WO1998015520A1 - Procede de purification de composes a base d'acide pyruvique - Google Patents

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WO1998015520A1
WO1998015520A1 PCT/JP1997/003595 JP9703595W WO9815520A1 WO 1998015520 A1 WO1998015520 A1 WO 1998015520A1 JP 9703595 W JP9703595 W JP 9703595W WO 9815520 A1 WO9815520 A1 WO 9815520A1
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ethyl
oxo
benzyl
group
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PCT/JP1997/003595
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Hideki Ushio
Motoo Hazama
Toshikazu Yagi
Akihiko Nakamura
Masahiko Mizuno
Original Assignee
Sumitomo Chemical Company, Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/60—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification

Definitions

  • the present invention relates to a method for purifying pyruvate.
  • Pyruvate is a compound useful as an intermediate in the synthesis of pharmaceuticals and amino acids, and is used, for example, in JP-A-55-81845 as a production intermediate of an antihypertensive agent.
  • pyruvation, 7-halo-2-oxoheptanoic acid ethyl ester is an important intermediate of silathretin, and its production method is shown in Scheme 1 by reacting an organomagnesium compound stomach with getyl oxalate.
  • a method Japanese Patent Publication No. 58-77885
  • the present inventors have conducted intensive studies to develop a method capable of purifying a pyruvate compound by a simple operation without using distillation or column chromatography, and as a result, the bilbine oxide is reacted with bisulfite. As a result, a bisulfite adduct of a pyruvate compound was obtained, which was then decomposed with an acid to find that pyruvate ⁇ could be easily purified with high purity, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 is a lower alkyl group which may be substituted, a lower alkenyl group which may be substituted, a lower alkynyl group which may be substituted, a cycloalkyl group which may be substituted, Represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group, and R 2 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl group.
  • M represents NH 4 or alkali nishiki
  • the present invention provides a method using the purification method
  • R 3 represents an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted phenyl group
  • R 4 represents an optionally substituted lower alkyl group
  • the pyruvated conjugate represented by the general formula (I) and the bisulfite adduct of the formula (II) of the present invention include any of these cases.
  • the lower alkyl group which may be substituted in the substituent R 1 includes, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl isopropyl group, and an n-butyl isoptyl.
  • lower alkyl groups include a halogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy group, an optionally substituted aryloxy group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, and a substituted May be substituted with 1 to 4 substituents selected from heterocyclic groups which may be substituted.
  • the halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • a halogen atom has the same meaning as described above.
  • Examples of the lower alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl n-butoxy group, an isobutoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, and an n-pentyloxycarbonyl neopentyl.
  • Examples of the lower alkoxy group include linear groups such as methoxyethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy n-pentyloxy, neopentyloxy n-hexyloxy and the like. And branched or branched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • the lower alkoxy group is Has the same meaning as
  • Examples of the aryloxy group which may be substituted include a phenoxy group, an 11-naphthyloxy group and a 2-naphthyloxy group.
  • Examples of the optionally substituted cycloalkyl group include a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group. .
  • aryl group which may be substituted include a phenyl group and a naphthyl group.
  • Examples of the optionally substituted heterocyclic group include, for example, furan, tetrahydrofuran, benzo [b] furan, pyrrole, pyrrolidine, pyridine, indole, imidazole, thiophene, benzo [b] thiophene, and the like. And a monovalent group having a heterocyclic ring having 1 to 3 hetero atoms.
  • aryloxy, cycloalkyl, aryl and heterocyclic groups further include one to three substituents selected from a halogen atom, a nitro group, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group and a lower alkoxy group. It may be substituted.
  • examples of the lower alkyl group include linear groups such as methyl group ethyl n-propyl group isopropyl group n-butyl group isobutyl sec-butyl group t-butyl group, n-pentyl neopentyl group n-hexyl group and the like. Or a branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • an optionally substituted cycloalkyl optionally substituted aryl group, optionally substituted aryloxy group or optionally substituted heterocyclic group has the same meaning as described above.
  • Examples of the lower alkenyl group which may be substituted in the substituent R 1 include a vinyl group 1-methylvinyl group 1-propenyl group, a 2-propyl group 2-methyl-11-propenyl group 1 —Butenyl group 2-butenyl
  • 3-butenyl group 3-methyl-2-butenyl
  • alkenyl groups include a halogen atom, a lower alkoxy group, an optionally substituted aryloxy group, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl group, and an optionally substituted heterocyclic group. It may be substituted with 1 to 4 selected substituents. If lower alkenyl group in the substituents R 1 is a vinyl group, those substituted as described above are preferred.
  • Examples of the lower alkynyl group which may be substituted in the substituent R 1 include, for example, ethynyl group 1-propynyl 2-propynyl group 1-methyl-12-propvinyl group 1-butynyl 2-butynyl group 3-butynyl 1- Pentynyl 2-pentynyl group 3-pentynyl 4-pentynyl group, 4-methyl-2-pentynyl group 1-hexynyl 2-hexynyl group, 3-hexynyl group 4-hexynyl 5-hexynyl Straight chain such as group Or a branched or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • alkynyl groups are the same as those described above for a halogen atom, lower alkoxy group, optionally substituted aryloxy group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted aryl group or substituted. May also be substituted with 1 to 4 substituents selected from a heterocyclic group.
  • substituent R 1 When the lower alkynyl group in the substituent R 1 is an ethynyl group, those substituted as described above are preferable.
  • the optionally substituted cycloalkyl group, the optionally substituted aryl group and the optionally substituted heterocyclic group in the substituent R 1 are the same as those described above.
  • Examples of the optionally substituted lower alkyl group represented by the substituent R 2 include a methyl group, an ethyl group n-propyl group, an isopropyl group n-butyl isobutyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group n- Pentyl group A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a neopentyl n-hexyl group.
  • lower alkyl groups may be substituted with one or two substituted aryl groups, and examples of such aryl groups include a phenyl group and a p-nitrophenyl group.
  • aryl groups include a phenyl group and a p-nitrophenyl group.
  • the lower alkyl group substituted with such an aryl group include a benzyl group, a p-nitrobenzyl group, and a 2-phenylethyl group.
  • Examples of the bisulfite used in the present invention include ammonium sulfite, sodium hydrogen sulfite, potassium sulfite, and the like.
  • a sodium salt may be commercially available, or may be prepared by absorbing sulfurous acid gas in an aqueous solution of ammonia water or a corresponding alkali hydroxide.
  • the amount of the bisulfite to be used is generally within a range from 0.3 to 10 moles, and preferably from 0.5 to 5 moles, per 1 mole of the birubic acid compound (I).
  • commercially available bisulfite may be a mixture of bisulfite and pyrosulfite. When such a mixture is used, it may be used after being converted into the net molar amount of sulfurous acid contained in the mixture 1.
  • the amount of net sulfite used when using such a mixture is usually in the range of 0.3 to 10 moles, preferably 0.5 to 5 moles, based on pyruvated ⁇ l (I). .
  • water is used as a solvent.
  • the amount of water used is usually in the range of 0.5 to 50 times, preferably 1 to 30 times the weight of bisulfite.
  • an organic solvent is not particularly required, a mixed solvent of water and an organic solvent which is insoluble or hardly soluble in water can be used to simplify the treatment after the reaction.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it is a solvent that is substantially inert to the reaction.
  • the organic solvent include aromatic compounds such as benzene, toluene, and xylene; and fatty acids such as hydrogen fluoride, hexane, cyclohexane, and heptane. ; ⁇ Halos such as hydrogen hydride, chlorobenzene, dichlorobenzene, chloroform, and 1,2-dichlorobenzene
  • ketones such as genated hydrocarbons, ethers such as getyl ether and diisopropyl ether, and the like.
  • solvents may be used alone or as a mixture of two or more kinds.
  • the amount of the solvent to be used is generally 0.2 to 50 times by weight, preferably 0.5 to 30 times by weight, relative to pyruvate compound (I). Is within the range.
  • the reaction between the pyruvate compound (I) and the bisulfite (II) of the present invention is carried out, for example, by supplying an organically dissolved pyruvate (I) to an aqueous solution of bisulfite.
  • bisulfite water may be supplied to pyruvate (I) dissolved in an organic solvent.
  • the reaction is usually in the range of -5 to 100 ° C, preferably 0 to 80 ° C.
  • the pH of the reaction mixture can be adjusted, if necessary.
  • a pH adjuster include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, organic acids such as oxalic acid, citric acid and acetic acid, and inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. It is preferable to adjust the pH of the reaction mixture to a range of 3 to 7, more preferably 3 to 6, by adding such a pH adjuster.
  • Such pH adjustment is performed, for example, by supplying an aqueous solution of bisulfite to pyruvate ⁇ J (I) dissolved in an organic solvent, and then adding a pH adjuster.
  • a pyruvate compound (I) dissolved in an organic solvent may be supplied after adding a pH adjuster to an aqueous solution of bisulfite.
  • phase transfer catalyst can be used.
  • a phase transfer catalyst includes quaternary ammonium salts such as benzyltrimethylammonium chloride, benzyltriethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, and triphenylphosphonate.
  • quaternary ammonium salts such as benzyltrimethylammonium chloride, benzyltriethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, and triphenylphosphonate.
  • bromide bromide, triphenyl phosphonimidyl And quaternary phosphonium salts is usually in the range of 0.05 to 0.8 mole times, preferably 0.01 to 0.2 mole times, relative to the pyruvate compound (I). is there.
  • a bisulfite adduct of the bilbic acid compound represented by the general formula (I) is obtained.
  • examples of such a bisulfite adduct include a sulfur sulfonate ammonium adduct of the above-mentioned pyruvate ( ⁇ ). And sodium sulfite sodium adduct, potassium sulfite potassium adduct, and the like.
  • the obtained bisulfite adduct of birubin oxidized ⁇ ) (I) can be obtained as an aqueous layer, for example, by separating the reaction mixture after the reaction. In the liquid separation, if necessary, depending on the amount of water used during the reaction or the amount of the organic solvent used, an aqueous solvent or water may be added, followed by liquid separation.
  • Such SfcR solvents include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, and heptane; benzene, dichlorobenzene, and chloroform; Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane; ketones such as methylisobutyl ketone; ethers such as getyl ether and diisopropyl ether; The obtained aqueous phase can be further efficiently washed with a 2fcK solvent to remove impurities efficiently.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, and heptane
  • benzene dichlorobenzene, and chloroform
  • Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethan
  • the bisulfite adduct can be easily isolated from the aqueous layer by, for example, a method of distilling off the solvent, and can be further purified by a method of recrystallization or the like.
  • the obtained bisulfite adduct of the pyruvate compound (I) is decomposed with an acid to obtain purified pyruvate (I).
  • an acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or the like is usually used.
  • the amount of the acid used is usually in the range of 0.3 to 10 times, preferably 0.5 to 5 times the molar amount of the bisulfite adduct of the pyruvate compound (I).
  • the above decomposition reaction is usually performed using water as a solvent.
  • the amount of water used is usually in the range of 0.2 to 50 times by weight, preferably 0.5 to 30 times by weight based on the bisulfite adduct of pyruvated ⁇ ) (I).
  • An organic solvent is not particularly required for the decomposition reaction, but a mixed solvent of water and an organic solvent that is insoluble or hardly soluble in water may be used to simplify the treatment after the reaction.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it is a solvent which is substantially inert to the reaction.
  • aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene
  • hydrogen fluoride such as hexane, cyclohexane, and heptane
  • Halogenated hydrocarbons such as hydrogen, chlorobenzene, dichlorobenzene, chlorophozolem, 1,2-dichlorobenzene, ethers such as getyl ether and diisopropyl ether, and ketones such as methyl isobutyl ketone And the like.
  • the decomposition reaction by an acid is, for example, By adding an acid to the aqueous solution of The reaction ⁇ is usually from 0 to L 0 ° C, preferably from 10 to 80 ° C.
  • Sulfurous acid gas is generated by the decomposition reaction with an acid. By absorbing such sulfurous acid gas in an aqueous solution of ammonia water or an alkali metal hydroxide, it can be recovered as a bisulfite sickle. Recovered! Night can be reused in the method of the present invention, if necessary.
  • the purified biruvic acid compound (I) is produced, and the pyruvic acid compound (I) can be separated by, for example, separating the reaction mixture and subjecting the resulting organic layer to a conventional method such as Mffi concentration. It can be easily removed. In the liquid separation, depending on the amount of water or the organic solvent used in the reaction, if necessary, the liquid can be separated after adding a ⁇ solvent or water.
  • Examples of such i3 ⁇ 47 solvents include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, and heptane; benzene, dichlorobenzene, and chloroform; And ketones such as methylisobutyl ketone; ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether; and the like.
  • Bilvin oxidation (I) as a raw material of the present invention can be easily performed, for example, from a corresponding organometallic compound according to the above-mentioned scheme 1 or a corresponding halide according to the scheme 2! You can do it.
  • R 3 may be substituted, t represents a lower alkyl group or a substituted or substituted aryl group, and X represents a halogen atom or a sulfonyloxy group.
  • R 4 represents a lower alkyl group which may be substituted
  • R 5 represents a lower alkyl group or a lower alkoxy group which may be substituted. Equation (V)
  • Y is a hydroxyl lower alkoxy group a halogen atom, or - OS 0 3 Represents the H group
  • the lower alkyl group which may be substituted in the substituent R 3 includes, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group and an n-butyl group
  • examples thereof include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as isobutyl group, sec-butyl t-butyl group, n-pentyl group, neopentyl group and n-hexyl group.
  • lower alkyl groups include a halogen atom, a lower alkoxy group, an optionally substituted aryloxy group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, and an optionally substituted It may be substituted with 1 to 4 substituents selected from te-ring groups.
  • the aryloxy cycloalkyl group, aryl group and heterocyclic group are further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a nitro group, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group and a lower alkoxy group. It may be.
  • examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a t-butynole group, an n-pentyl group, a neopentyl group, and an n-hexyl group.
  • examples of the lower alkoxy group include a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the lower alkoxy group include a methoxyethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, and t-butoxy group.
  • Examples thereof include linear or branched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, such as n-pentyloxy group and neopentyloxy n-hexyloxy group.
  • Examples of the aryl group which may be substituted in the substituent R 3 include a phenyl group, a naphthyl group and the like. It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from an alkyl group and a lower alkoxy group.
  • examples of the lower alkyl group include the same linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms as described above.
  • Examples of the lower alkoxy group include the same linear groups as described above. Or branched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • substituent X in the general formula (III) for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and a And a sulfonyloxy group such as a hydroxy group.
  • alkane ⁇ J examples include, for example, 1-bromopropane, 1-cyclohexyl 3-bromopropane, 1-bromo 3-phenylpropane, 1-chloro-3- (4-chlorophenyl) propane, 1-bromo 1- 3- (3-methoxyphenyl) propane, 1-bromo-3- (4-methoxyphenyl) propane, 1-bromo-3,3-diphenylpropane, 1-chloro-3-methoxy-3-phenylpropane, 1-1-3-(4-chlorophenyl) 1-methoxypropane, 1-1-3-propene 3- _-phenylpropane, 1-1-3-propoxy-3-( 4-Methylphenyl) propane, 1-bromo-3-phenoxypropane, 1-chloro-3- (4-fluorophenoxy) propane, 1-bromo-3-
  • Such alkaneization (I) can be carried out, for example, from the corresponding alcohol according to J. Am. Chem. Soc, 55, 4652 (1933), J. Med. Chem., 26, 947 (1983), or For example, it can be easily synthesized from the corresponding carboxylic acid according to J. Med. Chem. 20, 1020 (1977).
  • ketoester compound as the lower alkyl group which may be substituted represented by substituent R 4, for example, methylcarbamoyl group, Echiru group n- propyl group, an isopropyl group n —Butyl group Isobutyl sec-butyl group, t-butylyl group n-pentyl group, neopentyl group n-hexyl group, and other linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. .
  • Such lower alkyl groups may be substituted with one or two optionally substituted aryl groups.
  • aryl groups include a phenyl group and a p-nitrophenyl group.
  • the lower alkyl group substituted with an aryl group include a benzyl group, a p-nitrobenzyl group, a 2-phenylethyl group and the like.
  • Examples of the lower alkoxy groups represented by substituent R 5 for example, methoxy group ethoxy group, n- propoxy group isopropoxy n- butoxy I Soputokishi group, sec- butoxy group t- Putokishi group, n- Penchiruoki sheet group, Neopentyloxy group n-hexyloxy group Examples thereof include a branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 6 is a lower alkyl group and the same lower alkyl group represented by R 4.
  • Examples of the 5-ketoester compound include methyl 3-oxobutanoate, ethyl 3-oxobutanoate, propyl 3-oxobutanoate, isopropyl 3-isobutanoate, butyl 3-oxobutanoate, and isobutyl 3-oxobutanoate.
  • the reaction is usually performed in the presence of a base.
  • bases include sodium hydroxide, alkali hydroxides such as potassium hydroxide, sodium carbonate, metal carbonates such as carbon dioxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, and the like.
  • Alkali metal such as potassium t-butoxide Examples include alkoxides, sodium hydride, calcium hydride, and the like, and alkali metal ⁇ S hydrogen hydride, and the like, and preferably lithium carbonate.
  • bases are used singly or as a mixture of two or more, and the amount used is usually smaller than the amount of the alkane compound (III) or the ketoester compound (IV) used, whichever is smaller. It is in the range of 0.8 to 20 times, preferably 0.9 to 10 times.
  • the reaction may be carried out without a solvent, or a solvent may be used.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is substantially inert to the reaction.
  • examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, hexane, and cyclohexene hexane.
  • Halogenated hydrocarbons such as hydrogenated hydrogen, hydrogenated benzene, dichlorobenzene, dichloroformene, 1,2-dichloroethane, ethers such as dimethyl ether and diisopropyl ether, and ketones such as methyl isobutyl ketone Alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ -methyl-1-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; and nitriles such as acetonitrile.
  • Halogenated hydrocarbons such as hydrogenated hydrogen, hydrogenated benzene, dichlorobenzene, dichloroformene, 1,2-dichloroethane, ethers such as dimethyl ether and diisopropyl ether, and ketones such as methyl isobutyl ketone Alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol; amides such
  • each of these solvents is used alone or as a mixture of two or more kinds.
  • the amount of the solvent to be used is generally 50 times by weight or less relative to the alkane compound (III).
  • the total water content in the reaction system from the viewpoint of yield, and the amount of ⁇ ⁇ in the reaction system is It is preferable to add water as needed during the reaction so that the amount becomes usually 0.05 to 0.08 times by weight, preferably 0.05 to 0.05 times by weight. . If potassium carbonate contains a small amount of water, it should be within the above range, taking into account the amount of water contained in potassium carbonate. It is preferable to adjust the water content as necessary.
  • phase transfer catalyst can be used if necessary.
  • phase transfer catalysts include, for example, quaternary ammonium salts such as benzyltrimethylammonium chloride, benzyltriethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, and triphenylphosphonium.
  • quaternary phosphonium salts such as mupromide, triphenylphosphonium methoxide and the like.
  • the amount of the correlation transfer catalyst to be used is usually within a range of 0.005 to 0.8 mole times, preferably 0.01 to 0.2 mole times, relative to the alkaneized ⁇ ) (III). is there.
  • the reaction is performed, for example, by supplying a base to the alkane compound (III), the ⁇ ⁇ toester compound (IV), and a certain mixture.
  • 5-ketoesterified ⁇ (IV) may be supplied into a mixture of alkane compound (III), base and solvent, or ketoesterified ⁇ ) (IV), mixed with base and solvent).
  • Alkanes ⁇ ) (III) may be supplied therein. If potassium carbonate is used as the base, for example,
  • alkane compound ⁇ (III) potassium carbonate, a solvent and water may be supplied with ⁇ -ketoesteride ⁇ ) (IV), or? -Ketoesterification ⁇ (IV), potassium carbonate, solvent and water ⁇ /
  • An alkane compound ⁇ (III) may be supplied.
  • alkanization ⁇ ) (III), 5-ketoesterification ⁇ (IV), potassium carbonate, and water may be previously mixed and the mixture may be adjusted to a desired reaction temperature.
  • the reaction temperature is usually from 50 to 300. C, preferably 0 to 150. It is within the range of C.
  • a diketo compound stoma (V) is formed.
  • Such a diketo compound (V) is obtained, for example, by filtering the reaction mixture to obtain a filtrate, washing the solid separated by filtration with a dedicated solvent, and washing the wash. It is only necessary to obtain the combined product of the obtained filtrate and washing solution.
  • Solvents used for washing solids separated by filtration include, for example, hydrogen aromatics such as benzene, toluene, and xylene; hydrogen peroxides such as hexane, cyclohexane and heptane; Examples include halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene, chloroform and 1,2-dichloroethane, ketones such as methylisobutyl ketone, and ethers such as getyl ether and diisopropyl ether.
  • a ⁇ solvent may be added for filtration. Examples of such ifcK solvents include the same solvents as described above.
  • water can be added to the reaction mixture to dissolve solids, and the mixture can be separated to obtain an organic phase.
  • the separation if the amount of the organic solvent used in the reaction is small, it may not be possible to easily separate the liquid.However, in such a case, the liquid separation may be carried out after adding the 3 ⁇ 4 ⁇ solvent as appropriate. .
  • Some examples of such a property include hydrogen aromatics such as benzene, toluene, and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, and heptane; benzene, dichlorobenzene, and chloroform; Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane; ketones such as methyl isobutyl ketone; ethers such as dimethyl ether and diisopropyl ether;
  • a shelf containing the diketo ⁇ l (V) is obtained, but the diketo compound (V) can be easily isolated from the column by, for example, distilling off the solvent, and can be purified without purification.
  • the transliteration including diketo ⁇ ) (V) is left undiscussed at night Can be used in the next step.
  • the diketo ⁇ represented by the general formula (V) is obtained.
  • the diketo ⁇ include, for example, methyl 3-oxo-2- (2-phenylethyl) butanoate, 2-[(4-fluorophenyl) Methyl] —3-Methoxy 3-butanoate, 2-[(3-chlorophenyl) ethyl] —3-Methyl benzoate, 2-[(4-phenylphenyl) ethyl] —3-oxobenzoate Methyl acrylate, 2-[(2-Bromophenyl) ethyl] —Methyl 3-oxobutanoate, 2-[(2-Nitrophenyl) ethyl] —Methyl 3-oxobutanoate, 2-[(412-Trophenyl) ethyl] —3 —Methyl oxobutanoate, 2-[(4-
  • the obtained diketo compound ⁇ ) (V) is reacted with a nitrite compound represented by the general formula (VI) to produce a one-year-old xyiminoester iridani ⁇ #) represented by the general formula (VE). .
  • Examples of the halogen atom in the substituent Y in the HIS formula (VI) include, for example, a chlorine atom or a bromine atom, and examples of the lower alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group n— Linear or branched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, t-butoxy group, n-pentyloxy group, neopentyloxy group, and n-hexyloxy group.
  • nitrites ⁇ include, for example, nitrous acid, methyl nitrite, ethyl nitrite, propyl nitrite, isopropyl nitrite, butyl nitrite, isobutyl nitrite, sec-butyl nitrite, t-butyl nitrite Pentyl nitrite, neopentyl nitrite, hexyl nitrite, nitrosyl chloride, nitrosyl sulfate and the like.
  • the amount of the nitrite used is usually 0.9 to 10 times, preferably 1 to 3 times the mole of the diketo compound (V).
  • the reaction is usually performed in the presence of a base or an acid.
  • a base used when the reaction is performed in the presence of a base include sodium hydroxide, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium methoxide, and potassium t. —Alkyl metal alkoxides such as butoxide And alkali metal such as sodium hydride and calcium hydride and alkaline earth metal and the like. These bases are used singly or as a mixture of two or more kinds.
  • the amount of the base used is usually 0.8 to 20 times, preferably 0.9, mol per mol of the diketo ⁇ (V). It is in the range of 110 mol times.
