧濃縮して 3— （2 -二トロプロペン— 1 一ィル） 一 4 ーメ トキシブロモベンゼンを含む褐色の油状物を得た。 この油状物をトルエン （ 30ml) に溶かし、 塩化鉄 （Ι Π ) 6水和物 （l. Og) の水溶液 （30ml) を加え、 次 いで鉄粉 （15. 1g, 270mmol) を加え、 7 5 °Cに加熱し、 ここに激しく攪拌しなが ら濃塩酸 （37. 5ml. 450讓 ol ) を 2 時間かけて滴下した。 滴下終了後 1 時間 7 5 °Cで更に攪拌した。 放冷後、 不溶物を濾去して濾液を分液し、 更に水層をトルェ ンで抽出した。 有機層を合せて 3 N塩酸で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 乾燥剤を濾去し濾液を減圧濃縮、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (溶離液：へキサン/酢酸ェチル = 4 / 1 ) で分離精製し目的物 （6. 9g、 33¾ ) を無色油状物として得た。 'H-NMRCCDCh , δ ppra) ： 7.36 1H, dd, J=2.4 and 8.7Hz). 7.24(1H, d,— J=2 .4Hz), 6.75C1H, d, J=9.0Hz), 3.78(3H. s), 3.63(2H, s), 2.15(3H, s).
製造例 29 - 3
5—ブロモー 2—メチルベンゾ [b] フラン
(5—ブロモ一 2—メ トキシフエ二ル） アセトン （6.6g， 28.6隱01) を塩化メ チレン （50ml) に溶かし、 — 7 (TCに冷却し、 ここに 1 M三臭化ホウ素の塩化メ チレン溶液 （28.6ml, 28.6mmol) を 分間で滴下した。 滴下終了後室温に昇温し 、 1. 5時間攪拌した。 次いで反応液を氷冷して水 （50ml) を加え、 不溶物を濾 去した後、 濾液を分液し、 水層から更に塩化メチレンで抽出した。 有機層を合せ て無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 乾燥剤を濾去した後減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー （溶離液：へキサン 酢酸ェチル = 3
0/ 1 ) で分離精製し、 目的物 （3.45g 、 57¾ ) を無色液体として得た。
^-NMRCCDCh , δ ppm) ： 7.58(1H, d. J=1.8Hz), 7.29(1H. dd. J=1.8 and 8 .6Hz), 7.26(1H. d, J=8.3Hz), 6.3K1H, d. J=0,7Hz), 2.45(3H. s).
製造例 29 - 4
5一カルボキシ一 2—メチルベンゾ [b] フラン
マグネシウム （2.34g， 97mmol ) をジェチルェ一テルに懸濁し、 ここに 5—ブ ロモ一 2—メチルベンゾ [b] フラン （3.4g， 16. lmmol) 、 よう化メチル （6.86 g, 48.3讓01 ) の混合物のジェチルエーテル （50ml) 溶液を穏やかな還流が持続 するように滴下した。 滴下には約 5 0分を要した。 滴下終了後 30分間加熱還流し 、 次いでドライアイス一アセトン浴で冷却した。 この反応液を砕いたドライアイ スを入れたジェチルエーテル中に攪拌しながら徐々に加えた。 反応液に 2 N塩酸 を加え、 攪拌後、 分液した有機層を 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （100ml ) で抽 出した。 水層を濃塩酸で酸性にし、 析出した結晶をジェチルエーテルに溶かした。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し た後濾液を減圧濃縮して目的物 （1.9g、 67¾ ) を無色結晶として得た。
]H-N (DMS0-d6 , δ ppra ： 8.28(1H. d, J-1.5Hz), 8.0K1H. dd, J=l.7 and 8.5Hz). 7.45C1H, d. J=8.6Hz), 6.46C1H, s), 2.48(3H. s). 一 - 製造例 29 - 5
5— （メ トキシカルボニル） 一 2—メチルベンゾ [b] フラン
5—カルボキシ一 2—メチルベンゾ [b] フラン （1.9g, 10.7mmol) をメタノ —ル （50ml) に懸濁し、 濃硫酸 （0.1ml ) を加えて 1 4時間加熱還流した。 放冷 後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 メタノールを減圧留去し、 残渣をメチ ル t一ブチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した後、 乾燥剤を濾去し濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶離液：へキサンノ酢酸ェチル = 9/1 ) で精製し 、 目的物 （1.66g、 81% ) を無色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh , δ ppm) ： 8.20C1H, d. J=1.4Hz). 7.93(1H. dd. J=1.5 and 8 .5Hz), 7.421H, d, J=8.5Hz), 6.43(1H, d， J<lHz), 3.93(3H. s), 2.47(3H, d . J=0.6Hz).
製造例 29 - 6
3— （2, 4—ジクロ口べンゾィル） 一 5— (メ トキシカルボニル） 一 2—メチ ルベンゾ [b] フラン
塩化アルミニウム （2.52g, 18.9國01 ) を塩化メチレン （25ml) に懸濁し、 こ こに塩化 2, 4-ジクロロベンゾィル （1.98g, 9.5mmol) を加え、 次いで 5— ( メ トキシカルボニル） 一2—メチルベンゾ [b] フラン （1.5g, 7.9mmol ) を加 え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルを加えて抽 出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 2回洗浄し、 次いで飽和食塩 水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧濃縮 して、 目的物 （2.9g、 定量的） を無色結晶として得た。
^-N RCCDCh , δ ppm) ： 8.28(1H， d. J=1.4Hz), 8.04C1H, dd, J=1.5 and 8 ,4Hz). 7.54C1H. d, J=1.8Hz), 7.49C1H, dd. J=0.6 and 8.3Hz)， 7.43C1H, dd,
J=1.9 and 7.9Hz), 7.37(1H. d, J=8. lHz), 3.9K3H. s). 2.43(3H. s).
製造例 29— 7 T/JP98/02877
3 - ( ( 2, 4—ジクロ口フエニル） ヒドロキシメチル） 一 5— (メ ト—キシカル ボニル） 一 2—メチルベンゾ [b] フラン
3— （2, 4—ジクロ口べンゾィル） 一 5— （メ トキシカルボニル） 一 2—メ チルベンゾ [b] フラン （0.84g, 2.31mmol ) をテトラヒ ドロフラン （20ml) に 溶かし、 ボラン 'テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液 （i.OM, 5m 1, 5隱 ol) を加え、 室温で 3 0分間、 次いで 50°Cで 2 時間攪拌した。 反応液を減 圧濃縮し、 残渣に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去 し濾液を減圧濃縮して、 目的物 （0.8g) を無色油状物として得た。 この粗生成物 はそのまま次の反応に用いた。
'H-NMRCCDCh ， δ ppm) ： 8.27(1H, s), 7.92(1H, dd. J=l.6 and 8.4Hz), 7. 86(1H, d. J=9.2Hz). 7.39(1H, d, J=8.9Hz), 7.36(2H. m), 6.27(1H, d, J-2.9 Hz), 3.90(3H. s). 2.46(3H, s), 2.04C1H, brs).
製造例 29 - 8
3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 5— （メ トキシカルボニル） 一 2—メチル ベンゾ [b] フラン
トリフルォロ酢酸 （50ml) を氷冷して、 窒素雰囲気下 5 〜7でで水素化ほう素 ナトリウム （873mg, 23.1画 ol ) を 20分かけて徐々に加えた。 ここに 3— ( (2 , 4ージクロ口フエニル） ヒドロキシメチル） 一 5— （メ トキシカルボニル） 一 2—メチルベンゾ [b] フランの塩化メチレン溶液を 20分かけて滴下した後、 室温で 45分間攪拌した。 反応終了後反応液を氷水に注ぎ、 25¾水酸化ナトリゥ 厶水溶液を加えて、 溶液をアルカリ性とした。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し濾液を減 圧濃縮、 結晶性の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的物 (0.58g 、 2段階で 72% ) を無色結晶として得た。
】H-讀（CDC13 , δ ppm) ： 7.98(1H, d, J=1.5Hz), 7.95(1H. dd. J=1.8 and 8 .7Hz), 7.43(1H, d, J=8.2Hz). 7.42(1H. d, J=2.2Hz), 7.10(1H. dd, J=2.2 an d 8.3Hz). 6.96(1H. d. J=8.3Hz). 4.03 (2H, s), 3.89C3H, s), 2.40 (3H. s). 製造例 29— 9
5—カルボキシー 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルベンゾ [b] フラン
3 - (2, 4—ジクロロべンゾィル） 一 5— (メ トキシカルボニル） 一 2—メ チルベンゾ [b] フラン （0.57g, 1.6國 ol) 、 メタノール （6ml ) 、 テトラヒド 口フラン （6ml ) 、 2M水酸化ナトリウム水溶液 （8.5ml ) の混合物を 4 0分間 加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え次いで 3 N塩酸で酸性にし た後、 析出した固体を熱酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し無 水硫酸マグネシウムで乾燥、 乾燥剤を濾去した後濾液を減圧濃縮して、 目的物 （ 0.54g 、 定量的） を無色結晶として得た。
•H-N RCDMSO-de , δ ppm) ： 12.70(1H, brs)， 7.88(1H. d, J=1.6Hz). 7.81(1 H, dd, J=l.8 and 8.7Hz), 7.62(1H. d, J=2. lHz), 7.55C1H, d. J=8.8Hz), 7.3 4(1H, dd, J-2.1 and 8.3Hz), 7.25(1H. d. J=8.3Hz), 4.09(2H, s), 2.44(3H, s).
製造例 3 0 - 1
ェチル 5—メチルサリチレート
5—メチルサリチル酸 （9.90g ) のエタノール （100ml ) 溶液に、 濃硫酸 （1· 0g) を加え、 2 1時間、 加熱還流した。 反応液を濃縮すると、 目的物を主成分と する油状物が得られた。
'H-N RCCDCh , δ ppm) ： 1.40 (3H, t. J=7.1Hz). 2.26(3H. s), 4.38 (2H. q uartet, J=7.1Hz), 6.86(1H, d, J=8.5Hz). 7.23(1H, dd, J=8.4 and 2.3Hz), 7 .61(1H， d. J=1.8Hz), 10.66(1H. s).
製造例 3 0 - 2
ェチル 2—ァセトキシ一 5—メチルベンゾエート
この油状物に、 酢酸 （40ml) 、 無水酢酸 （40ml) を加え、 1 0 0°Cにて 2 0分 間、 加熱した。 濃縮後、 エーテルを加え、 水、 飽和重曹水で洗浄した。 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濃縮すると、 目的物 （9.66g ) が黄色油状物として j辱られた。 'H-NMRCCDCh , δ pm) ： 1.37C3H, t, J=7.2Hz), 2.33(3H, s), 2.38C3H, s) , 4.33 (2H. quartet, J=7.4Hz), 6.98(1H, d, J=8.2Hz). 7.34C1H, d, J=8.6Hz) ' 7.82(1H, s).
製造例 3 0 - 3
ェチル 3—ァセチルー 5—メチルサリチレート
ェチル 2 -ァセトキシー 5—メチルベンゾェ一ト （8，50g ) の 1 , 2—ジク ロロェタン （25ml) に塩化アルミニウム （8.80g ) を加え、 室温にて 3 0分間、 攪拌した。 反応液に氷を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 水で洗浄後、 硫酸マグ ネシゥムにより乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —により精製すると、 目的物 （2.28g ) が白色固体として得られた。
'H-N RCCDC , δ ppm) ： 1.43C3H. t, J=7.2Hz). 2.32(3H, s), 2.69(3H. s) ， 3.92(2H. quartet, J=7.2Hz). 7.79(1H. s)， 7.86C1H. d, J=2.3Hz), 12.08(1 H， s).
製造例 3 0 - 4
2 - ( 2, 4ージクロ口べンゾィル） 一 7— （エトキシカルボニル） 一 3, 5— ジメチルベンゾ [b] フラン
ェチル 3—ァセチルー 5—メチルサリチレート （2.40g ) 、 2， 2' , 4' — トリクロロアセトフェノン （2.10g ) 、 よう化カリウム （1.50g ) 、 炭酸力リゥ 厶 （2.76g ) をアセトン （70nU) 中、 室温にて 7時間、 攪拌した。 反応液からァ セトン （約 50ml) を留去し、 水 （20ml) を加え、 析出固体を濾取後、 ジイソプロ ピルエーテルにて洗浄、 乾燥すると、 目的物 （0.80g ) が白色固体として得られ た。
^-NMRCCDCh , δ ppm) ： 1.20(3H. t, J=7.2Hz), 2.52(3H, s)， 2.65(3H. s) , 4.32(2H， quartet. J=7.2Hz). 7.39(1H. d, J=8.4Hz), 7.50(1H, s)， 7.53 (1 H, d. J=8.3Hz). 7.67(1H. s) , 7.99(1H. s).
製造例 3 0 - 5 7—カルボキシ一 2— ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3, 5—ジメチルペンゾ [b] フラン
2— （2， 4—ジクロロべンゾィル） 一 7— （エトキンカルボ二ル） — 3, 5 - ジメチルペンゾ [ b ] フラン （0.78g ) 、 ヒドラジン '一水和物 （0.70g ) をェ チレングリコール （6.5ml ) 中、 2時間、 1 4 0°Cにて攪拌した。 放冷後、 水酸 化カリウム （0.75g ) を加え、 4時間、 1 5 0でにて攪拌した。 放冷後、 氷、 濃 塩酸を加え、 析出物を濾取し、 水、 ジイソプロピルエーテルで洗浄後、 乾燥し、 目的物 （0.66g ) を白色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de , <5 ppm) ： 2.16(3H. s), 2.42(3H, s), 4.23(2H, s)， 7.27( 1H, d, J=8.3Hz), 7.38(1H, dd. J=8.3 and 2.1Hz), 7.57 (2H. 2s), 7.63(1H. d, J=2.1Hz).
製造例 3 1 - 1
5 - (メ トキシカルボニル） 一 2—メチルベンゾ [b] フラン
4ーヒ ドロキシ安息香酸メチル （25.51g) 、 2， 3—ジクロ口プロペン （22.3 3g) および炭酸カリウム （27.65g) を 2—ブタノ ン （150ml ) 中、 2 0時間、 Ί 0°Cで加熱した。 反応液を濃縮し、 水を加え、 トルエンにて抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄後、 濃縮した。 残留物 （34.5g ) にジェチルァニリ ン （100ml ) を加え、 2 0 0 °Cにて 8 9時間、 攪拌した。 放冷後、 トルエン、 濃塩酸を加え 、 トルエン層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナト リウムで乾燥した。 濃縮後、 残留 物 （34.5g ) に蟻酸 （80ml) を加え、 2 5時間、 還流した。 濃縮後、 酢酸ェチル 、 水を加え、 分離したトルエン層を飽和重曹水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで 乾燥後、 濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、 目的物 （3.30g ) が得られた。
'H-NMRCCDCh , δ ppm) ： 2.47(3H. s)， 3.93(3H. s)， 6.44C1H, s)， 7.41 (1 H, d, J=8. 8Hz), 7.94(1H, dd, J=8.6 and 1.7Hz), 8.20C1H, d. J= 1.6Hz). 製造例 3 1 - 2
5— (メ トキシカルボニル） 一 2—メチルー 3— ( 4一フエニルベンゾィル） ベ ンゾ [b] フラン — ノ 塩化アルミニウム （0.80g ) を塩化メチレン （10ml) 中、 室温にて攪拌した。 そこへ 4—フエニルベンゾイルク口リ ド （0.67g ) を加え、 続いて 5— （メ トキ シカルボニル） 一 2—メチルベンゾ [b] フラン （0.67g ) の塩化メチレン （5m 1 ) 溶液を加え、 さらに 4時間攪拌した。 反応液に氷を加え、 酢酸ェチルにて抽 出した。 抽出液を飽和重曹水で 2度、 飽和食塩水で 1度洗浄した。 硫酸ナトリウ 厶で乾燥後、 濃縮すると目的物 （1.36g ) が得られた。
'H-NMRCCDCh , δ ppm) ： 2.58(3H, s), 3.88(3H, s), 7.39- 8.28(12H, m). 製造例 3 1 - 3
5— (メ トキシカルボニル） 一 2—メチルー 3— （ 4—フエニルベンジル） ベン ゾ [b] フラン
1 Mボランーテトラヒドロフラン溶液 （8ml ) を室温で攪拌し、 そこへ 5— ( メ トキシカルボニル） 一 2—メチル一 3— ( 4—フエニルベンゾィル） ベンゾ [ b] フラン （1.36g ) のテトラヒ ドロフラン （20ml) を 20分間で滴下した。 その 後、 5 0分間、 5 0°Cで攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチル、 1 0 %塩化アンモウ厶 水を加え、 分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。
別の容器中、 氷水バス冷却下、 トリフルォロ酢酸 （50ml) に水素化ホウ素ナト リウム （1.51g ) を 1 0分間かけて加えた。 そこへ上記の濃縮後の残留物 （ 51 g ) の塩化メチレン （20ml) 溶液を 4 0分間かけて滴下した。 滴下後、 バスを除 き、 室温にて 1 5分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 1 0 %水酸化ナトリウム 水溶液を加え、 分離した酢酸ェチル層を塩基性になるまで 1 0 %水酸化ナトリウ ム水溶液で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮すると目的物 （1.31g ) が 得られた。
]H-N R(CDC13 ， δ ppra) ： 2.46(3H, s), 3.89(3H, s)， 4.04C2H, s), 7.22— 7.58C10H, m), 7.94(1H, d. J=8.6Hz), 8.09(1H. s).
製造例 3 1 - 4
5—カルボキシー 2—メチル一 3— ( 4—フエニルベンジル） ベンゾ [b〕 フラ ン ―
5— (メ トキシカルボニル） 一 2—メチルー 3— （ 4—フエニルベンジル） ベ ンゾ [b】 フラン （1.31g ) を、 1 0 %水酸化ナトリゥ厶水溶液 （10ml) 、 メ夕 ノール （10ml) およびテトラヒドロフラン （10ml) の混合液中、 1時間還流した 。 反応液を濃縮後、 濃塩酸を加え酸性にし、 析出した固体を濾取し、 水、 ジイソ プロピルエーテルで洗浄後、 乾燥すると目的物 （0.68g ) が得られた。
Figure imgf000133_0001
. δ ppm) ： 2.52C3H, s), 4.07C2H. s), 7.29-7.36C3H. m). 7.42 (2H, t, J=7.8Hz). 7.53-7.63(5H. m). 7.8K1H. d， J=8.6Hz), 7.99(1H. s).
製造例 3 2— 1
2—ァセチルー 5—ブロモベンゾ [b] フラン
5—ブロモサリチルアルデヒ ド （10.05g) 、 ブロモアセトン （8.0g) および炭 酸カリウム （13.80g) を 2—ブタノ ン （100ml ) 中、 1時間、 還流した。 2—ブ 夕ノンを約 50ml留去した後、 氷を加えた。 析出物を濾取し、 水、 へキサンで洗浄 すると、 目的物 （10.50g) が得られた。
•H-N RCCDCh ， δ ppm) ： 2.62(3H, s), 7.44(1H, s), 7.47(1H, d, J=8.9Hz) ， 7.57(1H, dd, J=8.9 and 2.0Hz), 7.86C1H, d, J=2.0Hz).
製造例 3 2 - 2
5—ブロモ一 2—ェチルベンゾ [b] フラン
2 -ァセチル一 5—ブロモベンゾ [b] フラン （lO.OOg) とヒドラジン ·一水 和物 （8.00g ) をエチレングリコール （60ml) 中、 1 5 0。Cで 2時間攪拌した。 放冷後、 水酸化カリウム （9.00g ) を加え、 1 5 0°Cで 2時間攪拌した。 放冷後 、 トルエン （200ml ) 、 水 （100ml ) を加え、 分離したトルエン層を 1 0 %塩化 アンモニゥ厶水 （100ml ) で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮すると 、 目的物 （8.30g ) が得られた。
'H-N RCCDCls , δ ppm) ： 1.33C3H. t, J=7.5Hz), 2.79C2H, quartet., J=7.5 Hz), 6.32C1H. s), 7.24-7.31 (2H, m). 7.59C1H. d, J=1.8Hz). 製造例 3 2— 3 ― -
5—カルボキシ一 2—ェチルベンゾ [b] フラン
マグネシウム （ 1. 5 Og ) をエーテル （3 Oml) 中、 室温にて攪拌した。 そ こへ、 5—プロモー 2—ェチルベンゾ [b] フラン （8.30g ) 、 よう化メチル （ 0. 5 5g ) のエーテル （3 0ml) 溶液を 3 0分間かけて、 滴下した。 さらに、 5 0分間、 還流した後、 氷水バスにつけて冷却した。 別の容器中で、 エーテル中 、 粉砕したドライアイスを攪拌し、 上記調製したグリニアル試薬を約 5分間かけ て移液した。 反応液に 2 N塩酸を加え、 酸性にし、 エーテル層を分離した。 5 % 水酸化ナトリウム溶液により、 塩基性にし、 分離した水層を 2 N塩酸により酸性 にした。 エーテルで抽出後、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮すると、 目的物 （2. 48g ) が得られた。
Figure imgf000134_0001
.5Hz), 6.69C1H, s), 7.56(1H. dd. J=8.6Hz), 7.83C1H. dd, J=8.6 and 1.8Hz) , 8.16(1H, d, J=1.7Hz). 12.73(1H. s).
製造例 3 2 - 4
2ーェチルー 5— (メ トキシカルボニル） ベンゾ [b] フラン
5—カルボキシ— 2—ェチルベンゾ [b] フラン （2.48g ：) 、 濃硫酸 （ 0. 3 Og ) をメタノール （5 0 ml ) 中、 1 6時間、 6 0°Cにて加熱攪拌した。 反応 液を濃縮し、 クロ口ホルムを加え、 飽和重曹水で洗浄した。 クロ口ホルム層を分 離、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮すると目的物 （2.40g ) が得られた。
'H-N R(CDC13 , δ ppm) ： 1.35C3H, t, J=7.6Hz), 2.82(2H. quartet., J=7.6 Hz)， 3.93(3H, s), 6.44(1H, s), 7.42(1H, dd, J=8.8Hz), 7.94C1H, dd, J=8.6 and 1.8Hz). 8.22C1H. d, J=1.6Hz).
製造例 3 2 - 5
3— (2, 4—ジクロロべンゾィル） 一 2—ェチル一 5— (メ トキシカルボニル ) ベンゾ [b] フラン
製造例 3 1 - 2と同様にして、 2—ェチル— 5— (メ トキシカルボニル） ベン ■
ゾ [b] フラン （2.40g ) 、 塩化アルミニウム （3.33g ) および 2, 4——ジクロ 口べンゾイルクロリ ド （2.80g ) から目的物 （2.28g ) が得られた。
'H-NMRCCDC , δ ppm) ： 1.30C3H, t， J=7.6Hz). 2.79C2H. quartet, J=7.5H z), 3.9K3H, s), 7.38(1H. d, J=8.2Hz)， 7. 2C1H, dd, J=8.1 and 1.9Hz), 7. 50(1H, d, J=8.8Hz), 7.54(1H， d, J=1.8Hz), 8.05C1H, dd, J=8.6 and 1.8Hz),
8.18(1H, d, J=1.8Hz).
製造例 3 2 - 6
3— (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 2—ェチル一 5— (メ トキシカルボニル） ベンゾ [b] フラン
製造例 3 1 ― 3と同様にして、 3— （ 2, 4—ジクロ口ベンブイル） 一 2—ェ チルー 5— （メ トキシカルボニル） ベンゾ [b] フラン （2.28g ) から目的物 （ 2.20g ) が得られた。
'H-N RCCDCh ， δ ppm) ： 1.28(3H. t， J=7.6Hz), 2.76(2H. quartet, J=7.6H z), 3.90(3H， s), 4.04(2H. s), 6.92(1H. d, J=8.4Hz). 7.09 (1H, dd. J=8.4 and 2.2Hz), 7.42-7.46(2H. m), 7.96(1H. dd. J=8.6 and 1.7Hz), 7.98(1H. d,
J=1.5Hz).
製造例 3 2 - 7
5—カルボキン一 3— (2, 4ージクロ口ベンジル） — 2—ェチルベンゾ [b] フラン
製造例 3 1 — 4と同様にして、 3— (2， 4 -ジクロロベンジル） 一 2—ェ チル— 5— （メ トキシカルボニル） ベンゾ [b] フラン （2.20g ) から目的物 （ 1.50g ) が得られた。
'H-NMR(DMSO-d6 , δ ppm) ： 1.20(3H, t, J=7.5Hz), 2.8K2H, quartet, J=7. 5Hz), 4.1K2H, s)， 7.20(1H, d, J=8.4Hz), 7.34 (1H, dd, J=8.3 and 2.2Hz),
7.58 (1H. d, J=8.5Hz), 7.63(1H. d， J=2.2Hz), 7.83C1H, dd, J=8.6 and 1.7 Hz), 7.89C1H, d， J=1.6Hz), 12.78(1H， brs).
製造例 3 3— 1 5—ブロモー 2—プロピオニルベンゾ [b] フラン ― 製造例 3 2— 1 と同様にして、 5—ブロモサリチルアルデヒド （5.50g ) 、 1 —プロモー 2—ブ夕ノン （5.00g ) および炭酸力リウム （8.00g ) から目的物 （ 7.10g ) が得られた。
'H-NMRCCDCU , δ ppm) ： 1.26C3H. t， J=7.3Hz), 3.00(2H, quartet, J=7.3H z), 7.42(1H. s), 7.46(1H, d, J=8.9Hz), 7.56C1H. dd. J=8.8 and 2.0Hz). 7. 84(1H, d, J=2.0Hz).
製造例 3 3 - 2
5—ブロモ一 2—プロピルべンゾ [b] フラン
製造例 3 2— 2と同様にして、 5—ブロモ— 2—プロピルべンゾ [b] フラン (7.00g ) 、 ヒ ドラジン '一水和物 （5.00g ) と水酸化カリウム （6.00g ) から
、 目的物 （5.85g ) が得られた。
'H-NMRCCDCh , δ ppm) ： 1.0K3H, t. J=7.4Hz). 1.7 2 -1.8K2H. m). 2.7
3(2H, t, J=7.3Hz), 6.32(1H， s). 7.25-7.30(2H, m), 7.59(1H, d. J=1.8Hz). 製造例 3 3 - 3
5—カルボキシー 2—プロピルべンゾ [b] フラン
製造例 3 2— 3と同様にして、 5—プロモー 2—プロピルべンゾ [b] フラン
(5.85g ) 、 ヨウ化メチル （10. Og ) 、 マグネシウム （2.67g ) およびドライア イスから目的物 （3.01g ) が得られた。
'H-NMl DMSO-ds , δ ppm) ： 0.95(3H, t, J=7.4Hz), 1.67-1.75(2H. m). 2.76 (2H. t. J=7.4Hz), 6.70C1H, d. J=0.70Hz). 7.56C1H, d, J=8.5Hz), 7.83(1H. dd, J=8.6 and 1.7Hz). 8.15(1H. d, J=1.5Hz).
製造例 3 3— 4
5 - (メ トキシカルボニル） 一 2—プロピルべンゾ [b] フラン
製造例 3 2— 4と同様にして、 5—カルボキシ— 2—プロピルべンゾ [b] フ ラン （3.00g ) から目的物 （3.22g ) が得られた。
^-N RCCDCh , δ ppm) ： 1.02C3H, t, J=7.4Hz), 1.76-1.81(2H. m)， 2.76(2 H， t, J=7.5Hz). 3.93(3H, s), 6.44(1H, s), 7.42(1H, dd. J=8.2Hz),_7.94(1H ， dd. J=8.6 and 1.7Hz). 8.2K1H, s).
製造例 3 3 - 5
3— （2, 4—ジクロロべンゾィル） 一 5— （メ トキシカルボニル） — 2—プロ ピルべンゾ [b] フラン
製造例 3 1 — 2と同様にして、 5— （メ トキシカルボニル） 一 2—プロピルべ ンゾ [b] フラン （3.20g ) 、 塩化アルミニウム （4.00g ) および 2, 4—ジク ロロべンゾイルクロリ ド （3.84g ) から目的物 （4.29g ) が得られた。
'H-N RCCDCh , δ ppm) ： 0.9K3H. t, J=7.4Hz). 1.7 2 - 1.80C2H. m), 2.7 6C2H. t. J=7.5Hz), 3.9K3H, s), 7.38C1H, d, J=8.1Hz), 7.42(1H, dd, J-8.2 and 1.9Hz), 7.50(1H, d, J=8.3Hz)， 7.54C1H. d, J=2.0Hz), 8.04(1H, dd, J= 8.7 and 1.8Hz), 8.15(1H, d, J=1.9Hz).
製造例 3 3 - 6
3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 5— (メ トキシカルボニル） 一 2—プロピ ルベンゾ [b] フラン
製造例 3 1 - 3と同様にして、 3— （2, 4—ジクロ口べンゾィル） 一 5— ( メ トキシカルボニル） — 2—プロピルべンゾ [b] フラン （2.42g ) から目的物 (2.27g ) が得られた。
'H-N RCCDCh , δ ppm) ： 0.94C3H. t， J=7.4Hz), 1.69-1.77(2H. m), 2.71(2 H. t， J=7.5Hz), 3.89(3H. s), 4.04(2H. s), 6.9K1H, d, J=8.4Hz), 7.08 (1H ， dd. J-8.3 and 2.1Hz), 7.43-7.46(2H, m). 7.94- 7.98(2H， m).
製造例 3 3 - 7
5—カルボキシー 3— (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 2—プロピルべンゾ [ b ] フラン
製造例 3 1 ― 4と同様にして、 3— （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 5— （メ トキシカルボニル） 一 2—プロピルべンゾ [b] フラン （2.25g ) から目的物 （ 2.04g ) が得られた。 'H-N RCDMSO-de , δ ppm) ： 0.87(3H, t, J=7.4Hz), 1.60-1.68(2H, m), 2.76 (2H, t, J=7.4Hz). 4.1K2H. s), 7.18(1H. d, J=8.4Hz), 7.34 (1H. dd, J=8.3 and 2.2Hz), 7.58 (1H, d, J=8.7Hz). 7.63(1H. d, J=2.1Hz). 7.83C1H, dd, J =8.6 and 1.7Hz). 7.89(1H, d, J=1.6Hz). 12.75(1H, brs).
製造例 3 4 - 1
4 - ( (2, 2—ジメ トキシ） エトキシ） 安息香酸メチル
4ーヒドロキシ安息香酸メチル （15.52g) 、 プロモアセトアルデヒ ド ジメチ ルァセタール （16.90g) および 6 0 %水素化ナトリゥ厶 （5.00g ) をジメチルホ ル厶アミ ド （50ml) 中、 8 0°Cにて 1 8時間、 加熱した。 反応液からジメチルホ ル厶アミ ドを留去した後、 トルエン、 水を加えた。 分離したトルエン層を硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 溶媒を留去すると、 目的物 （16.00g) が得られた。 'H-N CCDC , δ ppm) ： 3.47(6H. s). 3.89(3H. s). 4.06C1H, d, J=5.3Hz) , 4.73C1H, d, J=5.2Hz). 6.94 (2H. d, J=8.9Hz), 7.99(2H, d, J=8.9Hz).
製造例 3 4 - 2
5— (メ トキシカルボニル） ベンゾ [b] フラン
メチル 4一 （ （2, 2—ジメ トキシ） エトキシ） 安息香酸 （10.00g) とポリ リン酸 （20.00g) を 1 , 2—ジクロロェタン （50ml) 中、 1時間還流した。 放冷 後、 氷を加え、 分離した有機層を 1 0 %塩酸で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 濃縮し、 カラムクロマトグラフィーにて精製すると、 目的物 （0.86g ) が得られた。
'H-N RCCDCh , δ ppm) ： 3.94(3H. s)， 6.85(1H, dd, J=2.4 and 0.8Hz), 7. 53(1H. d, J=8.6Hz), 7.69(1H, d, J=2.2Hz)， 8.03(1H. dd, J=8.7 and 1.7Hz),
8.35(1H, d. J=1.7Hz).
製造例 3 4 - 3
3 - (2， 4ージクロ口べンゾィル） 一 5— （メ トキシカルボニル） 一 2—プロ ピルべンゾ [b] フラン
製造例 3 1 - 2と同様にして、 5— (メ トキシカルボニル） ベンゾ [b] フラ ン （0.85g ) 、 塩化アルミニウム （l.llg ：) および 2, 4—ジクロ口べ-ンゾィル クロリ ド （l.OOg ) から目的物 （0.34g ) が得られた。
'H-NMRCCDCU . δ ppm) ： 3.96(3H, s), 7.38 1H, dd. J=8.3 and 1.9Hz), 7. 46(1H, d, J=8.2Hz), 7.50(1H. d, J=2. OHz), 7.57 1H, d， J=8.9Hz). 7.94(1 H, s), 8.13(1H. dd, J=8.7 and 1.8Hz), 8.94(1H, d, J=1.4Hz).
製造例 34— 4
3 - (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 5— (メ トキシカルボニル） ベンゾ [b] フラン
製造例 1 6— 2と同様にして、 3— （2, 4—ジクロ口べンゾィル） 一 5 - ( メ トキシカルボニル） ベンゾ [b] フラン （0.34g ) から目的物 （0.28g ) が得 られた。
'H-NMRCCDCh . <5 ppm) ： 3.93(3H. s), 4.11(2H, s). 7.13-7.18 (2H, m). 7. 41 (1H, s), 7.50(1H. d, J=8.8Hz), 8.03C1H. dd. J=8.7 and 1.8Hz). 8.2K1H , d, J=1.7Hz).
製造例 34 - 5
5—カルボキシー 3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） ベンゾ [b] フラン
後記する製造例 35— 5と同様にして、 3— (2, 4ージクロ口ベンジル） ― 5一 （メ トキシカルボニル） ベンゾ [b] フラン （0.28g ) から目的物 （0.26g ) が得られた。
'H-NMRCCDCh , δ ppm) ： 4.13(2H. s)， 7.17-7.18(2H. m). 7.43-7.55 (2H, m), 7.54 (1H， d， J=8.8Hz). 8.10(1H, dd, J=8.7 and 1.7Hz), 8.30(1H, d, J= 1.6Hz).
製造例 35 - 1
5—ブロモー 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン
4一ブロモベンゼンチオール （10. Og, 52.8匪 ol ) をアセトン （100ml ) に溶 かし、 無水炭酸カリウム （8.8g, 63隱 ol) 、 2, 3—ジクロロプロペン （7.0g, 63mmol) を加え室温で 14時間攪拌した。 アセトンを減圧留去し残渣にトルエンと 水を加え、 トルエン層を分離した。 有機層を水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧濃縮して淡黄色の油伏物（13.9g) を得た。 こ の油状物をジェチルァニリン（45 ml) に溶かして 205 °Cで 50時間加熱攪拌した。 ジェチルァニリンを減圧留去し、 残渣に 3 N塩酸とトルエンを加え、 トルエン層 を分離した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し濾液を 減圧濃縮した。 残渣の結晶性の油状物をへキサンに溶解し、 不溶の油状物をデカ ンテーションで除いた後減圧濃縮、 残渣を少量の熱へキサンから再結晶して目的 物 （5.9g、 58% ) を無色結晶として得た。
'H-NMRCCDCU . δ ppm) ： 7.77(1H, d. J=1.9 Hz), 7.58(1H. d, J=8.4 Hz), 7.33(1H. dd. J=1.9 8.4 Hz). 6.90(1H, s), 2.58(1H. d, J=1.0Hz).
製造例 3 5 - 2
5—カルボキシ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン
マグネシウム （1.93g、 79薩 ol) をジェチルェ一テルに懸濁し、 ここに 5—ブ ロモ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン （3.0g. 13.2mmol) 、 よう化メチル （ 5.62g, 40mmol ) の混合物のジェチルエーテル （50ml) 溶液を穏やかな還流が持 続するように滴下した。 滴下には約 30分を要した。 滴下終了後 50分間加熱還流し 、 次いで氷冷した。 この反応液を砕いたドライアイスを入れたジェチルエーテル 中に攪拌しながら徐々に加えた。 油状物を含む反応液を 2 N塩酸で抽出し、 有機 層を 1 M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。 水層を 3 M塩酸で酸性にし、 析出 した結晶をジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去した後、 濾液を減圧濃縮して目的物 （ 2. lg、 82% ) を無色結晶として得た。
Figure imgf000140_0001
7.96(1 H, d. J=8.4Hz), 7.80C1H, dd, J=1.6 and 8.4Hz)， 7.26C1H, s)， 2.57(1H, d, J=l.lHz).
製造例 3 5 - 3
5― (メ トキシカルボニル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフエン 5—カルボキシー 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン （2. lg, 10.9議 ol) をメ 夕ノール （50ml) に懸濁し、 濃硫酸 （0.4ml ) を加えて 6 時間加熱還流した。 放 冷後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 メタノールを減圧留去し、 残渣をメ チル t一ブチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧濃縮して目的物 （2.0g、 89 % ) を無色結晶として得た。
'H-N RCCDCh , δ ppm) ： 8.35(1H, d, J=1.5Hz), 7.9K1H, dd, J=1.5 and 8 .4Hz). 7.78C1H, d， J=8.4Hz), 7.04(1H, m), 3.94(3H, s), 2.60(3H. d, J=1.2 Hz).
製造例 3 5 - 4
3— ( 2, 4—ジクロロべンゾィル） 一 5— （メ トキシカルボニル） 一 2—メチ ルペンゾ 〔b〕 チォフェン
塩化アルミニウム （1.24g, 9.3國01) を塩化メチレン （10ml) に懸濁し、 ここ に塩化 2, 4—ジクロ口ベンゾィル （0.97g, 4.7議01) を加え、 次いで 5— （メ トキシカルボニル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン （0.8g, 3.9議1) を加 え室温で 4時間攪拌した。 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 2 回洗浄し、 次いで飽和食塩水で洗浄 して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧濃縮して、 目 的物 （1.5g、 定量的） を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR(DMS0-d6 , δ ppm) ： 8.49(1H. d. J=1.3Hz)， 8·00(1Η， dd. J=1.4 and 8.4Hz), 7.8K1H, d. J=8.4Hz), 7.49(1H, d. J=1.8Hz)， 7.47(1H. d, J=8.3Hz ). 7.40(1H, dd. J=1.9 and 8.3Hz), 3.90(3H. s), 2.43(3H. s).
製造例 3 5 - 5
3 - ( (2, 4—ジクロ口フエニル） ヒドロキシメチル） 一 5— (メ トキシカル ボニル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン
3— (2, 4—ジクロロべンゾィル） 一 5— （メ トキシカルボニル） 一 2—メ チルベンゾ 〔b〕 チォフェン （600mg, 1.58mmol ) をテトラヒドロフラン （10ml ) とメタノール （ 1 ml) の混合溶媒に溶かし氷冷下、 水素化ほう素ナト—リウ厶 （ 72mg, 1.9mmol ) を加え、 氷冷下 40分間攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチル で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥 剤を濾去し、 濾液を減圧濃縮して目的物 （580mg 、 96% ) を無色結晶として得た。
'H-NMRCCDC . δ ppm) ： 8.46(1H. d, J=1.3Hz)， 7.90(1H, dd, J=1.5 and 8 .4Hz), 7.77(1H, d. J=8.4Hz). 7.70(1H. d. J=8.4Hz). 7.37(1H. d, J=2. lHz)，
7.29C1H. dd, J=2.1 and 8.4Hz). 6.44 1H, d. J=2.8Hz), 3.90(3H, s), 2.52( 3H, s), 2.04(1H, brs).
製造例 3 5 - 6
3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 5— (メ トキシカルボニル） 一 2—メチル ベンゾ 〔b〕 チォフェン
トリフルォロ酢酸 （30ml) を氷冷して、 窒素雰囲気下 5〜7eCで水素化ほう素 ナトリウム （537mg, 14.2誦 ol ) を 20分かけて徐々に加えた。 ここに 3— ( ( 2 , 4ージクロ口フエニル） ヒドロキシメチル） 一 5— （メ トキシカルボニル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チオフヱンの塩化メチレン溶液を 50分かけて滴下した後 、 室温で 70分間攪拌した。 反応終了後反応液を氷水に注ぎ、 2 5% 水酸化ナトリ ゥム水溶液を加えてトリフルォロ酢酸を中和し、 溶液をアルカリ性とした。 酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧濃縮して、 目的物 （0.52g ) を無色結晶として 得た。
]H-N R(CDC13 , δ ppm) ： 8.13(1H. d, J=1.4Hz), 7.94(1H, dd, J=1.5 and 8 .3Hz). 7.83 1H, d, J=8.3Hz), 7.44(1H. d. J=2.2Hz). 7.0K1H, dd. J=2.1 an d 8.3Hz), 6.6K1H, J=8.3Hz), 4.20C2H. s)， 3.90(3H. s). 2.46(3H. s).
製造例 3 5 - 7
5—カルボキシー 3— ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフエン
3 - (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 5— （メ トキシカルボニル） 一 2—メチ ルベンゾ 〔b〕 チォフェン （0.52g， 1.42mmol ) 、 メタノール （5ml) テトラ ヒドロフラン （5ral ) 、 2M水酸化ナトリゥム水溶液 （7ml) の混合物を 1 時間加 熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え次いで 3 N塩酸で酸性にした 後、 析出した固体を熱酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 乾燥剤を濾去後、 濾液を減圧濃縮して、 目的物 （0.45 g 、 2段階で 9 0¾ ) を無色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de . δ ppm) ： 12..91((1H, brs), 8.0K1H, d, J=8.5Hz), 8.00 (1H, s), 7.82(1H. dd, J=1.7 and 8.3Hz). 7.66(1H, d, J=2.0Hz). 7.25(1H, d d. J=2.1 and 8.4Hz), 6.77(1H, d, J=8.4Hz), 4.24(2H. s), 2.50(3H. s).
製造例 3 6 _ 1
2—ブロ乇フエニル （n—ブタン一 2—オン一 1 —ィル） チォェ—テル
2—ブロモチオフエノ一ル （3,5ml ) 、 1 ーブロモー 2—ブ夕ノン （3.1ml ) 、 炭酸カリウム （6.90g ) をアセトン中、 室温にて 3 0分間攪拌した。 反応液に 水 （100ml ) を加え、 トルエン （100ml ) で抽出後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮すると目的物 （8.46g ) が油伏物として得られた。
'H-N RCCDCh ， δ ppm) ： 1.07 (3H, t， J=7.3Hz), 2.66(2H, quartet, J=7.3 Hz), 7.05-7.09(1H, m)， 7.27-7.29(2H. m), 7.55C1H, d. J=8.4Hz).
製造例 3 6— 2
7—ブロモ— 3—ェチルベンゾ 〔b〕 チォフェン
2—ブロ乇フエニル （n—ブタン一 2—オン一 1 一ィル） チォエーテル （6.81 g ) にポリリン酸 （15.0g ) を加え、 1 6 0°Cにて 2時間、 攪拌した。 反応液に 、 氷を加え、 トルエンにて抽出した。 抽出液を 1 0 %塩化アンモニゥム水、 飽和 重曹水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮すると、 目的物 （4.43g ) が油 状物として得られた。
'H-NMRCCDCh . δ ppm) ： 1.36C3H. t. J=7.5Hz). 2.84C2H. quartet. J=7.5H z), 7.16C1H, s). 7.27 1H, t, J=7.8Hz), 7.50C1H. d, J=7.6Hz), 7.70(1H. d,
J=7.9Hz). 製造例 3 6 - 3 一
7—カルボキシ一 3—ェチルベンゾ 〔b〕 チォフェン
マグネシウム （2.67g ) をエーテル （15ml) 中、 室温にて攪拌した。 そこへ、 7—プロモー 3—ェチルベンゾ 〔b〕 チォフェン （4.40g ) 、 よう化メチル （7. 76g ) のエーテル （50ml) 溶液を 3 0分間かけて、 滴下した。 さらに、 5 0分間 、 還流した後、 氷水バスにつけて冷却した。 別の容器中で、 エーテル中、 粉砕し たドライアイスを攪拌し、 上記調製したグリ二アル試薬を約 5分間かけて移液し た。 反応液に 2 N塩酸を加え、 酸性にし、 エーテル層を分離した。 5 %水酸化ナ トリウム溶液により、 塩基性にし、 分離した水層を 2 N塩酸により酸性にした。 エーテルで抽出後、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮すると、 目的物 （3.22g ) の 結晶が得られた。
'H-NMRCCDCh . δ ppra) ： 1.40C3H, t. J=7.3Hz), 2.9K2H. quartet, J=7.5H z)， 7.25 1H, s), 7.52 1H, t, J=7.6Hz). 8.02(1H. dd, J=7.9 and 0.9Hz). 8. 25(1H, d, J=7.4Hz).
製造例 3 6 - 4
3—ェチルー 7— （メ トキシカルボニル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン
7—カルボキシ— 3—ェチルペンゾ 〔b〕 チォフエン （3.20g ) 、 濃硫酸 （0. 50g ) をメタノール （100ml ) 中、 1 6時間、 6 0°Cにて加熱攪拌した。 反応液 を濃縮し、 クロ口ホルムを加え、 飽和重曹水で洗浄した。 クロ口ホルム層を分離 、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮すると目的物 （3.04g ) が得られた。
'H-NMRCCDC , δ ppm) ： 1.39(3H. t, J=7.5Hz). 2.89C2H. quartet. J=7.5H z), 4.02(3H, s)， 7.22(1H, s), 7.47(1H, t, J=7.8Hz), 7.95(1H, dd, J=7.9 a nd 0.9Hz), 8.12C1H. d, J=7.5Hz).
製造例 3 6 - 5
2— （ 2, 4—ジクロロべンゾィル） 一 3—ェチル一 7— （メ トキシカルボニル ) ベンゾ 〔b〕 チォフェン
塩化メチレン （10ml) 中、 塩化アルミニウム （2.48g ) を攪拌した。 そこへ、 塩 2， 4ージクロ口ベンゾィル （1.94g ) の塩化メチレン （10ml) 液を 分 間かけて、 滴下した。 2時間攪拌後、 反応液に氷を加え、 酢酸ェチルにより油出 した。 抽出液を飽和重曹水で 2度、 飽和塩化アンモニゥム水で 1度洗浄した。 硫 酸ナトリウムで洗浄後、 濃縮すると目的物 （3.12g ) が得られた。
!H-匿（CDC13 . δ ppm) ： 1.32(3H, t, J=7.5Hz)， 3.28C2H, quartet. J=7.5H z), 3.99(3H. s), 7.37(1H. dd. J=8.3 and 2.0Hz), 7.45 1H, d. J=8.2Hz), 7. 49(1H. d, J=1.9Hz), 7.56C1H, t. J=7.9Hz), 8.16(1H, d, J=8.2Hz), 8.26(1H. d. J=7.4Hz).
製造例 3 6 - 6
7—カルボキシ一 2— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—ェチルベンゾ 〔b〕 チォフエン
2 - (2, 4—ジクロ口べンゾィル） ー 3—ェチル一 7— (メ トキシカルボ二 ル） ベンゾ 〔b〕 チオフヱン （2.85g ) 、 ヒ ドラジン '一水和物 （3.50g ) をェ チレングリコール （30ml) 中、 1時間、 1 6 0でにて攪拌した。 放冷後、 水酸化 カリウム （3.30g ) を加え、 2時間、 1 6 0°Cにて攪拌した。 放冷後、 氷、 濃塩 酸を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 硫酸ナトリウムにより乾燥後、 濃縮し、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製すると、 目的物 （1.98g ) が白色結晶として得られた。
'H-N RCCDC . δ ppm) ： 1.20(3H. t. J=7.6Hz), 2.88 (2H. quartet. J=7.6H z), 4.3K2H, s), 7.12(1H, d, J=8.4Hz). 7.17(1H, dd. J=8.4 and 2.1Hz), 7. 42(1H. d. J=2.1Hz), 7.50(1H. t, J=7.8Hz), 7.95 (1H. dd, J=7.9 and 0.8Hz) ， 8.16(1H. dd. J=7.8 and 0.8Hz).
製造例 3 7 - 1
3— （2, 4—ジクロ口ベンジルァミノ） 一 4一二トロ安息香酸ェチル
3—フルオロー 4—ニトロ安息香酸 （5.20g ) 、 2, 4—ジクロ口ベンジルァ ミン （14.8g ) およびトルエン （35ml) の混合物を 2 4時間加熱還流した。 室温 にもどした後、 水および酢酸ェチルを加え撹拌し、 析出した結晶を濾別した。 濾 液のクロ口ホルム層を分離し、 溶媒を留去して得られた残留物にェ一テ jレを加え 、 析出した結晶を濾別した。 結晶をあわせて、 エーテル洗浄、 乾燥することによ り、 3— (2, 4—ジクロ口ベンジルァミノ） 一 4—ニトロ安息香酸を得た。 こ のものに硫酸 （2.3g) を加え、 エタノール中 6時間加熱還流した。 反応液を濃縮 し、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液にあけた。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水 洗、 乾燥後、 溶媒を留去し、 酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から結晶化させた。 結晶を濾別、 乾燥することにより目的物 （4.0g) を得た。
'H-N R(CDC13 . δ ppm) ： 1.38C3H, t, J=7.1Ηζ)， 4.37(2H, q， J=7.1Hz). 4. 66C2H. d, J=5.9Hz), 7.2 2 -7.32C3H. m), 7.46C1H. d. J=2.0Hz), 7.48C1H, d， J=1.7Hz), 8.25C1H, d, J=8.8Hz). 8.37C1H. brs). 製造例 3 7 - 2
4—ァミ ノ一 3— (2, 4—ジクロ口ベンジルァミ ノ） 安息香酸ェチル
3— （2, 4—ジクロ口ベンジルァミ ノ） 一 4一二トロ安息香酸ェチル （1.40 g ) にエタノール （7ml ) 、 テトラヒドロフラン （7ml ) および水 （28ml) を加 え、 さらにハイ ドロサルファイ トナトリウム （4.50g ) を室温下で加えた。 5 0 てで 2 0分間撹拌した。 クロ口ホルムと水を加えて抽出し、 有機層を飽和食塩水 洗、 乾燥後、 濃縮することにより、 目的物の粗生成物 （1.4g) を得た。 このもの は直ちに次の反応に用いた。
製造例 3 7 - 3
1 — (2, 4—ジクロロベンジルァミノ） 一 2—ヒドロキシ一 6— (エトキシカ ルポニル） ベンズイミダゾ一ル
4ーァミノ一 3— （2, 4—ジクロ口ベンジルァミノ） 安息香酸ェチルの粗生 成物 （1.4g) およびテトラメ トキシメタン （2.60g ) の酢酸 （4ml ) 溶液を 6 0 °Cで 5時間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残留物にエタノール （10ml) お よび濃塩酸 （0.5g) を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を室温にもどし、 飽和 炭酸水素ナトリウムで中和下の後、 溶媒を減圧留去した。 析出したガム状物を集 め、 これをエタノールに懸濁し、 濾別、 乾燥することにより目的物 （0.— 400g) を 得た。
■H-NMRCD SO-de , <5 ppm) ： 1.27(3H. t, J=7.1Hz). 4.24C2H, q. J=7.1Hz), 5.12(2H， s). 7.04C1H, d, J=8.4Hz), 7.12(1H. d. J=8.2Hz), 7.37C1H, dd, J= 2.1 and 8.4Hz). 7.5K1H, s), 7.67-7.72(2H, m), 11.37(1H. brs).
製造例 3 7— 4
1 一 （2, 4—ジクロ口ベンジルァミ ノ） 一 6— （エトキシカルボニル） 一 3— メチル一 2—ベンズイ ミダゾロン
1 — (2， 4—ジクロロベンジルァミ ノ） 一 2—ヒ ドロキン一 6— (エトキシ カルボニル） ベンズイ ミダブール （0.396g) の N, N' —ジメチルホルムアミ ド （ 4ml ) の溶液に水素化ナトリウム （0.080g、 60¾ 油中懸濁液） を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 ヨウ化メチル （0.307g) を加え、 2 時間撹拌した。 析出した結晶 を濾別、 水洗、 エタノール洗浄後乾燥することにより目的物 （0.348g) を得た。
'H-NMRCD SO-de , δ ppm) ： 1.28(3H. t, J=7.1Hz), 3.4K3H, s), 4.25C2H. q, J=7.1Hz), 5.17C2H. s)， 7.05C1H, d, J=8.4Hz). 7.32(1H, d， J=8.3Hz). 7. 36(1H, d. J=8.4Hz), 7.57(1H. s). 7.69(1H. s), 7.76C1H, d, J=8.3Hz).
製造例 3 7— 5
6—カルボキシ一 1 — ( 2, 4—ジクロ口ベンジルァミ ノ） 一 3—メチル一 2— ベンズィ ミ ダゾロン
1 — (2, 4—ジクロロベンジルァミ ノ） 一 6— （エトキシカルボニル） 一 3 ーメチルー 2—べンズィ ミ ダゾロン （0.308g) 、 エタノール （4ml ) 、 テトラヒ ドロフラン （8ml ) 、 および水 （4ml ) の混合物に 1 0 %水酸化ナトリウム （0. 650g) を加え、 6 0°Cで 2. 5時間撹拌した。 反応液を一部濃縮し、 飽和炭酸水 素ナト リウム水溶液で中和した。 析出した結晶を濾別、 乾燥することにより目的 物 (0.276g) を得た。
'H-NMRCD SO-de , δ ppm) ： 3.4K3H. s)， 5.16C2H, s). 7.03(1H. d, J=8.4H z), 7.29 1H, d, J=8.2Hz)， 7.36(1H， dd, J=2.1 and 8.4Hz), 7.55(1H, d. J=l .4Hz)， 7.69(1H. d, J=2.1Hz). 7.75(1H, dd, J=1.4 and 8.3Hz). 一 - 製造例 3 8 - 1
1 - ( 2, 4一ジクロロベンジル） 一 6— (ェトキシカルボニル） ベンゾトリア ブール
ェチル 4—ァミ ノ一 3— (2, 4—ジクロロベンジルァミ ノ） ベンゾエート (0.89g ) 、 濃硫酸 （l.Og) を酢酸 （20ml) 、 水 （10ml) 、 テトラヒドロフラン (20ml) の混合溶媒中、 攪拌した。 そこへ、 亜硝酸ナ トリウム （3.0g) を加え、 さらに室温にて 3 0分間攪拌した。 溶媒を留去した後、 トルエン、 水を加え、 ト ルェン層を分離した後、 飽和重曹水で洗浄した。 トルエン層を濃縮すると、 目的 物 （0.64g ) が粗生成物として得られた。
'H-N RCCDCh . δ ppm) ： 1.43C3H, t. J=7.2Hz), 4.43(2H. quartet., J=7.1
Hz ), 5.97(2H. s), 6.94 (1H, d, J=8.4Hz), 7.18(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz). 7.48(1H, d. J=2.0Hz). 8.06C1H. dd, J=8.7 and 1.3Hz). 8.12(1H, dd, J=8.9 and 0.9Hz)， 8.23 1H, d, J=1.0Hz).
製造例 3 8— 2
6—力ルボキシー 1 — ( 2 , 4—ジクロロベンジル） ベンゾト リアゾ一ル
1 一 （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 6— （ェトキシカルボニル） ベンゾト リ ァゾ一ル （0.60g ) 、 5 %水酸化ナトリウム水溶液 （6g) とエタノール （20g ) の混合溶媒中、 0. 5時間、 加熱還流した。 放冷後、 反応液に濃塩酸 （½1 ) 、 水 （10ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 濃縮、 乾燥し、 目的物 （0.50g ) の粗 生成物を得た。
'H-N RCDMSO-de ， δ ppm) ： 6.13C2H. s), 7.24(1H, d, J=8.3Hz), 7.43-7.46 (1H, m)， 7.70-7.72(1H, m). 7.95(1H. d. J=8.8Hz), 8, 14(1H, d. J=8.6Hz). 8 .47C1H. s).
製造例 3 9 - 1
4ーェチルー 3—二ト口安息香酸
4—ェチル安息香酸 （20g, 133國 ol) を氷冷して、 ここに発煙硝酸 （94%, d=l .50, 50 ml) を 40分かけて滴下した。 4〜 5 °Cで 1.25時間攪拌後、 黄色の懸淘液 を氷水に注ぎ、 析出した結晶を濾取した。 この結晶をエタノールに溶かし、 水を 加えることにより再結晶し、 目的物 （24.6g 、 94.8% ) を無色結晶を得た。
'H-NM CCDC , δ ppm) ： 8.59C1H, d, J=1.6Hz)， 8.24C1H, dd. J=1.6 and 8 .0Hz), 7.52C1H. d, J=8.0Hz). 3.00(2H, quartet, J=7.5Hz), 1.33C3H. t， J=7 .5Hz).
製造例 3 9 - 2
3—ァミノ— 4一ェチル安息香酸
4一ェチル— 3—二トロ安息香酸 （5.0g, 27.4mmol) をメタノール （50ml) に 溶かして、 ここに Pd-C触媒 （ 5%. 250mg) を加え、 水素雰囲気下、 0°Cから室温 で 1 時間攪拌した。 反応終了後、 触媒を濾去し濾液を減圧濃縮した。 得られた結 晶をメチル t一ブチルエーテル Zへキサンで洗浄し、 乾燥することにより、 目 的物 (3.2g、 70.6% ) を得た。
'H-N RCDMSO-de . δ ppm) ： 12.40(1H, brs), 7.2K1H, d, J=1.6Hz), 7.07(1 H, dd, J=1.6 and 7.6Hz), 6.99C1H, d, J=7.7Hz), 5.06(2H, brs). 2.45(2H. q uartet. J=7.4Hz). 1.11 (3H, t. J=7.4Hz).
製造例 3 9 - 3
6一カルボキシー 3—メチル一 1 H—ィンダブール
アルミナカラムを通したクロ口ホルム （75ml) に三ふつ化ホウ素 ' ジェチルェ —テル錯体 （3.75g, 26.4mmol ) を加えて— 1 2°Cに冷却し、 ここに 3—ァミノ - 4—ェチル安息香酸 （2.5g, 15.1議 ol) のテトラヒ ドロフラン （25ml) 溶液を 20分かけて滴下した。 滴下終了後、 亜硝酸一 t一ブチル （1.87g, 18. lmmol ) を 加え、 添加後 5°Cに昇温した。 5°Cで 1. 5時間攪拌した後、 酢酸カリウム （7. 4g, 75.4隱01) と 1 8—クラウン— 6—エーテル （400mg, 1.51mmol ) を加え、 室温で 40時間攪拌した。 褐色の反応液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチル /ァセト ン （ 7Z3、 100ml ) と 1 N塩酸（25mOを加え室温で 1時間攪拌した。 飽和食塩 水 （25ml) を加えた後不溶物を濾去し、 濾液を分液した。 水層から酢酸ェチル / アセトン （ 7Z3、 40ml) で抽出し、 有機層を合せて無水硫酸マグネ ゥ厶で乾 燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた褐色の油伏物 （4.3g) を酢酸ェチルに溶かし、 塩化水素ージェチルエーテル （エーテル 40mlに塩化水素 61 ) , ジェチルエーテル （100ml ) を加え、 析出した固体を濾取した。 固体を 酢酸ェチル Zアセトン （ 7ノ3、 100ml ) 、 飽和食塩水 （25ml) で抽出、 水層か ら更に酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を合せて無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 乾燥剤を濾去し濾液を減圧濃縮、 得られた固体をジェチルエーテルで洗い、 目的物 （0.46g 、 11% ) を褐色の結晶として得た。
'H-NM CDMSO-de , δ ppm) ： 12.94 (2H. brs), 8.04C1H, s), 7.77(1H, d, J=8 .3Hz)， 7.62(1H, dd. J=l.1 and 8. Hz), 2. 8(3H, s).
製造例 3 9 - 4
6— （メ トキシカルボニル） 一 3—メチル一 1 H—インダゾール
6一カルボキシ一 3—メチル- 1 H—ィンダゾール （359mg. 2.11闘 ol ) をメ 夕ノール （50ml) に溶かし、 濃硫酸（0.1ml) を加え、 22時間加熱還流した。 放冷 後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 メタノールを減圧留去した。 残渣を酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 乾燥剤を濾去後、 濾液を減圧濃縮し、 目的物 （340mg 、 87% ) を褐色の結 晶として得た。
'H-NMRCCDCh , δ ppm) ： 8.18(1H, s)， 7.82(1H. d, J=8.4Hz), 7.72(1H, d, J=8.4Hz). 3.96(3H, s), 2.6K3H, s).
製造例 3 9 - 5
1 一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 6— （メ トキシカルボニル） 一 3—メチル 一 1 H—インダゾール
6— (メ トキシカルボニル） 一 3—メチルー 1 H—インダブ一ル （0.40g, 2.1 讓 ol) をジメチルホルムアミ ド （15ml) に溶かして氷冷し、 水素化ナトリウム （ 85mg, 60¾ 油中懸濁液、 NaH として 2. lmmol ) を加え、 0 °Cで 3 0分間攪拌した 。 塩化 2, 4—ジクロ口べンジル （0.45g, 2.31mmol ) を加え、 室温で 1 8時間 攪拌した。 反応液を酢酸ェチル 水で抽出し、 有機層を飽和食塩水で 浄、 無水 硫酸ナト リウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し濾液を減圧濃縮、 得られた結晶性の 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶離液：へキサン z酢酸ェチル =
9/1 ) で分離精製し、 目的物 （0.54g 、 74% ) を無色結晶として得た。
'H-N RCCDCh , δ ppm) ： 8.06C1H. d, J=l.1Hz). 7.82(1H, dd, J=l.1 and 8 .4Hz), 7.72 1H, d, J=8.3Hz). 7.42C1H, d. J=2.0Hz), 7.08C1H. dd, J=2.0 an d 8.3Hz), 6.60(1H, d, J=8.4Hz), 5.63(2H. s), 3.94C3H. s), 2.61(3H, s). 製造例 3 9 - 6
6—カルボキシ一 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—メチル一 1 H—イン ダブール
1一 （ 2, 4—ジクロロベンジル） 一 6— （メ トキシカルボニル） 一 3—メチ ルー 1 H—インダゾール （0.2g, 0.57mmol) をエタノール （10ml) に懸濁し、 1M 水酸化ナトリウム水溶液 （2ml ) を加え、 9 0°Cで 4 0分間加熱攪拌した。 原料 消失後エタノールを減圧留去し、 残渣を 1 N塩酸 （3ml ) で酸性にした後酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧濃縮して、 目的物 （0.19g 、 99¾ ) を無色結晶とし て得た。
'H-N RCCDCh , δ ppm) ： 8.14(1H, s), 7.87C1H. dd, «1=1.1 and 8.4Hz)， 7. 76(1H, d. J=8.2Hz). 7.43(1H, d, J=2.1Hz), 7.10(1H. dd, J=2.1 and 8.3Hz)，
6.67(1H， d, J=8.3Hz), 5.65(2H. s), 2.63(3H, s).
製造例 4 0 - 1
3—ェチルー 7— (メ トキシカルボニル） 一 2， 4一 （ 1 H， 3H) —キナゾリ ンジオン
ジメチル 2—アミ ノテレフ夕レート （4.18g ) 、 ェチルイソシァネート （2. 58ml) 、 トリェチルァミ ン （1.0ml ) を、 トルエン （20ml) 中、 1 5時間、 7 0 °Cにて加熱した。 濃縮後、 メタノール （50ml) 、 濃塩酸 （10ml) を加え、 室温に て 5時間攪拌した。 濃縮後、 残留物を水 （50ml) 、 メタノール （50ml) で洗浄後 -
、 乾燥し、 目的物 （2.23g ) を得た。 ―
'H-NMRCD SO-de ， δ ppm) ： 1.14(3H, t. J=7.1Hz), 3.88 (3H, s), 3.92(2H. quartet, J=7.1Hz). 7.69(1H, dd， J=8.3 and 1.4Hz), 7.75C1H, d. J=1.2Hz), 8.03C1H, d, J=8.2Hz), 11.58C1H. brs).
製造例 4 0 - 2
1 — (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—ェチルー 7— （メ トキシカルボニル） — 2, 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン
3—ェチルー 7— (メ トキシカルボニル） 一 2, 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン （2.17g ) 、 2, 4—ジクロロべンジルクロリ ド （2.05g ) 、 よう化力 リウ厶 （1.45g ) 、 炭酸カリウム （5.0g) を、 アセ トン （80ml) 中、 し 5時間 、 加熱還流した。 放冷後、 反応液に水 （50ml) を加え、 析出物を濾取し、 水 （30 ml) 、 メチル t一ブチルエーテル （30ml) で洗浄後、 乾燥し、 目的物 （2.60g ) を得た。
'H-NMRCD SO-de , δ ppm) ： 1.20C3H, t， J=7.0Hz), 3.83C3H. s), 4.02(2H, quartet, J=7. OHz). 5.38(2H, s). 7.16(1H. d. J=8.5Hz), 7.29-7.31 (1H, m). 7.5K1H. s)， 7.75(1H. d, J=2. OHz). 7.80(1H. d, J=8.1Hz), 8.22(1H, d. J=8 .1Hz).
製造例 4 0 - 3
7—カルボキシ一 1一 （2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—ェチル一2, 4 ( 1 H， 3 H) ーキナゾリ ンジオン
1一 (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—ェチル一 7— (メ トキシカルボニル ) - 2, 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン （2.36g ) を、 5 %水酸化ナトリ ゥム水溶液 （10g ) とメタノール （30g ) の混合溶媒中、 1時間、 加熱還流した c 放冷後、 反応液に濃塩酸 （3.9g) を加え、 析出物を濾取し、 水 （100g) 、 トルェ ン （20ml) で洗浄後、 乾燥し、 目的物 （2.27g ) を白色結晶として得た。
-NMI DMSO-ds ' δ ppm) ： 1.19(3H, t. J=7.0Hz), 4.02(2H, quartet. J=7. 0Hz), 5.37(2H, s), 7.14(1H, d, J=8.4Hz). 7.30(1H， dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.48 (1H, s), 7.75(1H, d, J=2.1Hz), 7.78(1H. d, J=8.0Hz), 8.20(1HZ d,— J=8 .lHz).
IR(Nujol) ： 1724, 1704, 1662cm—
mp ： 238-240°C.
製造例 4 1 一 1
3 - ( 2, 4ージクロ口ベンジル） (メ トキシカルボニル） 一 2, 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリンジオン
ジメチル 2—アミノテレフタレ ト （4.18g ) . N, N' 一カルボ二ルジィ ミダゾール （3.89g ) 、 N—メチルモルホリン （4.0ml ) を、 テトラヒドロフラ ン （30ml) 中、 2 1時間、 室温にて攪拌した。 反応液を濃縮後、 ァセトニトリル (70ml) 、 2， 4ージクロ口ベンジルァミ ン （5.47g ) を加え、 還流温度にて 2 時間攪拌した。 析出固体を水 （50ml) 、 ァセトニトリル （50ml) で洗浄後、 乾燥 し、 目的物 （4.64g ) を得た。
'H-N RCDMSO-de , δ ppm) ： 3.90(3H, s). 5.09C2H. s)， 7.15(1H, d, J=8.4H z), 7.30(1H. dd. J=8.4 and 2.1Hz). 7.65(1H. d. J=2.2Hz), 7.7K1H. dd， J= 8.3 and 1.4Hz), 7.8K1H, s). 8.06C1H. d. J=8.4Hz), 11.8(1H. brs).
製造例 4 1 一 2
3— ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） — Ί— (メ トキシカルボニル） 一 1—メチル 一 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリンジオン
3— （2, 4—ジクロロベンジル） 一 7— （メ トキシカルボ二ル） 一 2， 4 ( 1 H, 3H) —キナゾリンジオン （2.30g ) 、 よう化メチル （2.13g ) 、 炭酸力 リウ厶 （2.07g ) を、 アセトン （30ml) 中、 2時間、 加熱還流した。 放冷後、 反 応液を濃縮し、 残留物を、 水 （60ml) 、 メチル t一ブチルエーテル （20ml) で 洗浄後、 乾燥し、 目的物 （2.25g ) を白色結晶として得た。
Figure imgf000153_0001
, δ ppm) ： 3.58C3H, s)， 3.93(3H. s), 5.14C2H, s), 7.17( 1H. d, J=8.4Hz). 7.29 (1H, dd. J=8.4 and 2.0Hz). 7.65(1H. d, J=2.0Hz). 7 • 84(1H， dd, J=8.2 and 1.2Hz), 7.9K1H, s)， 8.18C1H, d， J=8.2Hz). 製造例 4 1 — 3
7—カルボキン一 3— （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1 —メチル一 2, 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン
3— （ 2， 4—ジクロ口ベンジル） 一 7— (メ トキシカルボニル） 一 1—メチ ル— 2, 4— ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン （2.02g ) を、 5 %水酸化ナト リウム水溶液 （10g ) とメタノール （30g ) の混合溶媒中、 1時間、 加熱還流した 。 放冷後、 反応液に濃塩酸 （5.5g) を加え、 析出物を濾取し、 水 （50g ) 、 メタ ノール （50g ) で洗浄後、 乾燥し、 目的物 （1.90g ) を白色結晶として得た。 'H-NMRCDMSO-de , δ ppra) ： 3.58(3H, s). 5.14(2H, s)， 7.16(1H, d, J=8.5H z), 7.29 (1H, dd. J=8.4 and 2.1Hz). 7.65C1H, d, J=2.1Hz), 7.82(1H, d, J= 8.2Hz), 7.9K1H. s), 8.16(1H. d. J=8.2Hz).
IR(Nujol) ： 1712. 1691, 1667cm"1.
mp ： 308-310°C.
製造例 4 2 - 1
3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 7 - (メ トキシカルボニル） 一 4 ( 3 H) ーキナゾリ ノ ン
ジメチル 2—アミ ノテレフタレー ト （4.18g ) 、 N. N—ジメチルホル厶ァ ミ ドジメチルァセタール （4.77g ) のジメチルホルム了ミ ド （20ml) 溶液を、 1 3 5°Cで 2時間加熱した。 反応液を濃縮すると、 油状物が 5.40g 得られた。 この 内、 2.70g に 2, 4—ジクロ口ベンジルァミ ン （3.52g ) を加え、 5分間、 1 0 0°Cに加熱した。 放冷後、 残渣を水 （50ml) 、 2—プロパノール （50ml) で洗浄 後、 乾燥すると、 目的物 （3.10g ) を白色結晶として得た。
'H-NMR(DMS0-d6 . δ ppm) ： 3.99(3H. s ), 5.26(2H. s). 7.24-7.27(2H. m).
7.42 (1H. d, J=8.4Hz), 7.44(1H. d. i=2.2Hz), 8.12(1H. dd, J=8. 3 and 1. 7Hz)， 8.25C1H, s), 8.35 1H, d, 8.4Hz), 8.39C1H, d, 1.4Hz).
製造例 4 2 - 2
7—カルボキシー 3— (2. 4ージクロ口ベンジル） 一 4 ( 3 H) 一キナゾリノ ン '
3 - ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 7— （メ トキシカルボニル） 一 4 ( 3 H ) ーキナゾリノ ン （2.00g ) を 5 %水酸化ナト リウム水溶液 （20ml) とメタノー ル （20ml) の混合溶媒中、 1時間、 加熱還流した。 放冷後、 反応液に濃塩酸を加 え、 析出物を濾取し、 水 （50g ) . トルエン （30ml) で洗浄後、 乾燥し、 目的物 (1.50g ) 白色結晶として得た。
Figure imgf000155_0001
, δ ppm) ： 5.25C2H. s). 7.19(1H. d. J=8.4Hz), 7.37(1H, dd, J=8.4 and 2.3Hz), 7.68(1H. d， J=2.1Hz), 8.03(1H. dd, J-8.2 and 1.5Hz ). 8.18(1H, s), 8.23C1H, d, J=8.4Hz), 8.58C1H, s).
IR(Nujol) ： 1724， 1679. 1660cm-'.
mp ： 244-246'C.
製造例 4 3 - 1
ジメチル 2— ( (2, 4—ジクロロフエニル） ァセチルァミ ノ） テレフタレー h
ジメチル 2—アミノテレフ夕レー ト （2.09g ) 、 2, 4—ジクロロフェニル 酢酸 （2.05g ) 、 N, N—ジメチルァミ ノ ピリ ジン （1.32g ) 、 ジシクロへキシ ルカルポジイ ミ ド （2.22g ) をテトラヒ ドロフラン （20ml) 中、 室温にて 2時間 、 8 0°Cにて 4時間、 攪拌した。 放冷後、 析出物を濾過により除き、 濾液を 1 N 塩酸にて洗浄した。 得られた有機層にクロ口ホルムを加え、 飽和重曹水で洗浄し た。 硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残留物を水とメタノールで洗浄す ると、 目的物 （2.54g ) が白色結晶として得られた。
]H-N R(DMS0-d6 . δ ppm) ： 3.8K3H. s ), 3.86C3H, s). 3.93(2H. s). 7.45 (1H, dd. J=8.3 and 2.1Hz), 7.5K1H. d. J=8.3Hz). 7.73(1H. dd. J=8.2 and 1.7Hz), 7.97(1H. d, J=8. 2Hz), 8.74C1H. d, 1.7Hz), 10.64(1H, s).
製造例 4 3 - 2
2 - ( 2, 4ージクロ口ベンジル） 一 3—メチルー 7— (メチルカルバモイル） 一 4 ( 3H) ーキナゾリノ ン ジメチル 2— ( (2, 4—ジクロ口フエニル） ァセチルァミ ノ） テ—レフ-タレ - ト （0.96g ) 、 40%メチルアミ ン水溶液 （5ml ) をメタノール （20ml) 、 テト ラヒドロフラン （20ml) の混合溶媒中、 室温にて 1時間、 攪拌した。 反応液を濃 縮後、 残留物にメタノール （20ml) 、 濃塩酸 （5ml ) を加え、 5 0°Cにて 3 0分 間攪拌した。 反応液を濃縮すると、 目的物 （0.90g ) が白色結晶として得られた。
'H-NMRCCDCh , δ ppm) ： 3.05C3H. d, J=4.9Hz). 3.56C3H. s), 4.28C2H. s) ， 6.24C1H, brs), 7.12(1H, d, J=8.4Hz), 7.22(1H, dd, J=8.3 and 2. lHz), 7. 48(1H, d. J=2.2Hz). 7.86(1H, dd. J=8.2 and 1.7Hz). 7.90(1H. d, J=1.6Hz),
8.32(1H. d, J=8.4Hz).
製造例 4 3— 3
7—カルボキシ一 2— (2, 4—ジクロ αベンジル） — 3—メチルー 4 ( 3 Η) —キナゾリノ ン
2— (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 3—メチルー 7— (メチルカルバモイル ) 一 4 (3 Η) —キナゾリノン （0.88g ) を濃硫酸 （2.0g) 、 水 （2.0g) の混合 液中、 1 0 0°Cにて 7時間、 攪拌した。 反応液を放冷後、 水 （5ml ) を加え、 析 出物を濾取し、 メタノールで洗浄し、 乾燥すると、 目的物 （0.69g ) が白色結晶 として得られた。
Figure imgf000156_0001
, δ ppm) ： 3.58(3H, s). 4.37C2H. s), 7.37-7.44C2H, m), 7.66(1H, d. 2.0Hz), 7.87(1H, d. J=1.4Hz), 7.94(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz ), 8.20C1H, d, J=8.3Hz).
IR(Nujol) ： 1719. 1676cm"1.
mp ： 266-271°C.
製造例 4 4一 1
6— （エトキンカルボニル） 一 3— ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3， 4ージ ヒ ドロ— 2—メチルキナゾリ ン ·塩酸塩
ェチル 3—メチルー 4一二トロべンゾエート （2.09g ) 、 N—ブロモスクシ ンイミ ド （2.78g ) 、 AIBN (0.12g ) を四塩化炭素 （10ml) 中、 1 2時間、 加熱 還流した。 放冷後、 析出物を濾過により除き、 濾液を濃縮した。 残留 ¾Uこ 2， 4 -ジクロロベンジルァミ ン （2.76g ) 、 炭酸力リウム （2.76g ) 、 トルエン （20 ml) を加え、 1. 5 時間、 1 0 0°Cにて加熱攪拌した。 放冷後、 水で洗浄後、 ト ルェン層に濃塩酸 （5ml ) を加えた。 生じた固体を濾取し、 水、 トルエンで洗浄 後、 乾燥すると、 ェチル 3— (2, 4—ジクロ口ベンジルァミノ） メチル一 4 一二トロべンゾエート '塩酸塩 （2.74g ) が粗精製物として得られた。
このものに、 ハイ ドロサルファイ トナトリウム （17g ) 、 テトラヒドロフラン
(20ml) 、 エタノール （20ml) 、 水 （80ml) を加え、 1時間加熱還流した。 放冷 後、 テトラヒ ドロフラン層を分離し、 濃縮した。 残留物 （ェチル 4一アミノー
3— (2, 4—ジクロ口ベンジルァミノ） メチルベンゾェ一トが主成分） に酢酸
(20ml) 、 無水酢酸 （20ml) を加え、 1時間、 1 0 0でに加熱した。 反応液を濃 縮後 （ェチル 4—ァセチルアミノー 3— （ 2, 4—ジクロロベンジルァミノ） メチルベンゾエー卜が主成分） 、 メタノール （20ml) 、 濃塩酸 （5ml ) を加え、
1時間加熱還流した。 濃縮すると、 目的物 （0.68g ) が粗精製物として得られた。 製造例 4 4— 2
6—カルボキシー 3— ( 2, 4—ジクロロべンジル） 一 3 , 4—ジヒドロー 2— メチルキナゾリン ·塩酸塩
6 - (エトキンカルボニル） 一 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3, 4— ジヒドロー 2—メチルキナゾリン ·塩酸塩 （0.68g ) を、 1 0 %水酸化ナトリゥ ム水溶液 (5ml ) とエタノール （10ml) の混合溶媒中、 6 0°Cにて 1時間、 攪拌 した。 反応液を放冷後、 濃塩酸 （5ml ) を加え、 析出物を濾取し、 トルエン、 2 —プロパノールで洗浄後、 乾燥すると、 目的物 （0.41g ) が白色結晶として得ら れた。
Figure imgf000157_0001
， δ ppm) ： 3.55C3H, s). 4.74C2H. s). 4.90(2H. s), 7.3K 1H, d, J=8.3Hz). 7.49 (1H. dd， J=8.4 and 2.2Hz). 7.64(1H, d. J=8.4Hz). 7 .71(1H. s). 7.76C1H. d. J=2.0Hz), 7.89(1H， d. J=8.3Hz), 12.96C1H. brs). IR(Nujol) ： 1718cm-1. mp ： 277°C (分解） . — ノ 製造例 4 5 - 1
ジメチル 2— （ （2, 4—ジクロロベンジル） ァミ ノ） テレフ夕レート ジメチル 2—アミノテレフ夕レート （10.45g) 、 2， 4—ジクロロべンジル クロライ ド （11.74g) 、 よう化力リゥ厶 （8.33g ) 、 炭酸力リウ厶 （13.82g) を 、 トルエン （50ml) と水 （30ml) の混合溶媒中、 2 0時間、 加熱還流した。 放冷 後、 トルエン （50ml) を加え、 析出した黄色結晶を濾取し、 水とトルエンで洗浄 後、 乾燥し、 目的物 （7.87g ) を得た。 さらに、 母液を濃縮後、 酢酸ェチルから 第二晶 （4.43g ) を得た。
】H- NMR(CDC13 , δ ppm) ： 3.88(3H. s), 3.90(3H, s), 7.19- 7.27(4H, m), 7. 42C1H, d, J=2.0Hz), 7.99C1H. d, J=8.8Hz), 8.20-8.28(1H. m).
製造例 4 5— 2
ジメチル 2— ( (N—ァセチル） ― ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） ァミ ノ） テ レフタレ一ト
ジメチル 2— （2, 4—ジクロロベンジル） アミ ノテレフタレー ト （12.00g ) 、 N, N—ジメチルァニリ ン （7.92g ) 、 塩化ァセチル （5.5ml ) を、 トルェ ン （140tnl ) 中、 1 5峙間、 5 0°Cで加熱した。 放冷後、 氷、 濃塩酸を加え、 酸 性にし、 トルエン層を分離した。 トルエン層を分離した後、 水、 続いて飽和重曹 水で洗浄した。 硫酸ナト リウムで乾燥後、 濃縮し、 残留物を 2—プロパノールか ら結晶化し、 目的物 （8.40g ) を白色結晶として得た。
^-NMRCCDCh , δ ppm) ： 3.88C3H. s)， 3.90C3H. s), 7.19-7.27(4H, m)， 7. 42(1H, d, J=2.0Hz), 7.99(1H. d, J-8.8Hz). 8.20- 8.28(1H, m).
製造例 4 5 - 3
2— ( (N—了セチル） 一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） ァミ ノ） テレフタル酸 ジメチル 2— （ （N—ァセチル） 一 （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） ァミ ノ） テレフ夕レート （2.05g ) 、 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液 （8.00g ) を、 メタ ノール （20ml) 中、 1時間、 6 0°Cで加熱した。 放冷後、 濃塩酸を加え、 酸性に し、 析出固体を濾取した。 水 （60ml) で洗浄後、 乾燥すると、 目的物 _(1.87g ) が白色結晶として得られた。
'H-N RCDMSO-de . δ ppm) ： 1.73(3H. s), 4.30C1H, d. J=10.30Hz). 5.28C1H ， d, J=10.30Hz). 7.37(1H, dd, J=8.3 and 2.0Hz), 7.4K1H, d, J=8.4Hz). 7. 52(1H, d， J=2.0Hz), 7.55(1H, s), 7.97-7.99(2H, m).
製造例 4 5— 4
2— （ （N—ァセチル） 一 （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） ァミ ノ） 一 1 , 4ージ 力ルバモイルベンゼン
2— ( (N—ァセチル） 一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） ァミ ノ） テレフタル 酸 （1.80g ) 、 N, N' —カルボ二ルジィ ミ ダブール （1.62g ) を、 テトラヒ ド 口フラン （10ml) 中、 1時間、 室温にて攪拌した。 そこへ、 2 5 %アンモニア水
(50ml) を添加し、 1 0分間攪拌後、 濃縮した。 残留物を水、 2—プロパノール で洗浄後、 乾燥すると、 目的物 （1.56g ) が白色結晶として得られた。
'H-N RCD SO-de , δ ppm) ： 1.80(3H, s), 4.27(1H. d, J=15.75Hz). 5.28C1H , d, J=15.75Hz), 7.37(1H. dd. J=8.4 and 2.1Hz), 7.44(1H, d. J=8.4Hz), 7. 50(1H, brs). 7.54C1H, d. J=2. lHz), 7.55(1H. d. J=1.5Hz), 7.59(1H. d. J=8 .0Hz), 7.66C1H, brs)', 7.88(1H, d. J=7.9Hz), 8.0K1H. brs), 8.04(1H, brs) 製造例 4 5— 5
7—力ルバモイルー 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルキナゾリ ン — 4一オン
2— （ （N—ァセチル） 一 （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） ァミ ノ） 一 1 , 4— ジカルバモイルベンゼン （1.50g ) を、 濃塩酸 （10ml) とメタノール （30ml) の 混合溶媒中、 3 0分間、 加熱還流した。 濃縮すると、 目的物 （1.46g ) が白色結 晶として得られた。
1H-NMR(DMS0-d6 , δ ppm) ： 2.70 (3H. s), 5.70C2H. s). 7.16(1H, d, J=8.4H z)， 7.35C1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz). 7.77(1H. brs), 7.86(1H. brs), 8.09(1H ， d. J=8.2Hz). 8.32C1H. d. J=8.2Hz), 8.37(1H. brs). _ - 製造例 4 5 - 6
7—カルボキシー 1 — (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 4 ( 1 H) ーキナゾリノ ン
7—力ルバモイルー 1 一 （2, 4—ジクロ oベンジル） 一 2—メチルー 4 ( 1 H) —キナゾリノン （1.40g ) を、 濃硫酸 （6ml ) と水 （6ml ) の混合溶媒中、 1 時間、 1 0 0°Cに加熱した。 放冷後、 析出固体を濾取、 水洗し、 乾燥、 濃縮す ると、 目的物 （1.46g ) が白色結晶として得られた。
'H-NMRCDMSO-de . <5 ppm) ： 2.54(3H. s)， 5.56 (2H. s), 6.94(1H, d, J=8.5 Hz), 7.32(1H, d, J=8.5Hz), 7.74(1H. s)， 7.8K1H, d' J=1.9Hz), 7.96C1H, d , J=8.2Hz), 8.20C1H. d， J=8.2Hz).
製造例 4 6— 1
4ーブロモメチルー 3—二ト口安息香酸メチル
3—二トロ— 4一メチル安息香酸メチル （4.147g) 、 N—プロモスクシンィ ミ ド （7.12g ) および AIBN (0.40g ) を四塩化炭素 （30ml) 中、 4 2時間、 7 0 °C にて攪拌した。 放冷後、 不溶物を濾去し、 濾液を濃縮すると、 目的物を含む油伏 物 （7.40g ) が得られた。
製造例 4 6— 2
2— ( (N—ァセチル） アミ ノ メチル） ー 5— （ （N—ァセチル） 力ルバモイル ) 一 1一二ト口ベンゼン
上記で得た粗製の 4一ブロモメチル— 3—二トロ安息香酸メチル （7.40g ) を 2 5 %アンモニア水 （140ml ) とメタノール （70ml) の混合溶媒中、 5 0。(：にて 1時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 酢酸 （50ml) と無水酢酸 （50ml) を加え、 3 0分間、 還流した。 反応液を放冷後、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 残留物をクロ口ホルムで洗浄すると、 目的 物が得られた。
'H-NMRCDMSO-de , δ ppm) ： 1.9K3H. s), 2.34(3H. s), 4.57(2H, d, J=5.9H z). 7.63(1H. d. J=8.3Hz)， 8.19C1H. d. J=8.2Hz), 8.48-8.53(2H， n0， 11.26( 1H, brs).
製造例 4 6 - 3
2— ( (N—ァセチル） アミノメチル） — 5— ( (N—ァセチル） 力ルバモイル ) ァニリン
2 - ( (N—ァセチル） アミノメチル） — 5— （ （N—ァセチル） 力ルバモイ ル） 一 1—ニトロベンゼン （l.OOg ) とハイ ドロサルフアイ トナトリゥ厶 （7.0g ) をテトラヒドロフラン （5ml ) 、 エタノール （5ml ) および水 （20ml) の混合 溶媒中、 1時間加熱還流した。 放冷後、 有機層を分離し、 硫酸ナトリウムで乾燥 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 精製する と目的物 （1.06g ) が得られた。
製造例 4 6— 4
7 - (ァセチルカルバモイル） 一 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 1 , 4— ジヒドロ一 2—メチルキナゾリン ·塩酸塩
5 - (ァセチルカルバモイル） 一 2— (ァセチルアミノメチル） ァニリン （1. 06g ) 、 炭酸力リウム （1.40g ) . よう化カリウム （0.8g) および 2, 4—ジク ロロべンジルクロリ ド （1.40g ) をジメチルホルムアミ ド （15ml) と水 （10ml) の混合溶媒中、 9 0°Cにて 1 5時間、 攪拌した。 反応液を濃縮後、 水を加え、 酢 酸ェチルにて抽出した。 抽出液を濃縮後、 メタノール （5ml ) と濃塩酸 （5ml ) を加え、 1 時間還流した。 反応液を濃縮し、 薄層クロマトグラフィーにて精製す ると、 目的物 （0.46g ) が得られた。
製造例 4 6 - 5
7—カルボキシ一 1一 （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 し 4ージヒドロー 2— メチルキナゾリン · 1 / 2硫酸塩
7 - (ァセチルカルバモイル） 一 1— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1 , 4 —ジヒドロ— 2—メチルキナゾリン ·塩酸塩 （0.46g ) に水 （1.2g) 、 濃硫酸 （ l.Og) を加え、 7 0°Cで 90分間、 加熱した。 放冷後、 氷を加え、 析出固体を濾取 •.
し、 水、 2—プロパノールで洗净後、 乾燥すると、 目的物 （0.145g) か L得られた。 'H-NMRCDMSO-de , δ ppm) ： 2.24(3H. s), 4.67(2H, s), 5.14(2H, s), 7.14( 1H. s), 7.23(2H, t, J=7.2Hz), 7.38(1H, d, J=8.4Hz)， 7.65C1H, d, J=7.2Hz) , 7.75(1H, s).
製造例 4 7 - 1
1 一 (2, 4—ジクロロベンジル） 一 7— (エトキシカルボニル） ー 3—メチル - 2 ( 1 H) —キノキサリノ ン
ェチル 4—アミ ノー 3— (2, 4—ジクロロベンジルァミ ノ） ベンゾェ一ト
(1.90g ) 、 ピルビン酸メチル （0.55ml) を、 トルエン （15ml) 中、 1時間、 加 熱還流した。 反応液を濃縮し、 残留物を、 メタノールで洗浄後、 乾燥し、 目的物
(0.50g ) を黄色結晶として得た。
Figure imgf000162_0001
2.53C3H, s). 4.28(2H, quartet., J=7.1Hz ), 5.49C2H, s), 6.99(1H, d, J=8.6Hz), 7.27 (1H, dd. J= 8.4 and 2.1Hz), 7.63(1H. s). 7.76(1H. d, J=2.1Hz), 7.84- 7.91(1H, m). 製造例 4 7— 2
7—カルボキン一 1 一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—メチルー 2 ( 1 H) 一キノキサリノ ン
1 一 (2, 4—ジクロロベンジル） 一 7— （エトキンカルボニル） 一 3—メチ ルー 2 ( 1 H) —キノキサリノ ン （0.50g ) を 5 %水酸化ナト リゥム水溶液 （ 3 g ) とメタノール （20ml) の混合溶媒中、 1時間、 加熱還流した。 放冷後、 反応 液に濃塩酸 （4ml ) 、 水 （10ml) を加え、 析出物を濾取し、 水 （30g ) で洗浄後 、 乾燥し、 目的物 （0.36g ) を黄色結晶として得た。
IH-NMR(D S0-d6 ， δ ppra) ： 2.52(3H, s), 5. 7(2H, s), 6.92(1H, d， J=8. H z), 7.26C1H. dd, J=8.4 and 2.0Hz), 7.62(1H, s)， 7.76(1H. d， J=2.0Hz), 7. 84-7.89C1H, m).
製造例 4 8 - 1
1 — (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 7— (エトキシカルボニル） 一 2， 3 ( 1 H， 4 H) 一キノキサリンジオン 一 - ェチル 4ーァミノ一 3— （2, 4—ジクロロベンジルァミノ） ベンゾエー卜 (1.53g ) 、 ジメチルァニリン （0.71g ) のトルエン溶液に、 二塩化蓚酸 （0.51 ml) を加えた。 室温にて 1. 5時間、 攪拌した後、 反応液に氷を加えた。 トルェ ン層を分離した後、 6N塩酸で洗浄した。 トルエン層を濃縮し、 残留物をメチル t一ブチルエーテルで洗浄後、 乾燥し、 目的物 （1.03g ) を白色結晶として得た。 'H-N RCD SO-de , δ ppm) ： 1.24C3H. t, J=7.2Hz), 4.2K2H, quartet., J=7 ,1Hz ), 5.34(2H， s), 7.24-7.32 (3H, m). 7.30(1H. d, J=2.1Hz), 7.73(1H, d d, J=8.3 and 1.7Hz), 7.75(1H, d, J=2.1Hz), 12.38(1H, brs),
製造例 4 8 - 2
1 一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 7— (エトキシカルボニル） 一 4一メチル — 2, 3 ( 1 H, 4 H) 一キノキサリンジォン
1 一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 7— （ェトキシカルボニル） キノキサリ ンー 2, 3—ジオン （0.90g ) 、 よう化メチル （0.49g ) 、 炭酸力リゥム （0.63 g ) を、 アセトン （20ml) 中、 2時間、 加熱還流した。 放冷後、 反応液を濃縮し 、 残留物を、 水 （150ml ：) 、 メチル t—プチルエーテル （100ml ) で洗浄後、 乾燥し、 目的物 （0.84g ) ^白色結晶として得た。
Figure imgf000163_0001
, δ ppm) ： 1.25C3H. t, J=7.1Hz), 3.59C3H. s), 4.23C2H, quartet., J=7.1Hz ), 5.37(2H. s), 7.24 (1H, d, 8.5Hz). 7.30(1H. dd, J=8. 5 and 2.1Hz), 7.42(1H, d, J=1.6Hz). 7.56C1H, d, J=8.6Hz)， 7.76C1H, d. J= 2.1Hz), 7.80(1H, dd, J=8.6 and 1.6Hz).
製造例 4 8 - 3
7—カルボキシー 1 一 （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 4—メチル一 2, 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジオン
1 一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 7— （エトキシカルボニル） 一 4ーメチ ルー 2， 4 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジォン （0.80g ) を 3 %水酸化ナトリ ゥム水溶液 （10g ) とメタノール （15g ) の混合溶媒中、 1時間、 加熱還流した。 放冷後、 反応液に濃塩酸 （4ml ) 、 水 （10ml) を加え、 析出物を濾取 、 水 （50 g ) 、 メチル t一ブチルエーテル （30ml) で洗浄後、 乾燥し、 目的物 （0.56g ) を黄色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de . δ pm) ： 3.59 (3H, s). 5.35 (2H, s), 7.20(1H, d, J=8.5 Hz), 7.29(1H. dd. J=8.5 and 2.2Hz). 7.41C1H, d. J=1.6Hz), 7.54C1H, d, J= 8.7Hz). 7.76C1H. d, J=2.2Hz), 7.80(1H, dd. J=8.6 and 1.7Hz).
IR(Nujol) ： 1716， 1681. 1659cm—
mp ： 320-322°C.
製造例 4 9一 1
4— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3— （エトキシカルボニル） 一 5—ェチル イミダゾ [ 1 , 2— b] ピラゾール
特開平 5— 1 6 3 2 6 7号公報開示の方法により得られたェチル 3— （エト キシカルボ二ル） — 5—ェチルイミダブ [ 1 , 2— b] ピラゾール （0.348g) の N. N—ジメチルホルムアミ ド溶液に水素化ナトリウム （ 6 0 %油性、 0.100g) を 加え、 室温で 3 0分撹拌した。 反応液に塩化 2, 4—ジクロロべンジル （0.870g ) を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を濃縮乾固して得られた残さを酢酸ェ チルに溶かし、 有機層を水洗、 乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ：クロロホルム/酢酸ェチル = 2/ 1 ) で精製することにより、 目的物 （0.510g) を得た。
'H-NMRCCDCh , δ ppm) ： 1.19-1.25(6Η. π , 2.45 (2Η. q), 4.18(2Η, q, J=7 .1Ηζ)' 5.73C2H, s), 6.57C1H. d， J=8.4Hz), 7.12(1H. dd. J=8.4 and 2.0Hz),
7.18(1H, s), 7.4K1H, d. J=2.0Hz), 8.02C1H, s).
製造例 4 9一 2
3一カルボキシー 4— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 5—ェチルイミダゾ [ 1 ， 2— b] ピラゾール
4 - ( 2, 4ージクロ口ベンジル） 一 3— (エトキシカルボニル） 一 5—ェチ ルイミダゾ [ 1 , 2— b] ピラゾール （0.510g) から目的物 （0.445g) を得た。 'H-NMR(DMS0-d6 . δ ppm) ： 1.13(3H. dt, J=7.3 and 1.7Hz), 2.45— (2H, —q， J =7.3Hz), 5.75C2H. s), 6.50(1H, d, J=8.3Hz), 7.34(1H. d， J=8.4Hz), 7.66(2 H. d, J=8.3Hz), 7.83C1H, s). 11.82(1H, brs).
製造例 5 0 - 1
5— （4一シァノフエニルァミ ノ） メチリデン一 2， 2—ジメチルー 1 , 3—ジ ォキサン一 4， 6—ジオン
p - ァミノべンゾニトリル （2.00 g) 、 メルドラム酸 （2.56 g) 、 オルトギ酸 ェチル （2.76 g) およびエタノール （10 ml)の混合物を浴温 120°Cに加熱してェ タノ一ルを留去した。 得られた橙色固体に酢酸ェチルを加え粉末化した後、 濾取 して酢酸ェチルで洗浄し、 目的物 （3.28g)を白色粉末として得た。
'H-N RCCDCh )： 1.77 (6H, s), 7.34 (2H. d, J= 8 Hz). 7.73 (2H. d, J= 8 Hz), 8.67 (1H, d. J= 15 Hz), 11.24 (1H， br).
製造例 5 0 - 2
4 —ヒ ドロキシー 6 —キノ リ ンカルボ二トリル
ビフヱニル（10 ml) とジフヱニルエーテル（30 ml) の混合物を 250。Cに加熱し 、 5 — （4 一シァノフエニルァミ ノ） メチリデン一 2 ， 2 ージメチル一 1 , 3 - ジォキサン一 4 , 6 —ジオン （3.28 g) を加えてそのまま 1 時間攪拌した。 反応 混合物を攪拌しながら 80°Cまで放冷し、 へキサン（100 nd)を加えて氷浴下 0.5時 間攪拌した。 生じた固体を濾取し、 へキサンで洗浄して、 目的物 （1.86g)を黄褐 色粉末として得た。
■H-NMRCDMSO-de ): 6.15 (1H. d, J= 7 Hz), 7.67 (1H. d. J= 8 Hz), 7.96-8. 04 (2H, m), 8.42 (1H, d, J= 4 Hz).
製造例 5 0— 3
4一クロ口一 6—キノ リ ンカルボニト リル
氷冷下攪拌しながら内温 5-7°Cで DMF(9 ml)にォキシ塩化リン （0.518 ml) を 加え、 室温で 0.5時間攪拌した。 氷冷下攪拌しながら 4 ーヒドロキシー6 —キノ リンカルボ二トリル （860 mg) を加え、 同温で 1 時間攪拌した。 1 N 水酸化ナト リウム水溶液（18 ml) を加え室温で 10分間攪拌した後、 濾取、 水洗し、—薄褐色粉 末を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒 クロ口ホル 厶一メタノール = 50Z 1 ) で精製して、 目的物 （800mg)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMRCCDCh )： 7. 62 (1H, d, J= 7 Hz), 7. 93 (1H, d, J= 8 Hz), 8. 23 (1H. d, J= 8 Hz), 8. 65 (1H, d, J= 4 Hz), 8. 92 (1H, d, J= 7 Hz).
製造例 5 0 - 4
4 ーメ トキシ一 6 —キノ リ ンカルボン酸メチルエステル
4 —クロ口一 6 —キノ リ ンカルボニト リル （910 mg) のメタノール （50 ml)懸 濁液に氷浴下攪拌しながら濃硫酸 （5 ml) をゆつくり滴下した。 この混合物を 15 時間加熱還流した後、 濃硫酸（10 ml) を加えさらに 24時間加熱還流した。 氷冷下 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、 クロ口ホルムで一回抽出し た。 有機層を水、 飽和食塩水で一回洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減 圧下に濃縮乾固し白色固体を得た。 これを IPE で粉末化して、 目的物 （910 mg) を白色粉末として得た。
^-N RCCDCh )： 3. 98 (3H. s), 4. 08 (3H, s)， 6. 80 (1H, d. J= 7 Hz), 8. 05 (1H. d. J= 8 Hz), 8.29 (1H, d. J= 8 Hz), 8. 83 (1H. d, J= 7 Hz), 8. 97 (1 H, d， J= 4 Hz).
製造例 5 0 - 5
4 ーブロモー 6 —キノ リ ンカルボン酸メチルエステル
4 一メ トキシー 6 —キノ リ ンカルボン酸メチルエステル （910 mg) の DMF (7 ml) 溶液に氷浴下攪拌しながら三臭化リン（1. 57 ml) を加えた。 DMF(7 ml) を追 加し 80 で 3時間加温した。 反応液に水（50 ml) を加え、 ついで 1 N 水酸化ナ トリウム水溶液で弱塩基性として生成した沈殿を濾取した。 これをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒 クロ口ホルム—メタノール = 100 /0 - 10 0 /1 ) により精製して、 目的物 （420 mg) を黄色粉末として得た。
^-NMRCCDCh )： 4. 03 (s, 3H), 7. 78 (1H, d, J= 7 Hz), 8. 15 (1H, d, J= 8 Hz), 8. 36 (1H， d， J= 8 Hz), 8. 77 (1H, d, J= 7 Hz), 8. 95 (1H， d， J= 4 Hz) 製造例 5 0 - 6
4 — (4 —フエニルフエニルォキシ） 一6 —キノ リンカルボン酸
60¾ 水素化ナトリゥム（38 rag) をジメチルイミダゾリノン （1 ml) 中に懸濁さ せ、 水冷下攪拌しながら 4 一フエニルフエノール （160 mg) を加えてそのまま 0 . 5時間攪拌した。 水冷下に 4 一ブロモ—6 —キノ リ ンカルボン酸メチルエステ ル （100 mg) を加え、 100 てで 5時間、 さらに 140 で 3時間攪拌した。 反応液 に水 （10 ml)を加え、 酢酸ェチルで一回抽出した。 水相を 1 N 塩酸で pH 4とし、 生じた固体を濾取して、 目的物 （73 mg)を淡褐色粉末として得た。
'H-NMR(D S0-d6 )： 6. 78 (1H, d, J= 7 Hz), 7. 37-7. 53 (5H, m), 7. 72 (2H， d , J= 8 Hz), 7. 84 (2H， d, J= 8 Hz), 8. 11 (1H， d, J= 8 Hz), 8.29 (1H, d， J = 8 Hz), 8. 82 (1H, d, J= 7 Hz), 8. 97 (1H. s).
製造例 5 0— 7
4 一ブロモ一6 —キノ リンカルボン酸
4 —ブロモー 6 —キノ リンカルボン酸メチルエステル （6. 00 g) をメタノール
(60 ml)とテトラヒドロフラン （40 ml)に溶解し、 室温で攪拌しながら 1 N 水酸 化ナトリウム水溶液（30 ml) を加えてそのまま 3時間攪拌した後、 1 N 水酸化ナ トリウム水溶液（20 ml) を追加して 2時間加熱還流した。 1 N 塩酸を加えて pH 4 とした後、 生成した固体を爐取して水およびエーテルで洗浄し 4 一プロモー 6 —キノ リンカルボン酸 （4. 65 g) を白色粉末として得た。
]H-NM (DMS0-d 6 ) : 8. 06 (1H, d, J= 7 Hz). 8. 18 (ΙΗ' d, J= 8 Hz), 8. 30 (1 H， d, J= 8 Hz), 8. 77 (1H. s), 8. 83 (1H. d, J= 7 Hz).
製造例 5 0— 8
4 一 （4 —フエニルベンジルォキシ） 一 6 —キノ リ ンカルボン酸
製造例 5 0— 6と同様にして、 4 —プロモー 6 —キノ リンカルボン酸 （731 mg ) から、 目的物 （1. 04 g) を白色粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) : 5. 49 (2H. s), 7. 26 (1H, d, J= 7 Hz), 7. 35-7. 51 (3H, m ), 7.64-7.79 (6H, ra)， 8.04 (1H, d, J= 8 Hz). 8.21 (1H. d, J= 8 Hz),.—8.80
(1H, s), 8.86 (1H, d. J= 7 Hz).
製造例 5 1 — 1
3 - (4一フエニルベンジル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—カル ボン酸メチルエステル
製造例 1 一 1 と同様にして、 2—メチルペンゾ [b] チォフェン一 5—カルボ ン酸メチルエステル（200mg) から目的物（263mg) を淡黄色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.52(3H, s), 3.87C3H. s), 7.39-7.51 (3H. m), 7.63-7.72( 4H， m), 7.84C1H. d. J=8Hz), 7.92-7.97(2H. m), 8.00C1H. dd. J=2, 8Hz). 8. 30(1H. s)
製造例 5 1 - 2
3— （ （4一フエニルフエニル） メチル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン ― 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 一 2と同様にして、 3— (4—フヱニルペンジル） 一 2—メチルベン ゾ [b] チォフェン— 5—力ルボン酸メチルエステル（240mg) から目的物（177mg ) を白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCU ) ： 2 .55(3H, s), 3.90(3H. s), 4.23C2H, s). 7.20-7.24(2H. m), 7.28-7.57(7H, m), 7.80(1H, d, J=8Hz). 7.92(1H, dd, J=2, 8Hz)， 8.30(1 H, s)
製造例 5 1 — 3
3 - ( (4—フエニルフエニル） メチル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン - 5—カルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— ( (4一フエニルフエニル） メチル） 一 2— メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—力ルボン酸メチルエステル（153nig) から目 的物（134mg) を淡黄色結晶として得た。
'H-N RCD SO-de ) ： 2.59(3H. s)， 4.23(2H, s), 7.23-7.34C3H, m)， 7.42(2H, t, J=7Hz), 7.52-7.61 (4H. m), 7.83C1H, d. J=8Hz), 7.92(1H, d, J=8Hz). 8. 20(1H, s) ― 製造例 5 2— 1
3— （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—カルボ ン酸メチルエステル
製造例 1 6— 2と同様にして、 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—カル ボン酸メチルエステル（200mg) から目的物（220mg) を淡黄色結晶として得た。 'H-NMRCCDC ) ： 2.40(3H, s)， 3.89(3H, s), 7.38-7.52C4H. m), 7.80(1H, d , J=8Hz). 8.00C1H. d, J=8Hz), 8.52C1H. s)
製造例 5 2 - 2
3 - ( (2—クロ口フエニル） ヒドロキシメチル） 一 2—メチルベンゾ [b] チ ォフェン一 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 3 5— 5と同様にして、 3— ( 2—クロ口ベンブイル） 一 2—メチルベ ンゾ [b] チォフェン一 5—力ルボン酸メチルエステル（207mg) から目的物（189 mg) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13 ) ： 2.52(3H. s). 3.89C3H, s). 6.5K1H. s), 7.20-7.38(3H. m ), 7.68(1H, dd, J=2. 8Hz), 7.76C1H. dd, J=2. 8Hz), 7.90(1H, s), %8.51(1H, s)
製造例 5 2 - 3
3— (2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—カルボ ン酸メチルエステル
製造例 3 5— 6と同様にして、 3— （ （ 2—クロ口フエニル） ヒ ドロキシメチ ル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—力ルボン酸メチルエステル（170 mg) から目的物（162mg) を白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.47(3H. s), 3.89(3H. s)， 4.26C2H, s), 6.69(1H， d, J=7 Hz), 7.02 1H, t. J=7Hz), 7.13C1H, t, J=7Hz). 7.42(1H, d, J=7Hz), 7.82(1H ， d， J=8Hz), 7.93(1H, d, J=8Hz), 8.17(1H， s)
製造例 5 2 - 4 3— （ 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5——カルボ ン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— （ 2—クロ口ベンジル） — 2—メチルベンゾ [b] チォフェン— 5—力ルボン酸メチルエステル（145mg) から目的物（137mg) を白色結晶として得た。
!H-N R(DMS0-d6 ) ： 2.52(3H. s), 4.27(2H. s). 6.80C1H, d, J=7Hz), 7.17(1
H, t, J=7Hz). 7.23(1H. t, J=7Hz), 7.5K1H, d. J-8Hz), 7.83C1H, dd. J=2,
8Hz), 8.02C1H. d, J=8Hz), 8.04(1H, s)
製造例 5 3— 1
3—ニトロ一 4—プロピル安息香酸
製造例 3 9— 1 と同様にして、 4一プロピル安息香酸 （25. Og ) と発煙硝酸 （ 60ml) から目的物 （31. Og ) を白色結晶として得た。
^-NMRCCDCh . δ ppm) ： 1.02C3H. t, J=7.4Hz), 1.67-1.76(2H, m). 2.94(2 H, t. J=7.8Hz). 7.49(1H, d, J=8.0Hz), 8.22(1H, dd. J=8.0 and 1.7Hz)， 8.5 9(1H. d. J=1.8Hz).
製造例 5 3 - 2
3—アミノー 4—プロピル安息香酸メチル
3—二トロ— 4一プロピル安息香酸 （31. Og ) に硫酸 （l.Og) とメタノール （ 300ml ) を加え、 2 4時間、 加熱還流した。 放冷後、 反応液に 5 %P d— C (0. 60g ) を加え、 水素 （常圧） 雰囲気下にて 6時間、 攪拌した。 反応液をセライ ト 濾過後、 濃縮し、 残留物に飽和重曹水でを加え、 トルエンにて抽出した。 トルェ ン層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、 濃縮すると目的物 （28.7g ) が褐色油状物と して得られた。
'H-NMR(CDC13 , δ ppm) ： 1.00(3H. t， J=7.4Hz), 1.62- 1.71(2H, m), 2.50(2 H, t, J=7.7Hz)， 3.72(2H, brs), 3.88C3H, s), 7.09 1H, d， J=7.8Hz), 7.34(1 H, d, J=1.7Hz). 7.39(1H, dd, J=7.8 and 1.7Hz).
製造例 5 3 - 3 3—ェチルー 6— (メ トキシカルボニル） 一 1 H—インダブール
3—ァミノ— 4—プロピル安息香酸メチル （5.07g ) の酢酸 （150ml ) 溶液に 、 亜硝酸ナトリウム （2.07g ) の水 （5ml ) 溶液を 5分間で滴下した。 2 0分間 攪拌後、 濃縮し、 残留物にトルエンと飽和重曹水を加えた。 分離したトルエン層 を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残留物を放置すると、 部分的に固化した。 固体をへキサンにより洗浄後、 乾燥すると目的物 （2.44g ) が褐色固体として得 られた。
'H-NMRCCDCla , δ ppm) ： 1.43(3H. t. J=7.6Hz). 3.04(2H， quartet. J=7.6H z), 3.97(3H, s), 7.75(1H, dd, J=8.4 and 0.8Hz), 7.8K1H, dd, J=8.4 and 1 ,3Hz). 8.19C1H. d. J=0.9Hz).
製造例 5 3— 4
1 — ( 2, 4—ジクロロベンジル） — 3—ェチル— 6— (メ トキシカルボニル） 一 1 H—インダゾール
製造例 3 9 - 5と同様にして、 3—ェチルー 6 - (メ トキシカルボニル） 一 1 H—インダブール （1.84g ) 、 6 0 %水素化ナトリウム （0,36g ) および塩化 2 , 4ージクロ口べンジルから目的物 （3.73g ) の粗精製物を得た。 この物は精製 することなく、 次の工程に用いた。
'H-NMRCCDCh , δ ppm) 1.42C3H, t. J=7.6Hz), 3.04C2H, quartet. J=7.6H z 3.94(3H, s), 5.65 (2H. s). 6.56C1H. d, J=8. Hz). 7.07(1H, dd, J=8A a nd 2.0Hz), 7.43 1H, d, J=2.1Hz), 7.76(1H, d, J=8.4Hz), 7.81(1H, dd, J=8.
4 and 1.0Hz), 8.05C1H, d, J=1.0Hz).
製造例 5 3— 5
6—カルボキシ一 1— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—ェチル一 1 H—イン ダゾール
製造例 3 9一 6と同様にして、 未精製の 1 一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3ーェチルー 6— （メ トキシカルボニル） 一 1 H—インダゾール （3.70g ) から 目的物 （2.10g ) を褐色結晶として得た。
Figure imgf000172_0001
5Hz), 5.73C2H, s)， 6.77(1H. d, J=8.4Hz), 7.33(1H. dd, J=8.4 and 2.0Hz), 7.65-7.69(2H. m), 7.87(1H. d. J=8. Hz). 8.23C1H, s).
製造例 5 4 - 1
6一力ルバモイルー 3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルイミダゾ [ 1 , 2 - a] ピリジン
GB 2 0 5 1 7 7 Aの記述に従い合成した 3—プロモー 4一 （ 2, 4—ジクロ 口フエニル） 一 2—ブタノン （2.14g ) と 6—アミノニコチンァミ ド （2.10g ) をジメチルホルムアミ ド （5ml ) 中、 100 °Cにて 6 4時間、 攪拌した。 反応液を 濃縮後、 残留物を水、 トルエンで洗浄後、 乾燥し、 目的物 （2.00g ) の粗精製物 を褐色固体として得た。 この物はこれ以上精製することなく、 次の工程に用いた。 製造例 5 4— 2
6一カルボキシー 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） ― 2—メチルイミダブ [ 1 , 2 - a] ピリジン
6—力ルバモイルー 3— （2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミダゾ
[ 1， 2— a ] ピリジン （2.00g ) の粗精製物を濃硫酸 （8.0g) と水 （8.0g) 中 、 100°Cにて 1時間、 攪拌した。 反応液を放冷後、 氷を加え、 析出物を濾取後、 水で洗浄、 乾燥し、 目的物 （1.50g ) の粗精製物を褐色固体として得た。 この物 はこれ以上精製することなく、 次の工程に用いた。
'H-N RCDMSO-de , δ ppm) ： 2.3K3H. s), 4.45C2H. s), 6.88(1H, d. J=8.4H z), 7.30(1H, dd, J=8.3 and 2. lHz), 7.56C1H. d, J=8.8Hz), 7.61-7.66(1H, m ). 7.67C1H, d, J=2,2Hz), 8.63C1H, s).
製造例 5 5
2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルェ ステル
製造例 2 6 - 2と同様にして、 5—プロモー 2—メチルー 3 H—イミダブ [4 , 5— b] ピリジン （ 1. 0 6 g) から目的物 （ 3 3 Omg) を白色結晶として —
得た。 ― ―
'H-NMRCCDCh ) ： 2.80C3H. s), 4.03C3H. s), 8.07C2H. d, J=8Hz)
製造例 56— 1
3 - ( 2, 3—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b ] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 4一 2と同様にして、 2—メチル— 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピ リジン一 5—カルボン酸メチルエステルから目的物 （ 7 Omg) を白色結晶とし て得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.62(3H, s)， 4.00C3H. s). 5.72(2H. s), 6.50C1H, d, J=8 Hz), 7.07C1H. t, J=8Hz), 7.43(1H. d, J=8Hz), 8.17(2H, q, J=8Hz).
製造例 56 - 2