  • Examples of the acid used when the reaction is performed in the presence of an acid include fiber acids such as hydrogen chloride, hydrochloric acid, and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, and propionic acid. These acids are used singly or as a mixture of two or more kinds.
  • the amount of the acid is usually 0.8 to 20 times, preferably 0.9 to 1 mole times the diketo compound (V). It is within the range of 0 mole times.
  • the reaction can be carried out without a solvent or in the presence of a solvent.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it is substantially inert to the reaction.
  • organic solvent examples include alcohols such as water, methanol, ethanol, and isopropanol; and aromatic compounds such as benzene, toluene, and xylene.
  • Aliphatic hydrocarbons such as hydrogen chloride, hexas cyclohexas heptane, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, and chlorobenzene, diethylbenzene, diisopropyl ether, etc. Ethers and the like. These solvents are used singly or as a mixture of two or more kinds, and the amount of use is usually 50 times by weight or less based on the diketo compound (V).
  • the reaction is carried out by supplying nitrite (VI) to a mixture of a diketo ⁇ ) (V) and an acid or a base.
  • a mixture of nitrite ()) and an acid may be supplied to the diketo compound.
  • nitrite (VI) is supplied to a mixture of the diketoid conjugate (V) dissolved in an organic sickle and an acid or a base. It is done by doing.
  • a mixture of nitrite ⁇ ) and an acid ⁇ ) may be supplied to diketo ⁇ ) dissolved in an organic solvent.
  • the reaction is usually in the range of ⁇ 50 to 80 ° C., preferably 130 to 50 ° C.
  • the thus-obtained hydroxy oximino ester may be obtained, for example, by pouring the reaction mixture after the reaction into water and extracting the mixture with an organic solvent to obtain an organic phase.
  • organic solvents include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, fatty hydrocarbons such as hexacyclohexane and heptane, benzene, dichlorobenzene, chloroform, 1,2-dichlorobenzene.
  • Examples include halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, ketones such as methyl isobutyl ketone, and ethers such as getyl ether and diisopropyl ether.
  • an organic phase containing the one-year-old xyimino ester compound () is obtained.
  • the oximino esterification ⁇ () can be easily performed by, for example, distilling off the solvent. And can be used in the next step without purification.
  • the solution containing the hydroxyiminoesterification () may be used in the next step as a solution without concentration without concentration.
  • the oximininoester conjugate (VE) purified by a usual method, for example, recrystallization or column chromatography, can also be used in the next step.
  • the oxiximinoester compound represented by the formula (VH) is obtained.
  • the oxiximinoesterification ⁇ include methyl 2-hydroxyimino-4-phenylphenylbutanoate, (4-fluorophenyl) methyl 2-hydroxyiminobutanoate, 4- (3-chlorophenyl) methyl 2-hydroxyiminobutanoate, 4- (4-chlorophenyl) 1-2-hydroxyimi Methyl nobucitrate, 4- (2-bromophene Nyl) methyl 2-hydroxyiminobutanoate, methyl 2-hydroxyimino 4- (2-nitrophenyl) butanoate, methyl 2-hydroxyimino 4- (412-trophenyl) butanoate, 4- (4-chloro-2-phenyl-2-phenyl) methyl 2-hydroxyiminobutanoate, 4- (4-promo-2-nitrophenyl) methyl 2-hydroxyiminobunoate, 2-hydroxyimino Methyl 4- (3-
  • Isopropyl 5-diphenyl-1-hydroxyiminopentanoate, Isopropyl 2-hydroxyiminopentane-5-methoxy-5-phenylpentanoate, 5- (4-Chlorophenyl) 1-2-hydroxyimino 5-methoxypentanoic acid Isopropyl, 2-hydroxyimino 5-isopropoxy_5-isopropylphenylpentanoate, 2-hydroxyimino-5-isopropoxy-5- (4-methylphenyl) pentanoate isopropyl, 2-hydroximino-5 Isopropyl phenoxypentanoate, 5- (4-fluorophenoxy) isopropyl 2-hydroxyiminopentanoate, 5-
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or hydrobromic acid is usually used.
  • the amount of the acid to be used is usually 0.1 mole times or more, preferably 0.5 to 50 mole times, more preferably 1 to 2 times, with respect to the amount of hydroxyiminoesterification ⁇ ) (). It is within the range of 0 mole times.
  • Examples of the aldehyde conversion include formaldehyde, formalin, paraformaldehyde, acetoaldehyde, propionaldehyde, glyoxylic acid, and glyoxal.
  • the amount of the aldehyde compound to be used is generally in the range of 0.8 to 15 moles, preferably 0.9 to 10 moles, per mole of the hydroxyoximino ester compound (VE). .
  • the reaction is usually performed in the presence of a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is a fiber which is substantially inert to the reaction.
  • examples of such a solvent include water, hydrogen aroma such as benzene, toluene and xylene, hexane, cyclohexane and heptane.
  • Halogenated hydrocarbons such as hydrogen fluoride, chlorobenzene, dichlorobenzene, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, and methyl isobutyl ketone
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, and methyl isobutyl ketone
  • ketones alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol
  • amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ -methyl-1-pyrrolidone
  • sulfoxides such as dimethylsulfoxide
  • nitriles such as acetonitrile.
  • organic solvents are used singly or as a mixture of two or more kinds.
  • the amount of the organic solvent to be used is generally 0.2 to 50 times by weight, preferably 0.2 to 50 times by weight, relative to the oxiximinoesterified ⁇ ) (VI). It is in the range of 0.5 to 30 times by weight.
  • the reaction is carried out, for example, by adding an aldehyde compound to a mixture of a oxiximino ester compound and an acid dissolved in an organic solvent.
  • an acid may be added to the mixture of the oxiximinoesterified ⁇ l and the aldehyded ⁇ dissolved in the organic solvent, or the mixture of the aldehyde and the acid ⁇ dissolved in the organic solvent.
  • a hydroxyoxymino ester compound may be added.
  • the previous step is performed using, for example, nitrosylsulfuric acid, the nitrosylsulfuric acid consumed in the reaction becomes sulfuric acid, so there is no need to add an acid in the present step.
  • the reaction can also be carried out without removing the hydroxyamino esterification ⁇ () from the reaction mixture ⁇ r) and adding it to the aldehyde compound as it is mixed with the acid ⁇ !
  • the reaction S is usually in the range of ⁇ 10 to + 100 ° C., preferably 0 to 80 ° C.
  • the pyruvate thus obtained may be obtained, for example, by separating the reaction mixture to obtain an organic phase.
  • ® ⁇ May be separated after the addition.
  • Such 3 ⁇ 4zk solvents include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and heptane, benzene, dichlorobenzene, and chloroform. Examples thereof include halogenated carbons such as 1,2-dichlorobenzene, ketones such as methylisobutyl ketone, and ethers such as dimethyl ether and diisopropyl ether.
  • a carrier containing birubin oxide ⁇ j01 can be obtained, but from the reversal, a product of pyruvate oxide compound 1) can be easily taken out by a method such as solvent evaporation. It can be used as a raw material of the present invention.
  • the organic phase containing pyruvate ( ⁇ j01) can be used as a raw material of the present invention as it is without being concentrated.
  • pyruvate ⁇ i represented by the general formula 1) is obtained, and examples of such a biluvic acid compound include, for example, methyl 2-oxo-14-methylphenylbutanoate and 4- (4-fluorophenyl) monophosphate.
  • the pyruvate compound obtained by subjecting the crude product of the pyruvate compound 01) thus obtained to the purification method of the present invention as an adduct with bisulfite includes the above-mentioned pyruvate oxidized ⁇ ) (Vffl) And sulfite adducts.
  • pyruvate ( ⁇ l 01) can be easily purified. According to such a method, pyruvate compound (01) of the raw material can be purified with higher purity without purifying any intermediate, and thus is industrially advantageous. is there.
  • the bisulfite adduct of the pyruvate compound 01) produced by the present invention is a novel compound, and by using such a bisulfite adduct, it is useful as an intermediate such as a drug or a monoamino acid.
  • Bilbin oxide (VI) can be obtained with better purity.
  • Example 1 (2-Promoethyl) A mixture of 1666 g (9.0 Omo 1) of benzene, 1555 g (11.3 mo 1) of potassium carbonate and 1419 g of n-heptane (containing 0.7% by weight of water relative to potassium carbonate) After heating to ° C, 1053 g (8.1 Omo 1) of 3-oxobutenoic acid ethylate was added dropwise at the same temperature over 4 hours, and stirred at the same temperature for 4 hours, followed by 622 g of lithium carbonate.
  • the resulting reaction mixture was separated and the oil layer was washed with 654 g of water to obtain a toluene solution 2951 containing 2-hydroxyimino-14-phenylbutenoic acid ethyl ester.
  • the toluene solution contained 17.2% by weight (82% yield) of ethyl 2-hydroxyimino-14-phenylbutanoate and 10.3% by weight of (2-bromoethyl) benzene. This toluene solution It was used in the next step without purification.
  • the toluene solution contained 15.6% by weight (94% yield) of ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate and 10.9% by weight of (2-bromoethyl) benzene.
  • the area percentage excluding the solvent was 55.1% of 2-oxo-1-phenylethylbutanoate and 35.5% of (2-bromoethyl) benzene, and the total amount of other impurities was 9/4. % Included.
  • the separated oil layer was further added with 2.9 g (27 mmo 1) of sodium sulfite and 12.2 g of water, and stirred at 22 ° C for 4 hours.
  • the pH of the reaction mixture was 3.5.
  • the resulting reaction mixture was separated to give 16.5 g of an aqueous layer containing 2.7 g (yield 18%) of sodium bisulfite adduct of sodium 2-oxo-4-phenylphenylbutyrate.
  • the obtained aqueous layers were combined, washed once with 40.4 g of toluene, and added with 40.0 g of toluene to obtain 98% «5.2 (52 mmo 1) was added dropwise at 50 ° C over 10 minutes, and the mixture was further stirred for 1 hour.
  • reaction mixture was separated, the toluene layer was washed with 10 g of water, and then concentrated to obtain 9.0 g of an oil containing 8.8 g of ethyl 2-oxo-14-phenylbutanoate (92% yield).
  • the area percentage excluding the solvent was 96.9% of 2-oxo-14-phenylphenylbutanoate and 0.06% or less of (2-bromoethyl) benzene, and other impurities were 3.1% in total. Decreased to.
  • the separated oil layer was further added with 2.9 g (26 mmo 1) of sodium hydrogen sulfite and 11.8 g of water and stirred at 22 ° C for 4 hours.
  • the pH of the reaction mixture was 3.6.
  • the obtained reaction mixture was separated to obtain 14.6 g of an aqueous layer containing 0.5 g (yield 3%) of sodium bisulfite adduct of ethyl 2-oxo-4-phenylbutenoate.
  • the resulting reaction mixture ⁇ ) was separated at room temperature, and 9.1 g of sodium sulfite ⁇ R-sodium sulfonate adduct of 2-oxo-4-phenyl-2-ethyl ethyl citrate was added.
  • a mixture of 2.19 g of 2-oxoethyl 4-phenylbutanoate (purity 94%, 1 Ommo 1), 6.06 g of toluene, 1.10 g (1 Ommo 1) of sodium sulfite ⁇ ⁇ , and 4.39 g of water is mixed at 50 ° C. After stirring for 7 hours, the mixture was cooled to 25 ° C. and further stirred for 8 hours. Separate the reaction mixture ⁇ rl, The aqueous layer was washed with 5 ml of toluene, and the obtained aqueous layer was freeze-dried to obtain 2.63 g of sodium 2-oxo-4-phenylbutynoate adduct of sodium ⁇ sodium.
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 5 except that the reaction was carried out at 10 ° C, and containing 14.4 g of sodium bisulfite adduct of 2-oxo-4-phenylethyl phenylbutyrate (99% yield). 42 ⁇ 6 g of the aqueous layer was obtained.
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 5 except that the reaction was carried out at 45 ° C., and 12.6 g (86 yield) of sodium nitrous acid adduct of 2-oxo 4-ethyl phenylbutyrate was added. 40.8 g of an aqueous layer containing was obtained.
  • Ethyl 2-oxo-4-phenylphenylbutanoate synthesized according to Example 1 was mixed with 62.0 g (47 mmo 1) of toluene, 9.6 g (88 mmo 1) of sodium sulfite, * 50 g of water and 12.5 g of toluene ⁇ ) ( To pH 4.2), 1.5 g of 10% ⁇ -sodium oxide was added at 50 to adjust the pH of the reaction mixture to 5.0, and the mixture was further stirred for 0.5 hour. The resulting reaction mixture was separated to give 70.1 g of an aqueous layer containing 12.3 g (yield: 85%) of sodium 2-bis-4-phenylbutyrate with sodium hydrogen sulfite.
  • the reaction was conducted in the same manner as in Example 9 except that the pH of the reaction mixture was adjusted to 5.9 by adding 7.7 g of 10% sodium hydroxide, and 11.3 g of sodium bisulfite adduct of ethyl 2-oxo-14-phenylbutanoate was added. (Yield 77%) was obtained as an aqueous layer 74.5.
  • the mixture was heated to ° C and stirred for 1 hour.
  • the obtained reaction mixture ⁇ ) was separated, and the oil layer was washed twice with 5 g of 8.2 g of a 5% diet to obtain 34.3 g of toluene containing ethyl 2-hydroxyimino-4-phenylbutanoate.
  • the toluene solution contained 19.5% by weight (86% yield) of ethyl 2-hydroxyimino 4-phenylbutanoate and 2.3% by weight of (2-bromoethyl) benzene. This toluene was used for the next step without purification without purification.
  • the separated oil layer was further added with 2.0 g (18 mmo 1) of sodium nitrite and 7.9 g of water, stirred at 20 ° C for 2 hours, separated, and separated. 10.1 g of an aqueous layer containing 0.25 g (yield: 3%) of a sodium sulfite adduct of sodium ethyl was obtained.
  • the obtained aqueous layers were combined, washed once with 6.2 g of toluene, 17.3 g of toluene was added, and 3.5 g (35 mmo 1) of 98% sulfuric acid was added dropwise at 50 ° C over 0.5 hours, and further at the same temperature. Stir for 2 hours.
  • reaction mixture was separated, and the toluene layer was washed with 6.9 g of water and then concentrated to obtain 6.0 g of an oil containing 5.6 g of ethyl 2-oxo-14-phenylbutanoate (92% yield). .
  • the area percentage excluding the solvent was 94.2% for ethyl 2-oxo-14-phenylbutanoate and 0.06% or less for (2-bromoethyl) benzene.
  • Reference example 1 (2-Bromoethyl) To a mixture of 55.5 g (30 Ommo 1) of benzene and 42.9 g (33 Ommo 1) of 3-year-old ethyl kosop, 124 g (894 mmo 1) of carbon dioxide and 2.49 g of water were added. The mixture was heated to 70 ° C and stirred at the same temperature for 15 hours. Water 198 and toluene 27.8 g were added to the reaction mixture in the same manner to carry out liquid separation. The obtained audio was washed twice with 70.lg of water, and then concentrated under E to obtain 70.4 g of a crude product of ethyl 3-ethyl-2- (2-phenylethyl) butanoate. The content of ethyl 3-ethyl-2- (2-phenylethyl) butyrate in the rice product was 84.4% by weight (86% yield).
  • Example 1 a toluene solution containing 15.3% by weight of ethyl 2-oxo-14-phenylbutanoate and 10.7% by weight of (2-bromoethyl) benzene was synthesized.
  • the area percentage excluding the solvent was 54.6% for 2-oxo-4-phenylethyl benzoate and 36.6% for (2-promoethyl) benzene, and the total amount of other impurities was 8.8%. % Included.
  • the reaction mixture was separated at the same temperature, the aqueous layer was washed with 2 ml of toluene, and the obtained aqueous layer was lyophilized to give sulfurous acid of 2-oxo-14-phenylethyl benzoate. ⁇ 1.37 g of a crude ammonium adduct was obtained.
  • the obtained ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate had a content of ammonium bisulfite adduct of 96.1% by weight (yield: 95%).
  • the resulting reaction mixture was separated, and the oil layer was washed with 107 g of 5% aqueous sodium bicarbonate solution and then with 107 g of water to obtain 508 g of a toluene solution containing 7-chloro-1-2-ethyl oxohepsenoate. Obtained.
  • the toluene solution contained 18.1% by weight (yield 72%) of 7-chloro-12-oxohepnoethyl ester and 5.4% by weight of 1-bromo-5-chloropentane.
  • Toluene 508 g (0.44 mol) of the thus obtained 7-chloro-1--2-oxoheptyl ethyl ester in toluene was mixed with a mixture of 56.3 g (0.5 lmo 1) of sodium sulfite ⁇ ⁇ sodium and 225 g of water. 20-30. C was added dropwise over 2 hours. To the obtained reaction mixture, 305 g of toluene was added, and the mixture was separated. Thus, 365 g of an aqueous layer containing sodium bisulfite adduct of ethyl 7-chloro-2-oxohepnoate was obtained.
  • the separated oil layer was further added with 28.1 g (0.26 mol) of sodium sulfite ⁇ ⁇ 2 and 113 g of water 22. After stirring for 1 hour at C, the layers were separated to obtain 170 g of an aqueous layer. The obtained aqueous layers were combined, and 383 g of toluene was added thereto. The mixture was heated to C, and 101 g (0.99911101) of 36% hydrochloric acid was added dropwise over 3.3 hours, followed by stirring at the same temperature for 40 minutes.
  • the reaction mixture was separated, and the toluene layer was washed with 70 g of water and then concentrated to obtain an oil containing 89.5 g (yield: 97%) of 7-chloro-1-oxoheptanoate.
  • the area percentage excluding the solvent was 85.9% of 7-chloro-2-oxoheptanoate, 0.25% of 1-promo-5-cyclopentane, and the total amount of other impurities was 13.9%. Diminished.
  • the separated oil layer was further added with 1.58 g (14 mmo 1) of sodium sulfite and 3.7 g of water, stirred at 50 ° C for 1 hour, and then separated.
  • the obtained aqueous layer was washed once with 25 ml of toluene, 24 g of toluene was added, the mixture was heated to 50 ° C, and 18.0 g (28 mmo 1) of 15% sulfuric acid was added dropwise over 1 hour. The mixture was stirred for 1 hour.
  • the reaction mixture was separated, and the toluene layer was washed with 10 ml of water and then concentrated to obtain 4.15 g of an oil containing 4.05 g (82% yield) of 2-oxo-14-phenylbutyrate.
  • the area percentage excluding the solvent was 97.9% of ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate and 0.04% of ethyl oxalate.
  • the obtained reaction mixture was separated, and the obtained aqueous layer was washed once with 7.5 g of toluene, and 7.12 g of ammonium 2-bis-2-phenylene ammonium phosphate adduct of ammonium bisulfite was added. 19.8 g of an aqueous layer containing (yield 89%) was obtained.
  • To the resulting aqueous layer was added 10 ml of toluene, heated to 50 ° C, and 3.66 g (37 mmo 1) of 98% sulfuric acid was added at the same temperature in 0.5 The mixture was added dropwise over a period of time, and the mixture was further stirred for 1.5 hours.
  • the birubic acid compound (I) or () can be easily purified by a simple operation without using a purification method such as distillation or column chromatography, which is advantageous as an industrial method. It is.

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Description

明 細 書
ピルビン酸化合物の精製方法 技術分野
本発明はピルビン酸化^ lの精製方法に関する。
背景技術
ピルビン酸ィ匕^ )は、 医薬やアミノ酸合成の中間体として有用な化^ ) であり、 例えば特開昭 55-81845号公報において、 抗高血圧剤の製 造中間体として使用されている。 また、 ピルビン酸化 である 7—ハロ —2—ォキソヘプタン酸ェチルは、 シラス夕チンの重要中間体であり、 そ の製造方法としては、 スキーム 1により、 有機マグネシウム化合吻とシュ ゥ酸ジェチルを反応させる方法 （特閧昭 58-77885号公報） が知ら れている。
スキーム 1
Figure imgf000003_0001
また、 例えばスキーム 2により、 ハロゲン化物と 1,3—ジチアン一 2
-力ルボン酸ェチルを反応させた後、 脱保護することにより合成する方法
[J. Med. Chem., 30, 1074(1987)] が知られている。
スキーム 2
Figure imgf000003_0002
しかしながら、 スキーム 1による方法では、 過剰量のシユウ酸ジェチル を使用するため、 得られたピルビン酸化合物にはシユウ酸ジェチルが混入 することが記載されており、 スキーム 2による方法では、 過剰量のハロゲ ン化物を使用し、 かつ鉱物油を含む水素ィ匕ナトリゥム等の塩基を使用する ため、 得られたピルビン酸化合物にはハロゲン化物および鉱物油が混入す ることが記載されており、 ピルビン酸化合物を得るためには、 中間体また は目的とするビルビン酸化合吻を精留ゃカラムクロマトグラフィーにより 精製しなければならなかった。
このため、 各合成中間体やピルビン酸化合物を蒸留や力ラムクロマトグ ラフィ一等の方法を施すことなく純度よく得る簡便な精製方法が求められ ていた。
そこで本発明者らは、 蒸留や力ラムクロマトグラフィー等を用いること なく簡便な操作により、 ピルビン酸化合物を精製できる方法を開発すべく 鋭意検討した結果、 ビルビン酸化^ )を重亜硫酸塩と反応させることによ つてピルビン酸化合物の重亜硫酸塩付加物を得、 次いでこれを酸により分 解することによって、 ピルビン酸化^を純度よく簡便に精製できること を見い出し、 本発明を完成するに至った。
発明の開示
すなわち、 本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 1は置換されていてもよい低級アルキル基 置換されていても よい低級アルケニル基、 置換されていてもよい低級アルキニル基 置換さ れていてもよいシクロアルキル基、 置換されていてもよいァリ一ル ま たは置換されていてもよいへテロ環基を表し、 R 2は置換されていてもよ い低級アルキル基を表す] で示されるピルビン酸化^ )と一般式 ( II)
MH S 03 (II)
[式中、 Mは NH4またはアルカリ錦を表す]
で示される重亜硫酸塩とを反応させてビルビン酸化合物の重亜硫酸塩付カロ 物を得、 次いでこれを酸により分解することを特徴とする、 一般式 ( I ) で示されるピルビン酸化^ の精製方法を提供するものである。
さらに、 本発明は、 かかる精製方法を用いて ~«式 (VI)
Figure imgf000005_0001
[式中、 R 3は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されてい てもよぃァリ一ル基を表し、 R 4は置換されていてもょレヽ低級アルキル基 を表す]
で示されるピルビン酸化合物をより優れた純度で製造する方法、 および、 一般式 （ ） で示されるピルビン酸化合物の重亜硫酸塩付加物を提供す る。
発明の詳細な説明
本発明の一般式 （I ) で示されるピルビン酸化合物と式 ( II)の重亜硫 酸塩の付加物の構造については、 アルデヒドと重亜硫酸塩との付加物の場 合 （例えば、 大有機化学 （第 4版） 第 3巻， 56-57頁， 昭和 39年 8月 30日発行 朝倉書店、 J. Org. Chem. , 6, 888(1941)を参照） と同様に、 スルホン酸 (例えば、 Bull. Chem. Soc. Jpn. , 40， 2703 (1967)記載の構造） 、 亜硫 酸エステルまたは分子化^ ) (例えば、 特開平 3— 3 4 9 4 8号公報記載 の構造） が考えられるが、 本発明の一般式 ( I ) で示されるピルビン酸 ィ匕合物と式（ II )の重亜硫酸塩の付加物は、 そのいずれの場合をも含むもの である。 本発明の一般式 （I ) で示されるビルビン酸化合物において、 置換基 R 1における置換されていてもよい低級アルキル基としては、 例えば、 メ チル基 ェチル基 n—プロビル イソプロピル基 n—ブチル ィ ソプチル基 s e c—プチル基 t—ブチル基、 n—ペンチル基 ネオペ ンチル基 n—へキシル基 n—ヘプチル基、 n—ォクチル基等の直鎖状 または分枝状の炭素数 1 ~ 8のアルキル基等が挙げられる。
これらの低級アルキル基は、 ハロゲン原子、 低級アルコキシカルボ二 ル基、 低級アルコキシ基 置換されていてもよいァリールォキシ基 置換 されていてもよいシクロアルキル基 置換されていてもよいァリール基、 または置換されていてもよいへテロ環基から選択される 1〜 4個の置換基 で置換されていてもよい。
ここで、 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子お よびヨウ素原子が挙げられる。 以下、 本明細書においては、 ハロゲン原子 とは、 上記と同じ意味を表す。
低級アルコキシカルボニル基としては、 例えば、 メトキシカルボニル 基 エトキシカルボニル基 n—プロポキシカルボニル基 イソプロポキ シカルボ二ル n—ブトキシ基、 ィソブトキシカルボニル基、 s e c— ブトキシカルボニル基、 n—ペンチルォキシカルボ二ル ネオペンチル ォキシカルボニル基 n—へキシルォキシカルボニル基等の直鎖状または 分枝状の炭素数 1〜 6のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
低級アルコキシ基としては、 例えば、 メトキシ エトキシ基、 n— プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 イソブトキシ基 s e c—ブトキシ基 n—ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ n— へキシルォキシ基等の直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基 が挙げられる。 以下、 本明細書においては、 低級アルコキシ基とは、 上記 と同じ意味を表す。
置換されていてもよいァリールォキシ基としては、 例えば、 フエノキ シ基、 1一ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基等が挙げられる。 置換されていてもよいシクロアルキル基としては、 例えば、 シクロプ 口ビル基 シクロブチル基 シクロペンチル基、 シクロへキシル基 シク 口へプチル基、 シクロォクチル基等の環状の炭素数 3〜 8のアルキル基が 挙げられる。
置換されていてもよいァリール基としては、 例えば、 フエニル基 ナ フチル基等が挙げられる。
置換されていてもよいへテロ環基としては、 例えば、 フラン、 テトラ ヒドロフラン、 ベンゾ [b] フラン、 ピロ一ノレ、 ピロリジン、 ピリジン、 インド一ル、 イミダゾ一ル、 チォフェン、 ベンゾ [b] チォフェン等の 1 〜 3個のへテロ原子を有するへテ口環の一価基等が挙げられる。
これらのァリールォキシ基 シクロアルキル基、 ァリール基およびへ テロ環基は、 さらに、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 低級アルキル基または低級アルコキシ基から選択される 1〜 3個の置換基 で置換されていてもよい。
ここで、 低級アルキル基としては、 例えば、 メチル基 ェチル n - プロビル基 イソプロピル基 n—ブチル基 イソブチル s e c—ブ チル基 t一プチル基、 n—ペンチル ネオペンチル基 n—へキシル 基等の直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 6のアルキル基等が挙げられる。 以下、 本明細書において、 置換されていてもよいシクロアルキル 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいァリールォキシ 基または置換されていてもよいへテロ環基とは、 上記と同じ意味を表す。 置換基 R 1における低級アルキル基がメチル基またはェチル基である場 合は、 ハロゲン原子、 低級アルコキシカルボニル基 低級アルコキシ基、 置換されていてもよぃァリールォキシ基 置換されていてもよぃシクロア ルキル基 置換されていてもよいァリール基 または置換されていてもよ いへテロ環基から選択される少なくとも 1個の置換基を有するものが好ま しい。
置換基 R 1における置換されていてもよい低級アルケニル基としては、 例えば、 ビニル基 1—メチルビニル基 1—プロぺニル基、 2—プロべ ニル基 2—メチル一 1—プロぺニル基 1—ブテニル基 2—ブテニル
3—ブテニル基 3—メチルー 2—ブテニル 1一ペンテニル基、 2—ペンテニル基 3—ペンテニル基 4—ペンテニル基 2—メチルー 2—ペンテニル基、 1一へキセニル基 2—へキセニル基 3—へキセニ ル基、 4—へキセニル基 5—へキセニル基等の直鎖状または分枝状の炭 素数 2〜 6のアルケニル基等が挙げられる。
これらのアルケニル基は、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 置換され ていてもよいァリールォキシ基置換されていてもよいシクロアルキル 置換されていてもよいァリール基、 または置換されていてもよいへテロ環 基から選択される 1〜 4個の置換基で置換されていてもよい。 置換基 R 1 における低級アルケニル基がビニル基である場合には、 上記のように置換 されたものが好ましい。
置換基 R 1における置換されていてもよい低級アルキニル基としては、 例えば、 ェチニル基 1一プロピニル 2—プロピニル基 1—メチル 一 2—プロビニル基 1—プチニル 2—プチニル基 3—プチ二ル 1—ペンチ二ル 2—ペンチニル基 3—ペンチ二ル 4一ペンチ二 ル基、 4—メチルー 2—ペンチニル基 1一へキシニル 2—へキシニ ル基、 3—へキシニル基 4—へキシニル 5—へキシニル基等の直鎖 状または分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニル基等が挙げられる。
これらのアルキニル基は、 上記と同様のハロゲン原子、 低級アルコキ シ基、 置換されていてもよいァリールォキシ基、 置換されていてもよいシ クロアルキル基 置換されていてもよいァリール基 または置換されてい ても 、へテ口環基から選択される 1〜 4個の置換基で置換されていても よい。置換基 R 1における低級アルキニル基がェチニル基である場合には、 上記のように置換基されたものが好ましい。
置換基 R 1における置換されていてもよいシクロアルキル基、 置換され ていてもよいァリール基 置換されていてもよいへテロ環基としては上記 と同様のものが挙げられる。
置換基 R 2で示される置換されていてもよい低級アルキル基としては、 例えば、 メチル基 ェチル基 n—プロピル基、 イソプロピル基 n—ブ チル イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t一プチル基 n—ペンチル 基 ネオペンチル n—へキシル基等の直鎖状または分枝状の炭素数 1 〜 6のアルキル基等が挙げられる。
これらの低級アルキル基は、 置換基を有する 1〜 2個のァリール基で 置換されていてもよく、かかるァリール基としては、例えば、 フヱニル基、 p—二トロフエニル基等が挙げられる。 かかるァリール基で置換された低 級アルキル基としては、 例えば、 ベンジル基 p—ニトロベンジル基 2 一フエニルェチル基等が挙げられる。
ピルビン酸ィ匕^ )の具体例としては、 例えば、 3—シクロへキシルー
2—ォキソプロパン酸メチル、 3— ( 4—メトキシシクロへキシル） 一 2 —ォキソプロパン酸メチル、 2—ォキソ一 3—フエニルプロパン酸メチル、
3— ( 2—フルオロフェニル） 一 2—ォキソプロパン酸メチル、 3— ( 3 —フルオロフェニル） 一 2—ォキソプロパン酸メチル、 3— ( 4—フルォ 口フエニル）一2—ォキソプロパン酸メチル、 3- (2—クロ口フエニル） —2—ォキソプロパン酸メチル、 3— (3—クロ口フエニル） 一2—ォキ ソプロパン酸メチル、 3— (4—クロ口フエニル） 一 2—ォキソプロパン 酸メチル、 3— (2—プロモフエニル） 一2—ォキソプロパン酸メチル、 3- (3—ブロモフエニル） 一2—ォキソプロパン酸メチル、 3— （4— ブロモフエニル） 一 2—ォキソプロパン酸メチル、 3— (2—ョ一ドフエ ニル） 一2—ォキソプロパン酸メチル、 3— (2， 5—ジフルオロフェニ ル） 一 2—ォキソプロパン酸メチル、 3— (2, 6—ジフルオロフェニル） —2—ォキソプロパン酸メチル、 3- (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ォキソプロパン酸メチル、 3— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一2 —ォキソプロパン酸メチル、 3— （2,4—ジクロロフエニル） 一2—ォ キソプロパン酸メチル、 3— (2， 6—ジクロ口フエニル） _ 2—ォキソ プロパン酸メチル、 3— (3, 4—ジクロロフエニル） 一 2—ォキソプロ パン酸メチル、 3— (2—クロ口 _ 6—フルオロフェニル） 一 2—ォキソ プロパン酸メチル、 3— （2—ニトロフエニル） 一2—ォキソプロパン酸 メチル、 3— （3—ニトロフエニル） 一2—ォキソプロパン酸メチル、 3 ― (4—ニトロフエニル） 一2—ォキソプロパン酸メチル、 3— (2, 4 —ジニトロフエニル） 一2—ォキソプロパン酸メチル、 3— (3, 5—ジ ニトロフエニル） 一2—ォキソプロパン酸メチル、 3— (4—クロ口一 2 一二トロフエ二ル）一 2—ォキソプロパン酸メチル、 2—ォキソ一 3—（2 —トリフルォロメチルフエニル）プロパン酸メチル、 2—ォキソー 3 - ( 3 -トリフルォロメチルフエニル）プロパン酸メチル、 2—ォキソ一3— (4 —トリフルォロメチルフエニル） プロパン酸メチル、 3— （3, 5—ビス トリフルォロメチルフエニル） 一2—ォキソプロパン酸メチル、 3— (2 —メチルフエニル） 一 2—ォキソプロパン酸メチル、 3— (3—メチルフ ェニル） 一2—ォキソプロパン酸メチル、 3— （4—メチルフエニル） 一
2—ォキソプロパン酸メチル、 3— (4—ェチルフエニル） 一2—ォキソ プロパン酸メチル、 3- (4一イソプロピルフエニル） —2—ォキソプロ パン酸メチル、 3— (4— t—ブチルフエニル） 一2—ォキソプロパン酸 メチル、 3— (2， 5—ジメチルフエニル） 一2—ォキソプロパン酸メチ ル、 3— (3,4—ジメチルフエニル） 一2—ォキソプロパン酸メチル、
3- (2—メチル一3—二トロフエニル）一 2—ォキソプロパン酸メチル、 3- (5—メチル一2—二トロフエニル）一2—ォキソプロパン酸メチル、
2—ォキソ一3— (2,4, 6—トリメチルフエニル） プロパン酸メチル、
3- (2—メトキシフエ二ル） 一 2—ォキソプロパン酸メチル、 3— (3 —メトキシフエ二ル） 一2—ォキソプロパン酸メチル、 3— (4—メトキ シフエニル） 一2—ォキソプロパン酸メチル、 3— (2—メトキシ一 5— ニトロフエニル） 一2—ォキソプロパン酸メチル、 3— ( 1—ナフチル） —2—ォキソプロパン酸メチル、 3— (2—ナフチル） 一 2 _ォキソプロ パン酸メチル、 3— （3—インドリル） 一2—ォキソプロパン酸メチル、 3—メチル一2—ォキソブタン酸メチル、 3, 3—ジメチルー 2—ォキソ ブタン酸メチル、 4ーメトキシ一 2—ォキソブタン酸メチル、 2—ォキソ —3—フエニルブタン酸メチル、 3—メチルー 2—ォキソ一4—フエニル ブタン酸メチル、 2—ォキソ一4一フエニルブタン酸メチル、 4— (4— フルオロフェニル） 一 2—ォキソブタン酸メチル、 4一 （3—クロ口フエ ニル） 一2—ォキソブタン酸メチル、 4一 （4—クロ口フエニル） 一2— ォキソブタン酸メチル、 4— (2—ブロモフエニル） 一 2—ォキソブタン 酸メチル、 4— (2—二トロフエニル） 一2—ォキソブタン酸メチル、 4 - (4—ニトロフエニル） 一2—ォキソブタン酸メチル、 4— (4—クロ 口一 2—ニトロフエニル） 一2—ォキソブタン酸メチル、 4— (4—プロ モ一 2 _ニトロフエニル） 一2—ォキソブタン酸メチル、 2—ォキソ一4 一 （3—トリフルォロメチルフエニル） ブタン酸メチル、 4— (2—メチ ルフエニル） 一2—ォキソブタン酸メチル、 4— (2，4ージメチルフエ ニル） 一2—ォキソブタン酸メチル、 4— (2—メトキシフエ二ル） 一2 —ォキソプ夕ン酸メチル、 4- (4ーメトキシフエ二ル） 一2—ォキソブ 夕ン酸メチル、 4_ (2, 5—ジメトキシフエ二ル） 一2—ォキソブタン 酸メチル、 4- (3, 4—ジメトキシフエニル） 一2—ォキソブタン酸メ チル、 4— (1—ナフチル） 一 2—ォキソブタン酸メチル、 4一 （2—二 トロ一 1—ナフチル） 一2—ォキソブタン酸メチル、 4— (2—ナフチル） —2—ォキソブタン酸メチル、 4— ( 1—クロロー 2—ナフチル） ー2— ォキソブタン酸メチル、 4— ( 1—ブロモ一 2 _ナフチル） 一2—ォキソ ブタン酸メチル、 4— (1一二トロ一 2—ナフチル） 一2—ォキソブタン 酸メチル、 2—ォキソペン夕ン酸メチル、 3—メチルー 2—ォキソペン夕 ン酸メチル、 5—シクロへキシル _ 2 _ォキソペン夕ン酸メチル、 2—ォ キソ一 5—フエ二ルペン夕ン酸メチル、 5— （3—クロ口フエニル） _2 —ォキソペン夕ン酸メチル、 5- (3—メトキシフエ二ル） 一2—ォキソ ペン夕ン酸メチル、 5 - (4ーメトキシフエニル） 一2—ォキソペンタン 酸メチル、 5, 5—ジフエ二ルー 2—ォキソペン夕ン酸メチル、 5—メト キシ一 2—ォキソ一5—フエ二ルペン夕ン酸メチル、 5— （4—クロロフ ェニル） 一 5—メトキシ一 2—ォキソペン夕ン酸メチル、 5—イソプロボ キシ一 2—ォキソ一 5—フェニルペン夕ン酸メチル、 5—ィソプロポキシ —5— （4—メチルフエニル） 一2—ォキソペン夕ン酸メチル、 2—ォキ ソ一 5—フエノキシペン夕ン酸メチリレ、 5— (4—フルオロフエノキシ） —2—ォキソペン夕ン酸メチル、 5— (2—プロモ一 4—メチルフエノキ シ） 一2—ォキソペン夕ン酸メチル、 5— (2, 6—ジブ口モー 4—メチ ルフエノキシ） 一2—ォキソペン夕ン酸メチル、 2—ォキソへキサン酸メ チル、 5—メチルー 2—ォキソへキサン酸メチル、 5， 5—ジメチルー 2 ーォキソへキサン酸メチル、 2—ォキソ一 5—フエ二ルへキサン酸メチル、 2—ォキソ一 6—フエニルへキサン酸メチル、 2—ォキソ一 6—フエノキ シへキサン酸メチル、 6— （2—メチルフエノキシ） 一 2—ォキソへキサ ン酸メチル、 6— （3—メチルフエノキシ） 一 2—ォキソへキサン酸メチ ル、 6— ( 4—メチルフエノキシ） 一 2—ォキソへキサン酸メチル、 6 - ( 4—ニトロフエノキシ） 一 2—ォキソへキサン酸メチル、 6— ( 2 , 5 —ジメチルフエノキシ） 一2—ォキソへキサン酸メチル、 2—ォキソヘプ 夕ン酸メチル、 7—クロロー 2—ォキソヘプ夕ン酸メチル、 7—プロモ一 2—ォキソヘプ夕ン酸メチル、 6ーメチルー 2—ォキソヘプ夕ン酸メチル、 2一ォキソ一 7—フェニルヘプ夕ン酸メチル、 2—ォキソ一 7—フエノキ シヘプ夕ン酸メチル、 Ί— ( 4— t一プチルフエノキシ） 一 2—ォキソへ プ夕ン酸メチル、 2—ォキソオクタン酸メチル、 7—メチルー 2—ォキソ オクタン酸メチル、 2—ォキソ一 8—フエニルオクタン酸メチル、 2—ォ キソノナン酸メチル、 8—メチル一2—ォキソノナン酸メチル、 2—ォキ ソデカン酸メチル、 2—ォキソ一 1 0—フエノキシデカン酸メチル、 3— メチル一2—ォキソ一 3—ブテン酸メチル、 2—ォキソ一 4—フエニル一 3—ブテン酸メチル、 2—ォキソ一 4—ペンテン酸メチル、 4一クロロー 2—ォキソ一 4—ペンテン酸メチル、 4—メチル一2—ォキソ一4—ペン テン酸メチル、 2—ォキソ一4—へキセン酸メチル、 5—メチル一2—ォ キソ一 4—へキセン酸メチル、 2—ォキソ一 4—フェニルー 3―プチン酸 メチル、 2—ォキソ一 3—ペンチン酸メチル、 2—ォキソ一 4一へキシン 酸メチル、 2—ォキソ一 3—へキシン酸メチル、 6—メトキシー 2—ォキ ソ一 3—へキシン酸メチル、 7—エトキシ一 2—ォキソー 3—ヘプチン酸 メチル、 2—シクロプロピルー2—才キソェ夕ン酸メチル、 2—シクロブ チルー 2一ォキソエタン酸メチル、 2—シクロペンチルー 2—ォキソエタ ン酸メチル、 2—シクロへキシルー 2—ォキソエタン酸メチル、 2—シク 口へプチルー 2—ォキツエ夕ン酸メチル、 2—シクロォクチルー 2—ォキ ソェ夕ン酸メチル、 2—ォキソ一2—フエ二ルェ夕ン酸メチル、 2— (2 —メチルフエニル） 一2—ォキソエタン酸メチル、 2— (4—メトキシフ ェニル） 一2—ォキソエタン酸メチル、 2— (1—ナフチル） 一2—ォキ ソェ夕ン酸メチル、 2— （2—ナフチル） 一2—才キソェ夕ン酸メチル、 2- (2—フリル） 一 2—才キソェ夕ン酸メチル、 2— （2—べンゾ [b] フリル）一2—ォキソエタン酸メチル、 2—ォキソ一2— (2—ピロリル） エタン酸メチル、 2_ (3—インドリル） 一 2—ォキソエタン酸メチル、 2—ォキソ一2— (2—チェニル）エタン酸メチル、 2—（2—ベンゾ [b] チェニル） 一2—ォキソエタン酸メチル、 3— (ベンゾチアゾール一2— ィル） 一2—ォキソプロパン酸メチル、 3—シクロへキシル _ 2—ォキソ プロパン酸ェチル、 3— （4ーメトキシシクロへキシル） 一2—才キソプ 口パン酸ェチル、 2—ォキソ一 3—フエニルプロパン酸ェチル、 3— (2 —フルオロフェニル） 一2—ォキソプロパン酸ェチル、 3— （3—フルォ 口フエニル） 一 2—ォキソプロパン酸ェチル、 3— （4—フルオロフェニ ル） 一2—ォキソプロパン酸ェチル、 3— （2—クロ口フエニル） 一 2— ォキソプロパン酸ェチル、 3- (3—クロ口フエニル） 一2—ォキソプロ パン酸ェチル、 3— (4—クロ口フエニル） — 2—ォキソプロパン酸ェチ ル、 3— (2—ブロモフエ二ル）— 2—ォキソプロパン酸ェチル、 3— (3 —ブロモフエニル） —2—ォキソプロパン酸ェチル、 3— (4—プロモフ ェニル） 一 2—ォキソプロパン酸ェチル、 3- (2—ョ一ドフエニル） ― 2—ォキソプロパン酸ェチル、 3— (2， 5—ジフルオロフェニル） —2 —ォキソプロパン酸ェチル、 3— (2, 6—ジフルオロフェニル） 一2— ォキソプロパン酸ェチル、 3— (3， 4ージフルオロフェニル） 一 2—ォ キソプロパン酸ェチル、 3— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一2—ォキ ソプロパン酸ェチル、 3— （2,4—ジクロロフエニル） 一 2—ォキソプ 口パン酸ェチル、 3- (2， 6—ジクロロフエニル） 一2—ォキソプロパ ン酸ェチル、 3— （3,4—ジクロロフエニル） 一2—ォキソプロパン酸 ェチル、 3— （2—クロ口一 6—フルオロフェニル） 一2—ォキソプロパ ン酸ェチル、 3- (2—ニトロフエニル）一 2—ォキソプロパン酸ェチル、 3- (3—ニトロフエニル） —2—ォキソプロパン酸ェチル、 3— (4— ニトロフエニル） _ 2—ォキソプロパン酸ェチル、 3— （2，4—ジニト 口フエニル） 一2—ォキソプロパン酸ェチル、 3— (3， 5—ジニトロフ ェニル） ー2—ォキソプロパン酸ェチル、 3— (4—クロ口一 2—ニトロ フエニル） 一2—ォキソプロパン酸ェチル、 2 _ォキソ一3— (2—トリ フルォロメチルフエニル） プロパン酸ェチル、 2 _ォキソ一 3— (3—ト リフルォロメチルフエニル） プロパン酸ェチル、 2 _ォキソ一3— (4— トリフルォロメチルフエニル） プロパン酸ェチル、 3— （3, 5—ピスト リフルォロメチルフエニル） —2—ォキソプロパン酸ェチル、 3— (2— メチルフエニル） 一 2—ォキソプロパン酸ェチル、 3— （3—メチルフエ ニル） —2—ォキソプロパン酸ェチル、 3— （4—メチルフエニル） —2 —ォキソプロパン酸ェチル、 3— (4—ェチルフエニル） 一2—ォキソプ 口パン酸ェチル、 3— (4—イソプロピルフエニル） 一 2—ォキソプロパ ン酸ェチル、 3— （4— t—プチルフエニル） 一2—才キソプロパン酸ェ チル、 3— (2, 5—ジメチルフエニル）一2—ォキソプロパン酸ェチル、 3— (3,4—ジメチルフエニル） 一2—ォキソプロパン酸ェチル、 3—