3— ( (3—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィルメチル） 一 2—メチルー 3H—イミダブ [4, 5 -b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 4一 2と同様にして、 2—メチル— 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピ リジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 1 0 6mg) から目的物 （ 1 1 1 mg ) を白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.68(3H. s), 4.03C3H, s), 5.88(2H, s)， 7.35-7.48 (2H, m ). 7.68C1H, d. J=8Hz), 7.83(1H, d. J=8Hz), 8.04C1H. d. J=8Hz), 8.16C1H, d, J=8Hz).
製造例 57— 1
3 - ( 2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b ] ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— (2， 3—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル 一 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 6 3mg) から目的物 （55mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf000173_0001
7.25(1 H, t, J=8Hz), 7.63 1H, d, J=8Hz), 8.02C1H, d, J=8Hz), 8.16(1H, d, J=8Hz) 製造例 5 7— 2
3— ( ( 3—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） メチル） 一 2—メチル 一 3 H—イミダゾ [ 4 , 5 -b] ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— ( ( 3—クロ口べンゾ [b] チォフェン— 2 一ィル） メチル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5— カルボン酸メチルエステル （ 9 5mg) から目的物 （ 8 2 g) を白色結晶とし て得た。
Figure imgf000174_0001
) ： 2.65(3H. s), 5.90(2H, s)， 7.42-7.55(2H, m), 7.8K1H, d, J=8Hz), 7.93(1H, d, J=8Hz), 8.02C1H, d, J=8Hz), 8.13C1H, d, J=8Hz). 製造例 5 8 - 1
3— ( (2—クロロー 4—フエニルフエニル） メチル） 一 2—メチルベンゾ [b ] チォフェン一 5—力ルボン酸メチルエステル
3— （ 4—ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフエ ン— 5—カルボン酸メチルエステル （ 4 8 4mg) から目的物 （ 2 8 8mg) を 白色結晶として得た。
製造例 5 8 - 2
3— ( (2—クロロー 4一フエニルフエニル） メチル） 一 2—メチルベンゾ [b ] チォフェン一 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— ( ( 3—クロロー 4一フエニルフエニル） メ チル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 2 7 3 mg) から、 目的物 （2 3 7 mg) を白色結晶として得た。
'H-N RCD SO-de ) ： 2.55(3H. s), 4.3K2H, s), 6.84(1H. d. J=8Hz). 7.32-7 .48(4H, m), 7.62-7.66(2H. m), 7.8K1H. s), 7.83(1H. d, J=8Hz), 8.04(1H. d, J=8Hz), 8.08C1H. s).
製造例 5 9
3—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—メチレンクロリ ド 製造例 1 4一 1 と同様にして、 3—クロ口べンゾ [b] チォフェン一— 2—メタ ノール （2 0 Omg) から、 目的物 （ 2 2 Omg) を白色結晶として得た。
]H-N R(CDCl3 ) ： 4.92(2H. s), 7.39-7.50C2H. m)， 7.78-7.83(2H, m).
製造例 6 0— 1
1 - ( 2—クロ口一 4一フエニルベンジル） 一 6— (メ トキシカルボニル） 一 3 ーメチル一 1 H—インダゾ一ル
製造例 3 9の一 5と同様にして、 6— (メ トキシカルボニル） 一 3—メチルー 1 H—インダゾ一ル （0. 4 7 5 g) 、 6 0 %水素化ナトリウム （ 0. 1 0 g) および臭化 2—クロ口— 4一フエニルベンジル （ 0. 7 0 g) から、 目的物 （ 1 . 1 0 g) の粗精製物を得た。 この物は精製することなく、 次の工程に用いた。
'H-NMRCCDCh , δ ppm) ： 2.64(3H. s), 3.94(3H, s), 5.73C2H. s), 6.74C1H ， d. J=8.1Hz), 7.3K1H. dd. J=8.1 and 1.8Hz). 7.33-7.38(1H. m). 7.42(2H. t, J=7.5Hz), 7.50-7.53C2H, m). 7.64-7.67(2H， m)， 7.74ΠΗ, d, J=8.4Hz)，
7.82C1H, dd, J=8.4 and l,3Hz)， 8.13(1H, s).
製造例 6 0— 2
6—カルボキシー 1 一 （2—クロロー 4—フエニルベンジル） 一 3—メチル一 1 H—インダブール
製造例 3 9の一 6と同様にして、 1 一 （2—クロロー 4—フエニルベンジル） — 6— （メ トキシカルボニル） 一 3—メチル一 1 H—ィンダゾール （ 1. 1 0 g ) から目的物 （0. 8 5 g) を得た。
■H-N RCDMSO-de , δ ppm) ： 2.67(3H. s), 5.77(2H. s), 6.9K1H, d, J=8.1H z), 7.37(1H. t, J=7.3Hz), 7.44 (2H. t, J=7.5Hz), 7.54C1H, dd, J=8.2 and 1 .7Hz), 7.65 (2H. d, J=7.5Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 7.77(1H, d, J=1.7Hz), 7.8 4(1H. d, J=8.4Hz). 8.28C1H, s).
製造例 6 1 — 1
1 - ( 4ーブロモー 2―クロ口ベンジル） 一 6— (メ トキシカルボニル） 一 3— メチルー 1 H—インダゾ一ル 製造例 3 9の一 5と同様にして、 6— （メ トキシカルボニル） 一 3——メチルー 1 H—インダゾ一ル （0. 6 3 g) 、 6 0 %水素化ナトリウム （ 0. 1 3 g) お よび塩化 4—プロモー 2—クロ口べンジル （ 1. 3 0 g) から目的物 （2. 0 0 g) の粗精製物を得た。 この物は精製することなく、 次の工程に用いた。
製造例 6 1 — 2
1 - ( 4—ブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 6—カルボキシ一 3—メチルー 1 H —ィンダゾール
製造例 3 9の— 6と同様にして、 未精製の 1 一 （ 4—ブロモ— 2—クロ口ベン ジル） 一 6— （メ トキシカルボニル） 一 3—メチル一 1 H—ィンダゾ一ル （2. 0 0 £) から目的物 （ 1. 0 0 g) を得た。
'H-NMRCDMSO-de ， <5 pptn) ： 2.50C3H. s). 5.70C2H, s)， 6.77(1H, d. J=8.4H z), 7.46C1H. dd. J=8.3 and 2.0Hz), 7.68(1H, dd, J=8.4 and 1.0Hz), 7.77(1 H. d, J=2.0Hz), 7.82(1H. d, J=8.5Hz), 8.24(1H, s).
製造例 6 2— 1
3— （ 4—ブロモ一 2—クロ口べンゾィル） 一 5— (メ トキシカルボニル） 一 2 一メチルベンゾ 〔b〕 フラン
製造例 3 1 — 2と同様にして、 5— （メ トキシカルボニル） ― 2—メチルベン ゾ 〔 b〕 フラン （ 1. 9 0 g ) 、 4ーブロモー 2—クロ口べンゾイルクロリ ド （ 2. 8 0 g) および塩化アルミニウム （ 2. 6 7 g) から目的物 （ 3. 0 9 g) を淡黄色結晶として得た。
^-NMRCCDCh , δ ppm) ： 2.43(3H, s), 3.924(3H, s), 7.3K1H, d, J=8.2Hz ), 7.49(1H. d. J=8.6Hz), 7.59(1H, d. J=8.1Hz). 7.70(1H, d, J=1.4Hz), 8.0 5(1H, d， J=8.5Hz), 8.28(1H. s).
製造例 6 2 - 2
3 - ( 4一ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 5— （メ トキシカルボニル） 一 2— メチルベンゾ 〔b〕 フラン
製造例 3 1 - 3と同様にして、 3— （4—プロモー 2—クロ口べンゾィル） 一 5— (メ トキシカルボ二ル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （3. Oi g) か ら目的物 （4. 00 g) を主成分とする淡黄色油状物を得た。 このものは精製す ることなく、 次工程に用いた。
'H-N RCCDC , δ ppm) ： 2.40(3H， s), 3.89C3H. s)， 4.0K2H. s)， 6.89(1H , d， J=8.5Hz). 7.25(1H, d. J=8.3Hz), 7.42C1H. d， J=8.7Hz). 7.57C1H, d. J = 1.9Hz), 7.94 1H. dd. J=8.5 and 1.5Hz), 7.98(1H， s).
製造例 62— 3
3 - (2—クロ口一 4一フエニルベンジル） 一 5— （メ トキシカルボニル） 一 2 一メチルベンゾ 〔b〕 フラン
未精製の 3— （4一ブロモ— 2—クロ口ベンジル） — 5— （メ トキシカルボ二 ル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （ 4. 00 g) に、 フエニルホウ酸 （ 1. 34 g) のエタノール （3ml) 溶液、 テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （0. 40 g) 、 炭酸ナト リウム （ 1. 59 g) 、 水 （7. 50 g) およびトルエン （30m l) を加え、 80分間、 加熱還流した。 放冷後、 不溶物 をセライ ト濾過により除き、 酢酸ェチル、 水で洗浄した。 濾液に飽和食塩水を加 え、 有機層を分離した後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 濃縮すると、 目 的物を主成分とする油状物 （3. 50 g) が得られた。 このものは精製すること なく、 次工程に用いた。
'H-N RCCDC , δ ppm) ： 2.44C3H. s), 3.89C3H, s). 4.12(2H, s), 7.09-8. 09(11H, m).
製造例 62 - 4
5—カルボキシー 3— (2—クロロー 4一フエニルベンジル） 一2—メチルベン ゾ 〔b〕 フラン
製造例 3 1—4と同様にして、 未精製の 3— （2—クロ口— 4一フヱニルペン ジル） 一 5— （メ トキシカルボニル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （ 3. 5 0 g) から、 目的物 （1. 22 g) が淡黄色結晶として得られた。
Figure imgf000177_0001
z), 7.36C1H, t, J=7.3Hz). 7.44(2H, t， J=7.6Hz), 7.56(1H. dd, J=8.0 and 1 .9Hz), 7.57C1H. d, J=8.6Hz). 7.66(2H. d, 7.4Hz). 7.75C1H, d, J=1.9Hz), 7.82 (lH, dd, J=8.6 and 1.7Hz). 7.95(1H, d, J=1.5Hz).
製造例 6 3
3— (4—ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 5—カルボキシー 2—メチルべンゾ 〔b〕 フラン
製造例 3 1 — 4と同様にして、 3— （4—プロモー 2—クロ口ベンジル） 一 5 ― (メ トキシカルボニル） 一 2—メチルペンゾ 〔b〕 フラン （ 1. 1 5 g) から 、 目的物 （0. 6 7 g) が淡黄色結晶として得られた。
'H-NMRCDMSO-de , δ ppm) ： 2.44C3H, s), 4.08(2H. s), 7.18(1H. d， J=8.3 Hz), 7.47 1H, dd, J=8.3 and 2.0Hz). 7.56C1H, d, J=8.5Hz). 7.74(1H. d. J= 2.1Hz), 7.82(1H. dd, J=8.6 and 1.7Hz), 7.89(1H. d, J=1.6Hz).
製造例 6 4— 1
3— ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミダブ 〔4, 5 - b〕 ピリ ジン一 5—カルボン酸メチルエステルおよび 1 — (2, 4—ジクロ口べ ンジル） 一 2—メチルー 1 H—イ ミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリ ジン一 5—カルボン 酸メチルエステル
製造例 1 4一 2と同様にして、 2—メチル— 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 2. 6 8 g) と 2, 4—ジクロ口ベン ジルークロリ ド （ 3. 2 9 g) から、 3— ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2— メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチルエステ ル （2. 2 0 g) と 1 — (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 1 H—ィ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （2. 0 0 g) を淡黄色粉末として得た。
3— （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4， 5— b 〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチルエステル ： 'Η- NMR(CDC13) ： 2.53C3H, s), 3.99C3H, s), 5.63(2H. s), 6.60C1H. d, J=8Hz), 7.10(1H. dd. J=8 and 2Hz) , 7.47C1H, d, J=2Hz), 8.07C1H. d, J=8Hz), 8.14(1H. d, J=8Hz). ― Mass(ESl) ： m/e 350 (M+H)+
1一 （2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イ ミダゾ 〔4, 5 - b 〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチルエステル ： 'H-NMR(CDC13) ： 2.64(3H, s),
4.02C3H, s), 5.4K2H. s), 6.43(1H. d, J=8Hz). 7.14(1H, dd, J=8 and 2Hz) , 7.50C1H. d， J=2Hz), 7.54C1H, d, J=8Hz), 8.08C1H. d, J=8Hz).
Mass(ESi) ： m/e 350 (M+H)+
製造例 64— 2
3— （2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダブ 〔4, 5 - b ) ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— （2, 4—ジクロロベンジル） ー2—メチル 一 3H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 2 . 17 ^)から目的物 （1. 98 g) を白色粉末として得た。
-NMI DMSO-ds) ： 2.5K3H. s). 5.60C2H, s)， 6.60(1H. d, J=8Hz). 7.32(1H , d, J=8Hz). 7.76(1H. s), 8.00(1H. d, J=8Hz), 8.13(1H, d. J=8Hz).
Mass(ESl) ： m/e 334 (M-H)一
製造例 65 - 1
2—クロ口一 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベンジルアルコール
製造例 1 1— 2と同様にして、 4—プロモー 2―クロ口べンジルアルコール （ 500 mg) と 2—チォフェンボロン酸 （31 8 mg) から目的物 （1 96 mg ) を淡黄色油状物として得た。
■H-N RCCDCh) ：
1.93(1H, t, J=8Hz), 4.79C2H. d, J=8Hz), 7.09(1H. t, J=3Hz),
7.29-7.3 (2H. m), 7.46- 7, 54(2H， ra), 7.6K1H, s).
製造例 65 - 2
2—クロ口一 1— ( (メタンスルホニルォキシ） メチル） 一 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベンゼン 製造例 1 4― 1 と同様にして、 2—クロ口— 4一 （チォフェン一 2— ル） ベ ンジルアルコール （ 1 9 6 mg) から目的物を得た。 精製せずにそのまま次の反 応に用いた。
製造例 6 5— 3
3 - 〔2—クロロー 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルおよび 1 一 〔2—クロロー 4— (チォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2—メチル一 1 H 一イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 4一 2と同様にして、 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4， 5 -b) ピ リジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1 4 8mg) と 2—クロロー 1 一 （ （ メ夕ンスルホニルォキン） メチル） 一 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベンゼン （ 2 1 Omg) から 3— 〔2—クロ口一 4— (チォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 — 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5 - b) ピリジン一 5—力ルボン酸メチル エステルをアモルファス （ 1 2 Omg) として、 1 — 〔2—クロロー 4一 （チォ フェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジン— 5—カルボン酸メチルエステルをァモルファス （ 8 6mg) として得た。 3— 〔2—クロロー 4— (チォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル：
'H-N RCCDCh) ： 2.58(3H, s)， 4.00(2H, s), 5.69C2H, s)， 6.65(1H, d， J=8H z), 7.08C1H. t. J=4Hz), 7.25-7.36C3H. m), 7.69(1H. d. J=2Hz), 8.08(1H. d , J=8Hz), 8.16(1H, d， J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 398 ( +l)
1 — 〔2—クロ口一 4— (チォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2—メチル一 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル：
'H-N RCCDCh) ： 2.68(3H. s), 4.0 2H, s). 5.45C2H. s). 6.50(1H. d, J=8H z), 7.09C1H, t, J=4Hz), 7.28-7.39(3H, m). 7.58C1H, d, J=8Hz)， 7.70C1H. b r s). 8.08C1H. d, J=8Hz). Mass(ESI) ： m/z 398 ( +l) ― - 製造例 6 5 - 4
3— 〔2—クロ口一 4— (チォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4— 2と同様にして、 3— 〔2—クロ口— 4— (チォフェン一 2—ィル ) ベンジル〕 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カル ボン酸メチルエステル （7 Omg) から目的物 （ 6 1 mg) を無色結晶として得 た。
'H-NMRCDMSO-de) ： 2.53(3H. s), 5.62(2H, s). 6.60(1H. d, J=8Hz), 7.14C1H , t, J=4Hz). 7.49C1H, d, J=8Hz), 7.59C2H, d， J=4Hz), 7.87(1H, d, J=2Hz),
8.0K1H, d, J=8Hz), 8.14(1H, d. J=8Hz).
ass(ESI) ： m/z 382 (M-l)
mp 247-248 °C
製造例 6 6 - 1
3— 〔2—クロロー 4一 （5—クロロチォフエン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2— メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステ ル
3— 〔2—クロ口一 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—カルボン酸メチルエステル （ 5 0 mg, 0. 1 2 6mmo 1 ) の酢酸 （ 1 mL) 懸濁液に室温下 N—クロロスクシ ンイミ ド （ 1 9m g, 0. 1 3 8mmo 1 ) を加えた。 3 0分後反応液にジクロ ロメタン （0. 5mL) を添加し透明溶液とした。 4時間後、 さらに N—クロ口 スクシンイミ ド （ 1 9mg, 0. 1 3 8mmo 1 ) を添加した。 一晩放置後反応 液を濃縮した。 残渣を P— TL C (クロ口ホルム メタノール = 4 0/ 1 ) で精 製し、 目的物 （5 2mg， 9 5. 7 %) を無色油状物として得た。
'H-N RCCDCh) ： 2.56(3H, s). 3.99C2H, s). 5.69C2H. s)， 6.64(1H. d. J=8H z). 6.89(1H, t, J=4Hz), 7.06C1H. d, J=4Hz), 7.22C1H, d, J=8Hz), 7.58(1H. s)， 8.08C1H. d. J=8Hz), 8.16(1H, d, J=8Hz). _
Mass(ESI) ： m/z 432 (M+l)
製造例 66— 2
3— 〔2—クロ口一 4— (5—クロロチォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2— メチルー 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— 〔2—クロ口— 4— (5—クロロチォフェン — 2—ィル） ベンジル〕 一 2—メチル一 3 H—イミダブ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン - 5—カルボン酸メチルエステル （5 Omg) から目的物 （33mg) を無色結 として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 2.53(3H, s), 5.62(2H. s)， 6.59C1H. d, J=8Hz), 7.18(1 H. d， J=4Hz), 7.42(1H, d, J=8Hz), 7.49C1H, d, J=4Hz). 7.87(1H. s), 8.0K 1H, d, J=8Hz), 8.14(1H, d， J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 416 (M-l)
mp 242-243。C
製造例 67 - 1
2—クロロー 4一ビニルベンジルアルコール
製造例 1 1— 1と同様にして、 4ーブロモー 2—クロ口べンジルアルコール （ 2. 0 g) およびトリブチル （ビニル） スズ （3. 32 g) から目的物 （ 1. 2
3 g) を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCls ) ： 1.9K1H. t， J=7Hz), 4.78C2H, d， J=7Hz), 5.30(1H, d, J= 10Hz). 5.76 1H, d. J=16Hz). 6.65C1H. dd, J=16. 10Hz), 7.30(1H. d, J=8Hz) , 7.39-7.47(2H. m).
製造例 67 - 2
2—クロロー 1一 （ （メタンスルホニルォキシ） メチル） 一 4—ビニルベンゼン 製造例 1 4— 1と同様にして、 2—クロロー 4—ビニルベンジルアルコール （ 60 Omg) から目的物を得た。 精製せずにそのまま次の反応に用いた。
製造例 67— 3 3 - ( 2一クロ口一 4一ビニルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—ィ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチルエステルおよび 1 一 （2—クロ口一 4 一ビニルベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5 —カルボン酸メチルエステル
製造例 1 4 - 2と同様にして、 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4， 5— b〕 ピ リジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 4 7 8mg) と 2—クロロー 1 一 （ （ メタンスルホニルォキシ） メチル） 一 4一ビニルベンゼン （ 6 7 8 mg) から、 3 - ( 2—クロロー 4一ビニルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4,
5— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチルエステルを淡黄色結晶 （ 3 8 7 mg) として、 1 一 （2—クロロー 4一ビニルベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イ ミ ダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルをアモルファス （ 2
6 4 mg) として得た。
3 - ( 2—クロロー 4一ビニルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン- 5—力ルボン酸メチルエステル ： 'H-NMRCCDCla) ： 2.53C3H , s). 4.00(2H. s). 5.30C1H. d. J=10Hz). 5.67C2H, s). 5.73C1H. d. J=16Hz) , 6.56-6.67(2H. m). 7.13(1H. d. J=8Hz). 7.47(1H, d. J=2Hz), 8.07C1H. d. J=8Hz)， 8.16(1H, d, J=8Hz).
ass(ESI) ： m/z 342 (M+l)
mp 185-186 °C
1 — ( 2—クロ口一 4一ビニルベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イ ミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン- 5—カルボン酸メチルエステル ： 'H-NMRCCDC") ： 2.66(3H ， s), 4.0K2H, s), 5.34C1H, d, J=10Hz), 5.43(2H, s). 5.76C1H, d, J=16Hz) , 6.47(1H. d， J=10Hz), 6,61(1H, dd, J=16, 10Hz), 7.15(1H, d, J=8Hz), 7.5 0(1H. s), 7.56C1H, d, J=8Hz), 8.08C1H, d， J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 342 (M+l)
製造例 6 7— 4
3— (2—クロ口一 4一ェチルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダブ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル ―
3— (2—クロ口一 4一ビニルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔4 , 5 -b) ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 2 3 Omg, 0. 6 7m mo l ) の 1 , 4—ジォキサン （4. 6mL) 溶液に二酸化白金 （23mg) を 加え常温で接触還元した。 6時間後反応液をセライ ト濾過し、 濾液を濃縮して黒 色結晶を得た。 これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー （シリカゲル 4 OmL) に付しクロ口ホルムズ酢酸ェチル = 5Z 1〜4/ 1で溶出後ジィソプロ ピルエーテルで結晶化して目的物 （ 2 1 3mg) を無色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh) ： 1.20C3H, d, J=8Hz), 2.53C3H, s), 2.60(2H. q, J=8Hz). 3. 99C3H. s). 5.65C2H. s), 6.53(1H. d, J=8Hz). 6.92(1H, d, J=8Hz). 7.28(1H. s). 8.05C1H. d, J=8Hz), 8.14(1H, d， J=8Hz).
ass(ESI) ： m/z 344 (M+l)
mp 172-173 °C
製造例 6 7 - 5
3— （ 2—クロロー 4一ェチルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— （2—クロロー 4一ェチルベンジル） 一 2— メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—カルボン酸メチルエステ ル （2 0 9 mg) から目的物 （6 1 mg) を淡黄色結晶として得た。
]H-NMR(D S0-d8) ： 1.14(3H. d, J=8Hz). 2.50(3H. s). 2.59(2H, q. J=8Hz), 5.59(2H. s). 6.45C1H, d, J=8Hz). 7.06(1H. d, J=8Hz). 7.14C1H. s), 8.00(1 H, d. J=8Hz)， 8.12(1H, d， J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 328 (M-l)
mp 194-196 °C
製造例 6 8
3 - (2—クロ口一 4—ビニルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 製造例 4— 7と同様にして、 3— （2—クロ口— 4一ビニルベンジル J - 2 - メチル一 3 H—イ ミ ダブ 〔4 , 5—b〕 ピリ ジン一 5—カルボン酸メチルエステ ル （ 1 5 Omg) から目的物 （ 1 28mg) を無色結晶として得た。
'H-NMRCD SO-de) ： 2.5K3H, s). 5.32C1H. d， J=10Hz), 5.60(2H, s)， 5.89(1 H, d， J=16Hz), 6.54(1H. d, J=8Hz), 6.70(1H, dd. J=16, 10Hz)， 7.32(1H. d，
J=8Hz), 7.7K1H. s), 8.0K1H, d, J=8Hz). 8.14(1H. d, J=8Hz).
Mass(ESt) ： m/z 326 (M-l)
mp 229-230 °C
製造例 6 9 - 1
2—クロ口一 1 ― ( (メタンスルホニルォキシ） メチル） 一 4—メチルベンゼン 製造例 1 4— 1 と同様にして、 2—クロロー 4一メチルベンジルアルコール （
2 5 9mg) から目的物 （3 8 3mg) を無色油状物として得た。
'H-N RCCDCh) ： 2.35(3H. s)， 2.98C3H. s). 5.3K2H. s). 7.11(1H, d， J=8H z), 7.26 1H, s)， 7.36(1H. d, J=8Hz).
製造例 6 9 - 2
3— （ 2—クロ口一 4—メチルベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチルエステルおよび 1 — ( 2—クロロー 4 一メチルベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イ ミ ダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5 一力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リ ジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1 5 2mg) と 2—クロロー 1 一 （ （ メタンスルホニルォキシ） メチル） 一 4—メチルベンゼン （2 3 Omg) から、 3— （ 2—クロ口一 4一メチルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 7 4mg) と 1一 （ 2—ク ロロ一 4一メチルベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 8 Omg) を白色粉末として得た。
3— (2—クロロー 4—メチルベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル： 'Η- MR(CDC13) - 2,29(3H ， s), 2.5K3H, s), 3.99(3H, s), 5.64(2H. s), 6.5K1H, d. J=8Hz), 6.90(1H , d, J=8Hz), 7.24C1H, s), 8.05C1H. d, J=8Hz), 8.13(1H. d. J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 330 (M+H)+
1 - (2—クロロー 4一メチルベンジル） 一2—メチル一 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン- 5—カルボン酸メチルエステル： 'H- NMR(CDC13) ： 2.32(3H , s), 2.65(3H. s). 4.0K3H. s). 5. 0C2H, s), 6.41C1H, d. J=8Hz), 6.94(1H ， d, J=8Hz)， 7.28(1H. s), 7.54C1H. d, J=8Hz), 8.06(1H, d, J=8Hz).
ass(ESI) ： m/e 330 (M+H)+
製造例 69 - 3
3 - ( 2—クロロー 4一メチルベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— （2—クロ口 — 4—メチルベンジル） — 2— メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステ ル （68mg) から目的物 （98mg) を白色粉末として得た。
■H-NMRCDMSO-de) ： 2.26(3H, s). 2.49 (3H, s), 5.59C2H. s). 6.4K1H. d, J= 8Hz), 7.02C1H, d. J=8Hz), 7.39(1H, s). 8.00(1H. d. J=8Hz), 8. lKlH. d. J =8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 314 (M-H)"
製造例 70 - 1
4ーブロモ一 1— ( (t e r t—ブチルジフエニルシリルォキシ） メチル） 一 2 —ク α πベンゼン
4—ブロモー 2—クロ口べンジルアルコール （14. 48 g) の Ν, N—ジメ チルホル厶ァミ ド （ 72m 1 )溶液に氷冷下ィミダゾ一ル （5. 34 g) および t e r t—ブチルクロロジフエニルシラン （ 1 9. 8 g) を加え、 1時間撹拌し た。 反応液に水を加え生成物をへキサンで 2回抽出した。 有機層をまとめて水、 飽和重曹水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン） により、 目的 物 （29. 22 g) を無色油状物として得た。
'H-NMRCCDC ) ： 1.10(9H, s)， 4.75C2H, s), 7.32-7.50(8H. m), 7.55-7.72(5 H, m).
製造例 70 - 2
1— ( ( t e r t—ブチルジフエ二ルシリルォキシ） メチル） 一 2—クロロー 4 一 （n—ペンチル） ベンゼン
窒素気流下削状マグネシウム （438 mg) にテトラヒ ドロフラン （5m l) を加え、 4ーブロモー （ （ t e r t—ブチルジフエニルシリルォキシ） メチル） — 2—クロ口ベンゼン （7. 92 g) のテトラヒドロフラン （ 1 Om l) 溶液を 少量滴下した。 反応が開始したのを確認したのち反応溶液をテトラヒドロフラン (6. 5ml ) で希釈し、 60°Cに加熱して残りの原料を 45分間かけて滴下し た。 滴下終了後反応溶液をさらに 30分間加熱還流し、 4一 （ （ t e r t—プチ ルジフエニルシリルォキシ） メチル） 一 3—クロ口フエニルマグネシウムブロミ ドのテトラヒドロフラン溶液 （約 0. 6M) を得た。
続いて、 窒素気流下臭化銅 · ジメチルスルフィ ド錯体 （62mg) のへキサメ チルホスホリック トリアミ ド （ 0. 3m l ) 懸濁液に 1一ョ一ドペンタン （ 9 1 Omg) を加え 60°Cに加熱した。 ここに上で得られた 4一 （ （ t e r t—プチ ルジフエニルシリルォキシ） メチル） 一 3—クロ口フエニルマグネシウムブロミ ドのテトラヒ ドロフラン溶液 （5m l) を未反応のマグネシウムを除いたのち 1 0分間かけて滴下した。 滴下終了後反応溶液を 2時間加熱還流した。 反応液に塩 化アンモニゥム水溶液を加え生成物をへキサンで 3回抽出した。 有機層をまとめ て水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去 したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン） により目的物 （9 1 4mg) を無色油状物として得た。
■H-NMRCCDCh) ： 0.89(3H, t, J=7Hz), 1.1K9H, s), 1.22 - 1.40(4H, m). 1.52 -1.68C2H, m), 2.52-2.62(2H, m). 4.80(2H. s)， 7.07-7.16(2H. m), 7.31-7.48 (6H. m), 7.6K1H. d, J-8Hz), 7.64-7.74(4H, m), 7.64-7.74C4H, m).一 . 製造例 70— 3
2—クロ口一 4一 （n—ペンチル） ベンジルアルコール
氷冷下 1— ( ( t e r t—ブチルジフエ二ルシリルォキシ） メチル） 一 2—ク ロロ一 4一 （n—ペンチル） ベンゼン （8 9 Omg) のテトラヒ ドロフラン （4 . 5m l ) 溶液にフッ化テトラプチルアンモニゥ厶 Zテトラヒ ドロフラン溶液 （ 1. 0M， 2. 4m 1 ) を加え 2時間撹拌した。 反応液に水を加え生成物を酢酸 ェチルで 3回抽出した。 有機層をまとめて希塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水の順 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去したのちシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 7Z 1 ) で精製し、 目的物 （ 3 4 5 mg) を無色油状物として得た。
■H-N RCCDCh) ： 0.88C3H. t, J=7Hz). 1·2Η,41(4Η. m), 1, 51-1.66(2H, m), 1.90C1H, br t. J=7Hz). 2.51-2.63(2H. m), 4.74(2H. d. J=7Hz). 7.08(1H, d
， J=8Hz). 7.19(1H. s), 7.35(1H, d. J=8Hz).
製造例 70 - 4
2—クロ口一 1一 （ （メタンスルホニルォキシ） メチル） 一 4一 （n—ペンチル ) ベンゼン
製造例 1 4— 1 と同様にして、 2—クロロー 4— (n—ペンチル） ベンジルァ ルコール （3 3 3 mg) から目的物 （5 3 Omg) を無色油伏物として得た。 'H-NMRCCDCh) ： 0.89(3H. t. J=7Hz), 1.22-1.44C4H, m), 1.51 - 1.67(2H, m), 2.52-2.6 (2H. m). 2.99 (3H, s). 5.3K2H. s), 7.12C1H. d, J=8Hz), 7.25C1H , s), 7.38C1H. d, J=8Hz). 7.38C1H. d, J=8Hz).
製造例 70 - 5
3— (2—クロロー 4— (n—ペンチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルおよび 1— (2— クロ口一 4— (n—ペンチル） ベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—カルボン酸メチルエステル 製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチルー 1 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5_- bj ピ リ ジン一 5—カルボン酸メチルエステル （230mg) と 2—クロロー 1— ( ( メタンスルホニルォキシ） メチル） 一 4一 （n—ペンチル） ベンゼン （ 440 m g) から、 3— （2—クロ口一 （n—ペンチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3H 一イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （1 4 7m g) と 1— (2—クロロー 4— (n—ペンチル） ベンジル） 一 2—メチルー 1 H —イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （1 76m g) を淡黄色粉末として得た。
3 - (2—クロロー 4一 （n—ペンチル） ベンジル） 一 2—メチル一 3H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル ：
■H-NMRCCDC ) ： 0.88C3H. t, J=7Hz), 1.19- 1.40(4H, m)， 1.48- 1.64(2H, m),
2.48- 2.59C2H. m). 2.53(3H， s). 3.99C3H, s), 5.65(2H. s)， 6.52C1H. d. J= 8Hz), 6.90C1H, d, J=8Hz). 7.25(1H. s), 8.07C1H, d, J=8Hz)， 8.14(1H, d. J =8Hz).
Mass (ESI) ： m/e 386 ) +
1— (2—クロロー 4— (n—ペンチル） ベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル ：
'H-NMRCCDCU) ： 0.88(3H, t, J=7Hz), 1.19- 1.40(4H， m), 1.50-1.64(2H, m),
2.49- 2.61 (2H. m). 2.65 (3H. s), 4.0K3H, s), 5.40C2H. s)， 6.42(1H. d, J= 8Hz). 6.93 1H, d. J=8Hz), 7.29(1H, s), 7.55(1H, d, J=8Hz), 8.07C1H. d. J =8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 386 (M+H)+
製造例 70— 6
3 - (2—クロ口一 4一 （n—ペンチル） ベンジル） 一 2—メチル一3H—イ ミ ダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 （n—ペンチル） ベンジ ル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダブ 〔4， 5—b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メ チルエステル （ 1 35mg) から目的物 （ 1 1 9mg) を白色粉末とレて得た。
Figure imgf000190_0001
1.13- 1.37(4H, m)， 1.43-1.60(2H, m
), 2.44-2.60(2H, m)， 2.50(3H. s), 5.58(2H. s)， 6.45(1H, d, J=8Hz). 7.03(
1H， d, J=8Hz). 7.39(1H. s), 8.0K1H, d, J=8Hz). 8.12C1H, d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 370 (M - H)一
製造例 7 1 - 1
1 - ( ( t e r t—ブチルジフエニルシリルォキン） メチル） 一 2—クロロー 4 ーィソブチルベンゼン
製造例 70-2と同様にして、 4—プロモー 1一 （ （ t e r t—プチルジフエ ニルシリルォキシ） メチル） 一 2—クロ口ベンゼンとヨウ化イソブチルから目的 物 （ 1. 644 g, 76%) を無色油伏物として得た。
'H-N RCCDC ) :0.90(6H, d. J=7Hz). 1.10(9H, s). 1.75-1.96(1H. m). 2.44( 2H, d. J=7Hz). 4.80C2H, s)， 7.03-7.11 (2H. m). 7.30-7.46(6H, m), 7.56-7.7 4(5H. m).
製造例 7 1— 2
2—クロ口一 4—ィソブチルベンジルアルコール
製造例 70- 3と同様にして、 1— ( ( t e r t—プチルジフエ二ルシリルォ キシ） メチル） 一 2—クロロー 4—イソブチルベンゼン （ 1. 7 1 g) から目的 物 （568 mg) を無色油状物として得た。
■H-NMRCCDCU) ： 0.90(6H. d, J=7Hz), 1.74-1.95(1H. m). 1.18(1H. br t. J= 7Hz), 2.44(2H, d, J=7Hz), 4.75C2H, d, J=7Hz), 7.05(1H. d, J=8Hz), 7.16(1 H, s), 7.35 1H, d, J=8Hz).
製造例 7 1 - 3
2—クロ口一 4一イソプチルー 1一 （ （メタンスルホニルォキシ） メチル） ベン ゼン
製造例 1 4一 1と同様にして、 2—クロ口— 4一イソブチルベンジルアルコ一 ル （293 mg) から目的物 （458 mg) を無色油状物として得た。 ^-NMRCCDCh) ： 0.90(6H, d. J=7Hz). 1.75- 1.96(1H, m), 2.48 (2H. d, J=7Hz ), 3.00(3H. s), 5.3K2H, s), 7.09C1H. d, J=8Hz)， 7.22(1H. s), 7.39(1H, d , J=8Hz).
製造例 7 1—4
3 - (2—クロ口一 4—イソブチルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔 4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステルおよび 1— (2—クロ口 一 4 -イソブチルベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 4一 2と同様にして、 2 -メチルー 1 H—イ ミダゾ 〔4, 5-b〕 ピ リ ジン一 5—カルボン酸メチルエステル （2 1 2mg) と 2—クロロー 4一イソ プチルー 1― ( (メタンスルホニルォキシ） メチル） ベンゼン （39 Omg) か ら、 3— （ 2—クロロー 4一イソブチルベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミ ダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1 24mg) と 1 - (2—クロ口一 4ーィソブチルベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イ ミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリ ジン— 5—カルボン酸メチルエステル （ 1 52mg) を淡黄色粉 末として得た。
3 - (2—クロ口一 4一イソブチルベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミ ダゾ 〔 4, 5 - b) ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル ：
'H-N RCCDCh) ： 0.88C6H. d, J=7Hz), 1.71-1.90(1H, m), 2.40(2H, d. J=7Hz ). 2.52(3H, s), 3.99(3H. s)， 5.64(2H, s), 6.53C1H. d. J=8Hz). 6.87C1H. d , J=8Hz). 7.21 1H, s). 8.05C1H. d. J=8Hz). 8.13(1H, d. J=8Hz).
Mass(ESl) ： m/e 372 (M+H)+
1— (2—クロ口一 4一イソブチルベンジル） 一 2—メチルー 1 H—ィ ミ ダブ 〔 4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—カルボン酸メチルエステル ：
■H-NMRCCDCh) ： 0.88C6H, d J=7Hz), 1.71- 1.92(iH, m), 2.42C2H, d J=7Hz), 2.65(3H. s), 4.00(3H. s). 5.4K2H. s), 6.4K1H. d, J=8Hz), 6.90(1H. d, J=8Hz), 7.24C1H, s), 7.55(1H, d, J=8Hz), 8.07C1H. d, J=8Hz). Mass(ESI) ： m/e 372 (M+H)+ _ 製造例 71 - 5
3— (2—クロロー 4一イソブチルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔 4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— （ 2—クロロー 4—イソブチルベンジル） ― 2—メチルー 3 H—イミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルェ ステル （ 1 1 6mg) から目的物 （ 1 22mg) を白色粉末として得た。
Figure imgf000192_0001
Hz), 2.50C3H, s)， 5.59C2H. s), 6.44(1H, d, J=8Hz), 7.0K1H, d, J=8Hz). 7 .36(1H, s)， 8.00(1H， d, J=8Hz), 8.12(1H. d， J=8H).
Mass (ESI) ： m/e 356 (M-H)"
製造例 72— 1
1一 ( ( t e r tーブチルジフエ二ルシリルォキシ） メチル） 一 2—クロ口一 4 - (シクロへキシルメチル） ベンゼン
製造例 70— 2と同様にして、 4—プロモ— 1— ( ( t e r t—プチルジフエ ニルシリルォキン） メチル） 一 2—クロ口ベンゼンとヨウ化シクロへキシルメチ ルから目的物 （797 mg, 56 %) を無色油状物として得た。
'H-N RCCDCh) ： 0.82-1.75(llH. m), 1.11C9H, s), 2.45C2H, d， J=7Hz)， 4.7 9(2H, s), 7.03-7.11 (2H, m)， 7.31-7.48C6H. m), 7.6K1H. d， J=8Hz). 7.63-7 .73(4H, m).
製造例 72 - 2
2—クロ口一 4一 （シクロへキシルメチル） ベンジルアルコール
製造例 70- 3と同様にして、 1一 （ （ t e r t—プチルジフエ二ルシリルォ キシ） メチル） ー 2—クロ口一 4一 （シクロへキシルメチル） ベンゼン （1. 0 3 g) から目的物 （378 mg) を無色油状物として得た。
^-NMRCCDCh) ： 0.82-1.74(11H. m), 1.87(1H. br t, J=7Hz)， 2.44 (2H, d， J =7Hz), 4.74(2H, d, J=7Hz), 7.04(1H. d, J=8Hz), 7.15C1H. s), 7.34(1H. d. J=8Hz). 一
製造例 7 2 - 3
2—クロ口一 4— (シクロへキシルメチル） 一 1 一 （ （メタンスルホニルォキシ ) メチル） ベンゼン
製造例 1 4一 1 と同様にして、 2—クロロー 4 - (シクロへキシルメチル） ベ ンジルアルコール （ 3 6 5 mg) から目的物 （ 5 4 3 mg) を無色油伏物として 得た。
'H-NMRCCDC ) ： 0.80-1.75C11H, m)， 2.46(2H. d. J=7Hz), 2.99(3H. s)， 5.3 0(2H, s), 7.08(1H, d. J=8Hz). 7.20C1H. s)， 7.38(1H, d, J=8Hz).
製造例 7 2— 4
3— ( 2—クロ口一 4— (シクロへキシルメチル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1 7 0 mg) と 1 一 （2—クロ口一 4— (シクロへキシルメチル） ベンジル） 一 2—メ チル一 1 H—イ ミ ダブ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチルエステル 製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチルー 1 H—イ ミ ダゾ （4, 5— b〕 ピ リジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 2 2 9mg) と 2—クロロー 4— (シ クロへキンルメチル） 一 1一 （ （メタンスルホニルォキシ） メチル） ベンゼン （
4 6 9 m g) から、 3— （2—クロ口一 4一 （シクロへキシルメチル） ベンジル ) — 2—メチル一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチ ルエステル （ 1 7 0mg) と 1 — (2—クロロー 4一 （シクロへキンルメチル） ベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イ ミ ダブ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボ ン酸メチルエステル （2 2 2 mg) を淡黄色粉末として得た。
3—（ 2—クロ口一 4一 （シクロへキシルメチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル ：
'H-NMRCCDCh) ： 0.80-1.74(11H， m), 2.40(2H. d. J=7Hz)， 2.53(3H. s), 3.9 9(SH. s), 5.64(2H. s). 6.52(1H. d, J=8Hz). 6.86(1H, d， J=8Hz), 7.2K1H. s). 8.05C1H, d, J=8Hz). 8.13C1H. d. J=8Hz). Mass(ESI) ： m/e 412 (M+H)+ ―
1— (2—クロ口一 4— (シクロへキシルメチル） ベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル：
^-NMRCCDCh) ： 0.80-1.75(llH, m), 2.43(2H. d, J=7Hz)， 2.65(3H， s), 4.0 K3H, s), 5.04(2H. s)， 6.40(1H. d. J=8Hz). 6.89C1H, d, J=8Hz), 7.24(1H. s), 7.56C1H. d, J=8Hz), 8.07(1H, d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 412 ( +H)+
製造例 72 - 5
3— (2—クロ口一 4— (シクロへキシルメチル） ベンジル） 一2—メチルー 3 H—イミダブ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— (2—クロロー 4— (シクロへキシルメチル ) ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カル ボン酸メチルエステル （ 1 56mg) から目的物 （ 1 8 Omg) を白色粉末とし て得た。
Figure imgf000194_0001
2.50C3H, s)， 5 .58(2H, s), 6.44 1H, d, J=8Hz). 7.00(1H, d, J=8Hz), 7.35C1H, s). 8.0K1H , d, J=8Hz), 8.13(1H, d, J=8Hz).
MassCESI) ： m/e 396 (M-H)一
製造例 73 - 1
4ーブロモー 1— ( ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキン） メチル） 一 2— ク d αベンゼン
製造例 70一 1と同様にして、 4一プロモー 2—クロ口べンジルアルコール （ 4. 42 g) から目的物 （6. 1 0 g) を無色油状物として得た。
'H-NMR(CDC13 ) ： 0.12C6H, s). 0.95C9H. s), 4.7K2H. s), 7.37-7.50(3H. m ).
製造例 73 - 2
4 - ( ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） メチル） — 3—クロ口べンズ アルデヒ ド — ノ 窒素気流下 4一プロモー 1一 （ （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） メ チル） 一 2—クロ口ベンゼン （4. 03 g) のテトラヒドロフラン （ 1 Om l ) 溶液に一 60°Cで n—ブチルリチウム へキサン溶液 （ 1. 6 M, 8. 3m l) を加え 45分間撹拌した。 反応液をいつたん 0°Cまで昇温したのち再び— 40°C に冷却し、 1一ホルミルピぺリジン （ 1. 63 g) を 3分間かけて滴下した。 そ の後反応液を 0 aCまで 2時間かけて昇温した。 反応液に塩化ァンモニゥ厶水溶液 を加え生成物をへキサンで 2回抽出した。 有機層をまとめて希塩酸、 飽和重曹水 、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した のちシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 30/1) により、 目的物 （2. 49 g) を無色油伏物として得た。
'H-NMRCCDCh) ： 0.16(6H. s), 0.98C9H, s)， 4.83C2H. s). 7.70- 7.86(3H, m) , 9.96(1H. s).
Mass(ESI) ： m/e 283 (M_H)一
製造例 73 - 3
(E) 一 1— ( ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） メチル） 一2—クロ ロー 4— ( 2—フエ二ルェテニル） ベンゼン
窒素気流下 4一 ( ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） メチル） 一 3— クロ口べンズアルデヒド （57 lmg) およびべンジルホスホン酸ジェチルエス テル （502 m g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) 混合溶液に室温 で水素化ナトリウム （鉱物油中 70%、 8 lmg) を加え 4 (TCで 2時間撹拌し た。 反応液に水を加え生成物をエーテルで 3回抽出した。 有機層をまとめて水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去したの ちシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 50/1) に より、 目的物 （448 mg) を無色油状物として得た。
'H-NMRCCDCh) ： 0.14(6H, s), 0.97(9H, s), 4.80C2H, s), 7.03(1H. d， J=16 Hz), 7.10(1H, d， J=16Hz), 7.26-7.58C8H, m). 製 例 7 3— 4 ―
(E) 一 2—クロ口一 4— (2—フエ二ルェテニル） ベンジルアルコール 製造例 7 0 - 3と同様にして、 （E) — 1 一 （ （ t e r t—プチルジメチルシ リルォキシ） メチル） 一 2—クロロー 4— ( 2—フエ二ルェテニル） ベンゼン （
7 4 5 mg) から目的物 （4 22mg) を白色粉末として得た。
'H-NMRCCDCU) ： 1.9K1H. br t， J=7Hz), 4.79C2H, d. J=7Hz). 7.02(1H. d,
J=16Hz). 7.12(1H, d, J=16Hz), 7.24-7.55C8H. m).
製造例 7 3 - 5
(E) 一 2—クロ口一 1 一 （ （メタンスルホニルォキシ） メチル） 一 4一 ( 2 - フエ二ルェテニル） ベンゼン
製造例 1 4— 1 と同様にして、 （E) — 2—クロ口— 4一 （2—フエ二ルェテ ニル） ベンジルアルコール （4 1 2mg) から目的物 （5 8 3 mg) を白色固体 として得た。
'H-NMRCCDCh) ： 3.0K3H. s)， 5.34(2H, s), 7.02C1H. d, J=16Hz). 7.14(1H, d, J=16Hz). 7.27-7.61 (8H. m).
製造例 7 3 - 6
(E) — 3— (2—クロロー 4— (2—フエ二ルェテニル） ベンジル） 一 2—メ チル一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—カルボン酸メチルエステル および （E) — 1 一 （2—クロ口一 4一 （2—フエ二ルェテニル） ベンジル） 一
2—メチル一 1 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチルェ ステル
製造例 1 4 - 2と同様にして、 2—メチルー 1 H—イ ミ ダブ 〔4, 5— b〕 ピ リ ジン一 5—カルボン酸メチルエステル （2 5 0mg) と （E) — 2—クロロー 1 一 ( (メタンスルホニルォキン） メチル） — 4一 （ 2—フエ二ルェテニル） ベ ンゼン （ 5 1 8mg) から （E) — 3— (2—クロ口一 4一 （ 2—フエ二ルェテ ニル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5— カルボン酸メチルエステル （ 1 6 3mg) と （E) — 1 — （ 2 -クロロー 4— ( 2—フエ二ルェテニル） ベンジル） — 2—メチル— 1 H—イミダゾ 〔 5 - b 〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 1 94 mg) を白色粉末として得 た。
(E) — 3— (2—クロロー 4— (2—フエ二ルェテニル） ベンジル） 一 2—メ チル— 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
： 'H-NMRCCDCU) ： 2.54(3H. s), 3.99(3H, s), 5.68(2H. s), 6.6K1H, d. J= 8Hz), 6.97(1H. d, J=16Hz), 7.08C1H. d, J=16Hz), 7.16- 7.62(7H, m), 8.08(1 H, d. J=8Hz). 8.14(1H, d. J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 418 (M+H)+
(E) — 1— (2—クロ口一 4— (2—フエ二ルェテニル） ベンジル） 一 2—メ チルー 1 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
： 'H-NMRCCDCh) ： 2.65(3H. s)， 4.0K3H. s). 5.44C2H, s), 6.48(1H. d, J=8 Hz). 6.97(1H. d, J=16Hz), 7.10(1H. d, J=16Hz). 7.19- 7.64(8H, m), 8.08C1H , d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 418 (M+H)+
製造例 73— 7
(E) 一 3— （2—クロ口一 4— (2—フエ二ルェテニル） ベンジル） 一 2—メ チル一 3 H—イミダゾ 〔 4， 5— b〕 ピリジン— 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 （E) - 3 - (2—クロ口— 4一 （2—フエニル ェテニル） ベンジル） ― 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一
5一力ルボン酸メチルエステル （1 58mg) から目的物 （ 1 4 9mg) を白色 粉末として得た。
Figure imgf000197_0001
7.16-7. 48(6H, m), 7.53-7.63 (2H, m), 7.84C1H, s). 8.0K1H, d. J=8Hz). 8.14(1H, d , J=8Hz).
Mass(ESl) ： m/e 402 (M_H)—
製造例 74 - 1 2—クロロー 4ーヒドロキジ安息香酸
4一アミノー 2—クロ口安息香酸 （ 1 0. O l g) を 1 2. 5 %硫酸 （4 0 0 m l ) に 7 0°Cに加熱して均一に溶かしたのち氷冷した。 この懸濁液に 8 °C以下 で亜硝酸ナトリゥム水溶液 （4. 2 4 g/水 1 2m l ) を 5分間かけて滴下した 。 5分後この溶液を 8 0°Cの水 （ 5 0 0 m l ) 中に徐々に注ぐと激しく発泡して 赤色溶液になった。 反応溶液をさらに 8 0°Cで 1時間撹拌した。 放冷したのち生 成物をエーテルで 3回抽出した。 有機層をまとめて希塩酸、 水、 飽和食塩水の順 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去したのち少量のジイソ プロピルエーテルを加えて結晶化させ目的物 （ 6. 3 2 g) を橙色粉末として得 た。
Figure imgf000198_0001
and 2Hz), 6.88(1H. d. J=2Hz), 7.77(1 H. d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 171 (M-H)一
製造例 7 4 - 2
4一ベンジルォキシ一 2—クロ口安息香酸ベンジルエステル
2—クロロー 4ーヒドロキシ安息香酸 （ 6 9 5 mg) の N， N—ジメチルホル 厶アミ ド （3. 5m 1 ) 溶液に炭酸カリウム （ 1. 6 7 g) および臭化べンジル ( 1. 7 3 g) を加え室温で 1 4時間撹拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え生成物 をエーテルで 3回抽出した。 有機層をまとめて水、 飽和重曹水、 飽和食塩水の順 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去したのちジイソプロピ ルエーテル/へキサンから再結晶し、 目的物 （ 1. 1 3 g) を淡黄色粉末として 得た。
■H-NMRCCDC ) ： 5.09C2H, s), 5.32(2H. s), 6.87C1H. dd. J=8 and 2Hz). 7. 05(1H. d， J=2Hz), 7.29- 7.50(10H, m), 7.9K1H, d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 353 (M+H)+
製造例 74 - 3
4一ベンジルォキシ— 2—クロ口安息香酸 4—ベンジルォキン一 2—クロ口安息香酸ベンジルエステル （ 1 2 g) に エタノール （8. 8m l ) 、 1， 4—ジォキサン （ 2. 2m l ) 、 1 N水酸化ナ トリウム水溶液 （4. 7 m 1 ) を加え 7 0。Cで 1. 5時間撹拌した。 溶媒を留去 したのち残渣に水を加えて溶かしェ一テルで洗浄した。 この水層を 1 N塩酸で酸 性にし、 析出した沈殿を濾取して目的物 （8 1 Omg) を淡黄色粉末として得た。
-NMI DMSO- d6) ： 5,20(2H， s), 7.06C1H, dd, J=8 and 2Hz), 7.18(1H, d， J =2Hz), 7.29- 7.50(5H, m), 7.82(1H. d, J=8Hz).
ass(ESI) ： m/e 261 (M-H)"
製造例 7 4 - 4
4一べンジルォキシ _ 2—クロロべンジルアルコール
窒素気流下 4—ベンジルォキシ— 2—クロ口安息香酸 （7 8 8 mg) のテトラ ヒドロフラン （ 7. 9m l ) 溶液に室温でボラン · ジメチルスルフィ ド錯体 （ 1 0. 0M, 0. 6m l ) を滴下し 2. 5時間加熱還流した。 反応液を室温まで放 冷したのち 1 N塩酸 （ 1. 5m l ) を注意深く滴下し 3 0分間撹拌した。 反応液 に水を加え生成物を酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層をまとめて飽和重曹水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し目的 物 （7 7 8 mg) を白色粉末として得た。
'H-NMRCCDCh) ： 1.83 1H, br t, J=7Hz), 4.70(2H, d, J=7Hz). 5.05C2H. s), 6.88C1H, dd, J=8 and 2Hz), 7.0K1H, d, J=2Hz), 7.28-7.46(6H, m).
製造例 7 4 - 5
4一ベンジルォキシ一 2—クロ口べンジルクロリ ド
製造例 1 4— 1 と同様にして、 4—ベンジルォキシー 2—クロ口べンジルアル コール （5 2 3 mg) から目的物 （6 3 9 mg) を無色油状物として得た。
■H-NMRCCDCh) ： 4.67(2H, s). 5.05 (2H, s), 6.87C1H, dd, J=8 and 2Hz). 7. 02(1H， d, J=2Hz). 7.28-7.44(6H. m).
製造例 7 4 - 6
3 - ( 4一ベンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステルおよび 1 （ 4—ベ ンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4， 5 - b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 4一 2と同様にして、 2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピ リジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 2 2 9 mg) と 4一ベンジルォキシ一 2—クロ口べンジルクロリ ド （5 0 9mg) から、 3— ( 4—ベンジルォキシ一
2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5一力ルボン酸メチルエステル （ 1 3 0mg) と 1 一 （4一ベンジルォキシ— 2 一クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン一 5 一力ルボン酸メチルエステル （ 1 4 1 mg) を淡黄色粉末として得た。
3— （4—ベンジルォキシー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル：
■H-N RCCDCh) ： 2.53(3H, s). 4.00C3H, s)， 5.0K2H. s). 5.62(2H. s), 6.6 3(1H, d, J=8Hz). 6.72C1H, dd, J=8 and 2Hz), 7.06C1H. d. J=2Hz), 7.30-7.4 2(5H, m), 8.04C1H, d. J=8Hz), 8.13(1H, d. J=8Hz).
Mass(ESl) ： m/e 422 (M+H)+
1 - (4—ベンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダ ゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル：
'H-NMRCCDCh) ： 2.66(3H. s), 4.0K3H, s), 5.02C2H. s). 5.38(2H, s), 6. 48(1H. d, J=8Hz)， 6.75(1H. dd. J=8 and 2Hz). 7.08C1H. d. J=2Hz). 7.28-7. 47(5H, m), 7.54C1H. d, J=8Hz). 8.06C1H. d. J=8Hz).
ass(ESI) ： m/e 422 (M+H)+
製造例 7 4 - 7
3 - (4—ベンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダ ゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— ( 4—ベンジルォキシ— 2—クロ口べンジル ) 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5 - b) ピリジン一 5—力ルボン酸メチ ルエステル （1 1 6mg) から目的物 （ 1 1 Omg) を白色粉末として得た。
•H-NMRCDMSO-de) ： 2.39(3H, s), 5.08C2H. s)， 5.5K2H, s), 6.4K1H. d, J= 8Hz), 6.88(1H. dd, J=8 and 2Hz), 7.23(1H, d， J=2Hz), 7.28-7.45C5H, m)， 7 .85(2H, s).
Mass(ESI) ： m/e 406 (M-H)"
製造例 75 - 1
3— (2—クロ口一 4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチル一 3H—イミダゾ 〔4 ， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルと 1— (2—クロ口一 4— メ トキシベンジル） 一 2—メチルー 1 H—ィミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5 一力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピ リジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 1 45mg) と 2—クロ口一 4ーメ ト キシベンジルブロミ ド （21 5 m g) から、 3— （2—クロ口一 4ーメ トキシべ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン 酸メチルエステル （62mg) と 1一 （2—クロ口一 4—メ トキシベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルェ ステル （62mg) を白色粉末として得た。
3— （ 2—クロ口一 4—メ トキシベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4 ， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル：
^-NMRCCDCh) ： 2.52(3H, s), 3.77C3H. s). 4.00(3H, s), 5.6K2H. s), 6.6 5(2H. s), 6.97C1H. s), 8.04C1H. d, J=8Hz), 8.12C1H. d. J=8Hz).
Mass (ESI) ： m/e 346 (M+H)+
1 - (2—クロロー 4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イ ミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル：
'H-N RCCDCh) ： 2.65 (3H, s), 3.78C3H, s). 4.0K3H, s), 5.38(2H, s)， 6.5 K1H, d, J=8Hz). 6.68(1H, dd. J=8 and 2Hz), 7.00C1H, d, J=2Hz). 7.54C1H, d, J=8Hz). 8.04C1H, d, J=8Hz). Mass (ESI) ： m/e 346 (M+H)+ 一 . 製造例 75 - 2
3— （2—クロ口一 4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルー 3H—イミダブ 〔4 , 5 - b) ピリジン一5—カルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— （2—クロ口— 4ーメ トキシベンジル） ― 2 —メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエス テル （78mg) から目的物 （83mg) を淡黄色粉末として得た。
■H-N RCD SO-de) ： 2.50 (3H. s), 3.55C3H, s). 5.53C2H. s), 6.58(1H, d. J= 8Hz). 6.8K1H. dd. J=8 and 2Hz), 7.13(1H, d. J=2Hz), 7.99(1H, d. J=8Hz),
8.1K1H, d, J=8Hz).
ass(ESI) ： m/e 330 (M-H)"
製造例 76 - 1
2—クロロー 4一イソプロボキシ安息香酸ィソプロピルエステル
製造例 74— 2と同様にして、 2—クロ口— 4—ヒ ドロキシ安息香酸 （500 mg) とヨウ化イソプロピル （ 1. 1 8 g)から目的物 （ 839 mg) を淡褐色 油状物質として得た。
'H-NMRCCDCU) ： 1.36C12H, m), 4.59(1H. m), 4.59C1H, m), 5.24C1H. m), 6. 78C1H. d, J=8Hz), 6.93C1H, s), 7.82C1H, d. J=8Hz .
製造例 76— 2
2—クロ口一 4—イソプロポキシベンジルアルコ一ル
氷冷下 2—クロ口— 4—イソプロボキシ安息香酸ィソプロピルエステル （ 67 5mg) のエーテル （6. 8ml) 溶液に水素化リチウムアルミニウム （1 00 mg) を加えそのまま 2時間撹拌した。 この反応液に氷冷下水 （0. 8ml)、 IN水酸化ナトリウム水溶液 （0. 8ml)、 水 （2. 4m l) を順に滴下した のち室温で 30分間撹拌、 さらにエーテル、 水を加え有機層を分離した。 水層か らさらに生成物をエーテルで抽出し、 有機層をまとめて飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し目的物 （51 3mg) を茶色油状 物として得た。 ― -
■H-NMRCCDCh) ： 1.32C6H. d, J=6Hz), 1.97(1H, t. J=6Hz), 4.52C1H, m), 4. 70 (2H, d, J=6Hz), 6.78(1H, dd. J=2Hz), 6.92GH, d, J=2Hz). 7.33C1H. d, J =8Hz).
製造例 7 6— 3
2—クロ口一 4—ィソプロポキシベンジルクロリ ド
氷冷下 2—クロ口 - 4—イソプロボキシベンジルアルコール （ 4 0 1 mg) の ジクロロメタン （2m l ) 溶液にピリジン （0. 5m 1 ) 、 塩化チォニル （0. 1 8mg) を順に加えそのまま 1時間攪拌した。 反応液に水を加え生成物をへキ サンで 3回抽出した。 有機層をまとめて i N塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水の順 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し目的物 （ 3 5 3 mg ) を黄色油状物として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 1.32C6H, d, J=7Hz), 4.52C1H. sept, J=7Hz), 4.65C2H. s) , 6.76C1H. dd. J=8 and 2Hz). 6.9K1H. d, J=2Hz), 7.32(1H. d, J=8.5Hz). 製造例 7 6— 4
3— （ 2—クロロー 4一イソプロボキシべンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステルおよび 1 一 （ 2—ク ロロ一 4一イソプロポキシベンジル） 一 2—メチル— 1 H—イミダゾ 〔4, 5 - b〕 ピリジン— 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 4 - 2と同様にして、 2—メチルー 1 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 1 9 4mg) と 2 -クロロー 4—イソ プロボキシベンジルーク口リ ド （ 3 4 Omg) から、 3— （ 2—クロロー 4—ィ ソプロポキシベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン 一 5一力ルボン酸メチルエステル （7 3mg) と 1 一 （2—クロロー 4一イソブ 口ポキシベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イミダブ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5 —カルボン酸メチルエステル （8 Omg) を白色粉末として得た。
3 - ( 2—クロ口一 4一イソプロボキシベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル： ― ：
'H-N RCCDCU ) ： 1.29C6H. d, J=7Hz), 2.54C3H. s). 4.00C3H, s). 4.47C1H. sept. J=7Hz), 5.6K2H. s), 6.62(2H, s), 6.95(1H， s)， 8.05(1H, d, J=8Hz)
， 8.13C1H, d， J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 374 (M十 H)+
1一 （ 2—クロロー 4一イソプロポキシベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—カルボン酸メチルエステル：
^-NMRCCDC ) ： 1.30C6H, d, J=7Hz). 2.65(3H. s), 4.00C3H. s), 4.48(1H, sept. J=7Hz), 5.35(2H, s), 6.47(1H. d, J=8Hz)， 6.64(1H, dd, J=8 and 2Hz ), 6.98C1H, d, J=2Hz), 7.54(1H, d, J=8Hz), 8.06C1H, d, J=8Hz).
Mass (ESI) ： m/e 374 (M+H)+
製造例 76 - 5
3— （ 2—クロ口一 4 -イソプロボキシベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— （2—クロロー 4一イソプロボキシベンジル ) 一 2—メチル一 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチ ルエステル （67mg) から目的物 （66mg) を淡黄色粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： L23(6H, d， J=7Hz), 2.50(3H. s)， 4.60(1H, sept, J=7H z), 5.53(2H, s), 6.52C1H. d， J=8Hz), 6.79(1H, dd, J=8 and 2Hz), 7. lKlH, d. J=2Hz), 8.0K1H, d. J=8Hz). 8.12(1H. d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 358 (M-H)一
製造例 77— 1
4一 （n—ブトキシ） 一 2—クロ口安息香酸 n—ブチルエステル
製造例 74 -2と同様にして、 2—クロロー 4一ヒロドキシ安息香酸 （500 mg) とヨウ化 n—ブチル （ 1. 28 g) から目的物 （ 839 mg) を淡褐色油 状物質として得た。
^-N RCCDCh ) ： 0.98(6H. t. J=6Hz). 1.48C4H. m), 1.76(4H, m), 3.99(2H, t, J-6Hz), 4.30(2H, t. J=6Hz), 6.80C1H. d, J=8Hz), 6.95(1H, s), 7.86(1H , d, J=8Hz).
製造例 77 - 2
4— (n—ブトキシ） 一 2—クロ口べンジルアルコール
後述する製造例 80— 2と同様にして、 4一 （n—ブトキン） —2—クロ口安 息香酸 n—ブチルエステル （835 mg) から目的物 （5 1 3mg) を褐色油状 物質として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 0.98(3H. t. J=6Hz), 1.48(2H, m)， 1.76C2H, m), 1.86C1H, t, J=6Hz), 3.95(2H, t， J=6Hz). 4.7K2H, d, J=6Hz). 6.80(1H. d. J=8Hz).
6.93C1H. s), 7.34(1H. d, J=8Hz).
製造例 77— 3
4— (n—ブトキシ） 一 2—クロ口べンジルクロリ ド
製造例 1 4一 1と同様にして、 4 - (n—ブトキン） 一 2—クロ口ベンジルァ ルコール （475mg) から目的物 （505mg) を無色油状物として得た。
^-NMRCCDCh ) ： 0.98(3H, t, J=7Hz), 1.38-1.56(2H. m). 1.68-1.82(2H. m) , 3.95(2H, t, J=7Hz), 4.67(2H. s)， 6.78C1H, dd, J=8 and 2Hz), 6.92(1H. d . J=2Hz), 7.33(1H. d, J=8Hz).
製造例 77 - 4
3 - (4一 （n—ブトキシ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3H—イミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルおよび 1一 （ 4— (n—ブトキシ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4,
5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジン— 5—カルボン酸メチルエステル （23 Omg) と 4一 （n—ブトキシ） 一 2—クロ口べンジルクロリ ド （44 3 m g) から、 3— (4— （n—ブトキシ ) - 2 -クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジ ン一 5—力ルボン酸メチルエステル （1 05mg) と 1— (4一 （n—ブトキシ ) — 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4, 5 - bJ ピリジ ン— 5—カルボン酸メチルエステル （ 1 1 lmg) を淡黄色粉末として得た。 3 一 （4— (n—ブトキシ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル：
'H-N RCCDCh ) ： 0.96(3H, t, J=7Hz). 1.38 - 1.54(2H， m), 1.65-1.81(2H, m) , 2.52(3H. s), 3.90(2H, t， J=7Hz), 4.00C3H. s). 5.60 (2H, s), 6.63(2H, s) ， 6.95(1H. s). 8.04C1H, d. J=8Hz). 8.13C1H. d， J=8Hz).
Mass (ESI) ： m/e 388 (M+H)+
1 - (4— (n—ブトキシ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—力ルボン酸メチルエステル：
^-N RCCDCh ) ： 0.95(3H, t, J=7Hz), 1.38-1.53(2H, m). 1.66-1.81(2H, m) . 2.65(3H, s), 3.92(2H, t, J=7Hz). 4.0K3H. s), 5.37(2H, s), 6. 8(1H, d,
J=8Hz), 6.67(1H, dd, J=8 and 2Hz), 6.99(1H, d, J=2Hz), 7,55(1H, d, J=8H z), 8.06C1H. d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 388 (M+H)+
製造例 77 - 5
3— （4— (n—ブトキシ） 一 2—クロ口ベンジル） ー2—メチルー 3H—イミ ダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン— 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— （4- (n—ブトキシ） —2—クロ口べンジ ル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メ チルエステル （9 Omg) から目的物 （9 Omg) を淡黄色粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-d6 ) ： 0.90(3H, t. J=7Hz), 1.30-1.48(2H. m), 1.57-1.71(2H. m), 2.50(3H, s), 3.94(2H, t, J=7Hz), 5.54(2H, s)， 6.53(1H, d. J=8Hz), 6. 80(1H, dd, J=8 and 2Hz), 7.13C1H. d, J=2Hz). 8.00(1H. d. J=8Hz), 8.11(1H , d, J=8Hz).
ass(ESI) ： m/e 372 (M-H)"
製造例 78— 1 2—クロ口— 4一 ( (シクロへキンルメチル） ォキン） 安息香酸シクロ—へキシル メチルエステル
製造例 74-2と同様にして、 2—クロ口— 4一ヒロドキシ安息香酸 （500 mg) と臭化シクロへキシルメチル （ 1. 23 g) から目的物 （1. 14 g) を 淡褐色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCls ) ： 1.08C4H, m), 1.26C6H, m)， 1.78C12H. m), 3.78C2H. d, J= 6Hz). 4.12(2H. d, J=6Hz), 6.80(1H. d, J=8Hz). 6.96(1H, s)， 7.88(1H. d, J =8Hz).
製造例 78— 2
2—クロロー 4一 ( (シクロへキシルメチル） ォキン） ベンジルアルコール 後述する製造例 80一 2と同様にして、 2—クロロー 4— ( (シクロへキシル メチル） ォキシ安息香酸シクロへキシルメチルエステル （1. 1 3g)から目的 物 （903 mg) を褐色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 0.85-1.90(11H, m), 3.44C1H, t, J=6Hz), 3.73C2H. d, J=6 Hz), 4.70 (2H, d, J=6Hz), 6.79C1H, dd, J=8. lHz), 6.92(1H. d. J=lHz), 7.3 3(1H. d, J=8Hz).
製造例 78 - 3
2—クロロー 4— ( (シクロへキシル） メチルォキシ） ベンジルクロリ ド 製造例 76一 3と同様にして、 2—クロロー 4一 ( (シクロへキシルメチル） ォキジ） ベンジルアルコール （855mg) から目的物 （844mg) を無色油 状物として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 0.82-1.9K11H, m), 3.72(2H. d, J=7Hz), 4.66(2H, s), 6. 78(1H. dd. J=8 and 2Hz). 6.92(1H, d. J=2Hz), 7.32(1H. d. J=8Hz).
製造例 78 - 4
3 - (2—クロロー 4— ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2— メチル一3H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステ ルと 1一 （2—クロロー 4一 ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルェ ステル
製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチルー 1 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピ リジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1 9 4mg) と 2—クロ口— 4一 （ （ シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジルクロリ ド （4 0 3 mg) から、 3— (
2—クロ口一 4一 ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチル 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 5 8 mg) と 1 一 （2—クロロー 4一 ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジ ル） 一 2—メチルー 1 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メ チルエステル （ 3 6mg) を無色油状物として得た。
3 - (2—クロ口一 4— ( (シクロへキンルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2— メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステ ル：
^-NMRCCDC ) ： 0.90-1· 90(11H, m), 2.52(3H, s), 3.69C2H. d， J=7Hz), 3 .99(3H, s), 5.6K2H, s). 6.62(2H. s). 6.95(1H. s). 8.04C1H. d, J=8Hz)， 8 .13(1H. d, J=8Hz).
Mass (ESI) ： m/e 428 ( +H)+
1 一 （ 2—クロロー 4— ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2— メチル— 1 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステ ル 'H-N RCCDCU ) ： 0.92-1.92(11H, m), 2.64(3H, s), 3.69(2H, d. J=7Hz), 4.00C3H, s), 5.37(2H, s). 6.48 1H, d， J=8Hz). 6.65(1H. dd, J=8 and 2 Hz) ， 6.98(1H, d, J=2Hz), 7.53(1H. d, J=8Hz). 8.04(1H, d, J=8Hz).
Mass (ESI) ： m/e 428 (M+H)+
製造例 7 8 - 5
3— (2—クロロー 4一 ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2— メチルー 3 H—イミダブ 〔 4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 ( (シクロへキシルメチ ル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダブ 〔4, 5一 b〕—ピ ジン 一 5—力ルボン酸メチルエステル （5 3mg) から目的物 （5 3mg) を淡黄色 粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 0.90-1.82C11H. m). 2.50C3H, s)， 3.76(1H. d, J=7Hz), 5.53C2H. s)， 6.54(1H, d. J=8Hz), 6.80(1H, dd, J-8 and 2Hz), 7.12(1H, d, J=2Hz). 8.0OC1H, d, J=8Hz). 8.11(1H, d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 412 ( -H)"
製造例 7 9 - 1
2—クロ口一 4一 ( (2— （N—メチル一 N— (2—ピリジニル） ァミノ） ェチ ル） ォキシ） ベンズアルデヒド
2 - CN- (2—ヒドロキシェチル） 一N—メチルァミノ〕 ピリジン （ 3. 8 7 g) の乾燥 N, N—ジメチルホルムァミ ド （ 3 9m 1 ) 溶液に水素化ナトリウ 厶 （ 6 0 % in oil, 1. 1 2 g) を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応混合物 に 2—クロ口— 4一フルォロベンズアルデヒド （ 4. 4 3 g) を加えて 3日間攪 拌した後、 酢酸ェチルで希釈し水洗した。 水層を酢酸ェチルで 2回抽出して有機 層を合し硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮乾固した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン /酢酸ェチル = 9 1 ) で精製し、 目的物
( 3. 3 0 g ) を淡黄色油状物質として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 3.13(3H. s), 4.0K2H, t, J=6Hz), 4.28(2H, t, J=6Hz), 6 .52(1H, d, J=8Hz), 6.60(1H. dd, J=8, 5Hz), 6.90(1H, dd. J=8, 2Hz), 7.02( 1H, d, J=8, 2Hz), 7.48(1H. t， J=8Hz), 7.87(1H, d， J=8Hz), 8.18(1H, d. J= 5Hz), 10.00C1H. s).
製造例 7 9 - 2
2—クロロー 4一 ( (2 - (N—メチル一 N— （ 2—ピリジニル） ァミノ） ェチ ル） ォキシ） ベンジルアルコール
2—クロロー 4一 ( (2— (N—メチル一 N— （ 2—ピリジニル） ァミノ） ェ チル） ォキン） ベンズ了ルデヒド （ 4 3 8 mg) のェタノ一ル （ 3m l ) 溶液に 室温下水素化ほう素ナトリウム （5 8mg) を加え 2時間攪拌した。 反 jS液 1 N塩酸 （ 1. 5m l ) を滴下して過剰の試薬を分解したのち全体を酢酸ェチルで 希釈した。 さらに飽和重曹水を加えて中和し、 生成物を酢酸ェチルで 2回抽出し た。 有機層を纏めて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 液を留去し目的物 （4 3 7 mg) を無色油状物として得た。
^-NMRCCDCh ) ： 3.12(3H, s), 3.97(2H, t， J=5Hz), 4.17(2H. t, J=5Hz), 4 .70(2H. s). 6.5K1H. d, J=8Hz). 6.58(1H, dd, J=8 and 5Hz), 6.79(1H. dd. J=8 and 2Hz), 6.97(1H, d， J=2Hz). 7.32(1H. d, J=8Hz), 7.46C1H, t, J=8Hz) , 8.16(1H, d， J=5Hz).
Mass(ESI) ： m/e 293 (M+H)+
製造例 7 9 - 3
2—クロ口一 4一 ( (2— （N—メチル一 N— （ 2—ピリジニル） ァミ ノ） ェチ ル） ォキシ） ベンジルクロリ ド
製造例 7 6 - 3と同様にして、 2—クロロー 4一 ( (2— (N—メチルー N— ( 2—ピリ ジニル） ァミ ノ） ェチル） ォキシ） ベンジルアルコール （ 5 5 7 mg
) から目的物 （6 6 2 m g) を淡黄色油状物として得た。
•H-N RCCDCh ) ： 3.13(3H. s). 3.99(2H, t， J=5Hz), 4.19(2H, t, J=5Hz), 4
.65 (2H, s). 6.5K1H, d. J=8Hz)， 6.58(1H, dd, J=8 and 5Hz), 6.79C1H, dd,
J=8 and 2Hz), 7.00(1H. d, J=2Hz). 7.3K1H. d, J=8Hz). 7.47(1H, t, J=8Hz)
, 8.17C1H, d, J=5Hz).
製造例 7 9 - 4
3— （2—クロロー 4一 ( (2 - (N—メチルー N— （2—ピリジニル） ァミ ノ ) ェチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔4， 5— b〕 ピ リ ジン一 5—カルボン酸メチルエステルおよび 1 — (2—クロ口一 4— ( ( 2 - (N—メチルー N— ( 2—ピリジニル） ァミ ノ） ェチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルェ ステル 製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチル— 1 H—イミダブ 〔4, 5- - b ピ リジン一 5—カルボン酸メチルエステル （290mg) と 2—クロロー 4— ( ( 2— (N—メチルー N— (2—ピリジニル） ァミノ） ェチル） ォキシ） ベンジル —クロリ ド （577mg) から、 3— (2—クロ口一 4一 （ （2— (N—メチル -N- (2—ピリジニル） ァミノ） ェチル） ォキシ） ベンジル） 一2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1 5 6 mg) と 1— (2—クロロー 4一 ( (2— (N—メチル一 N— (2—ピリジニ ル） ァミノ） ェチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチルー 1 H—ィミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン— 5—カルボン酸メチルエステル （1 6 Omg) を無色油状物 として得た。
3— （2-クロロー 4一 ( (2— (N—メチルー N— （2—ピリジニル） ァミノ ) ェチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—ィミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジン- 5—カルボン酸メチルエステル： 1 H-NMR(CDC13 ) ： 2.5K3H. s). 3.11 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=5Hz). 3.99C3H. s). 4.14C2H. t, J=5Hz). 5.60 (2H. s ), 6.49(1H, d, J=8Hz), 6.55(1H, dd, J=8 and 5Hz), 6.63(2H, s), 7.02(1H, s), 7. 4(1H. t, J=8Hz). 8.04(1H. d, J=8Hz), 8.13(1H， d. J=8Hz), 8.15(1H. d, J=5Hz).
Mass(ESI) ： m/e 466 (M十 H)+
1— (2—クロ口一 4一 ( (2 - (N—メチルー N— （2—ピリジニル） アミノ ) ェチル） ォキシ） ベンジル） ― 2—メチルー 1 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピ リジン— 5—力ルボン酸メチルエステル： 'H-NMRCCDCls ) ： 2.64(3H, s), 3.1 1(3H, s), 3.95(2H. t， J=5Hz), 4.01(3H, s)， 4.15(2H, t, J=5Hz), 5.35(2H, s), 6.45-6.60(3H, m). 6.68(1H, dd, J=8 and 2 Hz), 7.08C1H, d. J=2Hz), 7. 44(1H. t, J=8Hz), 7.52(1H， d, J=8Hz). 8.0K1H. d, J=2Hz), 8.04C1H. d, J= 8Hz).
Mass (ESI) ： m/e 466 (M+H)+
製造例 79— 5 3— （2—クロ口一 4— ( (2— (N—メチル一 N— ( 2—ピリジニル アミノ ) ェチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピ リジン— 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— ( 2—クロ π- 4— ( (2 - (N—メチルー N- ( 2—ピリジニル） ァミノ） ェチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1 4 3 mg) から目的物 （ 1 1 4mg) を白色粉末として得た。
'H-N RCDMSO-de ) ： 2.50C3H. s), 3.03(3H. s). 3.87(2H, t, J=5Hz), 4.13(2 H, t, J=5Hz), 5.53C2H, s), 6.50-6.65(3H, m). 6.82(1H, dd, J=8 and 2Hz), 7.20C1H. d, J=2Hz), 7.49(1H. t, J=8Hz), 7.99(1H， d. J=8Hz)， 8.06(1H. d, J=5Hz), 8.10(1H, d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 450 (M-H)"
製造例 8 0 - 1
2—クロロー 4一 （メチルチオ） 安息香酸メチルエステル
4—ブロモ— 2—クロ口安息香酸メチルエステル （ 1. 2 5 g) の N, N—ジ メチルホルムァミ ド （ 1 0m 1 ) 溶液に氷冷下ナ卜リウ厶チオメ トキシド （ 4 5 9mg) を加えそのまま 2時間攪拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え生成物をエー テルで 3回抽出した。 有機層をまとめて水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン Z酢酸ェチル = 1 0/ 1 ) により目的物 （ 8 3 5 mg) を無色油 状物として得た。
'H-N RCCDCU ) ： 2.49(3H, s), 3.90(3H, s). 7.1K1H, d, J=8Hz). 7.23(1H, s), 7.78C1H, d, J=8Hz).
製造例 8 0— 2
2—クロ口一 4一 （メチルチオ） ベンジルアルコール
氷冷下水素化リチウムアルミニウム （ 1 3 9mg) のテトラヒドロフラン （ 8 m 1 ) 懸濁液に 2—クロロー 4― (メチルチオ） 安息香酸メチルエステル （ 8 0 6mg) を滴下しそのまま 1時間攪拌した。 反応液をエーテルで希釈したの 1 N塩酸 （ 1 Om l ) を滴下し、 生成物をエーテルで 3回抽出した。 有機層をまと めて飽和重曹水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 目的物 （7 2 5 mg) を無色油状物として得た。
'H-NMRCCDCU ) ： 1.92(1H, br t. J=7Hz), 2.48(3H, s). 4.73C2H, d, J=7Hz) ， 7.15(1H. d, J=8Hz), 7.23(1H, s), 7.37C1H. d, J=8Hz).
製造例 8 0 - 3
2—クロロー 1 一 ( (メタンスルホニルォキシ） メチル） 一 4— (メチルチオ） ベンゼン
製造例 1 4— 1 と同様にして、 2—クロロー 4— (メチルチオ） ベンジルアル コール （ 6 8 7 mg) から目的物 （し 0 2 g) を無色油状物として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2. 8 (3H, s). 3.00(3H, s). 5.30C2H, s), 7.15C1H. dd, J= 8 and 2Hz). 7.26(1H, d, J=2Hz), 7.38(1H, d. J=8Hz).
製造例 8 0— 4
3— （2—クロ口一 4一 （メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルおよび 1 — ( 2—ク ロロ一 4— (メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4， 5 - b〕 ピリジン一 5 -カルボン酸メチルエステル
製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチル— 1 H—イミダゾ 〔4, 5 - b) ピ リジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 5 7 3mg) と 2—クロロー 1 一 （ （ メ夕ンスルホニルォキン） メチル） 一 4— (メチルチオ） ベンゼン （ 9 5 5 mg ) から、 3— ( 2—クロロー 4— (メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H 一イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 4 5 7 m g) と 1 一 （2—クロ口一 4一 （メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチル一 1 H— イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （4 0 2 mg ) を白色粉末として得た。
3— （2—クロ口一 4一 （メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミダ ゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル： ― ノ
!H-NMR(CDC13 ) ： 2.44(3H. s). 2.53C3H, s), 4.00C3H, s), 5.63(2H. s). 6. 8(1H, d， J=8Hz), 6.960H, dd, J=8 and 2Hz). 7.28(1H, d, J=2Hz), 8.06(1H
. d， J=8Hz). 8.13(1H, d， J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 362 ( +H)+
1 - (2—クロ口一 4一 （メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—カルボン酸メチルエステル：
]H-NMR(CDCl3 ) ： 2.45 (3H. s), 2.65(3H. s), 4.01C3H, s), 5.39C3H. s), 6. 42C1H, d. J=8Hz), 6.98(1H. dd. J=8 and 2Hz). 7.30(1H. d. J=2Hz), 7.54C1H . d, J=8Hz). 8.08C1H. d, J=8Hz).
Mass(ESt) ： m/e 362 +
製造例 80 - 5
3 - (2—クロ口一 4一 （メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチル一 3H—イミダ ゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— （2—クロロー 4一 （メチルチオ） ベンジル ) 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチ ルエステル （ 146mg)から目的物 （ 184mg) を白色粉末として得た。
'H-N R(DMSO-d6 ) ： 2.45(3H. s). 2.50(3H. s). 5.60(2H. s), 6.44(1H, d, J =8Hz), 7.10(1H, d, J=8Hz), 7.42(1H, s)， 8.00(1H. d, J=8Hz), 8.10(1H, d, J=8Hz).
Mass (ESI) ： m/e 346 (M-H)"
製造例 81 - 1
3 - (2—クロ口一 4一 （メチルスルフィニル） ベンジル） 一 2—メチルー 3H 一イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
氷冷下 3— （2—クロ口一 4一 （メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H —イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （148m g) のジクロロメタン （2. 8ml)溶液に m—クロ口過安息香酸 （8 1 mg) を加えそのまま l時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し飽和蓴曹水 飽 和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去したのち 残渣にァセトニトリルを加えて結晶化させ、 目的物 （ 1 1 8mg) を白色粉末と して得た。
•H-NMRCCDC ) ： 2.55 (3H, s), 2.7K3H. s), 3.99(3H. s)， 5.7K2H, s), 6. 78(1H, d, J=8Hz), 7.32(1H, d, J=8Hz). 7.80(1H. s). 8.09C1H. d, J=8Hz), 8 • 16(1H, d, J=8Hz).
ass(ESI) ： m/e 378 (M+H)+
製造例 8 1 - 2
3— （2—クロロー 4一 （メチルスルフィニル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H —イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— （2—クロ口 — 4一 （メチルスルフィニル） ベンジル） ― 2—メチル一 3H—ィミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボ ン酸メチルエステル （I 1 2mg) から目的物 （1 1 2mg) を白色粉末として 得た。
Figure imgf000215_0001
) ： 2.54(3H. s)， 2.76(3H. s), 5.67(2H. s)， 6.75C1H. d, J =8Hz). 7.52(1H. d, J=8Hz). 7.88(1H, s), 8.01C1H. d, J=8Hz), 8.14(1H. d, J=8Hz).
Mass(ESl) ： m/e 362 (M_H)一
製造例 82 - 1
2—クロロー 4一 （メタンスルホニル） 一 1— ( (メタンスルホニルォキン） メ チル） ベンゼン
製造例 1 4― 1と同様にして、 2—クロロー 4— (メタンスルホニル） ベンジ ルアルコール （ 457 mg) とメタンスルホニルクロリ ド （ 26 1 mg) から目 的物 （737 mg) を白色粉末として得た。
'H-N RCDMSO-de ) ： 3.3K3H, s)， 3.33(3H, s)， 5.42(2H, s), 7.85(1H, d， J=8Hz). 7.79(1H. d. J=8Hz). 8.07C1H. s). 製造例 8 2— 2 一
3 - (2—クロロー 4— (メタンスルホニル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H— イ ミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルおよび 1 — (
2—クロ口一 4一 （メタンスルホニル） ベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イ ミダ ゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチル— 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 2 0 0mg) と 2—クロ口一 4一 （ （ メ夕ンスルホニル） 一 1 — ( (メタンスルホニルォキシ） メチル） ベンゼン （ 3
4 4 mg) から、 3— （2—クロロー 4一 （メタンスルホニル） ベンジル） 一 2 一メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—カルボン酸メチルエス テル （ 2 3 3 mg) を白色結晶として、 1 一 （2—クロロー 4— (メタンスルホ ニル） ベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イ ミ ダブ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5— カルボン酸メチルエステル （2 5mg) を白色結晶として得た。
3— （ 2—クロ口一 4一 （メタンスルホニル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H— イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル ：
'H-NMRCCDCh ) ： 2.56C3H. s), 3.03(3H. s)， 3.99C3H. s), 5.72C2H, s), 6. 80(1H, d, J=8Hz), 7.08(1H, d, J=8Hz). 8.05(1H. s), 8.10(1H, d, J=8Hz), 8 .16(1H, d. J=8Hz).
1 - (2—クロ口一 4— (メタンスルホニル） ベンジル） 一 2—メチル一 1 H— イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル ：
'H-NMRCCDCh ) ： 2.70 (3H, s), 3.10(3H, s), 4.03(3H. s). 5.62(2H. s). 6. 62-6.70(1H. m)， 7.75-8.12(4H, m).
製造例 8 2 - 3
3 - (2—クロロー 4一 （メチルスルホニル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H— イ ミ ダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— (2—クロロー 4— (メチルスルホニル） ベ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダブ 〔4, 5 - b) ピリジン一 5—力ルボン 酸メチルエステル （ 2 3 6 mg) から目的物 （ 1 9 9mg) を白色結晶として得 た。
!H-NMR(DMS0-d6 ) ： 2.53(3H. s), 3.25C3H, s), 5.70(2H. s), 6.80(1H, d. J -8Hz), 7.75C1H. d. J=8Hz). 8.00(1H, d, J=8Hz), 8.10(1H， s), 8.13(1H. d， J=8Hz).
製造例 8 3 - 1
2—クロロー 1 — ( (メタンスルホニルォキシ） メチル） 一 4一二ト口ベンゼン 製造例 1 4— 1 と同様にして、 2—クロロー 4一二トロべンジルアルコール （
2. 5 g) とメタンスルホニルクロリ ド （ 1. 6 8 g) から目的物 （ 3. 5 6 g ) を褐色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 3.12(3H. s), 5.40(2H. s), 7.73(1H, d, J=8Hz), 8.18(1 H， dd, J=2, 8Hz). 8.79(1H, d. J=2Hz).
製造例 8 3 - 2
3 - (2—クロロー 4—ニトロベンジル） 一 2—メチル一 3H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステルおよび 1 一 （2—クロ口一 4 一二トロベンジル） 一 2—メチル一 1 H—ィミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5 一力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （2. 0 0 g) と 2—クロ口一 1 — ( ( メ夕ンスルホニルォキシ） メチル） 一 4一二トロベンゼン （ 3. 0 6 g) から、
3— (2—クロロー 4一二トロベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4,
5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 1. 0 2 g) を白色結晶と して、 1 一 （ 2—クロ口一 4一二トロベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 3 3 Omg) を淡褐 色結晶として得た。
3— （ 2—クロロー 4—ニトロベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル： ―
'H-NMRCCDCh ) ： 2.55(3H. s), 3, 99(3H. s), 5.73C2H, s), 6.80(1H. d.. J=8 Hz), 7.97(1H, d, J=8Hz)， 8.08(1H, d. J=8Hz), 8.16C1H. d, J=8Hz), 8.33C1H , s).
1— (2—クロ口一 4—ニトロベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチルエステル ：
'H-NMRCCDCh ) ： 2.65(3H, s), 4.03(3H. s), 5.5K2H, s), 6.62(1H. d. J=8 Hz), 7.53C1H, d, J=8Hz), 8.0K1H. dd, J=2, 8Hz), 8.10(1H, d, J=8Hz), 8.3 9(1H, d, J=2Hz).
製造例 83 - 3
3— ( 4—アミ ノー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5 - b) ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
3— （2—クロ口一 4一二トロベンジル） 一 2—メチル— 3H—イ ミ ダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （705 mg) をエタノー ル （6ml) に懸濁させ、 還元鉄 （ 437 mg)、 酢酸 （ 1. 0 1ml) を添加 して 2時間加熱還流した。 その後還元鉄 （21 8mg)、 酢酸 （ 1. 01ml) を追加してさらに 1時間加熱還流した。 反応液をセライト濾過し、 不溶物をエタ ノールで洗浄して濾液を減圧濃縮した。 濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 酢酸ェチルを添加し、 水層をアルカリ性にした。 ここで目的物が一部析出し たのでこれを濾取し、 濾液を分液した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥し、 濾過 した。 中和の際に析出した目的物はメタノール/クロ口ホルム （1/4)混合溶 媒に溶解させ、 濾過した。 二つの濾液を合わせて減圧濃縮し、 目的物 （ 608 m g) を白色粉末として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.53(3H, s)， 3.75 (2H. s), 4.00(3H, s)， 5.67(2H, s)， 6. 40(1H, dd, J=2, 8Hz). 6.54(1H. dd, J=l. 8Hz)， 6.72(1H. d, J=lHz). 8.02(1 H, d, J=8Hz). 8.12(1H, d, J=8Hz).
製造例 83 - 4 3— （4— (ベンジルァミノ） 一 2 -クロ口ベンジル） 一 2—メチルー一 3 H-ィ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
3— （4一アミノー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4 ， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ l O Omg) をメタノ一 ル （ 1 m 1 ) に溶解させ、 ベンズアルデヒド （ 3 9mg) 、 塩化亜鉛 （ 4 9mg ) 、 水素化シァノほう素ナトリウム （ 2 3mg) を添加した。 室温で 2時間攪拌 した後、 1 5分間加熱還流した。 ベンズアルデヒド （ 1 6mg) 、 塩化亜鉛 （ 2 1 mg) 、 水素化シァノほう素ナトリウム （ 1 Omg) を追加し、 室温でさらに 1時間攪拌した。 反応液に氷水を加え、 続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 添加した。 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥し、 濾過 した。 濾液を減圧濃縮し、 残渣にへキサンを添加して析出した淡黄色結晶を洗浄 、 濾取、 減圧乾燥し、 目的物 （ 1 2 Omg) を得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.52(3H, s), 3.98(3H, s)， 4.17(1H, t, J=7Hz), 4.27(2H , d, J=6Hz). 5.56C2H, s), 6.34(1H, dd. J=2, 8Hz). 6.55(1H, d, J=8Hz), 6. 66(1H. d. J=2Hz), 7.25-7.37(5H. m), 8.02(1H, d， J=8Hz). 8.10(1H, d. J=8H z).
製造例 8 3 - 5
3— (4— （ベンジルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—ィ ミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— (4— （ベンジルァミノ） 一 2—クロ口ベン ジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 メチルエステル （ 1 0 3mg) から目的物 （8 2mg) を白色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 2.48(3H, s). 4.22(2H, d, J=6Hz). 5.44(2H. s), 6.43(2 H， s), 6.58-6.63(1H, m)， 6.68C1H' s), 7.17-7.25(1H, m), 7.27-7.30(4H, m) ， 7.98(1H, d. J=8Hz). 8.08(1H, d, J=8Hz).
製造例 8 4 - 1 3 - ( 4 - (n—ブチルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H- イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 8 4— 4と同様にして、 3— （ 4—アミノー 2—クロ口ベンジル） 一 2 —メチルー 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエス テル （ 1 0 Omg) と n—ブチルアルデヒド （ 3 7mg) から目的物 （ 8 7mg ) を淡黄色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 0.93(3H, t, J=8Hz), 1.37-1.48(2H, m). 1.52-1.62(2H, m) ， 2.55(3H. s). 4.00 (2H. q, J=7Hz). 3.72C1H, br s), 4.0K3H, s)， 5.57(2H, s). 6.32(1H. dd, J=2. 8Hz), 6.57C1H, d, J=8Hz), 6.60(1H. d, J=2Hz). 8.0 2(1H， d, J=8Hz), 8.12(1H. d, J=8Hz).
製造例 8 4 - 2