(2—メチル一3—ニトロフエニル） 一2—ォキソプロパン酸ェチル、 3 - (5—メチルー 2—ニトロフエニル） 一2—ォキソプロパン酸ェチル、
2—ォキソ—3— (2， 4， 6—トリメチルフエニル） プロパン酸ェチル、
3- (2—メトキシフエニル） 一2—ォキソプロパン酸ェチル、 3— (3 ーメトキシフエ二ル） 一2—ォキソプロパン酸ェチル、 3— （4—メトキ シフエニル） 一2—ォキソプロパン酸ェチル、 3— (2—メトキシ一 5— ニトロフエニル） 一 2 _ォキソプロパン酸ェチル、 3— ( 1—ナフチル） —2—ォキソプロパン酸ェチル、 3— (2—ナフチル） 一 2—ォキソプロ パン酸ェチル、 3— (3—インドリル） 一2—ォキソプロパン酸ェチル、 3—メチル一2—ォキソブタン酸ェチル、 3， 3—ジメチル一 2—ォキソ ブタン酸ェチル、 4—メトキシ一 2—ォキソブタン酸ェチル、 2—ォキソ — 3—フェニルブ夕ン酸ェチル、 3—メチル一 2—ォキソ一 4—フェニル ブタン酸ェチル、 2—ォキソ一 4一フエニルブタン酸ェチル、 4_ (4— フルオロフェニル） 一 2—ォキソブタン酸ェチル、 4一 （3—クロ口フエ ニル） 一2—ォキソブタン酸ェチル、 4— (4—クロ口フエニル） 一2— ォキソブタン酸ェチル、 4— (2—ブロモフエニル） _ 2—ォキソプ夕ン 酸ェチル、 4— (2—二トロフエニル） 一2—ォキソブタン酸ェチル、 4 一 （4—ニトロフエニル） 一2—ォキソブタン酸ェチル、 4— (4一クロ 口一 2—二トロフエニル） 一2—ォキソブタン酸ェチル、 4— (4—ブロ モ一2—ニトロフエニル） 一2—ォキソブタン酸ェチル、 2—ォキソ一 4 - (3—トリフルォロメチルフエニル） ブタン酸ェチル、 （2—メチルフ ェニル） 一2—ォキソブタン酸ェチル、 4- (2,4—ジメチルフエニル） —2—ォキソブタン酸ェチル、 4- (2—メトキシフエ二ル） 一2—ォキ ソブタン酸ェチル、 4— (4—メトキシフエニル） 一2—ォキソブタン酸 ェチル、 4— (2, 5—ジメトキシフエニル） 一2—ォキソプ夕ン酸ェチ ル、 4- (3, 4—ジメトキシフエニル） 一2—ォキソブタン酸ェチル、 4- (1一ナフチル） 一2—ォキソブタン酸ェチル、 4- (2—二トロ一 1—ナフチル） 一2—ォキソブタン酸ェチル、 4- (2—ナフチル） 一2 —ォキソブタン酸ェチル、 4- (1一クロ口一 2—ナフチル） 一 2—ォキ ソブタン酸ェチル、 4- (1—ブロモー 2—ナフチル） 一2—ォキソブ夕 ン酸ェチル、 4一 （1—ニトロ— 2—ナフチル） 一 2—ォキソブタン酸ェ チル、 2—ォキソペン夕ン酸ェチル、 3—メチル一2—ォキソペンタン酸 ェチル、 2—ォキソペン夕ン酸ェチル、 5—シクロへキシルー 2—ォキソ ペン夕ン酸ェチル、 2—ォキソ一 5—フエ二ルペン夕ン酸ェチル、 5- (3 —クロ口フエニル） 一2—ォキソペンタン酸ェチル、 5— （3—メトキシ フエニル）一2—ォキソペン夕ン酸ェチル、 5— (4—メトキシフエニル） —2—ォキソペン夕ン酸ェチル、 5， 5—ジフエニル一 2—ォキソベン夕 ン酸ェチル、 5—メトキシー 2—ォキソ一 5—フエ二ルペン夕ン酸ェチル、 5— （4—クロ口フエニル） 一 5—メトキシ一 2 _ォキソペンタン酸ェチ ル、 5—ィソプロボキシ一 2—ォキソ一 5—フエ二ルペン夕ン酸ェチル、
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2—ォキソプロパン酸イソプロピル、 3— (3—フルオロフェニル） 一2 一ォキソプロパン酸イソプロビル、 3— （4—フルオロフェニル） —2— ォキソプロパン酸イソプロピル、 3— (2—クロ口フエニル） 一2—ォキ ソプロパン酸イソプロピル、 3— (3—クロ口フエニル） 一2—ォキソプ 口パン酸イソプロビル、 3— (4—クロ口フエニル） 一2—ォキソプロパ ン酸イソプロピル、 3- (2—ブロモフエニル） 一 2—ォキソプロパン酸 イソプロピル、 3— (3—ブロモフエニル） 一 2—ォキソプロパン酸イソ プロピル、 3— (4—プロモフエニル） — 2—ォキソプロパン酸イソプロ ビル、 3— (2—ョ一ドフエニル）一2—ォキソプロパン酸イソプロビル、
3- (2, 5—ジフルオロフェニル） 一2—ォキソプロパン酸イソプロピ ル、 3— (2， 6—ジフルオロフェニル） 一2—ォキソプロパン酸イソプ 口ピル、 3- (3, 4—ジフルオロフェニル） 一2—ォキソプロパン酸ィ ソプロピル、 3- (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2—ォキソプロパン 酸イソプロビル、 3— (2,4—ジクロロフエニル） 一2—ォキソプロパ ン酸イソプロピル、 3— (2， 6—ジクロロフエニル） 一2—ォキソプロ パン酸イソプロピル、 3— (3， 4—ジクロロフエニル） 一2—ォキソプ 口パン酸イソプロビル、 3— (2—クロ口一 6—フルオロフェニル） 一 2 —ォキソプロパン酸イソプロピル、 3— （2—二トロフエニル） 一 2—ォ キソプロパン酸イソプロピル、 3— （3—ニトロフエニル） 一2—ォキソ プロパン酸イソプロビル、 3— (4—ニトロフエニル） —2—ォキソプロ パン酸イソプロピル、 3— （2, 4—ジニトロフエニル） 一2—ォキソプ 口パン酸イソプロピル、 3— (3， 5—ジニトロフエニル） 一 2—ォキソ プロパン酸イソプロピル、 3— (4—クロロー 2—ニトロフエニル） 一2 —ォキソプロパン酸イソプロビル、 2—ォキソ一 3— (2—トリフルォロ メチルフエニル） プロパン酸イソプロピル、 2—ォキソ一3— (3—トリ フルォロメチルフェニル）プロパン酸ィソプロピル、 2—ォキソ一 3— (4 —トリフルォロメチルフエニル） プロパン酸イソプロピル、 3— (3, 5 —ビストリフルォロメチルフエニル） 一 2 _ォキソプロパン酸イソプロピ ル、 3— (2—メチルフエニル） 一 2—ォキソプロパン酸イソプロピル、 3— (3—メチルフエニル） 一2—ォキソプロパン酸イソプロビル、 3—
(4一メチルフエニル） 一2—ォキソプロパン酸イソプロピル、 3— （4 —ェチルフエニル） 一2—ォキソプロパン酸イソプロピル、 3— (4—ィ ソプロビルフエニル） 一2—ォキソプロパン酸イソプロピル、 3— (4— t一ブチルフエニル） 一2—ォキソプロパン酸イソプロピル、 3- (2,
5—ジメチルフエニル）一2—ォキソプロパン酸イソプロピル、 3—（3， 4—ジメチルフエニル） 一2—ォキソプロパン酸イソプロビル、 3— (2 —メチル一 3—二トロフェニル） 一 2—ォキソプロパン酸ィソプロビル、
3— (5—メチルー 2—二トロフエニル） 一2—ォキソプロパン酸イソプ 口ピル、 2—ォキソ一 3— （2，4， 6—トリメチルフエニル） プロパン酸 イソプロピル、 3— (2—メトキシフエ二ル） 一2—ォキソプロパン酸ィ ソプロビル、 3— （3—メトキシフエニル） 一2—ォキソプロパン酸イソ プロピル、 3— (4—メトキシフエ二ル） 一2—ォキソプロパン酸イソプ 口ビル、 3- (2—メトキシー 5—ニトロフエニル） 一2—ォキソプロパ ン酸イソプロピル、 3— (1—ナフチル） 一2—ォキソプロパン酸イソプ 口ビル、 3- (2—ナフチル） 一 2—ォキソプロパン酸イソプロピル、 3 - (3—インドリル） 一2—ォキソプロパン酸イソプロピル、 3—メチル 一 2—ォキソブタン酸イソプロピル、 3, 3—ジメチルー 2—ォキソブ夕 ン酸イソプロピル、 4—メトキシ一 2—ォキソブタン酸イソプロピル、 2 一ォキソ一3—フエニルブタン酸イソプロビル、 3—メチルー 2—ォキソ —4一フエニルブタン酸イソプロビル、 2—ォキソ一 4一フエニルブタン 酸イソプロビル、 4— (4—フルオロフェニル） 一2—ォキソブタン酸ィ ソプロピル、 4— (3—クロ口フエニル） _ 2—ォキソブタン酸イソプロ ピル、 4一 （4—クロ口フエニル） 一 2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4— (2—ブロモフエニル）一 2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4— (2 一二トロフエニル） 一2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4一 （4一二ト 口フエニル） 一2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4一 （4—クロ口一 2 —ニトロフエニル） 一 2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4— (4—プロ モー 2—ニトロフエニル） 一2—ォキソブタン酸イソプロビル、 2—ォキ ソ一 4— (3—トリフルォロメチルフエニル） ブタン酸イソプロビル、 4 - (2—メチルフエニル）一2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4— (2, 4—ジメチルフエニル） 一 2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4— (2— メトキシフエニル） 一 2—ォキソブタン酸イソプロビル、 4- (4—メト キシフエニル） 一 2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4一 （2, 5—ジメ トキシフエニル） 一2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4— (3， 4—ジ メトキシフエニル） 一 2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4— (1—ナフ チル） 一2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4— (2—二トロ一 1一ナフ チル） 一2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4— (2—ナフチル） 一2— ォキソブタン酸イソプロビル、 4— ( 1—クロ口一 2—ナフチル） 一2— ォキソブタン酸イソプロビル、 4— (1—プロモ— 2—ナフチル） 一2— ォキソブタン酸イソプロピル、 4— (1—ニトロ一 2—ナフチル） 一2— ォキソブタン酸イソプロビル、 2—ォキソペンタン酸イソプロピル、 3— メチル一 2—ォキソペン夕ン酸ィソプロピル、 2—ォキソペン夕ン酸ィソ プロビル、 5—シクロへキシル一2—ォキソペンタン酸イソプロピル、 2 —ォキソ一 5—フエ二ルペンタン酸イソプロピル、 5— （3—クロ口フエ ニル） 一2—ォキソペンタン酸イソプロピル、 5- (3—メトキシフエ二 ル）一2—ォキソペンタン酸イソプロピル、 5— (4—メトキシフエ二ル） —2—ォキソペンタン酸イソプロピル、 5, 5—ジフエ二ルー 2 _ォキソ ペンタン酸イソプロビル、 5—メトキシ一 2—ォキソ一 5—フエ二ルペン タン酸イソプロピル、 5 - (4—クロ口フエニル） 一5—メトキシ一 2— ォキソペン夕ン酸ィソプロピル、 5—ィソプロボキシ一 2—ォキソ一 5 - フエ二ルペンタン酸イソプロピル、 5—イソプロポキシ一5— （4ーメチ ルフエニル） 一2—ォキソペンタン酸イソプロピル、 2—ォキソ一5—フ エノキシペンタン酸イソプロピル、 5— (4—フルオロフエノキシ） —2 —ォキソペンタン酸イソプロビル、 5— ( 2—プロモー 4—メチルフエノ キシ） 一2—ォキソベンタン酸イソプロピル、 5— (2， 6—ジブロモ一 4ーメチルフエノキシ） 一 2—ォキソペンタン酸イソプロピル、 2—ォキ ソへキサン酸ィソプロピル、 5—メチル一 2—ォキソへキサン酸ィソプロ ピル、 5， 5—ジメチル一 2—ォキソへキサン酸イソプロピル、 2—ォキ ソ一 5—フエ二ルへキサン酸ィソプロピル、 2—ォキソ一 6—フエニルへ キサン酸ィソプロピル、 2—ォキソ一 6—フエノキシへキサン酸ィソプロ ピル、 6— （2—メチルフエノキシ） 一2—ォキソへキサン酸イソプロピ ル、 6 - ( 3—メチルフエノキシ）一2—ォキソへキサン酸イソプロピル、 6— (4—メチルフエノキシ） _ 2—ォキソへキサン酸イソプロピル、 6 - ( 4—ニトロフエノキシ） 一 2—ォキソへキサン酸イソプロビル、 6— ( 2， 5—ジメチルフエノキシ） 一2—ォキソへキサン酸イソプロピル、 2—ォキソヘプ夕ン酸ィソプロビル、 7—クロ口一 2—ォキソヘプ夕ン酸 イソプロピル、 7—ブロモー 2—ォキソヘプタン酸イソプロピル、 6—メ チル一 2—ォキソヘプタン酸イソプロピル、 2—ォキソ一 7—フエニルへ プ夕ン酸ィソプロビル、 2—ォキソ一 7—フエノキシヘプ夕ン酸ィソプロ どル、 7— ( 4— t—プチルフエノキシ） 一 2—ォキソヘプタン酸イソプ 口ピル、 2—ォキソオクタン酸イソプロピル、 7—メチルー 2—ォキソォ ク夕ン酸ィソプロピル、 2—ォキソ一 8—フェニルォク夕ン酸ィソプロピ ル、 2—才キソノナン酸イソプロピル、 8—メチル一2—ォキソノナン酸 イソプロピル、 2—ォキソデカン酸イソプロピル、 2—ォキソ一 1 0—フ ェノキシデ力ン酸ィソプロビル、 3—メチル一 2—ォキソ一 3—ブテン酸 ィソプロピル、 2—ォキソ一 4—フェニル一 3 -ブテン酸ィソプロピル、 2—ォキソ一 4—ペンテン酸イソプロピル、 4—クロロー 2—ォキソ一 4 —ペンテン酸イソプロピル、 4一メチル一 2—ォキソ一4—ベンテン酸ィ ソプロピル、 2—ォキソ一4—へキセン酸イソプロビル、 5—メチル一 2 —ォキソ一 4一へキセン酸ィソプロピル、 2—ォキソ一 4—フエニル一 3 ーブチン酸イソプロピル、 2—ォキソ一3—ペンチン酸イソプロピル、 2 —ォキソ一 4一へキシン酸ィソプロピル、 2—ォキソ一 3—へキシン酸ィ ソプロビル、 6—メトキシ一 2—ォキソ一 3—へキシン酸イソプロピル、 7—エトキシ一 2—ォキソ一 3—へプチン酸ィソプロビル、 2—シクロブ 口ピル一 2—才キソェ夕ン酸ィソプロピル、 2—シクロプチルー 2—ォキ ソェ夕ン酸ィソプロピル、 2—シクロペンチルー 2—ォキソエタン酸ィソ プロピル、 2—シクロへキシル一 2—ォキソエタン酸ィソプロビル、 2― シク口へプチル一 2—ォキソエタン酸ィソプロピル、 2—シクロォクチル 一 2—ォキソェ夕ン酸ィソプロピル、 2一ォキソ—2—つェニルエタン酸 イソプロピル、 2— (2—メチルフエニル） 一2—ォキソェ夕ン酸イソプ 口ビル、 2— (4—メトキシフエ二ル） 一2—ォキソェ夕ン酸イソプロピ ル、 2— (1—ナフチル） —2—ォキソェ夕ン酸イソプロビル、 2— (2 一ナフチル） 一2—ォキソェ夕ン酸イソプロビル、 2— (2—フリル） 一
2—ォキソェ夕ン酸イソプロピル、 2- (2—ベンゾ [b] フリル） 一 2 —ォキソェタン酸イソプロピル、 2—ォキソ一2— （2—ピロリル） エタ ン酸イソプロビル、 2— （3—インドリル） 一 2—ォキソェ夕ン酸イソプ 口ピル、 2—ォキソ一2— (2—チェニル） ェ夕ン酸イソプロピル、 2_
(2—ベンゾ [b] チェニル） 一2—ォキソェ夕ン酸イソプロビル、 3— (ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） ― 2—ォキソプロパン酸ィソプロピル、
3—シクロへキシルー 2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3— (4—メトキ シシクロへキシル） 一 2 _ォキソプロパン酸ベンジル、 2—ォキソ一 3— フエニルプロパン酸ベンジル、 3— (2—フルオロフェニル） 一2—ォキ ソプロパン酸ベンジル、 3— (3—フルオロフェニル） 一2—ォキソプロ パン酸ベンジル、 3— (4—フルオロフェニル） 一2—ォキソプロパン酸 ベンジル、 3—（2—クロ口フエニル）一 2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3- (3—クロ口フエニル） 一 2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3— (4 —クロ口フエニル） 一 2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3— (2—プロモ フエニル）一 2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3- (3—プロモフエ二ル） 一 2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3— (4—ブロモフエニル） 一2—ォ キソプロパン酸ベンジル、 3— （2—ョードフエニル） 一2—ォキソプロ パン酸ベンジル、 3— （2， 5—ジフルオロフェニル） 一2—ォキソプロ パン酸ベンジル、 3— （2, 6—ジフルオロフェニル） 一2—ォキソプロ パン酸ベンジル、 3— （3, 4—ジフルオロフェニル） 一2—ォキソプロ パン酸ベンジル、 3— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2—ォキソプロ パン酸ベンジル、 3— (2， 4ージクロ口フエニル） 一2—ォキソプロパ ン酸ベンジル、 3— (2， 6—ジクロ口フエニル） 一 2—ォキソプロパン 酸ベンジル、 3— (3， 4—ジクロロフエニル） 一 2—ォキソプロパン酸 ベンジル、 3— (2—クロ口一 6—フルオロフェニル） 一2—ォキソプロ パン酸ペンジル、 3— (2—ニトロフエニル） 一2—ォキソプロパン酸べ ンジル、 3_ (3—ニトロフエニル） 一 2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3— (4—ニトロフエニル） 一2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3—（2， 4ージニトロフエニル） 一 2—ォキソプロパン酸ペンジル、 3— (3, 5 —ジニトロフエニル） 一 2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3— （4—クロ 口一 2—ニトロフエニル） 一 2—ォキソプロパン酸ベンジル、 2—ォキソ -3- (2—トリフルォロメチルフエニル） プロパン酸ベンジル、 2—ォ キソ一 3— (3—トリフルォロメチルフエニル） プロパン酸ベンジル、 2 —ォキソ一 3— (4—トリフルォロメチルフエニル）プロパン酸ベンジル、 3- (3， 5—ビストリフルォロメチルフエニル） 一 2—ォキソプロパン 酸ベンジル、 3— (2—メチルフエニル） 一 2—ォキソプロパン酸べンジ ル、 3— (3—メチルフエニル） 一2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3— (4—メチルフエニル） 一 2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3— (4—ェ チルフエニル） 一 2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3— (4—イソプロピ ルフエニル） 一 2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3— (4— t—プチルフ ェニル） 一2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3— (2, 5—ジメチルフエ ニル） 一2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3— (3， 4—ジメチルフエ二 ル） 一 2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3— (2—メチルー 3—ニトロフ ェニル） 一2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3— （5—メチル一2—ニト 口フエニル） 一2—ォキソプロパン酸ベンジル、 2—ォキソ一3— （2, 4, 6—トリメチルフエニル） プロパン酸ベンジル、 3— (2—メトキシ フエニル） 一2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3— (3—メトキシフエ二 ル） 一 2—ォキソプロパン酸ペンジル、 3— (4—メトキシフエ二ル） ― 2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3— （2—メトキシ一 5—ニトロフエ二 ル） _ 2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3- ( 1一ナフチル） 一 2—ォキ ソプロパン酸ベンジル、 3— (2—ナフチル） 一2—ォキソプロパン酸べ ンジル、 3— (3—インドリル） 一 2—ォキソプロパン酸ベンジル、 3— メチル一2—ォキソブタン酸 t—プチル、 3， 3—ジメチル一2—ォキソ ブタン酸ベンジル、 4—メトキシー 2—ォキソブタン酸ベンジル、 2—才 キソー 3—フェニルブ夕ン酸ベンジル、 3—メチルー 2—ォキソ一 4—フ ェニルブ夕ン酸ベンジル、 2—ォキソ一 4—フエ二ルブ夕ン酸ベンジル、 4— (4—フルオロフェニル） 一2—ォキソブタン酸ベンジル、 4ー （3 一クロ口フエニル） 一 2—ォキソブタン酸ベンジル、 4— (4ークロロフ ェニル） 一2—ォキソプ夕ン酸ベンジル、 4— (2—ブロモフエニル） 一 2—ォキソブタン酸ベンジル、 4— (2—二トロフエニル） 一 2—ォキソ ブタン酸ベンジル、 4- (4—ニトロフエニル） 一2—ォキソブタン酸べ ンジル、 4一 （4—クロロー 2—ニトロフエニル） 一2—ォキソブタン酸 ベンジル、 4一 （4一ブロモ一2—ニトロフエニル） 一 2—ォキソブタン 酸ベンジル、 4— (2—メチルフエニル）一2—ォキソブタン酸ベンジル、 2—ォキソ一4一（3—トリフルォロメチルフエニル）プ夕ン酸ベンジル、 4ー （2，4—ジメチルフエニル） 一2—ォキソブタン酸ベンジル、 4— (2—メトキシフエニル） 一2—ォキソブタン酸ベンジル、 4一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2—ォキソブタン酸ベンジル、 4- (2, 5—ジメト キシフエニル） 一2—ォキソブタン酸ベンジル、 4— (3, 4—ジメトキ シフエニル） 一2—ォキソブタン酸ベンジル、 4一 （1一ナフチル） 一 2 —ォキソブタン酸ベンジル、 4一 （2—ニトロ一 1—ナフチル） 一 2—ォ キソブタン酸ベンジル、 4— (2—ナフチル） 一2—ォキソブタン酸ベン ジル、 4— (1一クロ口一 2—ナフチル）一2—ォキソブタン酸ベンジル、 4- (1—プロモー 2—ナフチル） 一2—ォキソブタン酸ベンジル、 4- (1—ニトロ一 2—ナフチル） 一 2—ォキソブタン酸ベンジル、 2—ォキ ソペンタン酸ベンジル、 3—メチル一2—ォキソペンタン酸ベンジル、 2 —ォキソペンタン酸ベンジル、 5—シクロへキシルー 2—ォキソペンタン 酸ベンジル、 2—ォキソ一5—フエ二ルペンタン酸ベンジル、 5— (3— クロ口フエニル） 一2—ォキソペンタン酸ベンジル、 5- (3—メトキシ フエニル） 一2—ォキソペンタン酸ベンジル、 5— （4—メトキシフエ二 ル） 一2—ォキソペンタン酸ベンジル、 5， 5—ジフエ二ルー 2—ォキソ ペンタン酸ベンジル、 5—メトキシ一 2—ォキソ一5—フエ二ルペンタン 酸ベンジル、 5— (4—クロ口フエニル） 一5—メトキシー 2—ォキソぺ ン夕ン酸べンジゾレ、 5—イソプロボキシ一 2—ォキソ一 5—フエ二ルペン タン酸ベンジル、 5—イソプロポキシ一5— (4—メチルフエニル） 一2 —ォキソペンタン酸ベンジル、 2一ォキソ一 5—フエノキシペンタン酸べ ンジル、 5 - (4一フルオロフエノキシ） 一2—ォキソペンタン酸べンジ ル、 5— (2—ブロモ一4—メチルフエノキシ） 一 2—ォキソペンタン酸 ベンジレ、 5— (2, 6—ジブ口モー 4ーメチルフエノキシ） 一2—ォキ ソペンタン酸ベンジル、 2—ォキソへキサン酸ベンジル、 5—メチル一2 ーォキソへキサン酸ベンジル、 5， 5—ジメチルー 2—ォキソへキサン酸 ベンジル、 2—ォキソ一5—フエ二ルへキサン酸ベンジル、 2—ォキソ一 6—フェニルへキサン酸ベンジル、 2—ォキソ一 6—フエノキシへキサン 酸ベンジル、 6— ( 2—メチルフエノキシ） 一 2—ォキソへキサン酸ベン ジル、 6— （3—メチルフエノキシ） 一 2—ォキソへキサン酸ベンジル、
6 - ( 4—メチルフェノキシ）一 2—ォキソへキサン酸ベンジル、 6— ( 4 —ニトロフエノキシ） 一 2—ォキソへキサン酸ベンジル、 6— ( 2 , 5 - ジメチルフエノキシ） 一 2—ォキソへキサン酸ベンジル、 2—ォキソヘプ タン酸ベンジル、 7—クロ口一 2—ォキソヘプタン酸ベンジル、 7—ブロ モ一 2—ォキソヘプ夕ン酸ベンジル、 6—メチル一 2—ォキソヘプ夕ン酸 ベンジル、 2—ォキソ一 7—フエニルヘプタン酸ベンジル、 2—ォキソ一
7—フエノキシヘプタン酸ベンジル、 7— ( 4— t—プチルフエノキシ） —2—ォキソヘプタン酸ベンジル、 2—ォキソオクタン酸ペンジル、 7— メチルー 2—ォキソオクタン酸ベンジル、 2—ォキソ一 8—フヱニルォク タン酸ベンジル、 2—ォキソノナン酸ベンジル、 8—メチル一 2—ォキソ ノナン酸ベンジル、 2—ォキソデカン酸ベンジル、 2—ォキソ一 1 0—フ ェノキシデ力ン酸べンジル、 3—メチル一 2 _ォキソ _ 3—ブテン酸べン ジル、 2—ォキソ一 4一フエニル一 3—ブテン酸ベンジル、 2—ォキソ一 4—ペンテン酸ベンジル、 4—クロ口一 2—ォキソ一 4一ペンテン酸ベン ジル、 4—メチルー 2—ォキソ一 4一ペンテン酸ベンジル、 2—ォキソ一 4—へキセン酸ベンジル、 5—メチル一 2—ォキソ一 4一へキセン酸ベン ジル、 2—ォキソ一 4—フエニル— 3—ブチン酸 t—プチル、 2—ォキソ —3—ペンチン酸ベンジル、 2—ォキソ一4—へキシン酸ベンジル、 2— ォキソ一3—へキシン酸ベンジル、 6—メトキシ一 2—ォキソ一3—へキ シン酸ベンジル、 Ί—エトキシ一 2—才キソ一 3—ヘプチン酸ベンジル、 2—シクロプロピル一 2—ォキソエタン酸べンジル、 2—シクロプチルー 2一ォキソエタン酸ベンジル、 2—シクロペンチルー 2—才キソェ夕ン酸 ベンジル、 2—シクロへキシルー 2—ォキソェ夕ン酸ベンジル、 2—シク 口へプチルー 2—ォキソェ夕ン酸ベンジル、 2—シクロォクチルー 2—ォ キソェタン酸ベンジル、 2—ォキソ一2—フエニルェ夕ン酸ベンジル、 2 - ( 2—メチルフエニル） 一2—ォキソェ夕ン酸ベンジル、 2— （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2—ォキソェ夕ン酸ベンジル、 2 - ( 1—ナフチル） —2—ォキソェ夕ン酸ベンジル、 2 - ( 2—ナフチル） 一2—ォキソエタ ン酸ベンジル、 2— ( 2—フリル） 一 2—ォキソェ夕ン酸ベンジル、 2—
( 2—べンソ' [b] フリル） 一 2—ォキソェ夕ン酸ベンジル、 2—ォキソ —2— ( 2—ピロリル） ェ夕ン酸ベンジル、 2— ( 3—インドリル） 一 2 一ォキソェ夕ン酸ベンジル、 2—ォキソ一 2— ( 2—チェニル） ェ夕ン酸 ベンジル、 2 - ( 2—べンゾ [b ] チェニル） 一 2—ォキソェ夕ン酸ベン ジル、 3— （ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ォキソプロパン酸ペン ジル、 2—ォキソ一 4—フエニルブタン酸プロピル、 2—ォキソ一4ーフ ェニルブ夕ン酸ブチル、 2—ォキソー 4 -フエ二ルブ夕ン酸ィソブチル、 2—ォキソ一 4一フエニルブタン酸 s e c—プチル、 2—ォキソ一4ーフ ェニルブ夕ン酸 tーブチル、 2—ォキソ一 4—フエ二ルブ夕ン酸ペンチル、 2—ォキソ一 4—フエ二ルブ夕ン酸ネオペンチル、 2—ォキソ一 4一フエ ニルブタン酸へキシル、 2—ォキソ一4—フエニルブタン酸 p—二トロべ ンジル、 2 _ォキソ一 4—フエニルブタン酸 2—フエニルェチル、 4— ( 2 一二トロフエニル） 一 2—ォキソブタン酸 t—プチル、 1—ォキソプロパ ン一 1 , 3—ジカルボン酸ジメチル、 1一ォキソプロパン一 1 , 3—ジカル ボン酸ジェチル、 1一ォキソプロパン一 1 , 3—ジカルボン酸ジブチル、 2， 4—ジォキソ一 4—フエ二ルプ夕ン酸メチル、 2， 4ージォキソ一 4—
( 2—チェニル） ブタン酸ェチル、 2 , 4—ジォキソペン夕ン酸メチル、 2 , 4—ジォキソペン夕ン酸ェチル、 2 , 4—ジォキソー 5—フヱニルペン 夕ン酸メチル、 5 , 5—ジメチルー 2 , 4—ジォキソへキサン酸メチル、 2 , 4一ジォキソ一 6—フェニルー 5—へキセン酸ェチル、 2 , 4—ジォキソ - 6—フエ二ルー 5—へキセン酸ブチル等が挙げられる。
本発明で用いる重亜 塩としては、 亜硫 «素アンモニゥム、 亜硫酸 水素ナトリウム、 亜硫^ 7 素カリウム等が挙げられる。 かかる重亜薩塩 は、 市販 等を用いてもよいし、 アンモニア水または対応するアルカリ 水酸化物の水溶液中に亜硫酸ガスを吸収させて調製したものを用いて もよい。
かかる重亜硫酸塩の使用量は、 ビルビン酸化合物 （I ) 1モルに対し て、通常 0 . 3〜 1 0モル倍、好ましくは 0 · 5〜 5モル倍の範囲内である。 また、 市販の重亜硫酸塩は、 重亜硫酸塩とピロ亜硫酸塩との混 で ある場合もある。 かかる混^を用いる場合には、 混^ 1中に含まれる正 味の亜硫酸のモル量に換算して使用すればよい。
かかる混合物を使用する際の正味の亜硫酸の使用量は、 ピルビン酸化 ^ l ( I ) に対して、 通常 0 . 3〜1 0モル倍、 好ましくは 0 . 5〜5モル 倍の範囲内である。
本発明の方法においては、 通常、 水を溶媒として用いて行われる。 水 の使用量は、 重亜硫酸塩に対して、 通常 0 . 5〜5 0重量倍、 好ましくは 1〜3 0重量倍の範囲内である。 有機溶媒は特に必要とはしないが、 反応 後の処理を簡便にするために 水に不溶または難溶の有機溶媒と水との混 合溶媒を使用することもできる。
かかる有機溶媒としては、 反応に実質上不活性な溶媒であれば特に制 限はないが、例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香;^化水素、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン等の脂肪;^化水素、 クロ口べンゼ ン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン等のハロ ゲン化炭化水素、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルェ一テル等のェ一テ ル類等のケトン類等が挙げられる。
これらの溶媒は、 それそれ単独または 2種類以上を混合して用いること もでき、 その使用量は、 ピルビン酸化合物 (I) に対して、 通常 0.2〜 50重量倍、 好ましくは 0.5〜30重量倍の範囲内である。
本発明のピルビン酸化合物 (I) と重亜硫酸塩 (II)の反応は、 例え ば、 重亜藤塩の水溶液に、 有機激某に溶解したピルビン酸ィ匕^ (I) を供給することにより行われる。 あるいは、 有機溶媒に溶解したピルビン 酸ィ匕^ l (I) に、 重亜硫酸塩の水激夜を供給してもよい。 反応 は、 通常— 5〜100° 好ましくは 0〜80°Cの範囲内である。
反応に際しては、 必要に応じて、 反応混合物の pHを調節することも できる。 かかる pH調節剤としては、 例えば、 塩酸、 硫酸等の無機酸、 シ ユウ酸、 クェン酸、 酢酸等の有機酸、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム 等の無機塩基等が挙げられる。 かかる pH調節剤の添加により、 反応混合 物の pHを 3〜7、 より好ましくは 3〜 6の範囲内に調節することが好ま しい。
かかる pH調節は、例えば、有機溶媒に溶解したピルビン酸化^ J (I) に、 重亜 塩の水溶液を供給した後、 pH調節剤を添加することにより 行われる。 あるいは、 重亜硫酸塩の水溶液に pH調節剤を添加した後、 有 機溶媒に溶解したピルビン酸化合物 (I) を供給してもよい。
また、 必要に応じて、 相関移動触媒を用いることもできる。 かかる相 関移動觸某としては、 ベンジルトリメチルアンモニゥムクロリド、 ベンジ ルトリエチルアンモニゥムクロリド、テトラプチルアンモニゥムブロミド、 硫酸水素テトラプチルアンモニゥム等の 4級アンモニゥム塩、 およびトリ フエニルホスホニゥムブロミド、 トリフエニルホスホニゥムョ一ジド等の 4級ホスホニゥム塩等が挙げられる。 かかる相関移動嫩某の使用量は、 ピ ルビン酸化合物 ( I ) に対して、 通常 0 . 0 0 5〜0. 8モル倍、 好ましく は 0. 0 1〜0 . 2モル倍の範囲内である。
かくして一般式 ( I ) で示されるビルビン酸化合物の重亜硫酸塩付加物 が得られるが、 かかる重亜 疆塩付加物としては、 例えば、 上記したピル ビン酸化^ )の亜硫^ 素アンモニゥム付加物、 亜硫^ K素ナトリゥム付 加物、 亜硫^ K素カリウム付加物等が挙げられる。
得られたビルビン酸化^ ) ( I ) の重亜硫酸塩付加物は、 例えば、 反 応後の反応混 を分液することにより水層として得られる。 分液に際し ては、必要により反応時の水の使用量または有機溶媒の使用量により適宜、 性の溶媒または水を添加した後に分液してもよい。
かかる SfcR性の溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン等の芳香族炭化水素、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン等の脂肪族 炭化水素、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 1，2— ジクロロェ夕ン等のハロゲンィ匕炭化水素、 メチルイソプチルケトン等のケ トン類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル等のエーテル類等が 挙げられる。得られた水相は、さらに 2fcK性の溶媒で洗浄することにより、 不純物を効率よく除去することもできる。
また、 該水層から、 例えば溶媒留去等の方法によって容易に重亜硫酸塩 付加物を単離することができ、 これはさらに再結晶等の方法によって精製 することもできる。
かかる操作により、 ピルビン酸化 中に含まれる重亜硫酸塩と反応し て付加物を形成しな ヽ有機化^ で、 水と任意の割合で混合しない有機化 であれば、不純物として、効率よく有 ¾ϋ中に除去することができる。 また、 ピルビン酸化^ ) ( I ) と重亜硫酸塩との反応後、 未反応のピル ビン酸化^ (I)が残存する場合には、 有機層中に回収されるが、 かか る未反応のビルビン酸化^ ) (I)は、 該有 をさらに重亜硫酸塩との 反応工程に再使用することもできる。 具体的に得られる亜硫酸塩の付加体 としては、上記の具体的なビルビン酸化合物の亜硫酸付加体が挙げられる。 次いで、 得られたピルビン酸化合物 (I)の重亜硫酸塩付加物を酸によ り分解して、 精製されたピルビン酸化^ ) (I)を得ることができる。 かかる酸としては、 通常、 塩酸、 、 臭化水素酸等の 酸が用いら れる。酸の使用量は、 ピルビン酸化合物 (I)の重亜硫酸塩付加物に対し て、通常 0.3〜 10モル倍、好ましくは 0.5〜 5モル倍の範囲内である。 上記分解反応は、 通常、 水を溶媒として用いて行われる。水の使用量 は、 ピルビン酸化^) (I)の重亜硫酸塩付加物に対して、 通常 0.2〜 50重量倍、 好ましくは 0.5〜 30重量倍の範囲内である。
分解反応には、 有機溶媒は特に必要とはしないが、 反応後の処理を簡 便にするために、 水に不溶または難溶の有機溶媒と水との混合溶媒を使用 することもできる。 かかる有機溶媒としては、 反応に実質上不活性な溶媒 であれば特に制限はないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の 芳香;^化水素、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン等の脂肪；^ィ匕水 素、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン、 クロロホゾレム、 1，2—ジクロ 口ェ夕ン等のハロゲン化炭化水素、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ —テル等のエーテル類、 メチルイソブチルケトン等のケトン類等が挙げら れる。
これらの«は、 それそれ単独または 2種類以上を混合して用 、ら その使用量は、 ピルビン酸化^ ) (I)の重亜硫酸塩付加物に対して、 通 常 0.2〜 50重量倍、 好ましくは 0.5〜 30重量倍の範囲内である。 酸による分解反応は、 例えば、 ビルビン酸化合物の重亜赚塩付加物 の水溶液に酸を添加することにより行われる。 反応^ は、 通常 0〜： L 0 0 °C、 好ましくは 1 0〜8 0 °Cである。
酸による分解反応により亜硫酸ガスが発生するが、 かかる亜硫酸ガスを アンモニア水、 アル力リ金属水酸化物の水溶液に吸収させることにより、 重亜硫酸塩の水鎌として回収することができる。回収された! 夜は、 必要に応じて、 本発明の方法において再使用することができる。
かくして精製されたビルビン酸化合物 ( I ) が生成するが、 かかるピ ルビン酸化合物 （I ) は、 例えば、 該反応混合物を分液し、 得られた有機 層から通常の方法、 例えば Mffi濃縮等によって容易に取り出すことができ る。分液に際して、反応時の水の使用量または有機溶媒の使用量に応じて、 必要により適宜、 ¾τΚ性の溶媒または水を添カロした後に分液することもで きる。
かかる i¾7性の溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン等の芳香族炭化水素、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン等の脂肪族 炭化水素、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 1 , 2— ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭ィ匕水素、 メチルイソプチルケトン等のケ トン類、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロビルエーテル等のェ一テル類等が 挙げられる。
かくして得られるビルビン酸化^ ( I ) の具体例は、 当然のことであ るが上記したものと同じ化^が挙げられる。
本発明の原料となるビルビン酸化 （I ) は、 例えば、 前述のスキ ーム 1に準じて対応する有機金属化合物から、 または、 スキーム 2に準じ て対応するハライド類から、 容易に！ ^することができる。
また、 さらには、 例えば、 ( 1 ) ベンズアルデヒドとピルビン酸ナトリ ゥムを縮合させてベンザルビルビン酸を得、 次いでこれをクロロギ酸ェチ ルと反応させてベンザルビルビン酸ェチルを得、 次いでこれを還元する方 法 [EP387058号公報]ヽ (2) フエネチルブロミドと一酸化炭素 をコノ レトカルボニル触媒の存在下に反応させる方法 [J. Mol. Cat., 88, 295(1994)]等に準じても製造することもできる。原料のビルビン酸化合 物 （I)の製造方法は、 これらの方法に限定されないが、 いずれも本発明 の原料の «¾t方法として使用できる。
これらビルビン酸化合物のうち、 ； 1が R3 (CH2) 2—であるとき、 一般式 1)で示されるピルビン酸ィ匕^ lは、 ~«式 （III)
Figure imgf000035_0001
[式中、 R 3は置換されていてもよ t、低級アルキル基または置換されて 、 てもよぃァリ一ル基を表し、 Xはハロゲン原子またはスルホニルォキシ基 を表す]
で示されるアルカン化合物に塩基の存在下で一般式 （IV)
Figure imgf000035_0002
[式中、 R 4は置換されていてもよい低級アルキル基を表し、 R5は置換 されていてもょ 、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表す] で示される^ーケトエステル化合物を反応させて一般式 （V)
Figure imgf000035_0003
[式中、 R3、 R4および R5は前記と同意義]
で示されるジケト化合物を得、 次いで一般式 (VI)
Y-N = 0 (VI)
[式中、 Yは水酸基 低級アルコキシ基 ハロゲン原子または— OS 03 H基を表す]
で示される亜硝酸化合物を反応させて一般式 （νπ)
Figure imgf000036_0001
[式中、 R3および R4は前記と同意義]
で示されるひ一ォキシィミノエステル化 ^を得、 次いで酸の存在下に アルデヒド化^)を反応させて一般式 1)
Figure imgf000036_0002
[式中、 R3および R4は前記と同意義]
で示されるピルビン酸化合物の粗生成物を得、 次いで一般式 ( II)
MH S〇3 (II)
[式中、 Mは NH4またはアルカリ^!を表す]
で示される重亜硫酸塩とを反応させてピルビン酸化合物の重亜硫酸塩付加 物を得、 次いでこれを酸により分解することにより得られる。
一般式 （III) で示されるアルカン化合物において、 置換基 R 3における 置換されていてもよい低級アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチ ル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基 n—プチレ基 イソブチル基、 s e c—プチル t—ブチル基、 n—ペンチル基 ネオペンチル基 n —へキシル基等の直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 6のアルキル基等が挙 げられる。
これらの低級アルキル基は、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 置換 されていてもよいァリールォキシ 置換されていてもよいシクロアルキ ル基、 置換されていてもよいァリール基 または置換されていてもよいへ テ口環基から選択される 1〜 4個の置換基で置換されていてもよい。 ここで、 これらのァリールォキシ シクロアルキル基 ァリール基 およびへテロ環基は、 さらに、 ハロゲン原子、 ニトロ基 トリフルォロメ チル基、 低級アルキル基または低級アルコキシ基から選択される 1〜3個 の置換基で置換されていてもよい。 ここで、 低級アルキル基としては、 例 えば、 メチル基 ェチル基 n—プロピル基 イソプロピル n—プチ ル基、 イソブチル基 s e c—ブチル基 t—プチノレ基 n—ペンチル基 ネオペンチル基 n—へキシル基等の直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 6 のアルキル基が挙げら 低級アルコキシ基としては、 例えば、 メトキシ エトキシ基 n—プロポキシ基 イソプロポキシ n—ブトキシ基 イソブトキシ基 s e c—ブトキシ基 t—ブトキシ基 n—ペンチルォ キシ基、 ネオペンチルォキシ n—へキシルォキシ基等の直鎖状または 分枝状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基等が挙げられる。
置換基 R 3における置換されていてもよいァリ一ル基としては、 例えば、 フエニル基 ナフチル基等が挙げら これらのァリ一ル基はハロゲン原 子、 ニトロ基、 トリフリレオロメチル墓 低級アルキル基または低級アルコ キシ基から選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい。ここで、 低級アルキル基としては、 例えば、 上記と同様の直鎖状または分枝状の炭 素数 1〜 6のアルキル基等が挙げら 低級アルコキシ基としては、 例え ば、 上記と同様の直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基等が 挙げられる。
一般式 （III) における置換基 Xとしては、 例えば、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子、 およびメタンスルホ二ルォキシ ト リフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基 ベンゼンスルホニルォキシ基 p -トルェンスルホニルォキシ基等のスルホニルォキシ基が挙げられる。 かかるアルカン化^ Jとしては、 例えば、 1—ブロモプロパン、 1— シクロへキシルー 3—ブロモプロパン、 1—プロモー 3—フエニルプロパ ン、 1一クロロー 3— ( 4—クロ口フエニル） プロパン、 1—プロモ一 3 - ( 3—メトキシフエニル） プロパン、 1一ブロモ一3— （4ーメトキシ フエニル） プロパン、 1ーブロモー 3， 3—ジフエニルプロパン、 1ーク ロロ一 3—メトキシ一 3—フエニルプロパン、 1一クロ口一 3— ( 4—ク ロロフエニル） 一3—メトキシプロパン、 1一クロ口一 3—^ fソプロポキ シ一 3 _フエニルプロパン、 1—クロ口一 3—イソプロポキシ一 3— ( 4 —メチルフエニル） プロパン、 1ーブロモー 3—フエノキシプロパン、 1 —クロ口一 3— ( 4—フルオロフエノキシ） プロパン、 1一ブロモ一3—