3— （4一 （n—プチルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H— イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— （4一 （n—プチルァミノ） — 2—クロ口べ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン 酸メチルエステル （7 5mg) から目的物 （ 5 4 mg) を白色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 0.88C3H. t, J=8Hz), 1.23-1.40(2H. m)， 1.42-1.53(2H, m)， 2.49(3H. s), 2.92(2H. q. J=7Hz). 5.45C2H, s), 5.93(1H, t, J=7Hz). 6 .38C1H, d, J=8Hz). 6.44(1H. d, J=8Hz). 6.63C1H. s), 8.00C1H, d, J=8Hz), 8.10(1H. d， J=8Hz).
製造例 8 5 - 1
3— （2—クロロー 4一 (N, N—ジメチルァミノ） ベンジル） 一 2—メチル一 3H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
3— （4一アミノー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1 O Omg) をァセトニ トリル （ 1 m 1 ) に溶解させ、 3 7 %ホルムアルデヒ ド溶液 （ 0. 1 2 3m l ) と水素化シァノほう素ナトリウム （2 9mg) を添加し、 室温で 1時間攪拌した ( その後 3 7%ホルムアルデヒド溶液 （0. 1 2 3m l ) と水素化シァノ う素ナ トリウム （2 9mg) を追加し、 反応液が中性になるまで酢酸を添加して、 室温 で終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に氷水を加え、 続いて飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を添加した。 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を炭酸水素 ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムを添加し て乾燥し、 濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 残渣にへキサンを添加して析出した淡 黄色結晶を洗浄、 濾取、 減圧乾燥し、 目的物 （ 9 7mg) を得た。
^-N RCCDCh ) ： 2.52(3H. s), 2.90C6H, s), 4.00(3H, s), 5.59(2H. s), 6. 42(1H, dd， J=2, 8Hz)， 6.62(1H, d. J=8Hz). 6.70(1H, d, J=2Hz), 8.03(1H, d , J=8Hz), 8.13(1H. d, J=8Hz).
製造例 8 5 - 2
3— （2—クロロー 4— (N, N—ジメチルァミノ） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン— 5—カルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— （2—クロ口— 4 - (N, N-ジメチルアミ ノ） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力 ルボン酸メチルエステル （ 9 Omg) から目的物 （ 6 5mg) を白色結晶として 得た。
'H-N RCD SO-de ) ： 2.50(3H, s), 2.87(6H. s). 5.48(2H. s), 6.78(1H, s), 7.98(1H, d, J=8Hz), 8.10(1H, d, J=8Hz).
製造例 8 6— 1
3— （4一 （ァセチルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—ィ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
3 - (4—アミノー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3H—イミダゾ 〔4 ， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1 5 0 mg) を 1， 2— ジクロロェタン （ 1. 5m l ) に溶解させ、 室温で無水酢酸 （ 1 4 8mg) と酢 酸 （8 7mg) を添加し、 1時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に氷 水を加え、 続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、 析出した白色結晶を 濾取、 水洗、 減圧乾燥して目的物 （1 39mg) を得た。 一 ―
'H-NMRCCDCU ) ： 2.12(3H. s), 2.52(3H. s)， 3.40(1H. s). 3.99C3H. s), 5 .60 (2H, s), 6.5K1H, d, J=8Hz), 7.13(1H, d. J=8Hz), 7.83C1H, s). 8.05C1H ， d， J=8Hz), 8.14(1H， d， J=8Hz).
製造例 86 - 2
3 - (4一 （ァセチルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3H—ィ ミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン一 5 -カルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— (4— (ァセチルァミノ） ー2—クロ口ベン ジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 メチルエステル （ 1 23mg) から目的物 （ 1 1 6mg) を白色結晶として得た。
'H-NMRCD SO-de ) ： 2.03(3H. s), 2.50C3H, s)， 5.55C2H. s), 6.57(1H, d， J =8Hz), 7.231H, d, J=8Hz), 7.95(1H, s), 7.98(1H. d, J=8Hz). 8. lKlH, d. J=8Hz).
製造例 87 - 1
3 - (2—クロ口一 4— (メタンスルホニルァミノ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
3 - ( 4一アミノー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4 ， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1 5 Omg) をピリジン
( 1. 5ml) に溶解させ、 室温でメタンスルホニルクロリ ド （ 1 1 4 mg) の ピリジン （0. 5ml)溶液を添加し、 1時間加熱還流した。 その後室温でメタ ンスルホニルクロリ ド （ 1 14 mg) のピリジン （ 0. 5ml) 溶液を追加し、 室温で終夜放置した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に氷水を加え、 生成物をクロ口 ホルムで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥し、 濾過した。 濾液を減圧濃縮し 、 残渣にエタノールを添加して結晶を洗浄、 濾取、 減圧乾燥し、 目的物 （1 01 mg) を淡黄色結晶として得た。
•H-NMRCCDCh ) ： 2，52(3H, s). 3.04C3H. s), 3.97(3H. s). 5.60C2H, s), 6. 10(1H, d. J=8Hz). 6.90(1H. d, J=8Hz), 7.20(1H. d, J=3Hz), 8.07(1 H. d: J= 8Hz), 8.13C1H. d, J=8Hz). 8.87(1H. s).
製造例 87 - 2
3 - (2—クロロー 4一 （メタンスルホニルァミノ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダブ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— （2—クロロー 4— (メタンスルホニルアミ ノ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—力 ルボン酸メチルエステル （92mg) から目的物 （88mg) を淡黄色結晶とし て得た。
!H-NMR(D S0-d6 ) ： 2.48(3H, s), 3.0 3H. s)， 5.55C2H, s), 6.60(1H, d, J =8Hz). 7.03(1H. d. J=8Hz). 7.33(1H, s), 7.97(1H. d. J=8Hz), 8.11(1H, d, J=8Hz).
製造例 88
3— （2—クロ口一 4一二トロベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— ( 2—クロ口— 4一二トロベンジル） —2— メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステ ノレ （30 Omg) から目的物 （258 mg) を白色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 2.52(3H. s), 5.70(2H, s), 6.82(1H, d, J=8Hz), 8.00(1 H， d. J=8Hz), 8.04C1H, dd, J=2, 8Hz), 8.12(1H, d， J=8Hz)， 8.40(1H, s). 製造例 89 - 1
3—クロ口一 4— (ヒドロキシメチル） ベンズアルデヒド
製造例 70― 3と同様にして、 4一 （ （t e r t—プチルジメチルシリルォキ シ） メチル） 一 3—クロ口べンズアルデヒド （228 mg) から目的物 （1 1 2 mg) を淡黄色粉末として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.04(1H, br.s), 4.88(2H, br.s), 7.76(1H. d, J=8Hz), 7. 82(1H, d, J=8Hz). 7.88C1H, s), 9.98C1H, s). 製造例 8 9— 2
3—クロロー 4— ( (メタンスルホニルォキシ） メチル） ベンズアルデヒ ド 製造例 1 4— 1 と同様にして、 3—クロロー 4— (ヒドロシメチル） ベンズァ ルデヒド （ 3 9 3 mg) から （5 7 7 mg) を淡黄色油伏物質として得た。
】H - NMR(CDC13 ) ： 3.12(3H， s), 5.40C2H. s), 7.72(1H. d, J=8Hz), 7.84(1H. d, J=8Hz), 7.94 1H, s), 9.98C1H, s).
製造例 8 9— 3
3 - ( 2—クロ口一 4—ホルミルベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン _ 5—力ルボン酸メチルエステルおよび 1 一 （ 2—クロロー 4ーホルミルベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン - 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチル— 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジン一 5—カルボン酸メチルエステル （2. 6 0 g) と 3—クロ口— 4— ( ( メタンスルホニルォキシ） メチル） ベンズアルデヒ ド （ 3. 7 2 g) から、 3—
( 2—クロロー 4一ホルミルベンジル） — 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5 一 b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルを無色結晶 （ 1. 7 1 g) とし て、 1 — ( 2—クロロー 4—ホルミルベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ
〔4, 5 - b) ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステルをアモルファス （ 1.
4 0 g) として得た。
3— （ 2—クロロー 4ーホルミルベンジル） 一 2—メチル— 3 H—イミダゾ 〔4 ， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル：
'H-NMRCCDCh ) ： 2.54(3H. s), 3.99C3H. s), 5.73(2H. s)， 6.77C1H. d, J=8 Hz), 7.6K1H, d, J=8Hz). 7.98(1H. s)， 8.10(1H, d， J=8Hz), 8.18(1H, d. J= 8Hz), 9.94(1H. s)
Mass(ESI) ： m/z 344 (M+l)
m 189-191 。C
1 - ( 2—クロロー 4一ホルミルベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル： 一 ノ
'H-N RCCDCh ) ： 2.64(3H, s), 4.00C3H. s). 5.50C2H, s), 6.6K1H. d, J=8
Hz), 7.55(1H. d, J=8Hz), 7.64(1H. br d， J=8Hz), 8.00(1H, s)， 8.09C1H, d, J=8Hz)， 8.18(1H, d. J=8Hz), 9.95(1H. s),
Mass(ESI) ： m/z 344 (M十 1)
製造例 89— 4
3— ( 2—クロ口一 4一ホルミルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— (2—クロ口— 4一ホルミルベンジル） 一 2 ーメチルー 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエス テル （20 Omg) から目的物 （202 mg) を無色結晶として得た。
'H-N RCDMSO-de ) ： 2.53(3H, s), 5.70(2H. s)， 6.78(1H. d, J=8Hz), 7.75(1 H， d. J=8Hz), 8.0K1H, d, J=8Hz). 8.09(1H, s), 8.16(1H, d, J=8Hz), 9.96( 1H, s).
Mass(ESI) ： m/z 328 (M-l)
mp 188-192。C
製造例 90 - 1
3— 〔2—クロロー 4— 〔 （2， 4ージォキソ一 し 3—チアゾリジン一 5 -ィ リデン） メチル〕 ベンジル〕 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5 - b) ピリ ジン一 5—カルボン酸メチルエステル
3— （2—クロロー 4ーホルミルベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔 4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （20 Omg、 0. 58 2 mm 01 ) 、 チアゾリジン一 2， 4ージオン （ 82 m g、 0. 698 mmo 1 ) s ピぺリジン （25mg、 0. 29 1 mmo 1 ) のエタノール （4ml) 懸濁 液を一夜加熱還流した。 反応液を冷却した後析出した結晶を濾取し、 目的物 （ 1 89mg) を淡黄色結晶として得た。
'H-N RCD SO-de ) ： 2.54C3H, s), 3.85C3H. s), 5.64(2H, s), 6.7K1H. d, J =8Hz), 7.42(1H. d, J=8Hz), 7.74(1H. s). 7.82(1H, s), 8.02C1H. d,一 J=8Hz).
8.17(1H, d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 441 (M-l)
mp〉300。C
製造例 90— 2
3— 〔2—クロ口一 4— 〔 （2, 4—ジォキソー 1， 3—チアゾリジン一 5—ィ リデン） メチル〕 ベンジル〕 一 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—カルボン酸
製造例 4 - 7と同様にして、 3— 〔2—クロ口— 4— C (チアゾリジン一 2, 4ージオン一 5—イリデン） メチル〕 ベンジル〕 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ
〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （8 Omg) から目的 物 （63mg) を無色結晶として得た。
Figure imgf000226_0001
7.42( 1H, d, J=8Hz). 7.75(1H, s), 7.84(1H. s), 8.0K1H, d. J=8Hz). 8.16(1H, d.
J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 427 (M-l)
mp〉300。C
製造例 9 1一 1
2—クロロー 4ーフルォ口べンジルアルコール
製造例 74— 4と同様にして、 2—クロロー 4一フルォロ安息香酸 （5. 00 g) から目的物 （4. 20 g) を白色結晶として得た。
'Η-画（CDC" ) ： 1.92C1H, br s), 4.75C2H. br d), 6.99C1H. dt, J=2, 8Hz) ， 7.12(1H, dd. J=2, 8Hz), 7.47(1H, t. J=7Hz).
製造例 9 1一 2
2—クロ口一 4一フルオロー 1— ( (メタンスルホニルォキシ） メチル） ベンゼ ン
製造例 1 4— 1と同様にして、 2—クロ口— 4一フルォ口べンジルアルコール (4 0 0 mg) とメタンスルホニルクロリ ド （ 3 1 4mg) から目的物—（ 5 7 2 mg) を無色油状物として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 3.02(3H, s)， 5.30C2H. s). 7.03C1H, dt, J=2, 8Hz). 7.20 (1H. dd, J=2. 8Hz), 7.49(1H, t. J=8Hz).
製造例 9 1 — 3
3— （2—クロロー 4—フルォロベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルおよび 1 — (2—クロ口一 4一フルォロベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン - 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 4一 2と同様にして、 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4， 5 - b) ピ リジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1 5 0mg) と 2—クロロー 4一フル オロー 1一 （ （メタンスルホニルォキシ） メチル） ベンゼン （2 0 6 mg) から 、 3— （2—クロロー 4—フルォロベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔 4, 5 - b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 1 0 0 mg) を白色結 晶として、 1 一 （2—クロロー 4—フルォロベンジル） 一 2—メチル一 1 H—ィ ミダゾ 〔4， 5—b〕 ピリジン— 5—カルボン酸メチルエステル （ 5 5mg) を 淡黄色結晶として得た。
3— (2—クロ口一 4—フルォロベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4 ， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル：
^-N RCCDCh ) ： 2.53C3H, s). 4.00(3H, s), 5.62(2H, s), 6.70(1H, dt. J= 1, 8Hz), 6.85(1H, dt, J=2, 8Hz), 7.20(1H, dd, J=2, 8Hz)， 8.05C1H, d. J=8 Hz), 8.14(1H, d, J=8Hz).
1 — (2—クロ口一 4一フルォロベンジル） 一 2—メチルー 1 H—ィミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル：
'H-NMRCCDCh ) ： 2.65(3H, s), 4.02(3H, s)， 5.40(2H. s), 6.50(1H, dt, J= 1. 8Hz), 6.87C1H. dt, J=2. 8Hz). 7.23C1H, dd. J=2. 8Hz). 7.53C1H, d, J=8 Hz), 8.08C1H. d, J=8Hz). 製造例 9 1 - — - 3— (2—クロロー 4一フルォロベンジル） 一 2—メチルー 3H—イミダゾ 〔4 ， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— ( 2—クロ口— 4—フルォロベンジル） — 2 一メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5 -b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエス テル （ 9 Omg) から目的物 （ 7 5mg) を白色結晶として得た。
'H-NMRCD SO-de ) ： 2.5K3H. s). 5.59C2H, s), 6.67C1H. dt, J=l, 8Hz), 7. 11(1H, dt, J=l, 8Hz)， 7.60(1H, dd. J=2, 8Hz), 8.0K1H, d. J=8Hz), 8.13(1 H. d, J=8Hz).
製造例 9 2— 1
2, 4, 6— トリクロ口べンジルアルコール
製造例 7 4— 4と同様にして、 2, 4, 6— トリクロ口安息香酸 （5. 0 0 g ：) から目的物 （4. 1 4 g) を白色結晶として得た。
'H-NMRCCDC ) ： 2.04C1H. br s), 4.9K2H. s), 7.36(2H. s).
製造例 9 2 - 2
2, 4, 6—トリクロ口一 1 — ( (メタンスルホニルォキシ） メチル） ベンゼン 製造例 1 4一 1 と同様にして、 2, 4, 6— トリクロ口べンジルアルコール （ 3 0 0 mg) とメタンスルホニルクロリ ド （ 1 7 9 mg) から目的物 （ 4 0 7 m g) を白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 3.08C3H. s). 5.48C2H. s)， 7.42(2H. s).
製造例 9 2 - 3
2—メチル一 3— (2, 4， 6— トリクロ口ベンジル） 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルおよび 2—メチルー 1 一 （ 2 ， 4， 6—トリクロ口ベンジル） 一 1 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5 一力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチル— 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピ リジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1 5 Omg) と 2, 4, 6— トリ クロ 口一 1 一 （ （メタンスルホニルォキシ） メチル） ベンゼン （ 2 5 OmgJ) から、 2—メチルー 3— (2, 4, 6— トリクロ口ベンジル） 一 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—カルボン酸メチルエステル （ 1 2 9mg) を白色結晶と して、 2—メチル一 1一 （2, 4, 6— トリクロ口ベンジル） 一 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1 0 Omg) を淡黄 色結晶として得た。
2—メチルー 3— (2, 4, 6— トリクロ口ベンジル） 一 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル：
'H-N RCCDCh ) ： 2.46(3H. s), 4.00C3H, s), 5.79C2H. s), 7.39(2H, s)， 7. 97(1H. d， J=l. 8Hz), 8.07C1H, d. J=l, 8Hz).
2—メチルー 1 — (2, 4, 6—トリ クロ口ベンジル） 一 1 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル：
'H-NMRCCDCh ) ： 2.73(3H, s)， 4.00C3H, s), 5.56(2H, s), 7.34C1H. d, J=8 Hz), 7.44(2H. s). 7.98(1H. d, J=8Hz).
製造例 9 2 - 4
2—メチル一 3— (2, 4, 6— トリクロ口ベンジル） 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 2—メチル— 3— （ 2, 4, 6— トリクロ口ベン ジル） 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—カルボン酸メチルエステ ノレ （ 9 4mg) から目的物 （8 3mg) を白色結晶として得た。
'H-NMR(D S0-d6 ) ： 2.50(3H, s). 5.7K2H, s), 7.72(2H, s), 7,92(1H， d, J =8Hz), 8.03(1H, d, J=8Hz).
製造例 9 3 - 1
2， 3 , 4一トリクロ口ベンジル一ブロミ ド
2, 3， 4一トリクロ口トルエン （2. 0 0 g) を四塩化炭素 （2 Om 1 ) に 溶解させ、 2, 2' ーァゾビス （2, 4—ジメチル一 4ーメ トキシバレロ二トリ ル） （ 1 5 8 mg) を添加し、 N—プロモスクシンイミ ド （ 2. 0 0 g) を添加 した。 2時間加熱還流した後、 へキサン （ 2 0m l ) を添加し、 氷冷し—なが 3 0分間攪拌した。 濾過し、 濾紙上の不溶物を少量のへキサンで洗浄し、 濾液を合 わせて減圧濃縮した。 残渣にジイソプロピルエーテルを添加し、 飽和炭酸水素ナ ト リウム溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを添加して 乾燥し、 濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 目的物と 2, 3, 4—トリクロロ トルェ ンとの混合物 （ 2. 4 0 g) を褐色結晶として得た。
"H-NMRCCDCh ) ： 4.57(2H. s), 7.29C1H. d. J=8Hz). 7.37(1H, d, J=8Hz). 製造例 9 3— 2
2—メチル一 3— （2， 3， 4— ト リ クロ口ベンジル） 一 3 H—イ ミ ダブ 〔4, 5 - b) ピリ ジン一 5—カルボン酸メチルエステルおよび 2—メチルー 1 一 （2 , 3, 4— トリ クロ口ベンジル） 一 1 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5 一力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5 -b〕 ピ リ ジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 2 0 Omg) と 2, 3， 4— トリ クロ 口ベンジル一ブロ ミ ド （ 1. 4 4 g) から、 2—メチルー 3— (2, 3, 4— ト リ クロ口ベンジル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 メチルエステル （ 1 9 6 mg) を白色結晶として、 2ーメチルー 1 — ( 2, 3，
4— ト リ クロ口ベンジル） 一 1 H—イ ミダゾ 〔 4， 5— b〕 ピリ ジン一 5—カル ボン酸メチルエステル （ 8 2mg) を淡褐色結晶として得た。
2—メチルー 3— (2, 3, 4— トリ クロ口ベンジル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—カルボン酸メチルエステル ：
'H-NMRCCDCh ) ： 2.54(3H, s), 3.98(3H, s). 5.65(2H. s), 6.43(1H, d, J=8 Hz), 7.23(1H, d, J=9Hz), 8.07C1H. d. J=8Hz). 8.15(1H. d. J=8Hz).
2—メチル一 1 — (2, 3, 4— トリ クロ口ベンジル） 一 1 H—イ ミ ダゾ 〔 4，
5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル ：
^-NMRCCDCU ) ： 2.65(3H, s), 4.03(3H. s), 5.42(2H, s). 6.26C1H. d, J=8 Hz). 7.26(1H, d, J=8Hz), 7.53(1H, d, J=8Hz), 8.10(1H, d, J=8Hz). 製造例 93— 3 一
2—メチルー 3— (2, 3, 4— トリクロ口ベンジル） 一 3 H—イミダゾ 〔4，
5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 2—メチルー 3— （ 2, 3， 4— トリクロ口ベン ジル） 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステ ル （1 85mg) から目的物 （1 56mg) を白色結晶として得た。
'H-N RCDMSO-de ) ： 2.53(3H, s), 5.62(2H. s)， 6.52C1H, d. J=8Hz), 7.52(1 H, d, J=8Hz). 8.00(1H, d. J=8Hz), 8.13C1H. d， J=8Hz).
製造例 94一 1
2, 4—ジクロロ一 5—フルォ口べンジルアルコール
製造例 74— 4と同様にして、 2, 4—ジクロロー 5—フルォロ安息香酸 （ 1 . 25 g) から目的物 （1. 00 g) を白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 1.96(1H, t, J=7Hz), 4.73(2H. d, J=7Hz), 7.35(1H. d, J= 9Hz), 7.40(1H, d， J=7Hz).
製造例 94一 2
2, 4—ジクロロー 5—フルオロー 1一 （ （メタンスルホニルォキシ） メチル） ベンゼン
製造例 1 4— 1と同様にして、 2， 4ージクロロー 5—フルォ口べンジルアル コール （300 mg) とメタンスルホニルクロリ ド （1 94mg) から目的物 （ 404 mg) を無色油状物として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 3.08(3H. s), 5.27(2H. s)， 7.32C1H. d, J=9Hz). 7.49(1H. d, J=7Hz).
製造例 94一 3
3— （2, 4—ジクロロー 5—フルォロベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステルおよび、 1— (2,
4—ジクロロ一 5—フルォロベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4， 5 一 b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル 製造例 1 4一 2と同様にして、 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔4, 5—— b〕 ピ リジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 200 mg) と 2, 4—ジクロ口一 5 —フルオロー 1一 （ （メタンスルホニルォキシ） メチル） ベンゼン （3 1 4 mg ) から、 3— （2, 4—ジクロロ _ 5—フルォロベンジル） 一 2—メチルー 3H —ィミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 234 m g) を白色結晶として、 1一 （2， 4ージクロ口— 5—フルォロベンジル） 一 2 一メチル一 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエス テル （86mg) を淡黄色結晶として得た。
3 - (2, 4—ジクロロ一 5—フルォロベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダ ゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル：
'H-NMRCCDCU ) ： 2.57(3H. s). 4.00C3H, s), 5.60(2H, s)， 6.53C1H, d, J=9 Hz), 7.52(1H, d, J=8Hz), 8.08(1H. d, J=8Hz), 8.17C1H. d. J=8Hz).
1一 （2, 4—ジクロロー 5—フルォロベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イミダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル：
'H-N RCCDCh ) ： 2.67(3H, s). 4.03(3H. s). 5.38 (2H, s)， 6.28C1H, d, J=9 Hz), 7.55(1H. d, J=8Hz), 7.56(1H, d. J=8Hz), 8.12(1H, d, J=8Hz).
製造例 94一 4
3 - (2, 4—ジクロロ一 5—フルォロベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダ ゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— （2, 4 -ジクロロ— 5—フルォロベンジル ) — 2—メチル一 3H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチ ルエステル （2 1 5mg) から目的物 （ 1 98mg) を白色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 2.55(3H. s), 5.58C2H, s), 6.82(1H, d, J=9Hz), 7.95( 1H, d, J=8Hz), 8.00C1H, d. J=8Hz). 8.12(1H, dd, J=l, 8Hz).
製造例 95 - 1
2—クロ口一 4一ョ一ドベンジルーブロミ ド
製造例 93— 1と同様にして、 2—クロロー 4一ョードトルエン （5. 1 0 S ) から目的物 （5. 8 3 g) を淡黄色油状物質として得た。
•H-NMRCCDCh ) ： 4.52(2H, s), 7.17(1H, d, J=8Hz). 7.60(1H, d， J=8Hz), 7 .76(1H, s).
製造例 9 5— 2
3 - (2—クロ口一 4—ョ一ドベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステルおよび 1 — (2—クロ口一 4 —ョードベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5 一力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 1 5 Omg) と 2—クロ口一 4—ョー ドベンジル一ブロミ ド （ 7 8 Omg) から、 3— ( 2—クロロー 4—ョードベン ジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 メチルエステル （ 1 6 3m g) と 1 一 （2—クロロー 4ーョ一ドベンジル） 一 2 -メチルー 1 H-イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエス テル （ 1 0 8mg) を淡褐色粉末として得た。
3— （2—クロ口一 4ーョードベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
'H-NMRCCDCh ) ： 2.54C3H. s), 3.99(3H. s). 5.62(2H. s). 6.37C1H, d, J=8 Hz), 7.43C1H. d, J=8Hz), 7.80(1H, s), 8.08C1H, d, J=8Hz), 8.16(1H, d, J= 8Hz).
1 - (2 -クロロー 4 -ョードベンジル） — 2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4, 5 -b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
^-NMRCCDCh ) ： 2.65(3H, s), 4·03(3Η, s), 5.38C2H, s), 6.20(1H, d. J=8 Hz), 7.48C1H, d, J=8Hz), 7.53(1H, d, J=8Hz), 7.83((1H, s), 8.09C1H, d, J =8Hz).
製造例 9 5 - 3
3 - (2—クロ口一 4—ョ一ドベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 ノ 製造例 4一 7と同様にして、 3 - (2—クロ口— 4一ョードベンジル） 一 2— メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—カルボン酸メチルエステ ル （ 1 6 Omg) から目的物 （ 1 1 5mg) を白色粉末として得た。
'H-NMR(DMS0-d6 ) ： 2.50(3H, s), 5.57(2H, s), 6.34(1H, d, J=8Hz), 7.60(1 H, d, J=8Hz)， 7.97(1H, s), 8.02(1H, d, J=8Hz), 8.12(1H. d, J=8Hz).
製造例 9 6— 1
2, 5—ジクロロ一 3— (ヒドロキシメチル） チォフェン
製造例 7 6— 2と同様にして、 2， 5—ジクロロチォフェン— 3—カルボン酸 メチルエステル （8 3 5 mg) から目的物 （7 1 8mg) を淡黄色油伏物質とし て得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 1.70 (1H, t, J=6Hz). 4.58(2H. d, J=6Hz). 6.88C1H, s). 製造例 9 6— 2
2， 5—ジクロロー 3— ( (メタンスルホニルォキシ） メチル） チォフェン 製造例 1 4— 1 と同様にして、 2， 5—ジクロロ一 3— （ヒドロキシメチル） チォフェン （3 0 Omg) とメタンスルホニルクロリ ド （2 0 6 mg) から目的 物 （ 3 8 4 m g ) を無色油状物として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 3.02(3H, s)， 5.12(2H, s)， 6.90(1H. s).
製造例 9 6 - 3
3 - ( (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチルー 3 H —イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステルおよび 1 —
( (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチルー 1 H—ィ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピ リジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1 5 Omg) と 2, 5—ジクロロ一 3 - ( (メタンスルホニルォキシ） メチル） チォフェン （ 2 2 5mg) から、 3—
( ( 2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチルー 3 H—ィ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 8 7m§) を 白色結晶として、 1 — ( (2, 5—ジクロロチォフェン一 3 -ィル） メチル） 一
2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルェ ステル （5 9mg) を淡黄色結晶として得た。
3 - ( (2， 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチルー 3 H 一イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル：
'H-NMRCCDCh ) ： 2.64(3H, s), 4.03C3H, s), 5. 2(2H. s), 6.66(1H, s), 8. 02(1H, d, J=8Hz), 8.13(1H, d, J=8Hz).
1 — ( (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチルー 1 H 一イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル：
'H-NMRCCDCh ) ： 2.70(3H. s)， 4.02(3H. s)， 5.20C2H, s). 6.30(1H, s)， 7. 64(1H， d. J=8Hz). 8.12(1H, d. J=8Hz).
製造例 9 6 - 4
3— ( (2， 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチルー 3 H 一イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— ( (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル ) メチル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔 4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボ ン酸メチルエステル （7 7mg) から目的物 （ 6 7mg) を白色結晶として得た。
- NMR(DMSO-ds ) ： 2.60 (3H, s). 5.43(2H, s), 6.94(1H, s), 7.99C1H, d, J =8Hz)， 8.07C1H. d, J=8Hz).
製造例 9 7— 1
3— (2—クロロー 4, 5— （メチレンジォキシ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルおよび、 1 一 （2—クロ口一 4， 5— (メチレンジォキシ） ベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチル— 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピ リジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （2 0 0 mg) と 6—クロロピぺロニル —クロリ ド （ 2 3 6 mg) から、 3— （ 2—クロロー 4, 5 - (メチレンジォキ シ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン一 5—力 ルボン酸メチルエステル （ 1 6 9mg) を白色結晶として、 1 — (2—クロ口— 4， 5 - (メチレンジォキシ） ベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 7 5mg) を白色結晶とし て得た。
3— (2—クロ口一 4, 5 - (メチレンジォキシ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル：
'H-NMRCCDC ) ： 2.56C3H, s). 4.00 (3H. s), 5.59C2H, s), 5.9K2H. s), 6. 23(1H, s), 6.89 1H, s), 8.04 (1H, d, J=8Hz), 8.14(1H, d, J=8Hz).
1 一 （2—クロロー 4, 5 - (メチレンジォキシ） ベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル：
'H-NMR(CDC13 ) ： 2.67(3H, s)， 4.02(3H. s), 5.33(2H, s), 5.94(2H, s), 5. 99(1H, s). 6.92C1H, s). 7.57 (1H. d. J=8Hz). 8.08C1H, d. J=8Hz).
製造例 97— 2
3— ( 2—クロロー 4, 5 - (メチレンジォキシ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔 4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— （2—クロロー 4, 5 - (メチレンジォキシ ) ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔 4， 5— b〕 ピリジン一 5—カル ボン酸メチルエステル （ 1 6 Omg) から目的物 （ 1 4 4mg) を黄色結晶とし て得た。
'H-N RCD SO-de ) ： 2. 6(3H, s), 5.47(2H. s), 6.00(2H. s). 6. ΙΚΙΗ, s), 7.19(1H. s), 7.88C1H. d, J=8Hz), 7.92(1H， d, J=8Hz).
製造例 9 8 - 1
製造例 1 4 - 1 と同様にして、 2—クロロー 3— （ヒドロキシメチル） キノ リ ン （ 3 0 0mg) とメタンスルホニルクロリ ド （ 8 9mg) から 2—クロ口一 3 一 （ （メ夕ンスルホニルォキシ） メチル） キノ リンと 2—クロロー 3— (クロ口 メチル） キノ リンの混合物 （3 7 7 mg) を淡黄色粉末として得た。 こ は精製 せずにそのまま次の反応に用いた。
製造例 9 8 - 2
3 - ( (2—クロ口キノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチルー 3 H—イミダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステルおよび 1一 （ （2— クロ口キノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチル一 1 H—イミダゾ 〔4, 5 - b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 4一 2と同様にして、 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （2 0 Omg) と 2 -クロ口— 3— ( ( メタンスルホニルォキシ） メチル） キノ リン （ 3 1 3mg、 2—クロロー 3— ( クロロメチル） キノ リンとの混合物） から、 3— ( ( 2—クロ口キノ リン一 3— ィル） メチル） 一 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力 ルボン酸メチルエステル （ 1 1 2mg) を淡黄色結晶として、 1 一 （ （2—クロ 口キノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチル一 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1 0 Omg) を淡黄色結晶として得 た。
3 - ( (2—クロ口キノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチルー 3 H—イミダ ゾ 〔4, 5 - b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル：
'H-NMRCCDCU ) ： 2.63(3H. s), 3.97(3H, s)， 5.80C2H. s). 7.39C1H. s). 7. 50(1H, t， J=7Hz). 7.58(1H, d, J=8Hz), 7.72(1H, t, J=8Hz), 8.03C1H, d, J= 8Hz)， 8.12(1H. d, J=8Hz), 8.18(1H, dd. J=l, 8Hz).
1 — ( (2—クロ口キノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチル一 1 H—イミダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル：
Figure imgf000237_0001
) ： 2.70(3H. s)， 4.03(3H, s)， 5.59(2H, s), 7.10(1H， s), 7. 49-7.62C3H. m), 7.70-7.78C1H, m)， 8.02-8.20(2H, m).
製造例 9 8— 3
3 - ( (2—クロ口キノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチル一 3 H—イミダ ゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 ― 製造例 4 - 7と同様にして、 3— ( ( 2—クロ口キノ リン一 3—ィル） メチル ) 一 2—メチルー 3 H—ィミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチ ルエステル （ 1 0 Omg) から目的物 （ 9 Omg) を白色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 2.60(3H. s), 5.74(2H, s), 7.58(1H, t, J=7Hz), 7.70(1 H, s), 7.80C1H, t， J=8Hz), 7.9K1H, d, J=8Hz), 8.00 (2H, t, J=8Hz). 8.16( 1H, d, J=8Hz).
製造例 9 9一 1
3 - (2—クロ口一 4一 （トリフルォロメチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H —イミダゾ 〔4, 5 - b] ピリジン— 5—力ルボン酸メチルエステルおよび 1 — (2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル） ベンジル） ― 2—メチルー 1 H—ィ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチル— 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 1 5 0mg) と 2—クロロー 1 — ( ( メタンスルホニルォキシ） メチル） 一 4— (トリフルォロメチル） ベンゼン （2 2 6 mg) から、 3— ( 2—クロロー 4— (トリフルォロメチル） ベンジル） 一
2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルェ ステル （ 1 2 9mg) を白色結晶として、 1 一 （ 2—クロロー 4一 （トリフルォ ロメチル） ベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 1 2 9mg) を白色結晶として得た。
3— （2—クロ口一 4一 （トリフルォロメチル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H 一イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル：
'H-NMRCCDC ) ： 2.54(3H. s), 3.99(3H. s)， 5.7K2H. s). 6.73(1H. d. J=8 Hz). 7.38(1H, d. J=8Hz), 7.72(1H, s), 8.08C1H. d， J=8Hz). 8.17C1H, d, J= 8Hz).
1 一 （ 2—クロ口一 4一 （トリフルォロメチル） ベンジル） 一 2—メチルー 1 H —イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル： 'H-N RCCDCh ) ： 2.67(3H, s), 4.03C3H, s), 5.49(2H, s). 6.57(1H d, . J=8 Hz), 7.40(1H, d, J=8Hz). 7.53(1H, d, J=8Hz), 7.76C1H. s), 8.10C1H. d, J= 8Hz).
製造例 9 9一 2
3 - ( 2—クロ口一 4一 （トリフルォロメチル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H —イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— （2—クロ口— 4一 （トリフルォロメチル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダブ 〔 4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボ ン酸メチルエステル （ 1 1 9mg) から目的物 （ 1 0 3mg) を白色結晶として 得た。
'H-N RCD SO-d,, ) ： 2.53(3H. s)， 5.69(2H. s), 6.75C1H. d, J=8Hz), 7.60(1 H, d, J=8Hz), 8.02C1H, d, J=8Hz), 8.03(1H, s), 8.15(1H, d. J=8Hz).
製造例 1 0 0— 1
3 - ( 1 —プロモナフタレン一 2—ィルメチル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5 -カルボン酸メチルエステルおよび 1— ( 1 —プロ モナフタレン一 2—ィルメチル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 4一 2と同様にして、 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔4, 5 - b) ピ リジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1 5 Omg) と 1 一プロモナフタレン 一 2—ィルメチルーブロミ ド （2 5 9 mg) から、 3— （ 1 一ブロモナフ夕レン — 2—ィルメチル） 一 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5 —カルボン酸メチルエステル （ 1 1 2 2mg) を白色結晶として、 1 — ( 1 一ブ 口モナフタレン一 2—ィルメチル） 一 2—メチル一 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b 〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1 9 8mg) を白色結晶として得 た。
3 - ( 1 一プロモナフタレン一 2—ィルメチル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル： 'H-NMRCCDCh ) ： 2.50(3H. s), 3.97(3H, s), 5.92C2H, s), 6.65(1H. d, J=8 Hz), 7.56C1H, t, J=8Hz). 7.64(2H. dt, J=l. 8Hz), 7.77(1H. d, J=8Hz), 8.0 8(1H, d, J=8Hz). 8.17(1H, d, J=8Hz), 8.37(1H, d, J=8Hz).
1— ( 1一プロモナフタレン一 2—ィルメチル） — 2—メチル— 1 H—イミダブ
〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル：
'H-N RCCDCh ) ： 2.68(3H, s)， 4.02(3H, s), 5.67(2H. s), 6.52(1H, d, J=8 Hz), 7.53-7.60 (2H. m), 7.68(2H. dt, J=2. 7Hz), 7.8K1H, d), 8.07C1H, d),
8.36C1H, d. J=7Hz).
製造例 1 00 - 2
3— （ 1—ブロ乇ナフタレン一 2—ィルメチル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— （ 1—プロモナフタレン— 2—ィルメチル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチル エステル （ 1 05mg) から目的物 （ 8 1 mg) を白色結晶として得た。
^-NMRCD SO-de ) ： 2.5K3H, s), 5.83(2H, s), 6.62(1H, d. J=8Hz), 7.62(1 H， t, J=8Hz), 7.75(1H. t， J=8Hz), 7.86(1H, d, J=8Hz). 7.96(1H, d, J=8Hz) , 8.03C1H. d, J=8Hz), 7.17C1H. d, J=8Hz). 8.3K1H. d, J=8Hz).
製造例 1 0 1
3 - ( 4一プロモー 2 -クロ口ベンジル） 一 2 -メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルおよび 1一 （4一プロモー 2 —クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イ ミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン一 5 一力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 4一 2と同様にして、 2—メチルイミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5一力ルボン酸メチルエステル （400mg) と 4一ブロモ一 2—クロロー 1— ( (メタンスルホニルォキシ） メチル） ベンゼン （ 689 mg) から、 3— (4 ーブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3H—イ ミダゾ 〔4, 5 - b) ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （40 Omg) を白色粉末として、 1 - ( 4—ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 1 H—イミダブ—〔4,一 5 一 b〕 ピリジン— 5—力ルボン酸メチルエステル （2 5 Omg) を淡黄色粉末と して得た。
3 - ( 4ーブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
'H-N RCCDCls ) ： 2.54C3H, s). 4.00(3H. s), 5.62(2H. s). 6.53(1H. d. J=8 Hz). 7.25(1H. d, J=8Hz), 7.6K1H. s), 8.08C1H. d, J=8Hz), 8.16C1H, d. J= 8Hz).
ass(ESI) ： m/z 396 (M+l)
1 - (4一プロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
'H-N RCCDCh ) ： 2.64(3H, s), 4.0K3H, s), 5.49(2H, s), 6.36(1H. d, J=8 Hz). 7.29 1H, d. J=8Hz), 7.53(1H. d. J=8Hz). 7.65(1H, s), 8.09C1H. d. J= 8Hz).
Mass(ESl) ： m/z 396 (M+l)
製造例 1 0 2 - 1
2, 7—ジメチルー 1 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 4—ォキシド
2, 7—ジメチル一 1 H—イミダブ 〔 4， 5— b〕 ピリジン （ 4. 2 9 g ) の クロ口ホルム （4 3m 1 ) 溶液に m—クロ口過安息香酸 （ 8 0 %、 7. 5 5 g) を室温で加え 1時間加熱還流した。 室温まで放冷後反応混合物を直接シリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 9Z 1 ) で精製し、 さ らに酢酸ェチルで粉末化して目的物 （4. 6 1 g) を褐色粉末として得た。
'H-NMRCD SO-de ) ： 2.46(3H. s), 2.52(3H. s), 6.93(1H, d, J=5Hz), 7.98 ( 1H, d, J=5Hz).
製造例 1 0 2— 2
5 -クロロー 2, 7—ジメチル一 1 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン
2, 7—ジメチルー 1 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 4—ォキシド （ 4. 4 5 g) のクロ口ホルム （ 4. 5m l ) およびォキシ塩化リン ( 2—5 4 m 1 ) の混合物を 8 0°Cで 3時間攪拌した後、 減圧下に濃縮乾固した。 残渣を氷 （ 75 g) に注ぎ、 氷冷下にアンモニア水で中和した。 室温で 3 0分間攪拌後、 析 出した固体を濾取、 水洗して目的物 （3. 6 6 g) を灰色粉末として得た。
'H-NM CD SO-ds ) ： 2.49C3H, s), 2.52(3H, s). 7.08(1H, s).
製造例 1 0 2 - 3
5—プロモー 2, 7—ジメチルー 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
製造例 9一 1 と同様にして、 6—クロロー 2, 7—ジメチルー 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （3. 6 g) から目的物 （4. 0 7 g) を褐色固体とし て得た。
'H-N RCD SO-de ) ： 2.44- 2.57(6H, overlapped with DMSO-d 6 )， 7.20(1H, s).
Mass (ESI) ： m/z 226 (M-l)
製造例 1 0 2 - 4
2, 7—ジメチルー 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メ チルエステル
後述する製造例 1 1 0— 4と同様にして、 5—ブロモ— 2， 7—ジメチルー 1 H—イミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン （4. 0 2 g) から目的物 （2. 4 4 g) を白色粉末として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.72(3H. s), 2.80(3H. s)， 3.49(1H. br s), 4.02(3H, s) , 7.9K1H. s).
Mass(ESI) ： m/e 206 ( +l)+
製造例 1 0 2— 5
3— （ 1ーブロモナフタレン一 2—ィルメチル） 一 2, 7—ジメチル一 3H—ィ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
2, 7—ジメチル一 1 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 メチルエステル （ 625 mg) の N， N—ジメチルホルムァミ ド （ 6 m 1 ) 懸濁 液に氷冷下水素化ナトリウム （鉱物油中 70 % 1 25mg) を加え、 —30.分間 攪拌した。 この反応混合物に 1—プロモナフタレン一 2—ィルメチル—プロミ ド ( 1. 05 g) を加え、 氷冷下 3時間攪拌した。 反応液にジイソプロピルエーテ ル （1 2m l ) を加え、 沈殿を濾取し、 目的物 （1. 35 g) を白色粉末として 得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.49(3H, s), 2.75(3H, s), 3.98C3H, s). 5.9K2H. s), 6. 64(1H, d, J=8Hz), 7.49-7.83(4H, m)， 8.00 (1H， s), 8.38 (1H, d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 426 (M+l)+
製造例 1 02— 6
3 - ( 1—プロモナフタレン一 2—ィルメチル） 一 2, 7—ジメチルー 3H—ィ ミダゾ 〔 4 , 5 - b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4 - 7と同様にして、 3— ( 1—プロモナフタレン一 2—ィルメチル） — 2， 7—ジメチル— 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 メチルエステル （ 1. 34 g) から目的物 （ 1. 0 1 g) を白色粉末として得た c
'H-N R(D S0-d6 ) ： 2.49(3H, s), 2.62(3H, s). 5.82(2H, s), 6.53C1H. d, J =8Hz), 7.55-8.00(5H, m), 8.29C1H. d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 408, 410 (M-l)一
製造例 1 03— 1
3— ( 4—ブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 3H—イミダブ
〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 02— 6と同様にして、 2, 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5 — b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （550mg) と 4ーブロモー 2—クロロー 1一 （ （メタンスルホニルォキシ） メチル） ベンゼン （963 mg ) から目的物 （95 Omg) を無色結晶として得た。
'H-N CCDCh ) ： 2.52(3H, s), 2.73(3H, s)， 3.98C3H. s). 5.59C2H. s), 6. 49(1H， d, J=8Hz), 7.22(1H. d. J=8Hz), 7.60(1H, s), 7.99(1H. d， J=8Hz). 製造例 1 03 - 2 3— (4—ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 3 H—ゴ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— （4—プロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 3H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチル エステル （95 Omg) から目的物 （87 Omg) を無色結晶として得た。
Figure imgf000244_0001
) ： 2.49(3H, s), 2.62(3H, s)， 5.55(2H, s), 6.47(1H, d. J =8Hz), 7.43(1H. dd, J=8, 1Hz), 7.85(1H, d, J=lHz).
製造例 1 04
3 - ( 2, 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3H—イ ミダブ 〔4, 5 - b 〕 ピリジン— 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 26— 2と同様にして、 5—プロモー 3— （2, 4—ジクロ口べンジル ) —2—メチルー 3H—イ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリ ジンから、 目的物を淡黄色 粉末として得た。
^-NMRCCDCh ) ： 2.53(3H. s), 3.99(3H. s), 5.63(2H, s)， 6.60(1H, d, J=8 Hz), 7.10(1H. dd. J=8 and 2Hz). 7.47(1H. d， J=2Hz), 8.07C1H. d, J=8Hz), 8.14(1H, d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 350 ■) +
製造例 1 05— 1
3 - ( 2—クロ口一 4一二トロベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 3 H—イ ミ ダゾ
〔4， 5— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 02— 6と同様にして、 2, 7—ジメチルイ ミ ダゾ 〔4， 5— b〕 ピ リ ジン一 5—カルボン酸メチルエステル （500mg) と 2—クロロー 1一 （ （ メタンスルホニルォキシ） メチル） 一 4—ニトロベンゼン （777 mg) から目 的物 （759 mg) を淡褐色粉末として得た。
^-NMRCCDCh) ： 2.54(3H, s), 2.65(3H, s), 3.83C3H, s)， 5.68 (2H, s)， 6.8 2(1H， d, J=8Hz), 7.90(1H, s), 8.08C1H, dd. J=8, 2Hz). 8.42(1H, d, J=2Hz). 製造例 1 05— 2 3 - ( 2—クロロー 4一二トロベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 3 H—イ ミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— （ 2—クロロー 4—ニトロベンジル） — 2, 7—ジメチルー 3H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチル エステル （75 5 mg) から目的物 （6 8 l mg) を淡褐色粉末として得た。
'H-NMR(DMS0-d6 ) ： 2.52(3H, s), 2.62C3H, s), 5.69C2H, s). 6.77(1H. d, J =8Hz), 7.85(1H. s), 8.05(1H, dd, J=8, 2Hz). 8.40C1H. d, J=2Hz).
製造例 1 0 6 - 1
2—ァミ ノ一 6—ブロモー 3—二トロピリジン
2, 6—ジブロモ一 3—二トロピリジン （ 5. 0 0 g) のエタノール （ 1 0 m 1 ) 懸濁液に室温でアンモニア Zエタノール溶液 （ 6. 8M、 1 5m l ) を加え 、 反応容器を密閉して室温で 1 9時間攪拌した。 反応混合物に水 （25m l ) を 加え、 沈殿を濾取しエタノールで洗浄した。 これをエタノール （55m l ) に懸 濁させて加熱したのち放冷し、 沈殿を濾取して目的物 （3. 1 9 g) を黄色粉末 として得た。
•H-N RCDMSO-de ) ： 6.89(1H, d, J=8Hz). 8.24(1H, d, J=8Hz). 8.25(2H, br s).
ass(ESI) ： m/e 216, 218 OHO—
製造例 1 0 6 - 2
2— （ァセトァミ ド） 一 6—ブロモー 3—二トロピリ ジン
2—アミノー 6—プロモー 3—二トロピリジン （23. 9 g) の酢酸 （4 8m 1 ) 懸濁液に無水酢酸 （4 8m l ) 、 硫酸 （2. 9m l ) を加え 6 5てで 4 0分 間加熱すると、 いつたん均一になつたのち間もなく生成物が沈殿し懸濁液となつ た。 反応混合物を放冷したのち冷水 （ 4 8 0 m l ) 中に注ぎ 3 0分間攪拌した。 沈殿を濾取し、 水洗して粗生成物を得た。 これをエーテル （6 0m l ) に懸濁さ せたのち濾取して、 目的物 （27. 2 g) を淡黄色粉末として得た。
^-N RCCDCh ) ： 2.54C3H, s), 7.33(1H， d, J=8Hz), 8.33C1H. d, J=8Hz), 9 .95C1H, br s). 一 .―
Mass(ESI) ： m/e 258, 260 (M-H)一
製造例 1 0 6 - 3
6—ブロモ一 2— (N- (2—クロロー 4—シァノベンジル） ァセトアミ ド） 一 3—二トロピリジン
2— （ァセトアミ ド） — 6—ブロモー 3—二トロピリジン （3. 2 1 g) を乾 燥 N, N—ジメチルホルムァミ ド （ 1 6m 1 ) に溶解し、 氷冷化に水素化ナトリ ゥム （6 0 %油中、 326 mg) を加えて 30分間攪拌した。 同温で 2—クロ口 一 4—シァノベンジルブロミ ド （2. 34 g) の乾燥 N, N—ジメチルホルムァ ミ ド （4m l ) 溶液を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を氷水に注い だ後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に濃縮 乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 5/ 1 ) で精製し、 目的物 （4. 1 7 g) を淡黄色粉末として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.17(3H, s), 5.39(2H, s), 7.54(1H， d. J=8Hz), 7.58(1H. d, J=8Hz), 7.69(1H， s), 7.79(1H. d, J=8Hz), 8.14(1H, d, J=8Hz).
製造例 1 0 6 - 4
5—ブロモ一 3— （2—クロロー 4一シァノベンジル） 一 2—メチルー 3H—ィ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
6—ブロモー 2— (N— （2—クロロー 4一シァノベンジル） ァセトアミ ド） — 3—二トロピリジン （2 1. 8 g) のエタノール （ 3 3m 1 ) —酢酸 （ 8. 3 m 1 ) 混合溶液に室温で鉄粉 （2. 2 9 g) を加え 2時間加熱還流した。 反応溶 液を放冷し、 不溶物を濾過して除いた。 溶媒を留去し、 残渣にジクロロメタンを 加え生成物を抽出した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ ジクロロメタン Zメタノール = 3 0ノ1 ) により、 目的物 （ 1. 9 0 g) を淡黄 色粉末として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.49(3H. s). 5.58(2H, s), 6.67(1H. d， J=8Hz). 7.4K1H , d， J=8Hz), 7.44(1H. d, J=8Hz), 7.75(1H. s), 7.87(1H. d. J=8Hz). Mass (ESI) ： m/e 361, 363 (M+H)+ 一 .― 製造例 1 06 - 5
3— （ 2—クロロー 4—シァノベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 26— 2と同様にして、 5—ブロモ— 3- ( 2—クロ口— 4一シァノベ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン （546 mg) から目的物 （482 mg) を白色粉末として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.54(3H, s), 3.98(3H. s)， 5.70(2H. s), 6.73(1H. d, J= 8Hz)， 7.42(1H. d, J=8Hz). 7.76C1H. s)， 8.09(1H, d. J=8Hz). 8.16(1H, d， J =8Hz).
Mass(ESI) ： m/e 341 (M+H)+
製造例 1 06— 6
3— （2—クロ口一 4 _シァノベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— （2—クロ口- 4—シァノベンジル） —2— メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステ ル （67mg) から目的物 （39mg) を淡褐色粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 2.52(3H, s)， 5.68(2H, s), 6.72C1H. d, J=8Hz), 7.69(1 H, d, J=8Hz), 8.0K1H, d, J=8Hz), 8.14C1H, d, J=8Hz), 8.20(1H, s).
Mass(ESl) ： m/e 325 (M-H)"
製造例 1 07— 1
2—クロロー 4ーフェニルトルェン
製造例 1 1— 2と同様にして、 2—クロ口— 4一ョードトルエン （2. 3 g) から目的物 （し 9 g) を淡褐色油状物として得た。
^-N RCCDCh ) ： 2.40(3H, s). 7.23-7.60C8H, m).
製造例 1 07 - 2
2—クロロー 4ーフェニルベンジループ口 ミ ド 製造例 93— 1と同様にして、 2—クロロー 4—フエニルトルエン し 3. · 6 g ) から目的物 （3. 22 g) を無色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 4.64(2H. s), 7.35-7.63(8H, m).
mp 73-74 °C
製造例 1 07 - 3
6—ブロモー 2— (N- (2—クロ口一 4一フエニルベンジル） ァセトアミ ド） 一 3—二トロピリジン
製造例 1 06— 3と同様にして、 2― (ァセトアミ ド） ― 6—プロモー 3—二 トロピリジン （1. 0 g) と 2—クロロー 4—フエニルベンジループ口ミ ド （ 1 . l g) から目的物 （1. 6 g) をアモルファスとして得た。
'H-N RCCDCU ) ： 2.25(3H. br s), 5.42C2H, br s). 7.32-7.70(9H, m), 8.11 (1H. d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 458 (M - H)
製造例 107 - 4
5—ブロモー 3— （2—クロ口一 4一フエニルベンジル） 一 2—メチル一3H— イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
製造例 1 06— 4と同様にして、 6—プロモー 2— (N- (2—クロ口— 4一 フエニルベンジル） ァセトアミ ド） 一 3—ニトロピリジン （ 3. 56 g) から目 的物 （2. 80 g) を淡黄色結晶として得た。
^-NMRCCDCh ) ： 2.6K3H, s), 5.62(2H, s), 6.7K1H, d, J=8Hz)， 7.32-7.5 5(7H， m), 7.68(1H. s). 7.92(1H. d. J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 414 (M+l)
製造例 1 08 - 1
6—ブロモー 2— (N- (2—クロロー 4— (トリフルォロメチル） ベンジル） ァセトアミ ド） 一 3—二トロピリジン
製造例 106— 3と同様にして、 2— （ァセ トアミ ド） ― 6—プロモ— 3—二 トロピリジン （2, 00 g) と 2—クロ口一 1一 （ （メタンスルホニルォキシ） メヂル） 一 4— (トリフルォロメチル） ベンゼン （2. 3 3 g) から目的物—（2 . 6 0 g) を得た。
^-NMRCCDCh ) ： 2.20(3H. br s). 5.40(2H. br s), 7.53C2H. d, J=8Hz). 7. 66(1H, br s), 7.78(1H, d, J=8Hz). 8.12(1H, d， J=8Hz).
製造例 1 0 8 - 2
5—ブロモー 3— (2—クロ口一 4一 （トリフルォロメチル） ベンジル） 一 2— メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
製造例 1 0 6— 4と同様にして、 6—プロモー 2— (N- (2—クロ口— 4 -
(トリフルォロメチル） ベンジル） ァセトアミ ド） 一 3—ニトロピリジン （2. 6 0 g) から目的物 （ 1. 5 5 g) を淡黄色結晶として得た。
]H-NMR(CDCl3 ) ： 2.5K3H' s), 5.59(2H， s), 6.68(1H. d, J=8Hz), 7.39(1H, br d, J=8Hz), 7,41(1H, d. J=8Hz), 7.73(1H, br s)， 7.88(1H, d, J=8Hz).
Mass (ESI) ： m/z 406 ( +l)
mp 106-107 °C
製造例 1 0 8— 3
3— （2—クロロー 4— (トリフルォロメチル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H 一イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 2 6一 2と同様にして、 5—ブロモー 3— (2—クロ口— 4— (トリフ ルォロメチル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジ ン （ 1. 5 02) から目的物 （ 1. 4 7 g) を淡褐色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.54(3H, s)， 3.99(3H, s), 5.7K2H, s), 6.73C1H, d, J=8 Hz), 7.38(1H, d, J=8Hz). 7.72(1 H, s), 8.08(1H. d, J=8Hz). 8.17(1H. d, J= 8Hz).
製造例 1 0 9 - 1
2—アミノー 6—プロモー 3—ニトロピリジン臭化水素酸塩
2—ァミノ一 6—クロ口一 3—二トロピリジン （20. 2 g) を 30 %臭化水 素 酢酸溶液 （ 1 0 0m l ) に懸濁させ 90°Cで攪拌した。 4時間後 3 0 %臭化 水素 Z酢酸溶液 （ 1 0 0m l ) を追加した後、 さらに 1時間 9 (TCで ί ^した。 その後反応混合物中に臭化水素ガスを少しずつ導入しながらさらに 1 0 0°Cで 8 時間攪拌を続けた。 反応混合物を放冷し、 沈殿を濾取してへキサンで洗浄し目的 物 （3 3. 0 g) を淡黄色粉末として得た。
'H-NMRCD SO-de ) ： 7.63(1H, d. J=8Hz). 8.01(1H, d, J=8Hz).
製造例 1 0 9 - 2
2一 （ァセトァミ ド） 一 6—ブロ乇一 3—二トロピリジン
製造例 1 0 6— 2と同様にして、 2—アミノー 6—プロモー 3—ニトロピリジ ン臭化水素酸塩 （5 0. 0 g) と無水酢酸 （ 1 0 Om 1 ) から目的物 （4 0. 7 g) を淡黄色粉末として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.54 (3H. s), 7.34(1H. d. J=8Hz), 8.34(1H, d, J=8Hz). 9 .98(1H, br s).
Mass(ESI) ： m/e 260 (M-l)"
製造例 1 0 9 - 3
5—ブロモ一 2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
製造例 1 0 6— 4と同様にして、 2 - (ァセトアミ ド） 一 6—プロモー 3—二 トロピリジン （4. 0 g) から目的物 （2. 4 8 g) を淡黄色結晶として得た。 ]H-NMR(DMS0-d6 ) ： 2.5K3H, s), 7.32(1H, d, J=8Hz), 7.83(1H, d， J=8Hz). ASS(ESI) ： m/z 210(M-1)
mp 239-241 °C
製造例 1 0 9— 4
2—メチルー 1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルェ ステル
オートクレープ中に酢酸パラジウム （ 1. 1 8 g) 、 1, 3 -ビス （ジフエ二 ルホスフイノ） プロパン （2. 3 1 g) 、 5—プロモー 2—メチルー 1 H—イミ ダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン （3. 72 g) を入れ N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 8. 6m 1 ) 、 メタノール （ 1 4. 9m l ) . トリェチルァミン （ 5. 4 m l ) を加えて 1 0気圧の一酸化炭素雰囲気下 8 5°Cで 1 4時間攪拌レた。 皮応 溶液を放冷し、 溶媒を留去したのち残渣にメタノール （6 0m l ) を加えて加熱 し、 不溶物を熱いまま濾去した。 濾液を濃縮し、 目的物 （2. 9 5 g) を白色粉 末として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.82(3H, s), 4.05(3H, s), 8.04(1H, d. J=8Hz), 8.10(1H. d, J=8Hz).
Mass(ESl) ： m/e 192 (M+l)+
製造例 1 1 0— 1
6—ブロモ一 2— （N— （2, 4—ジクロ口ベンジル） ァセトアミ ド） 一 3—二 卜口ピリジン
製造例 1 0 6— 3と同様にして、 2— （ァセトアミ ド） ― 6—プロモー 3—二 トロピリジン （ 1 0. 0 g) と 2， 4 -ジクロロべンジルークロリ ド （ 8. 3 g
) から目的物 （ 1 1. 7 1 g) を淡黄色粉末として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.20(3H. br s), 5.33(2H, br s), 7.24(2H, d， J=8Hz), 7.
30-7.68(3H, m), 8.11(1H, d, J=8Hz).
製造例 1 1 0— 2
5—ブロモー 3— （2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
製造例 1 0 6— 4と同様にして、 6—プロモー 2— (N— (2， 4ージクロ口 ベンジル） ァセトアミ ド） 一 3—二トロピリ ジン （ 1 1. 7 g) から目的物 （4 . 2 7 g) を淡黄色粉末として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.48(3H, s), 5.50(2H, s), 6.54(1H, d, J=8Hz). 7.12(1H, dd. J=8 and 2Hz), 7.39(1H. d, J=8Hz), 7.47(1H, d, J=2Hz). 7.86C1H, d, J =8Hz).
Mass (ESI) ： m/e 370, 372 (M+H)+
製造例 1 1 1一 1
3—クロロー 4—メチルベンジルアルコール 製造例 74— 4と同様にして、 3—クロ口— 4一メチル安息香酸 （ 2— 5. 0 g ) から目的物 （23. 0 g) を無色油状物質として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.36C3H, s), 4.65(2H. s), 7.14C1H, d, J=8Hz),
7.23(1H, d. J=8Hz), 7.36C1H, S)
製造例 1 1 1一 2
3—クロ口一 4一メチルベンズアルデヒ ド
3—クロロー 4一メチルベンジルアルコール （ 2. 00 g) と トリェチルァミ ン （ 8. 9ml) のジメチルスルフォキサイド （ 1 Om 1 ) 溶液に氷冷下で三酸 化硫黄一ピリジン錯体 （4. 47 g) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合 物を氷水にあけてエーテルで抽出した。 有機層を 1 N塩酸、 飽和食塩水、 炭酸水 素ナト リウム飽和水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃 縮乾固して、 目的物 （1. 40 g) を淡黄色油状物質として得た。
^-N RCCDCh ) ： 2.46(3H, s)， 4.65(2H, s), 7.40(1H, d. J=8Hz),
7.68(1H, d， J=8Hz), 9.92C1H, s)
製造例 1 1 1一 3
2—クロロー 4一 (E) 一 （2—フエ二ルェテニル） トルエン
製造例 73-3と同様にして、 3—クロロー 4—メチルベンズアルデヒド （ 1 . 40 g) とべンジルホスホン酸ジェチルエステル （ 2. 27 g) から目的物 （
1. 55 g) を白色粉末として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.38 (3H. s), 7,00(1H. d, J=16Hz).
7.08(1H. d, J=16Hz), 7.18-7.53(8H)
製造例 1 1 1一 4
2—クロ口一 4一 (E) 一 （2—フエ二ルェテニル） ベンジルブ口 ミ ド
製造例 93 - 1と同様にして、 2—クロ口— 4一 (E) 一 （2—フエ二ルェテ ニル） トルエン （1. 35 g) から目的物 （309 mg) を白色粉末として得た c
'H-NMRCCDCh ) ： 4.6K2H, s). 7.0K1H. d. J=16Hz),
7.14C1H, d, J=16Hz), 7.24-7.57(8H) 製造例 1 1 2— 1
3— （2—クロ口一 4一 （2—フエニルェチル） ベンジル） 一 2—メチル一 3H 一イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン— 5—カルボン酸メチルエステル
3— (2—クロロー 4— (E) 一 （2—フエ二ルェテニル） ベンジル） 一 2— メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステ ル （ 2. 37 g) をメタノールノクロロホルム = 1/4 (24m l) に溶解し、 酸化白金 （ IV) ( 1 69mg) を添加した。 常圧の水素雰囲気下で 4時間攪拌 した後、 酸化白金 （IV) (1 69mg) を追加し、 常圧の水素雰囲気下でさら に 6時間攪拌した。 反応液をセライ トで濾過し、 濾液を減圧濃縮して得た残渣を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ—に付し、 酢酸ェチルノクロ口ホルム = 1 / 3で溶出した。 目的物の画分を減圧濃縮して目的物 （ 1. 92 g) を白色粉末と して得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.53(3H. s), 2.88(4H, s), 4.0K3H. s), 5.64(2H, s). 6.53(1H. d. J=8Hz), 6.89(1H， dd, J=2. 8Hz)， 7.12-7.30C6H. m).
8.04C1H, d. J=8Hz), 8.15(1H. d, J=8Hz)
製造例 1 1 2 - 2
3 - (2—クロ口一 4一 （2—フエニルェチル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H 一イ ミダゾ [ 4， 5— b ] ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 （2—フエニルェチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン一 5—カルボ ン酸メチルエステル （1. 89 g) から目的物 （1. 79 g) を白色結晶として 得た。
'H-NMRCD SO-de) ： 2.50 (4H, s). 2.84(3H. s), 5.57(2H. s),
6.45C1H, d, J=8Hz), 7.09C1H, dd, J=2. 8Hz)， 7.15-7.20C5H, m).
7.43C1H, s) 7.99 1H, d, J=8Hz)， 8.12(1H. d, J=8Hz)
製造例 1 1 3— 1
3—クロロー 4一メチル安息香酸ェチルエステル 製造例 74— 2と同様にして、 3—クロ口— 4—メチル安息香酸 （ 2— 8 7 g ) から目的物 （28. 7 g) を淡黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 1.39C3H. t, J=6Hz), 2.43C3H, s). 4.38(2H, q, J=6Hz), 7.29C1H. d, J=8Hz), 7.83(1H. d. J=8Hz), 8.02C1H, s)
製造例 1 1 3 - 2
4ーブロモメチルー 3—クロ口安息香酸ェチルエステル
製造例 93— 1と同様にして、 3—クロ口— 4一メチル安息香酸ェチルエステ ル （28. 7 g) から目的物 （39. 9 g) を淡黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 1.40C3H, t, J=6Hz), 4.39(2H, q. J=6Hz)， 4.60(2H. s), 7.52C1H, d, J=8Hz), 7.92(1H, d, J=8Hz), 8.06C1H. s)
製造例 1 1 3— 3
6—ブロモ一2— (N- (4—カルボエトキシー 2—クロ口ベンジル） ァセタミ ド） 一 3—二トロピリジン
製造例 1 06— 3と同様にして、 2—ァセタミ ド— 6—プロモー 3—二トロピ リジン （24. 7 g) と 4—ブロモメチル— 3—クロ口安息香酸ェチルエステル (44. 8 g) から目的物 （40. 9 1 g) を得た。
'H-N RCCDCh ) ： 1.40C3H, t, J=6Hz), 2.20C3H, s)， 4.40(2H, q, J=6Hz), 5.40(2H, s)， 7.16-8.22C5H)
製造例 1 1 3 - 4
5—ブロモー 3— （2—クロロー 4一 （エトキンカルボニル） ベンジル） 一 2— メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン
製造例 1 06— 4と同様にして、 2— [N—ァセチル— N— (2—クロ口— 4 - (ェトキシカルボニル） ベンジル） ] アミノー 6—ブロモー 3—二トロピリジ ン （40. 8 g) から目的物 （32. 0 g) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13 ) ： 1.38C3H. t, J=7.5Hz), 4.36C2H. q， J=7.5Hz),
5.57(2H, s)， 6.6K1H, d, J=8Hz), 7.40(1H, d. J=8Hz), 7.77 1H, d, J=8Hz), 7.88C1H, d, J=8Hz). 8. lKlH. s) 製造例 1 1 3 - 5
3— (2—クロ口一 4一 （エトキンカルボニル） ベンジル） 一 2—メチルー 3H 一イミダゾ [4, 5— b] ピリジン— 5—カルボン酸
ボンべロールにおいて 5—ブロモー 3— (2—クロロー 4一 （エトキンカルボ ニル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン （4. 9 2 g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2 7. 6m 1 ) および t—ブ夕ノー ル （2 1. 7m 1 ) の混合溶媒に溶解し、 トリェチルァミ ン （2. 84 g) , 1 ' 3—ビス （ジフヱニルホスフイノ） プロパン （ 1. 5 9 g) 、 酢酸パラジウム
( I I ) ( 8 6 5 mg) を添加した。 封管し、 1 0気圧の一酸化炭素雰囲気下で 8 5°Cに加熱しながら 24時間攪拌した。 ト リェチルァミ ン （ 1. 4 2 g) 、 1 , 3—ビス （ジフヱニルホスフィノ） プロパン （7 9 5 mg) 、 酢酸パラジウム
( I I ) ( 4 3 3 mg) を順に追加し、 再度封管して 1 0気圧の一酸化炭素雰囲 気下で 8 5でに加熱しながら 1 2時間攪拌した。 反応液を濾過し、 残渣をクロ口 ホルムで洗浄した後、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 メタノールノクロロホルム = 1 Z4 9で溶出し、 目的物の画分 を減圧濃縮した。 残渣に酢酸ェチル （5 0m l ) を添加して湯浴上で加熱し、 室 温で攪拌しながら放冷した。 析出した結晶を濾取し、 目的物 （3. 6 1 g) を淡 黄色結晶として得た。
'H-N RCDMSO-de) ： 1.30(3H, t, J=7Hz), 2.50C3H, s), 4.28C2H, q, J=7Hz)， 5.08(2H. s), 6.70(1H, d, J=8Hz), 7.76(1H, d， J=8Hz). 8.00-8.03(2H, m), 8.14(1H, d, J=8Hz)
製造例 1 1 4一 1
5—ブロモー 3— （2—クロ口一 4一 （ヒ ドロキシメチル） ベンジル） 一 2—メ チルー 3 H—イミダブ [4， 5— b] ピリジン
製造例 7 6— 2と同様にして、 5—ブロモ— 3— (2—クロロー 4一 （ェトキ シカルボニル） ベンジル） — 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジ ン （ 1 5. 0 g) から目的物 （ 1 し 5 g) を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000256_0001
5.50(2H. s), 6.55(1H. d， J=8Hz). 7.16(1H. d, J=8Hz), 7.44C1H, d, J=8Hz)， 7.48(1H, s), 7.99C1H. d, J=8Hz)
MS(ESI) m/e ： 366, 368.
製造例 1 1 4一 2
3— （2—クロロー 4一 （ヒドロキシメチル） ベンジル） 一 2—メチル一 3H— イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 26— 2と同様にして、 5—プロモー 3— (2—クロロー 4一 （ヒ ドロ キシメチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5—b] ピリジン ( 1 2. 7 g) から目的物 （9. 95 g) を淡黄色結晶として得た。
'H-N RCDMSO-de) ： 2.50C3H, s), 3.86(3H, s). 4.46C2H, d. J=5Hz),
5.3K1H. t， J=3Hz), 5.59C2H, s), 6.53(1H, d, J=8Hz), 7.14(1H, d, J=8Hz),
7.49C1H. s)， 8.02C1H. d, J=8Hz), 8.15(1H, d. J=8Hz)
MS(ESI) m/e ： 346CM+H). 69K2M+H), 713(2M†Na).
製造例 1 1 4一 3
3— （2—クロ口一 4一 ( (メタンスルホニルォキシ） メチル） ベンジル） 一2 ーメチルー 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエス テル
製造例 1 4— 1と同様にして、 3— （2—クロロー 4— (ヒ ドロキシメチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—カルボ ン酸メチルエステル （3. 6 g) と塩化メタンスルホニル （ 1. 43 g) から目 的物 （4. 2 g) を淡黄色結晶として得た。
•H-NMRCCDCh ) ： 2.54C3H. s). 3.00(3H. s), 4.00C3H, s)， 5.16C2H, s), 5.68(2H. s), 6.65(1H, d, J=8Hz), 7.15(1H, d， J=8Hz), 7.5K1H. s), 8.07(1H. d， J=8Hz), 8.15(1H, d, J=8Hz)
MS (ESI) m/e ： 424讓）, 446(M+Na).
製造例 1 1 4— 4 3 - (2—クロロー 4一 ( (フエニルォキシ） メチル） ベンジル） 一 2— チル — 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン— 5—カルボン酸メチルエステル 後述する実施例 1 1 8と同様にして、 3— （2—クロ口— 4一 ( (メタンスル ホニルォキシ） メチル） ベンジル） 一 2—メチル— 3 H—イミダゾ [4， 5 - b ] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 2. 8 g) から目的物 （ 1. 9 4 g) を淡黄色結晶として得た。
^-N RCCDCh ) ： 2.54C3H, s)， 4.00(3H. s), 5.01C2H. s), 5.69C2H. s), 6.63(1H. d, J=8Hz), 6.91-7.01 (3H. m), 7.16(1H, d. J=8Hz),
7.25-7.34(2H. m)， 7.55(1H. s)， 8.07C1H. d, J=8Hz), 8.15(1H. d. J=8Hz) S(ESI) m/e ： 422(M+H).
製造例 1 1 4— 5
3 - (2—クロ口一 4— ( (フエニルォキシ） メチル） ベンジル） 一 2—メチル — 3 H—イミダゾ [ 4 , 5 - b] ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— （2—クロ口— 4一 ( (フエニルォキシ） メ チル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H-イミダゾ [4, 5—b] ピリジン一 5— カルボン酸メチルエステル （ 1. 9 4 g) から目的物 （ 1. 5 4 g) を淡黄色結 晶として得た。
'H-N R(DMSO-de) ： 2.50(3H, s), 5.08(2H, s), 5.64(2H, s),
6.52C1H, br peak), 6.89-7.03(3H. m)， 7.23 - 7.34(3H, m), 7.64(1H. s).
7.98(1H, d, J=8Hz). 8.10(1H. d. J=8Hz)
MS(ESI) m/e ： 406CM-H).
製造例 1 1 5 - 1
3 - (2—クロ口一 4— (ジメチルアミノメチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
後述する製造例 1 1 6— 1 と同様にして、 3— （ 2—クロ口— 4— ( (メタン スルホニルォキシ） メチル） ベンジル） — 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ [4， 5 - b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （2 0 Omg) とジメチルアミ ン塩酸塩 （ 1 1 5mg) から目的物 （1 28mg) を淡黄色結晶として一得た。 'H-N RCCDCh ) ： 2.25(6H, s), 2.52 (3H, s), 3.40 (2H, s)， 3.99(3H, s),
5.67(2H. s), 6.58(1H, d, J=8Hz), 7.06C1H, d. J=8Hz), 7.45(1H. s)，
8.07 1H, d， J=8Hz). 8.15C1H. d， J=8Hz)
MS(ESI) m/e ： 373CM+H).
製造例 1 1 5 - 2
3 - (2—クロ口一 4一 （ジメチルアミノメチル） ベンジル） 一2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— （2—クロロー 4一 （ジメチルァミノメチル ) ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン一 5—カル ボン酸メチルエステル （ 1 2 Omg) から目的物 （1 1 6mg) を淡黄色結晶と して得た。
'H-NMRCDMSO-de) ： 2.45-2.61 (9H. m). 4.04C2H. br peak), 5.63(2H. s), 6.62(1H, d. J=8Hz). 7.33(1H. d. J=8Hz), 7.74(1H, s), 8.0K1H, d. J=8Hz), 8.15(1H. d， J=8Hz)
MS(ESI) m/e ： 357 (M-H).
製造例 1 1 6 - 1
3 - (2—クロ口一 4— ( (イミダゾ一ル一 1—ィル） メチル） ベンジル） 一 2 ーメチルー 3 H—イミダゾ [4, 5—b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエス テル
3— （2—クロロー 4— ( (メタンスルホニルォキシ） メチル） ベンジル） ― 2—メチル一 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルェ ステル （30 Omg) のジクロロメタン （6. Om l) 溶液にィミダゾール （ 1 93mg) を加えて室温で一夜攪拌した。 反応液を水にあけ、 クロ口ホルムにて 抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥し、 減圧 下に濃縮乾固した。 残渣をジェチルエーテルにて洗浄、 ろ取することにより、 目 的物 （21 3mg) を淡黄色粉末として得た。 'H-N RCCDCh ) ： 2.53(3H, s). 3.99(3H, s), 5.08 (2H. s), 5.65 (2H. s>. 6.62(1H, d. J=8Hz), 6.84-6.93(2H, m), 7.11C1H, s), 7.2K1H, s),
7.53(1H. s), 8.06C1H. d, J=8Hz), 8.15(1H. d, J=8Hz)
S(ESI) m/e ： 396讓).
製造例 1 1 6 - 2
3 - (2—クロ口一 4— ( (イミダゾールー 1—ィル） メチル） ベンジル） 一 2 一メチル一 3 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— （2—クロ口— 4— ( (イミダゾールー 1一 ィル） メチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—ィミダゾ [4, 5— b] ピリジ ンー 5—カルボン酸メチルエステル （235mg) から目的物 （204mg) を 淡黄色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de) ： 2.50(3H. s), 5.2K2H, s), 5.58C2H. s).
6.65C1H. d. J=8Hz). 7.00(1H. s). 7.10(1H. d, J=8Hz), 7.26C1H. s), 7.47(1H, s)， 7.93C1H, s), 7.99(1H, d, J=8Hz), 8.13C1H, d, J=8Hz)
MS(ESI) m/e ： 380. l(M-H).
製造例 1 1 7 - 1
3— （ 2—クロ口一 4— ( (ピペリジン一 1一ィル） メチル） ベンジル） 一 2— メチルー 3H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン— 5—力ルボン酸メチルエステ ル
製造例 1 1 6— 1と同様にして、 3— （2—クロ口— 4一 ( (メタンスルホ二 ルォキシ） メチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピ リジン一 5—カルボン酸メチルエステル （20 Omg) とピペリジン （ 8 Omg ) から目的物 （1 74 mg) を淡黄色結晶として得た。
'H-N RCCDCU ) ： 1.36-1.48(2H, m). 1.48-1.64(4H, m), 2.27- 2.40(4H, m), 2.54(3H. s), 3.40 (2H, s). 4.00C3H. s), 5.66(2H, s). 6.54(1H. d. J=8Hz), 7.04(1H. d. J=8Hz), 7.43(1H. s), 8.06(1H, d， J=8Hz).
8.15(1H, d, J=8Hz) MS(ESI) m/e ： 413.2CM+H). .― 製造例 1 1 7 - 2
3— ( 2—クロ口一 4— ( (ピペリジン一 1一ィル） メチル） ベンジル） 一 2 - メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4― 7と同様にして、 3— (2—クロロー 4— ( (ピペリジン— 1ーィ ル） メチル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ [4, 5 -b] ピリジン - 5一力ルボン酸メチルエステル （ 1 69mg) から目的物 （ 1 53mg) を淡 黄色結晶として得た。
!H-N R(DMSO-d6) ： 1.45C2H, br peak), 1.64C4H. br peak), 2.54(3H. s), 2.79C4H. br peak), 4.02(2H, br peak), 5.62(2H, s), 6.60(1H, d, J=8Hz), 7.3K1H, d, J=8Hz). 7.73C1H, s), 8.00(1H, d, J=8Hz), 8.15C1H. d, J=8Hz)
MS(ESl) m/e ： 399.3C +H).
製造例 1 1 8— 1
3— （2—クロ口一 4— (フエ二ルチオメチル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H 一イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
後述する実施例 1 1 8と同様にして、 3— （2—クロロー 4— ( (メタンスル ホニルォキシ） メチル） ベンジル） ― 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b ] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （200 mg) とチオフエノール （ 62mg) から目的物 （ 1 82mg) を淡黄色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.50C3H, s). 4.00(3H. s), 4.0K2H, s), 5.63C2H. s), 6.5K1H, d, J=8Hz). 6.98(1H, d. J=8Hz). 7.15-7.30(5H, m), 7.36C1H. s), 8.04C1H. d, J=8Hz), 8.14(1H, d. J=8Hz)
MS(ESI) m/e ： 438.
製造例 1 1 8 - 2
3— （2—クロロー 4一 （フエ二ルチオメチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H 一イ ミダゾ [4, 5—b] ピリジン一 5—カルボン酸
3— (2—クロロー 4一 （フエ二ルチオメチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステ （2 1 7 mg) から目的物 （ 1 9 1 mg) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de) ： 2.47 (3H, s), 4.2K2H. s), 5.58C2H, s),
6.50C1H, d, J=8Hz), 7.11-7.22(2H. m), 7.22-7.34C4H, m), 7.53C1H, s). 8.00C1H. d， J=8Hz), 8.13(1H. d, J=8Hz)
MS (ESI) m/e ： 422C -H).
製造例 1 1 9一 1
3— （4一 ( (ベンジルォキシ） メチル） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル — 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン— 5—カルボン酸メチルエステル
3 - (2—クロロー 4一 （ヒドロキシメチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H 一イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン— 5—力ルボン酸メチルエステル （ 4 0 0 m g) のジメチルホルムアミ ド （8. 0m l ) 懸濁液に氷冷下に水素化ナトリウム
(5 1 mg) と臭化べンジル （2 7 7 mg) を加え同温で 4時間攪拌した。 反応 液を減圧濃縮し残渣にクロ口ホルムと炭酸水素ナトリゥ厶を加え分液した。 有機 層を飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥、 溶媒を減 E留去した。 残渣をシリカゲルカラム （クロ口ホルム ： メタノール = 5 0 ： 1にて溶出） にて 精製し、 目的物 （ 3 2 2 m g) を淡黄色粉末として得た。
^-NMRCCDCh ) ： 2.53(3H. s), 3.99C3H. s)， 4.48(2H. s), 4.55C2H, s), 5.66(2H, s), 6.59C1H, d. J=8Hz). 7.08C1H, d. J=8Hz), 7.26-7.41 (5H, m)， 7.46C1H, s), 8.06 1H, d, J=8Hz). 8.15(1H, d, J=8Hz)
MS(ESI) m/e ： 436.
製造例 1 1 9一 2
3 - (4一 ( (ベンジルォキシ） メチル） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル 一 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン— 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— (4— ( (ベンジルォキシ） メチル） — 2— クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダブ [4 , 5 - b] ピリジン一 5— カルボン酸メチルエステル （3 5 2 mg) から目的物 （2 3 2 mg) を淡黄色結 として得た。
'H-NMRCDMSO-de) ： 4.5K4H. s- like), 5.62(2H. s), 6.55C1H. d， J=8Hz), 7.2K1H, d, J=8Hz). 7.24-7.40(5H, m), 7.53C1H, s)， 8.0K1H. d, J=8Hz). 8.14(1H, d, J=8Hz)
MS (ESI) m/e ： 420 (M-H).
製造例 120 - 1
5—ブロモー 3— ( 4—カルボキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3H
—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン
製造例 4一 7と同様にして、 5—プロモー 3— （2—クロ口— 4一 （エトキシ カルボニル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン (6. O g) から目的物 （5. 3 g) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR(D S0-d6) ： 2.50(3H, s). 5.57(2H, s)， 6.70(1H, d, J=8Hz),
7.45(1H. d, J=8Hz), 7.79(1H, d. J=8Hz), 7.95-8.09C2H. m)
MS(ESI) m/e ： 378. 380. 382.
製造例 120 - 2
5—ブロ乇 _3— [4— (ベンズイミダゾ一ル一 2—ィル） ー2—クロ口べンジ ル] — 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン
室温下、 5—ブロモ一3— （ 4—カルボキシー 2—クロ口ベンジル） 一2—メ チル一 3 H—イ ミダゾ [ 4, 5— b] ピリジン （2. 75g) のN, N—ジメチ ルホル厶ァミ ド （30ml)溶液に、 1ーェチル— 3— （ 3—ジメチルァミノプ 口ピル） カルボジィミ ド塩酸塩 （ 1. 66 g) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ ール （1. 37g) と 1, 2—フヱニレンジァミ ン （78 lmg) を加え、 1時 間攪拌した。 反応液を同条件にて一晩放置した後、 減圧下に濃縮乾固し、 残渣を クロ口ホルムと飽和炭酸水素ナトリゥ厶水溶液にて分液した。 一部析出した固体 をろ取後、 有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、 溶媒を減圧留去した。 先程ろ取 した固体と残渣を合わせ、 エーテルにて洗浄してアミ ド体 （2. 97 g) を得た ( 得られたァミ ド体 （2. 97 g) のエタノール （ 1 0 Om 1 ) 懸濁液に、 P— トルエンスルホン酸一水和物 （ 1 5 Omg) を加え、 48時間加熱還流 j麦、 渣 をクロ口ホルムと飽和炭酸水素ナトリウ厶水溶液にて分液した。 水層をクロロホ ルムーメタノール混合液 （1 0 : 1) にてさらに抽出した後、 有機層を合し、 硫 酸マグネシウムにて乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残渣を、 酢酸ェチルにて洗浄、 ろ取することにより目的物 （2. 39 g) を淡黄色粉末として得た。
'H-NMRCD SO-de) ： 2.52(3H, s), 5.59C2H, s), 6.8K1H. d, J=8Hz),
7.17-7.26C2H. m), 7.47(1H. d, J=8Hz). 7.55-7.65C2H, m),
7.97- 8.06C2H, m), 8.33(1H， s)
MS (ESI) m/e ： 450, 452. 454.
製造例 1 20— 3
3— [4— (ベンズイミダゾ一ルー 2—ィル） 一 2—クロ口ベンジル] 一 2—メ チルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル 製造例 26— 2と同様にして、 5—プロモー 3— [4一 （ベンズイミダブ—ル 一 2—ィル） 一 2—クロ口ベンジル] — 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ [4， 5 - b] ピリジン （1. 85 g) から目的物 （1. 38 g) を淡黄色結晶として得た σ
Figure imgf000263_0001
： 2.58(3H, s). 3.86(3H, s), 5.68 (2H, s),
6.80(1H, d. J=8Hz), 7.17-7.27C2H. m), 7.55-7.66C2H. m),
7.98- 8.09(2H, m), 8.19(1H, d. J=8Hz). 8.35C1H, s)
MS(ESI) m/e ： 430 (M-H).
製造例 1 20 - 4
3— [4一 （ベンズイミダゾ一ル一 2—ィル） 一 2—クロ口ベンジル] 一 2—メ チル一 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— [4— （ベンズイミダゾ—ルー 2—ィル） 一 2一クロ口ベンジル] 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 30 Omg) から目的物 （26 Omg) を淡黄 色結晶として得た。 'H-NMRCDMSO-de) ： 2.58(3H. s), 5.70(2H. s). 6.8K1H. d, J=8Hz)
7.21-7.31 (2H, m)， 7.60-7.69(2H, m). 7.98-8.06(2H, m),
8.16(1H, d, J=8Hz), 8.37(1H， s)
MS(ESl) m/e ： 4纏- H).
製造例 1 21— 1
2—メチル一 3— [4— （ 1—メチルベンズイミダゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ク ロロベンジル] 一 3 H—イミダゾ [4， 5 - b] ピリジン— 5—力ルボン酸メチ ルエステル
3— [4— (ベンズイミダゾール一 2—ィル） 一 2—クロ口ベンジル] 一 2— メチル— 3 H—イミダゾ [4， 5 -b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステ ル （325mg) 、 ヨウ化メチル （ 1 07mg) 、 炭酸力リウム （ 1 98mg) 及びジメチルホルムアミ ド （1 Om l) の混合物を室温で一夜攪拌後、 減圧下に 濃縮乾固した。 残渣をクロ口ホルムに懸濁し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と 飽和食塩水で一回ずつ洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下 に濃縮乾固し、 残渣をエーテル中ですりつぶして目的物 （282 mg) を淡黄色 粉末として得た。
'H-NMRCCDC ) ： 2.60 (3H. s)， 3.85(3H, s)， 4.0K3H. s), 5.78C2H, s), 6.77C1H, d, J=8Hz), 7.27-7.44(3H, m), 7.50(1H, d, J=8Hz).
7.76-7.84(1H, m), 7.95( 1H, s)， 8.10(1H. d, J=8Hz), 8.17(1H. d, J=8Hz) S(ESI) m/e ： 446 ( +H).
製造例 1 21 - 2
2—メチルー 3— [4— ( 1—メチルベンズイミダゾール一 2—ィル） 一 2—ク ロロベンジル] - 3 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン一 5—力ルボン酸 製造例 4— 7と同様にして、 2—メチルー 3— [4— (1—メチルベンズイミ ダゾ一ルー 2—ィル） 一 2—クロ口ベンジル] — 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 268 mg) から目的物 （2 1 5m g) を淡黄色結晶として得た。 1H-N R(D S0-d8) ： 2.59(3H, s), 3.88(3H, s), 5.74C2H, s). 一
6.72C1H, d. J=8Hz), 7.20-7.40(2H, m). 7.59-7.80(3H, m),
7.98-8.13C2H, m), 8.18(1H, d, J=8Hz)
MS(ESl) m/e ： 430 (M-H).
製造例 1 2 2 - 1
3— ( (ベンズイミダゾール一 2—ィル） メチル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダ ゾ [4， 5 -b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルおよび 1 一 （ （ベン ズィミダゾ—ルー 2—ィル） メチル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ [4, 5 - b ] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 4一 2と同様にして、 2—メチルイ ミダゾ [4, 5 -b] ピリジン— 5—カルボン酸メチルエステル （ 1 0 0 mg) から 3— ( (ベンズィミダゾール — 2—ィル） メチル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [ 4 , 5 - b] ピリジン一 5一力ルボン酸メチルエステル （ 2 Omg) と 1 一 （ （ベンズィミダゾールー 2 一ィル） メチル） 一 2—メチルー 1 H—イミダゾ [4， 5— b] ピリジン一 5— カルボン酸メチルエステル （2 Omg) をともに褐色粉末として得た。
3— （ （ベンズイミダブ一ルー 2—ィル） メチル） 一 2—メチルー 3 H—イミ ダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
'H-NMRCCDCh ) ： 2.88(3H. s), 4.10C3H, s), 5.69C2H, s)，
7.20-7.80(4H). 8.03C1H, d, J=8Hz), 8.12C1H. d. J=8Hz)
1 一 ( (ベンズィミダゾ一ル一 2—ィル） メチル） 一 2—メチルー 1 H—ィミ ダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
'H-NMRCCDCU ) ： 2.30(3H. s), 3.83(3H. s), 5.66C2H. s)，
7.18-7· 88(6H)
製造例 1 2 2— 2
3 - [ ( 1 一ェチルベンズィミダゾールー 2—ィル） メチル] 一 2—メチル一 3 H—イミダブ [4, 5 - b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 2 1— 1 と同様にして、 3 - C (ベンズィミダゾ—ル— 2—ィル） メ チル] 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ [ 4 , 5 - b] ピリジン一 5—力ノレボン酸 メチルエステル （38 Omg) とヨウ化工チル （ 1 94 mg) から目的物 （ 1 9 2mg) を黄色結晶として得た。
'Η-画（CDC ) ： 1.08C3H, t. J=7.5Hz), 2.85(3H, s)， 4.04(3H, s), 4.5 2H. q, J=7.5Hz), 5.83C2H, s), 7.23-7.38C3H. m), 7.71-7.80(1H, m), 8.02C1H, d, J=8Hz), 8.12(1H. d, J=8Hz)
MS (ESI) m/e ： 350 ( +H).
製造例 1 22— 3
3 - [ ( 1一ェチルベンズィミダゾールー 2—ィル） メチル] 一 2—メチル— 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— [ ( 1一ェチルベンズイミダブ—ル— 2—ィ ル） メチル] ― 2—メチル一 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—カル ボン酸メチルエステル （226 mg) から目的物 （ 1 1 Omg) を淡黄色結晶と して得た。
'H-NMRCDMSO-ds) ： 1.33C3H. t. J=7.5Hz), 2.68(3H. s),
4.53(2H, q， J=7.5Hz), 5.9K2H. s), 7.14(1H, t. J=8Hz),
7.24(1H, t, J=8Hz). 7.50(1H. d, J=8Hz). 7.60(1H, d, J=8Hz).
8.00C1H, d, J=8Hz), 8. lKlH. d, J=8Hz)
MS(ESI) m/e ： 334CM-H).
製造例 123 - 1
2—クロロー 4— (チォフェン一 2—ィル） トルエン
製造例 1 1—2と同様にして、 2—クロ口— 4一ョードトルエン （7. 89 g ) とチオフヱン 2—ホウ酸 （4. 8 g) から目的物 （6. 50 g) を得た。
!H-NMR(CDC13 ) ： 2.38(3H. s)， 7.07C1H, dd, J=5. 4Hz),
7.22(1H, d, J=8Hz). 7.24-7.30(2H)， 7.39(1H, d, J=8Hz). 7.60(1H, s) 製造例 123— 2
2—クロ口一 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベンジルブ口ミ ド 製造例 9 3— 1 と同様にして、 2—クロロー 4一 （チォフェン一 2—メル） ト ルェン （ 1. 0 0 ） から目的物 （ 1. 3 5 g) を得た。
'H-N RCCDCh ) ： 4.6K2H. s), 7.09C1H, t, J=4Hz), 7.30-7.52(4H),
7.63(1H. s)
製造例 1 2 3— 3
6—ブロモー 2— (N— (2—クロ口一 4— (チォフェンー 2—ィル） ベンジル ) ァセタミ ド） 一 3—ニトロピリジン
製造例 1 0 6— 3と同様にして、 2—ァセ夕ミ ドー 6—プロモ— 3—二トロピ リジン （ 1. 2 4 g) と 2—クロロー 4— (チォフェン一 2—ィル） ベンジルブ ロミ ド （ 1. 3 5 g) から目的物 （ 1. 6 0 g) を得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.24(3H, br. s). 5.39C2H, br. s)，
7.09C1H. t, J=4Hz), 7.29-7.34C2H), 7.50(1H, br. d, J=8Hz),
7.62(1H. br. d. J=8Hz), 8. lKlH, d, J=8Hz)
製造例 1 2 3 - 4
5—ブロモ一 3— （2—クロロー 4— (チォフェン一 2—ィル） ベンジル） 一 2 —メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン
製造例 1 0 6— 4と同様にして、 6—ブロモ— 2— (N— （ 2—クロロー 4一 (チォフェン一 2—ィル） ベンジル） ァセタミ ド） 一 3—ニトロピリジン （ 8 3 6mg) から目的物 （ 6 4 7 mg) を得た。
'H-NMR(CDC13 ) ： 2.52(3H. br. s). 5.56C2H, s)， 6.60(1H. d, J=8Hz), 7.08(1H， t, J=5Hz), 7.26-7.42(4H), 7.67(1H, s), 7.87(1H. d. J=8Hz) 製造例 1 2 3 - 5
3— （2—クロロー 4 - (チォフェン一 2—ィル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4， 5 - b] ピリジン— 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 2 6— 2と同様にして、 5—プロモー 3— （2—クロロー 4一 （チオフ ェン一 2—ィル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリ ジン （4. 7 g) から目的物 （4. 0 g) を淡黄色結晶として得た。 'H-N RCCDC ) ： 2.56C3H, s), 4.00(3H. s), 5.69C3H, s),