( 2—ブロモ一4—メチルフエノキシ）プロパン、 1一ブロモ一3— ( 2 , 6—ジブ口モー 4ーメチルフエノキシ） プロパン、 1一プロモブタン、 1 —プロモー 3—メチルブタン、 1一ブロモ一 3 , 3—ジメチルブタン、 1 一クロ口一3—フエニルブタン、 1—ブロモ一4一フエニルブタン、 1— ブロモ一4—フエノキシブタン、 1—クロ口一 4— ( 2—メチルフエノキ シ） ブタン、 1—クロ口一 4一 （3—メチルフエノキシ） ブタン、 1ーク ロロ一 4— ( 4ーメチルフエノキシ） ブタン、 1—ョ一ドー 4— ( 4—二 トロフエノキシ） ブタン、 1—プロモ一 4— ( 2 , 5—ジメチノレフエノキ シ） ブタン、 1—ブロモペンタン、 1、 5—ジクロ口ペンタン、 1—ブロ モー 5—クロ口ペンタン、 1—クロロー 5—ョ一ドペンタン、 1、 5—ブ ロモペンタン、 1一ブロモ一 5—ョ一ドペンタン、 メタンスルホン酸 5— クロ口ペンチル、 p—トルエンスルホン酸 5—クロ口ペンチル、 1—ブロ モ一 4—メチルペンタン、 1—クロ口一 5—フエ二ルペンタン、 1—クロ 口一 5—フエノキシペンタン、 1—ブロモ一 5— ( 4— t—ブチルフエノ キシ）ペン夕ン、 1ーブロモへキサン、 1一プロモ一 5—メチルへキサン、 1一プロモー 6—フエ二ルへキサン、 1—プロモヘプタン、 1ーブロモー 6—メチルヘプタン、 1—クロ口オクタン、 1—ブロモオクタン、 1ーョ ードオクタン、 メタンスルホン酸ォクチル、 トリフルォロメ夕ンスルホン 酸ォクチル、 ベンゼンスルホン酸ォクチル、 p—トルエンスルホン酸ォク チル、 1—プロモ一 8—フエノキシオクタン、 （2—クロロェチル） ベン ゼン、 （2—ブロモェチソレ） ベンゼン、 （2—ョ一ドエチル） ベンゼン、 メタンスルホン酸 2—フエニルェチル、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸 2 —フエニルェチル、 ベンゼンスルホン酸 2—フエニルェチル、 p—トルェ ンスルホン酸 2—フエニルェチル、 1—クロ口一 2— ( 4—フルオロフェ ニル） ェタン、 1—クロ口一 2— （3—クロ口フエニル） ェタン、 1—ク ロロ一 2— （4—クロ口フエニル） ェタン、 1—ブロモー 2— ( 2—ブロ モフエニル） ェタン、 1—クロ口一 2— ( 2—二トロフエニル） ェタン、 1—ブロモー 2— ( 2—ニトロフエニル） ェタン、 1 _ブロモ一 2— ( 4 —ニトロフエニル） エタンヽ 1—クロ口一 2— ( 4—クロ口一 2—ニトロ フエニル）ェタン、 1—ブロモー 2— ( 4—クロ口一 2—二トロフエニル） ェタン、 1一 （4—ブロモ一2—二トロフエニル） 一2—クロロェタン、 1—プロモ一2— （4一ブロモ一2—ニトロフエニル） ェタン、 1—プロ モ一2— ( 3—トリフルォロメチルフエニル） ェタン、 1—ブロモ一 2— ( 2—メチルフエニル） ェタン、 1一ブロモ一2— ( 2 , 4—ジメチルフ ェニル） ェタン、 1—クロ口一 2— ( 2—メトキシフエニル） ェタン、 1 —プロモー 2— ( 4—メトキシフエ二ル）ェタン、 1一クロ口一 2— （2， 5—ジメトキシフエ二ル） ェタン、 1一 （3 , 4—ジメトキシフエ二ル） —2—ョードエタン、 1—プロモ一 2— （ 1一ナフチル） ェタン、 1ーブ 口モー 2— ( 2—二トロ一 1—ナフチル） ェタン、 1—プロモー 2— ( 2 一ナフチル） ェタン、 1—ブロモ一 2— ( 1—クロ口一 2—ナフチル） ェ タン、 1—ブロモ一 2— （1一プロモ一 2—ナフチル） ェタン、 1—プロ モー 2— ( 1—ニトロ一 2—ナフチル） ェ夕ン等が挙げられる。
かかるアルカン化 ( I ) は、 例えば、 J. Am. Chem. Soc , 55, 46 52(1933)、 J. Med. Chem. , 26, 947(1983)などに準じて対応するアルコー ルから、 あるいは例えば、 J. Med. Chemリ 20, 1020(1977)などに準じて 対応するカルボン酸から、 容易に合成することができる。
一般式 (IV) で示される/?—ケトエステル化合物において、 置換基 R4 で示される置換されていてもよい低級アルキル基としては、 例えば、 メチ ル基、 ェチル基 n—プロピル基、 イソプロピル基 n—ブチル基 イソ プチル s e c—ブチル基、 t—ブチリレ基 n—ペンチル基、 ネオペン チル基 n—へキシル基等の直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 6のアルキ ル基等が挙げられる。 かかる低級アルキル基は、 置換されていてもよい 1 〜 2個のァリール基で置換されていてもよい。かかるァリール基としては、 例えば、 フエニル基 p—ニトロフエニル基等が挙げられる。 かかるァリ ール基で置換された低級アルキル基としては、 例えば、 ベンジル基 p— ニトロベンジル基、 2—フエニルェチル基等が挙げられる。
一般式 （IV) における置換基 R 5で示される低級アルキル基としては、 例えば、 メチル基 ェチル基 n—プロピル基、 イソプロピル n—ブ チル イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t—ブチル基 n—ペンチル 基、 ネオペンチル基 n—へキシル基等の直鎖状または分枝状の炭素数 1 〜 6のアルキル基等が挙げられる。
置換基 R 5で示される低級アルコキシ基としては、 例えば、 メトキシ基 エトキシ基、 n—プロポキシ基 イソプロポキシ基 n—ブトキシ基 ィ ソプトキシ基、 s e c—ブトキシ基 t—プトキシ基、 n—ペンチルォキ シ基、 ネオペンチルォキシ基 n—へキシルォキシ基等の直鎖状または分 枝状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基等が挙げられる。
置換基 R 5が低級アルコキシ基である場合、 すなわち— 0 R 6で示され る場合には、 R 6は R 4で示される低級アルキル基と同一の低級アルキル 基であることが好ましい。
かかる; 5—ケトエステル化合物としては、 例えば、 3—ォキソブタン 酸メチル、 3—ォキソブタン酸ェチル、 3—ォキソブタン酸プロピル、 3 —ォキソブタン酸イソプロビル、 3—ォキソブタン酸プチル、 3—ォキソ ブ夕ン酸ィソブチル、 3—ォキソブ夕ン酸 s e c—プチル、 3—ォキソブ タン酸 t一プチル、 3—ォキソブタン酸ペンチル、 3—ォキソブタン酸ネ ォペンチル、 3—ォキソブタン酸へキシル、 3 _ォキソブタン酸ベンジル、 3—ォキソブタン酸 P—ニトロベンジル、 3—ォキソプ夕ン酸 2—フエ二 ルェチル、 3—ォキソペン夕ン酸メチル、 3—ォキソペン夕ン酸ェチル、 4ーメチルー 3—ォキソペン夕ン酸メチル、 4—メチル一 3—ォキソペン タン酸ェチル、 4 , 4—ジメチルー 3 _ォキソペン夕ン酸メチル、 4 , 4 - ジメチル一 3—ォキソペン夕ン酸ェチル、 3—ォキソへキサン酸メチル、 3ーォキソへキサン酸ェチル、 5ーメチルー 3—ォキソへキサン酸ェチル、 3—ォキソヘプ夕ン酸ェチル、 3—ォキソオクタン酸メチル、 3—ォキソ ノナン酸メチル、 マロン酸ジメチル、 マロン酸ジェチル、 マロン酸ジプロ ピル、 マロン酸ジイソプロビル、 マロン酸ジブチル、 マロン酸ジ t—プチ ル等が挙げら その使用量は、 アルカン化合物に対して、 通常 0 . 0 1 〜1 0モル倍、 好ましくは 0 . 1〜5モル倍の範囲内である。
反応は、 通常、 塩基の存在下に行われる。 かかる塩基としては、 例え ば、 水酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム等のアルカリ雜水酸ィ匕物、 炭酸 ナトリゥム、 炭酸力リゥム等のアル力リ金属炭酸塩、 ナトリウムメトキシ ド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t—ブトキシド等のアルカリ金属ァ ルコキシド類、 水素化ナトリゥム、 水素化カルシウム等のアル力リ金属お よびアル力リ土類^ Sの水素ィ匕物等が挙げられ、 好ましくは炭酸力リウム が用いられる。 これらの塩基は、 それそれ単独または 2種類以上を混合し て用いら その使用量は、 アルカン化合物 (III) または ?ーケトエス テル化合物 （IV) のうち、 使用モル量の少ない方に対して、 通常 0 . 8〜 2 0モル倍、 好ましくは 0 · 9 ~ 1 0モル倍の範囲内である。
反応は、 無溶媒で行われてもよいし、 溶媒を用いてもよい。 かかる溶媒 としては、反応に実質上不活性な激某であれば特に制限はないが、例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭ィ匕水素、 へキサン、 シクロへ キサス ヘプ夕ン等の脂肪 化水素、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭化水素、 ジ ェチルエーテル、 ジィソプロピルェ一テル等のェ一テル類、 メチルイソブ チルケトン等のケトン類、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等 のアルコール類、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν—メチル一 2—ピロ リドン等のアミド類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、 ァセト 二トリル等の二トリル類等が挙げられる。
溶媒を使用する際には、 これらの溶媒は、 それぞれ単独または 2種類以 上を混合して用いられ、 その使用量は、 アルカン化合物 (III) に対して、 通常 5 0重量倍以下である。
塩基として炭酸力リゥムを用いる場合には、 反応系内の全水分量をコン トロールすることが収率の点から好ましく、 反応系内の^ τΚ分量が、 炭酸 力リゥムの純分に対して、通常 0 . 0 0 5〜 0 . 0 8重量倍、好ましくは 0 . 0 0 5〜0 . 0 5重量倍となるように、 反応に際して必要により水を添加 したりして、 調節することが好ましい。 炭酸カリウムが少量の水分を含む 場合には、 炭酸カリウム中に含まれる水分量も考慮して、 上記範囲内にな るように必要により水分を調節することが好ましい。
反応に際しては、 必要に応じて相関移動触媒を用いることもできる。 か かる相関移動触媒としては、 例えば、 ベンジルトリメチルアンモニゥムク 口リド、 ベンジルトリエチルアンモニゥムクロリド、 テトラプチルアンモ ニゥムブロミド、 硫酸水素テトラプチルアンモニゥム等の 4級アンモニゥ ム塩、 およびトリフエニルホスホニゥムプロミド、 トリフエニルホスホニ ゥムョ一ジド等の 4級ホスホニゥム塩等が挙げられる。 かかる相関移動触 媒の使用量は、 アルカン化 ^ ) ( III) に対して、 通常 0 . 0 0 5〜0 . 8 モル倍、 好ましくは 0 . 0 1〜 0 . 2モル倍の範囲内である。
反応は、例えば、 アルカン化合物 (III)、 β→トエステル化合物 (IV)、 および 某の混^ l中に塩基を供給することにより行われる。 あるいは、 アルカン化合物 (III) 、 塩基、 および溶媒の混合吻中に 5—ケトエステ ル化^ (IV) を供給してもよいし、 ケトエステル化^) (IV)、 塩基、 および溶媒の混^ )中にアルカン化^) (III) を供給してもよい。 塩基として炭酸カリウムを用いる場合には、 例えば、 アルカン化^
(III) 、 ?—ケトエステル化合物 (IV) 、 溶媒および水の混合物中に炭 酸カリウムを供給することにより行われる。 あるいは、 アルカン化^ r i
( III) 、 炭酸カリウム、 溶媒および水の混^ 中に^ーケトエステルイ匕 ^ ) (IV) を供給してもよいし、 ?—ケトエステル化^ (IV) 、 炭酸 カリウム、 溶媒および水の混^/中にアルカン化^ (III) を供給して もよい。 またアルカン化^) (III)、 5—ケトエステル化^ (IV)、 炭酸カリウム、 および水を予めすベて混合しておき、 該混合物を所望の反 応温度に調節してもよい。
反応温度は、 通常— 5 0〜3 0 0。C、 好ましくは 0〜1 5 0。Cの範囲 内である。 かくしてジケト化合吻 (V) が生成するが、 かかるジケト化合物 (V) は、 例えば、 反応混合物を濾過して濾液を得、 濾別された固形物を献性 の溶媒により洗浄して洗液を得、 得られた濾液と洗液を合わせた有 を 得ればよい。濾別された固形物の洗浄に使用される »性の溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香 化水素、 へキサン、 シ クロへキサン、 ヘプタン等の脂肪 化水素、 クロ口ベンゼン、 ジクロロ ベンゼン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭化水 素、 メチルイソプチルケトン等のケトン類、 ジェチルェ一テル、 ジィソプ 口ピルエーテル等のエーテル類等が挙げられる。 反応混^ )の濾過に際し て、 反応時の溶媒の使用量に応じて、 、 ¾τΚ性の溶媒を添力□して濾過 してもよい。 かかる ifcK性の溶媒としては、 例えば、 上記と同様のものが 挙げられる。
あるいは、 例えば、 反応混^ )に水を添加して固形物を溶解させ、 該 混合物を分液して有機相を得ることもできる。 分液に際して、 反応時の有 機溶媒の使用量が少ない場合には、 容易に分液できないこともあるが、 そ の場合には、 適宜、 ¾τΚ性の溶媒を添加した後に分液すればよい。 かかる ¾Κ性の^?某としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香 化水素、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン等の脂肪族炭化水素、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェ 夕ン等のハロゲン化炭化水素、 メチルイソプチルケトン等のケトン類、 ジ ェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル等のエーテル類等が挙げられる。 かくしてジケト化^ l (V) を含む有棚が得られるが、 該有欄か ら例えば溶媒留去等の方法によって容易にジケト化合物 (V) を単離す ることができ、 精製することなく次工程に使用することができる。 あるい は、 ジケト化^ ) (V) を含む有翻は、 議することなく 夜のまま で次工程に用いることができる。
かくして一般式 （V) で示されるジケト化^が得られるが、 かかる ジケト化^としては、例えば、 3—ォキソ一2— (2—フエニルェチル） ブタン酸メチル、 2— [ (4—フルオロフェニル） ェチル] —3—ォキソ ブタン酸メチル、 2- [ (3—クロ口フエニル） ェチル] —3—才キソブ 夕ン酸メチル、 2— [ (4一クロ口フエニル） ェチル] —3—ォキソブ夕 ン酸メチル、 2- [ (2—ブロモフエニル） ェチル] —3—ォキソブタン 酸メチル、 2- [ (2—ニトロフエニル） ェチル] —3—ォキソブタン酸 メチル、 2— [ (4一二トロフエニル） ェチル] —3—ォキソブタン酸メ チル、 2— [ (4—クロ口一 2—二トロフエニル） ェチル] —3—ォキソ ブタン酸メチル、 2- [ (4—ブロモ一2—ニトロフエニル） ェチル] ― 3—ォキソブタン酸メチル、 3—ォキソ一2— [ (3—トリフルォロメチ ルフエニル） ェチル] ブタン酸メチル、 2— [ (2—メチルフエニル） ェ チル] —3—ォキソブタン酸メチル、 2— [ (2,4—ジメチルフエニル） ェチル] —3—ォキソブタン酸メチル、 2— [ (2—メトキシフエ二ル） ェチル] —3—ォキソブタン酸メチル、 2— [ (4—メトキシフエ二ル） ェチル] —3—ォキソブタン酸メチル、 2- [ (2, 5—ジメトキシフエ ニル） ェチル] —3—ォキソブタン酸メチル、 2— [ (3, 4—ジメトキ シフエニル） ェチル] —3—ォキソブタン酸メチル、 2— [ (1—ナフチ ル） ェチル] —3—ォキソブタン酸メチル、 2— [ (2—ニトロ一 1ーナ フチル） ェチル] 一 3—ォキソブタン酸メチル、 2— [ (2—ナフチル） ェチル] —3—ォキソブタン酸メチル、 2— [ (1—クロ口一 2—ナフチ ル） ェチル] —3—ォキソブタン酸メチル、 2— [ (1一プロモー 2—ナ フチル） ェチル] 一 3—ォキソブタン酸メチル、 2— [ (1—ニトロ— 2 —ナフチル） ェチル] —3—ォキソブタン酸メチル、 2- (1一才キソェ チル）ペン夕ン酸メチル、 5—シクロへキシル一2— (1—ォキソェチル） ペン夕ン酸メチル、 2- (1—ォキソェチル） 一5—フエ二ルペンタン酸 メチル、 5— （3—クロ口フエニル） 一2— (1—ォキソェチル） ペン夕 ン酸メチル、 5— (3—メトキシフエニル） 一2— (1—ォキソェチル） ペン夕ン酸メチル、 5— (4—メトキシフエ二ル） 一2— （1一才キソェ チル） ペン夕ン酸メチル、 5， 5—ジフエ二ルー 2— (1—才キソェチル） ペン夕ン酸メチル、 5—メトキシ一 2— (1—才キソェチル） 一5—フエ 二ルペン夕ン酸メチル、 5— （4—クロ口フエニル） 一5—メトキシ一 2 一（ 1—ォキソェチル）ペン夕ン酸メチル、 5—イソプロポキシ一2— (1 —ォキソェチル） 一5—フエ二ルペン夕ン酸メチル、 5 _イソプロポキシ -5- (4—メチルフエニル） _2— （1ーォキソェチル） ペン夕ン酸メ チル、 2— (1—ォキソェチル） 一 5—フエノキシペン夕ン酸メチル、 5 ― (4—フルオロフエノキシ） 一2— （1—ォキソェチル） ペン夕ン酸メ チル、 5— （2—プロモー 4—メチルフエノキシ） 一2— (1—ォキソェ チル） ペン夕ン酸メチル、 5- (2， 6—ジブ口モー 4—メチルフエノキ シ） 一2— (1—ォキソェチル） ペン夕ン酸メチル、 2- (1一才キソェ チル） へキサン酸メチル、 5—メチル一2— （1一才キソェチル） へキサ ン酸メチル、 5,5—ジメチル— 2— (1—ォキソェチル） へキサン酸メ チル、 2— (1—才キソェチル） —5—フエ二ルへキサン酸メチル、 2—
(1—ォキソェチル） 一6—フエ二ルへキサン酸メチル、 2— (1—ォキ ソェチル） 一6—フエノキシへキサン酸メチル、 6— (2—メチルフエノ キシ） 一2— (1—ォキソェチル） へキサン酸メチル、 6— (3—メチル フエノキシ） 一 2— （1—ォキソェチル） へキサン酸メチル、 6— （4一 メチルフエノキシ） 一2— (1—ォキソェチル） へキサン酸メチル、 6_
(4—ニトロフエノキシ）一2—（1—ォキソェチル）へキサン酸メチル、 6— （2, 5—ジメチルフエノキシ） 一2— （1—ォキソェチル） へキサ ン酸メチル、 2— （ 1ーォキソェチル） ヘプタン酸メチル、 7—クロ口一
2- (1—ォキソェチル） ヘプ夕ン酸メチル、 7—プロモ一 2— （1—ォ キソェチル） ヘプ夕ン酸メチル、 6—メチルー 2— (1—ォキソェチル） ヘプ夕ン酸メチル、 2 - (1—ォキソェチル） —7—フエニルヘプタン酸 メチル、 2— (1—ォキソェチル） 一7—フエノキシヘプ夕ン酸メチル、
7- (4— tーブチルフエノキシ） 一2— (1—才キソェチル） ヘプタン 酸メチル、 2— （1一才キソェチル） オクタン酸メチル、 7—メチル一2 - (1—ォキソェチル） オクタン酸メチル、 2— （1—ォキソェチル） 一
8—フエニルオクタン酸メチル、 2- (1—ォキソェチル） ノナン酸メチ ル、 8—メチル一2— (1—ォキソェチル） ノナン酸メチル、 2— (1— ォキソェチル） デカン酸メチル、 2— （1—ォキソェチル） 一 10—フエ ノキシデカン酸メチル、 3—ォキソ一2— (2—フエニルェチル） ブタン 酸ェチル、 2_ [ (4—フルオロフェニル） ェチル] —3—ォキソブタン 酸ェチル、 2— [ (3—クロ口フエニル） ェチル] 一 3—ォキソブタン酸 ェチル、 2— [ (4—クロ口フエニル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ェ チル、 2— [ (2—ブロモフエニル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ェチ ル、 2— [ (2—ニトロフエニル）ェチル]— 3—ォキソブタン酸ェチル、 2— [ (4—ニトロフエニル） ェチル] —3—ォキソプ夕ン酸ェチル、 2 ― [ (4—クロロー 2—ニトロフエニル） ェチル] —3—ォキソブタン酸 ェチルヽ 2— [ (4—ブロモ—2—ニトロフエニル） ェチル] —3—ォキ ソブタン酸ェチル、 3—ォキソ一 2— [ (3—トリフルォロメチルフエ二 ル） ェチル] ブタン酸ェチル、 2— [ (2—メチルフヱニル） ェチル] ―
3—ォキソブタン酸ェチル、 2- [ (2，4—ジメチルフエニル） ェチル] 一 3—ォキソブタン酸ェチル、 2- [ (2—メトキシフエニル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ェチル、 2- [ (4—メトキシフエニル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ェチル、 2— [ (2, 5—ジメトキシフエ二ル） ェ チル] 一 3—ォキソブタン酸ェチル、 2— [ (3，4ージメトキシフエ二 ル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ェチル、 2— [ (1—ナフチル） ェチ ル] —3—ォキソブタン酸ェチル、 2— [ (2—二トロ一 1—ナフチル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ェチル、 2- [ (2—ナフチル） ェチル] 一 3—ォキソブタン酸ェチル、 2 - [ (1—クロ口一 2—ナフチル） ェチ ル] 一 3—ォキソブタン酸ェチル、 2— [ (1一ブロモ—2—ナフチル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ェチル、 2— [ (1—ニトロ一 2—ナフチ ル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ェチル、 2— (1—ォキソェチル） ぺ ン夕ン酸ェチル、 5—シクロへキシル一2— (1—ォキソェチル） ペン夕 ン酸ェチル、 2- ( 1—ォキソェチル）一 5—フェニルペン夕ン酸ェチル、 5- (3—クロ口フエニル） 一2— (1—ォキソェチル） ペンタン酸ェチ ル、 5— (3—メトキシフエニル） ー2— （1—ォキソェチル） ペンタン 酸ェチル、 5— (4—メトキシフエ二ル） ー2— （1—ォキソェチル） ぺ ン夕ン酸ェチル、 5， 5—ジフエ二ルー 2— (1—ォキソェチル） ペン夕 ン酸ェチル、 5—メトキシー 2— （1ーォキソェチル） 一5—フエニルぺ ン夕ン酸ェチル、 5— (4—クロ口フエニル） 一5—メトキシ一 2— ( 1 —ォキソェチル） ペン夕ン酸ェチル、 5—イソプロポキシ一2— （1—ォ キソェチル） 一5—フエ二ルペン夕ン酸ェチル、 5—イソプロポキシ一5 ― (4—メチルフエニル） 一2— (1—ォキソェチル）ペンタン酸ェチル、 2- (1ーォキソェチル） 一5—フエノキシペン夕ン酸ェチル、 5— （4 一フルオロフエノキシ） 一2— (1—才キソェチル） ペンタン酸ェチル、 5— (2—プロモー 4ーメチルフエノキシ） 一2— (1—才キソェチル） ペン夕ン酸ェチル、 5— (2, 6—ジブロモ一 4ーメチルフエノキシ） 一 2— (1—ォキソェチル） ペン夕ン酸ェチル、 2— (1—ォキソェチル） へキサン酸ェチル、 5—メチルー 2— （1—ォキソェチル） へキサン酸ェ チル、 5, 5—ジメチル— 2— (1—ォキソェチル） へキサン酸ェチル、 2— （1—ォキソェチル） —5—フエ二ルへキサン酸ェチル、 2- (1- ォキソェチル） —6—フエ二ルへキサン酸ェチル、 2- (1—ォキソェチ ル） 一6—フエノキシへキサン酸ェチル、 6- (2—メチルフエノキシ） 一 2— (1—ォキソェチル） へキサン酸ェチル、 6— (3—メチルフエノ キシ） 一2— (1—ォキソェチル） へキサン酸ェチル、 6- (4—メチル フエノキシ） —2— （1—ォキソェチル） へキサン酸ェチル、 6— （4— ニトロフエノキシ） 一2— (1—ォキソェチル） へキサン酸ェチル、 6—
(2， 5—ジメチルフエノキシ） 一2— (1—才キソェチル） へキサン酸 ェチル、 2— ( 1—ォキソェチル） ヘプ夕ン酸ェチル、 7—クロロー 2—