6.64C1H. d, J=8Hz), 7.07(1H, dd. J=5. 4Hz), 7.22-7.37C3H, m)，
7.67(1H, d. J=2Hz), 8.07(1H. d, J=8Hz), 8.15(1H, d， J=8Hz)
S(ESI) m/e ： 398.0CM+H).
製造例 1 24 - 1
3— (2—クロロー 4一フエニルベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 3 H—イミダ ゾ [4， 5— b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 0 2— 5と同様にして、 2, 7—ジメチルー 3H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 9 0 0 mg) から目的物 （ 1 . 4 8 g) を無色結晶として得た。
mp 202-204 。C
^-NMRCCDCh ) ： 2.58C3H, s), 2.75 (3H, s), 3.99C3H, s), 5.70C2H. s). 6.65C1H, d, J=8Hz). 7.23-7.45C4H. m), 7.5K2H. d. J=8Hz), 7.66C1H, s), 7.99 1H, s)
MS(ESI) m/z ： 406CM+1).
製造例 1 2 4 - 2
3— [2—クロ口一 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベンジル] — 2, 7—ジメチ ル一 3 H—イミダゾ [4， 5 - b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル 製造例 1 4一 2と同様にして、 2， 7—ジメチルー 3H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （2. 8 5 g) から目的物 （4. 6 0 g) を無色結晶として得た。
mp 160-164 。C
'H-NMRCCDCh ) ： 2.57(3H. s). 2.75(3H, s)， 4.00(3H, s), 5.67C2H, s). 6.61C1H, d. J=8Hz), 7.07 1H' t, J=4Hz). 7.25-7.35 (3H. m).
7.67 1H, d, J=lHz), 7.99(1H, d. J =8Hz), 8.16C1H. d, J=8Hz)
MS(ESI) m/z ： 412CM+1).
製造例 1 2 5— 1 3 - (2—クロロー 4—フエニルベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 3 H—イミダ ゾ [4, 5—b] ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— （2—クロロー 4一フエ二ルペンジル） 一 2 ， 7—ジメチル一 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチ ルエステル （ 1. 4 5 g) から目的物 （ 1. 3 3 g) を無色結晶として得た。 mp>250 °C
^-NMRCDMSO-de) ： 2.55 (3H. s), 2.64C3H, s), 5.64(2H. s),
6.56C1H. d, J=8Hz). 7.35-7.54(4H, m). 7.62-7.67C2H. m), 7.84-7.89(2H. m)
MS(ESI) m/z ： 392CM+1).
製造例 1 2 5— 2
3 - [2—クロ口一 4— (チォフェン一 2—ィル） ベンジル] — 2, 7—ジメチ ル一 3 H—イミダゾ [4, 5—b] ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— [2—クロ口— 4— (チォフェン— 2—ィル ) ベンジル] 一 2, 7—ジメチルー 3H—イミダゾ [4, 5—b] ピリジン一 5 一力ルボン酸メチルエステル （2. O g) から目的物 （ 1. 8 1 g) を無色結晶 として得た。
mp>250 。C
'H-NMR(DMSO-d8) ： 2.53C3H, s), 2.64C3H. s). 5.6K2H, s).
6.55C1H. d. J=8Hz). 7.14(1H. t, J=4Hz), 7.49(1H, dd, J=8. 1Hz),
7.58(1H, s), 7.60 1H, br s), 7.87C2H. s)
MS(ESI) m/z ： 396C -1).
製造例 1 2 6 - 1
3— [2—クロ口一 4— (5—クロロチォフェン一 2—ィル） ベンジル] 一 2, 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ [4， 5 -b] ピリジン— 5—力ルボン酸メチル エステル
製造例 6 6— 1 と同様にして、 3— [2—クロロー 4一 （チォフェン一 2—ィ ル） ベンジル] 一 2, 7—ジメチル一 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 2. 55 g) から目的物 （1. 72 を無色 結晶として得た。
'H-NMR(CDC13 ) ： 2.55C3H, s). 2.74C3H, s), 3.98C3H, s)， 5.60(2H, s)， 6.60C1H, d, J=8Hz), 6.88C1H, d, J=4Hz), 7.04(1H, d. J=4Hz),
7.2K1H, dd, J=8, 1Hz), 7.571H, d, J=lHz)， 7.98(1H, s)
MS(ESI) m/z ： 446C +1).
製造例 1 26 - 2
3 - [2—クロ口一 4 - (5—クロロチォフエン一 2—ィル） ベンジル] ― 2, 7—ジメチル一 3H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 5—力ルボン酸 製造例 4一 7と同様にして、 3— [2—クロ口- 4— (5—クロロチォフェン 一 2—ィル） ベンジル] 一 2, 7—ジメチル— 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピ リジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1. 23 g) から目的物 （ 1. 08 g ) を無色結晶として得た。
mp>250。C
•H-N RCDMSO-de) ： 2.53(3H. s), 2.63C3H. s)， 5.60 (2H, s),
6.54 1H, d， J=8Hz), 7.17(1H. d, J=4Hz), 7.42(1H, dd, J=8, lHz)，
7.49 1H, d, J=4Hz). 7.84-7.88(2H, m)
MS (ESI) m/z ： 430CM-1).
製造例 1 27 - 1
2—クロロー 4— (n—ペンタンチォ） 安息香酸メチルエステル
製造例 80— 1と同様にして、 4一ブロモ— 2—クロ口安息香酸メチルエステ ノレ （ 1 g) から目的物 （438 mg) を無色油状物として得た。
^-N RCCDCh ) ： 0.90(3H, t, J=8Hz). 1· 29- 1.51(4H, m)，
1.64-1.76(2H. m), 2.96(2H, t, J=8Hz), 3.90(3H, s),
7.14 1H. dd, J=8, lHz)， 7.29C1H. d, J=lHz). 7.78C1H. d, J=8Hz) 製造例 1 27 - 2
4一べンジルチオ— 2—クロ口安息香酸メチルエステル 製造例 8 0— 1 と同様にして、 4一プロモー 2 -クロ口安息香酸メチールェ テ ル （ 1 g) から目的物 （ 9 0 8 mg) を無色油状物として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 3.9K3H, s), 4.19(2H, s), 7.15(1H. dd. J=8. 1Hz), 7.23-7.43C6H. m). 7.75(1H. d. J=8Hz)
製造例 1 2 7— 3
2—クロロー 4ーェチルチオ安息香酸メチルエステル
製造例 8 0一 1 と同様にして、 4一プロモー 2—クロ口安息香酸メチルエステ ル （ 3. 6 5 g) から目的物 （2. 0 1 g) を無色油状物として得た。
'H-NMRCCDC ) ： 1.37C3H, t. J=7.5Hz). 3.0K2H, q, J=7.5Hz).
3.9K3H. s)， 7.15(1H, dd, J=8, 1Hz), 7.29(1H. d, J=lHz).
7.78(1H. d, J=8Hz)
製造例 1 2 8 - 1
2—クロロー 4— (n—ペンタンチォ） ベンジルアルコ一ル
製造例 8 0— 2と同様にして、 2—クロ口— 4一 （n—ペンタンチォ） 安息香 酸メチルエステル （4 3 Omg) から目的物 （ 3 5 4 mg) を無色油状物として 得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 0.90(3H. t. J=8Hz), 1.29- 1.49(4H, m).
1.60-1.72(2H. m), 1.89(1H, t, J=5Hz), 2.9K2H, t, J=8Hz),
4.74C2H, d, J=5Hz). 7.20(1H. d, J=8Hz), 7.29(1H. br s),
7.38C1H. d, J=8Hz)
製造例 1 2 8 - 2
—ベンジルチオ一 2—クロ口べンジルアルコール
製造例 8 0 - 2と同様にして、 4一べンジルチオ— 2—クロ口安息香酸メチル エステル （ 9 0 Omg) から目的物 （7 8 7 m g) を無色油状物として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 1.88C1H, t, J=7Hz). 4.11(3H, s), 4.73C2H. d, J=7Hz), 4.19(2H. s), 7.19(1H, d， J=8Hz), 7.21-7.32(6H. m), 7.36C1H. d, J=8Hz) 製造例 1 2 8— 3 2ノークロ口一 4ーェチルチオべンジルアルコール
製造例 8 0一 2と同様にして、 2—クロ口— 4—ェチルチオ安息香酸メチルェ ステル （2. 0 g) から， 目的物 （ 6 9 g) を無色油状物として得た。
'H-N RCCDC ) ： 1.32C3H. t. J=7.5Hz), 1.92C1H. t. J=7Hz).
2.95 (2H, q, J=7.5Hz), 4.74C2H. d, J=7Hz), 7.2K1H, dd. J=8. 1Hz).
7.30 1H, d. J=lHz). 7.38(1H, d. J=8Hz)
製造例 1 2 9 - 1
2—クロ口一 1 — ( (メタンスルホニルォキシ） メチル） 一 4— (n—ペンタン チォ） ベンゼン
製造例 1 4— 1 と同様にして、 2—クロロー 4一 （n—ペンタンチォ） ベンジ ルアルコール （ 3 5 Omg) から目的物を得た。 精製せずにそのまま次の反応に 用いた。
製造例 1 2 9 - 2
4一べンジルチオ一 1— ( (メタンスルホニルォキシ） メチル） 一 2—クロ口べ ンゼン
製造例 1 4— 1 と同様にして、 4一べンジルチオ— 2―クロ口べンジルアルコ —ル （ 3 5 Omg) から目的物を得た。 精製せずにそのまま次の反応に用いた。 製造例 1 2 9— 3
2—クロ口一 4ーェチルチオ一 1 一 （ （メタンスルホニルォキシ） メチル） ベン ゼン
製造例 1 4一 1 と同様にして、 2—クロ口— 4—ェチルチオべンジルアルコー ル （ 1. 6 6 g) から目的物を得た。 精製せずにそのまま次の反応に用いた。 製造例 1 3 0— 1
3 - [2—クロ口一 4— (n—ペンタンチォ） ベンジル] — 2—メチルー 3 H— イ ミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルおよび 1 一 [ 2—クロ口一 4一 （n—ペンタンチォ） ベンジル] — 2—メチル一 3 H—イミダ ゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル 製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチルー 3H—イ ミ ダゾ [4, 5— b3 ピ リジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （273mg) から 3— [2—クロロー 4一 （n—ペンタンチォ） ベンジル] 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルを淡黄色結晶 （ 207 mg) とし て、 1一 [2—クロロー 4— (n—ペンタンチォ） ベンジル] 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルを了モル ファス （293 mg) として得た。
3 - [2—クロロー 4一 （n-ペンタンチォ） ベンジル] — 2—メチル一 3 H— イ ミダブ [4, 5 - b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル ：
mp 64-65 °C
'H-NMRCCDCh ) ： 0.89(3H, t, J=7.5Hz), 1.26 - 1.46(4H, m),
1.59-1.70(2H, m), 2.54(3H, s), 2.89C2H, t, J=7.5Hz), 4.00(3H. s),
5.63 (2H. s)， 6.55(1H. d, J=8Hz). 7.00(1H, d. J=8Hz).
7.34(1H， d, J=lHz). 8.06(1H， d. J=8Hz), 8.16(1H， d. J=8Hz)
MS(ESI) m/z ： 418CM+1).
1 - [2—クロ口一 4— (n—ペンタンチォ） ベンジル] 一 2—メチルー 3H— イ ミ ダブ [4, 5 -b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
'H-NMRCCDCh ) ： 0.89C3H. t, J=7.5Hz), 1.26- 1.47(4H, m),
1.59- 1.7K2H, m), 2.65(3H, s). 2.90(2H. t， J=7.5Hz), 4.0K3H. s)， 5.39C2H. s), 6.40 1H, d, J=8Hz), 7.0K1H, dd, J=8. 1Hz),
7.35C1H, br s), 7.56(1H， d, J=8Hz). 8.09(1H, d, J=8Hz)
MS(ESI) m/z ： 418CM+1).
製造例 1 30— 2
3— [4一 （ベンジルチオ） 一2—クロ口] 一べンジルー 2—メチルー 3H—ィ ミ ダゾ [4， 5— b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステルおよび 1— [4 一 （ベンジルチオ） 一 2—クロ口] ベンジルー 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ [4 , 5— b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル 製造例 1 4一 2と同様にして、 2 -メチル— 3 H—イ ミダゾ [4, 5— ピ リジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 5 5 4mg) から 3— [4一 （ベンジ ルチオ） 一 2—クロ口] —ベンジル一 2—メチル一 3 H—イミダゾ [4, 5 - b ] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステルを淡黄色結晶 （5 9 2 mg) として 、 1 — [4一 （ベンジルチオ） ー 2—クロ口] ベンジル一 2—メチル一 3 H—ィ ミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルをアモルファス (4 9 5 mg) として得た。
3 - [4一 （ベンジルチオ） 一 2—クロ口] 一ベンジル一 2—メチル一 3 H—ィ ミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル ：
mp 140-142 °C
'H-NMRCCDCh ) ： 2.5K3H. s), 4.00C3H. s). 4.09C2H. s), 5.6K2H. s), 6.5K1H, d, J=8Hz). 6.99C1H, d, J=8Hz), 7.23-7.31 (5H, m).
7.34(1H. br s), 8.05C1H. d, J=8Hz). 8.14(1H, d. J=8Hz)
MS(ESI) m/z ： 438CM+1).
1 - [ - (ベンジルチオ） 一 2—クロ口] ベンジルー 2—メチルー 3H—イミ ダゾ [4， 5 - b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル ：
'H-NMRCCDCh ) ： 2.6 (3H, s). 4.00C3H. s). 4.10(2H. s), 5.38C2H. s), 6.38C1H, d, J=8Hz), 7.0K1H, br d, J=8Hz), 7.20-7.31 (5H, m)，
7.36 1H, br s)， 7.5K1H. d， J=8Hz). 8.07C1H. d， J=8Hz)
MS(ESI) m/z ： 438CM+1).
製造例 1 3 0— 3
3— （2—クロ口一 4ーェチルチオベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ [ 4, 5 - b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルおよび 1 — (2—クロ口 一 4ーェチルチオベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ [4， 5— b] ピリ ジン一 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチル— 3 H—イミダゾ [4， 5 -b] ピ リジン— 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1. 5 7 g) から 3— （2—クロ口— 4—ェチルチオベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ [4， 5 - b] ピリジ ン— 5—力ルボン酸メチルエステルを淡黄色結晶 （し 2 1 g) として、 1 一 （
2—クロ口一 4—ェチルチオベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [ 4 , 5 一 b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステルをアモルファス （ 9 4 7 mg) として得た。
3— （ 2—クロ口一 4ーェチルチオベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [ 4， 5— b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル ：
mp 116-117 。C
]H-NMR(CDCl3 ) ： 1.3K3H. t. J=7.5Hz), 2.54 (3H. s),
2.92C2H, q, J=7.5Hz), 4.00C3H, s)， 5.63(2H. s), 6.55C1H, d, J=8Hz)， 7.0K1H. dd, J=8, 1Hz), 7.34(1H. d, J=lHz). 8.05(1H, d, J=8Hz),
8.14(1H, d， J=8Hz)
MS(ESI) m/z ： 376(M+1).
1 — ( 2—クロ口一 4ーェチルチオベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [ 4, 5 - b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル ：
mp 150-151 °C
^-NMRCCDCU ) ： 1.32C3H. t, J=7.5Hz), 2.66(3H. s)，
2.93(2H, q. J=7.5Hz). 4.02(3H, s), 5.39(2H, s), 6.4K1H. d, J=8Hz), 7.02C1H. dd. J=8, lHz), 7.36C1H, d, J=lHz), 7.55(1H, d， J=8Hz),
8.07(1H. d. J=8Hz)
MS(ESl) m/z ： 376CM+1).
製造例 1 3 1 - 1
3— [2—クロ口一 4— (n—ペンタンチォ） ベンジル] 一 2—メチル一 3 H— イミダゾ [ 4 , 5 -b] ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— [2—クロロー 4一 （n—ペンタンチォ） ベ ンジル] — 2—メチル一 3 H—イミダゾ [4, 5—b] ピリジン一 5—カルボン 酸メチルエステル （2 0 Omg) から目的物 （ 1 8 2mg) を無色結晶として得 た。 ― - mp 178-179 °C
^-N RCDMSO-de) ： 0.83(3H, t, J=7.5Hz), 1.19- 1.4K4H. m),
1.49-1.62(2H. m). 2.5K3H, s), 2.97C2H, t, J=7.5Hz), 5.57C2H, s)，
6.50(1H. d, J=8Hz), 7.14(1H. dd, J=8. 1Hz), 7.46C1H. d, J=lHz),
8.00C1H. d, J=8Hz). 8.13(1H. d, J=8Hz)
S(ESl) m/z ： 404CM+1).
製造例 1 3 1—2
3 - [4一 （ベンジルチオ） 一2—クロ口] ベンジルー 2—メチルー 3 H—イミ ダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— [4— (ベンジルチオ） 一 2—クロ口] ベン ジルー 2—メチルー 3H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—カルボン酸メ チルエステル （4 62 mg) から目的物 （4 1 3mg) を無色結晶として得た。 mp 177-185 °C
'H-N RCDMSO-de) ： 2.48 (3H. s). 4.25C2H. s), 5.55C2H, s).
6.49(1H, d, J=8Hz), 7.13-7.39(6H, m). 7.50(1H. d, J=lHz),
8.00C1H, d. J=8Hz)， 8.13(1H, d, J=8Hz)
MS (ESI) m/e ： 424C +1).
製造例 1 3 1 - 3
3— ( 2—クロ口一 4ーェチルチオベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ [ 4， 5— b] ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— （2—クロロー 4ーェチルチオベンジル） ― 2—メチル一 3 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン一 5—カルボン酸メチルェ ステル （ 1. 2 g) から目的物 （ 1. 07 g) を無色結晶として得た。
mp 202-204。C
'H-N RCD SO-de) ： 1.2K3H, t. J=7.5Hz), 2.52(3H, s),
2.99C2H, q, J=7.5Hz). 5.57C2H, s). 6.50C1H, d, J=8Hz), 7.15(1H. dd. J=8. 1Hz), 7.47(1H. d. J=lHz). 8.00(1H， d. J=8Hz),
8.13C1H. d, J=8Hz) '
S(ESI) m/z ： 360CM-1).
製造例 1 3 2— 1
3— （ 2—クロ口一 4一 ( ( 3—ピリジルォキシ） メチル） ベンジル） 一 2—メ チル— 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル 後述する実施例 1 1 8と同様にして、 3 - ( 2—クロロー 4一 ( (メタンスル ホニルォキシ） メチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—ィミダゾ [4, 5— b ] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 3 0 Omg) と 3—ヒ ドロキシピ リジン （7 7mg) から目的物 （ 1 9 7mg) を淡黄色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.55(3H. s), 4.00(3H, s), 5.06C2H, s), 5.69C2H. s)， 6.65(1H, d, J=8Hz). 7.16(1H. d, J=8Hz). 7.19-7.30(2H, m), 7.55(1H. s), 8.07(1H, d, J=8Hz), 8.15(1H, d, J=8Hz). 8.21-8.19(1H. m), 8.36(1H. s)
MS(ESI) m/e ： 423. KM+H).
製造例 1 3 2 - 2
3 - ( 2—クロロー 4— ( ( 3—ピリジルォキシ） メチル） ベンジル） 一 2—メ チル— 3 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— (2—クロ口— 4一 ( ( 3—ピリジルォキシ ) メチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （2 1 Omg) から目的物 （ 1 6 2mg) を淡黄 色結晶として得た。
!H-NMR(D S0-d6) ： 2.52(3H, s), 5.17(2H, s)， 5.63(2H, s).
6.59C1H, d, J=8Hz), 7.26-7.36C2H, m)， 7.43C1H, dd, J=8， 2Hz),
7.68(1H. s)， 8.0K1H, d, J=8Hz), 8.10- 8.20(2H, m), 8.34(1H, d, J=2Hz)
MS(ESI) m/e ： 407.2CM-H).
製造例 1 3 3 - 1
3— (4— （N—ブチリルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H —イミダブ [4， 5— b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル ― 製造例 1 3 3— 2と同様にして、 3— (4—ァミノ一 2—クロ口ベンジル） 一
2—メチル一 3 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン一 5—カルボン酸メチルェ ステル （ 5 0 0 mg) とベンゼンスルホニルク aリ ド （ 1 9 1 mg) から目的物
(5 1 Omg) を無色結晶として得た。
'H-N RCCDC ) ： 0.94(3H. t, J=7Hz), 1.64- 1.78(2H， m),
2.32(2H. t. J=8Hz). 2.48(3H. s), 3.98(3H, s), 5.48(2H. s),
6.17(1H. d, J=8Hz), 7.04(1H, dd. J=8. 2Hz), 7.86C1H. s)，
8.07C1H. d. J=8Hz), 8.15(1H. d, J=8Hz)， 8.67(1H， s)
製造例 1 3 3— 2
3 - ( 4 - (N—ベンゾィルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H-イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
3 - (4—ァミノ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ [4 ， 5— b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 3 0 Omg) のジクロ口 メタン （ 3m l ) 溶液にトリェチルァミ ン （ 1 1 Omg) を添加した。 氷冷下で ベンゾイルクロリ ド （ 1 3 4mg) を添加し、 室温で 1 2時間攪拌した。 水を添 加し、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣にへキサンを添加して結晶化 し、 結晶を濾取、 減 乾燥し、 目的物 （ 3 1 7mg) を無色結晶として得た。 'H-NMRCCDCh ) ： 2.50C3H, s), 3.49C3H, s), 5.55C2H. s),
6.35C1H, d. J=8Hz). 7.17(1H, d, J=8Hz), 7.37-7.53C3H, m),
7.89C2H, d. J=8Hz). 8.06-8.17(3H, m). 8.70C1H, s)
製造例 1 3 4 - 1
3 - (4一 （N—ブチリルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3H 一イミダゾ [4, 5—b] ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— （4一 （N—プチリルァミノ） 一 2—クロ口 ベンジル） 一 2—メチルー 3H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—カルボ ン酸メチルエステル （2 3 9mg) から目的物 （ 2 2 8mg) を無色結/ Bと て 得た。
'H-N R(D S0-d6) ： 0.89(3H, t, J=7Hz). 1.52-1.63(2H, m),
2.26(2H. t, J=7Hz), 2.50 (3H. s). 5.56C2H. s), 6.57(1H. d, J=8Hz),
7.28(1H, dd, J=8, 2Hz), 7.97-8.02(2H, m), 8.12(1H, d. J=8Hz)
製造例 1 3 4 - 2
3 - (4 - (N—べンゾィルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ [4, 5—b] ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3 - (4 - (N—べンゾィルァミノ） - 2—クロ 口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—カル ボン酸メチルエステル （2 0 Omg) から目的物 （ 1 6 5mg) を無色結晶とし て得た。
'H-NMR(DMSO-de) ： 2.52(3H. s), 5.60(2H. s), 6.63C1H, d, J=8Hz).
7.50-7.62(4H. m), 7.92-8.15(5H. m)
製造例 1 3 5 - 1
3— ( 4 - (N—べンゾィルー N—メチルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2 一メチル一 3 H—イミダゾ [4， 5— b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエス テル
3— (4— （N—ベンゾィルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 3 0 Omg) の N, N—ジメチルホルムァミ ド （ 3m 1 ) 溶液に室温で 6 0 %水素化 ナトリウム （油性、 3 0. 4mg) を添加し、 1 5分後にヨウ化メチル （ 1 0 8 mg) を添加した。 室温で 2時間攪拌した後、 氷水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 目的物 （ 3 0 5 mg) を淡黄 色粉末として得た。
'H-NMRCCDCU ) ： 2.45 (3H, s)， 3.45 (3H, s), 4.00(3H. s), 5.59C2H, s), 6.5K1H, d. J=8Hz). 6.76(1H. d. J=8Hz). 7.18-7.25C6H. m)， _
8.03C1H, d, J=8Hz), 8.12(1H, d, J=8Hz)
製造例 1 3 5— 2
3— (4— (N—ベンゾィル一N—メチルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2 —メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— （ 4一 （N—べンゾィルー N—メチルァミノ ) 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジ ン一 5—カルボン酸メチルエステル （2 8 8mg) から目的物 （2 5 7 mg) を 淡黄色粉末として得た。
'H-NMRCD SO-de) ： 2.40(3H, s), 2.50C3H. s), 5.55C2H, s),
6.5K1H. d. J=8Hz), 7.01(1H， dd, J=8, 2Hz). 7.22-7.32(5H. m).
7.49 1H, s), 7.98C1H. d， J=8Hz). 8. lKlH. d, J=8Hz)
製造例 1 3 6— 1
3— (4— （N—ブチリルー N—メチルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2— メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—力ルボン酸メチルエステ ル
製造例 1 3 5— 1 と同様にして、 3— (4— （N—プチリルァミノ） — 2—ク ロロベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力 ルボン酸メチルエステル （2 5 0mg) とヨウ化メチル （ 9 7mg) から目的物 ( 1 0 7mg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13):0.85(3H, t, J=7Hz). 1.56-1.64(2H. m), 2.06C2H, br)， 2.58 ( 3H, s) .3.22(3H. s), 4.00(3H. s). 5.69(2H. s)， 6.68(1H. d. J=8Hz). 6.94( 1H, dd, J=8. 2Hz), 7.3K1H, s), 8.07(1H, d. J=8Hz), 8.16(1H, d. J=8Hz) 製造例 1 3 6 - 2
3 - (4一 （N—プチリル一 N—メチルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2— メチルー 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— （ 4一 （N—プチリル— N—メチルァミノ） - 2 -クロ口ベンジル） ― 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔4 , 5— b〕—ピリ—ジン 一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 1 0 2mg) から目的物 （ 9 9mg) を淡黄 色粉末として得た。
】H-匿 (D S0-d6):0.77(3H. t, J=7Hz), 1.39 - 1.5K2H. m), 2.03 (2H, br), 2.5 3(3H, s), 3.13(3H. s), 5.64 (2H. s), 6.57(1H, d, J=8Hz). 7.17(1H, d, J=8H z), 7.64(1H, s)， 8.0K1H. d, J=8Hz), 8.14(1H. d， J=8Hz)
製造例 1 3 7— 1
3 - (2—クロ口一 4— (N— (n—ペンチル） ァミノ） ベンジル） 一 2—メチ ル— 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル 製造例 8 3一 4と同様にして、 3— （ 4—アミノー 2—クロ口ベンジル） 一 2 —メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエス テル （ 5 0 Omg) とバレルアルデヒド （ 1 6 9mg) から目的物 （4 8 1 mg ) を淡黄色結晶として得た。
'Η-画 (CDC13):0.91(3H. t. J=7Hz>. 1.30-1.40(4H, m)， 1.55-1.63C2H. m). 2 .55(3H. s), 3.00-3.06C2H, m), 3.73C1H. br), 4.0K3H, s)， 5.57C2H, s), 6. 31 (1H. d. J=8Hz), 6.55-6.60(2H. m)， 8.03C1H. d, J=8Hz), 8.13C1H. d, J-8H z)
製造例 1 3 7— 2
3— （ 2—クロロー 4— (N- (n—ペンチル） ァミノ） ベンジル） 一 2—メチ ルー 3 H—イ ミダブ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 (N- (n—ペンチル） ァミノ） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5 —カルボン酸メチルエステル （2 0 0mg) から目的物 （ 1 8 6mg) を無色粉 末として得た。
Ή-NMR (D S0-d6):0.86(3H, t), 1.22- 1.34(4H, m)， 1.43-1.46C2H. m). 2.49(3 H, s), 2.93C2H. m). 5. 6(2H, s), 5.96C1H. br). 6.37-6. 3(2H. m), 6.64(1H , d. J=2Hz), 7.99C1H, d, J=8Hz). 8.09(1H. d. J=8Hz) 製造例 1 3 7 - 3 ―— 3— （2—クロ口一 4一 （N—メチルー N— (n—ペンチル） ァミ ノ） ベンジル ) 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチ ルエステル
製造例 8 5— 1 と同様にして、 3— （2—クロ口— 4一 (N- (n—ペンチル ) ァミ ノ） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—ィ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5一力ルボン酸メチルエステル （2 0 1 mg) と 3 7 %ホルムアルデヒ ド液 （ 1 5 l mg) から目的物 （9 5mg) を淡黄色粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13):0.89(3H, t, J=7Hz), 1.20-1.38(4H. m)， 1.46-1.56(2H. m)， 2 .85(3H, s). 2.91(3H, s), 3.26(2H. t, J=7Hz), 4.05C3H. s), 5.72C2H, s), 6 .43(1H. dd, J=8, 2Hz), 6.63C1H, d, J=2Hz), 6.9K1H, d, J=8Hz), 8.32C1H. d. J=8Hz), 8.38(1H. d, J=8Hz)
製造例 1 3 7— 4
3— （2—クロ口一 4一 （N—メチルー N— （n—ペンチル） ァミ ノ） ベンジル ) - 2—メチルー 3 H—イ ミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 製造例 4一 7と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 （N—メチル— N— (n —ペンチル） ァミ ノ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミダブ 〔4， 5— b〕 ピリ ジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 8 5 m g) から目的物 （5 Omg) を淡黄色粉末として得た。
Ή-N R (DMS0-d6):0.84(3H, t, J=7Hz)， 1.15-1.32(4H, m)， 1.38- 1.48(2H, m), 2.77(3H, s). 2.86(3H. s), 5.66(2H. s), 6.55C1H. dd. J=8. 2Hz), 6.7K1H, d, J=2Hz). 6.90(1H. d, J=8Hz). 8.27C1H. d, J=8Hz), 8.40C1H. d， J=8Hz) 製造例 1 3 8— 1
3— （4— (N—ベンゼンスルホニルァミ ノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メ チルー 3 H—イ ミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル 3 - ( 4一アミノー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4 ， 5 - b) ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 2 0 Omg) のジクロ口 メタン （2m l ) 溶液にピリジン （ 9 5. 7mg) を添加した。 氷冷下—でべ：/ゼ ンスルホニルクロリ ド （ 1 1 7m g) を添加し、 室温で 1 2時間攪拌した。 水を 添加し、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣にメタノールを添加して結 晶化し、 結晶を濾取、 減圧乾燥し、 目的物 （ 2 1 3mg) を無色結晶として得た
Ή-NMR (CDC13):2.45(3H, s)， 3.99(3H, s). 5.57C2H, s), 6.45(1H. d, J=8Hz) , 6.83 1H, dd, J=8, 2Hz). 7.24(1H, d, J=2Hz), 7.44C2H, t, J=7Hz). 7.54(1 H, t， J=7Hz). 7.76-7.79(2H. m), 8.04C1H. d, J=8Hz),8.13(1H. d， J=8Hz) 製造例 1 3 8 - 2
3 - ( 4 - (N—ベンゼンスルホニルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メ チル一 3 H—イミダゾ 〔4， 5 -b) ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— （4— (N—ベンゼンスルホニルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4， 5—b〕 ピリジン一 5一力ルボン酸メチルエステル （2 0 0mg) から目的物 （ 1 7 9mg) を無色 結曰 Bとし vTl守た o
Ή-N R (DMS0-d6):2.43(3H, s), 5.50C2H. s), 6.55C1H, d. J=8Hz), 6.96C1H, dd, J=8, 2Hz), 7.22 1H, d, J=2Hz), 7.52-7.62(3H. m), 7.74-7.77C2H. m). 7. 98(1H， d, J=8Hz), 8.10(1H, d, J=8Hz)
製造例 1 3 9— 1
5—ブロモー 3— (2—クロ口— 4一 （ィソプロボキシルカルボニル） ベンジル ) 一 2—メチルー 3H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン
5—ブロモ一 3— （2—クロ口一 4一カルボキシベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （4 0 Omg) の N, N—ジメチルホルム アミ ド （4m l ) 溶液に炭酸カリウム （2 1 8mg) 、 ヨウ化イソプロピル （ 1 9 7mg) を順に添加し、 室温で 2 4時間攪拌した。 水、 酢酸ェチルを添加して 分液し、 有機層を水、 飽和食塩水で順に洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧濃縮した。 残渣にへキサンを添加して、 加熱、 放冷し、 析出した結晶 を濾取した。 結晶を加熱下減圧乾燥して、 目的物 （ 3 9 4 mg) を灰褐色結晶と して得た。
Ή-N R (CDC13):1.34(3H, s), 1.36(3H, s)， 2.48(3H, s)， 5.17-5.39(1H, m), 5.58C2H, s)， 6.60(1H, d, J=8Hz), 7.40(1H, d, J=8Hz), 7.78(1H, d, J=8. 2H z), 7.87( 1H, d, J=8Hz). 8.10(1H， d, J=2Hz)
製造例 1 3 9— 2
5—ブロモー 3— (2—クロロー 4一 （シクロへキシルォキシカルボニル） ベン ジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン
5—ブロモー 3— (2—クロ口一 4一カルボキシベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン （ 5 2 5mg) のジクロロメタン （5m l ) 溶液に塩化ォキサリル （0. 3 6m l ) 、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 0 . 0 3m l ) を添加し、 室温で 1時間攪拌した後、 減圧濃縮した。 ジクロロメ夕 ン （5m l ) を添加して溶解し、 氷冷下でトリメチルァミ ン （6 9 8 mg) 、 4 ージメチルァミノピリジン U Omg) 、 シクロへキサノール （ 1. 3 8 g) を 順に添加し、 氷冷下で 3 0分、 室温で 3 0分攪拌した。 減圧濃縮し、 水、 酢酸ェ チルを添加して分液した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で順に洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣にへキ サン （ 2 0m l ) を添加して加熱し、 黒色不溶物を濾去した後、 放冷して析出し た結晶を濾取した。 結晶を加熱下減圧乾燥して、 目的物 （ 5 3 3 mg) を無色結 晶として得た。
Ή-NMR (CDC13):L 15-1.90 10H, ra). 2.48C3H, s), 4.96-5.04C1H, m), 5.58C2H , s)， 6.6K1H, d. J=8Hz), 7.40(1H, d， J=8Hz), 7.79C1H. dd, J=8. 2Hz). 7. 86(1H, d, J=8Hz), 8.10(1H, d, J=2Hz)
Mass (ESI): m/z 464(M+H)+
製造例 1 4 0— 1
3— (2—クロ口一 4— (イソプロポキシルカルボニル） ベンジル） 一 2—メチ ル一 3 H—イミダブ 〔4, 5—b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 ― 製造例 1 1 3— 5と同様にして、 5—プロモー 3— （2—クロロー 4一 （イソ プロボキシルカルボニル） ベンジル） 一 2—メチル— 3 H—イミダゾ 〔4， 5 - b〕 ピリジン （ 3 7 Omg) から目的物 （ 2 8 2 mg) を淡黄色粉末として得た。 ^-NMR (D S0-d6):1.29(3H. s). 1.3K3H, s). 2.52, (3H， s), 5.06-5.18C1H. m ), 5.69(2H. s), 6.72(1H, d, J=8Hz). 7.78(1H, d, J=8. 2Hz), 8.00-8.03C2H, m), 8.15C1H, d, J=8Hz)
製造例 1 4 0 - 2
3 - (2—クロ口一 4— (シクロへキシルォキシカルボニル） ベンジル） 一 2— メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 1 1 3— 5と同様にして、 5—プロモー 3— (2—クロロー 4— (シク 口へキシルォキシカルボニル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—ィ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （5 1 4mg) から目的物 （ 3 1 7mg) を無色結晶として得 た。
'H-NMR (DMS0-d6):1.28-1.58(6H. m). 1.69C2H. br s), 1.83C2H. br s). 2.52( 3H, s). 4.87-4.95C1H. m), 5.69C2H. s), 6.7K1H, d. J=8Hz), 7.80C1H, dd, J=8, 2Hz). 8.01-8.03C2H. m). 8.05C1H, d, J=8Hz)
製造例 1 4 1 — 1
3— （2—クロ口一 4一 ( 3—フエニルゥレイ ド） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
3 - (4—アミノー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダブ 〔4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 2 7 5 mg) をトルエン ( 1 Om l ) に懸濁し、 室温でイソシアン酸フヱニル （ 2 1 8mg) を添加し、 5時間加熱還流した。 減圧濃縮し、 へキサン （ 2 0m l ) を添加して加熱、 放冷 し、 析出した結晶を濾取した。 結晶を酢酸ェチル （ 1 0m l ) に懸濁して加熱、 放冷し、 析出した結晶を濾取した。 結晶を加熱下減圧乾燥して、 目的物 （ 3 2 8 mg) を無色結晶として得た。 ■
Ή-NMR (CDC13):2.49(3H. s), 4.01(3H， s), 5.46C2H, s), 5.78(1H, d, J=8Hz) , 6.75(1H, d, J=8Hz). 6.99(1H. t, J=7Hz), 7.20-7.26(2H, m). 7.31-7.37C3H , m), 8.05C1H, s). 8.15(1H， d. J=8Hz), 8.2K1H, d, J=8Hz), 8.34ΠΗ, s) Mass (ESI): m/z 448 (M-H)"
製造例 14 1一 2
3— (2—クロ口一 4— (3—フエニルゥレイ ド） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— （2—クロロー 4一 （3—フエニルウレイ ド ) ベンジル） 一 2—メチル一 3H—イ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カル ボン酸メチルエステル （300mg) から目的物 （222mg) を淡黄色粉末と して得た。
'Η -匿 (DMS0-d6):2.52(3H. S),5.57(2H, s),5.66(1H, d, J=8Hz),6.98(1H. t. J=7Hz),7.01(lH, dd, J=8, 2Hz),7.28 (2H. t, J=8Hz).7.43(2H, d. J=8Hz).7.89 (1H. d, J=2Hz),8.01(lH. d, J=8Hz), 8.14(1H, d, J=8Hz).8.72(1H. s),8.93(lH ， s)
Mass (ESI): m/z 434 (M-H)"
製造例 1 42— 1
4ーァセトキシー 2—クロ口 トルエン
3—クロ口一 4一メチルフエノール （500 m g) のエーテル （5. Om l) 溶液に無水酢酸 （430mg) とピリジン （4 1 6mg) を加え、 室温で 2時間 攪拌した。 反応液を 1N塩酸で 1回、 飽和食塩水で 2回洗浄し、 硫酸マグネシゥ 厶で乾燥した後、 減圧下に濃縮乾固して目的物 （645 mg) を淡黄色油状物質 として得た。
Ή-NMR (CDCU): 2.30 (3H, s),2.36C3H. s),6.90C1H, dd, J=8, 2Hz).7.12(1H, d, J=2Hz),7.22(lH, d, J=8Hz)
製造例 142— 2
2—ブロモメチル一 5—ァセトキシクロロベンゼン 製造例 93 - 1と同様にして、 4ーァセトキシ— 2—クロ口トルエン （ 1—3.
4 g) から目的物 （1 8. 4 g) を淡黄色油状物質として得た。
!H-隱 (CDCh): 2.30(3H, s),4.58 (2H, s),7.02C1H, dd, J=8. 2Hz),7.18(1H. d， J=2Hz),7. 4(1H. d， J=8Hz)
製造例 1 42— 3
3— （4ーァセトキシー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3H—イミダゾ 〔 4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 4— 2と同様にして、 2—メチルイ ミダゾ 〔 4. 5 -b) ピリジン—
5—カルボン酸メチルエステル （ 5. 00 g) と 2—ブロモメチル— 5—ァセト キシクロ口ベンゼン （6. 89 g) から目的物 （4. 64 g) を淡褐色粉末とし て得た。
'H-NMR (CDCh) :2.28(3H, s). 2.56C3H. s), 4.00(3H. s), 5.64(2H, s), 6.64( 1H, d, J=8Hz), 6.86(1H, dd. J=8, 2Hz), 7.24(1H, d. J-2Hz), 8.06C1H, d. J =8Hz), 8.16(1H. d, J=8Hz)
副生成物として 1 - (4—ァセトキシ— 2—クロ口ベンジル） —2—メチルー
1 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （ 3.
84 g) を淡褐色粉末として得た。
'H-N R (CDC13):2.30(3H, s), 2.68C3H, s), 4.02C3H, s). 5.43C2H, s). 6.48( 1H, d， J=8Hz). 6.88(1H, dd, J=8, 2Hz), 7.28(1H. d, J=2Hz), 7.56C1H, d, J =8Hz), 8.10(1H. d, J=8Hz)
製造例 1 42— 4
3 - (2—クロ口一 4ーヒドロキシベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔 4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
3 - ( 4—ァセトキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル— 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （2. 87 g) . メタ ノール （29ml) 、 1, 4一ジォキサン （ 29 m 1 ) 、 水 （ 2. 9 m 1 ) の混 合物に炭酸水素ナトリウム （ 968 mg) を加えて室温で 2. 5時間攪拌した。 さらに 1 , 4一ジォキサン （2 9m l ) を追加して不溶物を溶かし 2時一間攪棒後 、 炭酸水素ナトリウム （ 9 6 8 mg) を加えて室温で 2日間、 6 0でで 3時間攪 拌し一夜放置した。 反応混合物を酢酸ェチルと水で分配し、 水曆を再度酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を合して乾燥後、 減圧下に濃縮乾固し残渣をエーテル中で 粉砕して目的物 （し 9 4 g) を淡黄色粉末として得た。
^-N R (DMS0-d6):2.52(3H, s)， 3.86C3H, s), 5.50C2H, s)， 6.50(1H. d. J=8H z), 6.64C1H. dd. J=8. 2Hz). 6.92(1H. d, J=2Hz), 8.04C1H, d, J=8Hz), 8.16 (1H. d. J=8Hz), 10.00(1H, br s)
製造例 1 4 3 - 1
2—メチル一 5—エトキンクロ口ベンゼン
製造例 7 4— 2と同様にして、 3—クロ口- 4一メチルフエノール （3. 0 g ) から目的物 （ 3. 5 6 g) を淡黄色油伏物質として得た。
Ή-NM (CDC13):1.40(3H. t， J=6Hz). 2.28C3H. s), 4.00C3H. q, J=6Hz), 6.72 (1H. dd, J=8. 2Hz). 6.90(1H, d, J=2Hz), 7.10(1H. d, J=8Hz)
製造例 1 4 3— 2
2—ブロ乇メチル一 5—エトキンクロ口ベンゼン
製造例 9 3— 1 と同様にして、 2—メチル— 5—エトキシクロ口ベンゼン （ 3 . 5 6 g) から目的物 （3. 9 9 g) を淡黄色油状物質として得た。
Ή-N R (CDCU): 1.40(3H. t, J=6Hz), 4.02(3H, q, J=6Hz),4.59(2H. s),6.78( 1H. dd, J=8. 2Hz),6.92(1H. d. J=2Hz),7.32(1H, d, J=8Hz)
製造例 1 4 4— 1
3— 〔2—クロ口一 4—プロポキシベンジル〕 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔 4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 7 4— 2と同様にして、 3— 〔2—クロ口— 4ーヒドロキシベンジル〕 — 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—カルボン酸メチル エステル （2 4 Omg) から目的物 （22 Omg) を無色結晶として得た。
•H-NMR (CDC13):1.01(3H, t, J=7Hz), 1.70-1.85C2H, m), 2.53(3H. s)， 3.86(2 H, t, J=7Hz). 4.00C3H, s). 5.6K2H. s), 6.63 (2H. s). 6.96(1H. brs),.8.04 (1H. d, J=8Hz). 8.13(1H. d, J=8Hz)
Mass (ESl):m/z 374CM+1).
製造例 1 4 4— 2
3 - 〔2—クロロー 4— (n—ペントキシ） ベンジル〕 一 2—メチルー 3 H—ィ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 7 4 - 1 と同様にして、 3— 〔2—クロロー 4—ヒドロキシベンジル〕 一 2—メチル— 3 H—イミダブ 〔4, 5 -b) ピリジン一 5—力ルボン酸メチル エステル （24 Omg) から目的物 （ 2 4 7mg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13):0.92(3H. br t, J=7Hz). 1.29-1.48(4H, m). 1.69-1.81(2H. m) , 2.53C3H. s), 3.89C2H. t, J=7Hz). 4.00C3H. s), 5.6K2H, s), 6.63(2H, s) , 6.96C1H. br s), 8.04C1H, d, J=8Hz). 8.13(1H, d. J=8Hz)
Mass (ESI):m/z 402CM+1).
製造例 1 4 4一 3
3— ( 2—クロロー 4一エトキシ） ベンジルー 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4 , 5 - b) ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステルおよび 1 — ( 2—クロロー 4一エトキン） ベンジル一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン — 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 4一 2と同様にして、 2—メチル— 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （5 5 4mg) から 3— ( 2—クロ口— 4一エトキシ） ベンジルー 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン 一 5—カルボン酸メチルエステルを淡黄色結晶 （ 3 8 Omg) として， 1 — (2 —クロロー 4—エトキシ） ベンジルー 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4， 5 -b 〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステルをアモルファス （4 1 5 m g) とし て得た。
3— （2—クロ口一 4—エトキン） ベンジルー 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4 , 5 -b〕 ピリジン— 5—カルボン酸メチルエステル ：'Η- NMR (CDC13):1.39(3H , t, J=7Hz), 2.53(3H. s), 3.93-4.03C5H. m). 5.62(2H. s), 6.63(1H. s)，— 6. 64C1H. s), 6.96C1H, br s), 8.05C1H. d. J=8Hz), 8.14C1H. d. J=8Hz)
Mass (ESI):m/z 360C +1).
1 - (2—クロロー 4一エトキシ） ベンジルー 2—メチルー 3H—イ ミ ダブ 〔4 ， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル NMR (CDC13):1.40(3H , t, J=7Hz)， 2.66(3H, s), 3.94-4.04C5H, m), 5.37C2H, s), 6.49C1H, d, J=8 Hz), 6.68C1H, dd. J=8, 2Hz). 6.99C1H, d, J=2Hz). 7.54C1H. d. J=8Hz), 8.0 6(1H. d, J=8Hz)
Mass CESI):m/z 360CM+1).
製造例 1 44一 4
3 - 〔2—クロロー 4— (2—メ トキシエトキン） ベンジル〕 一 2—メチル一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 74— 1と同様にして、 3— 〔2—クロ口— 4ーヒ ドロキシベンジル〕 一 2—メチル一 3 H—イ ミダブ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン— 5—カルボン酸メチル エステル （24 Omg) から目的物 （2 1 6mg) を無色結晶として得た。
Ή-N R (CDC13):2.53(3H, s). 3.43C3H, s), 3.69-3.74C2H, m), 4.00C3H. s), 4.04-4.09C2H, m). 5.62C2H, s), 6.63(1H. d. J=8Hz), 6.69(1H. dd. J=8. 2Hz )， 7.0K1H, d. J=2Hz), 8.05(1H, d, J=8Hz). 8.14(1H， d, J=8Hz)
Mass (ESI):m/z 390 ( +l).
製造例 1 44一 5
3— 〔2—クロロー 4一 〔 （チォフェン一 2—ィル） メチル〕 ォキシベンジル〕 一 2—メチルー 3H—ィ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—カルボン酸メチル エステル
製造例 1 4— 2と同様にして、 3— 〔2—クロロー 4 -ヒ ドロキシベンジル〕 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5 -b) ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチル エステル （240mg) から目的物 （220mg) を無色結晶として得た。
!H-N R (CDC13):2.53(3H. s)， 4.00(3H. s). 5.17C2H, s), 5.6K2H. s)， 6.64( 1H. d, J=8Hz), 6.73C1H. dd. J=8, 2Hz), 6.99(1H. dd, J=8, 5Hz). 7.05-7.10 (2H, m), 7.32(1H. d, J=5Hz), 8.05C1H. d. J=8Hz), 8.13C1H. d. J=8Hz) Mass (ESI):m/z 428CM+1).
製造例 1 4 4一 6
3— 〔2—クロ口一 4— 〔 （チォフェン一 3 -ィル） メチル〕 ォキシベンジル〕 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチル エステル
3— 〔2—クロロー 4—ヒドロキシベンジル〕 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル （2 4 Omg) , 3 - チォフェンメタノール （ 6 8mg) , トリフエニルホスフィン （ 2 1 8mg) の 乾燥ジクロロメタン懸濁液に氷冷下アブジカルボン酸ジェチル （ 1 3 9mg) を 加えた。 2時間後反応液を室温で攪拌した。 6時間後 3—チォフェンメタノール ( 3 4 mg) , トリフエニルホスフィ ン （ 1 0 9 mg) の乾燥ジクロロメタン懸 濁液に氷冷下アブジカルボン酸ジェチル （ 6 9 mg) を添加した。 2 0時間後、 反応液をフラッシュシリ力ゲルクロマトグラフィー （シリカゲル 6 Om l ) に付 しクロ口ホルムで溶出後、 酢酸ェチルで再結晶して目的物 （ 1 4 3mg) を無色 結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13):2.54(3H, s)， 4.00C3H. s)， 5.02C2H. s), 5.62C2H. s), 6.64( 1H, d. J=8Hz). 6.72(1H. dd, J=8. 2Hz). 7.05C1H, d, J=2Hz), 7.12(1H, br d , J=5Hz). 7.26-7.38(2H, ra), 8.05C1H, d， J=8Hz), 8.14(1H, d, J=8Hz) Mass (ESI):m/z 428 (M+l).
製造例 1 4 4一 7
3— 〔2—クロロー 4ーシクロペンチルメチルォキシベンジル〕 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル 製造例 7 4— 2と同様にして、 3— 〔2—クロ口一 4ーヒドロキシベンジル〕 — 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5 -b) ピリジン一 5—カルボン酸メチル エステル （ 2 4 0mg) から目的物 （ 8 3mg) を無色アモルファスとして得た 'Η-賺 (CDC ): 1.22-1.41 (2Η. m), 1.50-1.70(3H, m), 1.75-1.90(2H, m). 2.3 3(1H. m), 2.53(3H. s), 3.77(2H. d, J=5Hz). 4.00C3H. s). 5.62(2H. s). 6.6 4(2H, s)， 6.97(1H. br s). 8.05C1H, d, J=8Hz), 8.14(1H. d, J=8Hz)
Mass (ESI):m/z 414CM+1).
製造例 1 45— 1
3 - 〔2—クロロー 4—プロボキンベンジル〕 一 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔 4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— 〔2—クロロー 4一プロボキシベンジル〕 一
2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5 - b) ピリジン一 5—力ルボン酸メチルェ ステル （247 mg) から目的物 （205 mg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (D S0-d6):0.93(3H, t, J=7Hz), 1.62-1.76(2H, m), 2.5K3H. s), 3.91 (2H. t, J=7Hz), 5.54(2H. s). 6.56C1H. d. J=8Hz). 6.8K1H. dd. J=8, 2Hz).
7.13(1H, d, J=2Hz). 8.00C1H. d. J=8Hz). 8. lKlH. d， J=8Hz)
Mass (ESI):m/z 358C -1).
製造例 1 45— 2
3 - 〔2—クロロー 4一 （n—ペントキシ） ベンジル〕 一 2—メチル一 3H—ィ ミダゾ 〔 4， 5— b〕 ピリジン— 5—力ルボン酸
製造例 4― 7と同様にして、 3— 〔2—クロロー 4— (n—ペントキシ） ベン ジル〕 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 メチルエステル （247mg) から目的物 （208mg) を無色結晶として得た o
JH-N R (D S0-d6):0.87(3H. t, J=7Hz), 1.27 - 1.41(6Η' m)， 1.61- 1· 72(2Η, m), 2.50C3H, s), 3.94(2Η, t, J=7Hz), 5.53(2H. s), 6.55(1H. d. J=8Hz), 6.80( 1H. dd, J=8, 2Hz), 7.13(1H, d, J=2Hz). 8.00(1H. d, J=8Hz), 8.12C1H. d, J =8Hz)
Mass (ESI):m/z 386CM-1). 製造例 1 45— 3 _
3 - ( 2—クロロー 4一エトキン） ベンジルー 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4
, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4― 7と同様にして、 3— （2—クロロー 4—エトキン） ベンジル— 2 一メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエス テル （376 mg) から目的物 （38 Omg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6):1.21(3H, t, J=7.5Hz), 2.52C3H. s), 2.99C2H. q, J=7.5Hz) , 5.57(2H, s), 6.50(1H, d， J=8Hz), 7.15(1H. dd, J=8, 1Hz). 7.47(1H, d, J =lHz), 8. OOC1H. d. J=8Hz), 8.13(1H. d, J=8Hz)
製造例 1 45 - 4
3 - 〔2—クロ口一 4一 （2—メ トキシエトキン） ベンジル〕 一 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— 〔2—クロロー 4一 （2—メ トキシエトキン ) ベンジル〕 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カル ボン酸メチルエステル （21 6mg) から目的物 （ 1 92mg) を無色結晶とし て得た。
'H-NMR (CDC13):2.63C3H. s), 3.43(3H, s), 3.69-3.76C2H. m), 4.05-4.12C2H, m), 5.54 (2H, s). 6.65C1H, d, J=8Hz). 6.74C1H. dd. J=8, 2Hz), 7.04C1H. d , J=2Hz)， 8.15C1H, d. J=8Hz). 8.2K1H, d. J=8Hz)
Mass (ESI):m/z 374CM-1).
製造例 1 45 - 5
3— 〔2—クロロー 4— 〔 （チォフェン一 2—ィル） メチル〕 ォキシベンジル〕 — 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— 〔2—クロロー 4— 〔 （チォフェン一 2—ィ ル） メチル〕 ォキシベンジル〕 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （243mg) から目的物 （ 1 95ing ) を無色結晶として得た。 Ή-N R (DMS0-d6):2.50(3H. s)， 5.29C2H. s), 5.55 (2H. br s), 6.57(1H, d. J =8Hz). 6.90(1H. dd. J=8, 2Hz), 7.02(1H, dd, J=5, 3Hz), 7.19(1H, d, J=3Hz )， 7.27(1H. d. J=2Hz), 7.55(1H. d, J=5Hz), 8.00C1H. d, J=8Hz), 8.12(1H, d, J=8Hz)
Mass (ESI):m/z 412CM-1).
製造例 1 45— 6
3— 〔2—クロロー 4— 〔 （チォフェン一 3—ィル） メチル〕 ォキシベンジル〕 - 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— 〔2—クロロー 4— C (チォフェン一 3—ィ ル） メチル〕 ォキシベンジル〕 一 2—メチル— 3H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジン— 5—カルボン酸メチルエステル （ 1 4 Omg) から目的物 （ 1 1 8mg ) を無色結晶として得た。
'H-NMR (DMS0-d6):2.50(3H, s), 5.09C2H. s), 5.55C2H. s), 6.57(1H. d, J=8H z). 6.89C1H. dd. J=8, 2Hz), 7.15(1H. d, J=5Hz). 7.24(1H, d, J=2Hz)， 7.51 -7.60(2H, m). 8.00(1H, d. J=8Hz). 8.12(1H. d. J=8Hz)
Mass (ESI):m/z 412CM-1).
製造例 1 45 - 7
3— 〔2—クロ口一 4— (シクロペンチルメチルォキン） ベンジル〕 一 2—メチ ル一 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— 〔2—クロ口— 4—シクロペンチルメチルォ キシベンジル〕 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔 4, 5— b〕 ピリジン一 5—力 ルボン酸メチルエステル （ 82mg) から目的物 （ 72mg) を無色結晶として 得た。
]H-NMR (CDC13):1.24-1.41(2H， m). 1.50-1.70(3H. m), 1.75- 1.90(2H. m), 2.3 3(1H, m), 2.64(3H, s)， 3.79(2H, d, J=5Hz)， 5.53(2H. s), 6, 67(1H. d, J=8H z). 6.70C1H. dd, J=8, 2Hz). 7.00(1H. d, J=2Hz)， 8.15C1H, d. J=8Hz). 8.21 (1H. d, J=8Hz) Mass (ESI):m/z 398CM-1). - 製造例 1 4 6 - 1
3— （2—クロロー 4—ョードベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル
製造例 1 4一 2と同様にして、 2, 7—ジメチルイミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—カルボン酸メチルエステル （ 3. 0 0 g) と 2—クロロー 4一ョード ベンジルブロマイ ド （7. 0 0 g) から目的物 （ 6. 4 2 g) を白色粉末として 得た。
!H-NMR (DMS0):2.51(3H. s)， 2.63(3H. s), 3.85(3H. s), 5.50C2H. s). 6.30(1 H. d, J=8Hz). 7.58 1H, d, J=8Hz), 7.88(1H, s), 7.95(1H. s)
製造例 1 4 6— 2
3— （2—クロ口一 4一 （2—フエ二ルェチニル） ベンジル） 一 2、 7—ジメチ ルー 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル 後述する製造例 1 4 7— 1 と同様にして 3— （2—クロロー 4ーョードベンジ ル） 一 2, 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボ ン酸メチルエステル （4 0 Omg) から目的物 （ 3 8 6 mg) を白色粉末として 得た。
!H-NMR (CDC13):2.54(3H, s), 2.75(3H. s), 3.99(3H, s), 5.67(2H. s). 6.56( 1H, d, J=8Hz). 7.21-7.72(7H). 7.99(1H. s)
製造例 1 4 6 - 3
3— ( 2—クロロー 4一 （2—フエ二ルェチニル） ベンジル） 一 2, 7—ジメチル 一 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン- 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— （2—クロ口— 4一 （2—フヱニルェチニル） ベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力 ルボン酸メチルエステル （3 8 3 mg) から目的物 （ 3 4 8 mg) を白色粉末と して得た。
!H-薩 (DMS0):2.48(3H. s), 2.61(3H, s), 5.60(2H. s). 6.52(1H. d， J=8Hz), 7.34-7.60(6H). 7.76(1H. s), 7.85(1H, s)
製造例 1 4 7— 1
3 - (2—クロ口一 4一 （ 1 —へキシニル） ベンジル） ― 2—メチルー 3H—ィ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
3 - (2—クロ口一 4—ョードベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4 ， 5 - b) ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （2. 3 1 g) 、 1 一へキ シン （2. 0 0 g) 、 二酢酸パラジウム （ 2 3 5 mg) 、 トリフエニルホスフィ ン （ 5 4 9 mg) 、 ヨウ化第一銅 （ 2 9 7 mg) 、 トリブチルァミ ン （2. 9 1 g) およびジメチルホルムアミ ド （2 3m 1 ) の混合物を窒素雰囲気下に 6 0°C で 5時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水洗、 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 - 1 : 2) で精製し、 目的物 （し 4 4 g) を灰色粉末として得た。
Ή-N R (CDC13):0.94(3H, t, J=6Hz), 1.38-1.64(4H), 2.38C2H, t， J=6Hz), 2. 52(3H. s). 4.00(3H. s), 5.65 (2H. s)， 6.52(1H. d, J=8Hz , 7.10(1H. d, J=8 Hz), 7.47(1H. s), 8.06C1H. d, J=8Hz). 8.15(1H. d, J=8Hz)
また副生成物として、 3— （4一クロロー 2— （ 1 —へキシニル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチル エステル （ 2 8 8 mg) を灰色粉末として得た。
Ή-NMR (CDCU):0.94C3H, t, J=6Hz), 1.35-1.65(4H), 2.38 (2H, t, J=6Hz).2.6 5(3H. s), 4.00C3H. s). 5.67(2H, s), 6.56C1H, d， J=8Hz). 7.12(1H, d. J=8Hz ), 7.47(1H. s), 8.15(1H, d. J=8Hz). 8.35C1H, d. J=8Hz)
製造例 1 4 7— 2
3— （2—クロロー 4一 （ 1 一へキシニル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—ィ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4 - 7と同様にして、 3— (2—クロ口— 4一 （ 1 一へキンニル） ベン ジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 メチルエステル （ 1. O g) から目的物 （ 8 7 2 mg) を灰色粉末として得た。 !H-NMR (DMS0):0.86(3H, t. J=6Hz)， 1.30-1.54(4H), 2.38C2H. t. J=6Hz), — 2.4 8(3H, s), 5.58C2H. s), 6.47C1H, d， J=8Hz). 7.20C1H. d. J=8Hz), 7.54C1H, s), 7.98(1H. d, J=8Hz),8.1K1H, d, J=8Hz)
製造例 1 48 - 1
3— (2—クロロー 4ーシクロへキシルメチルォキシベンジル） 一 2, 7—ジメ チル一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチルエステル 製造例 1 02— 5と同様にして、 2， 7—ジメチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4 , 5 一 b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （5 1 3mg) と 2—クロロー 1一クロロメチルー 4ーシクロへキシルメチルォキシベンゼン （75 1 mg) 力、 ら目的物 （954 mg) を無色結晶として得た。
Ή-N R (CDC13):0.95-1.34(5H, m), 1.68- 1.84(6H, m). 2.52C3H. s), 2.72C3H , s), 3.68(2H. d. J=7Hz), 3.99C3H. s). 5.59C2H. s), 6.56-6.63C2H. m), 6. 95(1H, d， J=lHz), 7.96(1H, s)
MS (ESI):m/z 442CM+1)
製造例 1 48 - 2
3— ( 2—クロロー 4—シクロへキシルメチルォキシベンジル） 一 2, 7—ジメ チルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン— 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— （2—クロロー 4ーシクロへキシルメチルォ キシベンジル） ー2, 7—ジメチル一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—カルボン酸メチルエステル （900 mg) から目的物 （797 mg) を無色 ¾ BBとしし 辱 7こ o
!H-N R (CDC13):0.97-1.35(5H. m), 1.67-1.85(6H, m). 2.63(3H, s), 2.75C3H, s), 3.7K2H, d， J=7Hz), 5.50(2H. s), 6.58-6.70C2H, m), 6.98-6.99(1H. m) , 8.03C1H, s)
MS (ESt):m/z 426CM-1)
製造例 1 49一 1
3— （2—クロ口一 4一ビニルベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 3 H—イ ミ ダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル ― 製造例 1 1一 1と同様にして、 3— （ 4一ブロモ— 2—クロ口ベンジル） - 2 , 7—ジメチル— 3 H—イミダブ [4, 5— b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチ ルエステル （ 1. 10 g) とトリブチル （ビニル） スズ （ 853 mg)から目的 物 （786 mg) を無色結晶として得た。
Ή-N R (CDC13):2.53(3H. s), 2.73C3H. s), 3.98C3H. s), 5.29C1H, d, J=10Hz ), 5.64(2H, s), 5.72C1H, d, J=15Hz), 6.54C1H, d, J=7Hz), 6.60C1H, dd. J= 10, 15Hz), 7.1K1H, d, J=8Hz). 7.47C1H, d, J=lHz), 7.97(1H. s)
MS (ESI):m/z 356C +1)
製造例 149一 2
3— （ 2—クロ口一 4—ェチルベンジル） -2， 7—ジメチル一 3 H—イ ミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 67-4と同様にして、 3— （2—クロロー 4一ビニルベンジル） 一 2 ， 7—ジメチル一 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—カルボン酸メチ ルエステル （750mg)から目的物 （502mg) を無色結晶として得た。 Ή-N R (CDC13):1.19(3H. t, J=7Hz). 2.53C3H. s . 2.59C2H. q， J=7Hz), 2.73 (3H, s), 3.98(3H. s), 5.63(2H. s), 6.50C1H, d, J=8Hz). 6.9K1H. d， J=8Hz ), 7.261H, overlapped with CDC ), 7.97(1H, s)
MS (ESI):m/z 358( +1)
製造例 1 49一 3
3 - ( 2—クロロー 4—ェチルベンジル） 一 2， 7—ジメチルー 3 H—イ ミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— (2—クロロー 4—ェチルベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—力ルボン酸メチル エステル （49 Omg)から目的物 （385 mg) を無色結晶として得た。
'Η-讓 (CDC13):L21(3H. t, J=7Hz). 2.6K2H. q， J=7Hz), 2.62(3H, s), 3.76 (3H. s), 5.54C2H, s), 6.54(1H. d, J=8Hz), 6.96C1H, d, J=8Hz), 7.30(1H. s) , 8.04(lH,s)
MS (ESI):m/z 342CM-1)
製造例 1 5 0 - 1
3 - ( 2—クロ口一 4一トリフルォロメチルベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 0 2— 5と同様にして、 2, 7—ジメチル— 3 H—イミダゾ 〔4, 5 — b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （4 6 7 m g) と 1ーブロモメ チルー 2—クロ口一 4—トリフルォロメチルベンゼンから目的物 （ 8 1 9 mg) を薄黄色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13):2.54(3H, s), 2.74(3H, s), 3.98C3H, s)， 5.69(2H, s), 6.68( 1H, d, J=8Hz), 7.35(1H. br d, J=8Hz), 7.70C1H, br s). 7.98C1H, s) 製造例 1 5 0 - 2
3 - ( 2—クロロー 4一トリフルォロメチルベンジル） 一 2， 7—ジメチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— （ 2—クロロー 4一トリフルォロメチルペン ジル） 一 2, 7—ジメチル一 3 H—イ ミ ダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カル ボン酸メチルエステル （7 6 7 mg) から目的物 （5 6 6 mg) を薄黄色結晶と して得た。
匿 (CDC13):2.61(3H, s), 2.78(3H. s), 5.6K2H, s), 6.67C1H, d， J=8Hz) ， 7.4K1H, br d. J=8Hz), 7.76(1H. br s)， 8.08(1H, s)
製造例 1 5 1 - 1
3— （2—クロ口一 4—エトキシベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 3 H—イ ミ ダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 0 2 - 5と同様にして、 2， 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5 — b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （4 3 Omg) と 1 —ブロ乇メ チルー 2—クロ口一 4—エトキシベンゼンから目的物 （ 6 3 1 mg) をク リーム 色結晶として得た。 Ή-N R (CDC13):1.38(3H. t, J=7Hz), 2.53(3H. s), 2.73C3H, s), 3.97(2H，— q， J=7Hz), 3.99(3H. s), 5.59(2H. s), 6.59C1H, d， J=8Hz). 6.64(1H. dd. J=8, 2Hz), 6.95(1H. d, J=2Hz). 7.97C1H. s)
製造例 1 5 1— 2
3 - (2—クロロー 4一エトキシベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 3H—イミダ ゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
製造例 4— 7と同様にして、 3— (2—クロロー 4—エトキシベンジル） 一 2 , 7—ジメチル一 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチ ルエステル （ 62 1 mg) から目的物 （ 530 mg) を無色結晶として得た。 'Η-陋 (CDC13):1.40(3H, t, J=7Hz), 2.62C3H, s)， 2.75(3H, s), 3.99C2H. q, J=7Hz), 5.5K2H. s), 6.6K1H. d, J=8Hz), 6.68C1H, dd. J=8.2Hz)， 6.99(1H , d. J=2Hz), 8.03C1H, s)
製造例 1 52 - 1
2— ( 2—クロロー 4一フエニルベンジル） 一 6— （メ トキシカルボニル） 一 3 一メチルー 2 H—ィンダゾール
6— (メ トキシカルボニル） 一 3—メチルー i H—ィンダゾール （し 90 g ) 、 臭化 2—クロ口— 4一フエ二ルペンジル （3. 37 g) 、 炭酸力リウム （2 . 76 g) 、 酢酸ェチル （ 1 0 ΙΏ】） 、 および水 （ 5 m 1 ) の混合物を 1 4時間 、 70°Cで攪拌した。 へキサンと水を加えて析出した固体を濾取し、 酢酸ェチル とへキサン （2Z3) の混合溶媒で洗浄した。 これを減圧乾燥して、 目的物 （ 1 . 02 g) を得た。
'Η -画 (CDC", δ ppm):2.61(3H, s), 3.96C3H, s , 5.77C2H, s), 6.66(1H. d, J=8.1Hz). 7.33-7.39(2H, m), 7.43(2H. t， J=7.6Hz), 7.51C2H, d， J=7.5Hz ), 7.62-7.66(2H. m), 7.69(1H. d, J=8.8Hz), 8.49C1H. s)
製造例 1 52 - 2
6—カルボキシー 2— （2—クロ口一 4一フエニルベンジル） 一 3—メチル一2 H—インダゾール 製造例 39— 6と同様にして、 2— (2—クロロー 4—フエ二ルべ ジル) 一 6— (メ トキシカルボニル） 一 3—メチルー 2H—インダゾ一ル （3. 00 g) から目的物 （し 80 g) を得た。 このものは直ちに次の反応に用いた。
製造例 153— 1
3 - ( 2—クロ口一 4ーメチルチオベンジル） 一2, 7—ジメチルー 3H—イ ミ ダゾ 〔4, 5 - b) ピリジン— 5—カルボン酸メチルエステル
製造例 1 02— 5と同様にして、 2, 7—ジメチル— 3 H-イミダゾ 〔4, 5 — b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メチルエステル （648mg) と 2—クロ口一
1—クロロメチル一 4ーメチルチオベンゼン （767 mg) から目的物 （904 mg) を無色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13):2.45(3H, s), 2.53(3H. s), 2.73(3H. s), 3.99C3H. s)， 5.61(
2H. s), 6.53(1H. d. J=8Hz). 6.95(1H, dd, J=l. 8Hz), 7.28C1H. d, J=lHz).
7.97C1H' s),
MS (ESI):m/z 376CM+1)
製造例 1 53— 2
3— （ 2—クロロー 4ーメチルチオベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 3H—イ ミ ダゾ 〔 4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
製造例 4一 7と同様にして、 3— (2—クロ口— 4ーメチルチオベンジル） 一 2， 7—ジメチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸メ チルエステル （879 mg) から目的物 （797 mg) を無色結晶として得た。 lH-N R (CDCh):2.46(3H, s), 2.62(3H. s). 2.76C3H. s), 5.52(2H. s), 6.55( 1H, d. J=8Hz). 6.99(1H, dd. J=l, 8Hz). 7.30(1H, d, J=lHz), 8.04(1H, s) MS (ESO:m/z 360CM-1)
実施例 1
3 - (3, 4—ジクロロベンジル） 一2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5 一力ルボン酸 （160 mg) を乾燥ジメチルホルムアミ ド （2 ml) に溶解し、 カルボ ニルジイミダゾール （111 mg) を加えて室温で 1時間攪拌した。 反応液に n—ぺ ンダンスルフォンアミ ド （108 mg) と 1 , 8 —ジァザビシクロ [ 5, 4, Q] ゥ ンデックー 7—ェン （122 rag) を加え、 100てで 1.5時間攪拌した。 反応混合物 を氷冷後、 液性を 1N塩酸で pH 4に調整し、 酢酸ェチルと水で分液した。 有機 層を 2回水洗した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に濃縮乾固した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1) で溶出 後、 得られた残渣をへキサン一酢酸ェチルで結晶化して、 3— （3, 4—ジクロ 口ベンジル） 一2—メチルー 5— （n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベン ゾ [b] チォフェン （118 mg) を得た。
'H-N RCCDC ) ： 0.88C3H. t, J=7Hz), 1.20- 1.51(4H. m), 1.75-1.93(2H. m) , 2.52(3H. s), 3.47-3.63(2H. m). 4.16(2H, s), 6.98C1H. d, J=8Hz), 7.16(1 H, s), 7.321H, d, J=8Hz). 7.70(1H, d, J=8Hz), 7.89C1H, d, J=8Hz), 8.0K 1H. s). 8.59C1H, brs)
Mass (ESI) ： m/e 482(M-H)"
mp ： 159-160°C
実施例 2
実施例 1と同様にして、 3— （2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルベン ゾ [b] チォフェン一 5—カルボン酸から 3— （2, 3—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 5— (η—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンゾ [b] チオフ ヱンを得た。
'H-N RCCDCh ) ： 0.86C3H, t， J=7Hz), 1.22- 1.49(4H， m), 1.74- 1.92(2H， m) , 2.48(3H. s), 3.48-3.61 (2H, m). 4.27(2H, s), 6.56C1H. d. J=8Hz), 6.99(1 H, t. J=8Hz). 7.33(1H, d, J=8Hz), 7.7K1H. d. J=8Hz), 7.89(1H, d, J=8Hz) , 7.90(1H. s)， 8.45C1H, brs)
Mass(ESI) ： m/e 482(M-H)一
mp ： 196-197°C
実施例 3
実施例 1と同様にして、 3— (2, 5—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルベン 877
ゾ b] チォフェン一 5—力ルボン酸から 3— ( 2 , 5—ジクロ口べ ジル) 一 2—メチルー 5— （n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンゾ [b] チオフ Xンを得た。
'H-NMRCCDCls ) ： 0.88C3H. t, J=7Hz), 1.22- 1.48(4H, m), 1.76-1.92(2H, ra) ， 2.49(3H, s), 3.48-3.62(2H, m), 4.2K2H, s), 6.6K1H, d, J=2Hz), 7.13(1 H, dd, J=8 and 2Hz). 7.37(1H. d, J=8Hz), 7.72C1H, dd. J=8 and 2Hz), 7.90 (1H, d, J=8Hz), 7.93(1H. d. J=2Hz), 8.52C1H, brs)
ass(ESI) ： m/e 482(M-H)—
mp ： 147- 148°C
実施例 4一 1
実施例 1 と同様にして、 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルビラ ゾロ [ 1 , 5— a] ピリジン- 5 -カルボン酸 （102mg ) から 3 - ( 2, 4—ジ クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— （n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ピラゾ口 [1 ， 5 — a】 ピリジン （103mg ) を黄緑色粉末として得た。
'H-NMRCCDCh ): 0.88(3H. t, J=7Hz). 1.24-1.46(4H. m). 1.84C2H, m)， 2.38 (3H. s)， 3.54C2H. t, J=7Hz). 4.13(2H. s). 6.79C1H. d, J=8Hz), 7.09(1H, t , J=8Hz). 7.43 1H, s), 7.87(1H. s)， 8.43C1H, d, J=8Hz).
実施例 4一 2
実施例 1 と同様にして、 3 — (2 , 4 —ジクロロベンジル） —2 —メチルピラ ゾロ [1 , 5 - a] ピリジン一 5—力ルボン酸 （lOlmg ) から 3 — (2， 4 —ジ クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） ビラ ゾロ [1 , 5 — a] ピリジン （139mg ) を黄色粉末として得た。
]H-N R(CDC13 ): 2.32(3H. s), 4.06(2H, s), 6.70(1H, d, J=8Hz), 7.00-7.07 (2H)， 7.37C1H, s), 7.56(2H, t, J=8Hz), 7.67(1H, t， J=8Hz), 7.84(1H, s), 8.12(2H, d, J=8Hz), 8.37(1H. d, J=8Hz).
実施例 5 - 1
実施例 1 と同様にして、 1 一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） -2- メチルインド ■
リジン- 7- カルボン酸 （200mg)から 1- (2, 4ージクロ口ベンジル） -2- メチル - 7 - (n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） インドリジン （208mg)を黄綠色 粉末として得た。
'H-NMR(CDC13 )： 0.88(3H, t， J=6Hz). 1.23-1.45C4H), 1.82(2H, m), 2.14(3H , s), 3.53C2H, t, J=6Hz). 4.17(2H. s), 6.68C1H, d, J=8Hz), 6.86C1H, d, J =8Hz), 7.06C1H, d, J=8Hz), 7.42(1H. s), 7.82(1H, s), 7.86C1H, d. J=8Hz),
8.5K1H. s).
実施例 5一 2
実施例 1と同様にして、 I- (2 , 4-ジクロロベンジル） -2- メチルインドリジ ン- 7- カルボン酸 （200mg)から 7— （n—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1 - (2, 4ージクロ口ベンジル） -2- メチルインドリジン （15img)を黄緑色粉末 として得た。
'H-N RCCDCh )： 0.92(3H, t, J=6Hz), 1.46C2H, m). 1.82(2H, m), 2.14 (3H, s), 3.53 (2H. t, J=6Hz). 4.17(2H, s), 6.68(1H. d, J=8Hz). 6.86C1H, d, J=8 Hz), 7.06C1H. d. J=8Hz), 7.4K1H. s), 7.82(1H, s), 7.86C1H, d, J=8Hz), 8 .54(1H, s).
実施例 5 - 3
実施例 1と同様にして、 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2 -メチルイン ドリジン- 7- カルボン酸 （200mg)から 1一 （2, 4—ジクロロベンジル） 一 2— メチルー 7— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） インドリジン （208mg)を黄綠 色粉末として得た。
^-N CDMSO-de ): 2.14(3H, s), 4.18(2H. s)， 6.76(1H, d, J=8Hz), 6.82C1H ， d， J=8Hz), 7.28(1H, d. J=8Hz), 7.55-7.75C5H), 7.98(1H, d， J=8Hz)， 8.18 (1H, d, J=8Hz). 8.26C1H. s).
実施例 6
実施例 1と同様にして、 2—メチルー 1一 （4一フエ二ルペンジル） インドリ ジン一 7 —力ルボン酸 （300mg) から 2—メチルー 7— (n—ペンタンスルホ二 ルカルバモイル） — 1— (4一フエニルベンジル） インドリジン （329m )を黄緑 色粉末として得た。
'H-NMRCD SO-de )： 0.83(3H, t, J=6Hz), 1.29(2H, m), 1.38(2H， m), 1.70(2H , m), 2.17C3H, s), 3.52(2H. t, J=6Hz), 4.18C2H, s), 6.92(1H, d， J=8Hz), 6.82C1H. d, J=8Hz), 7.27(2H. d. J=8Hz). 7.33(1H. t, J=8Hz). 7.43 (2H, t， J=8Hz), 7.52-7.64C5H), 8.20(1H, d， J=8Hz), 8.44(1H, s),
実施例 7
実施例 1と同様にして、 4一 （4—フヱニルベンジル） キノ リ ン一 6—カルボ ン酸 （81 mg)から 6 - (n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 4— ( 4—フ ェニルベンジル） キノリン （68 mg)を白色粉末として得た。
Figure imgf000305_0001
): 0.80 (3H. t, J- 7 Hz), 1.19-1.42 (4H. br), 1.64-1.76 (2H， br), 3.50 (2H, br), 4.61 (2H, s), 7.30-7.47 (6H, m). 7.64 (4H. m), 8.10 (1H, d. J= 8 Hz), 8.22 (1H. d, J= 8 Hz), 8.89-8.96 (2H, m).
実施例 8 - 1
実施例 1と同様にして、 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） —2—メチルー 3 H—イミダゾ [4， 5 -b] ピリジン一 5 -カルボン酸 （H5mg ) から 3— (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一5— (n—ペンタンスルホ二ルカルバ モイル） 一 3 H—イミダゾ [4, 5—b] ピリジンを淡黄色結晶 （98mg) として 得た。
'H-NMRCCDCU ) ： 0.89C3H. t, J=7Hz). 1.28 - 1.50(4H. m), 1.80-1.95(2H. m) ， 2.66(3H. s). 3. 9-3.59(2H, m), 5.55(2H. s), 6.69(1H, d. J=8Hz), 7.20(1 H, dd. J=8, 1Hz), 7.5K1H. d, J=lHz), 8.17C1H, d, J=8Hz), 8.22C1H, d， J= 8Hz), 9.77C1H. brs).
MASS(ESI) ： m/z 467 (M-l)
mp 174-175'C
実施例 8 - 2
実施例 1と同様にして、 3— (2, 4—ジクロロベンジル） —2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン— 5—力ルボン酸 （150mg ) から 5 - (n 一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2— メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジンを無色結晶 （132mg ) として得 た。
'H-N RCCDCU ) ： 0.94(3H. t, J=7Hz), 1.42-1.54(2H, m)， 1.80-1.92(2H, m) , 2.62(3H, s), 3.51-3.60(2H. m), 5.54(2H, s), 6.67(1H, d， J=8Hz), 7.19(1 H, dd. J=8, 2Hz), 7.5K1H. d, J=2Hz), 8.13(1H. d. J=8Hz). 8.2K1H, d. J=8 Hz), 9.79C1H. brs).
ASS(ESI) ： m/z 455(M†1)
mp 153-154°C
実施例 8 - 3
実施例 1と同様にして、 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） — 2—メチル— 3 H-イ ミダブ [ 4, 5— b] ピリジン— 5 -カルボン酸 （150mg ) から 5—ベン ゼンスルホニルカルバモイルー 3— （2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル — 3H—イミダゾ [4, 5-b] ピリジンを淡黄色結晶 （128mg ) として得た。 'H-NMR(CDC13 ) ： 2.6K3H, s), 5.55(2H, s), 6.69(1H. d, J=8Hz), 7.2K1H, dd, J=8, 2Hz), 7.50-7.68(4H, m)， 8.05C1H. d. J=8Hz), 8.10(1H, d, J=8Hz) ， 8.17C2H. br d. J=8Hz).
MASS(ESI) ： m/z 475CM+1)
mp 193-194°C
実施例 9
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロロー 4—フエ二ルペンジル） 一 2—メ チル一 3 H—イミダゾ [4, 5-b] ピリジン— 5—力ルボン酸 （160mg ) から 3 - ( 2—クロ口一 4—フエニルベンジル） 一 2—メチル一 5— (n—ペンタン スルホ二ルカルバモイル） - 3 H—イミダブ [4, 5-b] ピリジンを淡黄色結 晶 （34mg) として得た。
^-NMRCCDCU ) ： 0.86(3H, t, J=7Hz), 1.22-1.45(4H, m). 1.79-1.91(2H. m) P T/JP98/02877
, 2.69 (3H, s), 3.50-3.58C2H. m), 5.62(2H, s), 6.80(1H. d, J=8Hz), 7..34-7 .48(4H. m). 7.50-7.58 (2H, m). 7.70(1H, brs), 8.14(1H. d. J=8Hz). 8.20(1H , d, J=8Hz), 9.83C1H, brs).
MASS(ESI) ： m/z 509CM-1)
mp 155-156°C
実施例 1 0
実施例 1と同様にして、 3— (1—プロモー 2—ナフチル） メチル— 2—メチ ル— 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 5—カルボン酸 （140mg：) から 3 一 （ 1—ブロ乇一 2—ナフチル） メチルー 2—メチル一 5— (n—ペンタンスル ホニルカルバモイル） 一 3H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジンを淡黄色結晶 （ 40mg) として得た。
'H-NMR(CDC13 ) ： 0.84 (3H. t, J=7Hz). 1.22- 1.44(4H, m), 1· 74-1.87(2H, ra) , 2.65(3H. s), 3.46-3.55(2H. m). 5.81(2H， s), 6.8K1H. d. J=8Hz), 7.57(1 H, br t, J=8Hz), 7.65(1H, br t. J=8Hz), 7.74C1H. br d, J=8Hz), 7.82C1H. br d, J=8Hz). 8.13(1H, d， J=8Hz), 8.20C1H. d, J=8Hz), 8.39C1H, br d, J=8 Hz), 9.8K1H. brs).
MASS(ESI) ： m/z 527(M-1)
mp 200-201°C
実施例 1 1
実施例 1と同様にして、 2—メチルー 3— (4—フエ二ルペンジル） — 3 H— イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—力ルボン酸 （130mg ) から 2—メチル— 5— （n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （4一フエニルベンジル） 一 3 H—イミダゾ [4， 5 -b] ピリジンを無色結晶 （120mg ) として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 0.89(3H, t, J=7Hz), 1.26-1.50(4H, m), 1.83-1.98(2H. m) , 2.65(3H, s)， 3.52-3.62(2H. m)， 5.55C2H, s), 7.20(2H, d, J=8Hz), 7.30-7 .48(3H, m). 7.51-7.61 (4H. m), 8.15C1H. d, J=8Hz), 8.24(1H. d, J=8Hz)， 9. 92(1H. brs). MASS(ESI) ： iti/z 475C -1) _ .― mp 170-171°C
実施例 1 2 - 1
実施例 1と同様にして、 3— （ 4—プロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチ ル一 3H—ィミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 5—力ルボン酸（70 mg) より 3— (4ーブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— (n—ペンタンスルホ 二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン（66 mg) を白色粉 末として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 0.88(3H. t, J=7Hz). 1.24- 1.50(4H, m), 1.78- 1.94(2H, m) , 2.63(3H, s)， 3.49-3.60(2H, m), 5.53(2H. s). 6.60(1H, dd, J=8 and 2Hz),
7.34(1H, d. J=8Hz). 7.66(1H, d, J=2Hz), 8.14(1H, d. J=8Hz). 8.22C1H, d,
J=8Hz), 9.76(1H. brs)
Mass(ESl) ： m/e 511, 513 OHO一
mp ： 183-184'C
実施例 1 2 - 2
実施例 1と同様にして、 3— (4-プロモー 2-クロ口ベンジル） — 2—メチ ルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5—カルボン酸（70mg)より 3— （ 4一ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 5— （n—ブタンスルホ二ルカルバモイル ) 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン（63 mg) を白色粉末と して得た。
'H-NM CCDCh ) ： 0.93(3H. t, J=7Hz), 1.39-1.56C2H. m). 1.78-1.92(2H. m) , 2.64(3H. s), 3.50-3.61 (2H, m), 5.53(2H, s), 6.6K1H. d, J=8Hz), 7.34(1 H. dd, J=8 and 2Hz), 7.67(1H, d. J=2Hz), 8.15(1H. d, J=8Hz), 8.22(1H. d,
J=8Hz), 9.78C1H, brs)
Mass (ESI) ： m/e 497, 499 (IHO- mp ： 165-166°C
実施例 1 2 - 3 実施例 1 と同様にして、 3— （4一ブロモ— 2—クロ口ベンジル） 一 2——メチ ルー 3 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン一 5—力ルボン酸（70 mg) より 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— ( 4—ブロモー 2—クロ口べンジル ) — 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン（68 mg) を白色粉末と して得た。
'H-NMRCCDCls ) ： 2.62(3H. s), 5.53C2H. s). 6.65(1H, d, J=8Hz), 7.37C1H, dd. J=8 and 2Hz). 7.50-7.65(3H, m), 7.68(1H, d, J=2Hz), 8.09C2H. s), 8.
17(2H, m). 10.08(1H. brs)
Mass(ESI) ： m/e 517, 519 OHO- mp ： 193- 194°C
実施例 1 3 - 1
実施例 1 と同様にして、 3— (2—プロモー 4—クロ口ベンジル） 一 2—メチ ルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 5—カルボン酸（81 mg) より 3— ( 2—ブロモー 4—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— （n—ペンタンスルホ 二ルカルバモイル） — 3 H-イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン（70 mg) を淡黄色 粉末として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 0.89(3H, t, J=7Hz), 1.22- 1.50(4H, m), 1.79-1.95(2H. m) , 2.68(3H. s), 3.48-3.61 (2H, m)， 5.54C2H, s), 6.62(1H, d. J=8Hz), 7.23(1 H. dd, J=8 and 2Hz), 7.70(1H, d, J=2Hz), 8.13- 8.29(2H， m), 9.76C1H, brs) Mass(ESI) ： m/e 511. 513 (M-H)"
mp ： 167-168°C
実施例 1 3— 2
実施例 1 と同様にして、 3— ( 2—プロモ— 4一クロ口ベンジル） — 2—メチ ルー 3 H—ィミダゾ [4， 5 -b] ピリジン一 5—力ルボン酸（79 mg) より 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— （ 2—ブロモ— 4—クロ口べンジル ) 一 2—メチル— 3 H—イミダブ [4, 5— b] ピリジン（56 mg) を淡黄色粉末 として得た。 'H-NMR(CDC13 ) ： 2.67(3H. s), 5.56(2H. s), 6.67(1H, d, J=8Hz), 7.27— (ΊΗ, dd, J=8 and 2Hz), 7.50-7.68C3H. m), 7.7K1H. d, J=2Hz), 8.07-8.22(4H, m
), 10.06C1H. brs)Mass(ESI) ： m/e 517, 519 (M-H) ―
mp ： 189-190°C
実施例 1 3— 3
実施例 1と同様にして、 3— ( 2—プロモー 4—クロ口ベンジル） — 2—メチ ルー 3 H-イミダゾ [4， 5—b] ピリジン— 5—カルボン酸（41 mg) より 3— ( 2—ブロモー 4—クロ口ベンジル） 一 5— (n—ブタンスルホ二ルカルバモイ ル） 一 2—メチルー 3 H—ィミダゾ [4, 5 -b] ピリジン（27 mg) を淡黄色粉 末として得た。
•H-NMRCCDCh ) ： 0.94C3H, t. J=7Hz), 1.38-1.56(2H, m), 1.76-1.93(2H. m) , 2.67(3H. s), 3.48-3.62(2H. m). 5.55C2H. s), 6.62(1H. d, J=8Hz). 7.24(1 H, dd. J=8 and 2Hz), 7.69(1H, d, J=2Hz), 8.13-8.29C2H. m), 9.74(1H. brs) Mass(ESl) ： m/e 497, 499 ( -H)"
mp ： 145-146°C
実施例 1 4— 1
実施例 1と同様にして、 3— （2, 4—ジクロロべンジル） 一 2—メチルイン ドリジン一 6—カルボン酸（150mg) から 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2 一メチル— 6— （n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） インドリジン（90mg)を 黄緑色粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 0.82(3H, t. J=7Hz), 1.21- 1.35(4H. m), 1.53-1.62(2H. m), 2.19(3H， s)， 3.12-3.18(2H, m), 4.32C2H. s)， 6.37C1H, s), 6.48(1H, d,
J=8Hz), 7.15(1H, d, J=8Hz), 7.25(1H, dd, J=8 and 3Hz). 7.32(1H, d, J=8H z), 7.66C1H, d， J=3Hz), 8.34(1H. s)
Mass(ESI) ： m/e 465(M-H)~
実施例 1 4一 2
実施例 1と同様にして、 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルイン ドリジン一 6 —カルボン酸（150mg) から 3— ( 2 , 4 -ジクロロベンジル）—一 2 —メチルー 6— ( n —ブタンスルホ二ルカルバモイル） インドリジン（88mg)を黄 緑色粉末として得た。
'H-NMR(DMSO-d6 ) ： 0.82(3H. t, J=8Hz). 1.29-1. 40(2H. m), 1.52-1. 62C2H, m), 2. 19C3H. s), 3. 14-3.20(2H, m), 4.32C2H, s), 6. 38(1H, s), 6.50C1H. d，
J=8Hz). 7. 15(1H. d. J=8Hz), 7.25(1H, dd, J=8 and 3Hz), 7. 32(1H, d, J=8H z), 7. 66C1H. d, J=3Hz). 8.37C1H. s)
Mass(ESI) ： m/e 451QH 一
実施例 1 4 一 3
実施例 1 と同様にして、 3— ( 2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2 —メチルイン ドリジン一 6 —カルボン酸（ Omg) から 3— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2 -メチル - 6— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） インドリジン（68mg)を黄綠 色粉末として得た。
'H-NMRCD SO-de ) ： 2. 18(3H. s), 4. 30(2H, s), 6.33(1H. s), 6. 47C1H, d, J =8Hz), 7. 1K1H. d. J=8Hz), 7.22-7. 30 (2H. m), 7. 40-7. 43(3H. m)， 7. 66(1H. s), 7. 80-7. 83(2H, m), 8.28C1H, s)
Mass(ESI) ： m/e 471 (M-H)"
実施例 1 5
実施例 1 と同様にして、 3— （2， 4 —ジクロロベンジル） 一 2—ェチルー 7 —メチルー 3 H—イミダゾ [ 4 , 5 - b ] ピリジン一 5—力ルボン酸 （177mg ) から 3— ( 2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2 —ェチル一 7 —メチルー 5 — （n— ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン （ 211mg ) を無色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 0.89C3H, t， J=7Hz), 1.29-1.50(7H, m). 1.80-1. 95(2H. m) ， 2.76(3H. s), 2. 87(2H, q, J=7Hz), 3.50- 3. 60(2H， m), 5.53C2H, s), 6. 67(1 H, d, J=8Hz), 7. 15C1H, dd. J=8. 2Hz), 7.5K1H. d， J=2Hz), 8.02C1H, s), 9 .82(1H, brs).
3 o 9 Mass(ESI) ： m/e 495CM-1) 一 - ― mp ： 178- 180°C
実施例 1 6
実施例 1 と同様にして、 2—ェチルー 7—メチル— 3— （4—フエ二ルペンジ ル） — 3 H—ィミダブ [4, 5— b] ピリジン— 5—カルボン酸 （120mg ) から 2—ェチル一 7—メチルー 5— (n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） — 3—
( 4—フェニルベンジル） 一 3 H—イミダゾ [ 4 , 5 - b] ピリジン （138mg ) を無色結晶として得た。
^-N RCCDC ) ： 0.87(3H， t, J=7Hz), 1.25-1.47C7H. m), 1.80-1.92(2H, m) ， 2.75 (3H, s)， 2.90(2H, q, J=7Hz), 3.50-3.59C2H, m), 5.52(2H. s), 7.15(1 H. d, J=8Hz), 7.28-7.47(3H. m), 7.50-7.59C4H. m), 8.02(1H, s).
Mass(ESI) ： m/e 503(M - 1)
mp ： 210-211。C
実施例 1 7 - 1
実施例 1 と同様にして、 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルベン ゾ [b〗 チォフェン一 5—力ルボン酸（150mg) から 3— （2, 4—ジクロ口ベン ジル） — 2—メチル— 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） ベンゾ [b] チ ォフェン（117mg) を.白色結晶として得た。
'H-N R(D S0-de ) ： 2.42(3H, s), 4.25C2H, s)， 6.7K1H. d, J=8Hz), 7.24(1 H, dd. J=2, 8Hz). 7.60-7.78 (5H. m). 7.97-8.04(3H. m), 8.1K1H, s) ass(ESI) ： 488 (M-H)- 実施例 1 7 - 2
実施例 1 と同様にして、 3— （2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルベン ゾ [b] チォフェン一 5—カルボン酸（150mg) から 3— （2, 4—ジクロロベン ジル） — 2—メチル一 5— (n—ブタンスルホ二ルカルバモイル） ベンゾ [b] チォフェン（117mg) を白色結晶として得た。
'H-N RCDMSO-de ) ： 0.83(3H. t. J=8Hz), 1.33 - 1.46(2H， m), 1.60-1.71(2H,
3 l o P 8 877
m), 2.45 (3H. s), 3.50(2H. t， J=8Hz). 4.27C2H, s), 6.73(1H. d, J=— 8Ηζλ 7. 25(1H, dd, J=2. 8Hz)， 7.67(1H. d, J=2Hz), 7.83(1H, d, J=8Hz), 8.08(1H. d , J=8Hz), 8.18(1H, s)
ass(ESl) ： 468CM-H)- 実施例 1 8
実施例 1 と同様にして、 3— (4—フエ二ルペンジル） ― 2—メチルベンゾ 〔 b] チォフェン一 5—カルボン酸（112mg) から 3— (4—フエニルベンジル） 一 2—メチル一 5— （n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンゾ [b] チオフ ン（87mg)を白色結晶として得た。
'H-N RCDMSO-de ) ： 0.79 (3H. t, J=7Hz). 1.20-1.38C4H. m), 1.60-1.70(2H. m), 2.57(3H, s), 3.33-3.40(2H, m), 4.26(2H, s). 7.25-7.34(3H, m). 7.41(2 H, t, J=8Hz), 7.54-7.60(4H. m), 7.83C1H, d. J=8Hz), 7.97C1H, d， J=8Hz). 8.33C1H. s)
Mass(ESl) ： 490 (M-H)- 実施例 1 9
実施例 1 と同様にして、 3― (2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンゾ [b ] チォフェン一 5—力ルボン酸（120mg) から 3— (2—クロ口ベンジル） 一 2 - メチルー 5— （n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンゾ [b] チォフェン (131mg) を白色結晶として得た。
'H-N RCDMSO-de ) ： 0.80C3H. t. J=7Hz), 1.20-1.42C4H, m), 1.63-1.73C2H, m), 2.47(3H, s). 3.48 (2H. t. J=8Hz). 4.29C2H. s), 6.74(1H. d. J=7Hz), 7. 17(1H. t， J=7Hz), 7.24C1H, t, J=7Hz). 7.5K1H, d, J=8Hz), 7.83(1H. d, J= 8Hz), 8.06C1H, d. J=8Hz), 8.18(1H， s)
Mass(ESI) ： 448 ( -H)- 実施例 2 0
実施例 1 と同様にして、 3— （4 一プロモー 2—クロ口ベンジル） — 2 -メチ ルベンゾ [b] チォフェン- 5—カルボン酸（212mg) から 3— （4 —プロモー 2 一クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— (n—ペンタンスルホ二ルカ^バモイル ) ベンゾ [b] チォフェン（137mg) を白色結晶として得た。
!H-NMR(D SO-de ) ： 0.82(3H, t, J=7Hz), 1.20-1.41(4H. m), 1.63-1.73C2H, m), 2.45(3H, s), 3.50C2H, t, J=8Hz). 4.24C2H, s), 6.67C1H, d, J=8Hz), 7. 37C1H, dd, J=2, 8Hz), 7.78(1H, s), 7.82(1H, d, J=8Hz), 8.08C1H. d, J=8Hz ). 8.17(1H. s)
Mass(ESI) ： 528CM-H)- 実施例 2 1
実施例 1 と同様にして、 3 - (2 , 4 —ジクロ口— 5—フルォロベンジル） 一 2—メチルペンゾ [b] チォフェン- 5—カルボン酸（222mg) から 3— （2 , 4 ージクロ口一 5—フルォロベンジル） 一 2—メチル一 5— (n—ペンタンスルホ 二ルカルバモイル） ベンゾ [b] チォフェン（204mg) を白色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 0.80(3H, t, J=8Hz), 1.22-1.40(4H. m), 1.03-1.73C2H, m), 2.48(3H, s)， 3.5K2H. t. J=8Hz). 4.27(2H, s), 6.70(1H, d. J=8Hz), 7. 83(1H. d, J=8Hz), 7.88(1H, d, J=7Hz). 8.08(1H, d. J=8Hz). 8.17C1H, s) Mass(ESI) ： 500 (M-H)- 実施例 22
実施例 1 と同様にして、 3— ( ( 3—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィ ル） メチル） 一 2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—力ルボン酸（218mg) か ら 3— ( (3—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） メチル） 一 2—メチ ルー 5— (n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンゾ [b] チォフェン（176 mg) を白色結晶として得た。