(1一才キソェチル） ヘプ夕ン酸ェチル、 7—プロモー 2— (1—ォキソ ェチル） ヘプ夕ン酸ェチル、 6—メチル一2— （1ーォキソェチル） ヘプ 夕ン酸ェチル、 2— （1—ォキソェチル） ー7—フエニルヘプタン酸ェチ ル、 2— (1一才キソェチル） 一7—フエノキシヘプ夕ン酸ェチル、 7—
(4— tーブチルフエノキシ） 一2— (1—ォキソェチル） ヘプ夕ン酸ェ チル、 2— ( 1—ォキソェチル）オクタン酸ェチル、 7—メチル—2— (1 —ォキソェチル） オクタン酸ェチル、 2- (1—ォキソェチル） _8—フ ェニルオクタン酸ェチル、 2— (1—ォキソェチル） ノナン酸ェチル、 8 —メチルー 2— (1—才キソェチル） ノナン酸ェチル、 2— (1—ォキソ ェチル） デカン酸ェチル、 2- (1—ォキソェチル） 一10—フエノキシ デカン酸ェチル、 3—ォキソ一2— (2—フエニルェチル） ブタン酸イソ プロピル、 2— [ (4—フルオロフェニル） ェチル] —3—ォキソブタン 酸イソプロピル、 2— [ (3—クロ口フエニル） ェチル] —3—ォキソブ タン酸イソプロビル、 2— [ (4—クロ口フエニル） ェチル] —3—ォキ ソブタン酸イソプロビル、 2— [ (2—プロモフエ二ル） ェチル] —3— ォキソブタン酸イソプロピル、 2 - [ (2—ニトロフエニル） ェチル] ― 3—ォキソブタン酸イソプロピル、 2— [ (4—ニトロフエニル）ェチル] —3—ォキソブタン酸イソプロピル、 2— [ (4—クロ口一 2—二トロフ ェニル） ェチル] —3—ォキソブタン酸イソプロピル、 2— [ (4—プロ モー 2—ニトロフエニル） ェチル] —3—ォキソブタン酸イソプロピル、 3—ォキソ一2— [ (3—トリフルォロメチルフエニル） ェチル] ブタン 酸イソプロビル、 2— [ (2—メチルフエニル） ェチル] —3—ォキソブ タン酸イソプロピル、 2— [ (2,4—ジメチルフエニル） ェチル] 一 3 一ォキソブタン酸イソプロピル、 2— [ (2—メトキシフエ二ル）ェチル] —3—ォキソブタン酸イソプロピル、 2— [ (4ーメトキシフエ二ル） ェ チル] 一 3—ォキソブ夕ン酸ィソプロピル、 2— [ ( 2 , 5—ジメトキシ フェニル） ェチル] 一 3—ォキソブ夕ン酸ィソプロピル、 2— [ (3,4 —ジメトキシフエニル） ェチル] —3—ォキソブタン酸イソプロピル、 2 一 [ (1—ナフチル） ェチル] —3—ォキソブタン酸イソプロピル、 2— [ (2—二トロ一 1—ナフチル） ェチル] —3—ォキソブタン酸イソプロ ビル、 2— [ (2—ナフチル） ェチル] 一 3—ォキソブタン酸イソプロピ ル、 2- [ ( 1—クロ口一2—ナフチル） ェチル] —3—ォキソブタン酸 イソプロピル、 2— [ (1—プロモ一 2—ナフチル） ェチル] —3—ォキ ソブタン酸イソプロピル、 2— [ (1—ニトロ一 2—ナフチル） ェチル] —3—ォキソブタン酸イソプロピル、 2— (1—ォキソェチル） ペンタン 酸イソプロピル、 5—シクロへキシル一2— (1—ォキソェチル） ペン夕 ン酸イソプロピル、 2 - (1—ォキソェチル） 一5—フエ二ルペンタン酸 イソプロピル、 5— （3—クロ口フエニル） 一2— (1—ォキソェチル） ペンタン酸イソプロピル、 5- (3—メトキシフエ二ル） 一 2— (1—才 キソェチル） ペンタン酸イソプロビル、 5- (4—メトキシフエ二ル） 一 2- (1—ォキツエチル） ペンタン酸イソプロピル、 5, 5—ジフエニル -2 - (1ーォキソェチル） ペンタン酸イソプロピル、 5—メトキシー2 - (1—ォキソェチル）一5—フエ二ルペンタン酸イソプロピル、 5—（4 一クロ口フエニル） 一5—メトキシ一 2— （1—ォキソェチル） ペンタン 酸イソプロビル、 5—イソプロポキシ一 2— （1—ォキソェチル） —5— フエ二ルペンタン酸イソプロピル、 5—イソプロポキシ一 5— （4—メチ ルフエ二ル） 一2— (1—ォキソェチル） ペンタン酸イソプロピル、 2—
( 1—ォキソェチル）一 5—フエノキシペンタン酸イソプロピル、 5—（4 —フルオロフエノキシ） 一2— (1—ォキソェチル） ペンタン酸イソプロ ピル、 5— (2—プロモ一 4—メチルフエノキシ） 一2— (1—ォキソェ チル） ペンタン酸イソプロピル、 5- (2， 6—ジブロモ一 4—メチルフ エノキシ）一2— (1—ォキソェチル）ペンタン酸イソプロピル、 2—（1 —ォキソェチル） へキサン酸イソプロピル、 5—メチル—2— (1—ォキ ソェチル） へキサン酸イソプロピル、 5, 5—ジメチル一2— (1—ォキ ソェチル） へキサン酸イソプロピル、 2— （1—ォキツエチル） —5—フ ェニルへキサン酸イソプロピル、 2— (1—ォキソェチル） 一6—フエ二 ルへキサン酸イソプロピル、 2— (1—ォキソェチル） 一6—フエノキシ へキサン酸イソプロビル、 6- (2—メチルフエノキシ） 一2— (1—ォ キツエチル） へキサン酸イソプロビル、 6— (3—メチルフエノキシ） 一
2— （1—ォキソェチル） へキサン酸イソプロピル、 6— (4—メチルフ エノキシ）—2— (1—ォキソェチル）へキサン酸イソプロピル、 6— (4 —ニトロフエノキシ） 一2— (1—ォキソェチル） へキサン酸イソプロピ ル、 6— (2, 5—ジメチルフエノキシ） 一2— (1—ォキソェチル） へ キサン酸ィソプロビル、 2— ( 1—才キソェチル） ヘプ夕ン酸ィソプロピ ル、 7—クロ口一 2— （1—ォキソェチル） ヘプタン酸イソプロピル、 Ί —ブロモー 2— ( 1—才キソェチル） ヘプタン酸イソプロピル、 6—メチ ルー 2— (1—ォキソェチル） ヘプ夕ン酸ィソプロピル、 2— ( 1—ォキ ソェチル） 一 7—フエニルヘプタン酸イソプロピル、 2— (1—ォキソェ チル） 一7—フエノキシヘプタン酸イソプロピル、 7— (4— t—ブチル フエノキシ） 一2— （1—ォキソェチル） ヘプタン酸イソプロピル、 2—
(1一才キソェチル） オクタン酸イソプロピル、 7—メチル一2— ( 1 - ォキソェチル） オクタン酸イソプロピル、 2— (1—才キソェチル） _8 —フエニルオクタン酸イソプロピル、 2— （1—ォキソェチル） ノナン酸 イソプロビル、 8—メチルー 2— (1—ォキソェチル） ノナン酸イソプロ ピル、 2— ( 1—ォキソェチル） デカン酸ィソプロピル、 2— （ 1—ォキ ソェチル） 一 10_フエノキシデカン酸イソプロピル、 3—ォキソ一 2—
(2—フエニルェチル） ブタン酸ベンジル、 2— [ (4—フルオロフェニ ル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ベンジル、 2— [ (3—クロ口フエ二 ル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ベンジル、 2— [ (4—クロ口フエ二 ル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ベンジル、 2— [ (2—ブロモフエ二 ル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ベンジル、 2- [ (2—ニトロフエ二 ル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ベンジル、 2— [ (4一二トロフエ二 ル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ベンジル、 2— [ (4一クロ口一 2— ニトロフエニル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ペンジル、 2— [ (4— ブロモ一2—二トロフエニル） ェチル] 一 3—ォキソブタン酸ベンジル、
3—ォキソ一2— [ (3—トリフルォロメチルフエニル） ェチル] ブタン 酸ベンジル、 2— [ (2—メチルフエニル） ェチル] —3—ォキソブタン 酸ベンジル、 2— [ (2， 4ージメチルフエニル） ェチル] —3—ォキソ ブタン酸ベンジル、 2- [ (2—メトキシフエ二ル） ェチル] —3—ォキ ソブタン酸ベンジル、 2— [ (4—メトキシフエニル） ェチル] —3—ォ キソブタン酸ベンジル、 2— [ (2, 5—ジメトキシフエ二ル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ベンジル、 2— [ (3, 4—ジメトキシフエ二ル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ベンジル、 2- [ (1—ナフチル）ェチル] 一 3—ォキソブタン酸ベンジル、 2— [ (2—ニトロ一 1—ナフチル） ェ チル] —3—ォキソブタン酸ペンジル、 2- [ (2—ナフチル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ベンジル、 2- [ ( 1一クロ口一 2—ナフチル） ェ チル] —3—ォキソブタン酸ベンジル、 2— [ (1—プロモー 2—ナフチ ル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ベンジル、 2— [ (1—ニトロ— 2— ナフチル） ェチル] —3—ォキソブタン酸ベンジル、 2— (1—ォキソェ チル） ペンタン酸ベンジル、 5—シクロへキシル一2— (1—ォキソェチ ル） ペンタン酸ベンジル、 2— （1—ォキソェチル） 一5—フエ二ルペン タン酸ベンジル、 5- (3—クロ口フエニル） 一2— (1—ォキソェチル） ペンタン酸ベンジル、 5— (3—メトキシフエ二ル） 一2— (1—ォキソ ェチル） ペンタン酸ベンジル、 5— (4—メトキシフエニル） 一2— (1 —ォキソェチル） ペンタン酸ベンジル、 5, 5—ジフエ二ルー 2— ( 1 - ォキソェチル） ペンタン酸ベンジル、 5—メトキシ一 2— (1—才キソェ チル） 一5—フエ二ルペンタン酸ベンジル、 5— (4—クロ口フエニル） —5—メトキシ一 2— (1—ォキソェチル） ペンタン酸ベンジル、 5—ィ ソプロポキシ一 2— (1—ォキソェチル） 一 5—フエ二ルペンタン酸ベン ジル、 5—イソプロポキシ一 5— （4一メチルフエニル） —2— (1—ォ キソェチル） ペンタン酸ベンジル、 2— (1—ォキソェチル） 一5—フエ ノキシペンタン酸ベンジル、 5— （4一フルオロフエノキシ） 一2— ( 1 —ォキソェチル） ペンタン酸ベンジル、 5— (2—ブロモ一4ーメチルフ エノキシ） 一2— (1—ォキソェチル） ペンタン酸ベンジル、 5— （2,
6—ジブロモ一 4—メチルフエノキシ） 一2— （1—ォキソェチル） ペン タン酸ベンジル、 2— (1—ォキソェチル） へキサン酸ベンジル、 5—メ チル一 2— (1—ォキソェチル） へキサン酸ベンジル、 5， 5—ジメチル 一 2— (1—ォキソェチル） へキサン酸ベンジル、 2— (1—ォキソェチ ル） 一5—フエ二ルへキサン酸ベンジル、 2- (1—ォキソェチル） 一6 —フエ二ルへキサン酸ベンジル、 2- (1ーォキソェチル） 一6—フエノ キシへキサン酸ベンジル、 6- (2—メチルフエノキシ） 一 2— (1—ォ キソェチル） へキサン酸ベンジル、 6— （3—メチルフエノキシ） —2—
( 1—ォキソェチル）へキサン酸ベンジル、 6—（4—メチルフエノキシ） —2— (1—才キソェチル） へキサン酸ベンジル、 6— (4—二トロフエ ノキシ） —2— (1—才キソェチル） へキサン酸ベンジル、 6— (2, 5 —ジメチルフエノキシ）一2— (1—ォキソェチル）へキサン酸ベンジル、 2- (1—ォキソェチル） ヘプタン酸ベンジル、 7—クロ口一 2— ( 1 - ォキソェチル） ヘプタン酸ベンジル、 7—ブロモ一2— （1—ォキソェチ ル） ヘプタン酸ベンジル、 6—メチル一2— （1—ォキソェチル） ヘプ夕 ン酸ペンジル、 2— （1—ォキソェチル） 一 7—フエニルヘプタン酸ベン ジル、 2— (1—ォキツエチル） 一7—フエノキシヘプタン酸ベンジル、
7- (4— t—プチルフエノキシ） 一2— (1—ォキソェチル） ヘプタン 酸ベンジル、 2— (1—ォキソェチル） オクタン酸ベンジル、 7—メチル -2- (1一才キソェチル） オクタン酸ベンジル、 2- (1—ォキソェチ ル） 一8—フエニルオクタン酸ベンジル、 2 - (1—ォキソェチル） ノナ ン酸ベンジル、 8—メチルー 2— (1—ォキソェチル）ノナン酸ベンジル、 2— (1—才キソェチル） デカン酸ベンジル、 2— (1一才キソェチル） 一 10—フエノキシデカン酸ベンジル、 3—ォキソ一2— (2—フエニル ェチル） ブタン酸プロビル、 3—ォキソ一 2— (2—フエニルェチル） ブ 夕ン酸ブチル、 3—ォキソ一2— (2—フエニルェチル） ブタン酸イソブ チル、 3—ォキソ— 2― ( 2—フエニルェチル）ブ夕ン酸 s e c—プチル、 3—ォキソ一2— （2—フエニルェチル） ブタン酸 t—プチル、 3—ォキ ソ一 2— (2—フエニルェチル）ブタン酸ペンチル、 3—ォキソ一2— (2 一フエニルェチル） ブタン酸ネオペンチル、 3—ォキソ一2— （2—フエ ニルェチル）ブタン酸へキシル、 3—ォキソ一2— (2—フエニルェチル） プ夕ン酸 P—ニトロベンジル、 3—ォキソ一 2— （2—フエニルェチル） ブタン酸 2—フエニルェチル、 3—ォキソ一2— [2- (2—二トロフエ ニル） ェチル] ブタン酸 t—ブチル、 3—ォキソ—2— （2—フエニルェ チル） ペン夕ン酸メチル、 3—ォキソ一2— (2—フエニルェチル） ペン 夕ン酸ェチル、 4—メチル一3—ォキソ一 2— (2—フエニルェチル） ぺ ン夕ン酸メチル、 4ーメチルー 3—ォキソ一 2— （2—フエニルェチル） ペン夕ン酸ェチル、 4,4—ジメチル一 3—ォキソ一 2— (2—フエニル ェチル） ペン夕ン酸メチル、 4,4—ジメチル一 3—才キソ一 2— (2- フエニルェチル） ペン夕ン酸ェチル、 3 _ォキソ一2— （2—フエニルェ チル） へキサン酸メチル、 3—ォキソ—2— (2—フエニルェチル） へキ サン酸ェチル、 5—メチル一3—ォキソ一 2— （2—フエニルェチル） へ キサン酸ェチル、 3—ォキソ一2— (2—フエニルェチル） ヘプ夕ン酸ェ チル、 3—ォキソ一2— （2—フエニルェチル） オクタン酸メチル、 3— ォキソ一2— (2—フエニルェチル） ノナン酸メチル、 6—クロ口へキサ ン一 1, 1—ジカルボン酸ジメチル、 6—クロ口へキサン一 1, 1—ジカル ボン酸ジェチル、 3—フエニルプロパン一 1, 1—ジカルボン酸ジメチル、 3—フエニルプロパン一 1， 1—ジカルボン酸ジェチル、 3—フエニルプ 口パン一 1， 1—ジカルボン酸ジイソプロピル、 3—フエニルプロパン一 1， 1—ジカルボン酸ジ t—プチル、 3— （2—二トロフエニル） プロパ ン一 1 , 1ージカルボン酸ジメチル、 3— ( 2—ニトロフエニル） プロパ ンー 1 , 1—ジカルボン酸ジェチル、 ノナン一 1 , 1—ジカルボン酸ジメチ ル、 ノナン一 1 , 1—ジカルボン酸ジェチル、 ノナン一 1 , 1—ジカルボン 酸ジィソプロピル等が挙げられる。
次に、 得られたジケト化^) (V) に一般式 (VI) で示される亜硝酸 化合物を反応させて、 一般式 (VE) で示されるひ一才キシィミノエステ ルイ匕^ #)を製造する。
HIS式 （VI) における置換基 Yにおけるハロゲン原子としては、 例え ば、 塩素原子または臭素原子等が挙げられ、 低級アルコキシ基としては、 例えば、 メトキシ基 エトキシ基、 n—プロポキシ基 イソプロポキシ基 n—ブトキシ基イソブトキシ基、 s e c—プトキシ基 t—ブトキシ基 n—ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基等 の直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基等が挙げられる。 かかる亜硝酸化^)としては、 例えば、 亜硝酸、 亜硝酸メチル、 亜硝 酸ェチル、 亜硝酸プロピル、 亜硝酸イソプロピル、 亜硝酸プチル、 亜硝酸 イソプチル、亜硝酸 s e c—プチル、亜硝酸 t—プチル、亜硝酸ペンチル、 亜硝酸ネオペンチル、 亜硝酸へキシル、 塩化ニトロシル、 ニトロシル硫酸 等が挙げられる。 かかる亜硝酸化^ の使用量は、 ジケト化合物 (V) に対して、 通常 0. 9〜 1 0モル倍、 好ましくは 1〜 3モル倍の範囲内で ある。
反応は、 通常、 塩基または酸の存在下で行われる。 塩基の存在下で反 応を行う場合に使用される塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水 酸ィ匕カリゥム等のアル力リ金属水酸化物、 ナトリゥムメトキシド、 ナトリ ゥムエトキシド、 カリウム t—ブトキシド等のアル力リ金属アルコキシド 類、 水素化ナトリウム、 水素化カルシウム等のアルカリ金属およびアル力 リ土類金属の水素ィ匕物等が挙げられる。 これらの塩基は、 それそれ単独ま たは 2種類以上を混合して用いら その使用量は、 ジケト化^ (V) に対して、 通常 0. 8〜 2 0モル倍、 好ましくは 0 . 9〜 1 0モル倍の範囲 内である。
酸の存在下で反応を行う場合に使用される酸としては、 例えば、 塩化 水素、 塩酸、 硫酸等の纖酸、 酢酸、 トリフリレオ口酢酸、 プロピオン酸等 の有機酸等が挙げられる。 これらの酸は、 それそれ単独または 2種類以上 を混合して用いら その使用量は、 ジケト化合物 (V) に対して、 通 常 0 . 8〜 2 0モル倍、 好ましくは 0 . 9〜 1 0モル倍の範囲内である。 反応は無溶媒で行うこともできるし、 溶媒の存在下で行うこともでき る。 かかる有機溶媒としては、 反応に実質上不活性な'^ f某であれば特に制 限はないが、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等 のアルコール類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香^化水素、 へ キサス シクロへキサスヘプタン等の脂肪族炭化水素、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェ夕ン等のハロゲン 化炭化水素、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロビルエーテル等のエーテル類 等が挙げられる。 これらの溶媒は、 それそれ単独または 2種類以上を混合 して用いられ、 その使用量は、 ジケト化合物 (V) に対して、 通常 5 0 重量倍以下である。
反応を無激某で行う場合には、 例えば、 ジケト化^ ) (V) と酸また は塩基との混^ に亜硝酸化 (VI) を供給することにより行われる。 あるいは、ジケト化合物に亜硝酸化^)と酸との混^ lを供給してもよい。 反応を溶媒の存在下で行う場合には、 例えば、 有機鎌に溶解したジケト ィ匕合物 (V) と酸または塩基との混合物に亜硝酸化 (VI) を供給す ることにより行われる。 あるいは、 有機溶媒に溶解したジケト化^ )に亜 硝酸化^ )と酸との混^)を供給してもよい。 反応 は、 通常— 5 0〜 8 0 °C、 好ましくは一 3 0〜 5 0°Cの範囲内である。
かくして得られたひ一ォキシィミノエステルイ匕^ )は、 例えば、 反応 後の反応混合物を水に注カ卩した後、 有機溶媒で抽出して有機相を得ればよ い。 かかる有機溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の芳香 ィ匕水素、 へキサス シクロへキサン、 ヘプタン等の脂肪 ィ匕 水素、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジク ロロェ夕ン等のハロゲン化炭化水素、 メチルイソブチルケトン等のケトン 類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル等のェ一テル類等が挙げ られる。
かかる分液により、 ひ一才キシィミノエステル化合物 ( ) を含む有 機相が得られるが、 該有■から例えば溶媒留去等の方法によってひ— ォキシィミノエステル化^ ( ) を容易に単離することができ、 精製 することなく次工程に用いることができる。 あるいは、 ひ一ォキシイミ ノエステル化 ( ) を含む有■を濃縮することなく溶液のままで 次工程に用いてもよい。 当然のことながら通常の方法、 例えば再結晶や力 ラムクロマトグラフィ一によつて精製されたひ一ォキシィミノエステル ィ匕合物 (VE) も次工程に用いることができる。