'H-N RCDMSO-de ) ： 0.79C3H. t' J=7Hz). 1· 18 - 1.40(4H, m), 1.63-1.74C2H. ra), 2.60(3H. s). 3.50C2H. t, J=8Hz), 4.56C2H, s), 7.38(1H, t， J=7Hz). 7. 47(1H, t, J=7Hz). 7.76C1H. d, J=8Hz)， 7.83(1H, d, J=8Hz), 7.86C1H. d. J= 7Hz), 8.08(1H. d, J=8Hz), 8.4K1H. s)
Mass(ESI) ： 504GI-H)- 実施例 2 3 ノ 実施例 1 と同様にして、 3— (1 —プロモナフタレン— 2—ィル） メチルー 2 —メチルベンゾ [b] チォフェン— 5—カルボン酸（200mg) から 3— (1 一プロ モナフタレン一 2—ィル） メチル一 2—メチルー 5— （n—ペンタンスルホニル 力ルバモイル） ベンゾ [b] チォフェン（207mg) を白色結晶として得た。
'H-NMRCD SO-de ) ： 0.75C3H, t, J=7Hz), 1.15 - 1.37(4H, m). 1.60-1.70(2H. m), 2.48(3H, s), 3.47(2H. t. J=8Hz), 4.54C2H, s), 6.9K1H. d, J=8Hz), 7. 60(1H， t, J=7Hz), 7.72 1H, t. J=7Hz), 7.80C1H. d, J=8Hz), 7.83(1H. d, J= 8Hz)， 7.9K1H, d， J=8Hz), 8.096C1H. d, J=8Hz), 8.26(1H, s), 8.30(1H, d, J=8Hz)
ass(ESI) ： 544 (M-H)- 実施例 2 4 - 1
実施例 1 と同様にして、 1 — (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル— 1 H—チエノ [2, 3— d] イミダゾ一ル— 5—カルボン酸（120mg) から 1 — (2 , 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— （n—ペンタンスルホニルカルメく モイル） — 1 H—チエノ [2， 3 - d] イミダゾ一ル（112mg) を淡黄色粉末とし て得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 0.88(3H, t, 7Hz), 1.27-1.47(4H, m), 1.78-1.88(2H, m), 2.57(3H, s), 3.50-3.54C2H, m), 5.30(2H. s)， 6.69C1H, d, 8Hz), 7.18(1H, d , 8Hz), 7.38(1H, s). 7.46C1H, d. 2Hz)
Mass(ESI) ： 472C -H)- 実施例 2 4 - 2
実施例 1 と同様にして、 3— （ 2， 4—ジクロロベンジル） — 2—メチルー 3 H—チエノ [2, 3— d] イミダゾールー 5—力ルボン酸（90mg)から 3— ( 2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— （n—ペンタンスルホ二ルカルバモ ィル） 一 3 H—チエノ [2, 3 - d] イミダゾ一ル（77mg)を白色粉末として得た < ]H-N R(CDCl3 ) ： 0.87(3H. t. 8Hz), 1.25-1.43(4H. m)， 1.68-1.85C2H, m). 2.60(3H, s)， 3.32-3.53(2H. m), 5.27(2H, s), 7.38(2H, s)， 7.48C1H, s)，— 7. 84(1H, s)
Mass (ESI) ： 472CM-H)- 実施例 25
実施例 1と同様にして、 1— (2， 4ージクロ口べンジル） 一 2—メチル— 1 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン— 6—カルボン酸 （150mg ) から 1— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一2-メチルー 6— (n—ペンタンスルホ二ルカルバ モイル） 一 1 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジンを無色結晶（151mg) として得 た。
Ή-NMR (DMSO-de ) ： 0.82(3H, t， J=7Hz), 1.20- 1.42(4H， m)， 1.64-1.78(2H, m). 2.55(3H, s)， 3.5K2H. t, J=7Hz), 5.65(2H, s), 6.60(1H. d， J=8Hz), 7
.34(1H, dd. J=8, 2Hz). 7.76(lH，d, J=2Hz), 8.44(1H. s). 8.90(1H, s).
MASSCESI) ： m/z 467CM-1)
mp 103-106。C
実施例 26— 1
実施例 1と同様にして、 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルピロ 口 [3, 2— b] ピリジン一 5—カルボン酸 （lOOmg ) から 3— (2, 4—ジク ロロベンジル） 一 2—メチル一5— (n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ピ ロロ [3, 2— b] ピリジンを無色結晶 （87mg) として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 0.88(3H, t, J=7Hz)， 1.27-1.49C4H, m). 1.81- 1.95(2H, m) , 2.50C3H. s), 3.49-3.57(2H. m). 4.19(2H, s)， 7.14-7.22(2H, m), 7.39(1H, s)， 7.65(1H. d, J=8Hz), 7.94(1H, d, J=8Hz), 8.32C1H. brs).
MASSCESI) ： m/z 46601-1)
mp 147-148°C
実施例 26 - 2
実施例 1と同様にして、 3— （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルピロ π [3, 2— b] ピリジン一 5 -カルボン酸 （60mg) から 3— ( 2, 4—ジクロ 口ベンジル） 一 2—メチルー 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル）—ピロ α [ 3, 2— b] ピリジンを無色結晶 （70nig) として得た。
'H-N R(DMS0-d6 ) ： 2.39(3H. s)， 4.25C2H, s)， 7.29(1H, d， J=8Hz), 7.33(1 H, d, J=8Hz), 7.58-7.74(5H. m), 7.79(1H, d, J=8Hz). 8.04C1H, d, J=8Hz). MASS(ESI) ： m/z 472CM-1)
mp〉250 °C
実施例 27
実施例 1と同様にして、 3— （4一クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 2—メ チル— 3 H-ィミダゾ [4, 5— b] ピリジン- 5—カルボン酸 （50mg)から 3 一 (4—クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 2—メチル一 5— (n—ペンタンス ルホニルカルバモイル） — 3 H—イミダブ [4, 5 - b] ピリジンを無色結晶 （ 47mg) として得た。
!H-画 (CDCh ) ： 0.89(3H, t, J=7Hz), 1.28 - 1.50(4H， m)， 1.81-1.94(2H, m ), 2.78(3H. s), 3.51-3.60(2H. m), 3.86(3H, s)， 5.47C2H, s), 6.84-6.95(3H , m), 8.19(1H. d, J=8Hz), 8.23C1H. d, J=8Hz). 9.79(1H. brs).
MASS(ESI) ： m/z 463C -1)
mp 168-170°C
実施例 28 - 1
実施例 1と同様にして、 3— （4一クロロー 2—メチルペンジル） 一 2—メチ ル - 3 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン一 5 -カルボン酸 （70mg) から 3 - (4—クロロー 2—メチルベンジル） 一2—メチルー 5— (n—ペンタンスルホ 二ルカルバモイル） — 3H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジンを無色結晶 （73mg ) として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 0.89C3H. t， J=7Hz), 1.28-1.49C4H, m), 1.79-1.95(2H. m) , 2.42(3H. s), 2.69(3H， s), 3.51-3.60(2H. m), 5.45C2H. s), 6.43C1H. d， J =8Hz), 7.09(1H. br d， J=8Hz), 7.28C1H, brs), 8.17(1H, d, J=8Hz), 8.23C1H ， d. J=8Hz), 9.78C1H. brs). MASS(ESI) ： m/z 447CM-1) 一 . " mp 155-157°C
実施例 28— 2
実施例 1と同様にして、 3— （4—クロ口— 2—メチルベンジル） — 2—メチ ルー 3 H—イミダゾ [ 4， 5 - b] ピリジン一 5—力ルボン酸 （70mg) から 5— ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 3— ( 4—クロ口一 2—メチルベンジル） 一 2—メチル—3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジンを無色結晶 （85mg) として 得た。
]H-N R(D S0-d6 ) ： 2.40 (3H. s), 2.42(3H, s), 5.72C2H. s). 6.60(1H, d. J =8Hz), 7.17C1H. br d. J=8Hz). 7.39C1H. brs)， 7.59-7.77(3H. m)， 7.89C1H, d, J=8Hz). 8.02C2H. br d, J=8Hz). 8.12C1H, d, J=8Hz).
MASS (ESI) ： m/z 453C -1)
mp 235-237°C
実施例 29 - 1
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロ口— 4一フヱニルペンジル） 一 2—メ チル— 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン— 5—カルボン酸 （130mg )から 5—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 3— (2—クロロー 4—フエニルベンジ ル） — 2 _メチル— 3 H—イミダゾ [ 4 , 5 - b] ピリジンを無色結晶 （78mg) として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.40(3H, s), 2.76C3H, s)， 5.64C2H, s), 6.95(1H， d， J=8 Hz), 7.38-7.52C4H. m)， 7.59(2H. d. J=8Hz). 7.82(1H. brs), 8.07-8.16C3H. m).
MASS(ESI) ： m/z 515CM-1)
mp 204- 214。C [broad]
実施例 29 - 2
実施例 1と同様にして、 3- (2—クロ口— 4—フエニルベンジル） —2—メ チル - 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン— 5—カルボン酸 （130mg )から 5— (n—ブタンスルホ二ルカルバモイル） — 3— ( 2—クロ口一 4一フェ^ル ベンジル） — 2—メチルー 3H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジンを無色結晶 （ 106mg ) として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 0.90C3H. t， J=7Hz), 1.38- 1.51(2H. m), 1.77-1.89(2H, m) , 2.75 (3H, s), 3.50-3.59C2H, m), 5.65(2H. s), 6.89C1H. br d, J=8Hz), 7.3 5-7.49(4H, m), 7.55 (2H, br d, J=8Hz), 7.7K1H. brs), 8.20C1H, d, J=8Hz),
8.26C1H. d. J=8Hz), 9.80(1H. brs).
MASS (ESI) ： m/z 495CM-1)
mp 199-200°C
実施例 3 0— 1
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシ— 3— （ 2, 4—ジクロロベンジル） — 2—メチルベンゾ [b] フラン （300mg. 0.90mmol ) 、 N, N' -カルボニル ジイミダゾール （218 mg, 1.34 mmol). 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5, 4 , 0〕 一 7—ゥンデセン （DBU、 204 mg, 1.34 mmol)および 1 —n -ペンタンスルホ ンアミ ド （203 mg, 1.34 醒 ol)から 3— ( 2, 4 -ジクロロベンジル） 一 2—メ チル一 5— ( 1 —n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンゾ [b] フラン （ 260mg. 62¾) を無色結晶として得た。
mp ： 149.1-149.9°C.
'H-NMRCD SO-de , δ ppm) ： 11.94(1H, brs), 7.99(1H, d, J=1.3Hz), 7.82(1 H. dd. J=1.7 and 8.6Hz), 7.63C1H. d, J=2.1Hz), 7.61(1H. d, J=8.6Hz), 7.3 3(1H. dd, J=2.1 and 8.3Hz), 7.19(1H. d, J=8.4Hz), 4.09(2H. s), 3.48C2H. m), 2.4K3H. s)， 1.67(2H, quint., J=7.7Hz)， 1.35C2H, quint.. J=7.4Hz), 1 .25 (2H, sextet, J=7.6Hz), 0.80(3H, t, J=7.3Hz).
IR(Nujol) ： 1687cm-1.
Mass(FD) ： m/e 467(M).
実施例 3 0— 2
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシ— 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル）
3 1 — 2—メチルベンゾ [b] フラン （220mg, 0.66mmol ) 、 N, N' —カルボ ル ジィ ミ ダゾール （160 mg. 0.66 画 ol)、 DBU (150 mg. 0.98 mmol)およびベン ゼンスルホンアミ ド （155 mg, 0.98 mmol)から 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバ モイル） 一 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルベンゾ [b] フラン
(168mg 、 54¾ ) を無色結晶として得た。
mp ： 208.5-209.5°C.
'H-NMRCD SO-de , δ ppm) ： 12.45(1H. brs), 7.97C2H. m), 7.93C1H, d, J=l .6 Hz), 7.75(1H, dd. J=1.8 and 8.6Hz), 7.70(1H, m), 7.62(3H. m), 7.57C1H , d. J=8.6Hz), 7.32(1H, dd, J=2.1 and 8.3Hz). 7.16C1H. d, J=8. Hz), 4.06 (2H, s). 2.38(3H. s).
IR(Nujol) ： 1702cm—
Mass(FD) ： m/e 473(M).
実施例 3 1 - 1
実施例 1 と同様にして、 7—カルボキシ— 2— （ 2, 4—ジクロロベンジル） - 3, 5—ジメチルベンゾ [b] フラン （0.30g ) 、 N, N' —カルボ二ルジィ ミダゾール （0.28g ) 、 DBU (0.26ml) および 1 一 n—ペンタンスルホンァミ ド （0.26g ) から 2— （ 2, 4—ジクロロベンジル） 一 3， 5—ジメチル一 7—
( 1 - n一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンゾ [b] フラン （0.26g ) を 白色結晶として得た。
Figure imgf000320_0001
. δ ppm) ： 0.79C3H, t， J=7.2Hz), 1.20-1.28(2H. m), 1.30 -1.37C2H. m), 1.64-1.71(2H, m), 2.19(3H, s), 2.42(3H. s), 3.46(2H. t, J= 7.7Hz), 4.24C2H. s), 7.33-7.38(2H, m), 7.46C1H. s). 7.59C1H, s), 7.62C1H , s). 11.57(1H. brs).
IR(Nujol) ： 1691cm"1.
ass(FD) ： m/e 481 (M)
mp ： 164-165.5°C.
実施例 3 1 - 2 実施例 1 と同様にして、 7—カルボキシー 2— ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 3， 5—ジメチルペンゾ [b】 フラン （0.30g ) 、 N, N' —カルボ二ルジィ ミダゾール （0.28g ) 、 DBU (0.26ml) およびベンゼンスルホンアミ ド （0.27 g ) から 7— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 2— （2, 4—ジクロ口べ ンジル） 一 3, 5一ジメチルペンゾ [b] フラン （0.29g ) を白色結晶として得 た。
'H-N R(DMSO-d6 , δ ppm) ： 2.17(3H. s). 2.38(3H, s)， 4.23C2H, s)， 7.33- 7.4K3H, m)， 7.56C1H, s), 7.58-7.64(3H, m), 7.72(1H. t, J=7.3Hz), 7.97-8 .00(2H, m), 12.09C1H, brs).
IR(Nujol) ： 1703cm"1
Mass(FD) ： m/e 487(M)
mp ： 214-215°C
実施例 3 2 - 1
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシー 2—メチル— 3— （ 4—フエニルべ ンジル） ベンゾ [b] フラン （0.30g ) 、 N, N' —カルボニルジイ ミダブール
(0.28g ) . DBU (0.26ml) および 1 — n—ペン夕ンスルホンァミ ド （0.27g ) から 2—メチルー 5— （ 1 — n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 4一フエ二ルペンジル） ベンゾ [b] フラン （0.25g ) を白色結晶として得た。
'H-NMR(DMS0-d6 , δ ppm) ： 0.79C3H, t, J=7.3Hz), 1.21-1.26(2H, m)， 1.34 (2H. quint., J=7.5Hz), 1.67C2H. quint., J=7.7Hz), 2.5K3H. s)， 3.49(2H, t, J=7.7Hz). 4.07(2H. s), 7.32(1H, t, J=7.3Hz), 7.36 (2H, d, J=8. 1Hz), 7.42(2H， t, J=7.6Hz), 7.57-7.62(5H. m), 7.82(1H. dd. J=8.6 and 1.6Hz). 8 .15(1H. s). 11.99C1H. brs)
IR(Nujol) ： 1687cm—1
mp ： 130.5-132°C
実施例 3 2 - 2
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシー 2—メチル— 3— （ 4一フエニルべ TJP 2
ンジル） ベンゾ [b] フラン （0.30g ) 、 N, N' 一カルボニルジイミ—ダブール (0.28g ) . DBU (0.26ml) およびベンゼンスルホンアミ ド （0.28g ) から 5 - ( 1 一ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 2—メチルー 3— （ 4一フエニル ベンジル） ベンゾ [b] フラン （0.31g ) を白色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de , δ ppm) ： 2.49(3H. s). 4.04C2H, s), 7.30-7.35(3H, m), 7.42(2H, t, J=7.7Hz)， 7.54-7.63(7H. m). 7.69(1H. t. J=7.4Hz), 7.74(1H, d d, J=8.6 and 1.8Hz), 7.97-7.99 (2H. m), 8.07C1H. d， J=L7Hz), 12.5(1H. br s).
IR(Nujol) ： 1686cm"1
mp ： 188-190°C
実施例 3 3 - 1
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシ - 3— （ 2， 4—ジクロロベンジル） — 2—メチルベンゾ [b] フラン （0.335g) 、 N, N' —カルボニルジイミダゾ —ル （0.32g ) , DBU (0.30ml) および 1 一 n—ブタンスルホン了ミ ド （0.27 5g) から 5— （ 1 一 n—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 2, 4—ジク ロロベンジル） 一 2—メチルベンゾ [b] フラン （0.26g ) を白色結晶として得 た。
'H-NMRCDMSO-de , δ ppm) ： 0.85(3H, t, J=7.4Hz), 1.34- 1.42(2H, m), 1.61 -1.68C2H, m), 2.42(3H, s)， 3.49(2H. t， J=8.3Hz), 4.09(2H, s), 7.19(1H, d , J=8.4Hz), 7.33 (1H, dd, J=8.3 and 2.2Hz), 7.6K1H. d. J=8.6Hz), 7.64(1 H. d, J=2.3Hz), 7.83 1H, dd. J=8.7 and 1.9Hz), 7.99(1H, d. J=1.7Hz), 11. 95(1H, brs).
IR(Nujol) ： 1698cm—1
mp ： 145.5-146eC
実施例 3 3 - 2
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシ— 3— ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） — 2—メチルベンゾ [b] フラン （0.335g) 、 N, Ν' 一カルボニルジイミダゾ —ル （0.32g ) 、 DBU (0.30ml) および 1 一 n -へキサンスルホンァ―ミ ド—（0. 33g ) から 3— （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 5— ( 1 — n—へキサンスルホ 二ルカルバモイル） - 2—メチルベンゾ [b] フラン （0.22g ) を白色結晶とし て得た。
'H-NMRCD SO-de , δ ppm) ： 0.8K3H. t, J=7.1Hz), 1.18 - 1.23(4H. m), 1.33 -1.40C2H. m), 1.6 2 -1.68(2H, m), 2. 2C3H, s), 3.48(2H. t, J=7.7Hz), 4. 09 (2H, s), 7.14C1H, d, J=8.4Hz), 7.33 (1H, dd, J=8.3 and 2.2Hz). 7.6K1H , d, J=8.6Hz), 7.64(1H. d, J=2.2Hz), 7.82(1H, dd， J=8.7 and 1.8Hz), 7.99 (1H, d, J=1.7Hz), 11.94(1H, brs).
IR(Nujol) ： 1688cm-1
mp ： 139-139.5°C
実施例 3 3— 3
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシ— 3— （2, 4—ジクロロベンジル） — 2—メチルベンゾ [b] フラン （0.335g：) 、 N, Ν' —カルボニルジイミダゾ —ル （0.32g ) , DBU (0.30ml) および 2—チオフェンスルホンアミ ド （0.33 g ) から 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— （ 2—チォフエ ンスルホニルカルバモイル） ベンゾ [b] フラン （0.33g ) を白色結晶として得 た。
Figure imgf000323_0001
, δ ppm) ： 2.39(3H, s), 4.07(2H. s). 7.15-7.21 (2H, m), 7.32(1H, dd, J=8.3 and 2.3Hz), 7.58(1H, d, J=8.6Hz), 7.63(1H, d, J=2.2Hz ). 7.78C1H, dd, J=8.6 and 1.8Hz). 7.83C1H, dd, J=3.7 and 1.1Hz), 7.95C1H , d, J=1.6Hz), 8.02C1H, dd. J=4.9 and 0.9Hz), 12.57C1H. brs).
IR(Nujol) ： 1703cm"1
mp ： 198-199°C
実施例 3 4 - 1
実施例 1 と同様にして、 5 -カルボキシ— 3— （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—ェチルベンゾ [b] フラン （0.30g ) 、 N, Ν' —カルボニルジイミダブ ール （0.26g ) 、 DBU (0.26ml) および 1 — n—ペンタンスルホンァ―ミ ド—（0. 26g ) から 3— (2, 4—ジクロロベンジル） — 2—ェチルー 5— （ 1 — n—ぺ ンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンゾ [b] フラン （0.15g ) を白色結晶とし て得た。
'H-NMRCDMSO-de , δ ppm) ： 0.8K3H, t, J=7.3Hz), 1.18(3H, t. J=7.5Hz), 1.2 2 -1.38C4H, m), 1.65-1.71 (2H. m), 2.77(2H. quartet, J=7.5Hz), 3.48( 2H, t, J=7.8Hz). 4.10 (2H, s), 7.14(1H. d, J=8.4Hz), 7.33 (1H, dd. J=8.4 and 2.1Hz), 7.63-7.66(2H, m), 7.83(1H, dd. J=8.8 and 1.9Hz), 8·01(1Η, s) , 11.95(1H, brs).
IR(Nujol) ： 蘭 cm- 1
mp ： 131-132°C
実施例 3 4 - 2
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシ— 3— （ 2, 4 -ジクロロベンジル） — 2—ェチルベンゾ [b] フラン （0.335g) 、 N, N' 一カルボニルジイミダゾ ール （0.32g ) 、 DBU (0.30ml) およびベンゼンスルホンアミ ド （0.33g ) か ら 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2, 4—ジクロロべンジル ) — 2—ェチルベンゾ [b] フラン （0.26g ) を白色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de , δ ppm) ： 1.16C3H. t. J=7.6Hz), 2.75(2H, quartet, J=7. 6Hz), 4.08C2H, s). 7.12(1H, d, J=8.4Hz). 7.32(1H， d, J=8.4Hz), 7.58-7.65 (4H, m), 7.70(1H, t, J=7.0Hz), 7.76(1H. d, J=8.8Hz). 7.96-7.99(3H, m). 1 2.46C1H, brs).
IR(Nujol) ： 1704cm-1
mp ： 196-197°C
実施例 3 4 - 3
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシ— 3— （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） — 2—ェチルベンゾ [b] フラン （0.335g) 、 N, N' —カルボニルジイ ミダゾ ール （0.32g ) 、 DBU (0.30ml) および 8—キノ リンスルホンアミ ド （0.33g ) から 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—ェチル一 5— ( 8—キ―ノ リンス ルホニルカルバモイル） ベンゾ [b] フラン （0.39g ) を白色結晶として得た。 'H-NMR(DMSO-d6 , δ ppm) ： 1.15C3H. t, J=7.5Hz). 2.74 (2H, quartet, J=7. 5Hz), 4.08C2H. s). 7.03(1H, d, J=8.4Hz). 7.29(1H, dd. J=8.3 and 2.1Hz), 7.54(1H, d, J=8.7Hz), 7.59(1H, dd. J=8.3 and 4.3Hz), 7.68(1H, d， J=2.1Hz )， 7.7K1H, dd. J=8.7 and 1.6Hz), 7.82(1H. t, J=7.8Hz). 7.99(1H, s), 8.3 4(1H, d, J=8.0Hz), 8.5K2H, d, J=7.8Hz), 8.80 (1H. dd. J=4.2 and 1.6Hz). IR(Nujol) ： 1687cm-1
mp ： 232-233°C
実施例 3 4 - 4
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシー 3— ( 2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—ェチルベンゾ [b] フラン （0.36g ) 、 N, N' —カルボニルジイミダブ ール （0.32g ) 、 DBU (0.30ml) および 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド （ 0.31g ) から 3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—ェチル一 5— ( ( 2—メ チルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンゾ [b] フラン （0.24g ) を白色 結 BBとしし ί导ァこ o
'H-NMRCD SO-de , δ ppm) ： 1.17(3H. t, J=7.6Hz), 2.57(3H. s), 2.77C2H, quartet, J=7.5Hz), 4.08C2H. s), 7.15(1H, d， J=8.4Hz), 7.32C1H, dd. J=8.3 and 2.2Hz), 7.38(1H. d， J=7.6Hz), 7.44C1H, t， J=7.4Hz), 7.57C1H. t. J=7 .5Hz), 7.60(1H, d. J=8.7Hz), 7.63C1H, d, J=2.2Hz)， 7.77C1H, d, J=8.8Hz),
7.97C1H, s).8.02(lH. d, J=8. lHz). 12.56C1H, brs).
IR(Nujol) ： 1694cm-1
mp ： 182-183°C
実施例 3 5— 1
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシ— 3— （ 2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—プロピルべンゾ [b] フラン （0.36g ) 、 N, N' —カルボニルジイミダ ゾール （0.32g ) 、 DBU (0.30ml) および 1 - n—ペンタンスルホンアミ ド （ 0.30g ) から 3— (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 5— ( 1 — n—ペン ンスル ホニルカルバモイル） 一 2—プロピルべンゾ [b] フラン （0.36g ) を白色結晶 として得た。
^-NMRCCDC . δ ppm) ： 0.89C3H, t, J=7.3Hz), 0.95C3H, t, J=7.4Hz), 1. 30-1.47C4H, ), 1.70-1.79(2H. m)， 1.83-1.90(2H. m), 2.77C2H. t, J=7.5Hz) . 3.57(2H. t， J=8.0Hz), 4.05C2H, s)， 6.88(1H, d. J=8.4Hz), 7.10 (1H. dd,
J=8.3 and 2.2Hz), 7.45C1H, d, J=2.1Hz), 7.50(1H. d. J=8.6Hz), 7.7K1H' dd, J=8.6 and 1.9Hz). 7.76(1H, d, J=1.6Hz)， 8.36(1H. brs).
IR(Nujol) ： 1693cm-1
mp ： 114 - 115°C
実施例 3 5— 2
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシ— 3— （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—プロピルべンゾ [b] フラン （0.36g ) 、 N, N' 一カルボニルジイミダ ゾール （0.32g ) . DBU (0.30ml) およびベンゼンスルホンアミ ド （0.31g ) から 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 2, 4ージクロ口べンジ ル） 一 2—プロピルべンゾ [b] フラン （0.24g ) を白色結晶として得た。
'H-NMRCD SO-de , δ ppm) ： 0.83C3H, t, J=7.4Hz), 1.56-1.63C2H. m), 2.70 (2H, t. J=7.4Hz), 4.08(2H, s), 7.10(1H, d, J=8.4Hz), 7.32C1H. dd, J=8.3 and 2.2Hz), 7.58-7.65C4H, m), 7.70(1H, t, J=7.4Hz), 7.76(1H, dd, J=8.7 a nd 1.8Hz), 7.96-7.99C3H. m), 12.45 1H. brs).
IR(Nujol) ： 1708cm-1
mp ： 197-197.5°C
実施例 3 5 - 3
実施例 1 と同様にして、 5 -カルボキシー 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—プロピルべンゾ [b] フラン （0.36g ) 、 N, Ν' 一カルボニルジイ ミダ ゾ一ル （0.32g ) . DBU (0.30ml) および 2—ニトロベンゼンスルホンアミ ド (0.40g ) から 3— （ 2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 5— （ 2—二トロベンゼン スルホ二ルカルバモイル） 一 2—プロピルべンゾ [b] フラン （0.18g を白色 吉曰 8ご し ごザ辱/
'H-N RCDMSO-de , δ ppm) ： 0.8 (3H. t, J=7.3Hz), 1.58-1.64C2H, m), 2.72 (2H, t， J=7.4Hz), 4.09C2H. s), 7.13(1H. d, J=8.3Hz), 7.32(1H, dd. J=8.4 and 2.2Hz), 7.6K1H. d, J=8.7Hz), 7.63(1H, d, J=2.0Hz)， 7.82(1H, dd, J=8 .8 and 1.3Hz), 7.85-8.00C3H. m). 8.03C1H, s), 8.22- 8.25 1H. m).
IR(Nujol) ： 1692cm—1
mp ： 219-220°C
実施例 3 6
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシー 3— （ 2, 4—ジクロロベンジル） ベンゾ [b] フラン （0.26g ) 、 N， N' —カルボニルジイミダゾール （0.26g ) . DBU (0.24ml) および n—ペン夕ンスルホンァミ ド （0.24g ：) から 3— ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 5— （ 1 — n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル ) べンゾ [b] フラン （0.24g ) を黄色油状物として得た。
'H-NMRCDMSO-de , δ ppm) ： 0.82(3H. t， J=7.2Hz)， 1.23-1.40(4H. m), 1.65 -1.73C2H. m), 3.5K2H, t, J=7.7Hz). 4.14C2H, s), 7.37(2H, s), 7.64(1H. s ), 7.70(1H, d, J=8.8Hz), 7.87C1H, s), 7.9K1H, dd, J=8.7 and 1.6Hz), 8.2 69(1H, s)， 12.0K1H, brs)
IR(Nujol) ： 1682cm—1
実施例 3 7
実施例 1 と同様にして、 5 -カルボキシ— 3— （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） — 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン （440mg, 1.25mmoi ) をジメチルホルムァ ミ ドに懸濁し、 カルボニルジイミダゾール （305mg. 1.88隱 ol ) を加え室温で 1 時間攪拌した。 次いで 1— n—ペンタンスルホンアミ ド （284mg， 1.88讓 ol ) と DBU (286mg, 1.88mmol ) を加えて 100 °Cで 15時間加熱攪拌した。 反応液を減 圧濃縮して残渣に水、 3 N塩酸を加え酸性にして酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し濾液 JP
を減圧濃縮、 残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 液 へ キサン/ ^酢酸ェチル = 3Z2) で精製し、 2—プロパノール— n—へキサンで再 結晶し 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5— ( 1 — n—ペン夕 ンスルホニルカルバモイル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン （410mg 、 68¾ ) を無色結 晶として得た。
mp ： 158.5-159.3°C
'H-NM! DMSO-ds , δ ppm) ： 12.0K1H, brs). 8.15C1H, d, J=1.4Hz)， 8.06(1
H, d, J=8.4Hz). 7.82(1H. dd. J=1.6 and 8.4Hz). 7.66C1H. d, J=2.1 Hz). 7. 25(1H, dd. J=2.1 and 8.4Hz), 6.72(1H, d, J=8.4Hz), 4.25C2H. s), 3.48(2H. m), 2. 4(3H, s), 1.66C2H. quint.. J=7.5Hz), 1.34C2H. quint., J=7.7Hz),
I.24C2H, sextet. J=7.6Hz)， 0.80(3H， t. J=7.3Hz).
IR(Nujol) ： 1661cm-1
Mass(FD) ： m/e 483(M)
実施例 3 8— 1
実施例 1 と同様にして、 7—カルボキシー 2— （ 2, 4—ジクロロベンジル） — 3—ェチルベンゾ 〔b〕 チォフェン （0.25g ) 、 N, Ν' 一カルボニルジイミ ダゾ一ル （0.22g ) . DBU (0.20ml) および 1 ― n—ペンタンスルホンァミ ド (0.21g ) から 2— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—ェチル一 7— （ 1 — n 一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン （0.17g ) を白色 糸ロヨ曰とし 1守た o
'H-N RCCDCh ， δ ppm) ： 0.89(3H, t, J=7.4Hz)， 1.20 (3H. t, J=7.7Hz). 1 .30-1.38(2H. m), 1.41-1.48(2H， m)， 1.85- 1.93(2H, m , 2.89 (2H. quartet, J =7.6Hz), 3.62(2H, t， J=8.3Hz), 4.3K2H. s), 7.13(1H. d, J=8.3Hz), 7.16(1 H. dd, J=8.4 and 2.0Hz). 7.4K1H, d, J=2.2Hz), 7.49(1H. t, J=7.8Hz), 7.6 2(1H, d, J=7.5Hz)， 7.96(1H. d, J=7.9Hz). 8.4C1H, brs).
IR(Nujol) ： 1667cm-1
ass(FD) ： m/e 497CM) mp ： 176-178°C. 一
実施例 3 8 - 2
実施例 1 と同様にして、 7—カルボキシ— 2— （ 2, 4 -ジクロロベンジル） — 3—ェチルベンゾ 〔b〕 チォフェン （0.25g ) 、 N, N' 一カルボニルジイミ ダゾ一ル （0,22g ) 、 DBU (0.20ml) およびベンゼンスルホンアミ ド （0.22g ) から 7— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 2— （ 2, 4—ジクロ口ベン ジル） — 3—ェチルベンゾ 〔b〕 チオフヱン （0， 15g ) を白色結晶として得た。
•H-N RCCDCh , δ ppm) ： 1.14(3H. t, J=7.6Hz), 2.84(2H, quartet, J=7.5H z), 4.24 (2H. s). 7.04(1H, d, J=8.3Hz), 7.12(1H, dd, J=8.3 and 2.0Hz), 7. 38C2H, d. J=2.0Hz), 7.54C2H. t, J=7.7Hz). 7.62(1H, t, J=7.4Hz). 7.70(1H, d, J=7.5Hz), 7.87(1H. d. J=7.9Hz), 8.18(2H, d, J=7.9Hz).
IR(Nujol) ： 1704cm"1
Mass(FD) ： m/e 503CM)
mp ： 181-183°C
実施例 3 9
実施例 1 と同様にして、 6—カルボキシ— 1 一 （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—メチルー 2—べンズイミダブロン （0.314g) と N， N—ジメチルホルムアミ ド （9ml ) の混合物に、 N, N' —カルボ二ルジィミダゾ一ル （0.290g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 1 —n—ブタンスルホンアミ ド （0.246g) および DBU
(0.273g) を加えた後、 1 0 0てで 1 6時間撹拌した。 溶媒を留去し、 クロロホ ルムと水から抽出した。 有機層を濃縮して得られた残留物を分取用薄層クロマト グラフィ一で精製することにより 6— （ 1 一 n—ブタンスルホ二ルカルバモイル ) - 1 - (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 3—メチルー 2—べンズィミダゾロン
(0.123g) を得た。
'H-N R(DMS0-d6 , δ ppm) ： 0.8K3H. t， J=7.2Hz)， 1.29C2H, m), 1.5K2H, m), 3.00(2H, m), 3.39(3H, s), 5.11 (2H. s)， 6.93C1H. d, J=8.3Hz). 7.13(1H . d, J=8.2Hz), 7.34(1H, d), 7.50C1H, s)， 7.68(1H. s). 7.78C1H. d， J=8.1H CT/JP98/02877
Z). ―
IR(Nujol) ： 1666cm-1
mp ： 358-360°C
ass(FD) ： ra/e 46901)
実施例 4 0
実施例 1 と同様にして、 6—カルボキシ— 1 一 （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一べンゾトリアゾール （0.12g ) 、 N， N' —カルボニルジイミダゾール （0.12 g ) 、 DBU (0.11ml) および 1一 n—ブタンスルホンアミ ド （0.10g ) から 6 ― ( 1 — n—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1 一 （2, 4—ジクロロべンジ ル） ベンゾトリアゾ一ル （0.13g ) を得た。
'H-NMRCCDCh , δ ppm) ： 0.90C3H, t. J=7.4Hz). 1.40-1.48(2H. m), 1.76-1 .82(2H. m), 3.57 (2H, t, J=8.4Hz), 5.93(2H, s). 6.89C1H, d, J=8.4Hz), 7. 13(1H, dd, J-8.4 and 2.1Hz), 7.38 (1H, d, J=2.0Hz), 7.92(1H, d. J=8.9Hz) . 8.13C1H. d. J=8.7Hz), 8.26C1H. s). 10.0(1H, brs). '
IR(Nujol) ： 1688cm-1
ass(FD) ： ra/e 440 ( )
mp ： 158 - 160°C
実施例 4 1一 1
実施例 1 と同様にして、 6—カルボキシ— 1 一 （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） ― 3 -メチルー 1 H—インダゾ一ル （0.44g 、 1.31讓 ol) をジメチルホル厶ァミ ド （16ml) に溶かし、 N, Ν' 一カルボニルジイ ミダブール （319mg， 2. Ommol) を加え室温で 1時間攪拌した。 次いで、 1一 n—ブタンスルホンアミ ド （270mg,
2. Ommol) と DBU (300mg, 2.0隱 ol) を加え、 100 °Cで 1 4時間加熱攪拌した 。 ジメチルホルムアミ ドを減圧留去し、 残渣に 1 N塩酸を加え pHを 3 に調整した 後析出した油状物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後無 水硫酸ナトリウムで乾燥、 乾燥剤を濾去して濾液を減 E濃縮した。 残渣の油状物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液：へキサン/酢酸ェチル二 1 / 1 ) で分離精製し、 6— （ 1 — n—ブタンスルホ二ルカルバモイル） —— 1—飞2 , 4—ジクロロベンジル） — 1 H— 3—メチルインダゾールを結晶性の油状物 （ 0.53g ) として得た。 このものを酢酸ェチルーへキサンで再結晶し、 無色結晶 （ 0.36g、 60¾ ) を得た。
mp ： 133.6-135.0°C
'H-N RCCDCh , δ ppm) ： 8.82(1H. brs), 7.94(1H. s), 7.78C1H. d, J=8.4H z), 7.56C1H, d, J=8.4Hz), 7.42(1H. d. J:1.7Hz). 7.09C1H. dd, J=1.9 and 8 ，4Hz), 6.63 1H, d, J=8.4Hz), 5.64(2H, s), 3.58C2H. m), 2.62(3H. s), 1.83 (2H. quint, J=7. Hz). 1.47(2H. sextet. J=7.4Hz). 0.94(3H, t, J=7.4Hz). IR(Nujol) ： 魔 cm— 1
Mass(FD) ： m/e 453(M)
実施例 4 1 一 2
実施例 1 と同様にして、 6—カルボキシー 1 一 （ 2， 4—ジクロロベンジル） 一 3ーメチルー 1 H—インダゾ一ル （ 0. 3 3 5 g) 、 Ν， Ν' —カルボニルジ イミダゾール （ 0. 3 2 g) 、 DBU ( 0. 3 Om 1 ) および 1 一ペンタンスル ホンアミ ド （0. 3 0 £) から 1 ー （ 2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—メチル — 6— （ 1 —ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1 Η—インダゾール （ 0. 3 9 g) を淡黄色アモルファスとして得た。
]H-NMR(DMS0-d6 , δ ppm) ： 0.82(3H, t, J=7.2Hz), 1.22- 1.40(4H, m), 1.66 -1.74C2H. m), 2.5K3H, s), 3.52(2H. t. J=7.7Hz), 5.69(2H. s). 6.78(1H. d , J=8.4Hz), 7.34(1H, dd. J=8.4 and 2.0Hz), 7.64(1H. d， J=8.5Hz), 7.67C1H , d, J=2.0Hz). 7.87(1H, d. J=8.5Hz). 8.33(1H. s), 12.07(1H, brs).
IR(Nujol) ： 1690 cm"1
実施例 4 1 一 3
実施例 1 と同様にして、 6—カルボキシ— 1 一 （2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—メチルー 1 H—インダゾール （ 0. 3 3 5 g) 、 N, N' —カルボニルジ イミダゾール （ 0. 3 2 g) 、 DBU (0. 3 0m 1 ) およびベンゼンスルホン アミ ド （0. 3 1 g) から 6— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一— 1 —— (2 , 4—ジクロロベンジル） — 3—メチル一 1 H—インダゾ一ル （ 0. 3 6 g) を 白色結晶として得た。
'H-NMRCD SO-ds , δ ppm) ： 2.50C3H. s), 5.68C2H. s), 6.75C1H. d. J=8.5 Hz), 7.33 1H, dd, J=8.4 and 2.0Hz), 7.56C1H, d， J=8.7Hz). 7.64C2H. t. J= 7.7Hz)， 7.67(1H, d, J=2.0Hz), 7.72(1H, t. J=7.5Hz), 7.83(1H. d, J=8.5Hz) . 8.02(2H. d， J=7.9Hz), 8.3K1H, s), 12.60(1H. brs).
IR(Nujol) ： 1699 cm-1
mp ： 227.5-229 °C
実施例 4 i 一 4
実施例 1 と同様にして、 6—カルボキシ— 1 一 （ 2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—メチル— 1 H—インダゾ一ル （0. 3 3 5 g) 、 N, N' —カルボニルジ イミダゾ一ル （ 0. 3 2 g：) 、 DBU ( 0. 3 0m 1 ) および （E) — (2—フ ェニルェテニル） スルホンアミ ド （ 0. 3 7 g) から （E) — 1 — （2, 4—ジ クロ口ベンジル） 一 3—メチルー 6— ( (2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカ ルバモイル） 一 1 H—インダブール （ 0. 1 7 g) を白色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de , δ ppm) ： 2.50(3H. s), 5.68(2H. s), 6.76(1H. d, J=8.4 Hz), 7.33C1H. dd, J=8.4 and 2.2Hz). 7.43- 7· 47(3H, m). 7.53C1H. d. J=15.4 Hz), 7.64C1H. d, J=8.5Hz), 7.67C1H. d, J=15.5Hz), 7.76-7.79C2H, m), 7.85 (1H, d， J=8.4Hz), 8.34C1H. s). 12.35C1H, brs).
IR(Nujol) ： 1694 cm"1
mp ： 209.5-210.5 。C
実施例 4 2
実施例 1 と同様にして、 7—カルボキシ— 1 — (2, 4—ジクロロベンジル） — 3—ェチルー 2, 4 ( 1 H, 3H) —キナゾリンジオン （0.79g ) 、 N, N' 一カルボ二ルジィミダゾール （o.44g ) 、 DBU (0.41g ) および 1 一 n—ブ夕 ンスルホンァミ ド （0.37g ) から 7— （ 1— n—ブタンスルホ二ルカルバモイル ) 一 1 — ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—ェチル一 2, 4 ( 1 H,— 3 H) — キナゾリンジオン （0.58g ) を白色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de , δ ppm) ： 0.8K3H, t, J=7.4Hz), 1.18C3H. t， J=7.2Hz), 1.3 2 -1.40C2H, m)， 1.6K2H, quint., J=8.0Hz). 3.46(2H. t. J=7.1Hz), 4. 01 (2H, quartet, J=7.2Hz), 5.39(2H, s), 7. lKlH, d， J=8.5Hz). 7.29(1H, d,
J=8.4Hz), 7.5K1H. s), 7.74(1H， d, J=2.0Hz), 7.77C1H. d, J=8.1Hz), 8.21 (1H, d. J=8.7Hz). 8.23C1H. s), 12.3C1H. brs).
IR(Nujol) ： 1712, 1693, 1658cm-1
Mass(FD) ： m/e 51 KM)
mp ： 212-214°C
実施例 4 3
実施例 1 と同様にして、 7—カルボキシー 3— （ 2, 4—ジクロロベンジル） — 1一メチル一2, 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリンジオン （0.57g ) 、 N， N' —カルボ二ルジィミダゾール （0.36g ) 、 D BU (0.34ml) および 1 — n—ブ夕 ンスルホンァミ ド （0.31g ) から 7— ( 1 — n—ブタンスルホニルカルバモイル ) — 3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1一メチル一2, 4 ( 1 H, 3 H) 一 キナゾリンジオン （0.65g ) を白色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de , δ ppm) ： 0.88(3H, t, J=7.4Hz), 1.39- 1.46(2H, m), 1.70 (2H, quint., J=7.7Hz), 3.56(2H, t, J=7.9Hz), 3.60(3H, s), 5.14C2H, s). 7 .18C1H. d. J=8.4Hz), 7.30(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.65(1H, d, J=2.1Hz) , 7.80 (1H, d, J=8.2Hz), 7.98(1H, s), 8.16(1H, d, J=8.2Hz). 12.5(1H. brs ) .
IR(Nujol) ： 1712, 1693, 1658cm—1
Mass(FD) ： m/e 497( )
mp ： 212- 214°C
実施例 4 4
実施例 1 と同様にして、 7—カルボキシ— 3— （ 2, 4—ジクロロベンジル） 一 4 ( 3 H) ーキナゾリノン （0.35g )、 N, N' —カルボニルジイミ—ダゾール (0.32g ) . DBU (0.30ml) および 1 一 n—ブ夕ンスルホンァミ ド （0.27g ) から 7— （ 1 — n—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （2, 4—ジクロ口 ベンジル） — 4 (3H) ーキナゾリノン （0.38g ) を白色結晶として得た。
'H-N RCDMSO-de , δ ppm) ： 0.87(3H. t. J=7.6Hz). 1.38-1.46(2H. m)， 1.66
-1.73C2H. m), 3.54(2H, t, J=7.8Hz). 5.25C2H. s)， 7.2K1H, d. J=8.4Hz). 7
,38(1H, dd. J=8.4 and 2. lHz), 7.69 (1H, d, J=2.1Hz), 7.99C1H, dd. J=8.3 and 1.7Hz), 8.23C1H. d, J=8.3Hz), 8.25C1H. d， J=1.7Hz), 8.58(1H. s), 12.
40(1H, brs).
IR(Nujol) ： 1694cm"1
ass(FD) ： m/e 468 ( +l)
mp ： 245- 247°C
実施例 4 5
実施例 1 と同様にして、 7—カルボキシー 2— （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3ーメチルー 4 ( 3 H) —キナゾリノン （0.19g ) , N, N' 一カルボニルジ ィ ミダブール （0.21g )、 D BU (0.20ml) および 1一 n—ブタンスルホンァミ ド （0.20g ) から 7— ( 1 - n—ブタンスルホ二ルカルバモイル） — 2— （2, 4一ジクロロベンジル） 一 3—メチルー 4 ( 3 H) ーキナブリノン （0.09g ) を 白色結晶として得た。
'Η-霞（CDC13 . δ ppm) ： 0.96(3H, t, J=7.4Hz), 1.48-1.53C2H, m), 1.84-1 .9K2H, m). 3.58-3.62(5H. m), 4.29C2H. s), 7.14(1H, d, J=8.3Hz). 7.23-7. 26(1H. m), 7.50 (1H, d. J=2.1Hz). 7.89C1H. d， J=8.3Hz), 7.97(1 H, s)， 8.3 6(1H, brs), 8.39C1H, d, J=8.3Hz).
IR(Nujol) ： 1690, 1661cm—1
Mass(FD) ： m/e 482 (M + 1 )
mp ： 244-246eC
実施例 4 6 反応の後処理工程において 3 N塩酸を用い p Hを 1 に調整する以外は実施例 1 と同様にして、 6—カルボキシ— 3— ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 3, 4— ジヒドロ— 2—メチルキナゾリン '塩酸塩 （0.27g ) 、 N, Ν' —カルボニルジ ィミダゾール （0.34g ) 、 DBU (0.31ml) および 1 —n -ブタンスルホンアミ ド （0.29g ) から 6 - ( 1 — n—ブタンスルホ二ルカルバモイル） — 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3， 4ージヒドロ— 2—メチルキナゾリン ，塩酸塩 （ 0.16g ) を微黄色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de , δ ppm) ： 0.82 (3H. t， J=7. Hz), 1.27-1.33C2H. m), 1.4 8-1.56C2H, m). 2.43(3H, s)， 3.04(2H, t, J=7.7Hz), 4.72(2H, s), 4.86C2H, s), 7.0K1H, d, J=8.3Hz), 7.49(1H, dd. J=8.4 and 2.1Hz). 7.59 (1H, d, J= 8,4Hz), 7.66(1H, s), 7.75(1H. d, J=2. lHz). 7.85C1H, d, J=8.4Hz). 12.0C1H ， brs).
IR(Nujol) ： 1642cm"1
Mass(FD) ： m/e 467 ( )
mp ： 258°C (分解）
実施例 4 7— 1
実施例 1 と同様にして、 7—カルボキン— 1 — ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） - 2ーメチル一 4 ( 1 H) —キナゾリノン （0.36g ) 、 N, N' —カルボニルジ ィミダゾ一ル （0.32g ) . DBU (0.30ml) および 1 一 n—ペン夕ンスルホンァ ミ ド （0.30g ：) から 1— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 7— ( 1 —n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） — 4 ( 1 H) ーキナゾリノン （0.47g ) を白色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de , δ ppm) ： 0.80C3H. t, J=7.3Hz). 1.18-1.26(2H, m), 1.29 -1.35C2H. m), 1.60-1.67(2H. m), 2.67C3H. s), 3.48C2H, t, J=8.3Hz), 5.70( 2H, s), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 7.33-7.36(1H, m)， 7.83-7.86C2H, m), 8.07(1 H， d. J=8.4Hz), 8.33 1H, d, J=8.3Hz).
IR(Nujol) ： 1738. 1694cm"1 Mass(FD) ： m/e 496CM+1) ― mp ： 168-170°C
実施例 4 7 - 2
実施例 1 と同様にして、 7—カルボキシー 1 一 （2, 4—ジクロロベンジル） - 2—メチルー 4 ( 1 H) —キナゾリノン （0.36g ) 、 N, N' —カルボニルジ ィミダゾ一ル （0.32g ) . DBU (0.30ml) およびベンゼンスルホンァミ ド （0. 31g ) から 7— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 1 一 （2, 4—ジクロロ ベンジル） 一 2—メチルー 4 ( 1 H) —キナゾリノン （0.50g ) を白色結晶とし て得た。
'H-N RCCDCls ， δ ppm) ： 2.66C3H, s)， 5.68(2H. s), 7. llClH. d. J=8.5Hz) , 7.3K1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.6K2H. t, J=7.9Hz), 7.7K1H. t, J=7.5 Hz), 7.80 1H' s)， 7.84C1H. d, J=2.1Hz), 7.94 (2H, d, J=7.9Hz), 8.03C1H. d , J=8.2Hz). 8.29C1H, d, J=8.3Hz).
IR(Nujol) ： 1735, 1698cnT〗
ass(FD) ： m/e 502CM+1)
mp ： 214-216°C
実施例 4 8
実施例 i と同様にして、 7—カルボキシ— 1 一 （2, 4—ジクロロベンジル） — 1 , 4—ジヒドロ - 2—メチルキナゾリン · 1 / 2硫酸塩 （0.100g) 、 N, N ' 一カルボニルジイミダゾール （0.122g) 、 DBU (0.11ml) およびベンゼンス ルホンアミ ド （0.113g) から 1 — ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1 , 4—ジヒ ドロ— 2—メチルー 7— （ 1 — n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） キナゾリ ン ·塩酸塩 （0.075g) を白色結晶として得た。
'H-NMRCD SO-de , δ ppm) ： 0.79(3H. t. J=7.3Hz), 1.18- 1.34(4H, m). 1.55 -1.65C2H. m), 2.43(3H, s), 3.40-3.50(2H, m), 4.86(2H. s), 5.30 (2H. s)， 7 .27(1H. s), 7.37 (1H. s)， 7.38(1H, d. J=2. OHz). 7.4K1H. d. J=8.2Hz). 7. 79(1H, d, J=1.9Hz), 7.8K1H, d, J=7.9Hz), 11.4C1H. brs), 12.1(1H, brs). IR(Nujol) ： 1685cm-1 一 ― ass(FD) ： m/e 482CM+1)
mp ： 184-186°C
実施例 4 9
実施例 1 と同様にして、 7—カルボキシ— 1 — ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—メチル一 2 ( 1 H) —キノキサリノン （0.28g ) 、 N, N' —カルボニル ジィミダゾール （0.23g ) DBU (0.21ml) および 1 一 n—ブタンスルホンァ ミ ド （0.19g ) から 7— （ 1 一 n—ブタンスルホニルカルバモイル） — 1 — ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 3—メチルー 2 ( 1 H) 一キノキサリノン （0.17g ) を得た。
Figure imgf000337_0001
1.3 2 - 1.40C2H. m)， 1 .62(2H, quint.. J=7.5Hz), 2.5K3H. s), 3.47(2H. t, J=7.5Hz), 5.48(2H. s) , 6.88C1H. d, J=8.6Hz), 7.25(1H, dd. J=8.5 and 2.3Hz), 7.69 (1H, s), 7.7 5(1H. d, J=2.3Hz). 7.86(1H, d, J=8.4Hz). 7.90(1H, d， J=8.3Hz), 12.2(1H, brs).
IR(Nujol) ： 1708. 1692cm—1
Mass(FD) ： m/e 481 (M )
mp ： 223-225°C
実施例 5 0
実施例 1 と同様にして、 7—カルボキシー 1 — (2, 4—ジクロロベンジル） 一 4—メチルー 2, 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジォン （0.28g ) 、 N， N ' —カルボ二ルジィミダゾール （0.22g ) 、 DBU (0.20ml) および 1 一 n—ブ 夕ンスルホンァミ ド （0.18g ) から 7— （ 1 一 n—ブ夕ンスルホニルカルバモイ ル） 一 1 ー （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 4—メチル一 2, 3 ( 1 H, 4 H) —キノキサリンジオン （0.32g ) を得た。
'H-N RCDMSO-ds , δ ppm) ： 0.80(3H, t, J=7.3Hz). 1.30-1.38(2H, m)， 1.60 (2H, quint., J=7.7Hz), 3.46(2H. t, J=7.2Hz), 3.59C3H. s). 5.37C2H, s), 7 .17(1H, d, J=8.5Hz), 7.28(1H. dd, J=8.5 and 2.2Hz), 7.45 (1H, dL J= 1.8Hz
). 7.58C1H, d, J=8.8Hz), 7.75(1H, d, J=2.1Hz), 7.86C1H. dd, J=7.2 and 1.
8Hz), 12.1(1H, brs).
IR(Nujol) ： 1682cm"1
ass(FD) ： m/e 497 (M)
mp ： 243-246°C
実施例 5 1
実施例 1 と同様にして、 3—カルボキシ— 4 - ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 5—ェチルイミダゾ [ 1 , 2 b] ピラゾール （0.546g) 、 N, N' —カルボ二 ルジイミダゾール （0.524g) 、 1 一 n—ペンタンスルホンアミ ド （0.488g) およ び DBU (0.491g) から 4— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 5—ェチルー 3— ( 1 一 n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） イミダゾ [ 1 , 2— b] ピラゾー ル (0.140g) を得た。
'H-N RCCDSOD, δ ppm) ： 0.77C3H. t， J=7.1Hz), 1.11-1.27(7H. m), 1.58C2H. m), 2.45C2H. m). 3.26(2H. m), 5.78C2H, s). 6.43(1H. d, J=8.4Hz). 7.12(1 H. dd, J-8,4 and 2. lHz)， 7.36C1H. s). 7. 3(1H. d. J=2.1Hz), 8.01 (1H, s)
IR(Nujol) ： 1661cm—1
Mass(FD) ： m/e 47000
mp ： 165-166.5eC
実施例 5 2
実施例 1 と同様にして、 6—カルボキシ— 3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルイミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン （0.40g ) の粗精製物、 N, N' - カルボニルジイミダゾ一ル （0.32g ) 、 DBU (0.30ml) および 1 一 n—ペン夕 ンスルホンァミ ド （0.31g ) から 3— ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチ ルー 6— （ 1 — n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） イミダゾ [し 2— a] ピリジン （0.07g ) を得た。 'H-NMRCD SO-de , δ ppm) ： 0.8K3H. t, J=7.2Hz), 1.21-1.37(4H. m), 1.61 - 1.68C2H, m), 2.26(3H, s). 3.33(2H. m), 4.44C2H, s)， 6.86C1H, d, J=8.1H z), 7.30(1H. dd, J=8.3 and 2.2Hz), 7.62C1H. d, J=9.3Hz)， 7.69 (1H, d, J=2 .1Hz), 7.77 (1H. brs), 8.84(1H, s).
IR(Nujol) ： 1659cm-1
mp ： 264-267°C
実施例 5 3— 1
実施例 1 と同様にして、 4 一 （4 一フエニルフエニルォキシ） —6 —キノ リン カルボン酸 （227mg)から 6— (n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 4 一 ( 4 —フヱニルフエニルォキシ） キノリン （91mg) を褐色粉末として得た。
'H-N RCDMSO-de) : 0.83 (3H. t, J= 7 Hz). 1.19-1.39 (4H, br), 1.57-1.70 (2 H, br). 3.20 (2H, br), 6.72 (1H, d. J= 4 Hz). 7.38-7.53 (5H. m), 7.73 (2 H, d, J= 8 Hz), 7.85 (2H. d. J= 8 Hz), 8.00 (1H. d. J= 8 Hz). 8.32 (1H, d, J= 8 Hz), 8.73 (1H. d, J= 4 Hz), 8.98 (1H. s).
実施例 5 3 - 2
実施例 1 と同様にして、 4 一 （4 一フエ二ルペンジルォキシ） 一6 —キノ リン カルボン酸 （600 mg) から 6— （n—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） —4 -
(4 —フエニルベンジルォキシ） キノリン （814mg)を白色粉末として得た。
Ή-N R (DMS0-d6): 0.80 (3H, t. J= 7 Hz), 1.20 - 1.33 (4H. br), 1.52-1.64 ( 2H. br), 3.03-3.09 (2H, m), 5.49 (2H, s), 7.15 (1H. d, J= 7 Hz), 7.38 (1 H, m), 7.48 (2H, m), 7.64-7.75 (6H, m), 7.87 (1H. d. J= 8 Hz), 8.26 (1H, d, J= 8 Hz), 8.70 (1H. d, J= 7 Hz), 8.80 (1H. s).
実施例 5 4
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシ— 3— （ 2, 4—ジクロ口ベンジル） — 2—ェチルベンゾ [b] フラン （0.30g ) 、 N, N' —カルボニルジイミダゾ —ル （0.28g ) , DBU (0.26ml) および 1 —ペンテン— 1—スルホンァミ ド （ 0.30g ) から 3— （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—ェチル一 5— ( ( (E) 一ペンテン一 1—スルホニル） 力ルバモイル） ベンゾ [b] フラン （0.24g ) を 白色結晶として得た。
■H-N RCD SO-de , δ ppm) ： 0.86(3H, t， J=7.4Hz), 1.18(3H, t, J=7.5Hz), 1.40-1.48 (2H, m). 2.23 (2H, quartet, J=7.0Hz). 2.77(2H, quartet. J=7.5Hz) , .09C2H, s). 6.76(1H. d, J=15.2Hz), 6.83-6.90(1H, m), 7.13C1H. d. J=8. 4Hz), 7.33 (1H， dd. J=8.4 and 2.2Hz). 7.62(1H. d. J=8.7Hz), 7.64(1H. d, J=2. lHz), 7.8K1H. dd. J=8.8 and 1.8Hz), 7.99(1H, d. J=1.6Hz). 12.05C1H, brs).
IR(Nujol) ： 1657cm-'
mp ： 191-192eC
実施例 5 5— 1
実施例 1 と同様にして、 6—カルボキシ— 1 — (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—ェチル一 1 H—ィンダゾ一ル （0.35g ) 、 N, N' —カルボ二ルジィミダ ゾール （0.32g ) , DBU (0.30ml) および 1 一 n -ペンタンスルホンァミ ド （ 0.30g ) から 1 — ( 2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—ェチル一 6— ( 1 - n - ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1 H—インダブール （0.47g ) を得た。
'H-NMRCD SO-de , δ ppm) ： 0.82(3H. t, J=7.2Hz), 1.23-1.40(7H, m), 1.65 -1.73C2H, m). 2.95(2H, quartet. J=7.6Hz), 3.52C2H. t, J=7.8Hz), 5.70C2H, s). 6.7K1H, d. J=8. Hz). 7.34(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz). 7.64(1H. dd, J =8.5 and 1.3Hz), 7.68(1H. d. J=2.1Hz), 7.9K1H. d, J=8.5Hz), 8.32(1H. s) , 12.07C1H. brs).
IR(Nujol) ： 1690cm"1
実施例 5 5— 2
実施例 1 と同様にして、 6—カルボキシー 1 一 （2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—ェチルー 1 H—インダゾ一ル （0.35g ) 、 N, Ν' —カルボニルジイミダ ゾール （0.32g ) 、 DBU (0.30ml) およびベンゼンスルホンアミ ド （0.31g ) から 6— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1 — (2, 4—ジクロロべンジ ル） 一 3—ェチル— 1 H—インダゾ一ル （0.38g ) を淡黄色結晶として寻た。
1H-NMR(D S0-d6 . δ ppm) ： 1.27C3H, t， J=7.5Hz), 2.93(2H, quartet, J=7. 6Hz), 5.69(2H, s), 6.67(1H, d, J=8.4Hz), 7.33(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 7.55(1H, dd, J=8.5 and 1.3Hz), 7.64(2H. t. J=7.4Hz). 7.68C1H, d. J=2.1Hz ), 7.72(1H. t, J=7.4Hz), 7.87(1H. d, J=8.5Hz). 8.0K2H, d, J=7.8Hz). 8.2 8(1H, s), 12.55(1H. brs).
IR(Nujol) ： 1697cm-1
mp ： 208-209eC
実施例 5 6
実施例 1 と同様にして、 6—カルボキシ— 3— （ 2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジン （0.20g ) の粗精製物、 N, N' -カルボニルジイミダブール （o.32g ) 、 DBU (0.30ml) およびベンゼンスル ホンアミ ド （0.31g ) から 6— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— （2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジン （0.07 g ) を褐色固体として得た。
mp ： 308-310eC
]H-NMR(D S0-d6 , δ ppm) ： 2.33(3H, s), 4.5K2H, s), 7.05C1H, d, J=8.3H z), 7.30C1H, dd. J=8.4 and 2.1Hz), 7.56C2H. t, J=7.6Hz), 7.60-7.63 (1H. m). 7.7K1H, d. J=2.2Hz). 7.87(1H. d, J=8.4Hz), 7.94(2H. d. J=7.2Hz), 8. 09-8.14C1H, m). 8.98 1H, brs).
IR(Nujol) ： 1664cm—1
Mass(FD) ： m/e 47301)
実施例 5 7 - 1
実施例 1 と同様にして、 3— （ 2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン一 5—カルボン酸 （4 5mg) から 3— ( (2， 3 -ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5— (n—ペンタンスルホ二ルカ ルバモイル） — 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン （ 3 2mg) を白色結晶 として得た。 一 ノ
'H-NMRCDMSO-de ) ： 0.79C3H. t, J=8Hz), 1.19-1.40C4H, m). 1.65-1.75C2H. m), 2.5K3H, s), 3.52(2H, t. J=8Hz), 5.86(2H, s), 6.60(1H, d. J=8Hz). 7. 27(1H, t, J=8Hz). 7.62(1H, d, J=8Hz), 8.0K1H. d, J=8Hz), 8.22(1H, dd, J =8Hz)
Mass(ESl) ： 467C -H)- 実施例 57 - 2
実施例 1と同様にして、 3— ( (3—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィ ル） メチル） 一 2—メチル一 3 H—イミダブ [4, 5 - b] ピリジン一 5—カル ボン酸 （78mg) から 3— ( (3—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル ) メチル） 一 2—メチルー 5— n—ペンタンスルホ二ルカルバモイルー 3 H—ィ ミダブ [4, 5 -b] ピリジン （47mg) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 0.79(3H, t. J=8Hz). 1.22-1.41 (4H. m). 1.68-1.78C2H. m). 2.63(3H. s)， 3.57(2H. t. J=8Hz). 6.13(2H, s), 7.43-7.58(2H, m), 7.80 (1H, d. J=8Hz). 7.92(1H. d, J=8Hz), 8.03C1H, d. J=8Hz), 8.20(1H. dd. J=2 .8Hz)
ass(ESI) ： 489 ( -H)- 実施例 58
実施例 1と同様にして、 3— （2—クロロー 4一フエ二ルペンジル） 一 2—メ チルベンゾ [b] チォフェン一 5 -カルボン酸 （13 Omg) から 3— ( 2—ク ロロ一 4一フエニルベンジル） 一2—メチル一5— （n—ペンタンスルホ二ルカ ルバモイル） ベンゾ [b] チオフヱン （ 125mg) を白色結晶として得た。
'H-N RCD SO-de ) ： 0.78(3H, t, J=7Hz), 1.17-1.38C4H, m)， 1.60-1.72(2H, m), 2.47(3H, s), 3.49(2H. t， J=8Hz), 6.8K1H, d, J=8Hz). 7.32-7.48(4H. ra ), 7.65 (2H. d, J=8Hz), 7.80-7.86(2H. m)， 8.08C1H. d, J=8Hz), 8.23(1H, s) Mass(ESI) ： 524 (M-H)- 実施例 59 実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロロー 4一フエ二ルペンジル） — 2—メ チルー 3 H—イミダブ [4, 5 -b] ピリジン一 5—カルボン酸 （7 8mg) か ら 3— （2—クロロー 4—フエニルベンジル） 一 2—メチル一 5— ( ( (E) 一
1 —ペンテン一 1 —スルホニル） 力ルバモイル） 一 3 H—イミダゾ [4, 5 - b ] ピリジン （4 7mg) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 0.86(3H. t, J=7Hz). 1.40-1.49(2H, m). 2.20-2.28 (2H, m), 2.52(3H, s), 5.87(2H, s)， 6.72-6.80(2H. m). 6.87-6.97C1H. m), 7.35-7 .48 (3H, m), 7.53(1H, d, J=8Hz), 7.67C1H, d, J=8Hz). 7.85C1H, s). 7.98C1H , dd. J=2.8Hz)， 8.19(1H, d, J=8Hz)
ass(ESI) ： 507C -H)- 実施例 6 0— 1
実施例 1 と同様にして、 6—カルボキシ- 1 一 （2—クロ口— 4—フエニルべ ンジル） 一 3—メチル一 1 H—インダゾール （ 0. 2 8 g) 、 N, N' 一カルボ ニルジイミダゾール （ 0. 3 2 g：) 、 DBU C 0. 3 1 m 1 ) および 1 —ペン夕 ンスルホンァミ ド （0. 3 0 g) から 1 一 （2—クロ口一 4—フエニルベンジル ) — 3—メチルー 6— （ 1一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1 H—インダ ゾール （ 0. 1 6 g) を淡黄色結晶として得た。
•H-NMRCDMSO-de , δ ppm) ： 0.8K3H, t, J=7.3Hz), 1.22-1.30C2H, m), 1.3
2- 1.39C2H, m). 1.66-1.73(2H. m), 2.53C3H, s), 3.52(2H, t, J=7.7Hz), 5.75 (2H, s), 6.84C1H. d. J=8.2Hz). 7.36- 7.40(1H， m), 7.45 (2H, t. J=7.6Hz), 7 .54(1H. dd. J=8.0 and 1.9Hz), 7.64- 7.67(3H, m). 7.78(1H, d, J=1.9Hz), 7. 88(1H， d, J=8.3Hz), 8.38(1H， s), 12.09C1H. brs).
IR(Nujol) ： 1684 cm—1
mp ： 172-173 °C
実施例 6 0 - 2
実施例 1 と同様にして、 6—カルボキシー 1 一 （2—クロ口— 4—フヱニルべ ンジル） 一 3—メチルー 1 H—インダブール （ 0. 2 5 g) 、 N, N' 一カルボ ニルジイミダゾ一ル （0. 3 0 g) 、 DBU ( 0. 3 0 m 1 ) およびベンぜンス ルホンァミ ド （ 0. 2 9 g) から 6— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1 一 （2—クロ口一 4—フエニルベンジル） 一 3—メチルー 1 H—ィンダブール （ 0. 1 7 g) を淡黄色結晶として得た。
'H-N RCDMSO-de , δ ppm) ： 2.5K3H. s)， 5.73C2H, s). 6.80C1H, d, J=8.1 Hz), 7.36-7.40(1H. m)， 7.45(2H. t, J=7.7Hz). 7.53(1H. dd. J=8.2 and 1.9H z), 7.56C1H. dd, J=8.6 and 1.2Hz), 7.60-7.68(3H. m), 7.69 - 7.74(1H, m), 7 .78(1H, d， J=1.8Hz), 7.84(1H, d， J=8.9Hz), 7.99-8.02C2H, m), 8.34(1H, s) ， 12.57(1H, brs).
IR(Nujol) ： 1702 cm—1
mp ： 211-212 。C
実施例 6 0— 3
実施例 1 と同様にして、 6—カルボキシ— 1 一 （2—クロ口— 4一フエニルべ ンジル） 一 3—メチル一 1 H—インダブール （ 0. 2 7 g) 、 N, N' —カルボ ニルジイミダゾ一ル （0. 3 2 g) 、 DBU ( 0. 3 1 m 1 ) および （E) — ( 2—フエ二ルェテニル） スルホンァミ ド （0. 3 7 g) から （E) — 1 一 （2— クロロー 4—フエニルベンジル） 一 3—メチルー 6— ( ( 2—フエニルェテニル ) スルホ二ルカルバモイル） 一 1 H—インダゾ一ル （ 0. 2 5 g) を淡黄色結晶 として得た。
'H-NMRCD SO-de , δ ppm) ： 2.52C3H. s)， 5.74C2H. s), 6.8K1H, d, J=8.2 Hz), 7.35-7.83C15H, m), 7.87(1H. d. J=9.0Hz), 8.39(1H. s), 12.35(1H. brs ).
IR(Nujol) ： 1687 cm—1
mp ： 241-242 °C
実施例 6 0 - 4
実施例 1 と同様にして、 6—カルボキシー 1 一 （2—クロ口— 4一フエニルべ ンジル） 一 3—メチル一 1 H—インダゾール （ 0. 2 2 g) 、 N, N' —カルボ ニルジイミダゾール （ 0. 1 6 g) 、 DBU ( 0. 1 5 m 1 ) および 1 一ペンテ ン一 1 —スルホンアミ ド （0. 1 5 g) から 1 一 （2—クロ口一 4一フエニルべ ンジル） 一 3—メチル一 6— （ （ （E) — 1 —ペンテン一 1 —スルホニル） カル バモイル） 一 1 H—インダブール （0. 1 0 g) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMRCD SO-de , δ ppm) ： 0.86(3H, t, J=7.4Hz), 1.42- 1.48(2H, m), 2.2 1-2.27(2H. m), 2.53(3H, s). 5.74C2H, s), 6.77-6.83(2H, m). 6.87-6.92(1H, m), 7.38C1H, t， J=7.3Hz), 7.45(2H， t, J=7.6Hz), 7.54C1H. dd, J=7.8 and 2.1Hz), 7.61-7.67(3H, m)， 7.79(1H, d, J=1.8Hz), 7.87(1H. d. J=8.5Hz), 8. 35(1H, s). 12.20C1H. brs).
IR(Nujol) ： 1682 cm'1
mp ： 201-202 °C
実施例 6 0— 5
実施例 1 と同様にして、 6—カルボキシ— 1 一 （ 2—クロ口— 4一フエニルべ ンジル） 一 3—メチルー 1 H—ィンダゾール （ 0. 2 5 g) 、 N, N' —カルボ 二ルジィミダブール （0. 1 8 g) 、 DBU ( 0. 1 8m 1 ) および （ 4ービニ ルベンゼン） スルホンァミ ド （ 0. 2 2 g) から 1 — (2—クロ口一 4—フエ二 ルベンジル） 一 3—メチルー 6— ( (4—ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモ ィル） ― 1 H—インダゾ一ル （ 0. 1 0 g) を淡黄色粉末として得た。
'H-N R(DMS0-d6 , δ ppm) ： 2.5K3H, s), 5.46(1H， d, J=11.0Hz), 5.74(2H , s). 6.02(1H. d. J=17.7Hz). 6.75-6.84(2H, m). 7.34-7.85(11H. m). 7.97(2 H. d. J=8.5Hz), 8.33C1H. s), 12.5K1H. brs).
IR(Nujol) ： 1694 cm—1
実施例 6 0 - 6
実施例 1 と同様にして、 6—カルボキシー 1 — ( 2—クロ口— 4—フエニルべ ンジル） 一 3—メチルー 1 H—イングゾール （ 0. 2 5 g) 、 N, N' —カルボ ニルジイミダゾール （0. 1 8 g) 、 DBU ( 0. 1 8m 1 ) および （4—メチ ルベンゼン） スルホンアミ ド （ 0. 2 0 g) から 1 一 （2—クロ口一 4—フエ二 ルベンジル） 一 3—メチル一 6— ( (4—メチルベンゼン） スルホニルカル—パ'モ ィル） - 1 H—インダゾール （0. 1 0 g) を白色結晶として得た。
'H-NMRCD SO-de , δ ppm) ： 2.36C3H, s), 2.50C3H. s)， 5.72C2H, s). 6.02 (1H, d. J=17.7Hz), 6.79C1H. d. J=8.1Hz), 7.37-7.48(5H, m), 7.52(1H. d, J =8.1Hz), 7.58C1H. d, J=7.8Hz), 7.80(1H, d, J=8.4Hz). 7.86(2H. d. J=8.2Hz ), 8.27C1H, s), 12.50(1H. brs).
IR(Nujol) ： 1706 cm—1
mp ： 188-190 °C
実施例 6 1 - 1
実施例 1 と同様にして、 1一 （4—プロモー 2—クロ口ベンジル） 一 6—カル ボキシ一 3—メチル一 1 H—インダゾ一ル （0. 2 5 g) 、 N, N' —カルボ二 ルジイミダブ一ル （0. 2 1 g) 、 DBU (0. 2 0 m 1 ) および 1一ペンタン スルホンァミ ド （ 0. 20 g) から 1— ( 4一ブロモ一 2—クロロベンジル） 一 3—メチルー 6— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1 H—インダゾー ル （0. 25 g) を淡黄色アモルファスとして得た。
'H-NMRCDMSO-de , δ ppm) ： 0.82(3H, t. J=7.2Hz), 1.24- 1.40(4H, m), 1.6 7-1.73C2H, m), 2.5K3H, s), 3.52 (2H. t, J=7.7Hz), 5.67 (2H, s), 6.7K1H, d， J=8.3Hz), 7.46C1H, dd, J=8.3 and 1.9Hz), 7.64(1H, d, J=8.4Hz), 7.79(1 H， d, J=2.0Hz), 7.87(1H, d, J=8.4Hz). 8.34(1H. s)， 12.06C1H. brs).
IR(Nujol) ： 1694 cm"1
実施例 6 1 - 2
実施例 1 と同様にして、 1一 （4—プロモー 2—クロ口ベンジル） 一 6—カル ボキシ一 3—メチル一 1 H—インダブ一ル （ 0. 2 5 g) 、 N, N' —カルボ二 ルジイミダブ一ル （0. 2 1 g) 、 DBU (0. 2 0 m 1 ) およびベンゼンスル ホンァミ ド （0. 2 1 g) から 6— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1―
( 4一ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 3—メチルー 1 H—インダゾール （ 0.
1 9 g) を白色結晶として得た。 'H-NMRCD SO-de , δ ppm) ： 2.50(3H. s), 5.66(2H, s), 6· 67(1H,— d, J=8.3 Hz). 7.46C1H, dd, J=8.3 and 1.9Hz), 7.56C1H, d， J=8.4Hz). 7.64C2H. brt, J=6.6Hz), 7.71 (1H. brd, J=7.1Hz). 7.78C1H. d, J=7. lHz). 7.80-7.84(1H. m) ， 8.0K2H. d. J=7.5Hz). 8.29(1H, s), 12.58(1H, brs).
I (Nujol) ： 1702 cm"1
mp ： 213-215 。C
実施例 6 1 - 3
実施例 1 と同様にして、 1— ( 4一プロモー 2—クロ口ベンジル） — 6—カル ボキシ— 3—メチルー 1 H—インダゾール （ 0, 2 5 g) 、 N, N' —カルボ二 ルジイミダゾ一ル （0. 2 1 g) 、 DBU ( 0. 2 0m l ) および （E) — （2 —フエ二ルェテニル） スルホンァミ ド （ 0. 2 4 g) から （E) - 1 - (4ーブ 口モー 2—クロ口ベンジル） 一 3—メチルー 6— ( ( 2—フエ二ルェテニル） ス ルホニルカルバモイル） 一 1 H—インダゾール （ 0. 1 8 g) を白色結晶として 得た。
'H-NMRCDMSO-de , δ ppm) ： 2.50(3H. s), 5.66(2H. s), 6.68(1H. d， J=8.4 Hz), 7.43-7.48(4H. m), 7.53(1H. d. J=15.6Hz), 7.63(1H， dd, J=8.5 and 1.3 Hz), 7.67(1H. d, J=15.5Hz). 7.77C1H. d. J=1.9Hz). 7.78(2H. d, J=2.0Hz). 7.85(1H. d， J=8.5Hz). 8.34(1H. s), 12.35C1H, brs).
IR(Nujol) ： 1691 cm"1
mp ： 211.5-212.5 °C
実施例 6 2 - 1
実施例 1 と同様にして、 5 -カルボキシ— 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） — 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （ 0. 2 7 g) 、 N, N' —カルボ二ルジィミ ダゾール （0. 2 6 g) 、 DBU ( 0. 2 6m 1 ) および 1 —ペンテン一 1 —ス ルホンアミ ド （ 0. 2 6 g) から 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチ ルー 5— ( ( (E) - 1 一ペンテン一 1 —スルホニル） 力ルバモイル） ベンゾ 〔 b〕 フラン （ 0. 0 9 5 g) を白色結晶として得た。 'H-NMRCD SO-de , δ ppm) ： 0.86(3H. t， J=7.4Hz). 1.39-1.48(2H,_ m). 2.2 3(2H, quartet, J=7.3Hz), 2.4K3H. s), 4.08(2H, s). 6.76C1H. d, J=15.1Hz) , 6.83- 6.90C1H, m), 7.17(1H. d. J=8.4Hz). 7.33C1H. dd. J=8.3 and 2.2Hz),
7.60(1H, d， J=8.6Hz), 7.64(1H, d， J=2.7Hz), 7.80(1H, dd. J=8.6 and 1.8H z)， 7.96C1H, d， J=1.7Hz), 12.07C1H, brs).
IR(Nujol) ： 1659 cm"1
mp ： 158-159 °C
実施例 6 2 - 2
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシー 3 - ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルペンゾ 〔b〕 フラン （ 0. 2 7 g) 、 N， N' —カルボ二ルジィミ ダゾール （ 0. 2 6 g) 、 DBU ( 0. 2 6m 1 ) および （E) — （ 2—フエ二 ルェテニル） スルホンアミ ド （ 0. 3 1 g) から （E) — 3— ( 2, 4—ジクロ 口ベンジル） 一 2—メチルー 5— ( (2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバ モイル） ベンゾ 〔b〕 フラン （ 0. 1 4 g) を淡黄色結晶として得た。
]H-NMR(DMS0-d6 , δ ppm) ： 2.39C3H. s)， 4.07C2H. s), 7.15(1H. d, J=8.4 Hz), 7.3K1H. dd, J=8.4 and 2.1Hz). 7.40-7.57C6H, m)， 7.62(1H. d. J=2.2H z), 7.69-7.72(2H. m)， 7.83(1H, dd. J=8.6 and 1.8Hz), 7.97(1H, d, J=1.7Hz ).
IR(Nujol) ： 1685 cm—1
mp ： 184-185 °C
実施例 6 2 - 3
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシー 3— （2, 4—ジクロロベンジル） - 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （ 0. 2 7 g) 、 N, N' —カルボ二ルジィミ ダゾ一ル （ 0. 2 6 g) 、 DBU ( 0. 2 6m 1 ) および 4—ビニルベンゼンス ルホンアミ ド （ 0. 3 1 g) から 3— ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチ ルー 5— ( (4—ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンゾ 〔b〕 フラ ン （ 0. 2 3 g) を淡黄色粉末として得た。 'H-NMRCDMSO-de , δ ppm) ： 2.39C3H, s), 4.07C2H, s), 5.46C1H. d, J=ll. 1Hz), 6.0K1H, d, J=17.6Hz), 6.82C1H, dd. J=17.7 and 11,1Hz). 7.16(1H, d , J=8.4Hz), 7.32(1H, dd. J=8.3 and 2.2Hz), 7.57C1H, d, J=8.7Hz), 7.62(1H , d, J=2.1Hz). 7.70(2H. d, J=8.4Hz), 7.75C1H, dd, J=8.6 and 1.8Hz)， 7.91 -7.94C3H. m), 12.40C1H. brs)
IR(Nujol) ： 1684 cm"1
mp ： 210-211 。C
実施例 6 3 - 1
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシ— 3— （2—クロ口— 4—フエニルべ ンジル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （ 0. 2 5 g) 、 N, Ν' 一カルボ二 ルジイミダブール （ 0. 2 3 g) 、 DBU ( 0. 2 2m 1 ) および 1 一ペンタン スルホンァミ ド （0. 2 2 g) から 3― ( 2—クロロー 4一フエニルベンジル） 一 2—メチル一 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンゾ 〔b〕 フラ ン （ 0. 2 0 g) を白色結晶として得た。
'H-NMR(DMS0-d6 ， δ ppm) ： 0.77C3H, t, J=7.3Hz), 1.19-1.35C4H. m). 1.6 1-1.67C2H, m). 2.45(3H. s), 3.45-3.55(2H, m). 4.14(2H. s). 7.25C1H, d. J =8. lHz), 7.36(1H. t, J=7.3Hz). 7.44(2H, t. J=7.6Hz), 7.54C1H. dd. J=8.0 and 1.8Hz)， 7.6K1H, d. J=8.7Hz), 7.65C2H. d, J=7.3Hz), 7.76(1H, d， J=l. 8Hz), 7.83C1H, dd, J=8.7 and 1.8Hz), 8.05C1H, s)， 12.0K1H, brs).
IR(Nujol) ： 1685 cm—1
mp ： 150-151 。C
実施例 6 3 - 2
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシー 3— （2—クロ口— 4一フエニルべ ンジル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （ 0. 2 5 g) 、 N, N' —カルボ二 ルジイミダブール （ 0. 2 3 g) 、 DBU ( 0. 2 2 m 1 ) およびベンゼンスル ホンアミ ド （ 0. 2 3 g) から 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3—
(2—クロ口一 4一フエニルベンジル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （ 0. 1 δ g) を白色結晶として得た。
'H-NMRCD SO-de ， δ ppm) ： 2.43(3H. s), 4.12(2H. s), 7.22(1H. d, J=8.1 Hz), 7.37(1H, t. J=7.4Hz). 7.45(2H, t, J=7.6Hz), 7.53C1H, d, J=8. lHz). 7 .57-7.62C3H. m). 7.63-7.69 (3H. m), 7.74-7.77(2H, m), 7.95-8.00C3H, m). 1 2.45(1H, brs).
IR(Nujol) ： 1703 cm"1
mp ： 185-186 。C
実施例 6 3 - 3
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシ - 3— （ 2—クロロー 4一フエニルべ ンジル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （ 0. 2 5 g) 、 N, N' 一カルボ二 ルジイミダゾール （0. 2 3 g) 、 DBU ( 0. 2 2m l ) および （E) — （2 —フエ二ルェテニル） スルホンアミ ド （0. 2 7 g) から （E) — 3— (2—ク ロロ一 4—フエニルベンジル） 一 2—メチルー 5— （ （2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） ベンゾ 〔b〕 フラン （ 0. 2 8 g) を白色結晶として 得た。
'Η- NMR(DMS0-d6 , δ ppm) ： 2.43C3H, s), 4.12(2H, s), 7.20(1H, d, J=7.8 Hz). 7.34-7.58(1 OH, m)， 7.64 (2H. d. J=7.4Hz). 7.69C2H. brs), 7.75(1H. s) , 8.04C1H, s).
IR(Nujol) ： 1698 cm"1
mp ： 218-219 。C
実施例 6 3— 4
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシー 3— （2—クロ口— 4—フエニルべ ンジル） ― 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （ 0. 2 5 g) 、 N， N' —カルボ二 ルジイミダゾール （ 0. 2 3 g) 、 DBU ( 0. 2 2m 1 ) および 4一ビニルベ ンゼンスルホンアミ ド （0. 2 7 g) から 3— （2—クロロー 4一フエニルベン ジル） 一 2—メチルー 5— （ 4—ビニルベンゼンスルホ二ルカルバモイル） ベン ゾ 〔b〕 フラン （0. 2 8 g) を白色粉末として得た。 1H-N R(DMS0-d6 , δ ppm) ： 2.43C3H. s)， 4.12(2H, s), 5.44(1H. d, J=ll. 0Hz), 5.99(1H. d, J=17.7Hz). 6.78C1H. dd. J=17.7 and 11.0Hz), 7.22C1H. d ， J=8.2Hz), 7.37(1H, t, J=7.2Hz), 7.44(2H, t， J=7.7Hz), 7.54(1H. dd. J=8 .1 and 1.8Hz), 7.59C1H. d， J=8.7Hz), 7.64-7.69C4H, m), 7.74- 7.77(2H， m),
7.93(2H. d, J=8.4Hz). 8.00(1H, d, J=1.7Hz). 12.46C1H. brs).
IR(Nujol) ： 1706 cm"1
mp ： 176-178 。C
実施例 6 3 - 5
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシー 3— (2—クロロー 4—フエニルべ ンジル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （0. 2 2 g) 、 N， N' —カルボ二 ルジイミダゾ一ル （ 0. 1 6 g) 、 DBU ( 0. 1 5m l ) および 1 —ペンテン - 1—スルホンァミ ド （ 0. 2 7 g) から 3— (2—クロ口一 4一フエニルベン ジル） 一 2—メチルー 5— （ （ （E) — 1—ペンテン— 1一スルホニル） 力ルバ モイル） ベンゾ 〔b〕 フラン （ 0. 2 8 g) を白色粉末として得た。
Figure imgf000351_0001
1.37-1.45C2H. m), 2.1 8-2.2 (2H. m), 2.45(3H. s). 4.14(2H, s), 6.75C1H. d, J=15.2Hz). 6.82-6.8 9(1H, m). 7.23(1H. d. J=8.0Hz), 7.37(1H， t, J=7.4Hz), 7.44(2H, t, J=7.6H z), 7.77C1H, d. J=1.9Hz). 7.8K1H. d. J=8.6Hz), 8.04C1H. s). 12.07(1H. b rs).
I (Nujol) ： 1688 cm"1
mp ： 166-167 °C
実施例 6 4— 1
実施例 1 と同様にして、 3— （4—ブロモ 2—クロ口ベンジル） 一5—カル ボキシ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （0. 2 1 g) 、 N, N' 一カルボニル ジイミダゾ一ル （ 0. 1 9 g：) 、 DBU ( 0. 1 8m l ) および 1一ペンタンス ルホンァミ ド （ 0. 1 8 g) から 3— （ 4ーブロモ一 2 -クロ口ベンジル） 一 2 ーメチルー 5— （ 1一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンゾ 〔b〕 フラン （ 0. 0 7 g) を白色結晶として得た。 一 .
]H-NMR(DMSO-de ， δ ppm) ： 0.8K3H. t, J=7.3Hz), 1.23-1.29(2H. m), 1.3 1-1.38C2H. m), 1.63-1.70(2H, m), 2.42C3H. s)， 3.49(2H. t. J=7.8Hz), 4.07 (2H. s), 7.12(1H. d, J=8.4Hz). 7.45C1H. dd, J=8.3 and 2.1Hz). 7.61(1H. d . J=8.6Hz), 7.75C1H, d, J=2.1Hz), 7.82(1H, dd, J=8.6 and 1.9Hz), 7.99C1H , d, J=1.7Hz), 11.95C1H, brs).
IR(Nujol) ： 1688 cm"1
mp ： 133-134.5 。C
実施例 6 4— 2
実施例 1 と同様にして、 3— （4一ブロモ 2—クロ口ベンジル） 一 5—カル ボキシ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （0. 2 1 g) 、 N, N' 一カルボニル ジイ ミ ダブール （0. 1 9 g) 、 DBU ( 0. 1 8m l ) およびベンゼンスルホ ンアミ ド （ 0. 1 8 g) から 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 4一ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （ 0. 2 1 g) を白色結晶として得た。
'H-NMl DMSO-ds , δ ppm) ： 2.39(3H. s), 4.05C2H. s)， 7.09C1H, d, J=8.3 Hz), 7.45(1H. dd. J=8.3 and 2.0Hz), 7.58(1H. d, J=8.7Hz), 7.62C2H, t, J= 7.7Hz), 7.68-7.72(1H, m), 7.74(1H. d, J=2. lHz)， 7.75(1H, dd, J=8.7 and 1 .8Hz). 7.93(1H, d. J=1.7Hz), 7.96-7.99(2H. m), 12.45(1H, brs).
IR(Nujol) ： 1703 cm"1.
mp ： 176-177 °C
実施例 6 4 - 3
実施例 1 と同様にして、 3— （4—プロモー 2—クロ口ベンジル） — 5—カル ボキシ一 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （ 0. 2 1 g) 、 N, N' —カルボニル ジイミダブ一ル （0. 1 9 g) 、 DBU ( 0. 1 8m 1 ) および （E) — (2— フエ二ルェテニル） スルホンァミ ド （ 0. 2 1 g) から （E) — 3— （4—プロ モー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— ( (2—フエ二ルェテニル） スル ホニルカルバモイル） ベンゾ 〔b〕 フラン （0. 1 3 g) を白色結晶として得た。
'H-NMRCD SO-de , δ ppm) ： 2.40(3H. s). 4.05(2H. s), 7.09C1H. d, J=8.3
Hz), 7.42-7.47(5H. m), 7.49(1H, d. J=15.4Hz), 7.59(1H, d. J=8.7Hz), 7.64
(1H, d, J=15.5Hz), 7.73 1H, d. J=2. lHz). 7.74-7.77(1H. m). 7.82(1H, dd,
J=8.7 and 1.9Hz). 7.99(1H. d, J=1.8Hz). 12.20C1H. brs).
IR(Nujol) ： 1687 cm"1
mp ： 214-215。C
実施例 65 - 1
実施例 1と同様にして、 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） — 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 （ 1 00 m g ) と （ 4一 メチルベンゼン） スルホンアミ ド （76mg) から 3— （2, 4—ジクロ口ベン ジル） 一 2—メチルー 5— 〔 （4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを無色結晶 （84mg) として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.42(3H, s), 2.62(3H. s), 5.55C2H, s). 6.70C1H. d, J= 8Hz)， 7.2K1H, dd, J=8 and 1Hz). 7.35C2H, d， J=8Hz), 7.52C1H. d. J=lHz),
8.01-8.12C3H, m).
Mass (ESI) ： m/z 487 (M-l)
mp ： 127-128 °C
実施例 65 - 2
実施例 1と同様にして、 3— (2, 4—ジクロロベンジル） — 2—メチル— 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 1 0 Omg) と （4— ビニルベンゼン） スルホンァミ ド （ 82mg) から 3— （ 2, 4—ジクロロベン ジル） —2—メチルー 5— 〔 （4—ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5 -b] ピリジンを無色結晶 （96mg) として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.60(3H. s), 5.42C1H. d. J=10Hz), 5.54C2H, s), 5.89(1 H, d, J=16Hz), 6.65-6.80C2H. m). 7.2K1H, dd, J=8 and 1Hz). 7.50-7.59C3H , m)， 8.04-8.14(4H, m). ass(ESI) ： m/z 499 (M-l) _ - mp ： 194-195 °C
実施例 65 - 3
実施例 1と同様にして、 3— （2, 4—ジクロロベンジル） — 2—メチル— 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 1 0 Omg) と （E) 一 ( 2—フエニルェテン） スルホンァミ ド （ 82mg) から （E) — 3— （ 2, 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— 〔 （2—フエ二ルェテニル） スルホ 二ルカルバモイル〕 — 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン （ 96mg) を無 色結晶として得た。
'H-N RCCDCla ) ： 2.6K3H. s), 5.56C2H, s), 6.62(1H. d, J=8Hz), 7.10-7· 21 (2H. m). 7.37-7.46(2H, m), 7.50-7.58(2H, m)， 7.82(1H. d, J=15Hz), 8.11 (1H. d, J=8Hz), 8.19(1H, d. J=8Hz), 10.0C1H. s).
Mass(ESI) ： m/z 499 (M-l)
mp ： 192-194。C
実施例 65 - 4
実施例 1と同様にして、 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5-b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 1 65mg) と 5—ク ロロチォフェン一 2—スルホンァミ ド （1 4 Omg) から 5— ( (5—クロロチ ォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2, 4—ジクロ口ベン ジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 1 5 Omg) を 白色粉末として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.6K3H. s), 5.55(2H. s), 6.68(1H. d, J=8Hz). 6.95(1H , d, J=4Hz), 7.20(1H, dd, J=8 and 2Hz), 7.52(1H. d. J=2Hz)， 7.76C1H. d, J=4Hz), 8.11(1H， d. J=8Hz)， 8.15(1H, d， J=8Hz), 10.05C1H, brs).
ass(ESI) ： m/e 513 (M-H)"
mp ： 206-207。C
実施例 65 - 5 実施例 1と同様にして、 3- (2, 4—ジクロロべンジル） 一 2 -メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 （ 1 66mg) と 5—ブ 口モチォフェン一 2—スルホンァミ ド （ 1 76 mg) から 5— ( ( 5—ブロモチ ォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2, 4ージクロ口ベン ジル） ― 2—メチル— 3H—イミダゾ 〔4, 5 - b) ピリジン （ 1 52mg) を 白色粉末として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.64(3H, s), 5.56(2H. s), 6.68(1H, d， J=8Hz), 7.10(1H ， d, J=4Hz)， 7.22(1H. d. J=8Hz), 7.53C1H, s), 7.74C1H. d， J=4Hz), 8.11(1 H, d, J=8Hz), 8.16(1H, d, J=8Hz). 10.05C1H, brs).
Mass(ESI) ： m/e 557, 559 (M-H)一
mp ： 168-169。C
実施例 66 - 1
実施例 1と同様にして、 3— （4一ブロモ— 2—クロ口ベンジル） '— 2—メチ ル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 1 0 Omg) と (E) — (2—フエニルェテン） スルホン了ミ ド （72mg) から （E) — 3— ( 4—ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— 〔 （2—フエ二ルェテ ニル） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン （7 7mg) を無色結晶として得た。
]H-NMR(CDC13 ) ： 2.6K3H. s). 5.56(2H, s). 6.62(1H, d, J=8Hz)， 7.15(1H . d, J=15Hz). 7.33(1H. dd. J=8 and lHz), 7.38-7.46(3H, m), 7.50-7.58(2H, m), 7.68(1H. brs), 7.8K1H, d, J=15Hz), 8. lKlH. d， J=8Hz). 8.19(1H, d,
J=8Hz), 10.0C1H. brs).
Mass(ESI) ： m/z 545 (M-l)
mp ： 204-205 °C
実施例 66 - 2
実施例 1と同様にして、 3 _ ( 4—プロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチ ルー 3 H—イミダゾ 〔 4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 1 00 m g) と ( 4一ビニルベンゼン） スルホンァミ ド （ 7 2mg) から 3— (4— ロモー 2 —クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— 〔 （4—ビニルベンゼン） スルホ二ルカ ルバモイル〕 — 3 H—イミダゾ （4， 5— b〕 ピリジン （ 9 6mg) を無色結晶 として得た。
'H-NMR(CDC13 ) ： 2.6K3H, s), 5.44(1H. d, J=10Hz), 5.52(2H, s)， 5.89(1 H, d, J=16Hz), 6.6K1H, d, J=8Hz), 6.75C1H. dd, J=16 and 10Hz), 7.38(1H. d, J=8Hz), 7.54(2H, d, J=8Hz), 7.69(1H. brs). 8.03-8.15C4H. m).
Mass(ESI) ： m/z 545 (M-l)
mp ： 208-210 。C
実施例 6 7 - 1
実施例 1 と同様にして、 3— （ 2—クロロー 4—フエ二ルペンジル） 一 2—メ チルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン— 5—力ルボン酸 （ 1 0 Omg) と （ 4一ビニルベンゼン） スルホンアミ ド （7 3mg) から 3— （2—クロロー 4 -フエニルベンジル） 一 2ーメチル一 5— 〔 （ 4—ビニルベンゼン） スルホ二 ルカルバモイル〕 — 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5 - b〕 ピリジン （7 Omg) を無色 結日曰 し H1た。
^-N RCCDC ) ： 2.67(3H. s). 5.42(1H. d. J=10Hz). 5.6K2H, s), 5.85(1 H, d, J=16Hz), 6.70(1H, dd, J=16 and lOHz), 6.89C1H, d, J=8Hz), 7.38-7.5 2(6H. m), 7.59(2H, d. J=8Hz). 7.73(1H. brs). 8.01-8.12(4H. m).
Mass(ESI) ： m/z 541 (M-l)
mp ： 178-179 °C
実施例 6 7 - 2
実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロロー 4—フエ二ルペンジル） 一 2—メ チル一 3 H—イ ミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 （ 1 0 Omg) と （E) — （2—フエニルェテン） スルホンアミ ド （7 3mg) から （E) - 3 - ( 2—クロロー 4—フエニルベンジル） 一 2—メチル一 5— 〔 （2—フエニル ェテニル） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン (78mg) を無色結晶として得た。 ― ノ
'H-NMRCCDCls ) ： 2.66(3H, s), 5.6K2H, s), 6.80(1H, d, J=8Hz), 7.12C1H ， d. J=15Hz), 7.34-7.60(11H, m). 7.7K1H, d. J=2Hz)， 7.79C1H. d. J=15Hz) , 8.1K1H, d, J=8Hz), 8.19(1H， d， J=8Hz)， 10.6(1H, brs).
ass(ESI) ： m/z 541 ( -l)
mp ： 216-218 。C
実施例 6 7 - 3
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロロー 4一フエ二ルペンジル） 一 2—メ チルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 1 0 Omg) と 5—クロロチォフェン一 2—スルホンァミ ド （7 9mg) から 3— （2—クロ 口一 4—フエニルベンジル） 一 5— 〔 （ 5—クロロチォフェン一 2—ィル） スル ホニルカルバモイル〕 一 2—メチル一 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 78mg) を無色結晶として得た。
^-NMRCCDCh ) ： 2.69(3H. s)， 5.60(2H, s), 6.84-6.91 (2H. m), 7.34-7.50 (4H. m). 7.52-7.60(2H. m). 7.67-7.74(2H, m), 8.09(1H, d. J=8Hz), 8.13(1H , d. J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 555 (M-l)
mp ： 210-212 °C
実施例 6 7 - 4
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロ口— 4一フエニルベンジル） — 2—メ チルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （20 Omg) と （4一メチルベンゼン） スルホンァミ ド （ 1 3 6mg) から 3— (2—クロ口 - 4一フエニルベンジル） 一 2—メチルー 5— 〔 （4—メチルベンゼン） スルホ 二ルカルバモイル〕 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （2 2 1 mg) を 無色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.39 (3H. s), 2.67(3H, s), 5.62(2H. s)， 6.87(1H, d. J= 8Hz)， 7.27C2H, d, J=8Hz). 7.36-7.50(4H. m)， 7.58C2H. d, J=8Hz), 7.72(1H. d, J=2Hz). 7.99(2H, d, J=8Hz), 8.05C1H, d, J=8Hz), 8.10(1H, d,— J=8Hz). Mass(ESI) ： m/z 529 OH)
mp ： 171-173。C
実施例 67— 5
実施例 1と同様にして、 3— (2-クロ口— 4一フエ二ルペンジル） 一 2—メ チル一 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 200 m g ) と 5—ブロモチォフェン一 2—スルホンアミ ド （1 92mg) から 5— 〔 ( 5 - ブロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3— (2—クロ口— 4—フエニルベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン ( 1 98mg) を無色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.68(3H， s). 5.6K2H, s)， 6.87C1H' d, J=8Hz), 7.03(1H , d, J=5Hz), 7.36-7.50(4H. m). 7.57(2H, d, J=8Hz). 7.65C1H, d, J=5Hz), 7 .72(1H, s), 8.09C1H. d, J=8Hz). 8.15(1H. d， J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 601 (M-l)
mp ： 205-207。C
実施例 67— 6
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロ口— 4一フエ二ルペンジル） 一 2—メ チル一 3 H—イミダブ 〔4, 5 - b) ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 200 mg) と （ 4一ェチルベンゼン） スルホンアミ ド （147 mg) から 3— (2—クロ口 —4—フエニルベンジル） — 5— 〔 （4一ェチルベンゼン） スルホ二ルカルバモ ィル〕 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 213mg) を 無色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 1.22C3H. t. J=8Hz). 2.63-2.75(5H, m), 5.62(2H, s), 6. 88(1H, d， J=8Hz), 7.29 (2H, d. J=8Hz)， 7.36- 7.50(4H, m)， 7.60(2H, d, J=8H z), 7.73(1H, d, J=2Hz), 8.0K2H, d, J=8Hz), 8.07(1H, d, J=8Hz), 8. lKlH, d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 529 (M-l) mp ： 205-206 °C — 実施例 68
実施例 1と同様にして、 3— 〔2—クロ口— 4— (チォフェン一 2—ィル） ベ ンジル〕 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5 - b) ピリジン一 5—力ルボン 酸 （58 mg) とベンゼンスルホンアミ ド （36 m g) から 5— （ベンゼンスル ホニルカルバモイル） 一 3— 〔2—クロロー 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベン ジル〕 一 2 -メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （53mg) を無 色結晶として得た。
^-NMRCCDCh ) ： 2.66(3H. s), 5.59C2H, s)， 6.85(1H. d, J=8Hz)， 7.10(1H , t. J=4Hz), 7.32-7.39C2H. m), 7.44-7.52(3H. m)， 7.59(2H, d, J=8Hz), 7.7 2(1H, brs), 8.05-8.14(4H, m).
Mass (ESI) ： m/z 521 ( -l)
mp ： 225-226 °C
実施例 69
実施例 1と同様にして、 3— 〔2—クロ口— 4一 （ 5—クロロチォフェン— 2 —ィル） ベンジル〕 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5 一力ルボン酸 （30 mg) とベンゼンスルホンァミ ド （ 1 7mg) から 5— （ベ ンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— 〔2—クロロー 4— (5—クロロチオフ ェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリ ジン （ 27 m g ) を無色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.66(3H, s), 5.59(2H, s). 6.82(1H. d, J=8Hz)， 6.9K1H ， d' J=4Hz). 7.12(1H, d, J=4Hz). 7.38(1H, d. J=8Hz), 7.46-7.54(2H, m), 7 .59-7.65(2H, m), 8.04- 8.19(4H, m).
Mass(ESI) ： m/z 555 (M-l)
mp ： 215-217 °C
実施例 70 - 1
実施例 1と同様にして、 3— （2—クロロー 4一ェチルベンジル） — 2—メチ ルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （4 2mg) と 1 一ペンタンスルホンアミ ド （2 9mg) から 3— ( 2—クロロー 4—ェチルベン ジル） 一 2—メチルー 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—ィ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （4 2mg) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 0.89(3H, t, J=8Hz), 1.22C3H, d, J=8Hz), 1.28-1.50(4H, m), 1.81-1.95C2H. m). 2.58-2.68(5H, m). 3.51-3.59C2H. m), 5.55C2H, s), 6.65(1H. d. J=8Hz), 7.02(1H, brd. J=8Hz), 7.3K1H. brs), 8.12C1H, d, J=8 Hz), 8.20C1H, d. J=8Hz), 9.8K1H. brs).
Mass(ESI) ： m/z 461 (M-l)
mp ： 138-139 °C
実施例 7 0 - 2
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロロー 4一ェチルベンジル） — 2—メチ ル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 （ 4 2mg) とべ ンゼンスルホンァミ ド （ 3 0 mg) から 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル ) - 3 - (2—クロロー 4—ェチルペンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダブ （： 4, 5— b〕 ピリジン （ 3 Omg) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMRCCDCls ) ： 1.24C3H. t. J=8Hz). 2.59-2.70C5H, m , 5.56C2H. s), 6. 68C1H. d, J=8Hz), 7.04(1H. brd, J=8Hz), 7.33(1H. brs), 7.51-7.68(3H, m),
8.05 1H, d, J=8Hz). 8.10(1H. d, J=8Hz), 8.19C2H, d. J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 467 (M-l)
mp ： 167-168 °C
実施例 7 0 - 3
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロ口— 4一ェチルベンジル） — 2—メチ ルー 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 4 2mg) と （ 4一メチルベンゼン） スルホンァミ ド （ 3 3m g) から 3— ( 2—クロロー 4一 ェチルベンジル） 一 2—メチル— 5— 〔 （4一メチルベンゼン） スルホニルカル バモイル〕 一 3H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 3 3mg) を淡黄色結晶 として得た。 ― ノ
'H-N RCCDCU ) ： 1.24(3H. t, J=8Hz), 2.4K3H, s), 2.60-2.70C5H, m), 5. 56(2H, s), 6.65(1H. d， J=8Hz), 7.04C1H. brd, J=8Hz), 7.30-7.37(3H, m), 8 .01-8.10(4H. m).
Mass(ESI) ： m/z 481 (M-l)
mp ： 190-191 。C
実施例 70— 4
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロロー 4一ェチルベンジル） — 2—メチ ル一 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （42mg) と （ E) — （ 2—フエニルェテン） スルホンアミ ド （ 35mg) から （E) — 3— ( 2—クロ口一 4一ェチルベンジル） 一 2—メチルー 5— 〔 （2—フエ二ルェテ二 ル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン （33 mg) を淡黄色結晶として得た。
'H-N RCCDC ) ： 1.23C3H, t, J=8Hz), 2.57-2.68C5H, m), 5.55C2H, s), 6. 61(1H. d. J=8Hz), 7.02 1H, brd. J=8Hz). 7.15C1H. d. J=15Hz). 7.3K1H. br s). 7.36-7.46(3H, m), 7.55 (2H. d, J=8Hz), 7.8K1H. d. J=15Hz), 8.09C1H. d， J=8Hz), 8.18(1H, d, J=8Hz).
ass(ESI) ： m/z 493 (M-l)
mp ： 184-185 °C
実施例 71
実施例 1と同様にして、 3 - (2—クロ口一 4一ビニルベンジル） 一 2—メチ ルー 3 H—イミダブ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 （ 1 25 m g ) と ベンゼンスルホンァミ ド （69 mg) から 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイ ル） 一 3— ( 2—クロロー 4一ビニルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン （46mg) を淡黄色結晶として得た。
'H-N RCCDCls ) ： 2.62(3H. s), 5.37(1H. d, J=10Hz). 5.57C2H. s), 5.80(1 H, d, J=16Hz). 6.68(1H, dd, J=16 and 10Hz), 6.86C1H. d， J=8Hz), 7.23-7.3 0(1H. overlapped with H2 0). 7.49-7.69C4H. m), 8.05C1H, d. J=8Hz), .8.10( 1H. d. J=8Hz), 8.17(2H, d. J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 465 (M-l)
mp ： 174-175 °C
実施例 72
実施例 1と同様にして、 3— （2—クロ口一 4一メチルベンジル） 一 2—メチ ル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 6 Omg) とべ ンゼンスルホンァミ ド （49mg) から 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル ) - 3 - (2—クロロー 4—メチルベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔 4, 5— b〕 ピリジン （5 Omg) を白色粉末として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.35(3H. s), 2.6K3H, s), 5.54C2H. s), 6.66(1H. d. J= 8Hz)， 7.02C1H, d). 7.31(1H. s), 7.48-7.69C3H, m). 8.00-8.10C2H, m), 8.12 -8.2K2H. m), 10.05C1H, brs).
Mass (ESI) ： m/e 453 (M-H)一
mp ： 213-215 °C
実施例 73
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 （n—ペンチル） ベンジル） - 2ーメチルー 3 H—イミダゾ 〔4， 5 - b) ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 1 1 Omg) とベンゼンスルホンァミ ド （7 Omg) から 5— （ベンゼンスルホニル 力ルバモイル） 一 3— (2—クロ口一 4— (n—ペンチル） ベンジル） 一 2—メ チルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （8 1 mg) を白色粉末として得 た。
'H-NMR(CDC13 ) ： 0.88(3H. t, J=7Hz), 1.24-1.38(4H. m), 1.50-1.68C2H, m ) 2.52-2.64(2H. m), 2.62(3H. s), 5.56(2H. s), 6.64(1H. d, J=8Hz)， 7.02(1 H, d， J=8Hz), 7.3K1H, s), 7.48-7.68(3H, m)， 8.01- 8.12(2H. m). 8.14-8.22 (2H. m), 10.05C1H, brs).
Mass(ESI) ： m/e 509 (M-H)一 mp ： 174-175 °C
実施例 74
実施例 1 と同様にして、 3— （ 2—クロロー 4—イソブチルベンジル） 一 2 - メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 1 0 2mg ) とベンゼンスルホンアミ ド （7 Omg) から 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバ モイル） 一 3— （ 2—クロロー 4一イソブチルベンジル） 一 2 _メチル一 3H— イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン （9 9mg) を白色粉末として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 0.90(6H. d， J=7Hz), 1.76-1.95(1H. m), 2.46(2H, d, J=7 Hz), 2.6K3H. s), 5.56(2H, s). 6.63(1H, d, J=8Hz), 6.98(1H, d, J=8Hz), 7 • 29(1H, s), 7.49-7.68(3H, m), 8.01-8.12(2H, m)， 8.14-8.22C2H, m). 10.05( 1H, brs).
Mass (ESI) ： m/e 495 (M-H)~
mp ： 183-184 °C
実施例 75
実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 （シクロへキシルメチル） ベ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン 酸 （ 1 4 1 mg) とベンゼンスルホンアミ ド （8 8 m g) から 5— （ベンゼンス ルホニルカルバモイル） 一 3— (2—クロロー 4— (シクロへキシルメチル） ベ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 1 2 Omg) を白色粉末として得た。
]H-NMR(CDCl3 ) ： 0.82-1.76(11H, m), 2.46(2H. d. J=7Hz). 2.6K3H. s)， 5 .56(2H, s), 6.6K1H. d. J=8Hz). 6.97(1H, d. J=8Hz), 7.28(1H. s)， 7.49-7. 69C3H. m), 8.01-8.12(2H, m). 8.14-8.21(2H. m), 10.05(1H， brs).
Mass(ESI) ： m/e 535 ( -H)"
mp ： 170-171 。C
実施例 7 6
実施例 1 と同様にして、 （E) — 3— (2—クロ口- 4一 （2—フエ二ルェテ ニル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジ Lンー— 5— カルボン酸 （ 1 4 Omg) とベンゼンスルホンァミ ド （ 8 5mg) から （E) 一 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （2—クロロー 4— (2—フエ 二ルェテニル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジ ン （ 1 2 8mg) を白色粉末として得た。
'H-NMRCCDC ) ： 2.66(3H. s), 5.58C2H, s), 6.83(1H, d, J=8Hz). 7.03(1H , d. J=16Hz). 7.16(1H, d, J=16Hz), 7.27-7.66C10H. m). 8.01-8.11 (2H, m), 8.11-8.30(2H, m), 10.05(1H. brs).
ass(ESI) ： m/e 541 OHO一
mp ： 262-263 °C
実施例 7 7
実施例 1 と同様にして、 3— ( 4—ベンジルォキシ— 2—クロ口ベンジル） 一
2—メチル— 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5 - b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 9 8 m g) とベンゼンスルホンァミ ド （ 5 7mg) から 5— (ベンゼンスルホニルカル ノくモイル） 一 3— ( 4—ベンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一
3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （8mg) を白色粉末として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.63(3H, s). 5.08C2H. s), 5.52(2H. s), 6.79C1H. d, J=
8Hz). 6.88C1H. dd. J=8 and 2Hz). 7.12(1H, d. J=2Hz). 7.30-7.45C5H. m)， 7 . 8-7.66C3H. m), 8.00-8.10(2H. m), 8.12-8.22(2H. m), 10.05(1H, brs).
Mass(ESI) ： m/e 545 (M-H)"
mp ： 190-191 。C
実施例 7 8
実施例 1 と同様にして、 3— ( 2—クロ口- 4ーメ トキシベンジル） 一 2—メ チルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 6 5mg) と ベンゼンスルホンアミ ド （5 Omg) から 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイ ル） 一 3— （2—クロロー 4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （5 1 mg) を白色粉末として得た。 'H-N RCCDCls ) ： 2.63 (3H, s), 3.8K3H. s), 5.5K2H. s)， 6.80(2— H, s). 7 .02(1H, s). 7.49-7.68(3H, m), 7.99-8.10C2H. m), 8.12- 8.22(2H， m), 10.50( 1H, brs).
Mass (ESI) ： m/e 469 (M- H)一
mp ： 151-152 °C
実施例 7 9
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロロー 4一イソプロポキシベンジル） 一
2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 （ 6 1 m g) とベンゼンスルホンアミ ド （ 4 5 m g) から 5— (ベンゼンスルホニルカル バモイル） 一 3— (2—クロ口一 4一イソプロポキシベンジル） 一 2—メチル一
3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 5 3mg) を白色粉末として得た。 ]H-N R(CDC13 ) ： 1.33C6H, d. J=7Hz). 2.63(3H, s). 4.53C1H, sept, J=7Hz
), 5.50C2H. s), 6.75(2H. s), 7.00(1H, s). 7.48-7.70(3H. m). 8.03(1H. d, J=8Hz), 8.07C1H, d. J=8Hz), 8.16(2H. d, J=8Hz), 10.20C1H. brs).
Mass(ESI) ： m/e 497 (M-H)"
mp ： 177-179 。C
実施例 8 0
実施例 1 と同様にして、 3— (4 - (n—ブトキシ） 一 2—クロ口ベンジル） — 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 7 5 mg) とベンゼンスルホンアミ ド （ 5 1 mg) から 5— （ベンゼンスルホ二ルカ ルバモイル） 一 3— （4— (n—ブトキン） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチ ルー 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 8 8mg) を白色粉末として得た c
'H-NMRCCDCh ) ： 0.98(3H, t, J=7Hz), 1.39-1.57C2H. m), 1.69-1.82(2H. m ), 2.63(3H, s), 3.97C2H, t, J=7Hz). 5.5K2H. s). 6.78C2H, s), 7.02(1H, s ), 7.49-7.68(3H, m)， 7.99-8.10(2H, m). 8.13- 8.20(2H, m). 10.05C1H, brs). ass(ESI) ： m/e 511 (M-H)一
mp ： 181-182 。C 実施例 8 1 ノ 実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—ィミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5 一力ルボン酸 （4 5 mg) とベンゼンスルホンアミ ド （3 0 m g) から 5— （ベ ンゼンスルホ二ルカルバ'モイル） 一 3— (2—クロロー 4— ( (シクロへキシル メチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン （4 6mg) を白色粉末として得た。
'H-NMRCCDCls ) ： 0.95-1.90(11H. m), 2.62(3H. s)， 3.74(2H. d, J=7Hz), 5 .51(2H, s)， 6.78(2H, s), 7.0K1H, s)， 7.48-7.68C3H. m), 7.99- 8.09(2H， m) ， 8.12-8.21 (2H. m). 10.05C1H. brs).
ass(ESI) ： m/e 551 (M-H)- mp ： 122-125 °C
実施例 8 2
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロ口— 4一 ( (2— (N—メチル— N— ( 2―ピリジニル） ァミノ） ェチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H— イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 1 0 3mg) とベンゼンス ルホンアミ ド （5 6 mg) から 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2—クロロー 4— ( (2— （N—メチルー N— （2—ピリジニル） 了ミノ） ェ チル） ォキン） ベンジル） 一 2—メチル一 3H—ィミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジ ン （54mg) を白色粉末として得た。
'H-NMRCCDCU ) ： 2.62(3H. s), 3.12(3H. s), 3.98C2H. t. J=5Hz), 4.19(2H , t, J=5Hz). 5.5K2H. s)， 6.5K1H, d. J=8Hz), 6.57C1H, dd, J=8 and 5Hz),
6.78C2H, s), 7.10(1H, s), 7.38-7.67(4H. m), 7.99— 8.10(2H, m), 8.12-8.21 (3H. m), 10.05(1H. brs).
Mass(ESI) ： m/e 591 (M十 H)+
mp ： 104-105 。C
実施例 8 3 実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 （メチルチオ） ベンジル） 一
2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔 4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 1 3 1 mg) とベンゼンスルホンァミ ド （ 9 2mg) から 5— （ベンゼンスルホ二ルカ ルバモイル） 一 3— （2—クロ口一 4一 （メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチル 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 5 3mg) を白色粉末として得た。
'H-N RCCDCU ) ： 2.49(3H. s). 2.62C3H, s), 5.52C2H. s), 6.74C1H. d， J= 8Hz), 7.10(1H. d, J=8Hz), 7.33(1H, s), 7.48- 7.68(3H. m), 8.00- 8.10(2H. m ), 8.12-8.20C2H. m)， 10.05(1H. brs).
Mass(ESI) ： m/e 485 (M-H)一
mp ： 165-166 °C
実施例 8 4
実施例 1 と同様にして、 3— ( 2—クロロー 4— (メチルスルフィニル） ベン ジル） ― 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 ( 9 9 mg) とベンゼンスルホンアミ ド （ 6 4 mg) から 5 - (ベンゼンスルホ 二ルカルバモイル） 一 3— (2—クロ 4— (メチルスルフィニル） ベンジル ) — 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 9 Omg) を淡黄色 粉末として得た。
'H-NMRCCDCU ) ： 2.63(3H, s), 2.78C3H. s)， 5.63(2H， s), 6.82(1H, d, J= 8Hz), 7.43(1H. d. J=8Hz), 7.50-7.71 (3H, m), 7.88(1H. s), 8.05-8.15(2H, m ), 8.15-8.22C2H, m). 10.05(1H, brs).
Mass(ESI) ： m/e 501 (M-H)- mp ： 230-231 °C
実施例 8 5
実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロ口一 4— (メタンスルホニル） ベンジ ル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—力ルボン酸 （ 1 0 0 m g) とベンゼンスルホンァミ ド （ 6 2mg) から 5— （ベンゼンスルホ 二ルカルバモイル） 一 3— (2—クロロー 4一 （メタンスルホニル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5 -b) ピリジン （ 1 1 8 mg)—を-白色結 として得た。
'H-N RCDMSO-de ) ： 2.48 (3H. s), 3.29C3H, s)， 5.93C2H, s)， 6.93C1H. d, J=8Hz), 7.63(2H. t， J=8Hz). 7.70-7.80(2H, m), 7.90(1H, d, J=8Hz), 8.03(2 H. d, J=8Hz), 8.13-8.18(2H, m).
Mass(ESI) ： m/z 517 (M - H)- 実施例 8 6
実施例 1 と同様にして、 3— （4一 （ベンジルァミノ） 一 2—クロ口べンジル ) — 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 （ 7 0 m g) とベンゼンスルホンアミ ド （4 1 m g) から 5— (ベンゼンスルホニル 力ルバモイル） 一 3— (4— (ベンジルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2— メチル一 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン （ 5 5mg) を淡黄色結晶とし て得た。
Figure imgf000368_0001
5.62C2H, s). 6.49( 1H, dd. J=2 and 8Hz)， 6.61-6.68(3H, m), 7.20-7.32(5H, m). 7.65 (2H. t, J= 8Hz). 7.72 1H, t, J=7Hz). 7.87(1H, dd. J=l and 8Hz), 8.03(2H. d, J=8Hz).
8.07C1H, d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 544 (M- H)—
実施例 8 7
実施例 1 と同様にして、 3— （ 4— (n—プチルァミノ） 一 2—クロ口べンジ ル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン— 5—カルボン酸 （ 4 5 mg) とベンゼンスルホンァミ ド （ 2 9mg) から 5— （ベンゼンスルホ二 ルカルバモイル） 一 3— (4— (n—ブチルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） ― 2 -メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン （5 Omg) を淡黄色結晶 として得た。
•H-N RCD SO-de ) ： 0.89C3H. t, J=8Hz). 1.30 - 1.42K2H, m). 1.43-1.55(2H ， m), 2.47(3H, s), 2.93(2H. q, J=7Hz)， 5.63(2H. s), 5.97ΠΗ, t. J=7Hz), 6.45C1H, d, J=8Hz)， 6.63(1H. d, J=7Hz), 6.67C1H, d, J=8Hz), 7.65(2H, t, J=7Hz). 7.73(1H. t, J=7Hz), 7.87(1H, dd, J=l and 8Hz). 8.02C2H, d, J=8Hz ), 8.08C1H, d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 510 (M-H)"
実施例 88
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロ口— 4一 （N, N—ジメチルァミ ノ） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5 - b) ピリ ジン一 5—カルボ ン酸 （ 55 mg) とベンゼンスルホンアミ ド （ 38 mg) から 5— （ベンゼンス ルホニルカルバモイル） 一 3— （2—クロロー 4一 (N, N—ジメチルァミ ノ） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔 4， 5— b〕 ピリジン （ 60 m g) を白色結晶として得た。
'H-NMR(DMS0-d6 ) ： 2.48(3H, s), 2.89C6H, s), 5.68C2H. s), 6.60(1H, dd, J=2 and 8Hz), 6.74(1H, d. J=8Hz). 6.77C1H. d. J=2Hz), 7.64(2H. t, J=8Hz )， 7.73C1H. t, J=8Hz). 7.86(1H, d, J=8Hz), 8.03C2H. d, J=8Hz), 8.08(1H, d, J=8Hz).
Mass (ESI) ： m/z 482 (M_H)—
実施例 89
実施例 1と同様にして、 3— (4— (ァセチルァミ ノ） — 2—クロ口べンジル ) 一 2—メチル一 3 H—イ ミ ダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 9 8mg) とベンゼンスルホンアミ ド （ 64mg) から 3— (4— (ァセ トアミ ド ) — 2—クロ口ベンジル） 一 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メ チル— 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （92mg) を白色結晶として得 た。
'H-NMR(D S0-d6 ) ： 2.02(3H. s), 2.44C3H, s), 5.73(2H, s), 6.73C1H. d, J=8Hz), 7.27(1H. d, J=8Hz), 7.60(2H, t. J=7Hz), 7.70(1H. t, J=7Hz), 7.86 (1H. d, J=8Hz), 7.97-8.00(3H. m), 8.10(1H. d, J=8Hz).
Mass(ESt) ： m/z 496 (M-H)— 実施例 9 0 — —― 実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 （メタンスルホニルァミノ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボ ン酸 （ 6 9 mg) とベンゼンスルホンアミ ド （ 4 1 m g) から 5— （ベンゼンス ルホニルカルバモイル） 一 3 - (2—クロロー 4一 （メタンスルホニルァミノ） ベンジル） ― 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 6 1 mg) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMRCD SO-de ) ： 2.47(3H, s)， 3.04(3H， s), 5.77C2H. s), 6.78(1H, d, J=8Hz), 7.10(1H. d, J=8Hz), 7.36C1H, s). 7.62(2H, t. J=7Hz), 7.7K1H, t,
J=7Hz). 7.87(1H. d. J=8Hz), 8.02(2H. d, J=8Hz), 8.11(1H， d, J=8Hz).
Mass (ESI) ： m/z 532 (M-H)—
実施例 9 1
実施例 1 と同様にして、 3— ( 2—クロロー 4一二トロベンジル） — 2—メチ ル一 3 H—イミダブ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 2 4 0 m g ) と ベンゼンスルホンァミ ド （ 1 6 3mg) から 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモ ィル） 一 3— （2—クロ口一 4—ニトロベンジル） 一 2—メチル一 3H—イミダ ゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン （2 8 4 mg) を淡褐色結晶として得た。
'H-N RCDMSO-ds ) ： 2.47(3H. s), 5.93C2H. s), 6.93C1H. d. J=8Hz), 7.63( 2H, t， J=7Hz), 7.72(1H, t, J=7Hz), 7.90ΠΗ, d, J=8Hz), 8.08C1H, dd， J=2 and 8Hz), 8.15(1H, d, J=8Hz), 8.43C1H. s).
ass(ESI) ： m/z 484 (M-H)"
実施例 9 2
実施例 1 と同様にして、 3— （ 2—クロロー 4ーホルミルペンジル） 一 2—メ チルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 1 9 9 mg) とベンゼンスルホンアミ ド （ 1 4 2mg) から 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバ モイル） 一 3— ( 2—クロロー 4—ホルミルベンジル） 一 2—メチル一 3 H—ィ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 1 1 5mg) を無色結晶として得た。 'H-N RCDMSO-de ) ： 2.48(3H, s), 5.92(2H, s), 6.9K1H, d， J=8Hz), .7.60- 7.69 (2H, m), 7.7K1H, d， J=8Hz), 7.79(1H. d， J=8Hz), 7.90(1H. d, J=8Hz).
8.02(2H, d. J=8Hz), 8.10-8.19(2H, m). 9.99C1H, s), 12.25C1H, brs).
ass(ESI) ： ra/z 467 (M-l)
mp ： 253-255 °C
実施例 93
実施例 1と同様にして、 3— 〔2—クロロー 4一 〔 （チアゾリジン— 2, 4 - ジオン一 5—ィリデン） メチル〕 ベンジル〕 一 2—メチルー 3 H—ィ ミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （59 mg) とベンゼンスルホンァミ ド （ 32mg) から 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— 〔2—クロロー 4一 〔 （2, 4—ジォキソ一 1, 3—チアゾリジン一 5—イリデン） メチル〕 ベ ンジル〕 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （46mg) を 淡黄色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 2.48(3H， s)， 5.89(2H, s), 6.85C1H. d, J=8Hz), 7.45( 1H. brd, J=8Hz), 7.60-7.75(3H. m), 7.79C1H, s), 7.86C1H, s)， 7.90(1H. d,
J=8Hz), 8.00-8.05(2H, m), 8.15(1H, d. J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 566 (M-l)
mp ： 271-274 °C
実施例 94
実施例 1と同様にして、 3— （2—クロ口一 4一フルォロベンジル） — 2—メ チル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 65mg) と ベンゼンスルホンアミ ド （48 m g) から 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイ ル） 一3— ( 2—クロロー 4一フルォロベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 67mg) を白色結晶として得た。
!H-N R(DMS0-d6 ) ： 2.47(3H, s)， 5.8K2H, s)， 6.85C1H, dt, J=l and 8Hz) , 7.15C1H, dt, J=2 and 8Hz), 7.58-7.67(3H, m). 7.73(1H, t, J=8Hz), 7.89( 1H, d, J=8Hz), 8.03(2H. d. J=8Hz). 8.13C1H, d, J=8Hz). Mass(ESI) ： m/z 457 (M-H)"
実施例 95
実施例 1と同様にして、 2—メチル一 3— (2, 4, 6— トリクロ口べンジル ) — 3H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 （70mg) とべ ンゼンスルホンァミ ド （45mg) から 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル ) — 2—メチル一 3— （ 2, 4， 6— トリクロ口ベンジル） 一 3 H—イミダゾ 〔 4, 5— b〕 ピリジン （82mg) を白色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 2.68(3H. s), 5.85C2H. s), 7.67C2H, t, J=8Hz), 7.73- 7.8K3H. m), 7.84(1H, d, J=8Hz), 8.04(2H, d, J=8Hz), 8.10(1H, d. J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 507 ( -H)"
実施例 96
実施例 1と同様にして、 2—メチル一3— （2, 3, 4—トリクロ口べンジル ) 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 1 4 Omg) と ベンゼンスルホンアミ ド （89 mg) から 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイ ル） 一 2—メチル一3— (2, 3, 4—トリクロ口べンジル） 一 3H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン （1 4 1 mg) を白色結晶として得た。
'H-N RCDMSO-de ) ： 2.46(3H, s), 5.82(2H. s)， 6.62(1H, d, J=8Hz), 7.53( 1H, d, J=8Hz). 7.6K1H. t, J=8Hz), 7.70C1H, t, J=8Hz). 7.88C1H. d. J=8Hz ), 8.0K2H. d, J=8Hz). 8.13(1H, d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 507 (M-H)"
実施例 97
実施例 1と同様にして、 3— (2, 4—ジクロロ— 5—フルォロベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 1 00 mg) とベンゼンスルホンアミ ド （67 mg) から 5— (ベンゼンスルホ二ルカ ルバモイル） 一 3— (2, 4—ジクロ口一 5—フルォロベンジル） 一 2—メチル 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 1 08mg) を白色結晶として得た c 'H-N RCDMSO-de ) ： 2.50(3H, s), 5.80(2H. s), 6.97C1H. d. J=9Hz), 7.65( 2H, t, J=8Hz), 7.73C1H, t, J=8Hz), 7.88C1H, d， J=8Hz), 7.98(1H, d, J=8Hz ), 8.03C2H, d, J=8Hz), 8.13C1H. d. J=8Hz).
ass(ESI) ： m/z 491 OHO—
実施例 9 8
実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロ口— 4ーョードベンジル） 一 2—メチ ル一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 7 0 mg) とべ ンゼンスルホンアミ ド （3 9mg) から 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル ) 一 3— （2—クロロー 4ーョードベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ （； 4, 5— b〕 ピリジン （5 8mg) を白色結晶として得た。
'H-NMRCD SO-de ) ： 2.47(3H. s), 5.78C2H. s), 6.50C1H, d. J=8Hz), 7.60- 7.67(3H. m), 7.72(1H. t, J=7Hz). 7.88(1H. d, J=8Hz), 7.98C1H, s). 8.03(2 H, d, J=8Hz), 8.13(2H. d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 565 ( -H)"
実施例 9 9
実施例 1 と同様にして、 3— ( (2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） メ チル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 ( 5 5mg) とベンゼンスルホンァミ ド （ 3 8 mg) から 5— （ベンゼンスルホ 二ルカルバモイル） 一 3— ( ( 2, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィル） メチル ) 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （5 7mg) を白色結 晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 2.57(3H, s), 5.63C2H. s). 6.95C1H. s)， 7.65 (2H. t， J=7Hz). 7.73(1H, t, J=7Hz), 7.88(1H. d, J=8Hz), 8.05C2H. d. J=8Hz), 8.10 (1H, d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 479 OHO- 実施例 1 0 0
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロ口— 4, 5 - (メチレンジォキシ） ベ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン 酸 （8 Omg) とベンゼンスルホンァミ ド （55mg) から 5— （ベンゼンスル ホニルカルバモイル） 一3— (2—クロ口一 4, 5 - (メチレンジォキシ） ベン ジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 43mg) を淡 黄色結晶として得た。
'H-NMR(D SO-d8 ) ： 2.49(3H. s). 5.72(2H, s)， 6.03C2H, s), 6.42(1H, s), 7.20C1H, s), 7.63 (2H, t, J=7Hz), 7.72(1H, t， J=7Hz), 7.87C1H, d, J=8Hz) , 8.03(2H. d, J=8Hz)， 8.10(1H, d, J=8Hz).
Mass (ESI) ： m/z 483 (M-H)"
実施例 1 0 1
実施例 1と同様にして、 3— ( (2—クロ口キノ リ ン一 3—ィル） メチル） 一
2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5 - b) ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 8 Om g) とベンゼンスルホンアミ ド （ 54 mg) から 5— (ベンゼンスルホニルカル バモイル） 一 3— ( (2—クロ口キノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチル一
3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （2 Omg) を白色結晶として得た。 】H-NMR(DMS0-d6 ) ： 2.53(3H. s), 5.92(2H， s)， 7.56-7.72(4H. m). 7.78-8.
00(8H, m), 8.15(1H. d. J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 490 (M-H)"
実施例 1 02 - 1
実施例 1と同様にして、 3— （2—クロロー 4一 （トリフルォロメチル） ベン ジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 (9 Omg) とベンゼンスルホンァミ ド （ 57mg) から 5— (ベンゼンスルホ 二ルカルバモイル） 一 3— （2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル） ベンジル ) 一 2—メチル— 3 H—イミダゾ 〔4, 5 -b) ピリジン （9 Omg) を白色結 晶として得た。
•H-NMRCDMSO-de ) ： 2.48(3H. s), 5.92(2H, s), 6.90(1H, d， J=8Hz), 7.61- 7.67(3H, m). 7.90(1H, d, J=8Hz), 8.01-8.03(3H, m), 8.17(1H. d, J=8Hz). Mass(ESI) ： m/z 507 ( -H)" 実施例 1 0 2— 2 ノ 実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロ口— 4— (ト リフルォロメチル） ベン ジル） 一 2—メチル _ 3 H—イ ミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸 ( 1 6 0 mg) と 1—ペンタンスルホンアミ ド （ 9 8mg) から 3— 〔2—クロ ロー 4一 （トリフルォロメチル） ベンジル〕 一 2—メチルー 5— （ 1 一ペンタン スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5—b〕 ピリ ジン （ 1 4 3m g) を無色結晶として得た。
■H-NMRCCDCla ) ： 0.88(3H. t, J=8Hz). 1.27-1.52(4H, m), 1.81-1.95(2H, m ), 2.62C3H. s), 3.51-3.59C2H. m), 5.63(2H, s)， 6.75C1H, d. J=8Hz). 7.45( 1H, brd, J=8Hz)， 7.79(1H. brs). 8.16(1H， d. J=8Hz), 8.24C1H. d, J=8Hz), 9.75(1H, brs).
Mass (ESI) ： m/z 501 (M-l)
mp ： 154-155 °C
実施例 1 0 2— 3
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロ口— 4— (トリ フルォロメチル） ベン ジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン— 5—カルボン酸
( 1 6 Omg) と 4— (メチルベンゼン） スルホンアミ ド （ 1 1 1 mg) から 3 一 〔2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル） ベンジル〕 一 2—メチルー 5— 〔
(4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5 - b〕 ピリジン （ 1 7 6mg) を無色結晶として得た。
^-NMRCCDCh ) ： 2.4K3H, s), 2.6K3H. s), 5.62C2H, s), 6.77C1H. d. J= 8Hz), 7.32(2H. d， J=8Hz), 7.47(1H. brd, J=8Hz), 7.80C1H. brs), 8.02(2H, d, J=8Hz), 8.09(1H. d, J=8Hz), 8.12(1H. d. J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 521 (M-l)
mp ： 174-175 °C
実施例 1 0 3
実施例 1 と同様にして、 3— （ 1—プロモナフタレン— 2—ィルメチル） 一 2 一メチル一 3 H—イミダブ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 65 mg ) とベンゼンスルホンアミ ド （ 42m g) から 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバ モイル） 一 3— （ 1—ブロモナフタレン一 2—ィルメチル） ー 2—メチルー 3H —イ ミダゾ 〔4, 5—！)〕 ピリジン （ 67mg) を白色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 2.45(3H. s). 6.06(2H, s). 6.80(1H. d. J=8Hz), 7.60- 7.80C5H. m), 7.89-7.94(2H. m)， 7.99-8.03C3H, m)， 8.17C1H, d, J=8Hz), 8.3 3(1H, d, J=8Hz).
Mass(ESl) ： m/z 533 (M-H)- 実施例 1 04— 1
実施例 1と同様にして、 3— ( 1—ブロモナフ夕レン一 2—ィルメチル） 一 2 , 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 （ 3 28mg) とペンタンスルホンァミ ド （1 83mg) から 3— （ 1—ブロモナフ タレン一 2—ィルメチル） 一 2， 7—ジメチルー 5— (ペン夕ンスルホニルカル バモイル） — 3H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 1 84mg) を白色粉末 として得た。
'H-NMRCCDCU ) ： 0.84(3H. t， J=7Hz). 1.20-1.43(4H. m), 1.73- 1.88(2H, m ), 2.63(3H. s), 2.74(3H, s), 3.43-3.55(2H, m). 5.79C2H. s)， 6.78C1H. d, J=8Hz), 7.52-7.86C4H, m), 8.02C1H, s). 8.38C1H, d, J=8Hz), 9.85C1H. brs) Mass(ESt) ： m/e 541. 543 (M- H)一
mp ： 210-211 °C
実施例 1 04 - 2
実施例 1と同様にして、 3— ( 1—プロモナフタレン— 2—ィルメチル） — 2 , 7—ジメチル一 3H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 3 28mg) とベンゼンスルホンァミ ド （1 9 1 mg) から 5— (ベンゼンスルホ 二ルカルバモイル） 一 3— ( 1—ブロモナフタレン一 2—ィルメチル） — 2, 7 一ジメチルー 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン （278 mg) を白色粉末 として得た。 ^-NMRCCDCh ) ： 2.63(3H. s), 2.67C3H. s), 5.80C2H. s). 6.79 OH, d. J= 8Hz), 7.41-7.88(7H, m), 7.90(1H. s), 8.02- 8.12(2H, m), 8.4K1H, d, J=8Hz ), 10.05C1H, brs).
Mass(ESI) ： m/e 547. 549 (M- H)一
mp ： 229-230 °C
実施例 1 04— 3
実施例 1と同様にして、 3— (1—プロモナフタレン— 2—ィルメチル） 一 2 , 7—ジメチル一 3 H—イ ミダブ 〔4, 5 - b) ピリ ジン一 5—力ルボン酸 （ 3
37mg) と （E) - (2—フエ二ルェテニル） スルホンアミ ド （ 228 m g) から （E) — 3— ( 1—ブロモナフタレン一 2—ィルメチル） 一 2, 7—ジメチ ルー 5— ( ( 2 -フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミ ダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （268 mg) を白色粉末として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.62(3H, s). 2.73C3H. s). 5.80(2H. s), 6.73C1H, d, J= 8Hz), 7.09C1H, d, J=16Hz), 7.32-7.72(8H. m), 7.77C1H, d， J=16Hz), 7.80-7 .87(1H, m). 7.99C1H. s), 8.39C1H. d. J=8Hz), 10.07(1H. brs).
Mass(ESI) ： m/e 573, 575 (M - H)- mp ： 262-263 °C
実施例 1 04— 4
実施例 1と同様にして、 3— ( 1—プロモナフタレン一 2—ィルメチル） 一 2 , 7—ジメチルー 3 H—イ ミダブ 〔4, 5—b〕 ピリ ジン一 5—カルボン酸 （2
48mg) と （4—メチルベンゼン） スルホンァミ ド （ 1 56mg) から 3— ( 1一ブロモナフ夕レン一 2—ィルメチル） 一 2， 7—ジメチルー 5— ( (4—メ チルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン （ 1 9 Omg) を白色粉末として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.38(3H, s), 2.62C3H, s), 2.68(3H. s). 5.8K2H. s), 6 .79(1H, d, J=8Hz). 7.26(2H. d, J=8Hz), 7.53-7.88C4H, m), 7.90 1H, s). 7. 96(2H, d, J=8Hz), 8.32C1H, d, J=8Hz), 10.05(1H, brs). - ass(ESI) ： m/e 561, 563 OHO—
mp ： 227-228 °C
実施例 1 04 - 5
実施例 1と同様にして、 3— （1 -ブロモナフタレン一 2—ィルメチル） — 2 , 7—ジメチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸 （ 2 5 Omg) と （4一ビニルベンゼン） スルホンァミ ド （ 1 65mg) から 3— （ 1ーブロモナフタレン一 2—ィルメチル） 一 2, 7—ジメチルー 5— ( (4—ビ ニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン （ 1 86mg) を白色粉末として得た。
^-NMRCCDCh ) ： 2.62(3H. s). 2.68C3H, s), 5.42C1H. d, J=10Hz), 5.80(2 H, s), 5.85C1H, d. J=17Hz), 6.7K1H, dd, J=17 and 10Hz)， 6.78C1H. d， J=8 Hz). 7.46(2H. d, J=8Hz), 7.53-7.88(4H. m), 7.90C1H. s), 8.02(2H. d, J=8H z), 8.4K1H. d, J=8Hz), 10.05(1H, brs).
Mass (ESI) ： m/e 573. 575 (M-H)"
mp ： 234-236。C
実施例 1 04— 6
実施例 1と同様にして、 3— （ 1一ブロモナフ夕レン一 2—ィルメチル） ― 2 , 7—ジメチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5 -b〕 ピリ ジン一 5—カルボン酸 （ 2 49mg) と 5—クロロチォフェン一 2—スルホンアミ ド （1 8 Omg) から 3 一 （1—ブロモナフタレン一 2—ィルメチル） 一 2， 7—ジメチルー 5— ( ( 5 一クロロチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） — 3H—イ ミ ダゾ 〔 4, 5— b〕 ピリジン （207 mg) を白色粉末として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.63(3H, s), 2.70C3H. s). 5.80C2H, s), 6.79C1H, d, J= 8Hz), 6.89C1H, d, J=4Hz)， 7.53-7.88C5H. m)， 7.95(1H. s), 8.40C1H, d, J=8 Hz), 10.05C1H. brs).
Mass (ESI) ： m/e 587, 589 (M-H)"
mp ： 213-214。C 実施例 1 0 5 — - - 実施例 1 と同様にして、 3— （ 4一ブロモ— 2—クロ口ベンジル） — 2, 7 - ジメチルー 3 H—イミダブ 〔4, 5 - b) ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 1 6 0m g) とペンタンスルホンアミ ド （ 9 2mg) から 3— (4—ブロモー 2—クロ口 ベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— （ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—ィミダゾ （4, 5— b〕 ピリジン （ 1 5 9mg) を無色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13 ) ： 0.89(3H, t, J=8Hz), 1.28- 1.50(4H, m). 1.80- 1.93(2H， m ), 2.60(3H, s). 2.73(3H, s), 3.50-3.59C2H. m)， 5.50C2H, s)， 6.53C1H, d, J=8Hz), 7.3K1H. brd, J=8Hz), 7.66(1H, brs)， 8.02C1H. s), 9.80C1H, brs).
Mass(ESI) ： m/z 527 OH)
mp ： 148-149 。C
実施例 1 0 6 - 1
実施例 1 と同様にして、 3— (4—ブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2, 7 - ジメチルー 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 （ 1 6 0 m g) と （4—メチルベンゼン） スルホンアミ ド （ 1 0 4mg) から 3— （4ーブ ロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— 〔 （4—メチルベンゼン ) スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン （ 1 6 1 mg) を無色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.4K3H, s). 2.59C3H, s)， 2.68C3H. s)， 5.50C2H, s), 6 • 59(1H. d. J=8Hz), 7.30-7.38(3H, m). 7.68(1H, d， J=2Hz), 7.90(1H, brs), 8.0 C2H. d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 547 (M-l)
mp ： 206-208 °C
実施例 1 0 6 - 2
実施例 1 と同様にして、 3— （4—プロモー 2—クロ口ベンジル） — 2， 7— ジメチルー 3H—ィミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 （ 1 6 0m g) と （E) — （2—フエニルェテン） スルホンアミ ド （ 1 1 l mg) から （E ) 一 3— （4ーブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 ー 〔 （2 —フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5 - b 〕 ピリジン （ 1 6 2mg) を無色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.60(3H, s), 2.72(3H, s), 5.50C2H. s)， 6.5K1H, d, J= 8Hz), 7.15(1H， d, J=15Hz), 7.3K1H. brd. J=8Hz), 7.39-7.47C3H. m). 7.50- 7.59C2H. m), 7.67C1H. brs), 7.8K1H, d, J=15Hz), 8.00C1H, s). 10.0K1H. brs).
Mass(ESI) ： m/z 559 (M-l)
mp ： 225-227。C
実施例 1 0 6 - 3
実施例 1 と同様にして、 3— （ 4—プロモー 2—クロ口べンジル） 一 2， 7 - ジメチル一 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 （2 0 0 m g) と 5—クロロチォフェン一 2—スルホンァミ ド （ 1 5 0mg) から 3— （4 —ブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 5— 〔 （5—クロロチォフェン一 2 -ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 2， 7—ジメチルー 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 1 9 1 mg) を無色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.6K3H. s), 2.70C3H. s)， 5.50(2H, s), 6.56C1H, d, J= 8Hz)， 6.95(1H, d, J=4Hz), 7.32C1H, dd. J=8 and 1Hz), 7.67C1H, brs), 7.76 (1H, d, J=4Hz), 7.96C1H. s).
Mass(ESl) ： m/z 573 (M-l)
mp ： 214-215 。C
実施例 1 0 6 - 4
実施例 1 と同様にして、 3— （ 4—ブロモ— 2—クロ口ベンジル） — 2， 7— ジメチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン— 5—力ルボン酸 （2 0 Om g) と （4一ビニルベンゼン） スルホンアミ ド （ 1 3 9mg) から 3— （ 4—ブ 口モー 2—クロ口ベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— 〔 （4—ビニルベンゼン ) スルホ二ルカルバモイル〕 一 3H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジンを無色結 晶 （ 20 8 mg) として得た。 .―
'H-N RCCDC ) ： 2.60 (3H, s), 2.68C3H. s), 5.43C1H. d, J=10Hz), 5.50(2
H, s), 5.88C1H, d, J=16Hz). 6.57C1H, d, J=8Hz), 6.73C1H. dd. J=16 and 10
Hz), 7.34C1H, dd. J=8 and 2Hz), 7.55 (2H, d, J=8Hz), 7.68C1H, d. J=2Hz),
7.90 1H, s), 8.10(2H. d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 559 (M-l)
mp ： 204-205 °C
実施例 1 0 6 - 5
実施例 i と同様にして、 3— （4一ブロモ— 2—クロ口ベンジル） — 2, 7 - ジメチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 （ 20 0 m g) と 5—プロモチォフェン一 2—スルホンアミ ド （ 1 8 4mg) から 3— （4 —ブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 5— C (5—ブロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 — 2, 7—ジメチルー 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン （2 3 8 mg) を無色結晶として得た。
'H-NMRCD SO-de ) ： 2.46(3H. s), 2.62(3H. s), 5.74C2H. s), 6.60(1H. d. J=8Hz). 7.39 1H, d, J=5Hz), 7.46(1H, dd. J=8 and 2Hz). 7.70C1H. d, J=5Hz ), 1.83C1H. s). 7.87 1H. d, J=2Hz).
mp ： 210-211 °C
実施例 1 0 7 - 1
実施例 1 と同様にして、 3— （ 2—クロ口— 4—ニト aベンジル） 一 2, 7 - ジメチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン- 5—力ルボン酸 （ 1 3 5m g) とベンゼンスルホンアミ ド （ 8 8 mg) から 5— （ベンゼンスルホニルカル バモイル） 一 3— （2—クロロー 4—ニトロベンジル） ー 2， 7—ジメチル一 3 H—イミダブ 〔4, 5—b〕 ピリジン （8 l mg) を淡褐色粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 2.46(3H, s), 2.58(3H, s). 5.89(2H, s). 6.88(1H. d. J=8Hz). 7.55-7.76(4H. m), 7.98(1H, d. J=8Hz), 8.07C1H. d. J=8Hz). 8.23(1 H, s), 8.43C1H. s). ass(ESI) ： m/e 498 ( -H)" 一 .
実施例 1 07— 2
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロロー 4—ニト αベンジル） 一 2, 7 - ジメチル一 3 Η—イ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 （ 1 80 m g) と （4一メチルベンゼン） スルホンアミ ド （88mg) から 3— (2—クロ 口一 4—ニトロベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン （ 1 5 1 m g) を黄色粉末として得た。
'H-N RCDMSO-ds ) ： 2.37(3H, s). 2.46(3H. s), 2.58C3H, s)， 5.89C2H, s), 6.88C1H, d, J=8Hz), 7.40(2H, d, J=8Hz). 7.73C1H, s), 7.88 (2H. d, J=8Hz)
， 8.08C1H, dd, J=8 and 2Hz). 8.43ΠΗ, d, J=2Hz).
Mass(ESI) ： m/e 512 (M-H)一
実施例 1 07— 3
実施例 1と同様にして、 3— （ 2—クロ口— 4—ニトロベンジル） —2， 7— ジメチル一 3 H—イ ミダゾ 〔 4， 5— b〕 ピリ ジン一 5—カルボン酸 （ 1 80 m g) と （E) — （2—フエニルェテン） スルホンアミ ド （ 1 37mg) から （E ) - 3 - ( 2—クロ口一 4—ニトロベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 5— ( ( 2 —フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5 - b 〕 ピリ ジン （ 1 83mg) を黄色粉末として得た。
'H-NMR(DMS0-d6 ) ： 2.46(3H, s), 2.62(3H, s)， 5.90C2H. s). 6.84(1H, d, J =8Hz), 7.38-7.47(3H, m), 7.49C1H, d, J=15Hz), 7.65(1H, d. J=15Hz), 7.70- 7.80(2H, m), 7.84(1H. s), 8.07C1H, d. J=8Hz), 8.42C1H, s).
Mass(ESI) ： m/e 524 (M-H)—
実施例 1 07 - 4
実施例 1と同様にして、 3— （2—クロ口— 4一二トロベンジル） 一 2, 7— ジメチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸 （ 1 80 m g) と （4—ビニルベンゼン） スルホンァミ ド （ 1 37mg) から 3— （ 2—ク ロロ一 4—ニトロベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— ( (4一ビニル—ベンゼン ) スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン （85m g) を黄色粉末として得た。
'H-NMRCD SO-de ) ： 2.48 (3H, s). 2.60(3H, s). 5.48C1H, d. J=12Hz). 5.91( 2H， s), 6.02(1H, d, J=18Hz)， 6.82(1H， dd, J=18 and 12Hz). 6.92(1H, d， J= 8Hz). 7.67-7.78(3H. m), 7.97(2H. d, J=8Hz)， 8.09C1H. d. J=8Hz), 8.44C1H. s).
Mass(ESl) ： m/e 524 (M-H)"
実施例 1 08
実施例 1と同様にして、 3— （2—クロ口一 4—シァノベンジル） 一 2—メチ ルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸 （ 32mg) とべ ンゼンスルホンアミ ド （25mg) から 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル ) — 3— (2—クロ口一 4—シァノベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ （： 4， 5— b〕 ピリジン （24mg) を淡黄色粉末として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.59C3H. s), 5.63C2H, s), 6.75C1H, d. J=8Hz), 7.45-7. 70 (4H. m), 7.8K1H, s), 8.06- 8.20(4H， m), 10.05C1H, brs).
Mass(ESt) ： m/e 464 (M-H)"
mp ： 242-243 °C
実施例 1 09— 1
実施例 1と同様にして、 3 - (2—クロロー 4一 （ト リ フルォロメチル） ベン ジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4， 5— b〕 ピリ ジン— 5—力ルボン酸
( 1 6 Omg) と （E) — （2—フエニルェテン） スルホンアミ ド （ 1 1 9mg ) から （E) — 3— (2—クロロー 4— (ト リフルォロメチル） ベンジル） 一 2 ーメチルー 5— ( (2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） 一 3H— イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 1 52mg) を無色結晶として得た。
'H-NMRCCDCla ) ： 2.62(3H. s), 5.64(2H, s). 6.73(1H. d, J=8Hz), 7.14(1H , d, J=15Hz), 7.38-7.48C4H. m), 7.50-7.58C2H. m), 7.78-7.85C2H, m), 8.14 (1H. d, J=8Hz), 8.2K1H, d, J=8Hz). 9.97ΠΗ, brs). _ ass(ESI) ： m/z 533 (M-l)
mp ： 140-142 。C
実施例 1 0 9— 2
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロ口— 4一 （トリフルォロメチル） ベン ジル） 一 1—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5 - b) ピリジン一 5—力ルボン酸
( 1 6 0 mg) と （4一ビニルベンゼン） スルホンァミ ド （ 1 1 9mg) から 3 一 （2—クロ口一 4一 （トリフルォロメチル） ベンジル） 一 2—メチル一 5— (
(4一ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （4 1 mg) を無色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.62(3H. s), 5.44(1H. d, J=10Hz), 5.63C2H. s). 5.88(1 H, d， J=16Hz), 6.68-6.80(2H. m). 7.47(1H. brd， J=8Hz), 7.54C2H. d, J=8Hz ), 7.80 1H, s), 8.08-8.16(4H, m).
Mass (ESI) ： m/z 533 (M-l)
mp ： 157-158 °C
実施例 1 0 9 - 3
実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロ口— 4一 （トリフルォロメチル） ベン ジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸
( 1 6 Omg) と 5—クロロチォフェン一 2—スルホンアミ ド （ 1 2 8 mg) か ら 3— （2—クロロー 4— (トリフルォロメチル） ベンジル） 一 5— ( ( 5—ク ロロチォフェン— 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルー 3 H—ィ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 1 8 9mg) を無色結晶として得た。
'H-N RCCDC ) ： 2.62(3H. s), 5.63C2H, s), 6.77C1H, d, J=8Hz), 6.95C1H , d. J=4Hz), 7.46C1H. brd, J=8Hz), 7.75C1H. d, J=4Hz). 7.80(1H. brs), 8. 14(1H, d, J=8Hz). 8.19C1H, d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 547 (M-l)
mp ： 170-171 °C 実施例 1 09 - 4 .
実施例 1と同様にして、 3— （2—クロロー 4一 （トリフルォロメチル） ベン ジル） — 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
( 1 6 Omg) と 5—ブロモチォフェン一 2—スルホンアミ ド （ 1 57 m g) 力、 ら 5— ( ( 5—ブロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 3—
(2—クロロー 4— (トリフルォロメチル） ベンジル） 一 2—メチル一 3H—ィ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを無色結晶 （203 mg) として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.62(3H, s). 5.63(2H. s), 6·76(1Η， d, J=8Hz), 7.09C1H , d, J=4Hz), 7.46C1H. brd, J=8Hz). 7.7K1H, d, J=4Hz). 7.79(1H, brs). 8. 14C1H. d, J=8Hz), 8.19(1H. d， J=8Hz).
ass(ESI) ： m/z 593 (M-l)
mp ： 172-173 °C
実施例 1 1 0
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロロー 4—フエ二ルペンジル） 一 2—メ チルベンゾ 〔b〕 チオフヱンー 5—力ルボン酸 （9 Omg) とベンゼンスルホン アミ ド （ 54 mg) から 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 2 - クロロー 4一フエニルベンジル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 チォフェン （65m g) を白色結晶として得た。
'H-N RCD SO-de ) ： 2.46(3H, s). 4.30C2H, s), 6.78C1H, d. J=8Hz). 7.35- 7.45C4H, m), 7.58 - 7.70(5H, m), 7.76-7.80C2H, m), 7.97(2H. d, J=8Hz). 8.0 3(1H, d. J=8Hz), 8.18(1H, s).
ass(ESI) ： m/z 530 (M-H)一
実施例 1 1 1一 1
実施例 1と同様にして、 6—カルボキシ— 1一 （2—クロ口— 4一フエニルべ ンジル） 一 3—メチルー 1 H—ィンダゾール （20 Omg) と 5—クロロチオフ ェンー 2—スルホンァミ ド （1 57m g) から 1一 （2—クロロー 4—フエニル ベンジル） 一 6— （ （ 5—クロロチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイ ル） — 3—メチルー 1 H—インダブール （ 39mg) を白色結晶とし T得た。
'H-N R(DMS0-d6 ) ： 2.48(3H. s). 5.70C2H, s), 6.77C1H, d. J=8Hz), 6.98(
1H. d, J=3Hz), 7.32(1H, d， J=3Hz). 7.34-7.47(3H. m), 7.52C1H, d, J=8Hz). 7.64-7.68C3H, m), 7.74-7.77(2H. m), 8.11(1H, s).
Mass(ESI) ： m/z 554 (M-H)一
実施例 1 1 1—2
実施例 1と同様にして、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口— 4一フエニルべ ンジル） 一 3—メチル一 1H—インダブール （200mg) と 5—ブロモチオフ ェン一 2—スルホンァミ ド （1 93mg) から 6— （ （5—プロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） — 1— (2—クロロー 4—フエニルベンジ ル） 一 3—メチル— 1 H—インダゾール （ 1 97mg) を白色結晶として得た。
Figure imgf000386_0001
7.07( 1H, d, J=3Hz). 7.28(1H, d, J=4Hz), 7.35-7.48(3H. m), 7.52(1H, d, J=8Hz),
7.63-7.67(3H. m)， 7.73-7.77(2H. m), 8.10C1H. s).
Mass (ESI) ： m/z 600 (M-H)"
実施例 1 1 2
実施例 1と同様にして、 3— ( 1—ブロモナフタレン— 2—ィルメチル） 一 2 , 7—ジメチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 （ 2 09 m g) と 5—プロモチォフェン一 2—スルホンァミ ド （1 66mg) から 3 - (1ーブロモナフタレン一 2—ィルメチル） 一 5— ( (5—ブロモチォフェン 一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） —2, 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ 〔 4, 5— b〕 ピリジン （21 6mg) を白色粉末として得た。
^-NMRCCDCh ) ： 2.63(3H, s), 2.70 (3H, s), 5.80(2H. s), 6.78(1H, d, J= 8Hz), 7.03(1H. d, J=4Hz)， 7.53-7.88C5H. m)， 7.95(1H, s), 8.40(1H, d, J=8 Hz). 10.05(1H. brs).
Mass(ESI) ： m/e 631, 633, 635 (1:2:1. M-H)"
mp ： 247-248 eC -
実施例 1 1 3 -
(E) - 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2—クロロー 4— ( 2—フエ二ルェテニル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4 , 5一 b〕 ピリジン （4 2mg) をクロ口ホルム （4m 1 ) 、 1 , 4一ジォキサン （ 2 m 1 ) 、 メタノール （2m 1 ) 混合溶媒に懸濁させ、 酸化白金 （2mg) を加え て 1気圧の水素雰囲気下室温で 6. 5時間攪拌した。 反応液を濾過し、 溶媒を留 去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムノメタノール- 2 0/ 1 ) で精製し、 酢酸ェチル へキサンから結晶化させ、 5— (ベンゼンス ルホニルカルバモイル） 一 3— （2—クロ口一 4一 （2—フエニルェチル） ベン ジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダブ 〔4， 5— b〕 ピリジン （ 1 8mg) を白 色粉末として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.60(3H. s), 2.90C4H. s), 5.56(2H, s)， 6.63(1H, d, J= 8Hz)， 7.00C1H, d, J=8Hz), 7.10-7.32(6H. m), 7.49-7.67(3H, m)， 8.02-8.12( 2H, m). 8.14-8.2K2H, m). 10.05C1H. brs).
Mass (ESI) ： m/e 543 (M-H)- mp ： 180-181 °C
実施例 1 1 4
5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 2—クロロー 4一二トロべ ンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 2 4 5 mg) をエタノール （ 3m l ) に懸濁させ、 還元鉄 （ 1 4 1 mg) 、 酢酸 （ 0. 2 8 9 m l ) を添加して、 終夜で加熱還流した。 反応液をセライ ト濾過し、 メタノール Zクロ口ホルム （ 1 Z4) 混合溶媒で洗浄後減圧濃縮した。 濃縮残渣に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 水、 メタノール/クロ口ホルム （ 混合溶媒を添 加し、 水相をアルカリ性にした。 ここで析出した不溶物をセライ ト濾過し、 メタ ノール/クロ口ホルム （ 1 /9) 混合溶媒で洗浄した。 濾液を分液し、 有機層に 無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥し、 濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 粗生成 物を淡褐色粉末として得た。 この粗生成物 （ 1 0 Omg) を N, N—ジメチルホ ルムアミ ド—水から再結晶し、 3— （ 4一アミノー 2—クロ口ベンジル） 一 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5 - b〕 ピリジン （75mg) を褐色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de ) ： 2.50(3H, s). 5.62(2H. s), 6.45(1H, d, J=8Hz), 6.62( 1H. d, J=8Hz), 6.67C1H, s), 7.63(2H. t. J=7Hz). 7.72(1H. t, J=7Hz), 7.87 (1H, d, J=8Hz). 8.04(2H. d, J=8Hz)， 8.08C1H, d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 454 (M-H)_
実施例 1 1 5
5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 2—クロ口 — 4—ホルミル ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 1 70mg ) から 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— （2—クロロー 4一 （ヒ ドロキシメチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジンを無色結晶 （8 Omg) として得た。
'H-NMR(CDC13 - CD3 0D) ： 2.64(3H, s), 4.68C2H, s), 5.59C2H, s)， 6.80(1 H, d, J=8Hz). 7.22C1H. brd, J=8Hz). 8.05C1H. d. J=8Hz), 8.09C1H, d, J=8H z). 8.13-8.19(2H, m).
Mass(ESI) ： m/z 469 ( -l)
mp ： 198-199 。C
実施例 1 1 6
5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— （ 2—クロロー 4一ホルミル ベンジル） 一 2—メチルー 3H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （9 5mg, 0. 20 mm 0 1 ) の t e r t—ブチルアルコール （ 2m 1 ) 、 水 （ 0. 5m l ) の懸濁液に室温下 2—メチル— 2—ブテン （ 6 3 m g, 0. 9 0mmo l ) 、 リン酸二水素ナトリウム （ 32m g, 0. 20 mm o 1 ) を加えた。 この懸濁液 に亜塩素酸ナトリウム （6 3mg, 0. 5 6mmo 1 ) を加え室温で攪拌した。 1時間後さらに 2—メチルー 2—ブテン （ 6 3mg, 0. 9 0mmo l ) 、 リン 酸二水素ナトリウム （32m g, 0. 2 Ommo 1 ) を加えた。 2時間後 1 , 4 —ジォキサン （2m l ) を加え 6 0°Cに加熱した。 透明溶液になったところで室 温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え 1 N塩酸で pH4とした。 氷冷下 3 0分 間攪拌した後濾取し、 無色粉末 （9 7mg) を得た。 これをアセトンに懸濁させ て加熱した後 3 0分間室温で攪拌し、 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— ( 4—カルボキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ
〔4, 5— b〕 ピリジン （70mg) を無色結晶として得た。
'H-N R(DMS0-d6 ) ： 2.48(3H. s), 5.90C2H, s), 6.82(1H, d, J=8Hz), 7.60- 7.68(2H, m), 7.7K1H. d, J=8Hz), 7.80(1H, d, J=8Hz), 8.00-8.08C3H, m), 8 .17(1H, d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 483 (M-l)
mp ： 155-160 。C
実施例 1 1 7
製造例 1 4工程 1 と同様にして、 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— 〔2 -クロロー 4一 （ヒドロキシメチル） ベンジル〕 一 2—メチルー 3H— ィミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン （ 5 8mg) から 5— (ベンゼンスルホ二ルカ ルバモイル） 一 3— （2—クロ口一 4一 （ （メタンスルホニルォキシ） メチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを得た。 これ は精製せずにそのまま次の反応に用いた。
実施例 1 1 8
フエノール （ 1 2mg, 0. 1 3mmo l ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド (0. 5 m 1 ) 溶液に氷冷下水素化ナトリウム （ 6 0 % in mineral oil, 5. 2 mg) を加えた。 30分後 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （2 —クロ口一 4一 ( (メタンスルホニルォキン） メチル） ベンジル） 一 2—メチル — 3H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン （ 6 8mg， 0. 1 2mmo l ) の N , N—ジメチルホルムアミ ド （ l m l ) 溶液を滴下し、 3時間室温で攪拌した。 反応液を氷冷し、 水を加えた後 1 N塩酸を滴下して pH 4とした。 生成物を酢酸 ェチルで抽出した後、 水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾液を 濃縮した。 残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィ一に付しクロ口ホルム Z—メ夕 ノール = 2 0/ 1で展開後、 酢酸ェチルで結晶化して、 5— (ベンゼンスルホ二 ルカルバモイル） 一 3— （2—クロ口一 4— ( (フエニルォキシ） メチル） ベン ジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 3 Omg) を無 色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.62(3H, s), 5.05(2H. s)， 5.59C2H. s). 6.74C1H, d, J= 8Hz). 6.91-7.01 (3H, m), 7.23-7.33(3H, m), 7.49-7.67(4H. m), 8.06(1H. d, J=8Hz), 8.10(1H, d. J=8Hz), 8.15-8.21 (2H. m).
Mass(ESI) ： m/z 545 (M-l)
mp ： 203-205 °C
実施例 1 1 9
5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 4—カルボキシー 2—クロ 口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （2 5mg , 0. O 5 2mmo l ) 0N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 0. 3m l ) 溶液に 、 室温下エタノール （4mg， 0. 0 8 8 mmo l ) 、 1 —ェチルー 3 - ( 3— ジメチルァミノプロピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 1 2mg, 0. 0 6 2 mm o 1 ) 、 1 ーヒドロキシベンブトリアゾ一ル （ 1 0 m g, 0. 0 7 5 mmo l ) を 加えた。 3時間後反応液に酢酸ェチルおよび水を加えた後、 1 N塩酸で pH 4 と した。 有機層を水で 4回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾液を濃縮し た。 残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに付しクロ口ホルム メタノール = 1 0ノ 1で展開後酢酸ェチルで結晶化して、 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバ モイル） 一 3— （2—クロ口一 4— (エトキンカルボニル） ベンジル） 一 2—メ チルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 1 8mg) を無色結晶として得 た。
'H-NMRCCDCh ) ： 1.40C3H, t, J=8Hz), 2.60(3H, s), 4.40(2H, q， J=8Hz), 5.63(2H. s), 6.72 1H, d, J=8Hz)， 7.50-7.59(2H. m). 7.62(1H. d, J=8Hz), 7 .86(1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, d, J=8Hz). 8.12(1H, d. J=8Hz). 8.15-8.20C3H. m).
Mass(ESI) ： m/z 511 ( -l)
mp ： 196-197 °C
実施例 1 20
5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 4一カルボキシー 2—クロ 口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5 - b) ピリジン （29mg ) とメチルァミ ンノテトラヒドロフラン溶液 （ 2M, 0. 05m l) から 5— ( ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （2—クロ 4一 （メチルカルバモ ィル） ベンジル） 一 2—メチル— 3 Η—イ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジンを無色 結晶 （ 1 8mg) として得た。
'H-N RCCDCh - CD3 0D) ： 2.67(3H, s), 3.99C3H. s), 5.60C2H, s), 6.99(1 H. d, J=8Hz), 7.50-7.69(4H, m), 7.96C1H. brs), 8.05- 8.15(4H, m).
ass(ESt) ： m/z 496 (M-l)
mp ： 257-260。C
実施例 1 2 1
5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— (4—ブロモ一 2—クロ口ベン ジル） 一 2 , 7—ジメチル一 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン
製造例 4工程 7と同様にして、 3— (4—プロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2 , 7—ジメチルー 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 1
6 Omg) とベンゼンスルホンアミ ド （96mg) から目的物 （ 1 39 mg) を 無色結晶として得た。
'H-N RCCDCU ) ： 2.60(3H, s), 2.68(3H, s), 5.5K2H, s)， 6.59C1H. d. J=8 Hz), 7.35 1H, dd, J=8, 2Hz), 7.51-7.69C4H, m), 7.9K1H, br s), 8.17 (2H, d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 533 (M-l)
mp 231-232 °C
実施例 1 22 実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロ口— 4— (E) - ( 2—フエニルエテ ニル） ベンジル） 一 2 -メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5— カルボン酸 （200mg)と （4—メチルベンゼン） スルホンアミ ド （126mg)から 3— (2—クロ口一 4— (E) 一 （2—フエ二ルェテニル） ベンジル） 一 2—メチル — 5— （ （4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダゾ 〔 4， 5— b〕 ピリジン （221mg)を白色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.36(3H, s), 2.64 (3H. s)， 5.58C2H, s). 6.92(1H. d, J=8 Hz). 7.03C1H. d, J=16Hz), 7.15C1H, d, J=19Hz), 7.25- 7.38(6H, m)， 7.50C2H ， d, J=8Hz), 7.63(1H. s), 8.00-8.09C4H, m)
Mass(ESI) ： m/z 555 ( -H)"
実施例 1 2 3
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロ口— 4— (E) 一 （2—フヱニルェテ ニル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔 4, 5— b〕 ピリジン一 5— カルボン酸 （200mg)と （4—ビニルベンゼン） スルホンアミ ド （135mg)から 3— (2—クロロー 4一 (E) 一 （2—フエ二ルェテニル） ベンジル） 一 2—メチル
— 5— ( (4—ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダブ 〔
4, 5— b〕 ピリジン （229mg)を白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCU ) ： 2.65(3H. s), 5.37(1H. d, J=9Hz), 5.57C2H, s), 5.79C1H, d. J=16Hz), 6.68(1H, dd. J=9, 17Hz), 6.84(1H, d, J=8Hz), 7.02~7.53(8H, m
), 7.63(1H. s), 8.05-8.08(4H, m)
Mass (ESI) ： m/z 567(M-H)"
実施例 1 2 4
実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 (E) 一 （2—フヱニルェテ ニル） ベンジル） _ 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5— カルボン酸 （200mg)と （E) 一 (2—フエニルェテン） スルホンアミ ド（135mg) から 3— （2—クロロー 4— (E) - (2—フエ二ルェテニル） ベンジル） 一 ーメチルー 5— (E) 一 ( (2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） — 3H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン （227mg)を白色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.66(3H. s), 5.58C2H, s), 6.77C1H. d, J=8Hz), 6.98-7.1 7(3H. m), 7.29-7.53(11H. m). 7.63(1H. s), 7.77C1H. d, J=16Hz), 8.10(1H, d, J=8Hz), 8.15(1H. d, J=8Hz)
MassCESO ： m/z 567(M-H)"
実施例 1 25
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 （E) 一 (2—フエ二ルェテ ニル） ベンジル） ― 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5— カルボン酸 （200mg)と 5—クロロチォフェン— 2—スルホンァミ ド （145mg)から 3— (2—クロ口一 4一 (E) 一 （2—フエ二ルェテニル） ベンジル） 一 5— ( ( 5—クロロチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチル一 3H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （227mg)を白色結晶として得た。
'H-NMRCCDC ) ： 2.66(3H, s), 5.57C2H. s), 6.82(1H, d, J=8Hz), 6.99(1H. d, J=3Hz), 7.02(1H, d, J=16Hz), 7.13(1H, d, J=16Hz). 7.29-7.39C4H. m). 7.50(1H. d. J=7Hz). 7.63(1H. s). 7.75C1H. d, J=3Hz)， 8.09C1H. d, J=8Hz), 8.13(1H, d, J=8Hz)
Mass (ESI) ： m/z 581(M-H)"
実施例 1 26
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロ口— 4— (E) ― (2—フエ二ルェテ ニル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダブ 〔 4, 5—b〕 ピリジン一 5— カルボン酸 （200mg)と 5—ブロモチォフェン- 2—スルホンアミ ド （178mg)から 5 - ( (5—ブロ乇チォフェン一 2 -ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( E) 一 （2—クロロー 4— (2—フエ二ルェテニル） ベンジル） 一 2—メチルー 3H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （226mg)を白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.68(3H, s), 5.57(2H, s), 6.82(1H, d, J=8Hz)， 7.00- 7.16( 3H, m), 7.28-7.38(4H, m)， 7.5K2H. d, J=8Hz)， 7.63C1H, s)， 7.70(1H, d, J=3Hz), 8.08(1H, d, J=8Hz), 8.13(1H, d, J=8Hz)
3 g l Mass(ESI) ： m/z 627( -H)" ― 実施例 1 2 7
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロロー 4一 (E) ― (2—フエ二ルェテ ニル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5— カルボン酸 （200mg)と 1一ペンタンスルホンァミ ド （lllmg)から 3 - ( 2—クロ 口一 4— (E) ― (2—フエ二ルェテニル） ベンジル） 一 2—メチル— 5— ( 1 一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン ( 202mg)を白色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13 ) ： 8.03(3H. t, J=7Hz), 1.22-1.43(4H. m), 1.80-1.92(2H, m)， 2.67(3H, s), 3.53(2H, t， J=8Hz), 5.58C2H, s), 6.77(1H, d, J=8Hz), 6.99C 1H, d， J=16Hz), 7.13(1H, d, J=17Hz)， 7.29-7.36(4H. m), 7.49C2H, d, J=8Hz ), 7.63(1H. s), 8.13(1H, d. J=8Hz). 8.20(1H, d. J=8Hz)
ass(ESI) ： m/z 537讓） +
実施例 1 2 8
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロロー 4一 ( 2—フエニルェチル） ベン ジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 (200mg)と （4—メチルベンゼン） スルホンアミ ド （127mg)から 3— （ 2—クロ ロー 4一 （2—フエニルェチル） ベンジル） 一 2—メチルー 5— ( (4—メチル ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン (193mg) を白色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.42(3H. s)， 2.02(3H, s), 2.86C4H. s). 5.56C2H, s), 6.6 2(1H, d. J=8Hz), 7.00(1H. d. J=8Hz), 7.13-7.33C8H, m), 8.02-8.09(4H. m) Mass(ESI) ： m/z 557(M-H)~
実施例 1 2 9
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロ口— 4— (2—フエニルェチル） ベン ジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 (200mg)と （4—ビニルベンゼン） スルホンアミ ド （226mg)から 3— ( 2—クロ 口一 4— ( 2—フエニルェチル） ベンジル） 一 2—メチルー 5— ( ( 4一ビ ル ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3H—イミダゾ 〔4, 5 - b) ピリジン (174mg) を白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.6K3H. s)， 2.9K4H, s), 5.43C1H. d, J=10Hz), 5.88C1H, d, J=16Hz), 6.64(1H. d. J=8Hz), 6.74(1H, dd, J=9.16Hz). 7.00(1H, d, J=8
Hz). 7.16-7.33(6H. m), 7.64 (2H. d. J=8Hz). 8.04-8.14(4H. m)
Mass(ESI) ： m/z 569C -H) ―
実施例 1 30
実施例 1と同様にして、 3— （2—クロロー 4 - (2—フヱニルェチル） ベン ジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5 - b) ピリジン一 5—カルボン酸 (200mg)と （E) — （2—フヱニルェテン） スルホンアミ ド （226mg)から 3— ( 2—クロロー 4一 （2—フエニルェチル） ベンジル） 一 2—メチルー 5— (E) - ( (2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） — 3H—イミダブ 〔4 , 5—b〕 ピリジン （242mg)を白色結晶として得た。
'H-NMR CDCh ) ： 2.6K3H. s), 2.9K4H. s), 5.57C2H. s)， 6.62(1H, d， J=8H z), 7.00C1H. d, J=8Hz). 7.14-7.32(7H. m), 7.42-7.45(3H. m). 7.53C2H. d. J=8Hz), 7.83 1H, d. J=15Hz), 8.08C1H. d, J=8Hz), 8.17(1H, d, J=8Hz) Mass(ESI) ： m/z 569( -H)"
実施例 1 3 1
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロ口— 4一 （2—フヱニルェチル） ベン ジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 (200mg)と 5—クロロチォフェン一 2—スルホンアミ ド （243mg)から 3— (2— クロ口一 4一 （2—フエニルェチル） ベンジル） 一 5— ( (5—クロロチォフエ ン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5 -b〕 ピリジン （199mg)を白色結晶として得た。
^-NMRCCDCh ) ： 2.63C3H, s), 2.92(3H, s), 5.56C2H. s)， 6.64(1H, d, J=8H z), 6.96(1H, d， J=3Hz), 7.01(1H, d, J=8Hz), 7.16-7.32C6H. m)， 7.78C1H. d , J=3Hz), 8,08(1H， d, J=8Hz), 8.14(1H. d， J=8Hz) ― ass (ESI) ： m/z 583(M-H)一
実施例 1 3 2
実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロ口— 4— (2—フ tニルェチル） ベン ジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4， 5—b〕 ピリジン— 5—力ルボン酸 (200mg)と 5—プロモチォフェン— 2—スルホンアミ ド （298mg)から 5— ( (5 —ブロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） — 3— （2—クロ口 — 4一 （2—フエニルェチル） ベンジル） ― 2—メチルー 3H—ィミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （263mg)を白色結晶として得た。
]H-N R(CDC13 ) ： 2.62(3H, s), 2.90 (4H. s), 5.56(2H, s), 6.65C1H, d， J=8H z)， 7.0K1H, d, J=8Hz). 7.08(1H, d, J=3Hz), 7.12-7.30(6H, m), 7.74(1H, d ， J=4Hz)， 8.07C1H. d. J=8Hz). 8.13(1H. d, J=8Hz)
Mass(ESl) ： m/z 629 (M-H)"
実施例 1 3 3
実施例 1 と同様にして、 3 - (2—クロロー 4— (2—フエニルェチル） ベン ジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 (200mg)と 1—ペンタンスルホンァミ ド（186mg) から 3— (2—クロロー 4— ( 2一フエニルェチル） ベンジル） 一 2—メチル一 5— ( 1—ペンタンスルホニル 力ルバモイル） — 3 H—イミダゾ 〔4, 5 -b〕 ピリジン （166mg)を白色結晶と して得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 0.88(3H. t, J=7Hz). 1.28-1.47(4H, m), 1.83-1.94C2H, m). 2.62(3H, s), 2.90(4H, s), 3.56C2H, t, J=8Hz), 5.56C2H. s), 6.63(1H, d， J=8Hz). 6.97(1H. d, J=8Hz), 7.13-7.80(6H, m), 8.13(1H, d, J=8Hz), 8.20(1 H, d, J=8Hz)
Mass (ESI) ： m/z 537( -H)"
実施例 1 34
実施例 1 と同様にして、 3— （4—ベンジルォキシ— 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔 4， 5— b〕 ピリジン— 5—カルボン酸（230mg) と （4—メチルベンゼン） スルホンアミ ド（145mg) から 3— (4—ベンジルォキ シ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— ( (4一メチルベンゼン） スルホ 二ルカルバモイル） - 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （259mg)を白色結 晶として得た。
]H-N R(CDC13 ) ： 2.41(3H, s). 2.64(3H. s). 5.06C2H. s), 5.52(2H. s), 6.7 8-6.88(2H. m)， 7.12(1H, s), 7.29-7.43(7H, m), 8.03-8.07(4H. m)
Mass (ESI) ： m/z 559(M- H)一
実施例 1 3 5
実施例 1 と同様にして、 3— （4—ベンジルォキシー 2—クロ口ベンジル） ― 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5 -b) ピリジン一 5—力ルポン酸（200mg) と （4一ビニルベンゼン） スルホンアミ ド（135mg) から 3— （ 4—ベンジルォキ シー 2 -クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— ( ( 4—ビニルベンゼン） スルホ 二ルカルバモイル） — 3 H—イミダブ 〔4， 5— b〕 ピリジン （214mg)を白色結 晶として得た。
•H-NMRCCDCh ) ： 2.63C3H, s), 5.07C2H. s)， 5.42C1H. d, J=9Hz)， 5.5K2H. s), 5.86C1H, d. J=17Hz), 6.67-6.90(3H. m), 7.12(1H. d. J=2Hz), 7.32-7.4 3(5H, m), 7.52(2H, d， J=8Hz), 8.02-8.13C4H, m)
ass(ESI) ： m/z 57KM-H)- 実施例 1 3 6
実施例 1 と同様にして、 3— (4—ベンジルォキシ— 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル— 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸（200mg) と （E) - (2—フエニルェテン） スルホンアミ ド（135mg) から 3— ( 4—ベン ジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— (E) - ( ( 2—フエ二 ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジ ン （212mg)を白色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.13(3H, s), 5.06C2H, s), 5.53C2H, s), 6·73(1Η, d， J=8H z), 6. 84 1H, dd, J=2. 8Hz). 7. 10-7. 18(2H, m), 7.32-7. 43C8H, m). 7. 50-7. 53 (2H, m)， 7. 82(1H, d, J=15Hz), 8.07C1H. d, J=8Hz), 8. 15(1H, d. J=8Hz) Mass (ESI) ： m/z 571 (M-H)"
実施例 1 3 7
実施例 1 と同様にして、 3— （4—ベンジルォキシ— 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル— 3 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン— 5—力ルボン酸（200mg) と 5—クロロチォフェン一 2—スルホンァミ ド（145mg) から 3— （4一べンジル ォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 5— ( ( 5—クロロチォフェン一 2—ィル） ス ルホニルカルバモイル） 一 2—メチル— 3 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン (178mg)を白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2. 67(3H, s), 5.06C2H. s)， 5.5K2H, s)， 6.78C1H. d. J=8H z). 6. 85C1H, dd, J=2.8Hz), 6. 92(1H, d. J=3Hz). 7. 12(1H, d, J=2Hz), 7.32- 7.42(5H, m). 7.78(1H. d, J=7Hz). 8.06(1H. d, J=8Hz), 8. 10(1H, d, J=8Hz) Mass(ESl) ： m/z 585(M-H)"
実施例 1 3 8
実施例 1 と同様にして、 3— ( 4 —ベンジルォキシー 2—クロ口ベンジル） ― 2—メチル— 3 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン一 5 —カルボン酸（200mg) と 5—ブロモチォフェン一 2—スルホンァミ ド（178mg) から 3— （4一べンジル ォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 5— ( ( 5—ブロモチォフェン一 2—ィル） ス ルホニルカルバモイル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン (227mg)を白色結晶として得た。
^-N RCCDCh ) ： 2. 63(3H, s), 5.05C2H. s), 5.52(2H. s). 6. 80(1H. d, J=5H z), 6. 84C1H. dd, J=2, 8Hz), 7. 07C1H, d, J=7Hz), 7. 10(1H. d, J=3Hz), 7.32- 7. 42(5H, m), 7.72(1H, d, J=3Hz), 8. 07C1H. d, J=8Hz), 8. 12(1H, d, J=8Hz) ass(ESt) ： m/z 630(M-H)一
実施例 1 3 9
実施例 1 と同様にして、 3— ( 4—べンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—力ルボン酸（200— mg) と 1 —ペンタンスルホンァミ ド（lllmg) から 3— (4—ベンジルォキシ一 2—ク ロロベンジル） 一 2—メチル一 5— （ 1 一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン （184mg)を白色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 0.87(3H, t， J=8Hz), 1.30-1.48(4H, m), 1.83- 1.93(2H, m), 2.64 (3H, s), 3.53C2H. t, J=8Hz). 5.04C2H, s), 5.5K2H, s . 6.74C1H. d, J =8Hz). 6.82(1H, dd. J=2, 8Hz), 7.10(1H, d, J=8Hz), 7.30- 7.40(5H, m), 8.10 (1H, d, J=8Hz), 8.17C1H, d. J=8Hz)
Mass (ESI) ： m/z 539 (M-H)"
実施例 i 4 0
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロ口一 4一 ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5 一力ルボン酸（200mg) と （4 -メチルベゼン） スルホンアミ ド（124mg) から 3—
(2—クロロー 4— ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチ ル— 5— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミダゾ
〔4, 5— b〕 ピリジン （211mg)を白色結晶として得た。
'H-NMRCCDC ) ： 0.97-1.36C5H. m)， 1.67-1.87(6H, m), 2.41C3H, s), 2.63(3 H. s), 3.74C2H, d, J=7Hz), 5.5K2H. s), 6.77(2H, s). 7.0K1H, s). 7.32(2 H, d. J=8Hz), 8.02-8.07(4H, m)
ass(ESI) ： m/z 565 (M-H)"
実施例 1 4 1
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロロー 4— ( (シクロへキンルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5 —カルボン酸（200mg) と （4—ビニルベンゼン） スルホンアミ ド（133mg) から 3 一 （2—クロロー 4一 ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メ チルー 5— （ （4—ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イミダ ゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン （203mg)を白色結晶として得た。 'H-NMRCCDCh ) ： 0.98-1. 38(5H, m)， 1. 68-1.88(6H. m)， 2. 64C3H. s), 3.75(2 H, d, J=7Hz). 5.43C1H. d, J=llHz). 5.50C2H. s). 5. 87C1H. d, J=16Hz). 6. 6 9-6. 78(3H, m)， 7.00(1H. s)， 7.53 (2H. d, J=8Hz), 8.00-8. 12C4H. m)
Mass(ESI) ： m/z 577 (M-H)"
実施例 1 4 2
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロロー 4— ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン一 5 一力ルボン酸（200mg) と （E ) — （2—フエニルェテン） スルホンアミ ド（133mg ) から 3— ( 2—クロ口一 4— ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） —2—メチルー 5— (E ) 一 ( ( 2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイ ル） 一 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン （193mg)を白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCia ) ： 0.96-1.36C5H. m). 1. 68-1. 84(6H. m), 2. 64 (3H. s). 3. 72(2 H, d, J=7Hz), 5.5K2H, s), 6. 69-6.74(2H, m), 7.00(1H， d, J=2Hz), 7. 14(1H , d, J=15Hz), 7.36-7. 46(3H. m), 7.52-7.56C2H. m), 7.8K1H, d， J=16Hz), 8 . 08(1H. d, J=8Hz). 8. 13(1H. d. J=8Hz)
Mass(ESI) ： m/z 577 (M-H)"
実施例 1 4 3
実施例 1 と同様にして、 3— ( 2—クロ口— 4一 ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン一 5 —カルボン酸（200mg) と 5—クロロチォフェン一 2—スルホンアミ ド（143mg) か ら 3— （2—クロロー 4— ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 5 一 ( ( 5—クロロチォフェン— 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチ ル— 3 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン （ 5mg)を白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 0.97-1.36C5H. m), 1. 37-1. 87(6H. m), 2. 65C3H. s), 3. 73(2 H, d, J=7Hz), 5.50C2H, s), 6. 73-6.82C2H. m), 6. 94(1H, d, J=2Hz), 7. 00(1H , s). 7.76C1H. d, J=3Hz). 8. 06(1H. d, J=8Hz), 8. 10(1H. d， J=8Hz)
Mass(ESI) ： m/z 59KM-H)一 実施例 1 44
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロロー 4— ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5 —カルボン酸（200mg) と 5—ブロモチオフヱンー 2—スルホンアミ ド（175mg) か ら 5— （ （ 5—ブロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 2—クロ口一 4 - ( (シクロへキシルメチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチ ルー 3H-イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン（178mg) を白色結晶として得た。
'H-N RCCDC ) ： 0.97-L36C5H. m), 1.68-1.87(6H, m), 2.64(3H, s), 3.73(2 H, d, J=7Hz), 5.50C2H, s), 6.72- 6.80(2H. m)， 7.00(1H. s). 7.08C1H. d. J= 3Hz)， 7.72C1H, d. J=3Hz), 8.05C1H, d, J=8Hz), 8. llClH. d, J=8Hz)
Mass(ESI) ： m/z 537 (M-H)"
実施例 1 45
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロ口— 4— ( (シクロへキンルメチル） ォキシ） ベンジル） ― 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5 —カルボン酸（200mg) と 1一ペンタンスルホンアミ ド（llOmg) から 3— (2—ク ロロ一 4一 ( (シクロへキシルメチル） ォキン） ベンジル） 一 2—メチルー 5— ( 1一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン（178mg) を白色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 0.88(3H, t. J=8Hz). 0.96-1.48C9H. m), 1.68-1.92(8H, m)， 2.64(3H, s), 3.53(2H, t, J=8Hz). 3.72(2H, d. J=7Hz). 5.46(2H, s), 6.70- 6.76(2H, ni), 6.78 (1H, s), 8.09(1H. d, J=8Hz), 8.16(1H, d, J=8Hz)
Mass(ESI) ： m/z 545( -H)"
実施例 1 46
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロロー 4— (メチルチオ） ベンジル） 一 2 -メチル一 3H-イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—カルボン酸（160mg) から 3— （2—クロ口一 4— (メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチル一5— 〔 ( 4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5 - b 〕 ピリジン（181mg) を無色結晶として得た。 .
'H-NMRCCDCh ) ： 2.4K3H, s). 2.50 (3H. s). 2.63C3H. s), 5.52C2H, s), 6.7 3(1H, d, J=8Hz), 7.09C1H. d, J=8Hz), 7.30-7.37(3H, m), 8.00-8.07(4H. m). Mass(ESI) ： m/z 499CM-1)
mp 180-181°C
実施例 1 47
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロ口— 4一 （メチルチオ） ベンジル） ― 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—カルボン酸（160mg) から 3— （2—クロ口一 4一 （メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチルー 5— 〔 （ 4—ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イミダゾ 〔4, 5 - b 〕 ピリジン（174mg) を無色結晶として得た。
•H-NMRCCDCU ) ： 2.50 (3H, s), 2.64(3H. s), 5.44C1H. d, J=llHz), 5.53(2H, s), 5.88(1H. d, J=18Hz), 6.57(1H, d, J=8Hz), 6.7K2H, dd. J=18, 11Hz). 7 • 08(1H, dd, J=8，2Hz). 7.32(1H, d, J=2Hz), 7.54C2H, d' J=8Hz), 8.00-8.14( 4H. m).
ass(ESl) ： m/z 513CM+1).
mp 197-198°C
実施例 1 48
実施例 1と同様にして、 3— （2—クロ口一 4一 （メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチル— 3H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸（160mg) から 3— （2—クロ口一 4一 （メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチルー 5— (E ) 一 〔 （2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミダゾ 〔 4, 5— b〕 ピリジン（174mg) を無色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.48(3H. s), 2.63(3H, s). 5.53C2H, s), 6.67(1H. d, J=8H z), 7.06C1H. dd, J=8, 1Hz), 7.14(1H. d， J=15Hz), 7.23-7.33C1H, overlapped with H20), 7.36-7.47(3H, m), 7.50-7.59(2H. m)， 7.8K1H. d, J=15Hz), 8.0 9(1H. d, J=8Hz), 8.17(1H. d, J=8Hz), 10.01(1H， br s). Mass (ESI) ： m/z 513CM+1).
mp 175-176eC
実施例 1 4 9
実施例 1 と同様にして、 3— ( 2—クロ口— 4一 （メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチル一 3H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—カルボン酸（160mg) から 3— (2—クロ口一 4— (メチルチオ） ベンジル） 一 5— 〔 （ 5—クロロチ ォフェン— 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 — 2—メチル— 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン（186mg) を無色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.40(3H, s), 2.65(3H. s), 5.53C2H. s), 6.73(1H, d, J=8H z), 6.95C1H, d, J=5Hz), 7.08(1H, dd. J=8,2Hz), 7.3K1H, d. J=2Hz). 7.77( 1H. d, J=5Hz), 7.70C1H, d, J=8Hz), 8.12(1H， d, J=8Hz).
ass(ESl) ： m/z 52寒 1).
mp 170-171°C
実施例 1 5 0
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロロー 4— (メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン一 5—カルボン酸（160mg) から 3— 〔2—クロロー 4— (メチルチオ） ベンジル〕 一 5— 〔 （ 5—ブロモチ ォフェン— 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 2—メチル— 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン（211mg) を無色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.49(3H. s), 2.65C3H. s), 5.52C2H, s), 6.73C1H, d, J=8H z), 7.02-7.13(2H. m). 7.3K1H. br s). 7.72(1H, d. J=5Hz). 8.08C1H. d. J= 8Hz), 8·12(1Η， d, J=8Hz).
Mass(ESI) ： m/z 572CM+1).
mp 169-170°C
実施例 1 5 1
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロロー 4— (メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチル— 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—力ルボン酸（160mg) から 3— (2—クロロー 4一 （メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチル一 5—ー（ 1 —ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン (169mg) を無色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 0.90C3H. t, J=8Hz)， 1.26-1.49(4H. m). 1.81-1.95C2H, m)， 2.47(3H, s), 2.64(3H, s)， 3.50-3.60C2H. m). 5.52C2H. s)， 6.70(1H, d， J= 8Hz). 7.05(1H. dd, J=8, lHz), 7.30(1H, d, J=lHz), 8.12(1H， d, J=8Hz), 8.1 9(1H, d, J=8Hz), 9.8K1H, br s).
Mass(ESI) ： m/z 481 (M+l).
mp 184-185°C
実施例 1 5 2
実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロ口— 4一 （エトキンカルボニル） ベン ジル） ― 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 (150mg) と （4—メチルベンゼン） スルホンアミ ド（103mg) から 3— （2—クロ ロー 4一 （ェトキシカルボニル） ベンジル） ― 2—メチルー 5— ( (4—メチル ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） _ 3 H—イ ミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン (173mg) を白色結晶として得た。
'H-N RCCDCls ) ： 1.40C3H. t, J=7Hz). 2.42(3H. s), 2.59C3H. s). 4.39(2H. q, J=7Hz), 5.63(2H. s)， 6.70(1H, d. J=8Hz). 7.27-7.33C2H, m), 7.83(1H， d , J=8Hz), 8.00-8.07(5H， m)
Mass(ESI) ： m/z 525(M-H)"
実施例 1 5 3
実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロロー 4— (エトキシカルボニル） ベン ジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 (200mg) と （4一ビニルベンゼン） スルホンアミ ド（147mg) から 3— ( 2—クロ 口一 4一 （ェトキシカルボニル） ベンジル） 一 2—メチルー 5— （ （ 4—ビニル ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン (212mg) を白色結晶として得た。 'H-NMRCCDCh ) ： 1. 40C3H. t, J=7Hz). 2. 59(3H. s), 4. 40 (2H. q, J=7Hz), 5. 43(1H， d， J=9Hz), 5. 64(2H. s)， 5.88C1H. d, J=16Hz), 6. 68-6. 77(2H. m), 7. 52(1H. d, J=8Hz), 7.83(1H. dd. J=2, 8Hz), 8.05-8. 16C5H, m)
Mass(ESI) ： m/z 537(M-H)"
実施例 1 5 4
実施例 1 と同様にして、 3— ( 2 —クロ口— 4 — (エトキンカルボニル） ベン ジル） 一 2 —メチルー 3 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジンー 5—力ルボン酸 (200mg) と （E ) - ( 2 —フエニルェテン） スルホンアミ ド（147mg) から 3— ( 2 —クロ口一 4 一 （エトキシカルボニル） ベンジル） 一 2 —メチルー 5— ( E ) - ( ( 2 一フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダゾ 〔4 , 5 - b〕 ピリジン （237mg)を白色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13 ) ： 11.38(3H, t, J=7Hz), 2. 60(3H. s), 4.37(2H, q. J=7Hz), 5 . 65(2H, s), 6. 65(1H, d, J=8Hz). 7. 14C1H. d. J=15Hz). 7. 36-7. 53(5H. m)， 7 .77- 7.85C2H, m), 8. 12-8.20 (3H, m)
Mass(ESI) ： m/z 537(M-H)一
実施例 1 5 5
実施例 1 と同様にして、 3— （2 —クロ口— 4 — (エトキシカルボニル） ベン ジル） 一 2 —メチル一 3 H—イミダブ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5 —力ルボン酸 (200mg) と 5 —クロロチォフェン一 2 —スルホンアミ ド（159mg) から 3— ( 2 - クロロー 4 一 （エトキシカルボニル） ベンジル） 一 5— ( ( 5—クロロチォフエ ン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） 一 2 —メチル— 3 H—イミダブ 〔4 , 5— b〕 ピリジン （210mg)を白色結晶として得た。
'Η-爾（CDC13 ) ： 1.39C3H. t, J=7Hz), 2. 60(3H, s), 4. 38C2H, q, J=7Hz), 5. 62(2H. s)， 6.70C1H. d, J=8Hz), 6. 93C1H, d. J=3Hz), 7.26(1H, s). 7. 73(1H. d, J=4Hz), 7.83(1H. dd, J=2. 8Hz). 8. 11-8. 17C3H, m)
Mass(ESI) ： m/z 551( -H)"
実施例 1 5 6 実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロ口- 4— (エトキシカルボ二 ）.ペン ジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 (200mg) と 5—プロモチォフェン一 2—スルホンアミ ド（194mg) から 5— ( ( 5 ーブロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイルー 3— （ 2—クロロー 4一 （エトキシカルボニル） ベンジル） ― 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5 — b〕 ピリジン （229mg)を白色結晶として得た。
'H-N CCDCh ) ： 1.19C3H, t. J=7Hz), 2.62(3H. s), 4.38C2H, q, J=8Hz), 5. 63(2H. s), 6.7K1H. d. J=8Hz), 7.07(1H, d， J=4Hz). 7.7K1H. d, J=3Hz), 7 .83(1H, dd, J=2,8Hz), 8.09- 8.15(3H, m),
Mass(ESI) ： m/z 597( -H)"
実施例 1 5 7
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロ口— 4一 （エトキシカルボニル） ベン ジル） 一 2—メチル一 3 H—ィミダブ 〔4, 5—b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 (200mg) と 1一ペン夕ンスルホンァミ ド（121mg) から 3— （2—クロ口一 4— ( エトキシカルボニル） ベンジル） 一 2—メチル— 5— （ 1 —ペンタンスルホニル 力ルバモイル） — 3 H—イミダブ 〔4, 5 -b) ピリジン （197mg)を白色結晶と して得た。
'H-NM CCDCh ) ： 0.88C3H. t, J=7Hz), 1.27-1.47(7H. m). 1.82- 1.92(2H， m), 2.60 (3H, s), 3.53(2H. t, J=8Hz). 4.38(2H， q， J=7Hz), 5.62(2H. s)， 6.67( 1H, d, J=8Hz), 7.83C1H, dd, J=2.8Hz), 8.14-8.24(3H. m)
Mass (ESI) ： m/z 505( -H)"
実施例 1 5 8
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロ口— 4一 ( (フエニルォキシ） メチル ) ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カル ボン酸（200mg) と （4一メチルベンゼン） スルホンアミ ド a27mg) から 3— （2 —クロロー 4— ( (フエニルォキシ） メチル） ベンジル） 一 2—メチルー 5— 〔 ( 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5 - b〕 ピリジン a82mg) を淡黄色結晶として得た。 ―
!H-NMR (300MHz. D S0-d6) δ ： 2.38(s. 3H). 2.48(s, 3H). 5.12(s, 2H), 5.83 (s. 3H). 6.76(d, J=8Hz, 1H). 6.90-7.04(m. 3H). 7.24-7.38(m. 3H). 7. 2(d. J=8Hz, 2H), 7.66(s, 1H)， 7.83-7.95(m. 3H), 8.14(d, J=8Hz, 1H)
MS (ESI) ： m/e 559CM-H).
実施例 1 59
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 （ （フヱニルォキシ） メチル ) ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カル ボン酸（200mg) と （4一ビニルベンゼン） スルホンアミ ド（135mg) から 3— (2 —クロ口一 4一 ( (フエニルォキシ） メチル） ベンジル） 一 2—メチル一 5— 〔 ( 4一ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3H—イミダゾ 〔4, 5 - b〕 ピリジン（135mg) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (300MHz, D S0-d6) δ ： 2.46(s. 3H), 5. ll(s, 2H), 5.46(d, J=llHz, 1 H), 5.83(s, 2H), 6.01(d. J=18Hz. 1H). 6.74(d, J=8Hz. 1H), 6.81(dd. J=ll, 18Hz. 1H), 6.90-7.03(m. 3H), 7.24-7.36(m. 3H), 7.64-7.75(m, 3H)， 7.90(d ， J=8Hz, 1H), 7.98(d, J=8Hz. 2H). 8.13(d. J=8Hz. 1H)
MS(ESI) ： m/e 571 (M-H).
実施例 1 60
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 ( (フエニルォキシ） メチル ) ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カル ボン酸（200mg) と （E) — （2—フエニルェテン） スルホンアミ ド（135mg) から 3 - (2—クロ口一 4一 ( (フエニルォキシ） メチル） ベンジル） ー 2—メチル - 5 - C (E) 一 ( 2 -フエ二ルェテニル） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H— イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン（152mg) を淡黄色結晶として得た。
]H-NMR (300MHz. DMS0-d6)5 ： 2.46(s, 3H), 5.60(s, 2H), 5.84(s. 2H). 6.68 (d, J=8Hz， 1H), 6.90-7.02(m, 3H). 7.24- 7.36(m, 3H), 7.40-7.59(m. 4H), 7. 66(s-like. 2H), 7.73-7.82(m. 2H), 7.98(d, J=8Hz, 1H), 8.18(d, J=8Hz, 1H) S(ES[) ： m/e 57 -H). _ ノ 実施例 1 6 1
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロ口— 4 - ( (フエニルォキシ） メチル ) ベンジル） 一 2—メチル一 3 Ή—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン一 5 —カル ボン酸（200mg) と 5—クロロチォフェン一 2—スルホンアミ ド（178mg) から 3—
( 2—クロ口一 4— ( (フエニルォキシ） メチル） ベンジル） 一 5— 〔 （ 5 —ク ロロチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 —2—メチルー 3 H—ィ ミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン（120mg) を淡黄色結晶として得た。
Ή-N R (300MHz. DMS0-d6) 5 ： 2.45(s. 3H), 5. 61 (s. 2H), 5.83(s, 2H), 6.70 (d, J=8Hz, 1H), 6. 90-7.02(m, 3H). 7.24-7. 35(m, 4H), 7. 65(s, 1H), 7. 76(d.
J=4Hz, 1H). 7.97(d. J=8Hz, 1H), 8. 18(d, J=8Hz, 1H)
MS (ESI) ： m/e 585. 587.
実施例 1 6 2
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロロー 4一 ( (フエニルォキシ） メチル ) ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4 , 5—b〕 ピリジン一 5 —カル ボン酸（200mg) と 5—ブロモチォフェン一 2—スルホンアミ ド（178mg) から 5— C ( 5ーブロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3— ( 2 - クロ口一 4 一 ( (フエニルォキシ） メチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—ィ ミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン（153mg) を淡黄色結晶として得た。
Ή-NM (300MHz. DMS0-d6) 5 ： 2. 45(s, 3H)， 5. 10(s, 2H), 5. 81 (s, 2H)， 6. 69 (d, J=8Hz, 1H)， 6. 90-7.02(m. 3H), 7.24- 7. 35(m, 3H). 7.39(d. J=4Hz, 1H). 7. 65(s, 1H), 7.70(d, J=4Hz, 1H). 7. 97(d, J=8Hz, 1H), 8. 17(d. J=8Hz, 1H) MS (ESI) ： m/e 629, 630, 633.
実施例 1 6 3
実施例 1 と同様にして、 3— ( 2—クロロー 4— ( (フエニルォキシ） メチル ) ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5 —カル ボン酸（200mg) と 1 —ペンタンスルホンァミ ド（l l lmg) から 3— （ 2—クロロー 4― ( (フエニルォキシ） メチル） ベンジル） 一 2—メチル一 5— (し一ペン夕 ンスルホニルカルバモイル） — 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン（180mg) を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz. D S0-d6) 5 ： 0.80(t. J=7. 5Hz, 3H), 1. 17-1. 43(m, 4H), 1. 6 3 - 1.77(m, 2H). 2. 48(s, 3H), 3.53(t, J=7.5Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 5. 83(s, 2 H). 6. 74(d， J=8Hz. 1H), 6. 90-7. 04(m. 3H), 7. 23- 7. 48(m, 3H), 7. 65(s, 1H),
8.02(d, J=8Hz, 1H), 8.20(d, J=8Hz. 1H)
S(ESl) ： m/e 539C -1).
実施例 1 6 4
実施例 1 と同様にして、 3— ( 2 —クロ口一 4 一 （ジメチルァミノメチル） ベ ンジル） 一 2 —メチル一 3 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン一 5 —カルボン 酸（115nig) と （4 一メチルベンゼン） スルホンアミ ド（83mg)から 3— 〔2 —クロ ロー 4— (ジメチルアミノメチル） ベンジル〕 一 2—メチルー 5— 〔 （4ーメチ ルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イミダゾ 〔4 , 5 - b〕 ピリジ ン（80mg)を淡黄色結晶として得た。
!H-NMR (300MHz. DMS0-d6) 5 ： 2. 34(s, 3H). 2. 40(s. 6H), 2, 46(s, 3H), 3.78 (s. 2H), 5.70(s, 2H). 6. 60(d. J=8Hz. 1H), 7.23(d, J=8Hz. 1H), 7.30(d. J= 8Hz, 2H), 7. 60(s. 1H). 7. 80(d, J=8Hz. 1H). 7. 93(d, J=8Hz, 1H), 8. 03Cd, J =8Hz, 1H)
MS(ESI) ： m/e 512CM+H).
実施例 1 6 5
実施例 1 と同様にして、 3— ( 2 —クロ口— 4 一 ( (イミダゾールー 1 —ィル ) メチル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸（184mg) と （4 一メチルベンゼン） スルホンアミ ド（125mg) から 3 - 〔2 —クロロー 4 — ( (イミダゾール一 1 —ィル） メチル） ベンジル〕 一 2 ーメチルー 5— 〔 （4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—ィ ミダゾ 〔4 , 5 — b〕 ピリジン（180mg) を淡黄色結晶として得た。 Ή-NMR (300MHz. D S0-de)5 ： 2.39(s, 3H), 2. 5(s, 3H), 5.22(s, 2H), .5.77 (s, 2H), 6.67(d, J=8Hz. 1H), 6.98Cs. 1H), 7.14(d. J=8Hz. 1H), 7.25(s. 1H ), 7.40(d, J=8Hz, 2H), 7.48(s, 1H), 7.84-7.93Cm. 4H)， 8.10(d, J=8Hz. 1H) S(ESI) ： m/e 533C -H).
実施例 1 66
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 ( (ピペリジン— 1一ィル） メチル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン一 5 一力ルボン酸（148mg) と （4一メチルベンゼン） スルホンアミ ド（96mg)から 3—
〔 2—クロロー 4一 ( (ピペリジン一 1—ィル） メチル） ベンジル〕 一 2—メチ ルー 5— 〔 （4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イミダゾ
〔4, 5— b〕 ピリジン（57mg)を淡黄色結晶として得た。
!H-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ ： 1.43(br peak, 2H), 1.55(br peak, 4H)， 2.34( s, 3H). 2.46(s, 3H). 2.66(br peak. 4H), 3.79(br peak. 2H), 5.69(s. 2H), 6.56(d， J=8Hz, 1H)， 7.23(d, J=8Hz, 1H), 7.29(d. J=8Hz, 2H). 7.58(s, 1H) , 7.80(d. J=8Hz. 2H), 7.90(d, J=8Hz, 1H), 8.03(d, J=8Hz, 1H)
MSCESl) ： m/e 552.2CM+H).
実施例 1 67
実施例 1と同様にして、 3— （2—クロロー 4— (フヱ二ルチオメチル） ベン ジル） 一 2—メチルー 3H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
( 1 75 mg) と （ 4—メチルベンゼン） スルホンァミ ド （ 1 07mg) から 3 一 〔2—クロ口一 4一 （フエ二ルチオメチル） ベンジル〕 一 2—メチル一5— 〔
( 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （1 1 9mg) を淡黄色結晶として得た。
Ή-N R (300MHz, DMS0-d6) δ ： 2.38(s, 3H), 2.41(s, 3H). 4.24(s, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.68(d, J=8Hz， 1H), 7.12- 7.35(m. 6H), 7.43(d. J=8Hz, 1H)， 7.54( s, 1H), 7.85-7.98(m, 3H), 8.13(d. J=8Hz. 1H)
Mass (ESI) m/e 575.0 (M-H) 実施例 1 68 — —- 実施例 1と同様にして、 3— (4— ( (ベンジルォキシ） メチル） — 2—クロ 口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カル ボン酸 （20 Omg) と （4一メチルベンゼン） スルホンアミ ド （ 1 23mg) から 3— (4— ( (ベンジルォキシ） メチル） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メ チル— 5— 〔 （ 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3H—イミダ ゾ 〔4， 5— b〕 ピリジンを淡黄色結晶 （ 1 95mg) として得た。
Ή-NMR (300MHz. 画- d6)5 ： 2.38(s. 3H)， 2.46(s， 3H), 4.53(s, 4H), 5.82 (s, 2H), 6.73(d, J=8Hz, 1H), 7.20- 7.38(m, 6H), 7.42(d, J=8Hz, 2H), 7.56( s, 1H), 7.85-7.94(m, 3H), 8.13(d, J=8Hz, 1H)
Mass (ESI) m/e 573 (M-H)
実施例 1 69
実施例 1と同様にして、 3— 〔4一 （ベンズィミダゾールー 2—ィル） — 2 - クロ口ベンジル〕 一 2—メチルー 3H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5— カルボン酸 （20 Omg) と （4一メチルベンゼン） スルホンァミ ド （ 1 24m g) から 3— 〔4— (ベンズイミダゾールー 2—ィル） 一 2—クロ口ベンジル〕 — 2—メチル一5— 〔 （4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3H —ィミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを淡黄色結晶 （ 1 4 Omg) として得た。 Ή-NMR (300MHz. DMS0-de)<5 ： 2.34(s. 3H), 2.50(s, 3H), 5.90(s, 2H). 6.98 (d, J=8Hz, 1H)， 7.20-7.30(m, 2H)， 7.38(d, J=8Hz, 2H). 7.57-7.69(m, 2H), 7.86-7.94(m, 3H), 8.06(d, J=8Hz. 1H), 8.16(d. J=8Hz. 1H), 8.37(s. 1H) Mass (ESI) m/e 569 (M-H)
実施例 1 70
実施例 1と同様にして、 2—メチルー 3 - 〔4— ( 1—メチルペンズィミダゾ —ルー 2—ィル） 一 2—クロ口ベンジル〕 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン一 5—カルボン酸 （ 20 Omg) と （ 4一メチルベンゼン） スルホンアミ ド (1 20 mg) から 2—メチルー 5— 〔 （ 4—メチルベンゼン） スルホニルカル ■.
バモイル〕 一 3— 〔4— ( 1 —メチルベンズイミダブ一ルー 2—ィル） 2—ク ロロベンジル〕 一 3 H—イミダブ 〔4, 5 -b) ピリジンを淡黄色結晶 （ 8 1 m g) として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ ： 2.37(s, 3H), 2.53(s, 3H), 3.89(s, 3H), 5.94 (s, 2H)， 6.90(d, J=8Hz, 1H). 7.21-7.37(m, 3H), 7.42(d， J=8Hz, 2H), 7.65( d. J=8Hz, 1H), 7.70(d, J=8Hz, 1H)， 7.78(d. J=8Hz, 1H)， 7.90(d. J=8Hz, 2H ), 8.09(s, 1H). 8.17(d, J=8Hz. 1H)
Mass (ESI) m/e 585 (M+H)
実施例 1 7 1
実施例 1 と同様にして、 3— 〔 （ 1 一ェチルベンズイミダブールー 2—ィル） メチル〕 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4， 5 -b) ピリジン一 5—カルボン 酸 （ 1 8 Omg) と （4—メチルベンゼン） スルホンァミ ド （ 1 3 9mg) から 3 - C ( 1—ェチルベンズィミダゾ一ルー 2—ィル） メチル〕 一 2—メチル— 5 ― 〔 （4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジンを淡黄色結晶 （ 1 6 7mg) として得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO- de)5 ： 1.20(t, J=7.5Hz. 3H), 2.37(s, 3H), 2.65(s, 3H). 4.53(q, J=7.5Hz. 2H), 6.10(s, 2H), 7.17Ct. J=8Hz, 1H)， 7.26(t, J=8H z, 1H). 7.42(d， J=8Hz, 2H), 7.53(1 J=8Hz. 1H). 7.60Cd, J=8Hz. 1H), 7.87 (d. J=8Hz. 1H), 7.90(d, J=8Hz. 1H), 8.12(d, J=8Hz, 1H)
Mass (ESI) m/e 487.2 (M-H)
実施例 1 72
実施例 1 と同様にして、 3— ( 2—クロ口— 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔 4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン 酸 （ 1 8 0mg) と 1 -ペンタンスルホンアミ ド （ 1 0 6mg) から 3— ( 2— クロ口一 4一 （チォフエンー 2—ィル） ベンジル） 一 2—メチルー 5— ( 1—ぺ ンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを淡 黄色結晶 （ 1 7 4mg) として得た。 1 H-NMR (300MHz. D S0-d6)<5 ： 0.79(t, J=7.5Hz, 3H), 1.10- 1.45(m,— 4H),— 1.5 6-1.81 On, 2H), 2.50(s, 3H), 3.43-3.63(m, 2H), 5.83(s, 2H). 6.80(d, J=8Hz , 1H). 7.13(t. J=5Hz, 1H), 7.50(d, J=8Hz, 1H). 7.55- 7.70(m, 2H), 7.86(s- like, 1H), 8.03(d, J=8Hz, 1H). 8.21(d. J=8Hz, 1H)
Mass (ESI) m/e 515.2 (M-H)
実施例 1 73
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロロー 4— (チオフヱンー 2—ィル） ベ ンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン 酸 （ 1 8 Omg) と （4—メチルベンゼン） スルホンァミ ド （ 1 2 Omg) から 3 - (2—クロロー 4— (チォフェン一 2—ィル） ベンジル） 一 2—メチルー 5 一 〔 （4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジンを淡黄色結晶 （ 1 99mg) として得た。
Ή-NMR (300MHz, D SO-de) δ ： 2.37(s. 3H), 2.50(s. 3H). 5.84(s, 2H), 6.80 (d. J=8Hz, 1H)， 7.16(t, J=5Hz. 1H)， 7.40(d, J=8Hz. 2H), 7.53(dd, J=8. 2H z, 1H), 7.58-7.65(m. 2H), 7.82-7.94(m. 4H). 8.13(d, J=8Hz, 1H)
Mass (ESI) m/e 535.1 (M-H)
実施例 1 74
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 （チォフェン— 2—ィル） ベ ンジル） ― 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン 酸 （ 1 8 Omg) と 5—クロロチォフェン一 2—スルホンァミ ド （ 1 39mg) から 3— (2—クロロー 4— (チォフェン一 2—ィル） ベンジル） 一 5— 〔 ( 5 一クロロチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 2—メチル— 3H ーィミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを淡黄色結晶 （ 1 94mg) として得た。 Ή-NMR (300MHz. DMS0-d6)5 ： 2.50(s. 3H). 5.83(s, 2H), 6.75(d, J=8Hz, 1H ). 7.15(t. J=5Hz. 1H), 7.28 (d, J=4Hz, 1H), 7.51(dd. J=8. 2Hz, 1H), 7.56- 7.65 (m. 2H), 7.74 (d, J=4Hz, 1H), 7.88(d, J=2Hz. 1H). 7.98(d, J=8Hz, 1H), 8.17(d, J=8Hz, 1H) Mass (ESI) m/e 561.0 ― 実施例 1 7 5
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロロー 4一 （チォフェン— 2—ィル） ベ ンジル） ― 2—メチルー 3 H—ィミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン 酸 （ 1 8 Omg) と 5—ブロモチォフェン一 2—スルホンアミ ド （ 1 Ί Omg) から 5— 〔 （5—ブロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 一 （2—クロ口一 4— (チォフェン一 2—ィル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H ーィミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを淡黄色結晶 （ 2 2 8 mg) として得た。 !H-N R (300MHz, DMS0-d6)<5 ： 2.50(s. 3H), 5.83(s, 2H), 6.75(d, J=8Hz. 1H ), 7.14(t, J=5Hz. 1H), 7.37(d, J=4Hz, 1H). 7.52(dd. J=8. 2Hz. 1H), 7.57- 7.64 (m. 2H)， 7.70 (d, J=4Hz, 1H). 7.87(d, J=2Hz， 1H), 7.98(d, J=8Hz, 1H), 8.17(d, J=8Hz. 1H)
Mass (ESI) m/e 606.7
実施例 1 7 6
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロ口— 4一 （チオフヱンー 2 -ィル） ベ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン 酸 （ 1 8 0mg) と （ （E) — (2—フエニルェテン） スルホンアミ ド （ 1 2 9 mg) から 3— （2—クロロー 4— (チォフェン一 2—ィル） ベンジル） 一 2— メチルー 5— C (E) 一 （2—フエニルェテン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—ィミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを淡黄色結晶 （ 1 9 9mg) として得た。 Ή-NMR (300MHz. D S0-d6) δ ： 2.50(s. 3H), 5.85(s. 2H). 6.71(d, J=8Hz, 1H ), 7.15(t, J=5Hz, 1H), 7.36-7.82(m, 10H), 7.88(d, J=2Hz, 1H), 7.98(d. J= 8Hz, 1H), 8.18(d. J=8Hz. 1H)
Mass (ESI) m/e 547.1 (M-H)
実施例 1 7 7
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロロー 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5 -b) ピリジン一 5—カルボン 酸 （ 1 8 0mg) と （4 -ビニルベンゼン） スルホンアミ ド （ 1 2 9mg)—から 3 - (2—クロロー 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベンジル） 一 2—メチル一 5 一 〔 （4一ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジンを淡黄色結晶 （ 1 9 4mg) として得た。
Ή-NMR (300MHz. D SO-de) <5 ： 2.58(s. 3H). 5.45(d. J=llHz. 1H), 5.83(s. 2 H), 6.01(d, J=19Hz, 1H), 6.72-6.90 (m. 2H), 7.16(t, J=5Hz. 3H), 7.55(dd, J=8, 2Hz. 1H), 7.58-7.65(m, 2H)， 7.69(d, J=8Hz, 1H), 7.84-7.92(m, 2H), 7 .97(d. J=8Hz. 2H)， 8.14(d. J=8Hz. 1H)
Mass (ESI) m/e 547.1 (M-H)
実施例 1 Ί 8
実施例 1 と同様にして、 3— (2 -クロロー 4一 （5—クロロチォフェン一 2 一ィル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5 —カルボン酸 （ 1 8 0 mg) と 1—ペン夕ンスルホンアミ ド （ 9 8mg) から 3 - (2—クロ口一 4一 （5 -クロロチォフェン一 2—ィル） ベンジル） 一 2—メ チルー 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3H—ィミダゾ 〔4, 5 一 b〕 ピリジンを淡黄色結晶 （ 1 77mg) として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) 5 ： 0.79(t, J=7.5Hz. 3H), 1.14- 1.41(m, 4H). 1.6 0-1.75(m. 2H). 2.51(s. 3H), 3.51(t, J=7.5Hz, 2H). 5.83(s, 2H), 6.78(d, J =8Hz. 1H), 7.18(d. J=4Hz. 1H). 7.41(dd. J=8. 2Hz, 1H). 7.50 Cd, J=4Hz, 1H ). 7.85(d, J=2Hz. 1H), 8.01(d, J=8Hz， 1H), 8.19(d, J=8Hz, 1H)
Mass (ESI) m/e 549.0
実施例 1 Ί 9
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロロー 4一 （ 5—クロロチォフェン一 2 一ィル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔 4， 5— b〕 ピリジン一 5 一力ルボン酸 （ 1 8 Omg) と （ 4一メチルベンゼン） スルホンァミ ド （ 1 1 1 mg) から 3— （2—クロロー 4一 （5—クロロチォフェン一 2—ィル） ベンジ ル） 一 2—メチルー 5— 〔 （ 4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを淡黄色結晶 （ 1 7 9mg) と—して^た。 Ή-NMR (300MHz. D S0-d6) δ ： 2.37(s, 3H), 2.50(s. 3H), 5.83(s, 2H)， 6.78 (d, J=8Hz. 1H), 7.20 (d, J=4Hz, 1H), 7.40(d. J=8Hz, 2H), 7.48(dd, J=8, 2H z, 1H), 7.52(d. J=4Hz, 1H), 7.83-7.95(m, 4H), 8.15(d, J=8Hz, 1H)
Mass (ESI) m/e 569.2
実施例 1 8 0
実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 （ 5—クロロチォフェン一 2 —ィル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5 一力ルボン酸 （ 1 8 Omg) と 5—クロロチォフェン一 2—スルホンアミ ド （ 1 2 8 m g) から 3— （2—クロロー 4— (5—クロロチォフェン一 2—ィル） ベ ンジル） 一 5— 〔 （5—クロロチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル 〕 一 2—メチルー 3 H—ィ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを淡黄色結晶 （ 1 8 2 mg) として得た。
Ή-NMR (300MHz. DMS0-d6)<5 ： 2.50Cs, 3H). 5.82(s, 2H). 6.73(d, J=8Hz. 1H
), 7.18(d, J=4Hz， 1H), 7.29(d, J=8Hz. 1H), 7.45(dd, J=8, 2Hz. 1H). 7.5K d, J=4Hz, 1H), 7.76(d, J=4Hz, 1H). 7.86(d, J=2Hz, 1H), 7.98(d, J=8Hz. 1H
), 8.17(d. J=8Hz. 1H)
Mass (ESI) m/e 595.1, 597.0, 599.0
実施例 1 8 1
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロロー 4一 （5—クロロチォフェン一 2 一ィル） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5 一力ルボン酸 （ 1 8 Omg) と 5—プロモチォフェン一 2—スルホンアミ ド （ 1 5 6mg) から 5— 〔 （5—ブロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモ ィル〕 一 3— (2—クロ口一 4一 （5—クロロチォフェン一 2 -ィル） ベンジル ) — 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを淡黄色結晶 （ 2 0 7 mg) として得た。
^-NMR (300MHz, DMS0-d6)<5 ： 2.50(s, 3H), 5.82(s. 2H). 6.74(d. J=8Hz, 1H -
), 7.19(d, J=4Hz, 1H). 7.38(d. J=4Hz, 1H), 7.47(dd, J=8. 2Hz, 1H), .7.51( d. J=4Hz, 1H), 7.70(d. J=4Hz. 1H), 7.87(d, J=2Hz. 1H), 7.98(d, J=8Hz. 1H
), 8.18(d， J=8Hz, 1H)
Mass (ESI) m/e 639.1, 641.3, 643.5
実施例 1 82
実施例 1と同様にして、 3— （2—クロ口一 4— (5—クロロチォフェン一 2 一ィル） ベンジル） 一 2 _メチル一 3 H—イ ミ ダゾ 〔 4， 5— b〕 ピリジン一 5 一力ルボン酸 （1 8 Omg) と （ （E) 一 (2—フエニルェテン） スルホンアミ ド （1 1 8mg) から 3— (2—クロ口一 4— (5—クロロチォフェン一 2—ィ ル） ベンジル） 一2—メチル一5— C (E) 一 （2—フヱニルェテン） スルホ二 ルカルバモイル〕 一 3H—ィミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリ ジンを淡黄色結晶 （ 1 8 2mg) として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6)5 ： 2.50(s. 3H). 5.84(s. 2H), 6.72(d, J=8Hz, 1H ), 7.18(d, J=4Hz, 1H), 7.35-7.60 (m, 6H)， 7.60-7.84(m， 3H), 7.86(d, J=2Hz ， 1H)， 7.98(d, J=8Hz. 1H), 8.17(d, J=8Hz, 1H)
Mass (ESI) m/e 581.0, 583.2
実施例 1 83
実施例 1と同様にして、 3— （2—クロ口一 4一 （5—クロロチォフェン一 2 —ィル） ベンジル） ― 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリ ジン一 5 一力ルボン酸 （ 1 8 Omg) と （4—ビニルベンゼン） スルホンァミ ド （ 1 1 8 m g) から 3— （2—クロロー 4— (5—クロロチォフェン一 2—ィル） ベンジ ル） —2—メチルー 5— 〔 （4—ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一
3H—ィミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジンを淡黄色結晶 （ 1 8 Omg) として得た。
'Η-酣 (300MHz, 画- d6)<5 ： 2.49(s, 3H), 5.46Cd. J=llHz, 1H), 5.83(s, 2 H), 6.01(d, J=18Hz, 1H)， 6.70-6.98(ra. 2H), 7.20(d, J=4Hz, 1H), 7.46(dd, J=8. 2Hz, 1H), 7.52(d, J=4Hz, 1H), 7.70(d, J=8Hz. 2H), 7.83-7.92(m, 2H),
7.96(d. J=8Hz, 2H), 8.14(d. J=8Hz, 1H) Mass (ESI) m/e 581.2 _ ― 実施例 1 84
実施例 1と同様にして、 3 - ( 2—クロロー 4一フエ二ルペンジル） 一 2, 7 一ジメチルー 3H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （1 60 m g) から 3— (2—クロ口一 4一フエニルベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 5 ― ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジンを無色結晶 （1 65mg) として得た。
mp 227-228 °C
Ή-NMR (CDC ) ： 0.85(3H. t, J=8Hz). 1.21-1.44(4H, m), 1.78 - 1.90(2H, m), 2.67(3H. s), 2.75C3H, s)， 3.49-3.56(2H. m). 5.60(2H. s)， 6.76C1H, d， J= 8Hz)， 7.33-7.47(3H. m), 7.52-7.57(2H, m), 7.70(1H, d. J=lHz), 8.0K1H. s )， 9.87(1H, br s)
Mass (ESI) m/z 523 (M-l)
実施例 1 85
実施例 1と同様にして、 3— （ 2—クロ口— 4—フエ二ルペンジル） 一 2, 7 —ジメチルー 3 H—イミダゾ 〔 4， 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 1 60 m g) から 3— (2—クロ口一 4一フエニルベンジル） 一 5— 〔 （5—クロロチ ォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 —2, 7—ジメチルー 3H—ィ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを無色結晶 （ 1 77mg) として得た。
mp 241-242°C
】H-蘭 (CDCh) ： 2.67(3H, s), 2.72(3H. s), 5.59(2H. s), 6.8K1H. d, J=8H z), 6.90(1H. d, J=5Hz), 7.35-7.49C4H. m), 7.54-7.58(2H. m). 7.67-7.72(2H
, m). 7.96C1H, s)
Mass (ESI) m/z 571 (M+l)
実施例 1 86
実施例 1と同様にして、 3— （ 2—クロ口— 4—フエ二ルペンジル） — 2, 7 一ジメチルー 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 1 60 m g) から 5— 〔 （ 5—ブロモチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルノくモイル 〕 一3— (2—クロロー 4—フエニルベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 3H—ィ ミ ダゾ 〔4, 5 -b〕 ピリジンを無色結晶 （ 1 75mg) として得た。
mp 243-244°C
Ή-NMR (CDCh) ： 2.67(3H, s), 2.7K3H, s), 5.59C2H, s)， 6.8K1H. d, J=8H z), 7.03(1H, d, J=5Hz), 7.35-7.49(4H, m). 7.56C2H, d， J=8Hz). 7.65(1H, d , J=5Hz), 7.7K1H, d, J=lHz). 7.95C1H, s)
Mass (ESI) m/z 615 (M-l)
実施例 1 87
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロロー 4一フエニルベンジル） 一 2, 7 ージメチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 1 60 mg) から 3— (2—クロロー 4一フエニルベンジル） 一2, 7—ジメチルー 5 一 C (4-ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを無色結晶 （1 8 Omg) として得た。
mp 220-221 °C
Ή-N R (CDCh) ： 2.66(3H, s). 2.68C3H. s), 5.4K1H, d, J=10Hz). 5.60(2H. s), 5.83C1H, d, J=18Hz), 6.65(2H, dd. J=18. 10Hz). 6.8K1H. d. J=8Hz), 7.35-7.50(6H, m), 7.57(2H. d, J=8Hz). 7.72C1H, d, J=lHz). 7.90(1H, s), 8 .04C2H, d. J=8Hz)
Mass (ESI) m/z 555 (M-l)
実施例 1 88
実施例 1と同様にして、 3— 〔2—クロ口— 4— (チォフェン一 2—ィル） ベ ンジル〕 一 2， 7—ジメチルー 3H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力 ルボン酸 （1 60mg) から 3— 〔2—クロロー 4— (チォフェン— 2—ィル） ベンジル〕 一 2, 7—ジメチル一 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを無色結晶 （1 65mg) として得た < mp 220-224°C Ή-NMR (CDCh) ： 0.85C3H. t, J=8Hz), 1.20-1.44(4H, m), 1.75-1.90_(2H( m), 2.65C3H. s), 2.74 (3H, s), 3.47-3.56C2H. m), 5.56C2H, s), 6.73C1H, d, J= 8Hz), 7.08C1H. t. J=4Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.40C1H. br d, J=8Hz), 7.70( 1H, s), 8.0K1H. s), 9.85(1H, br s)
Mass (ESI) m/z 529 ( -l)
実施例 1 89
実施例 1と同様にして、 3— 〔2—クロロー 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベ ンジル〕 一 2, 7—ジメチルー 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力 ルボン酸 （ 1 8 Omg) から 3— 〔2—クロ口— 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一2, 7—ジメチルー 5— 〔 （ 4一メチルベンゼン） スルホニルカル バモイル〕 一 3H—ィミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを無色結晶 （ 1 87mg) として得た。
mp 224-226°C
'Η-蘭 (CDCh) ： 2.39C3H. s), 2.69(3H. s), 2.68 (3H. s), 5.56(2H, s), 6.7 9(1H, d. J=8Hz), 7.10(1H. t， J=4Hz). 7.20-7.38(3H. m), 7.45(1H, br d. J= 8Hz). 7.72GH, d, J=lHz), 7.89C1H. s). 7.95-8.02C2H. m), 10.10C1H, br s) Mass (ESI) m/z 549 (M-l)
実施例 1 90
実施例 1と同様にして、 3— 〔2—クロロー 4一 （チオフヱン— 2—ィル） ベ ンジル〕 一2, 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5 -b〕 ピリジン一 5—力 ルボン酸 （ 1 8 Omg) から 5— 〔 （ 5—プロモチォフェン一 2—ィル） スルホ 二ルカルバモイル〕 一 3— 〔2—クロロー 4— (チォフェン一 2—ィル） ベンジ ル〕 一 2, 7—ジメチル— 3H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジンを無色結晶 （ 1 99mg) として得た。
mp 246-248eC
Ή-N R (CDC") ： 2.66(3H. s), 2.70(3H. s), 5.55 (2H. s), 6.79C1H, d， J=8H z), 7.03C1H. d. J=4Hz), 7.10(1H. t, J=4Hz), 7.33-7.36(2H. m). 7.45(1H, d d, j=8. 1Hz). 7.65(1H. d, J=4Hz). 7.71C1H, s), 7.94(1H, s). 10.19(1H. br s)
Mass (ESI) m/z 620 (M- 1)
実施例 1 9 1
実施例 1 と同様にして、 3— 〔2—クロロー 4— (チオフヱンー 2—ィル） ベ ンジル〕 一 2, 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力 ルボン酸 （ 1 8 Omg) から 3— 〔2—クロ口一 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2, 7—ジメチル一 5— C (E) 一 （ 2—フエ二ルェテニル） スル ホニルカルバモイル〕 — 3H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを無色結晶 （ 1 9 6mg) として得た。
mp 216-217°C
Ή-NMR (CDCh) ： 2.64 (3H. s), 2.72(3H, s), 5.57C2H. s), 6.72(1H. d, J=8H z), 7.08-7.11 (2H, m). 7.30-7.52(8H. m)， 7.71ΠΗ. d, J=lHz), 7.77C1H, d. J-15Hz), 7.98(1H, s), 10.06(1H. br s)
Mass (ESI) m/z 561 (M+l)
実施例 1 9 2
実施例 1 と同様にして、 3— 〔2—クロロ ー 4— (チォフェン一 2—ィル） ベ ンジル〕 一 2， 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5 -力 ルボン酸 （ 1 8 Omg) から 3— 〔2—クロ口- 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2, 7—ジメチル一 5— 〔 （4—ビニルベンゼン） スルホニルカル バモイル〕 — 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを無色結晶 （ 1 8 7mg) として得た。
mp 220-222°C
Ή-NMR (CDCla) ： 2.65(3H. s)， 2.68C3H, s)， 5.4K1H. d， J=llHz), 5.56C2H, s), 5.84C1H. d, J=18Hz). 6.70(2H. dd, J=18， 11Hz), 6.79C1H. d. J=8Hz), 7.1K1H. t, J=4Hz), 7.32-7.37(2H. m). 7.42- 7.48(3H, m). 7.72(1H. d， J=1H z), 7.89(1H. s), 8.04C2H, d， J=8Hz). 10.13C1H. s) 実施例 1 93 . - 実施例 1と同様にして、 3— 〔2—クロ口— 4— (5—クロロチォフェン— 2 —ィル） ベンジル〕 一2, 7—ジメチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジ ン一 5—カルボン酸 （ 1 8 Omg) から 3— 〔2 -クロ口一 4一 （5—クロロチ ォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 — 、 7—ジメチルー 5— （ 1—ペン夕ンスル ホニルカルバモイル） — 3H—イミダゾ 〔4, 5 -b) ピリジンを無色結晶 （ 1 87mg) として得た。
mp 215-217°C
■H-NMR (CDC") ： 0.86(3H. t. J=8Hz). 1.23-1.45(4H, m)， 1.77-1.90(2H. m)， 2.65(3H, s), 2.74C3H, s), 3.47-3.56(2H. m), 5.55C2H, s), 6.74(1H, d. J= 8Hz), 6.89(1H. t, J=4Hz). 7.09(1H, d, J=4Hz), 7.3K1H, dd. J=8. 1Hz). 7. 59(1H, d, J-lHz), 8.0K1H, s), 9.82(1H, br s)
Mass (ESI) m/z 563 (M-l)
実施例 1 94
実施例 1と同様にして、 3— 〔2—クロロー 4一 （5—クロロチォフェン一 2 一ィル） ベンジル〕 一 2, 7—ジメチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジ ン一 5—カルボン酸 （ 1 8 Omg) から 3— 〔2—クロ口一 4— (5—クロロチ ォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2, 7—ジメチルー 5— 〔 （4一メチルベン ゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジンを無 色結晶 （ 1 78mg) として得た。
mp 240-241 °C
Ή-N R (CDCh) ： 2.40(3H, s), 2.64(3H. s), 2.68C3H, s), 5.55C2H. s), 6.7 6(1H, d, J=8Hz), 6.9K1H, d, J=4Hz), 7.12(1H, d, J=4Hz), 7.23-7.37(3H. m ), 7.6K1H, d, J=lHz), 7.89(1H. s), 7.99(2H， d. J=8Hz). 10.08C1H. br s) Mass (ESI) m/z 583 (M-l)
実施例 1 95
実施例 1と同様にして、 3— 〔2—クロ口— 4一 （5—クロロチォフェン一 2 .
—ィル） ベンジル〕 一2, 7—ジメチル一 3 H—イ ミダゾ 〔 4, 5— b—〕 ピリジ ンー 5—力ルボン酸 （1 8 Omg) から 5— 〔 （5—ブロ乇チォフェン一 2-ィ ル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3— 〔2—クロロー 4— (5—クロロチォフエ ン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2, 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジンを無色結晶 （ 1 75mg) として得た。
mp 252-253°C
Ή-NMR (CDCh) ： 2.66(3H. s). 2.70 (3H, s), 5.54C2H, s), 6.78C1H, d, J=8H z). 6.9K1H, d. J=4Hz). 7.0 C1H. d. J=4Hz). 7.11(1H. d, J=4Hz). 7.33(1H, dd, J=8, 1Hz), 7.60(1H. br s), 7.67C1H. d, J=4Hz)， 7.94C1H. s). 10.18(1 H, br s)
Mass (ESI) m/z 654 (M-l)
実施例 1 96
実施例 1と同様にして、 3— 〔2—クロ口— 4— (5—クロロチォフェン一 2 —ィル） ベンジル〕 一2, 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジ ンー 5—力ルボン酸 （1 8 Omg) から 3— 〔2—クロ口一 4— (5—クロロチ ォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一2, 7—ジメチルー 5— 〔 （E) — （2—フ ェニルェテニル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イミダブ 〔4, 5 - b) ピ リ ジンを無色結晶 （208 mg) として得た。
mp 224-225°C
!H-N R (CDCh) ： 2.64(3H. s). 2.72C3H, s), 5.55C2H, s)， 6.72(1H. d， J=8H z)， 6.90C1H, d. J=4Hz). 7.09(1H, d, J=4Hz), 7.12(1H. d, J=8Hz), 7.32(1H. dd, J=8， 1Hz), 7.35-7.44(SH. m), 7.47-7.52(2H, m), 7.60(1H. d， J=lHz), 7.77(1H. d. J=15Hz), 7.98(1H. s), 10.03C1H, br s)
Mass (ESI) m/z 595 (M-l)
実施例 1 97
実施例 1と同様にして、 3— 〔2—クロ口— 4— (5—クロロチォフェン— 2 —ィル） ベンジル〕 ー 2, 7-ジメチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジ ン一 5—力ルボン酸 （1 80mg) から 3 - 〔2—クロ口一 4 - (5—クロロチ ォフェン一 2—ィル） ベンジル〕 一 2， 7—ジメチル一 5— 〔 （4一ビニルベン ゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを無 色結晶 （1 84mg) として得た。
mp 217-218°C
Ή-NM (CDCh) ： 2.65(3H. s), 2.68(3H， s), 5.42C1H. d, J=llHz), 5.55C2H. s), 5.86C1H. d, J=18Hz), 6.65-6.80(2H. m), 6.92(2H. d. J=4Hz). 7.12(1H, d, J=4Hz)， 7.33(1H, dd. J=8, 1Hz). 7.28C2H, d, J=8Hz), 7.62(1H, d， J=1H z), 7.89(1H. s), 8.05(2H. d, J=8Hz), 10.10(1H, s)
Mass (ESI) m/z 595 ( -l)
実施例 1 98
実施例 1と同様にして、 3— 〔2-クロ口— 4一 （n—ペンタンチォ） ベンジ ル〕 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン— 5—カルボン酸 （
1 70mg) から 3— 〔2—クロロー 4一 （n—ペンタンチォ） ベンジル〕 一 2 一メチル一 5— 〔 （ 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3H—ィ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジンを無色結晶 （1 86mg) として得た。
mp 153-155°C
Ή-N R (CDCU) ： 0.9K3H, t, J=7.5Hz). 1.25- 1.48(4H， m), 1.55-1.73(2H. m ), 2.42(3H. s), 2.63(3H. s), 2.94(2H, t, J=7.5Hz), 5.53C2H. s), 6.68(1H, d. J=8Hz). 7.12(1H, dd, J=8， 1Hz), 7.27-7.40(3H, m), 8.00-8.10(4H. m) Mass (ESI) m/z 557 (M+l)
実施例 1 99
実施例 1と同様にして、 3— 〔4一 （ベンジルチオ） 一 2—クロ口〕 ベンジル - 2, 7—ジメチル一 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 (1 80mg) から 3— 〔4— (ベンジルチオ） 一 2—クロ口〕 ベンジル一 2— メチル—5— 〔 （ 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3H—イミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを無色結晶 （ 1 56mg) として得た。 —•
mp 165-166°C ― -
Ή-NMR (CDC") ： 2.42(3H. s). 2.60C3H. s), 4.15(2H. s), 5.52C2H. s), 6.6 5(1H. d. J=8Hz), 7.12(1H. dd. J=8, 1Hz). 7.21-7.36(7H, m), 7.39C1H. d， J = lHz), 8.01-8.10(4H, m)
Mass (ESI) m/z 577 ( +l)
実施例 200
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 ( (3—ピリジルォキシ） メ チル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5— カルボン酸 （ 1 60 mg) と （ 4—メチルベンゼン） スルホンァミ ド （ 1 0 1 m g) から 3— （2 -クロロー 4一 ( (3—ピリジルォキシ） メチル） ベンジル） 一 2—メチルー 5— 〔 （4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3H 一イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを淡黄色結晶 （ 1 59mg) として得た。
'H-NMR (300MHz. DMS0-de)5 ： 2.38(s. 3H). 2.46(s, 3H)， 5.19(s. 2H). 5.84 (s, 2H). 6.75(d. J=8Hz, 1H)， 7.23-7.38 (m, 2H), 7.38-7.49(m. 3H). 7.70(s, 1H), 7.84-7.94(m. 3H), 8.13(d, J=8Hz. 1H). 8.18(dd. J=5. 2Hz, 1H), 8.35 (d, J=2Hz, 1H)
Mass (ESI) m/e 562.1 (M十 H)
実施例 20 1
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロ口— 4—ェチルチオベンジル） — 2— メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 （1 8 Omg ) から 3— （ 2—クロロー 4—ェチルチオベンジル） 一 2—メチル一 5— C (4 一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5 - b) ピリジンを無色結晶 （ 1 56mg) として得た。
mp 162- 163て
Ή-NMR (CDCU) ： 1.35C3H. t， J=7.5Hz), 2.42(3H, s). 2.63C3H. s), 2.97C2H , q, J=7.5Hz). 5.53(2H, s). 6.69(1H, d, J=8Hz)， 7.13C1H, dd, J=8, 1Hz), 7.33(2H, d. J=8Hz). 7.39 1H, d, J=lHz), 8.01-8.10(4H, m) P98/02877
Mass (ESI) m/z 360 ( -l) ― .― 実施例 202
実施例 1と同様にして、 3— （4一 （N—プチリルァミノ） - 2—クロ口ベン ジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸
(2 1 Omg) と （4—メチルベンゼン） スルホンアミ ド （ 232m g) から 3 一 （4— (N—ブチリルァミノ） 一2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— (
(4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5 - b〕 ピリジン （225 mg) を無色結晶として得た。
】H-匿 (CDCU) ： 1.00C3H, t, J=7Hz), 1.69-1.81 (2H. m), 2.35 (2H, t, J=7Hz ). 2.42C3H, s), 2.64C3H. s), 5.5K2H. s), 6.84(1H. d. J=8Hz), 7.25C1H, d , J=7Hz), 7.33(1H. d. J=7Hz). 7.40(1H, s). 7.97-8.03C5H. m)
Mass (ESI) m/z 538 (M-H)"
mp 242-246°C
実施例 203
実施例 1と同様にして、 3— (4 - (N—ベンゾィルァミノ） — 2—クロ口べ ンジル） ― 2—メチルー 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン 酸 （ 1 5 Omg) と （4-メチルベンゼン） スルホンアミ ド （1 53mg) から 3— (4— （N—べンゾィルァミノ） 一 2-クロ口ベンジル） 一 2—メチル一5 一 ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン （ 1 39mg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDCU) ： 2.40(3H. s), 2.69C3H. s). 5.57C2H, s), 6.97(1H, d, J=8H z), 7.3K2H, d. J=7Hz), 7.46-7.58C4H. m), 7.90(2H, d. J=8Hz). 7.98-8.11( 4H， ra)
Mass (ESI) m/z 572 (M-H)"
mp 270-274°C
実施例 204
実施例 1と同様にして、 3— (4— (N—ベンゾィルー N—メチルァミノ） 一 -
2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔 4 , 5—b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （2 2 5 mg) と （4一メチルベンゼン） スルホンアミ ド （2 2 1 mg) から 3— （4一 （N—ベンゾィル一N—メチルァミノ） 一 2—クロ口べ ンジル） 一 2—メチル一 5— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル ) 一 3 H—イミダブ 〔4, 5— b〕 ピリジン （2 2 7mg) を淡黄色粉末として 得た。
Ή-N R (CDC ) ： 2.43(3H. s)， 2.53(3H. s), 3.49C3H, s), 5.52C2H, s), 6.5 4(1H, d， J=8Hz), 6.85C1H, d, J=8Hz). 7.18-7.37C8H. m). 8.03-8.10(4H. m) Mass (ESI) m/z 586 (M-H)"
実施例 2 0 5
5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 2—クロ口一 4一フエニル ベンジル） ― 2—メチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンナトリウム
5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 2—クロ口一 4—フエニル ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （し 0 g) に N， N—ジメチルホルムアミ ド （3 3m l ) を加え 8 0 °Cに加熱した。 溶け残 つた結晶を濾過後、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 3m l ) で洗浄し室温で攪 拌した。 室温下 1 N Na OHを l 2 m 1添加し 3 0分攪拌した。 析出結晶を濾 取し N, N—ジメチルホルムアミ ド Z水 = 3/ 1および水で洗浄した。 6 0°Cで 8時間減 乾燥して目的物を無色結晶 （ 6 0 Omg) として得た。
-霞 (DMS0-d6) ： 2.49(3H, s), 5.59(2H, s), 6.49C1H, d, J=8Hz), 7.32-7. 51 (7H. m), 7.65(2H. d, J=8Hz). 7.80-7.86C3H, m)， 7.94 1H, d, J=8Hz), 8.0 1(1H, d, J=8Hz)
Mass (ESI) m/z 515
実施例 2 0 6
実施例 2 0 5と同様にして、 5— 〔 （4一ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバ モイル〕 一 3— ( 2—クロロー 4一フエニルベンジル） 一 2—メチル一 3H—ィ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 1 g) から 5— 〔 （ 4一ビニルベンゼン） スル - -
ホニルカルバモイル〕 一 3— （ 2—クロ口— 4—フエニルベンジル） 一— 2—メチ ル— 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンナトリウムを無色結晶 （532 mg ) として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 2.49 (3H, s), 5.30(1H, d. J=10Hz), 5.59C2H. s), 5.86(1 H. d, J=17Hz), 6.50(1H, d. J=8Hz)， 6.74(1H, dd. J=17, 10Hz)， 7.34-7.52(6 H, m), 7.64C2H, d, J=8Hz), 7.75-7.85(3H. m)， 7.93(1H. d, J=8Hz). 8.00 1H , d. J=8Hz)
Mass (ESI) m/z 541 (M - 1)
mp > 300°C
実施例 207
実施例 205と同様にして、 5— 〔 （ 5—プロモチォフェン一 2—ィル） スル ホニルカルバモイル〕 一 3— (2—クロ口一 4—フエニルベンジル） 一 2—メチ ルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 1. 2 g) から 5— 〔 （ 5—プロ モチォフェン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3— （2—クロロー 4— フエ二ルペンジル） 一 2—メチルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンナト リウムを無色結晶 （1. 02 g) として得た。
•H-N R (DMS0-d6) ： 2.49(3H. s), 5.62(2H. s), 6.5K1H, d. J=8Hz). 7.08C1H , d, J=5Hz). 7.29C1H, d, J=3Hz), 7.34-7.53(4H. m), 7.67C2H. d， J=8Hz), 7 .85(1H, s), 7.96C1H, d， J=8Hz). 8.0K1H, d， J=8Hz)
mp > 250°C
実施例 208
実施例 205と同様にして、 3— (4—プロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5 _ 〔 （4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3H 一イミダブ 〔4， 5— b〕 ピリジン （ 1 g) から 3— (4—プロモー 2—クロ口 ベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— 〔 （4—メチルベンゼン） スルホニルカル バモイル〕 — 3 H—イミダゾ 〔4， 5 -b) ピリジンナトリウ厶を無色結晶 （ 9 72mg) として得た。 'H-NMR (DMSO-de) ： 2.30(3H, s). 2.43(3H. s), 2.56C3H, s), 5.48C2H, s7, 6 • 35(1H, d, J=8Hz), 7.17(2H, d. J=8Hz). 7.40(1H. d. J=8Hz). 7.7K2H. d, J =8Hz), 7.83C2H. s)
mp > 250。C
実施例 2 0 9
実施例 1 と同様にして、 3— （4— (N—ブチリルー N—メチルァミノ） 一 2 一クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 5 一力ルボン酸（90mg)と （4—メチルベンゼン） スルホンアミ ド（96mg)から 3— (
4一 （N—ブチリル一 N—メチルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル - 5 - ( ( 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イミダブ [ 4, 5 -b] ピリジン（58mg)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 0.87(3H. t, J=7Hz), 1.56-1.69C2H. m), 2.12(2H, br). 2. 43(3H, s). 2.63 (3H, s), 3.27(3H. s), 5.6K2H. s). 6.68C1H, d. J=8Hz), 7. 03(1H. dd. J=8, 2Hz), 7.30-7.39C3H, m), 8.04-8.13(4H, m). 10.09C1H. s) Mass(ESI) ： m/z 552C -H)- 実施例 2 1 0
実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 (N- (n—ペンチル） アミ ノ） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 5—力 ルボン酸（170mg) と （4—メチルベンゼン） スルホンアミ ド（188mg) から 3— ( 2—クロ口一 4— (N- (n—ペンチル） ァミノ） ベンジル） 一 2—メチル一 5 - ( ( 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダゾ [4,
5— b] ピリジン 089mg) を無色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 0.9K3H, t, J=7Hz). 1.34-1.42(4H. m), 1.57-1.62(2H, m) . 2.42(3H. s), 2.66C3H. s), 3.05-3.13(2H. m)， 3.83(1H. br), 5.45C2H. s).
6.48C1H. dd. J=8. 2Hz), 6.65(1H, d, J=2Hz). 6.79C1H. d, J=8Hz). 7.33C2H , d, J=8Hz), 7.97-8.05(4H, m), 10.14(1H, s)
Mass(ESI) ： m/z 538(M-H)" mp 222-223°C ― .
実施例 2 1 1
実施例 1 と同様にして、 3 - ( 2—クロロー 4— (N—メチル— N— （n—べ ンチル） ァミノ） ベンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [ 4 , 5 - b ] ピリ ジン一 5—力ルボン酸（45mg)と （4—メチルベンゼン） スルホンアミ ド（48mg)か ら 3— （2—クロロー 4一 （N—メチル一 N— （n—ペンチル） ァミノ） ベンジ ル） 一 2—メチル一 5— ( ( 4—メチルベンセン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダブ [ 4， 5— b】 ピリジン（12mg)を無色結晶として得た。
'H-NMRCCDC ) ： 0. 90(3H, t, J=7Hz). 1. 15-1. 45C4H. m). 1. 55- 1. 65(2H， m), 2. 42(3H, s). 2. 67(3H. s), 2. 94(3H. s), 5. 47(2H, s)， 6. 53C1H, d, J=8Hz), 6. 70C1H, s)， 6. 8K1H, d, J=8Hz), 7.27-7. 35 (2H, m), 7. 98- 8. 04(4H， m), 10. 18(1H, s)
ass(ESI) ： m/z 552(M-H)~
mp 175-177°C
実施例 2 1 2
実施例 1 と同様にして、 3— ( 4— （N—ベンゼンスルホニルァミノ） 一 2— クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダブ [ 4， 5 - b ] ピリジン一 5— カルボン酸（165mg) と （4一メチルベンゼン） スルホンアミ ド（155mg) から 3— ( 4一 （N—ベンゼンスルホニル了ミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル — 5— （ （ 4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン（157mg) を無色結晶として得た。
Figure imgf000430_0001
8Hz), 7. 00(1H, d, J=8Hz), 7. 24(1H. s)， 7. 42(2H, d, J=8Hz), 7. 55-7. 65(3H, m), 7. 77(2H, d. J=8Hz), 7. 83-7. 92(3H, m), 8. 09(1H. d， J=8Hz)
ass(ESI) ： m/z 608 (M-H)"
mp 234-236°C
実施例 2 1 3 実施例 1と同様にして、 3— (2—クロ口— 4— (イソプロボキシル—カルボ'二 ル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ [4， 5—b] ピリジン一 5—力 ルボン酸（250mg) と （4—メチルベンゼン） スルホンアミ ド（331mg) から 3— ( 2—クロ口一 4— (イソプロボキシルカルボニル） ベンジル） 一 2—メチル一 5 一 （ （4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン（133mg) を無色結晶として得た。
^-N RCCDCh ) ： 1.36C3H. s), 1.38C3H, s), 2.42(3H. s), 2.59C3H, s), 5. 20-5.32(1H. m)， 5.64 (2H, s), 6.7K1H. d, J=8Hz). 7.33C2H. d. J=8Hz), 7.8 5(1H, dd, J=8, 2Hz)， 8.02-8.16(5H. m), 10.07(1H. s)
Mass(ESI) ： m/z 539(M-H)"
mp 199-20 C
実施例 21 4
実施例 1と同様にして、 3— （2—クロロー 4— (シクロへキシルォキシカル ボニル） ベンジル） 一 2—メチル一 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 5 一力ルボン酸（289mg) と （4—メチルベンゼン） スルホンアミ ド（231mg) から 3 - (2—クロ口一 4— (シクロへキシルォキシカルボニル） ベンジル） 一 2—メ チル— 5— （ （ 4 -メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イミダ ゾ [4, 5 -b] ピリジン（312mg) を無色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 1.32-1.65C6H, m), 1.78C2H. br s), 1.92C2H, br s), 2.42 (3H, s), 2.59C3H, s), 4.99-5.06(1H. m), 5.64C2H. s)， 6.7K1H, d, J=8Hz).
7.73C2H, d, J=8Hz), 7.86C1H, d, J=8Hz). 8.02-8.16(5H. m), 10.09C1H. s) Mass(ESI) ： m/z 579(M-H)~
実施例 21 5
実施例 1と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 （3—フエニルウレイ ド） ベ ンジル） 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—力ルボン 酸（207mg) と （4一メチルベンゼン） スルホンアミ ド（244mg) から 3— (2—ク ロロ一 4— (3—フエニルゥレイ ド） ベンジル） 一 2—メチル一 5— ( ( 4一メ -
チルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） — 3 H—イミダゾ [4， 5— ] ピリ ジン（60mg)を無色結晶として得た。
^-NMRCCDCh ) ： 2.38(3H, s), 2.68(3H. s)， 5.52(2H, s), 6.93(1H, d. J=8 Hz), 7.05C1H, t, J=7Hz), 7.22(1H, dd, J=8, 2Hz), 7.27-7.33(4H. m)， 7.42( 2H. d, J=8Hz), 7.87C1H, d， J=2Hz)， 7.98- 8.02(5H, m), 8.28C1H. s)
Mass(ESI) ： m/z 587( -H)"
実施例 2 1 6
実施例 1と同様にして、 3— [2—クロロー 4—プロポキシベンジル] — 2— メチルー 3H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 5—力ルボン酸（200mg) から 3— [2—クロロー 4一プロポキシベンジル] —2—メチル一5— [ (4—メチ ルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル] — 3H—イ ミダゾ [4, 5 - b] ピリジ ン（213mg) を無色結晶として得た。
^-N RCCDCh ) ： 1.04C3H. t, J=7Hz). 1.74- 1.88(2H, m), 2.42(3H, s), 2.6 3(3H， s), 3.93(2H. t, J=7Hz), 5.5K2H, s). 6.78C2H. s). 7.02(1H. s), 7.3 2(1H, s), 7.35(1H, s), 8.00—8.10(4H. m). 10.12(1H. br s)
Mass(ESI) ： m/z 51KM-1)
rap 144-146°C
実施例 2 1 7
実施例 1と同様にして、 3— [2—クロ口— 4一 （n—ペントキシ） ベンジル ] - 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4， 5 -b] ピリジン一 5—カルボン酸（200 mg) から 3— [2—クロロー 4一 （n—ペントキシ） ベンジル] — 2—メチル一 5 - [ ( 4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル] 一 3H—イミダゾ [4 , 5— b〗 ピリジン（231mg) を無色結晶として得た。
'H-N CCDCU ) ： 0.93(3H. t, J=7Hz), 1.30-1.50(6H. m), 1.73-1.85(2H. m). 2.42C3H, s), 2.64(3H. s), 3.95 (2H. t, J=7Hz). 5.5K2H, s). 6.78 (2H, s), 7.02(1H. s), 7.321H, s), 7.35C1H. s), 8.00-8.10(4H, m). 10.12(1H, br s) Mass(ESI) ： m/z 539C -1) mp 162-163eC _
実施例 21 8
実施例 1と同様にして、 3— ( 2—クロロー 4—エトキシ） ベンジル— 2—メ チル一 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 5—力ルボン酸（280mg) から 3 一 （ 2—クロ口一 4一エトキン） ベンジル一 2—メチルー 5— [ (4—メチルベ ンゼン） スルホ二ルカルバモイル] 一 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン（3 18mg) を無色結晶として得た。
'H-N RCCDC ) ： 1.42C3H, t, J=7.5Hz), 2.43C3H, s), 2.64(3H. s). 4.04(2 H, q, J=7Hz)， 5.5K2H, s), 6.78C1H. s), 6.79(1H, s), 7.02(1H, br s), 7.3 4(1H, d. J=8Hz), 8.00-8.09(4H. m). 10.11(1H, br s)
ass(ESI) ： m/z 497C -1)
mp 190-191eC
実施例 2 1 9
実施例 1と同様にして、 3— [2—クロロー 4— (2—メ トキシェトキシ） ベ ンジル] ― 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—力ルボン 酸（189mg) から 3— [2—クロロー 4— (2—メ トキシェトキシ） ベンジル] 一 2—メチル一5— [ ( 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル] — 3H— イミダゾ [4， 5 -b] ピリジン（203mg) を無色結晶として得た。
■H-NMRCCDCh ) ： 2.43(3H, s). 2.64C3H, s), 3.46C3H, s), 3.70-3.80(2H. m ), 4.08-4.18(2H, m), 5.52(2H. s), 6.74- 6.87(2H, m), 7.07C1H, br s), 7.35 (2H. d, J=8Hz), 7.99-8.10(4H, m)
Mass(ESI) ： ra/z 527 (M-l)
mp 156-158°C
実施例 220
実施例 1と同様にして、 3— [2—クロ口一 4— [(チォフェン— 2-ィル） メ チルォキシ] ベンジル] — 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン - 5一力ルボン酸（180mg) から 3— [2—クロ口— 4— [ (チォフェン— 2—ィ ル） メチルォキシ] ベンジル] 一 2—メチルー 5— [ ( 4—メチルベン—ゼン） ス ルホニルカルバモイル] — 3H—イ ミダゾ [4, 5 - b] ピリジン（215mg) を無 色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh ) ： 2.42(3H, s)， 2.64(3H, s), 5.23(2H. s)， 5.52(2H. s)， 6. 81(1H, d. J=8Hz), 6.88(1H. dd， J=8. 2Hz), 7.02C1H, dd, J=5. 3Hz), 7.10-7 .1 (2H, m), 7.30-7.36(3H, m). 8.00-8.10C4H, m), 10.09ΠΗ, br s)
Mass(ESI) ： m/z 565C -1)
mp 184-185°C
実施例 22 1
実施例 1と同様にして、 3— [2—クロ口- 4一 [ (チォフェン一 3—ィル） メチルォキシ] ベンジル〕 一 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4， 5 - b] ピリジ ン一 5—カルボン酸 ai5mg) から 3— [2 -クロ 4一 [ (チォフェン一 3— ィル） メチルォキシ] ベンジル] 一 2—メチル一5— [ (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル] 一 3 H—イミダゾ [4， 5 - b] ピリジン（126mg) を 無色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 2.42(3H, s). 2.64(3H. s), 5.08C2H, s), 5.52(2H, s), 6. 81(1H， d, J=8Hz), 6.87(1H, dd, J=8, 2Hz), 7.11(1H. d. J=2Hz), 7.14(1H. b r d. J=5Hz), 7.28-7.39(4H. m), 8.00-8.09C4H. d， J=8Hz)
Mass (ESI) ： m/z 565CM-1)
mp 198- 200°C
実施例 222
実施例 1と同様にして、 3— （2—クロロー 4—フヱ二ルェチニル） ベンジル 一 2, 7—ジメチル一 3 H—イミダゾ [4, 5—b] ピリジン一 5—カルボン酸 (125mg) から 3— (2—クロ口一 4 -フエ二ルェチニル） ベンジル一 2, 7—ジ メチル—5— [ (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル] — 3H—イミ ダゾ [4， 5— b] ピリジン（123mg) を無色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh) ： 2.39(3H, s), 2.62(3H, s), 2.69 (3H, s). 5.58C2H, s), 6.7 0(1H. br d' J=8Hz). 7.12(1H, dd. J=8. 1Hz), 7.23- 7.43(6H, m), 7._48-7.58( 2H. m), 7.65C1H. br s), 7.91(1H, br s)， 8.00-8.01 (2H. m), 10.10(1H, br s) ass(ESI) ： m/z 567C -1)
mp 221-222°C
実施例 223
実施例 1と同様にして、 3— [2—クロロー 4一 （シクロペンチルメチルォキ シ） ベンジル一 2—メチル一 3H—イミダブ [4, 5— b] ピリジン一 5—カル ボン酸（69mg)から 3— [2-クロロー 4— (シクロペンチルメチルォキシ） ベン ジル] 一 2—メチルー 5— [ (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル] 一 3H—イミダブ [4, 5 -b] ピリジン（66mg)を無色結晶として得た。
^-NMRCCDCh ) ： 1.36-1.44C2H. m), 1.50 - 1.71 (3H. m), 1.75-1.91 (2H. m). 2.35C1H, m), 2.42(3H, s), 2.64(3H. s), 3.83C2H, d， J=5Hz), 5.5K2H, s), 6.78 (2H. s). 6.02C1H. br s). 7.33C2H. d, J=8Hz), 7.98-8.10(4H, m)
Mass(ESI) ： m/z 55KM-1)
mp 177-178°C
実施例 224
実施例 1と同様にして、 3— （2—クロロー 4—フエ二ルェチニル） ベンジル - 2, 7—ジメチル一 3H—イ ミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—力ルボン酸 (200mg) から 3— ( 2—クロロー 4一フエ二ルェチニル） ベンジル— 2, 7-ジ メチルー 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—ィミダゾ [4, 5— b] ピリジン（204mg) を無色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 0.86(3H， t, J=8Hz), 1.25-1.48(4H, m). 1.81-1.96(2H, m) ， 2.62(3H, s). 2.75(3H, s), 3.49-3.61 (2H. m). 5.57C2H. s). 6.65(1H, d. J =8Hz), 7.29- 7.4K4H, m), 7.48-7.56(2H, m), 7.65(1H, br s). 8.03C1H. s)， 9.85(1H, br s)
ass(ESI) ： m/z 54701-1)
mp 201-203°C 実施例 2 2 5 ノ 実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロロー 4一 （ 1 —へキシニル） ベンジル — 2—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジン— 5—カルボン酸（400mg ) から 3— （2—クロ口一 4— ( 1 一へキンニル） ベンジルー 2—メチルー 5—
(N- (4—メチルフエニルスルフォニル） 力ルバモイル— 3H—ィ ミダゾ [4 , 5—b] ピリジン（448mg) を無色結晶として得た。
'H-N RCCDCh ) ： 0.95(3H. t. J=6Hz). 1.40-1.65C4H), 2.35-2.48(5H), 2.60 (3H. s), 5.57(2H. s)， 6.65(1H. d, J=8Hz). 7.22(1H, d, J=8Hz), 7.34(2H, d , J=8Hz), 7.52C1H, s). 8.02-8.12(4H)
mp 175-176°C
実施例 2 2 6
実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロ口— 4— (シクロへキシルメチルォキ シ） ベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 3H—イ ミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 5—力ルボン酸（254mg) と 1一ペンタンスルホンアミ ド（135mg) から 3— ( 2— クロロー 4— (シクロへキシルメチルォキシ） ベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— （ （ 1一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ― 3 H—ィミダゾ [4, 5 - b ] ピリジン（240mg) を無色結晶として得た。
^-NMRCCDCh ) ： 0.89 (3H, t, J=7Hz), 0.96-1.93(17H, m)， 2.64(3H. s), 2. 73 (3H, s), 3.55 (2H. m), 3.72C2H, d. J=7Hz), 5.48 (2H, s). 6.7K2H, br s),
6.98(1H, d, J=lHz), 7.99(1H. s)
Mass(ESI) ： m/z 559(M-1)
実施例 2 2 7
実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロ口— 4— (シクロへキシルメチルォキ シ） ベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 3H—イ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5一力ルボン酸 （2 4 7 mg) と （4—メチルベンゼン） スルホンァミ ド （ 1 4 8mg) から 3— （2—クロ口一 4— (シクロへキシルメチルォキシ） ベンジル ) — 2， 7—ジメチル一 5— 〔 （4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル 〕 — 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （2 5 2 mg) を無色結晶として得 た。
Ή-N R (CDC13):0.98-1.87(11H, m), 2.42C3H, s)， 2.62(3H， s), 2.66(3H, s)， 3.74C2H, d， J=7Hz), 5.49 (2H, s), 6.7K2H, br s)， 7.00C1H, d， J=lHz). 7 .33(2H. d, J=8Hz), 7.88(1H, s)， 8.03(2H, d, J=8Hz)
Mass (ESI) m/z 579CM-1)
実施例 2 2 8
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロロー 4一ェチルベンジル） — 2, 7 - ジメチル一 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 （ 1 9 0 m g) と 1 —ペンタンスルホンアミ ド （ 1 2 5mg) から 3— ( 2—クロ口一 4一 ェチルベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— （ 1 —ペンタンスルホ二ルカルバモ ィル） 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを無色結晶 （ 1 7 8mg) とし て得た。
•H-N R (CDC13):0.88(3H. t, J=7Hz), 1.22C3H. t, J=7Hz). 1.28- 1.48(4H, m). 1.88- 1.93(2H, m). 2.62(3H. s), 2.62(2H. q， J=7Hz). 2.74 (3H, s), 3.52-3. 57(2H, m), 5.52 (2H. s), 6.60(1H. d, J=8Hz). 7.00(1H. d， J=8Hz). 7.3K1H , s), 8.0K1H, s)
実施例 2 2 9
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロ口— 4—ェチルベンジル） — 2, 7— ジメチルー 3 H—ィ ミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 1 9 0m g) と （ 4一メチルベンゼン） スルホンアミ ド （ 1 4 2mg) から 3— ( 2—ク ロロ一 4—ェチルベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— 〔 （4—メチルベンゼン ) スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを無色結 晶 （ 1 7 3mg) として得た。
Ή-NMR (CDC13):1.24(3H， t. J=7Hz), 2.42(3H. s)， 2.6K3H, s), 2.64(2H. q， J=7Hz), 2.68(3H. s), 5.53 (2H, s). 6.6K1H, d， J=8Hz), 7.0K1H. d， J=8H z), 7.30-7.34(3H. m), 7.90(1H. s). 8.04(2H, d, J=8Hz) 実施例 2 3 0 — 実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロ口— 4一 （トリフルォロメチル） ベン ジル） 一 2， 7—ジメチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カル ボン酸 （ 2 4 8 mg) と 1 —ペンタンスルホンァミ ド （ 1 3 5 m g) から 3— ( 2—クロロー 4— (トリフルォロメチル） ベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— ( 1 一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリ ジンを薄黄色結晶 （2 1 Omg) として得た。
Ή-N R (CDC13):0.88(3H. t, J=8Hz), 1.25-1.48(4H, m), 1.80-1.94C2H, m). 2 .6K3H. s), 2.76(3H, s). 3.50-3.58 (2H. m)， 5.60 (2H. s)， 6.72C1H. d， J=8 Hz). 7.44C1H. br d， J=8Hz), 7.77C1H. br s), 8.05C1H, s), 9.78C1H. br s) 実施例 2 3 1
実施例 1 と同様にして、 3 - (2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル） ベン ジル） 一 2, 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン一 5—カル ボン酸 （ 2 3 8 mg) と （4一メチルベンゼン） スルホンァミ ド （ 1 5 9 mg) から 3— (2—クロロー 4— (トリフルォロメチル） ベンジル） 一 2, 7—ジメ チル— 5— 〔 （4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3 H—イ ミダ ゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 1 7 8mg) を無色結晶として得た。
'H-N R (CDC13):2.42(3H, s), 2.60(3H. s), 2.69(3H. s). 5.61 (2H, s). 6.73( 1H, d' J=8Hz), 7.33(2H. d, J=8Hz), 7.44(1H. br d, J=8Hz). 7.78C1H. br s) , 7.93(1H, s), 8.02C1H. s). 10.05(1H, br s)
実施例 2 3 2
実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロロー 4一エトキシベンジル） 一 2， 7 —ジメチルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5 -b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 2 6 0 mg) と 1 一ペンタンスルホンアミ ド （ 1 6 4mg) から 3— (2—クロ口一 4 —ェトキシベンジル） 一 2， 7—ジメチル一 5— ( 1 —ペン夕ンスルホニルカル バモイル〕 一 3H-イミダゾ 〔4, 5 -b〕 ピリジンを無色結晶として得た。 Ή-NMR (CDC13):0.89(3H, t. J=7Hz), 1.26-1.51(7H, m)， 1.80-1.94(2H, m). 2 - -
.64C3H. s), 2.73(3H. s). 3.52-3.57(2H. m), 4.0K2H, q, J=7Hz), 5.49.C2H, s). 6.72(2H, s), 6.99(1H, s), 7.99C1H, s), 9.89C1H. br s)
実施例 2 3 3
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロロー 4—エトキシベンジル） — 2, 7 ージメチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—力ルボン酸 （ 2 5 0 mg) と （ 4一メチルベンゼン） スルホンアミ ド （ 1 7 8mg) から 3— ( 2 - クロ口一 4ーェトキシベンジル） 一 2， 7—ジメチルー 5— 〔 （4ーメチルベン ゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 — 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジンを無 色結晶として得た。
!H-NMR (CDC13):1.42(3H, t. J=7Hz), 2.42(3H. s), 2.62(3H, s), 2.66(3H, s) , 4.03(2H. q, J=7Hz), 5.49C2H, s)， 6.72C1H, d. J=8Hz), 6.77(1H. d, J=8Hz ), 7.0K1H, d, J=lHz), 7.33 (2H, d, J=8Hz), 7.88C1H. s), 8.03(2H, d, J=8H z). 10.14(1H, br s)
実施例 3 4
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキン一 3— （ 2, 4—ジクロロベンジル） - 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （ 3 0 0mg) 、 N， N' 一カルボ二ルジィミ ダゾ一ル （ 2 1 8mg) 、 DBU ( 0. 2 0m l ) および （4一メチルベンゼン ) スルホンァミ ド （ 2 3 Omg) から 3— ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 2— メチル一 5— (p—トルエンスルホニルカルバモイル） ベンゾ 〔b〕 フラン （ 9 Omg) を白色結晶として得た。
'Η -画 (D S0-d6, < pm) ： 2.37(3H. s), 4.06(2H. s), 7.16C1H, d， J=8.4Hz ), 7.32(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 7.38(2H, d, J=8. OHz), 7.54(1H, d， J=8. 7Hz), 7.62C1H. d. J=1.9Hz), 7.75(1H, d, J=8.9Hz), 7.83C2H. d. J=8.2Hz), 7.90C1H, s). 12.35(1H. br s)
IR(Nujol) ： 1700cm"1
mp ： 120-121°C
実施例 2 3 5 実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシー 3— ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （2 8 Omg) 、 N, N' 一カルボ二ルジィミ ダブール （ 1 9 0mg) 、 DBU (0. 1 8m l ) および （5—プロモチォフエ ン— 2—ィル） スルホンアミ ド （ 2 8 Omg) から 5— （ （ 5—ブロモチォフエ ン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） — 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （ 3 5 0mg) を白色結晶として得た。
Ή-N R (D SO-d6, 5ppm) ： 2.40C3H. s), 4.08C2H. s), 7.17C1H, d, J=8.4Hz ), 7.33(1H. dd. J=8.4 and 2.2Hz), 7.35(1H, d. J=4.1Hz). 7.58(1H. d, J=8. 7Hz), 7.63(1H, d. J=2.1Hz). 7.64(1H. d, J=4.0Hz), 7.79(1H. d. J=8.7Hz). 7.96(1H, s)
IR(Nujol) ： 1699cm"1
mp ： 165-167eC
実施例 2 3 6
実施例 1 と同様にして、 5—カルボキシー 3— ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （2 3 Omg) 、 N, N' —カルボ二ルジィミ ダゾ一ル （ 1 7 0mg) 、 DBU (0. 1 6m l ) および （5—クロロチォフエ ン一 2—ィル） スルホンアミ ド （2 1 Omg) から 5— ( ( 5—クロロチォフエ ン一 2—ィル） スルホ二ルカルバモイル） — 3— ( 2, 4ージクロ口ベンジル） — 2—メチルベンゾ 〔b〕 フラン （2 1 Omg) を白色結晶として得た。
JH-N R (D S0-d6, d pm) ： 2.40C3H, s), 4.07C2H. s)， 7.16(1H, d, J=8.4Hz). 7.20C1H, d. J=4.0), 7.32(1H. dd. J-8.3 and 2.3Hz). 7.55(1H, d, J=8.6Hz) . 7.60-7.64(2H, m), 7.8K1H, dd. J=8.7 and 1.8Hz), 7.94C1H, d, J=1.5Hz) IR(Nujol) ： 1700cm-1
mp ： 181- 183で
実施例 2 3 7
実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロ π— 4—フエ二ルペンジル） 一 2—メ チル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン— 5—力ルボン酸 （ 1 5 Omg) 、 N, N' —カルボ二ルジィミダゾ一ル （8 4mg) 、 DBU (7 9m— g).およ び 4一ペンテン一 1 ースルホンアミ ド （ 7 7mg) から 3— ( 2—クロ口一 4— フエニルベンジル） 一 2—メチル一 5— （4一ペンテン） スルホ二ルカルバモイ ル） 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 9 1 mg) を白色結晶として得 た。
Ή-N R (DMSO-de, 5ppm) ： 1.75-1.83C2H, m). 2.10-2.16C2H. m), 2.49(3H, s), 3.52(2H. t. J=7.7Hz). 4.94(1H. d, J=11.3Hz). 4.98(1H, dd, J=17.1 and 2.6Hz). 5.70-5.76C1H. m), 5.86(2H. s), 6.89C1H, d， J=8.1Hz), 7.38(1H. t , J=7.3Hz). 7.45 (2H. t, J=7.3Hz), 7.54(1H, dd. J=8.1 and 1.7Hz)， 7.66(2H , d, J=7.4Hz). 7.84C1H. d, J=1.8Hz), 8.0K1H, d, J=8.3Hz). 8.20C1H, d, J =8.2Hz), 11.76(1H. br s)
mp ： 152-155eC
実施例 2 3 8
実施例 1 と同様にして、 6—カルボキシ— 2— （2—クロロー 4一フエニルべ ンジル） 一 3—メチルー 2 H—インダブ一ル （ 1. 1 3 1 g) 、 N, N' —カル ボニルジイ ミダブール （0. 6 3 g) 、 DBU ( 0. 5 8m l ) および p— トル エンスルホンアミ ド （0. 6 7 g) から 2— （ 2—クロロー 4ーフェニルベンジ ル） 一 3—メチル— 6— (ρ—トルエンスルホニルカルバモイル） 一 2 H—イン ダゾール （ 1. 0 0 g) を白色結晶として得た。
]H-NMR (DMS0 d6, 5ppm) ： 2.39(3H, s)， 2.65(3H, s ), 5.77C2H, s), 6.80( 1H. d， J=8.1Hz ), 7.34-7.47(6H. m), 7.56ΠΗ. d. J=8.2Hz). 7.66C2H, d, J= 7.8Hz), 7.78-7.81 (2H, m), 7.89(2H, d， J=8.2Hz), 8.22C1H, s)， 12.42(1H. b r s)
mp ： 236-237°C
実施例 2 3 9
3 - (2—クロロー 4— ( 1 一へキシニル） ベンジル） 一 2—メチル一 5 - ( N— ( 4—メチルフエニルスルフォニル） 力ルバモイルー 3 H—イ ミダゾ 〔4, 5 -b〕 ピリジン （ 2 4 Omg) をジォキサン中で、 酸化白金を触媒として接触 還元することによって 3— (2—クロ口一 4一へキシルベンジル） — 2—メチル — 5— (N— ( 4—メチルフエニルスルフォニル） 力ルバモイルー 3 H—イミダ ゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン （ 1 8 1 m g ) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDCh) ： 0.88C3H, t, J=6Hz ). 1.22-1.66C8H), 2. 3C3H. s)， 2.59(2 H， t， J=6Hz), 2.62(3H. s), 5.55C2H. s), 6.65(1H, d, J=8Hz ), 7.02(1H, d， J=8Hz)， 7.28-7.37C3H), 8.01-8.11(4H)
mp ： 162-163°C
実施例 2 4 0
3— ( 4—ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— ( ( 4 - メチルベンゼン） スルフホル力ルバモイル） 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピ リジン （5 0 Omg) のトルエン溶液 （5m l ) に、 窒素雰囲気したでナト リゥ ム第三プチラート （ 1 2 3mg) 、 ピぺリジン （ 1 0 9mg) 、 (R) ― ( + ) -B I NAP ( 8mg) 、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ージパラジウム （ 0) (4mg) を順に添加し、 9 0°Cで 3 0時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し 、 水を添加した。 1 N塩酸を pH 7になるまで添加し、 クロ口ホルム ： メタノー ル = 4 ： 1で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣にエタノールを添加して加熱、 放冷し、 析出し た結晶を濾取した。 N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 2ΙΏ 1 ) に溶解し、 8 0 °C油浴上で熱水 （8. 5m l ) を徐々に添加した。 攪拌しながら放冷し、 析出し た結晶を濾取した。 結晶を水で洗浄し、 加熱下減 E乾燥して、 3— ( 2—クロ口 — 4ーピペリジノベンジル） 一 2， 7—ジメチルー 5— ( (4一メチルベンゼン ) スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン （ 3 9 1 mg) を淡桃色結晶として得た。
Ή-NMR (CDCh) ： 1.65-1.70C6H, m), 2.42C3H, s), 2.64(3H, s), 2.65(3H, s) , 3.19(4H, t, J=7Hz). 5.45(2H， s), 6.75C2H. s), 6.95C1H, s)， 7.32(2H, d. J=8Hz), 7.86C1H. s). 8.04(2H, d, J=8Hz), 10.18C1H. s) Mass (ESI) ： m/z 550( -H)" ― .― mp ： 190-192°C
実施例 24 1
実施例 240と同様にして、 3— (4—ブロモ— 2—クロ口ベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 5— ( (4—メチルベンジル） スルホ二ルカルバモイル） 一 3H 一イ ミダゾ 〔4， 5— b〕 ピリジン （50 Omg) とモルホリ ン （ I 9 1 mg) から 3— (2—クロロー 4一モルホリ ノベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （78mg) を無色結晶として得た。
!H-N R (CDCh) ： 2.42(3H. s), 2.65C3H. s), 2.66C3H, s), 3.18C4H. t， J=7H z). 3.85(4H， t. J=7Hz), 5.46(2H, s)， 6.73-6.82(2H. m), 6.95(1H, d， J=2Hz ). 7.33(2H, d. J=8Hz), 7.86(1H. s), 8.05(2H, d, J=8Hz). 10.14(1H， s) Mass(ESI) ： m/z 552( -H)"
mp ： 235-237。C
実施例 242
実施例 240と同様にして、 3— (4—ブロモ— 2—クロ口ベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 5— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） — 3H 一イ ミ ダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 60 Omg) とへキサメチレンィ ミ ン （ 2 06 mg) から 3— （2—クロ口一 4一 （へキサメチレンィ ミ ノ） ベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 1 42mg) を無色結晶として得た。 JH-N R (CDCh) ： 1.50-1.60C4H, m), 1.80(4H, br). 2.42C3H, s), 2.65 (3H, s ), 2.66C3H. s), 3.43(4H, t, J=7Hz), 5.44C2H, s). 6.53C1H. dd, J=8, 2Hz), 6.70(1H, d， J=2Hz), 6.76C1H. d, J=8Hz), 7.32(2H, d, J=8Hz), 7.85(1H. s) ， 8.04C2H, d, J=8Hz)
ass(ESI) ： m/z 564(M-H)一
mp ： 210-212°C -
実施例 243 ノ 実施例 240と同様にして、 3— (4—プロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3H —イミダブ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン （ 600 m g ) とピロリジン （148 m g ) から 3— (2—クロ口一 4一 （1一ピロリジニル） ベンジル） 一 2, 7—ジメチ ル— 5— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ― 3 H—ィミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （ 1 95mg) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDCi3) ： 1.98-2.04(4H, m), 2.42C3H, s). 2.65 (3H, s). 2.66(3H. s) , 3.27C4H, t. J=7Hz), 5.45 (2H. s), 6.43(1H, dd. J=8, 2Hz). 6.59C1H, d， J =2Hz), 6.83(1H, d, J=8Hz). 7.32(2H, d. J=8Hz). 7.84C1H. s), 8.03C2H. d. J=8Hz). 10.2K1H, s)
Mass(ESI) ： m/z 536(M-H)~
mp ： 212-214°C
実施例 244
実施例 240と同様にして、 3— （4一ブロモ— 2—クロ口ベンジル） ― 2, 7—ジメチルー 5— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3H 一イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン （ 600 m g ) と 1ーメチルビペラジン （ 1 54 mg) から 3— （2—クロロー 4— (4—メチルピペラジン一 1 -ィル） ベ ンジル） 一 2, 7—ジメチル一 5— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバ モイル） — 3H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン （4 1 1 mg) を無色結晶と して得た。
Ή-N R (CDCU) ： 2.35(3H, s), 2.42(3H, s), 2.55C4H. t, J=7Hz), 2.64(3H, s), 2.65C3H, s), 3.24(4H. t， J=7Hz), 5.46(2H, s), 6.77C2H. s), 6.96C1H. s). 7.33(2H, d, J=8Hz), 7.86C1H, s), 8.03(2H. d, J=8Hz)
Mass(ESI) ： m/z 568( +H)+
mp ： 149-151°C
実施例 245 実施例 1 と同様にして、 3— (2—クロロー 4ーメチルチオべンジ ） - 2, 7—ジメチル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 （ 25 Omg) と （4一メチルベンゼン） スルホンアミ ド （3 5 6 mg) から 3— （2 一クロロー 4—メチルチオベンジル） 一 2, 7—ジメチルー 5— C (4一メチル ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル〕 一 3H—イミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジン を無色結晶 （2 34 mg) として得た。
•H-NMR (CDCh) ： 2.42(3H. s), 2.50C3H, s), 2.62C3H, s). 2.67(3H, s), 5.5 1(2H, s), 6.69(1H, d, J=8Hz). 7.08(1H, dd. J=l, 8Hz), 7.32-7.35C3H, m). 7.88(1H. s), 8.04C2H. d, J=8Hz)
実施例 24 6
実施例 1 と同様にして、 3— （2—クロ口— 4ーメチルチオベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 3 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン一 5—カルボン酸 （ 2 6 Omg) と 1—ペン夕ンスルホンアミ ド （32 6mg) から 3— （2—クロ口一 4ーメチルチオベンジル） 一 2, 7—ジメチル一 5— （ 1—ペンタンスルホニル 力ルバモイル— 3 H—イミダゾ 〔4, 5—b〕 ピリジンを無色結晶 （ 1 8 8mg ) として得た。
!H-蘭 (CDCh) ： 0.88C3H. t, J=7Hz). 1.28-1.48(4H. m), 1.83 - 1.93(2H, m). 2.48C3H, s), 2.63(3H. s), 2.74C3H. s), 3.55C2H, m)， 5.5K2H, s)， 6.66(1 H, d. J=8Hz), 7.03C1H, dd. J=l. 8Hz), 7.3K1H, d. J=lHz), 8.00C1H. s) 産業上の利用可能性
以上に述べた本発明のスルホンァミ ド化合物およびそれらの医薬として許容さ れる塩は、 血糖降下活性に基づき、 例えば、 耐糖能障害、 糖尿病 （ I I型糖尿病 など） 、 糖尿病性合併症 （例えば糖尿病性壤そ、 糖尿病性関節症、 糖尿病性骨減 少症、 糖尿病性糸球体硬化症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性皮膚障害、 糖尿病性神経 障害、 糖尿病性白内障、 糖尿病性網膜症など） 、 インスリン抵抗性症候群 （イン スリン受容体異常症、 Ra b s o n— Me n d e nh a l l症候群、 レブリコニ -
ズム、 Kobb e r l i g— Dunn i gan症候群、 S e i p症候群—、 Law r e n c e症候群、 C u s h i n g症候群、 先端巨大症など） 、 多囊胞性卵巣症 候群、 高脂質血症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患 （狭心症、 心不全な ど） 、 高血糖症 （例えば摂食障害などの異常糖代謝で特徴づけられるもの） 、 も しくは高血圧症、 さらには cGMP— PDE (特に PDE— V) 阻害作用、 平滑 筋弛緩作用、 気管支拡張作用、 血管拡張作用、 平滑筋細胞抑制作用、 アレルギー 抑制作用などに基づき、 狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾 患 （例えば糖尿病性糸球体硬化症など） 、 尿細管間質性疾患 （例えば FK506 、 シクロスポリンなどにより誘発された腎臓病など） 、 腎不全、 ァテローム性動 脈硬化、 血管狭窄 （例えば経皮性動脈形成術後のもの） 、 末梢血管疾患、 脳卒中 、 慢性可逆性閉塞性疾患 （例えば気管支炎、 喘息 （慢性喘息、 アレルギー性喘息 ) ) 、 自己免疫疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特 徴とする疾患 （例えば過敏症腸症候群） 、 インポテンス （例えば器質的インポテ ンス、 精神的インポテンスなど） 、 腎炎、 癌悪液質、 もしくは PTCA後の再狭 窄、 脬炎、 悪液質 （例えば、 癌 '結核 '内分泌性疾患およびエイズなどの慢性疾 患における、 脂防分解 ·筋変性 ·貧血 ·浮腫 ·食欲不振などによる進行性の体重 減少） などの予防 ·治療剤として用いられる医薬製剤として有用である。 本出願は日本で出願された平成 9年特許願第 208295号および平成 1 0年 特許願第 1 1 47 1 8号を基礎としており、 それらの内容は本明細書に全て包含 するものとする。

Claims

請求の範囲 -
1 . 一般式 （ I ) ：
R ' -SOiNHCO-A-X-R2 ( I)
(式中、 R 1 は置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケ ニル基、 置換されていてもよいアルキニル基、 置換されていてもよいシクロ低級 アルキル基、 置換されていてもよいァリール基または置換されていてもよい複素 環基；
Aはべンズイミダゾリル、 インドリル、 4， 7—ジヒドロべンズイミダゾリルお よび 2 , 3 —ジヒドロべンズォキサジニルを除く置換されていてもよい多環式複 素環；
Xはアルキレン基、 ォキサ、 ォキサ低級アルキレン基、 低級アルキレンォキサ基 、 カルボニル基、 低級アルケニレン基、 置換されていてもよいイミノ基、 Nが置 換されていてもよいィミノ低級アルキレン基、 Nが置換されていてもよい低級ァ ルキレンィミノ基、 チォキサ低級アルキレン基または低級アルキレンチォキサ基 ；および
R 2 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素環基または 置換されたビフヱニリル基；
ただし、 Aが低級アルキルで置換された 3 H—イミダゾ [ 4 , 5 - b ] ピリジル 基である場合は、 R 2 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよ い複素環基またはテトラゾリル以外の基で置換されたビフヱニリル基、 また、 Aが低級アルキルで置換されたキノ リル基である場合は、 R 2 は置換され ていてもよいァリール基；置換されていてもよい複素環基； またはアルキル、 シ クロ低級アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低級アルカノィル、 低級アルコキ シ、 フヱニル、 置換テトラゾリルメチル以外の複素環低級アルキル、 ハロゲン、 ァミ ノ、 置換アミノ、 低級アルキルスルホニル、 低級アルキルスルフィニル、 低 級アルキルチオ、 シァノ、 力ルバモイル、 モノ低級アルキル力ルバモイル ジ低 級アルキル力ルバモイル、 ニトロ、 ハロ低級アルキル、 ァリール低級アルキル、 ァリール低級アルケニル、 ァリール低級アルコキン、 置換ァミノで置換された低 級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルコキン、 シクロ低級アルキル低級ァ ルキル、 ァリールォキシ低級アルキル、 ァシルォキシ低級アルキル、 ヒ ドロキン 低級アルキル、 モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、 ァリール低級ァ ルコキシ低級アルキル、 ァリールチオ低級アルキル、 複素環低級アルコキシ、 複 素環ォキシ低級アルキル、 ァリール低級アルキルチオ、 ァリールウレイ ド、 低級 アルコキシ低級アルコキシ、 ァリール低級アルキニル、 置換されていてもよい 2 価の複素環基で置換された低級アルキルおよび置換されていてもょレ、複素環基か らなる群から選ばれる少なくとも一種で置換されたビフヱニリル基である） で示 されるスルホンアミ ド化合物またはその塩。
2 . R 1 が置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル 基、 置換されていてもよいアルキニル基、 置換されていてもよいシクロ低級アル キル基、 置換されていてもよいァリール基、 または置換されていてもよい複素環 基であって、
これらの基が置換されている場合の置換基はそれぞれ、 アルキル、 シクロ低級ァ ルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ、 ァリ一 ル、 複素環低級アルキル、 ハロゲン、 ァミノ、 置換アミノ、 低級アルキルスルホ ニル、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルチオ、 シァノ、 カルボキシ、 保 護されたカルボキン、 力ルバモイル、 モノ低級アルキル力ルバモイル、 ジ低級ァ ルキルカルバモイル、 ニトロ、 ハロ低級アルキル、 ァリール低級アルキル、 ァリ ール低級アルケニル、 ァリール低級アルコキン、 置換ァミノで置換された低級ァ ルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルキ ル、 ァリールォキシ低級アルキル、 ァシルォキシ低級アルキル、 ヒドロキシ低級 アルキル、 モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、 ァリール低級アルコ キシ低級アルキル、 ァリールチオ低級アルキル、 複素環低級アルコキシ、 複素環 ォキシ低級アルキル、 ァリール低級アルキルチオ、 ァリールウレイ ド、 低級アル コキシ低級アルコキシ、 ァリール低級アルキニル、 置換されていてもよい 2価の 複素環基で置換された低級アルキルおよび置換されていてもよい複素環基からな る群から選ばれる少なくとも一種であり ；
Aがべンズィミダゾリル、 インドリル、 4 , 7—ジヒ ドロべンズィミダゾリルぉ よび 2 , 3—ジヒ ドロべンズォキサジニルを除く酸素原子、 ィォゥ原子、 セレン 原子および窒素原子を含むヘテロ原子の少なく とも一個を含む多環式複素環基で 、 該複素環基はアルキル、 ォキソ、 チォキソ、 ハロゲン、 低級アルコキン、 低級 アルキルチオ、 シクロ低級アルキル、 置換されていてもよいァミノ、 ァリール、 複素環基、 低級アルキルスルホニルおよび低級アルキルスルフィニルからなる群 から選ばれる少なく とも一種で置換されていてもよく ；
R 2 が置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素環基または 置換されたビフ X二リル基で、
これらの基が置換されている場合の置換基は、 それぞれ、 アルキル、 シクロ低級 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ、 ァリ ール、 複素環低級アルキル、 ハロゲン、 ァミノ、 置換アミノ、 低級アルキルスル ホニル、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルチオ、 シァノ、 カルボキシ、 保護されたカルボキシ、 力ルバモイル、 モノ低級アルキル力ルバモイル、 ジ低級 アルキル力ルバモイル、 ニトロ、 ハロ低級アルキル、 ァリール低級アルキル、 ァ リール低級アルケニル、 ァリール低級アルコキシ、 置換ァミノで置換された低級 アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アル キル、 ァリールォキシ低級アルキル、 ァシルォキシ低級アルキル、 ヒドロキシ低 級アルキル、 モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、 ァリール低級アル コキシ低級アルキル、 ァリールチオ低級アルキル、 複素環低級アルコキシ、 複素 環ォキシ低級アルキル、 ァリール低級アルキルチオ、 ァリールウレイ ド、 低級ァ ルコキシ低級アルコキン、 ァリール低級アルキニル、 置換されていてもよい 2価 の複素環基で置換された低級ァルキルおよび置換されていてもょレ、複素環基から
4 4 なる'群から選ばれる少なくとも一種であり、 ― ただし、 Aが低級アルキルで置換された 3 H—イ ミダゾ [ 4， 5 - b ] ピリジル 基である場合は、 R 2 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよ い複素環基、 またはテトラゾリル以外の基で置換されたビフヱニリル基であり、 また、 Aが低級アルキルで置換されたキノ リル基である場合は、 R 2 は置換され ていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素環基または置換されたビフ ェニリル基であり、
上記ァリール基および複素環基が置換されている場合の置換基は、 それぞれ、 ァ ルキル、 シクロ低級アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低級アルカノィル、 低 級アルコキシ、 フエニル、 複素環低級アルキル、 ハロゲン、 ァミノ、 置換アミノ 、 低級アルキルスルホニル、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルチオ、 シ ァノ、 カルボキシ、 保護されたカルボキシ、 力ルバモイル、 モノ低級アルキル力 ルバモイル、 ジ低級アルキル力ルバモイル、 ニトロ、 ハロ低級アルキル、 ァリー ル低級アルキル、 ァリール低級アルケニル、 ァリ一ル低級アルコキシ、 置換ァミ ノで置換された低級アルコキン、 シクロ低級アルキル低級アルコキシ、 シクロ低 級アルキル低級アルキル、 ァリールォキシ低級アルキル、 ァシルォキシ低級アル キル、 ヒドロキン低級アルキル、 モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル 、 ァリール低級アルコキシ低級アルキル、 ァリールチオ低級アルキル、 複素環低 級アルコキシ、 複素環ォキシ低級アルキル、 ァリール低級アルキルチオ、 ァリ一 ルゥレイ ド、 低級アルコキシ低級アルコキシ、 ァリール低級アルキニル、 置換さ れていてもよい 2価の複素環基で置換された低級アルキルおよび置換されていて もよい複素環基からなる群から選ばれる少なく とも一種であり、
上記ビフエ二リル基の置換基は、 アルキル、 シクロ低級アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低級アルカノィル、 低級アルコキン、 フエニル、 置換テトラゾリル メチル以外の複素環低級アルキル、 ハロゲン、 ァミノ、 置換アミノ、 低級アルキ ルスルホニル、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルチオ、 シァノ、 力ルバ 乇ィル、 モノ低級アルキル力ルバモイル、 ジ低級アルキル力ルバモイル、 ニトロ 、 ハロ低級アルキル、 ァリール低級アルキル、 ァリール低級アルケニ 、 ァ—リー ル低級アルコキシ、 置換ァミノで置換された低級アルコキシ、 シクロ低級アルキ ル低級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルキル、 ァリールォキシ低級アル キル、 ァシルォキシ低級アルキル、 ヒドロキン低級アルキル、 モノまたはジ低級 アルキルアミノ低級アルキル、 ァリール低級アルコキシ低級アルキル、 ァリール チォ低級アルキル、 複素環低級アルコキシ、 複素環ォキシ低級アルキル、 ァリ一 ル低級アルキルチオ、 ァリールウレイ ド、 低級アルコキシ低級アルコキン、 ァリ ール低級アルキニル、 置換されていてもよい 2価の複素環基で置換された低級ァ ルキルおよび置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる少なく とも —種である請求の範囲第 1項記載のスルホンァミ ド化合物またはその塩。
3 . R 1 が置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル 基、 置換されていてもよいアルキニル基、 置換されていてもよいシクロ低級アル キル基、 置換されていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよい複素環基であ 、
これらの基が置換されている場合の置換基は、 それぞれ、 アルキル、 シクロ低級 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ、 フエ ニル、 複素環低級アルキル、 ハロゲン、 ァミノ、 低級アルカノィルァミノ、 モノ 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 N—低級アルキル— N—ァシルァ ミノ、 低級アルキルスルホニルァミノ、 ァリール低級アルキルァミノ、 N—複素 環一 N—低級アルキルァミノ、 ァリ一ルスルホニルァミノ、 ァリールカルボニル ァミノ、 低級アルキルスルホニル、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルチ ォ、 シァノ、 カルボキシ、 保護されたカルボキン、 力ルバモイル、 モノ低級アル キル力ルバモイル、 ジ低級アルキル力ルバモイル、 ニトロ、 ハロ低級アルキル、 ァリール低級アルキル、 ァリール低級アルケニル、 ァリール低級アルコキシ、 低 級アルカノィルァミノ低級アルコキシ、 モノ低級アルキルァミノ低級アルコキシ 、 ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ、 N—低級アルキル一 N—ァシルァミノ 低級アルコキシ、 低級アルキルスルホニルァミノ低級アルコキン、 ァリール低級 アルキルァミノ低級アルコキン、 N -複素環— N—低級アルキルァミノ低鈹アル コキシ、 ァリールスルホニルァミノ低級アルコキシ、 ァリールカルボニルァミノ 低級アルコキン、 シクロ低級アルキル低級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級 アルキル、 ァリールォキシ低級アルキル、 ァシルォキシ低級アルキル、 ヒ ドロキ シ低級アルキル、 モノ—またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、 ァリール低 級アルコキシ低級アルキル、 ァリ一ルチオ低級アルキル、 複素環低級アルコキシ 、 複素環ォキシ低級アルキル、 ァリール低級アルキルチオ、 ァリールウレイ ド、 低級アルコキシ低級アルコキシ、 ァリール低級アルキニル、 置換されていてもよ い 2価の複素環基で置換された低級アルキルおよび置換されていてもよい複素環 基からなる群から選ばれる少なく とも一種であり ；
Aがべンズイミダゾリル、 インドリル、 4 , 7—ジヒドロべンズイミダゾリルぉ よび 2 , 3 —ジヒドロべンズォキサジニルを除く下記 （A) 〜 （ I ) で示される 二環式複素環基であり、 該複素環基はアルキル、 ォキソ、 チォキソ、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 シクロ低級アルキル、 ァミノ、 低級アル力 ノィルァミノ、 モノ低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 N—低級アル キル— N—ァシルァミノ、 低級アルキルスルホニルァミノ、 ァリール低級アルキ ルァミノ、 N—複素環—N—低級アルキルァミノ、 ァリ一ルスルホニルァミノ、 ァリールカルボニルァミノ、 、 ァリール、 複素環基、 低級アルキルスルホニルぉ よび低級アルキルスルフィニルからなる群から選ばれる少なく とも一種で置換さ れていてもよく ；
ただし、 Aが低級アルキルで置換された 3 H—イミダゾ [ 4 , 5 - b ] ピリジル 基である場合は、 R 2 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよ い複素環基またはテトラゾリル以外の基で置換されたビフヱニリル基であり、 また、 Aが低級アルキルで置換されたキノ リル基である場合は、 R 2 は置換され ていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよいナフチル基、 置換されていても よい複素環基または置換されたビフエニリル基であり、
上記フ ニル基、 ナフチル基および複素環基が置換されている場合の置換基は、 それぞれ、 アルキル、 シクロ低級アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低敏 ル カノィル、 低級アルコキシ、 フエニル、 複素璟低級アルキル、 ハロゲン、 ァミノ 、 低級アルカノィルァミノ、 モノ低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、
N—低級アルキル— N—ァシルァミノ、 低級アルキルスルホニルァミノ、 ァリ一 ル低級アルキルァミノ、 N—複素環— N—低級アルキルァミノ、 ァリールスルホ ニルァミノ、 ァリールカルボニルァミノ、 、 低級アルキルスルホニル、 低級アル キルスルフィニル、 低級アルキルチオ、 シァノ、 カルボキシ、 保護されたカルボ キシ、 力ルバモイル、 モノ低級アルキル力ルバモイル、 ジ低級アルキルカルバモ ィル、 ニトロ、 ハロ低級アルキル、 ァリール低級アルキル、 ァリール低級アルケ ニル、 ァリール低級アルコキシ、 低級アルカノィルァミノ低級アルコキン、 モノ 低級アルキルアミノ低級アルコキシ、 ジ低級アルキルアミノ低級アルコキン、 N 一低級アルキル— N—ァシルァミノ低級アルコキシ、 低級アルキルスルホニルァ ミノ低級アルコキシ、 ァリール低級アルキルアミノ低級アルコキシ、 N—複素環 一 N—低級アルキルァミノ低級アルコキン、 ァリ一ルスルホニルァミノ低級アル コキシ、 ァリールカルボニルァミノ低級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級ァ ルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルキル、 ァリールォキシ低級アルキル、 ァ シルォキシ低級アルキル、 ヒドロキシ低級アルキル、 モノーまたはジ低級アルキ ルァミノ低級アルキル、 ァリール低級アルコキシ低級アルキル、 ァリールチオ低 級アルキル、 複素環低級アルコキシ、 複素環ォキシ低級アルキル、 ァリール低級 アルキルチオ、 ァリールウレイ ド、 低級アルコキシ低級アルコキン、 ァリール低 級アルキニル、 置換されていてもよい 2価の複素環基で置換されたアルキルおよ び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる少なく とも一種であり、 上記置換されたビフヱ二リル基の置換基は、 アルキル、 シクロ低級アルキル、 ァ ルケニル、 アルキニル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ、 フエニル、 置換テ トラゾリルメチル以外の複素環低級了ルキル、 ハロゲン、 ァミノ、 低級アルカノ ィルァミノ、 モノ低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 N—低級アルキ ルー N—ァシルァミノ、 低級アルキルスルホニルァミノ、 ァリール低級アルキル ァミノ、 N—複素環— N—低級アルキルァミノ、 ァリールスルホニル Tミノ、 ァ リールカルボニルァミノ、 低級アルキルスルホニル、 低級アルキルスルフィニル 、 低級アルキルチオ、 シァノ、 力ルバモイル、 モノ低級アルキル力ルバモイル、 ジ低級アルキル力ルバモイル、 ニトロ、 ハロ低級アルキル、 ァリール低級アルキ ル、 ァリール低級アルケニル、 ァリール低級アルコキン、 低級アルカノィルアミ ノ低級アルコキシ、 モノ低級アルキルアミノ低級アルコキシ、 ジ低級アルキルァ ミノ低級アルコキシ、 N—低級アルキル一 N—ァシルァミノ低級アルコキシ、 低 級アルキルスルホニルァミノ低級アルコキシ、 ァリール低級アルキルァミノ低級 アルコキシ、 N -複素環— N—低級アルキルアミ ノ低級アルコキシ、 ァリールス ルホニルァミノ低級アルコキシ、 ァリールカルボニルァミノ低級アルコキシ、 シ クロ低級アルキル低級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルキル、 ァリール ォキシ低級アルキル、 ァシルォキシ低級アルキル、 ヒ ドロキン低級アルキル、 モ ノ一またはジ低級アルキルァミノ低級アルキル、 ァリール低級アルコキシ低級ァ ルキル、 ァリールチオ低級アルキル、 複素環低級アルコキシ、 複素環ォキシ低級 アルキル、 ァリール低級アルキルチオ、 ァリールウレイ ド、 低級アルコキシ低級 アルコキン、 ァリール低級アルキニル、 置換されていてもよい 2価の複素環基で 置換された低級アルキルおよび置換されていてもよい複素環基からなる群から選 ばれる少なく とも一種であり、
上記複素環基は下記 （A) 〜 （T) で表される基である請求の範囲第 2項記載の スルホンアミ ド化合物またはその塩。
( A) 窒素原子 1〜4個を含む飽和または不飽和、 7〜 1 2員二環式複素 環基、
( B ) 酸素原子 1〜 3個を含む飽和または不飽和、 7〜 1 2員二環式複素 環基、
( C ) ィォゥ原子 1〜3個を含む飽和または不飽和、 7〜 1 2員二環式複
( D ) 窒素原子 1〜 3個および酸素原子 1〜 2個を含む飽和または不飽和 、 7〜 1 2員二環式複素環基、
( E ) 窒素原子 1〜3個およびィォゥ原子 1〜2個を含む飽和または不飽 和、 7〜 1 2員二環式複素環基、
(F) 酸素原子 1〜2個及びィォゥ原子 1〜2個を含む飽和または不飽和 、 7〜 1 2員二環式複素環基、
(G) 窒素原子 1個、 酸素原子 1個およびィォゥ原子 1個を含む飽和また は不飽和、 7〜 1 2員二環式複素環基、
(H) セレン原子 1〜2個を含む飽和または不飽和、 7〜 1 2員二環式複
( I ) セレン原子 1〜 2個および窒素原子 1〜 3個を含む飽和または不飽 和、 7〜 1 2員二環式複素環基、
(J) 1〜4個の窒素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基、
(K) 1〜4個の窒素原子を含有する飽和 3〜8員複素単環基、
(L) 1〜2個の酸素原子と 1〜3個の窒素原子とを含有する不飽和 3〜
8員複素単環基、
(M) 1へ 2個の酸素原子と 1〜3個の窒素原子とを含有する飽和 3〜8 員複素単環基、
(N) ト 2個の硫黄原子と 1〜 3個の窒素原子とを含有する不飽和 3 8員複素単環基、
(0) い 2個の硫黄原子と 1〜 3個の窒素原子とを含有する飽和 3〜 8 員複素単環基、
(P) 1〜2個の硫黄原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基、 (Q) 1〜 2個の酸素原子を含有する不飽和 3〜 8員複素単環基、 (R) 1個の酸素原子を含有する不飽和 3〜8員複素単環基、
(S) 1〜2個の酸素原子を含有するスピロ複素環基、
(T) 1個の酸素原子と 1〜 2個の硫黄原子とを含有する不飽和 3 8員 複素単環基。
4 . Aが、 2， 3 —ジヒ ドロべンズイミダゾリル基、 ピラゾ口ピリ ミジ—二ル¾、 テトラヒ ドロピラゾ口ピリ ミジニル基、 イミダゾピラゾリル基、 ジヒ ドロイミダ ゾビラゾリル基、 イミダゾピリジル基、 ピロロピリジル基、 ピラゾ口ピリジル基 、 ベンゾピラゾリル基、 ジヒドロべンズイミダゾリル基、 ベンゾトリァゾリル基 、 インドリジニル基、 イソインドリル基、 ィンダゾリル基、 インドリニル基、 ィ ソインドリニル基、 プリニル基、 キノ リジニル基、 イソキノ リル基、 キノ リル基 、 フタラジニル基、 ナフタリジニル基、 キノキサリニル基、 ジヒドロキノキサリ ニル基、 テトラヒドロキノキサリニル基、 キナゾリニル基、 ジヒドロキナゾリ二 ル基、 テトラヒドロキナゾリニル基、 シンノ リニル基、 プテリジニル基、 ピラジ ノピリダジニル基、 イミダゾトリアジニル基、 ィミダゾビラジニル基、 ィミダゾ ピリ ミジニル基、 イミダゾピリダジニル基、 1 H— 1 — (または 2 ) ピリ ンジニ ル基、 ベンゾフラニル基、 イソべンゾフラニル基、 フロピリジル基、 クロメニル 基、 クロマニル基、 イソクロマニル基、 ベンズォキセピニル基、 シクロペンタピ ラニル基、 フロビラ二ル基、 ベンゾチオフェニル基、 ジヒドロジチアナフ夕レニ ル基、 ジチアナフ夕レニル基、 ジォキソロイミダゾリル基、 ベンズォキサジニル 基、 ピリ ドォキサジニル基、 ピラブロォキサゾリル基、 フロピリジル基、 チエノ イミダゾリル基、 チェノビリジル基、 ジチアジアザインダニル基、 チェノフラ二 ル基、 ォキサチォロピロリル基、 ベンゾセレノフエニル基、 セレノビリジル基、 ベンゾセレノール基、 セレノピリジル基およびシクロペンタジエノピリジル基か らなる群から選ばれる複素環基であって、 該複素環基は、 アルキルおよびォキソ からなる群から選ばれる少なくとも一種で置換されていてもよい；である請求の 範囲第 3項記載のスルホンアミ ド化合物またはその塩。
5 . R 1 がアルキル；アルケニル； フエニル低級アルケニル；ニトロ、 アルキル およびアルケニルからなる群より選ばれた置換基で置換されていてもよいフエ二 ル基；ハロゲンで置換されていてもよいチェニル基； またはキノ リル基であり ； Aが 2， 3 —ジヒドロべンズイミダゾリル基、 ィミダゾビラゾリル基、 イミダゾ ピリジル基、 ピロロピリジル基、 ピラゾ口ピリジル基、 ベンゾトリアゾリル基、 インドリジニル基、 インダゾリル基、 キノ リル基、 ジヒドロキノキサリニル基、 テトラヒドロキノキサリニル基、 ジヒドロキナゾリニル基、 テトラヒドロキナゾ リニル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチオフヱニル基およびチェノイミダゾリル 基からなる群から選ばれる複素環基であり、
該複素環基はアルキルまたはォキソで置換されていてもよく ；
Xが低級アルキレン基、 ォキサ低級アルキレン基またはォキサであり、
R 2 がアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ 、 フエニル、 イミダゾリル低級アルキル、 ピペリジニル低級アルキル、 ハロゲン 、 ァミノ、 低級アルカノィルァミノ、 モノ低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキル ァミノ、 N—低級アルキル一 N—低級アルカノィルァミノ、 N—低級アルキル— N—べンゾィルァミノ、 低級アルキルスルホニルァミノ、 フエニル低級アルキル ァミノ、 フエニルスルホニルァミノ、 ベンゾィルァミノ、 低級アルキルスルホ二 ル、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルチオ、 シァノ、 カルボキン、 低級 アルコキシカルボニル、 シクロ低級アルキルォキシカルボニル、 モノ低級アルキ ルカルバモイル、 ニトロ、 ハロ低級アルキル、 フエニル低級アルキル、 フエニル 低級アルケニル、 フエニル低級アルコキシ、 （N—ピリジルー N—低級アルキル ァミノ） 低級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルコキシ、 シクロ低級アル キル低級アルキル、 フエノキシ低級アルキル、 低級アルキルスルホニルォキシ低 級アルキル、 ヒドロキシ低級アルキル、 ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、 フ ェニル低級アルコキシ低級アルキル、 フエ二ルチオ低級アルキル、 チェニル低級 アルコキシ、 ピリジルォキシ低級アルキル、 フエニル低級アルキルチオ、 フエ二 ルゥレイ ド、 低級アルコキシ低級アルコキシ、 フエニル低級アルキニル、 ジォキ ソチアゾリジリデン低級アルキル、 およびハロゲンで置換されていてもよいチェ ニル基からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフエニル基；ハロ ゲンで置換されていてもよいナフチル基；ハロゲンで置換された 4一フエニルフ ェニル；ハロゲンで置換されていてもよいチェニル基；ハロゲンで置換されてい てもよいべンゾチェニル基；ハロゲンで置換されていてもよいキノ リル基；ハロ ゲンで置換されていてもよいべンゾォキソラニル基である請求の範囲第 _4項己載 のスルホンアミ ド化合物またはその塩。
6 . R 1 がアルキル；アルケニル； フエニル低級アルケニル； アルキルおよびァ ルケニルからなる群より選ばれた置換基で置換されていてもよいフ ニル基； ま たはハ πゲンで置換されていてもよいチェニル基であり ；
Aが 3 H—イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジル基、 ピラゾ口 [し 5 - a ] ピリジ ル基、 インドリジニル基、 1 H—インダゾリル基、 ベンゾ [ b ] フラニル基およ びべンゾ [ b ] チオフヱニル基からなる群から選ばれる複素環基であり、 該複素環基は、 1個ないし 2個のアルキルで置換されていてもよく ；
Xが低級アルキレン基であり、
R 2 がアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低級アルコキシ、 フエニル、 ハロゲ ン、 ジ低級アルキルァミノ、 低級アルキルチオ、 低級アルコキシカルボニル、 二 トロ、 ハロ低級アルキル、 フヱニル低級アルキル、 フヱニル低級アルケニル、 フ ェニル低級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルコキン、 フエノキシ低級ァ ルキル、 フエニル低級アルコキシ低級アルキル、 フヱニル低級アルキニルおよび ハロゲンで置換されていてもよいチェニル基からなる群から選ばれる置換基で置 換されていてもよいフヱニル基；ハロゲンで置換されていてもよいナフチル基； またはハロゲンで置換された 4—フ ニルフヱニルである請求の範囲第 5項記載 のスルホンアミ ド化合物またはその塩。
7 . Aが 3 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジル基、 1 H—インダゾリル基また はべンゾ 〔b〕 フラニル基であり、 これらの複素環基はアルキルで置換されてい てもよく、 R 2 がハロゲンで置換されたフエニル基であり、 該フヱニル基はさら にアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低級アルコキシ、 フエニル、 ハロゲン、 ジ低級アルキルァミノ、 低級アルキルチオ、 低級アルコキシカルボニル、 ニトロ 、 ハロ低級アルキル、 フヱニル低級アルキル、 フエニル低級アルケニル、 フエ二 ル低級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルコキシ、 フエノキシ低級アルキ ル、 フヱニル低級アルコキシ低級アルキル、 フヱニル低級アルキニル、 およびハ ロゲンで置換されていてもよいチェニル基からなる群から選ばれる置換 _基で—置換 されていてもよい； またはハロゲンで置換されたナフチル基である請求の範囲第
6項記載のスルホンアミ ド化合物またはその塩。
8. Aが 1個または 2個の低級アルキルで置換されている 3 H—イミダゾ 〔4,
5— b〕 ピリジル基である請求の範囲第 7項記載のスルホンアミ ド化合物または その塩。
9. Aが 1個の低級アルキルで置換されている 1 H—インダゾリル基である請求 の範囲第 7項記載のスルホンァミ ド化合物またはその塩。
1 0. Aが 1個の低級アルキルで置換されているベンゾ 〔b〕 フラニル基である 請求の範囲第 7項記載のスルホンァミ ド化合物またはその塩。
1 1. ( 1 ) 5ζ ( I I ) ：
R1-S02NH2 (II)
(式中、 R1 は置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケ ニル基、 置換されていてもよいアルキニル基、 置換されていてもよいシクロ低級 アルキル基、 置換されていてもよいァリール基または置換されていてもよい複素 環基を示す） で表される化合物またはその塩、 および式 （ I I I) ：
HOOC-A-X-R2 (III)
(式中、 Aはべンズイミダゾリル、 インドリル、 4, 7—ジヒドロべンズイミダ ゾリルおよび 2, 3—ジヒドロべンズォキサジニルを除く置換されていてもよい 多環式複素環；
Xはアルキレン基、 ォキサ、 ォキサ低級アルキレン基、 低級アルキレンォキサ基 、 カルボニル基、 低級アルケニレン基、 置換されていてもよいイ ミノ基、 Nが置 換されていてもよいィミノ低級アルキレン基、 Nが置換されていてもよい低級ァ ルキレンィミノ基、 チォキサ低級アルキレン基または低級アルキレンチ キサ基 ；および
R 2 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素環基または 置換されたビフ X二リル基；
ただし、 Aが低級アルキルで置換された 3 H—イ ミダゾ [ 4， 5 - b ] ピリジル 基である場合は、 R 2 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよ い複素環基またはテトラゾリル以外の基で置換されたビフヱ二リル基、 また、 Aが低級アルキルで置換されたキノ リル基である場合は、 R 2 は置換され ていてもよいァリール基；置換されていてもよい複素環基； またはアルキル、 シ クロ低級アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 低級アルカノィル、 低級アルコキ シ、 フエニル、 置換テトラゾリルメチル以外の複素環低級アルキル、 ハロゲン、 ァミノ、 置換アミノ、 低級アルキルスルホニル、 低級アルキルスルフィニル、 低 級アルキルチオ、 シァノ、 力ルバモイル、 モノ低級アルキル力ルバモイル、 ジ低 級アルキル力ルバモイル、 ニトロ、 ハコ低級アルキル、 ァリール低級アルキル、 ァリール低級アルケニル、 ァリール低級アルコキシ、 置換ァミノで置換された低 級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級アルコキシ、 シクロ低級アルキル低級ァ ルキル、 ァリールォキシ低級アルキル、 ァシルォキシ低級アルキル、 ヒドロキシ 低級アルキル、 モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、 ァリール低級ァ ルコキシ低級アルキル、 ァリールチオ低級アルキル、 複素環低級アルコキシ、 複 素環ォキシ低級アルキル、 ァリール低級アルキルチオ、 ァリールウレイ ド、 低級 アルコキシ低級アルコキシ、 ァリール低級アルキニル、 置換されていてもよい 2 価の複素環基で置換された低級アルキルおよび置換されていてもよい複素環基か らなる群から選ばれる少なく とも一種で置換されたビフエ二リル基である） で表 される化合物、 そのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩とを反応さ せることにより、 式 （ I ) ：
R'-SOzNHCO-A-X-R2 (I) (式中の各記号は前記と同義） で表される化合物またはその塩を得る、
(2) 式 （ I - 1 ) ：
R'-SOzNHCO-A-X-R201 (【_1)
(式中、 R2fll は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素 環基または置換されたビフエニリル基であり、 それらの基は少なく ともアルキニ ル基、 ァリール低級アルケニル基、 末端ニトロ基または末端ホルミル基をもち、 その他の記号は前記と同義） で表される化合物またはその塩を還元することによ り、 式 （ I - 2) ：
R!-SOsNHCO- A-X- R2°2 (1-2)
(式中、 R2°2 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素 環基または置換されたビフエニリル基であり、 それらの基は少なく ともアルキル 基、 ァリール低級アルキル基、 末端アミノ基またはヒドロキシメチル基をもち、 その他の記号は前記と同義） で表される化合物またはその塩を得る、
( 3 ) 式 （ I - 3) ：
R^SOaNHCO-A-X- 203 (1-3)
(式中、 R2°3 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素 環基または置換されたビフヱニリル基であり、 それらの基は少なく とも末端ホル ミル基をもち、 その他の記号は前記と同義） で表される化合物またはその塩を酸 化することにより、 式 （ I— 4) ： R'-SOaNHCO-A-X-R204 (1-4) 一 ,—
(式中、 R2fl4 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素 環基または置換されたビフエニリル基であり、 それらの基は少なく ともカルボキ シ基をもち、 その他の記号は前記と同義） で表される化合物またはその塩を得る
( 4 ) 式 （卜 5 ) ：
R'-SOaNHCO-A-X-R205 (1-5)
(式中、 R2°5 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素 環基または置換されたビフエ二リル基であり、 それらの基は少なく ともヒ ドロキ シ低級アルキル基をもち、 その他の記号は前記と同義） で表される化合物または その塩をァシル化することによって、 式 （ I— 6) ：
R'-SOaNHCO-A-X-R206 (1-6)
(式中、 R2e6 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素 環基または置換されたビフエニリル基であり、 それらの基は少なく ともァシルォ キシ低級アルキル基をもち、 その他の記号は前記と同義） で表される化合物また はその塩を得る、
(5) 式： (1 - 6)
R'-SOzNHCO-A-X-R206 (1-6)
(式中、 R2°6 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素 環基または置換されたビフエ二リル基であり、 それらの基は少なく ともァシルォ キシ低級アルキル基をもち、 その他の記号は前記と同義） で表される 合物また はその塩をァリ一ルォキシ化することによって、 式： （ 1— 7)
R'-SOiNHCO-A-X-R207 (1-7)
(式中、 R2e7 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素 環基または置換されたビフヱ二リル基であり、 それらの基は少なく ともァリール ォキシ低級アルキル基をもち、 その他の記号は前記と同義） で表される化合物ま たはその塩を得る、
(6) 式 ( 1 -4) ：
R'-SOiNHCO-A-X-R204 (1-4)
(式中の各記号は前記と同義） で表される化合物またはその反応性誘導体にカル ボキシ保護基を導入することによって、 式 （ I一 8) ：
R1-S02NHCO-A-X-R208 (1-8)
(式中、 R2°8 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素 環基または置換されたビフエニリル基であり、 それらの基は少なく とも保護され たカルボキシ基をもつ） で表される化合物またはその塩を得る、
(7) 式 （ I—4) ：
R^SOzNHCO-A-X-R204 (1-4)
(式中の各記号は前記と同義） で表される化合物またはその反応性誘導体をァミ ド化することによって、 式 （ I— 9) ： R'-SOaNHCO-A-X-R209 (1-9)
(式中、 R2e9 は置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい複素 環基または置換されたビフヱニリル基であり、 それらの基は少なくとも置換され ていてもよいアミ ドをもち、 その他の記号は前記と同義） で表される化合物また はその塩を得る、 または
(8) 式 （ I一 1 0) ：
R1-S02NHCO-A-X-R210 (1-10)
(式中、 R21。 は置換されていてもよいァリール基であり、 少なくともハロゲン を持ち、 その他の記号は前記と同義） で表される化合物またはその塩に窒素含有 複素環基を付加させることによって、 式 （ I一 1 1) ：
R'-SOzNHCO- A- X-R211 (1-11)
(式中、 R2Hは置換されていてもよいァリール基であり、 少なくとも窒素含有複 素環基で置換されており、 その他の記号は前記と同義） で表される化合物または その塩を得ることからなる式 （ I ) ：
R'-SOaNHCO-A-X- 2 (I) (式中の各記号は前記と同義） で表される化合物またはその塩を製造する方法。
1 2. 請求の範囲第 1項記載のスルホンアミ ド化合物または医薬として許容され るその塩を含有する医薬組成物。
1 3. 請求の範囲第 1項記載のスルホンアミ ド化合物または医薬とし T許容され るその塩を用いる血糖降下活性作用に基づいて治癒可能な疾病、 および c GMP - PDE阻害作用、 平滑筋弛緩作用、 気管支拡張作用、 血管拡張作用、 平滑筋钿 胞抑制作用またはアレルギー抑制作用に基づいて治癒可能な疾病の治療方法。
1 4. 血糖降下活性作用に基づいて治癒可能な疾病、 および c GMP - PDE阻 害作用、 平滑筋弛緩作用、 気管支拡張作用、 血管拡張作用、 平滑筋細胞抑制作用 またはアレルギー抑制作用に基づいて治癒可能な疾病の治療用薬剤の製造のため の請求の範囲第 1項記載のスルホンァミ ド化合物または医薬として許容されるそ の塩の使用。
PCT/JP1998/002877 1997-06-27 1998-06-24 Sulfonamide compounds and medicinal use thereof WO1999000372A1 (en)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/446,110 US6348474B1 (en) 1997-06-27 1998-06-24 Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
EP98929715A EP0995742A4 (en) 1997-06-27 1998-06-24 SULPHONAMIDE COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE
AU79345/98A AU745081B2 (en) 1997-06-27 1998-06-24 Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
IL13357598A IL133575A0 (en) 1997-06-27 1998-06-24 Sulfonamide compounds, a method for producing same and pharmaceutical compositions containing same
KR19997012258A KR20010014183A (ko) 1997-06-27 1998-06-24 술폰아미드 화합물 및 그의 의약 용도
BR9810456-0A BR9810456A (pt) 1997-06-27 1998-06-24 Composto de sulfonamida, método para sua obtenção e seu uso farmacêutico
CA002295239A CA2295239A1 (en) 1997-06-27 1998-06-24 Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
US10/047,093 US6911469B2 (en) 1997-06-27 2002-01-17 Sulfonamide compounds and pharmaceutical use thereof

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9/208295 1997-06-27
JP20829597 1997-06-27
JP11471898 1998-04-24
JP10/114718 1998-04-24

Related Child Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US09/446,110 A-371-Of-International US6348474B1 (en) 1997-06-27 1998-06-24 Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
US09446110 A-371-Of-International 1998-06-24
US10/047,093 Division US6911469B2 (en) 1997-06-27 2002-01-17 Sulfonamide compounds and pharmaceutical use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999000372A1 true WO1999000372A1 (en) 1999-01-07

Family

ID=26453401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1998/002877 WO1999000372A1 (en) 1997-06-27 1998-06-24 Sulfonamide compounds and medicinal use thereof

Country Status (12)

Country Link
US (3) US6348474B1 (ja)
EP (1) EP0995742A4 (ja)
KR (1) KR20010014183A (ja)
CN (1) CN1268942A (ja)
AU (1) AU745081B2 (ja)
BR (1) BR9810456A (ja)
CA (1) CA2295239A1 (ja)
IL (1) IL133575A0 (ja)
RU (1) RU2199532C2 (ja)
TW (1) TW426666B (ja)
WO (1) WO1999000372A1 (ja)
ZA (1) ZA985618B (ja)

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000006156A1 (en) * 1998-07-31 2000-02-10 Eli Lilly And Company Amide, carbamate, and urea derivatives
WO2000034277A1 (fr) * 1998-12-04 2000-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Composes de sulfamide et utilisations de ces derniers en tant que medicaments
US6630489B1 (en) * 1999-02-24 2003-10-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US7199140B2 (en) 2001-06-26 2007-04-03 Astrazeneca Ab Vinyl phenyl derivatives as GLK activators
US7208506B2 (en) 2005-07-07 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroarylethenyl derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7208526B2 (en) 2005-05-20 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Styrylsulfonamides
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
WO2008018306A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé quinazoline
WO2008032764A1 (fr) * 2006-09-13 2008-03-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Dérivé hétérocyclique fusionné
JP2008515971A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 閉塞性動脈疾患のためのスルホンアミドぺリ置換二環式化合物
US7939551B2 (en) 2000-05-03 2011-05-10 Amgen Inc. Combination therapeutic compositions
WO2012102405A1 (ja) * 2011-01-28 2012-08-02 佐藤製薬株式会社 縮環化合物
WO2013011932A1 (ja) * 2011-07-15 2013-01-24 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有するアザベンズイミダゾール誘導体
US8592629B2 (en) 2010-07-12 2013-11-26 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as Nav 1.7 inhibitors
WO2014017643A1 (ja) 2012-07-27 2014-01-30 佐藤製薬株式会社 ジフルオロメチレン化合物
WO2014021383A1 (ja) 2012-07-31 2014-02-06 協和発酵キリン株式会社 縮環複素環化合物
US8685977B2 (en) 2010-07-12 2014-04-01 Pfizer Limited Chemical compounds
US8772293B2 (en) 2010-07-09 2014-07-08 Pfizer Limited Chemical compounds
US9000186B2 (en) 2011-02-01 2015-04-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Ring-fused heterocyclic derivative
JP2016074691A (ja) * 2010-10-06 2016-05-12 ジェイファーマ株式会社 強力な尿酸トランスポーター阻害剤の開発：それらの尿酸排泄効果のために設計された化合物
US9556169B2 (en) 2012-11-19 2017-01-31 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
JP2019163330A (ja) * 2013-12-10 2019-09-26 ジェンザイム・コーポレーション トロポミオシン関連キナーゼ（ｔｒｋ）阻害剤
JP2021107414A (ja) * 2015-07-20 2021-07-29 ジェンザイム・コーポレーション コロニー刺激因子−１受容体（ｃｓｆ−１ｒ）阻害剤
US11110055B2 (en) 2014-12-18 2021-09-07 Genzyme Corporation Pharmaceutical formulations of tropomyosin related kinase (TRK) inhibitors
US11530216B2 (en) 2020-12-23 2022-12-20 Genzyme Corporation Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) inhibitors

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1268942A (zh) * 1997-06-27 2000-10-04 藤泽药品工业株式会社 磺酰胺化合物及其药物用途
ES2317688T3 (es) * 1998-01-29 2009-04-16 Amgen Inc. Moduladores ppar-gamma.
CA2327397A1 (en) * 1998-04-06 1999-10-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
KR20010094731A (ko) 1998-12-24 2001-11-01 후지야마 아키라 이미다졸 화합물 및 그의 의약 용도
WO2000039099A1 (fr) 1998-12-24 2000-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzimidazole
US7041691B1 (en) * 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
US20030171399A1 (en) * 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
JP2004506009A (ja) * 2000-08-11 2004-02-26 ファイザー・インク インスリン抵抗性症候群の治療
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7442709B2 (en) * 2003-08-21 2008-10-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. N3-substituted imidazopyridine c-Kit inhibitors
CA2535896A1 (en) * 2003-08-21 2005-03-10 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzimidazolyl c-kit inhibitors
JP4795237B2 (ja) 2003-08-21 2011-10-19 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー Ｎ−置換ピラゾリル−アミジル−ベンズイミダゾリルｃ−Ｋｉｔ阻害剤
CA2548105A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-30 Myogen, Inc. Enoximone formulations and their use in the treatment of cardiac hypertrophy and heart failure
RS50561B (sr) * 2004-01-22 2010-05-07 Pfizer Inc. Derivati sulfonamida za lečenje bolesti
WO2005080360A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Compounds
KR20070007103A (ko) * 2004-02-18 2007-01-12 아스트라제네카 아베 벤즈아미드 유도체 및 이의 글루코키나아제 활성화제로서의용도
WO2005082414A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-09 Astellas Pharma Inc. Concomitant drugs of a sulfonamide and another therapeutic agent
WO2005086904A2 (en) * 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
EP1737448A1 (en) * 2004-03-22 2007-01-03 Myogen, Inc. (s) - enoximone sulfoxide and its use in the treatment of pde-iii mediated diseases
JP2007530566A (ja) * 2004-03-22 2007-11-01 ミオゲン インコーポレイティッド （ｒ）−エノキシモンスルホキシドおよびｐｄｅ−ｉｉｉ媒介疾患の治療におけるその使用
RU2253440C1 (ru) * 2004-03-31 2005-06-10 Открытое Акционерное Общество "Фаберлик" Средство для устранения нарушений нейрогенной и эндокринной регуляции системы капиллярного кровотока
EP1756039B1 (en) * 2004-05-14 2012-10-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
US20060292213A1 (en) * 2004-06-23 2006-12-28 Myogen, Inc. Enoximone formulations and their use in the treatment of PDE-III mediated diseases
JP2008516935A (ja) * 2004-10-16 2008-05-22 アストラゼネカ アクチボラグ フェノキシベンズアミド化合物の製造方法
GB0423043D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
BRPI0518794A2 (pt) * 2004-12-01 2008-12-09 Osi Pharm Inc composto, composiÇço, mÉtodo de tratamento de distérbio hiperproliferativo, e, biblioteca combinatorial
JP2008542247A (ja) * 2005-05-24 2008-11-27 アストラゼネカ アクチボラグ グルコキナーゼモジュレーターとしての２−フェニル置換イミダゾール［４，５ｂ］ピリジン／ピラジンおよびプリン誘導体
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI522337B (zh) 2005-06-22 2016-02-21 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物及方法及其適應症
BRPI0622262A2 (pt) * 2005-07-09 2011-08-09 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para a preparação de um composto
EP2027113A1 (en) * 2005-07-09 2009-02-25 AstraZeneca AB Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes
WO2007007040A1 (en) * 2005-07-09 2007-01-18 Astrazeneca Ab 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
US9202182B2 (en) * 2005-08-11 2015-12-01 International Business Machines Corporation Method and system for analyzing business architecture
TW200738621A (en) * 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2007137042A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Decode Genetics, Ehf. Process for preparing 7- (acryl0yl) -ind0les
TW200825063A (en) * 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200825060A (en) * 2006-10-26 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200833339A (en) * 2006-12-21 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel crystalline compound
CN101622234B (zh) * 2007-03-06 2013-08-07 诺瓦提斯公司 适于治疗炎性或变应性病症的二环有机化合物
EA021904B1 (ru) 2008-03-05 2015-09-30 Мерк Патент Гмбх Производные хиноксалинона в качестве стимуляторов секреции инсулина, способы их получения и их применение для лечения диабета
PE20110568A1 (es) * 2008-08-04 2011-09-07 Astrazeneca Ab Agentes terapeuticos 414
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
AR076220A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina
WO2010116176A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
CA2804716A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
EP2593433B1 (en) 2010-07-12 2014-11-26 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CA2800971A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2012116145A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2013028559A (ja) * 2011-07-28 2013-02-07 Nippon Light Metal Co Ltd ３−クロロ−４−メチル安息香酸イソプロピル及びその製造方法
US8871754B2 (en) 2012-11-19 2014-10-28 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
TW201831471A (zh) * 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
CN114732816B (zh) * 2022-03-03 2023-08-15 南方医科大学南方医院 2-芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗肾癌药物中的用途
CN115154466B (zh) * 2022-06-06 2023-08-15 南方医科大学南方医院 2-芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗糖尿病肾病药物中的用途

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4606753A (en) * 1984-06-15 1986-08-19 Shell Oil Company 4-substituted-2-oxabicyclo[2.2.1]heptane ether herbicides
EP0468785A2 (en) * 1990-07-26 1992-01-29 Merck Frosst Canada Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
EP0507594A1 (en) * 1991-04-05 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Substituted quinolines as angiotensin II antagonists
WO1993019067A1 (en) * 1991-09-12 1993-09-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives as angiotensin ii antagonists
WO1996026195A1 (en) * 1995-02-21 1996-08-29 Warner-Lambert Company Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists
WO1996033190A1 (fr) * 1995-04-20 1996-10-24 Roussel Uclaf Derives de quinoleine, leur procede de preparation, les intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1997024334A1 (fr) * 1995-12-28 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives du benzimidazole
EP0844245A1 (fr) * 1996-11-26 1998-05-27 Adir Et Compagnie Dérivés du benzopyrane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2039237T3 (es) * 1986-04-24 1993-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Procedimiento para preparar nuevos compuestos de acido difosfonico.
GB9020338D0 (en) * 1990-09-18 1990-10-31 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
PL177947B1 (pl) 1993-06-22 2000-02-29 Knoll Ag Nowe związki tetrahydroizochinolinowe, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania nowych związków tetrahydroizochinolinowych
EP0901471A4 (en) * 1996-05-20 1999-08-25 Merck & Co Inc GONADOTROPIN RELEASING HORMONE ANTAGONISTS
WO1998008818A1 (en) * 1996-08-26 1998-03-05 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
CN1268942A (zh) * 1997-06-27 2000-10-04 藤泽药品工业株式会社 磺酰胺化合物及其药物用途
TW453999B (en) * 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
DE69826286T2 (de) * 1997-06-27 2005-11-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derivate mit einem aromatischen ring
BR9916919A (pt) * 1998-12-04 2002-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Compósito de sulfonamida e seu uso

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4606753A (en) * 1984-06-15 1986-08-19 Shell Oil Company 4-substituted-2-oxabicyclo[2.2.1]heptane ether herbicides
EP0468785A2 (en) * 1990-07-26 1992-01-29 Merck Frosst Canada Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
EP0507594A1 (en) * 1991-04-05 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Substituted quinolines as angiotensin II antagonists
WO1993019067A1 (en) * 1991-09-12 1993-09-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives as angiotensin ii antagonists
WO1996026195A1 (en) * 1995-02-21 1996-08-29 Warner-Lambert Company Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists
WO1996033190A1 (fr) * 1995-04-20 1996-10-24 Roussel Uclaf Derives de quinoleine, leur procede de preparation, les intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1997024334A1 (fr) * 1995-12-28 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives du benzimidazole
EP0844245A1 (fr) * 1996-11-26 1998-05-27 Adir Et Compagnie Dérivés du benzopyrane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0995742A4 *

Cited By (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000006156A1 (en) * 1998-07-31 2000-02-10 Eli Lilly And Company Amide, carbamate, and urea derivatives
WO2000034277A1 (fr) * 1998-12-04 2000-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Composes de sulfamide et utilisations de ces derniers en tant que medicaments
US6573274B1 (en) 1998-12-04 2003-06-03 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Sulfonamide compounds and uses thereof as medicines
US6890934B2 (en) 1998-12-04 2005-05-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and uses thereof as medicines
US6630489B1 (en) * 1999-02-24 2003-10-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US7939551B2 (en) 2000-05-03 2011-05-10 Amgen Inc. Combination therapeutic compositions
US7199140B2 (en) 2001-06-26 2007-04-03 Astrazeneca Ab Vinyl phenyl derivatives as GLK activators
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
JP2008515971A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 閉塞性動脈疾患のためのスルホンアミドぺリ置換二環式化合物
US7208526B2 (en) 2005-05-20 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Styrylsulfonamides
US7208506B2 (en) 2005-07-07 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroarylethenyl derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2008018306A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé quinazoline
US8101624B2 (en) 2006-08-08 2012-01-24 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazoline derivatives
WO2008032764A1 (fr) * 2006-09-13 2008-03-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Dérivé hétérocyclique fusionné
JP5159630B2 (ja) * 2006-09-13 2013-03-06 協和発酵キリン株式会社 縮環複素環誘導体
US8236841B2 (en) 2006-09-13 2012-08-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Fused heterocycle derivative
US8772293B2 (en) 2010-07-09 2014-07-08 Pfizer Limited Chemical compounds
US8592629B2 (en) 2010-07-12 2013-11-26 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as Nav 1.7 inhibitors
US8685977B2 (en) 2010-07-12 2014-04-01 Pfizer Limited Chemical compounds
JP2018021048A (ja) * 2010-10-06 2018-02-08 ジェイファーマ株式会社 強力な尿酸トランスポーター阻害剤の開発：それらの尿酸排泄効果のために設計された化合物
US10005750B2 (en) 2010-10-06 2018-06-26 J-Pharma Co., Ltd. Developing potent urate transporter inhibitors: compounds designed for their uricosuric action
JP2016074691A (ja) * 2010-10-06 2016-05-12 ジェイファーマ株式会社 強力な尿酸トランスポーター阻害剤の開発：それらの尿酸排泄効果のために設計された化合物
US9359350B2 (en) 2011-01-28 2016-06-07 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Ring-fused compound
JP5990106B2 (ja) * 2011-01-28 2016-09-07 佐藤製薬株式会社 縮環化合物
WO2012102405A1 (ja) * 2011-01-28 2012-08-02 佐藤製薬株式会社 縮環化合物
US8987473B2 (en) 2011-01-28 2015-03-24 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Ring-fused compound
US9000186B2 (en) 2011-02-01 2015-04-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Ring-fused heterocyclic derivative
US10093670B2 (en) 2011-07-15 2018-10-09 Shionogi & Co., Ltd. Azabenzimidazole derivative having AMPK-activating activity
JPWO2013011932A1 (ja) * 2011-07-15 2015-02-23 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有するアザベンズイミダゾール誘導体
US9567330B2 (en) 2011-07-15 2017-02-14 Shionogi & Co., Ltd. Azabenzimidazole derivative having AMPK-activating activity
WO2013011932A1 (ja) * 2011-07-15 2013-01-24 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有するアザベンズイミダゾール誘導体
EP3444238A2 (en) 2012-07-27 2019-02-20 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing difluoromethylene compounds
US9650380B2 (en) 2012-07-27 2017-05-16 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Difluoromethylene compound
US9512119B2 (en) 2012-07-27 2016-12-06 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Difluoromethylene compound
WO2014017643A1 (ja) 2012-07-27 2014-01-30 佐藤製薬株式会社 ジフルオロメチレン化合物
WO2014021383A1 (ja) 2012-07-31 2014-02-06 協和発酵キリン株式会社 縮環複素環化合物
JPWO2014021383A1 (ja) * 2012-07-31 2016-07-21 協和発酵キリン株式会社 縮環複素環化合物
US9926314B2 (en) 2012-11-19 2018-03-27 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9556169B2 (en) 2012-11-19 2017-01-31 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
JP2019163330A (ja) * 2013-12-10 2019-09-26 ジェンザイム・コーポレーション トロポミオシン関連キナーゼ（ｔｒｋ）阻害剤
US11406644B2 (en) 2013-12-10 2022-08-09 Genzyme Corporation Tropomyosin-related kinase (TRK) inhibitors
US11878024B2 (en) 2013-12-10 2024-01-23 Genzyme Corporation Tropomyosin-related kinase (Trk) inhibitors
US11110055B2 (en) 2014-12-18 2021-09-07 Genzyme Corporation Pharmaceutical formulations of tropomyosin related kinase (TRK) inhibitors
US11793749B2 (en) 2014-12-18 2023-10-24 Genzyme Corporation Pharmaceutical formulations of tropomyosin related kinase (TRK) inhibitors
JP2021107414A (ja) * 2015-07-20 2021-07-29 ジェンザイム・コーポレーション コロニー刺激因子−１受容体（ｃｓｆ−１ｒ）阻害剤
US11530216B2 (en) 2020-12-23 2022-12-20 Genzyme Corporation Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0995742A1 (en) 2000-04-26
TW426666B (en) 2001-03-21
AU7934598A (en) 1999-01-19
US6348474B1 (en) 2002-02-19
RU2199532C2 (ru) 2003-02-27
ZA985618B (en) 1999-01-19
CA2295239A1 (en) 1999-01-07
KR20010014183A (ko) 2001-02-26
US6911469B2 (en) 2005-06-28
US20040180947A1 (en) 2004-09-16
IL133575A0 (en) 2001-04-30
EP0995742A4 (en) 2004-08-25
US20020099212A1 (en) 2002-07-25
BR9810456A (pt) 2001-09-25
CN1268942A (zh) 2000-10-04
AU745081B2 (en) 2002-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1999000372A1 (en) Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
AU690620B2 (en) Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
CA2409743C (en) Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
JP3206003B2 (ja) 複素二環式誘導体
JP6466171B2 (ja) 新規アミン誘導体またはその塩
EP0673937B1 (en) Bicyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
TWI413522B (zh) 苯并二氮呯化合物及藥學組成物
US6350749B1 (en) Aminoguanidine hydrazone derivatives, process for producing the same and drugs thereof
SK19252001A3 (sk) Indazolové zlúčeniny, farmaceutické prípravky na inhibíciu proteínkináz a ich použitie
CZ292311B6 (cs) Pyridazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JP2007514759A (ja) キナーゼ阻害剤
WO2003000657A1 (fr) Derives de diamine
WO2003000680A1 (fr) Derives de diamine
KR20010094731A (ko) 이미다졸 화합물 및 그의 의약 용도
WO2000034277A1 (fr) Composes de sulfamide et utilisations de ces derniers en tant que medicaments
WO2004089939A1 (en) Condensed furan derivatives as adenosine antagonists
JP2000191641A (ja) アミノグアニジンヒドラゾン誘導体、その製法及び剤

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 133575

Country of ref document: IL

Ref document number: 98808571.2

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GE GH HU IL IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 79345/98

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/1999/011779

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998929715

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2295239

Country of ref document: CA

Ref document number: 2295239

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019997012258

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09446110

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000/00486

Country of ref document: TR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998929715

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019997012258

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 79345/98

Country of ref document: AU

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1019997012258

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1998929715

Country of ref document: EP