かくして 式 （VH) で示されるひ一ォキシィミノエステル化合物が 得られるが、 かかるひ一ォキシィミノエステル化^としては、 例えば、 2—ヒドロキシィミノ一 4—フエニルブタン酸メチル、 4一 （4一フルォ 口フエニル） 一 2—ヒドロキシィミノブ夕ン酸メチル、 4 - ( 3—クロ口 フエニル） 一 2—ヒドロキシイミノブ夕ン酸メチル、 4— ( 4ークロロフ ェニル） 一 2—ヒドロキシイミノブ夕ン酸メチル、 4— ( 2—ブロモフエ ニル） 一 2—ヒドロキシイミノブ夕ン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノ一 4- (2—ニトロフエニル） ブタン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノ一 4 一 （4一二トロフエニル） ブタン酸メチル、 4— (4—クロ口一 2—二ト 口フエニル） 一2—ヒドロキシィミノブ夕ン酸メチル、 4— (4一プロモ —2—ニトロフエニル） 一2—ヒドロキシイミノブ夕ン酸メチル、 2—ヒ ドロキシィミノ一 4— (3—トリフルォロメチルフエニル） ブタン酸メチ ル、 2—ヒドロキシィミノ一 4— (2—メチルフエニル）ブタン酸メチル、 4一 （2,4—ジメチルフエニル） 一2—ヒドロキシイミノブタン酸メチ ル、 2—ヒドロキシィミノ一 4— (2—メトキシフエ二ル） ブタン酸メチ ル、 2—ヒドロキシィミノ一 4一 （4—メトキシフエニル） プ夕ン酸メチ ル、 4— (2, 5—ジメトキシフエ二ル） 一2—ヒドロキシイミノブタン 酸メチル、 4— (3,4—ジメトキシフエ二ル） 一 2—ヒドロキシィミノ ブタン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノ一 4— (1—ナフチル） ブタン酸 メチル、 2—ヒドロキシィミノ一 4— (2—ニトロ一 1—ナフチル） ブ夕 ン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノ一 4一 （2—ナフチル） ブタン酸メチ ル、 4— ( 1一クロ口一 2—ナフチル） 一2—ヒドロキシイミノブタン酸 メチル、 4- (1一ブロモ一2—ナフチル） 一2—ヒドロキシイミノブ夕 ン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノ一 4— ( 1—ニトロ一 2—ナフチル） ブタン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノペン夕ン酸メチル、 5—シクロへ キシル一2—ヒドロキシィミノペン夕ン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノ —5—フエ二ルペン夕ン酸メチル、 5— (3—クロ口フエニル） 一2—ヒ ドロキシィミノペン夕ン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノ一 5— (3—メ トキシフエ二ル） ペン夕ン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノ一 5— (4— メトキシフエニル） ペン夕ン酸メチル、 5， 5—ジフエ二ルー 2—ヒドロ キシィミノペン夕ン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノ一 5—メトキシ一 5 一フエ二ルペン夕ン酸メチル、 5— ( 4—クロ口フエニル） 一 2—ヒドロ キシィミノ一 5—メトキシペン夕ン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノ一 5 —イソプロポキシ一 5—フエ二ルペン夕ン酸メチル、 2—ヒドロキシィミ ノ一 5—イソプロポキシ一 5—（4一メチルフエニル）ペン夕ン酸メチル、 2—ヒドロキシイミノー 5—フエノキシペン夕ン酸メチル、 5— ( 4—フ ルオロフエノキシ） 一 2—ヒドロキシィミノペン夕ン酸メチル、 5— ( 2 —ブロモー 4—メチルフエノキシ） 一 2—ヒドロキシィミノペン夕ン酸メ チル、 5— ( 2 , 6—ジブロモ一 4—メチルフエノキシ） 一 2—ヒドロキ シィミノペン夕ン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノへキサン酸メチル、 2 ーヒドロキシイミノー 5—メチルへキサン酸メチル、 5 , 5—ジメチルー 2—ヒドロキシィミノへキサン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノ一 5—フ ェニルへキサン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノ一 6—フエ二ルへキサン 酸メチル、 2—ヒドロキシィミノ一 6—フエノキシへキサン酸メチル、 2 —ヒドロキシイミノー 6— （2—メチルフエノキシ） へキサン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノ一 6—（3—メチルフエノキシ）へキサン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノ一 6—（4—メチルフエノキシ）へキサン酸メチル、 2—ヒドロキシイミノー 6— ( 4—二トロフエノキシ）へキサン酸メチル、 6 - ( 2 , 5—ジメチルフエノキシ） 一2—ヒドロキシィミノへキサン酸 メチル、 2—ヒドロキシィミノヘプ夕ン酸メチル、 7—クロ口一 2—ヒド 口キシィミノヘプ夕ン酸メチル、 7—ブロモ一 2—ヒドロキシィミノヘプ 夕ン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノ一 6—メチルヘプ夕ン酸メチル、 2 —ヒドロキシイミノー 7—フエニルヘプ夕ン酸メチル、 2—ヒドロキシィ ミノ一 7—フエノキシヘプ夕ン酸メチル、 7 - ( 4— t—ブチルフエノキ シ） 一 2—ヒドロキシィミノヘプ夕ン酸メチル、 2—ヒドロキシイミノォ クタン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノ一 7—メチルオクタン酸メチル、 2—ヒドロキシイミノー 8—フエニルオクタン酸メチル、 2—ヒドロキシ イミノノナン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノ一 8—メチルノナン酸メチ ル、 2—ヒドロキシィミノデカン酸メチル、 2—ヒドロキシイミノー 1 0 ーフエノキシデ力ン酸メチル、 2—ヒドロキシィミノ一 4ーフェニルプ夕 ン酸ェチル、 4— ( 4—フルオロフェニル） 一 2—ヒドロキシイミノブ夕 ン酸ェチル、 4— ( 3—クロ口フエニル） 一 2—ヒドロキシイミノブタン 酸ェチル、 4 - ( 4—クロ口フエニル） 一 2—ヒドロキシイミノブタン酸 ェチル、 4— ( 2—ブロモフエニル） 一 2—ヒドロキシイミノブ夕ン酸ェ チル、 2—ヒドロキシィミノー 4一 （2—二トロフエニル） ブタン酸ェチ ル、 2—ヒドロキシィミノ一 4一（4—ニトロフエニル）ブタン酸ェチル、 4一 （4—クロ口一 2—ニトロフエニル） 一 2—ヒドロキシイミノブタン 酸ェチル、 4一 （4—ブロモー 2—ニトロフエニル） 一2—ヒドロキシィ ミノブ夕ン酸ェチル、 2—ヒドロキシィミノ一 4一 （3—トリフルォロメ チルフエニル） ブタン酸ェチル、 2—ヒドロキシイミノー 4一 （2—メチ ルフエニル） ブタン酸ェチル、 4— ( 2 , 4—ジメチルフエニル） 一 2— ヒドロキシイミノブ夕ン酸ェチル、 2—ヒドロキシィミノ一 4一 （2—メ トキシフエ二ル） ブタン酸ェチル、 2—ヒドロキシィミノ一 4— ( 4ーメ トキシフエニル） ブタン酸ェチル、 4— ( 2， 5—ジメトキシフエニル） —2—ヒドロキシイミノブ夕ン酸ェチル、 4— ( 3，4—ジメトキシフエ ニル） 一 2—ヒドロキシィミノブ夕ン酸ェチル、 2—ヒドロキシイミノー 4— ( 1—ナフチル） ブタン酸ェチル、 2—ヒドロキシィミノ一 4— ( 2 —ニトロ一 1—ナフチル） ブタン酸ェチル、 2—ヒドロキシイミノー 4— ( 2—ナフチル） ブタン酸ェチル、 4— ( 1—クロロー 2—ナフチル） ― 2—ヒドロキシィミノブ夕ン酸ェチル、 4— ( 1—プロモー 2—ナフチル） —2—ヒドロキシイミノブ夕ン酸ェチル、 2—ヒドロキシィミノ一 4— ( 1 —ニトロ一 2—ナフチル） ブタン酸ェチル、 2—ヒドロキシィミノペン夕 ン酸ェチル、 5—シクロへキシルー 2—ヒドロキシィミノペンタン酸ェチ ル、 2—ヒドロキシィミノ一 5—フエ二ルペン夕ン酸ェチル、 5— （3— クロ口フエニル） 一 2—ヒドロキシィミノペン夕ン酸ェチル、 2—ヒドロ キシイミノー 5— ( 3—メトキシフエ二ル） ペン夕ン酸ェチル、 2—ヒド ロキシイミノー 5— ( 4—メトキシフエ二ル） ペン夕ン酸ェチル、 5 , 5 —ジフエニル一 2—ヒドロキシィミノペン夕ン酸ェチル、 2—ヒドロキシ ィミノ一 5—メトキシ一 5—フエ二ルペン夕ン酸ェチレ、 5 - ( 4—クロ 口フエニル） 一2—ヒドロキシィミノ一 5—メトキシペン夕ン酸ェチル、 2—ヒドロキシィミノ一 5—イソプロポキシ一 5—フエ二ルペン夕ン酸ェ チル、 2—ヒドロキシィミノ一 5—イソプロポキシ一 5— ( 4—メチルフ ェニル） ペン夕ン酸ェチル、 2—ヒドロキシィミノ一 5—フエノキシペン 夕ン酸ェチル、 5— ( 4—フルオロフエノキシ） 一 2—ヒドロキシィミノ ペン夕ン酸ェチル、 5— （2—ブロモ一4ーメチルフエノキシ） 一2—ヒ ドロキシィミノペン夕ン酸ェチル、 5— ( 2， 6—ジブ口モー 4一メチル フエノキシ） 一 2—ヒドロキシィミノペンタン酸ェチレ、 2—ヒドロキシ ィミノへキサン酸ェチル、 2—ヒドロキシィミノ一 5—メチルへキサン酸 ェチル、 5 , 5—ジメチル一 2—ヒドロキシィミノへキサン酸ェチル、 2 —ヒドロキシィミノ一 5—フエ二ルへキサン酸ェチル、 2—ヒドロキシィ ミノー 6—フエ二ルへキサン酸ェチル、 2—ヒドロキシィミノ一 6—フエ ノキシへキサン酸ェチル、 2—ヒドロキシイミノー 6— ( 2—メチルフエ ノキシ） へキサン酸ェチル、 2—ヒドロキシィミノ一 6— （3—メチルフ エノキシ） へキサン酸ェチル、 2—ヒドロキシィミノ一 6— ( 4—メチル フエノキシ） へキサン酸ェチル、 2—ヒドロキシイミノー 6— （4—ニト ロフエノキシ） へキサン酸ェチル、 6— （2， 5—ジメチルフエノキシ） 一 2—ヒドロキシィミノへキサン酸ェチル、 2—ヒドロキシィミノヘプ夕 ン酸ェチル、 7—クロ口一 2—ヒドロキシィミノヘプ夕ン酸ェチル、 7— ブロモ一2—ヒドロキシィミノヘプ夕ン酸ェチル、 2—ヒドロキシィミノ —6—メチルヘプ夕ン酸ェチル、 2—ヒドロキシィミノ一 7—フエニルへ プ夕ン酸ェチル、 2—ヒドロキシィミノ一 7—フエノキシヘプタン酸ェチ ル、 7— ( 4— t—ブチルフエノキシ） 一 2—ヒドロキシィミノヘプタン 酸ェチル、 2—ヒドロキシィミノオクタン酸ェチル、 2—ヒドロキシイミ ノ一 7—メチルオクタン酸ェチル、 2—ヒドロキシィミノ一 8—フエニル オクタン酸ェチル、 2—ヒドロキシイミノノナン酸ェチル、 2—ヒドロキ シィミノ一 8—メチルノナン酸ェチル、 2—ヒドロキシィミノデカン酸ェ チル、 2—ヒドロキシイミノー 1 0—フエノキシデカン酸ェチル、 2—ヒ ドロキシィミノ一 4—フエニルブタン酸イソプロビル、 4— ( 4—フルォ 口フエニル） 一 2—ヒドロキシイミノブタン酸イソプロピル、 4— ( 3— クロロフェニル）一 2—ヒドロキシィミノブ夕ン酸ィソプロピル、 4— ( 4 —クロ口フエニル） 一 2—ヒドロキシイミノブタン酸イソプロピル、 4一
( 2—ブロモフェニル） 一 2—ヒドロキシィミノプ夕ン酸ィソプロピル、 2—ヒドロキシイミノー 4— ( 2—ニトロフエニル） ブタン酸イソプロピ ル、 2—ヒドロキシィミノ一 4一 （4一二トロフエニル） ブタン酸イソプ 口ピル、 4— ( 4一クロ口一 2—ニトロフエニル） 一2—ヒドロキシイミ ノブタン酸イソプロピル、 4— ( 4—プロモ一 2—二トロフエニル） 一 2 —ヒドロキシイミノブタン酸イソプロビル、 2—ヒドロキシィミノ一 4—
( 3—トリフルォロメチルフエニル） ブタン酸イソプロビル、 2—ヒドロ キシィミノー 4— ( 2—メチルフェニル）ブ夕ン酸ィソプロピル、 4— ( 2， 4一ジメチルフエニル） 一 2—ヒドロキシイミノブタン酸イソプロピル、
2—ヒドロキシィミノ一 4— ( 2—メトキシフエニル） ブタン酸イソプロ ピル、 2—ヒドロキシイミノー 4— (4—メトキシフエ二ル） ブタン酸ィ ソプロビル、 4- (2, 5—ジメトキシフエ二ル） 一2—ヒドロキシイミ ノブタン酸イソプロピル、 4— (3,4—ジメトキシフエニル） 一 2—ヒ ドロキシイミノブタン酸イソプロピル、 2—ヒドロキシィミノ一 4— ( 1 一ナフチル） ブタン酸イソプロピル、 2—ヒドロキシィミノ一 4— (2— ニトロ一 1一ナフチル） ブタン酸イソプロピル、 2—ヒドロキシィミノ一
4- (2—ナフチル） ブタン酸イソプロピル、 4— (1一クロロー 2—ナ フチル） 一2—ヒドロキシイミノブタン酸イソプロピル、 4一 （1—プロ モ一2—ナフチル） 一 2—ヒドロキシイミノブタン酸イソプロピル、 2- ヒドロキシィミノ一 4— ( 1—ニトロ一 2—ナフチル） ブタン酸イソプロ ピル、 2—ヒドロキシィミノペン夕ン酸イソプロピル、 5—シクロへキシ ルー 2—ヒドロキシィミノペンタン酸イソプロピル、 2—ヒドロキシィミ ノ一 5—フエ二ルペンタン酸イソプロピル、 5— (3—クロ口フエニル） —2—ヒドロキシィミノペンタン酸イソプロピル、 2—ヒドロキシィミノ -5- (3—メトキシフエ二ル） ペンタン酸イソプロピル、 2—ヒドロキ シィミノ一 5— (4—メトキシフエ二ル） ペンタン酸イソプロピル、 5，
5—ジフエニル一2—ヒドロキシィミノペンタン酸イソプロピル、 2—ヒ ドロキシィミノ一 5—メトキシー 5—フエ二ルペンタン酸イソプロピル、 5 - (4—クロ口フエニル） 一2—ヒドロキシイミノー 5—メトキシペン タン酸イソプロビル、 2—ヒドロキシイミノー 5—イソプロポキシ _ 5— フエ二ルペンタン酸イソプロピル、 2—ヒドロキシィミノ一 5—イソプロ ポキシ一 5— （4—メチルフエニル） ペンタン酸イソプロピル、 2—ヒド 口キシィミノ一 5—フエノキシペンタン酸イソプロピル、 5— (4—フル オロフエノキシ） 一2—ヒドロキシィミノペンタン酸イソプロピル、 5-
(2—プロモー 4ーメチルフエノキシ） 一2—ヒドロキシィミノペンタン 酸イソプロビル、 5— （2， 6—ジブロモ一 4—メチルフエノキシ） 一 2 ーヒドロキシィミノペンタン酸イソプロピル、 2—ヒドロキシィミノへキ サン酸イソプロピル、 2—ヒドロキシィミノ一 5—メチルへキサン酸イソ プロピル、 5， 5—ジメチル一 2—ヒドロキシィミノへキサン酸イソプロ ビル、 2—ヒドロキシィミノ一 5—フエ二ルへキサン酸イソプロピル、 2 ーヒドロキシィミノ一 6—フエ二ルへキサン酸イソプロピル、 2—ヒドロ キシイミノー 6—フエノキシへキサン酸イソプロビル、 2—ヒドロキシィ ミノー 6— （2—メチルフエノキシ） へキサン酸イソプロビル、 2—ヒド 口キシィミノ一 6— ( 3—メチルフエノキシ） へキサン酸イソプロピル、 2—ヒドロキシィミノ一 6— ( 4—メチルフエノキシ） へキサン酸イソプ 口ピレ、 2—ヒドロキシイミノー 6— ( 4—二トロフエノキシ） へキサン 酸イソプロピル、 6 - ( 2 , 5—ジメチルフエノキシ） 一 2—ヒドロキシ ィミノへキサン酸ィソプロピル、 2—ヒドロキシィミノヘプ夕ン酸ィソプ 口ピル、 7—クロ口一 2—ヒドロキシィミノヘプタン酸イソプロピル、 7 一ブロモ一 2—ヒドロキシィミノヘプ夕ン酸ィソプロビル、 2—ヒドロキ シィミノー 6—メチルヘプタン酸イソプロピル、 2—ヒドロキシィミノ一 7—フエニルヘプタン酸イソプロピル、 2—ヒドロキシイミノー 7—フエ ノキシヘプ夕ン酸イソプロピル、 7 - ( 4— t一プチルフエノキシ） 一 2 ーヒドロキシィミノヘプタン酸イソプロピル、 2—ヒドロキシイミノォク 夕ン酸ィソプロピル、 2—ヒドロキシィミノ一 7—メチルォク夕ン酸ィソ プロビル、 2—ヒドロキシィミノ一 8—フェニルォク夕ン酸ィソプロピル、 2—ヒドロキシイミノノナン酸イソプロビル、 2—ヒドロキシィミノ一 8 —メチルノナン酸ィソプロビル、 2—ヒド口キシィミノデカン酸ィソプロ ピル、 2—ヒドロキシィミノ一 1 0—フエノキシデ力ン酸ィソプロピル、 2—ヒドロキシィミノ一 4—フエニルブタン酸ベンジル、 4 - ( 4—フル オロフェニル） 一2—ヒドロキシイミノブタン酸ベンジル、 4— ( 3—ク ロロフエニル） 一2—ヒドロキシイミノブタン酸ベンジル、 4— ( 4—ク ロロフエニル） 一2—ヒドロキシイミノブタン酸ベンジル、 4— ( 2—プ ロモフエニル） 一 2—ヒドロキシイミノブタン酸ベンジル、 2—ヒドロキ シィミノー 4— ( 2—ニトロフエニル） ブタン酸ベンジル、 2—ヒドロキ シィミノー 4一 （4—ニトロフエニル） ブタン酸ベンジル、 4— ( 4—ク ロロ一 2—二トロフエニル） 一2—ヒドロキシイミノブタン酸ベンジル、 4一 （4—ブロモ一2—ニトロフエニル） 一2—ヒドロキシイミノブタン 酸べンジレ、 2—ヒドロキシィミノ一 4— ( 3—トリフルォロメチルフエ ニル） ブタン酸ベンジル、 2—ヒドロキシイミノー 4 _ ( 2—メチルフエ ニル） ブタン酸ベンジル、 4一 （2，4—ジメチルフエニル） 一 2—ヒド ロキシイミノブタン酸ベンジル、 2—ヒドロキシィミノ一4— ( 2—メ ト キシフエニル） ブタン酸ベンジル、 2—ヒドロキシィミノ一 4— ( 4—メ トキシフエ二ル） ブタン酸ベンジル、 4一 （2 , 5—ジメ トキシフエ二ル） —2—ヒドロキシイミノブタン酸ベンジル、 4— ( 3， 4—ジメ トキシフ ェニル） 一 2—ヒドロキシイミノブタン酸ベンジル、 2—ヒドロキシイミ ノ一4一 （ 1—ナフチル） ブタン酸ベンジル、 2—ヒドロキシイミノー 4 一 （2—ニトロ一 1—ナフチル） ブタン酸ベンジル、 2—ヒドロキシイミ ノ一4— ( 2—ナフチル） ブタン酸ベンジル、 4— ( 1一クロ口一 2—ナ フチル） 一 2—ヒドロキシイミノブタン酸ベンジル、 4— ( 1—プロモー 2—ナフチル） 一 2—ヒドロキシイミノブタン酸ベンジル、 2—ヒドロキ シィミノ一 4一 （ 1一二トロ一 2—ナフチル） ブタン酸ベンジル、 2—ヒ ドロキシィミノペンタン酸ベンジル、 5—シクロへキシルー 2—ヒドロキ シィミノペンタン酸べンジゾレ、 2—ヒドロキシィミノ一 5—フエ二ルペン タン酸ベンジル、 5 - ( 3—クロ口フエニル） 一 2—ヒドロキシイミノぺ ン夕ン酸ベンジル、 2—ヒドロキシイミノー 5—（3—メトキシフエニル） ペンタン酸ベンジル、 2—ヒドロキシィミノ一 5— ( 4—メトキシフエ二 ル） ペンタン酸ベンジル、 5 , 5—ジフエニル一 2—ヒドロキシイミノぺ ン夕ン酸ベンジル、 2—ヒドロキシィミノ一 5—メトキシ一 5—フエニル ペンタン酸ベンジル、 5 - ( 4一クロ口フエニル） 一 2—ヒドロキシイミ ノー 5—メトキシペンタン酸べンジゾレ、 2—ヒドロキシィミノ一 5—イソ プロポキシ一 5—フエ二ルペンタン酸ベンジル、 2—ヒドロキシィミノ一 5—イソプロポキシ一 5— ( 4—メチルフエニル） ペンタン酸ベンジル、 2—ヒドロキシィミノ一 5—フエノキシペンタン酸ベンジル、 5— ( 4— フルオロフエノキシ） 一 2—ヒドロキシィミノペンタン酸ベンジル、 5— ( 2—ブロモ一4—メチルフエノキシ） 一 2—ヒドロキシィミノペンタン 酸ベンジル、 5— ( 2 , 6—ジブロモ一 4—メチルフエノキシ） 一 2—ヒ ドロキシィミノペンタン酸ペンジル、 2—ヒドロキシィミノへキサン酸べ ンジル、 2—ヒドロキシイミノー 5—メチルへキサン酸ベンジル、 5 , 5 —ジメチル一 2—ヒドロキシィミノへキサン酸ベンジル、 2—ヒドロキシ ィミノ一 5—フエ二ルへキサン酸ベンジル、 2—ヒドロキシィミノ一 6— フエ二ルへキサン酸ベンジル、 2—ヒドロキシィミノ一 6—フエノキシへ キサン酸ベンジル、 2—ヒドロキシィミノ一 6— ( 2—メチルフエノキシ） へキサン酸ベンジル、 2—ヒドロキシィミノ一 6— ( 3—メチゾレフエノキ シ） へキサン酸ペンジル、 2—ヒドロキシイミノー 6— ( 4—メチルフエ ノキシ） へキサン酸べンジノレ、 2—ヒドロキシイミノー 6— （4—ニトロ フエノキシ） へキサン酸ベンジル、 6— ( 2 , 5—ジメチルフエノキシ） —2—ヒドロキシィミノへキサン酸ベンジル、 2—ヒドロキシィミノヘプ タン酸ベンジル、 7—クロ口一 2—ヒドロキシィミノヘプ夕ン酸ベンジル、 7—プロモー 2—ヒドロキシィミノヘプタン酸ベンジル、 2—ヒドロキシ イミノー 6—メチルヘプタン酸ベンジル、 2—ヒドロキシィミノ一 7—フ ェニルヘプタン酸ベンジル、 2—ヒドロキシィミノ一 7—フエノキシヘプ タン酸ベンジル、 7 - ( 4一 t—プチルフエノキシ） 一 2—ヒドロキシィ ミノヘプタン酸ベンジル、 2—ヒドロキシィミノオクタン酸ベンジル、 2 —ヒドロキシィミノ一 7—メチルオクタン酸ベンジル、 2—ヒドロキシィ ミノー 8—フエニルオクタン酸ペンジル、 2—ヒドロキシイミノノナン酸 ベンジル、 2—ヒドロキシィミノ一 8—メチルノナン酸べンジゾレ、 2—ヒ ドロキシィミノデカン酸ベンジル、 2—ヒドロキシイミノー 1 0—フエノ キシデカン酸ベンジル、 2—ヒドロキシィミノ一 4—フエニルブタン酸プ 口ビル、 2—ヒドロキシィミノ一 4一フエニルブタン酸プチル、 2—ヒド 口キシィミノ一 4一フエニルブタン酸イソプチル、 2—ヒドロキシィミノ —4—フエニルブタン酸 s e c—ブチル、 2—ヒドロキシィミノ一 4—フ ェニルブタン酸 t—ブチル、 2—ヒドロキシィミノー 4—フエニルブタン 酸ペンチル、 2—ヒドロキシィミノ一 4—フエニルブタン酸ネオペンチル、 2—ヒドロキシイミノー 4—フエニルブタン酸へキシル、 2—ヒドロキシ ィミノー 4一フエニルブタン酸 P—ニトロベンジル、 2—ヒドロキシィミ ノー 4—フエニルブタン酸 2—フエニルェチル、 2—ヒドロキシィミノー 4一 （2—二トロフエニル） ブタン酸 t—ブチル等が挙げられる。
次いで、 得られたひ一ォキシィミノエステル化^ ) (VE) を酸の存在 下にアルデヒド化^ Jと反応させることにより、 ピルビン酸化^ ) (Vffl) を得る。
かかる酸としては、 通常、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等の無機酸が用い られる。 かかる酸の使用量は、 ひ—ォキシィミノエステル化^ ) ( ) に対して、 通常 0 . 1モル倍以上、 好ましくは 0 . 5〜5 0モル倍、 より好 ましくは 1〜2 0モル倍の範囲内である。 アルデヒド化^としては、 例えば、 ホルムアルデヒド、 ホルマリン、 パラホルムアルデヒド、 ァセトアルデヒド、 プロピオンアルデヒド、 グリ ォキシル酸、 グリオキサール等が挙げられる。
かかるアルデヒド化合物の使用量は、 ひ一ォキシィミノエステル化合 物 （VE) に対して、 通常 0 . 8〜 1 5モル倍、 好ましくは 0 . 9〜 1 0モ ル倍の範囲内である。
反応は、 通常、 溶媒の存在下に行われる。 かかる溶媒としては、 反応に 実質上不活性な纖であれば特に制限はないが、 例えば、 水、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香 化水素、 へキサン、 シクロへキサン、 へ プ夕ン等の脂肪：^化水素、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン、 クロ口 ホルム、 1 , 2—ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭化水素、 ジェチルエー テル、 ジィソプロビルエーテル等のエーテル類、 メチルイソプチルケトン 等のケトン類、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコー ル類、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν—メチル一 2—ピロリドン等の アミド類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、 ァセトニトリル等 の二トリル類等が挙げられる。 これらの有機溶媒は、 それそれ単独または 2種類以上を混合して用いら その使用量は、 ひ一ォキシィミノエス テル化 ^ ) (VI) に対して、 通常 0 . 2〜5 0重量倍、 好ましくは 0 . 5 〜3 0重量倍の範囲内である。
反応は、 例えば、 有機激某に溶解したひ一ォキシィミノエステル化合 物と酸との混^ )に、 アルデヒド化^ )を添加することにより行われる。 あるいは、 有機激某に溶解したひ一ォキシィミノエステル化^ lとアル デヒド化^ との混合物に酸を添加してもよいし、 アルデヒド化 と酸 との混^に、 有機溶媒に溶解したひ一ォキシィミノエステル化合物を 添加してもよい。 さらには、 前の工程を例えばニトロシル硫酸を用いて行った場合には、 反応で消費されたニトロシル硫酸が硫酸となるため、 本工程であえて酸を 添加する必要はなく、 例えば、 前の工程の反応混^ r )からひ一ォキシィ ミノエステル化^ ( ) を取り出すことなく、 酸との混^!のままで アルデヒド化合物中に加えても実施することができる。
反応 S は、 通常— 1 0〜+ 1 0 0 °C、 好ましくは 0〜 8 0 °Cの範囲 内である。
かくして得られたピルビン酸化 は、 例えば、 該反応混合物を分液し て有機相を得ればよい。 分液に際して、 反応時の水の使用量または有機溶 媒の使用量が少ない場合には、 容易に分液できないこともあるが、 その場 合には、 ®ϋ：、 性のミ 某または水を添加した後に分液すればよい。 か かる ¾zk性の溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の 芳香族炭化水素、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン等の脂肪族炭化水 素、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロ 口ェ夕ン等のハロゲン化炭ィ匕水素、メチルイソプチルケトン等のケトン類、 ジェチルェ一テル、 ジィソプロピルエーテル等のエーテル類等が挙げられ る。
かかる分液により、 ビルビン酸化^ j 01) を含む有搬目が得られる が、 該有翻から例えば溶媒留去等の方法によって容易にピルビン酸化合 物 1) の «成物を取り出すことができ、 本発明の原料に使用するこ とができる。 あるいは、 ピルビン酸化^ j 01) を含む有機相を濃縮す ることなく溶液のままで本発明の原料に使用することもできる。
かくして一般式 1) で示されるピルビン酸化^ iが得られるが、 か かるビルビン酸化合物としては、 例えば、 2—ォキソ一4一フエ二ルブ夕 ン酸メチル、 4— ( 4—フルオロフェニル）一2—ォキソブタン酸メチル、 4- (3—クロ口フエニル） 一 2—ォキソブタン酸メチル、 4一 （4ーク ロロフエニル）一2—ォキソブタン酸メチル、 4— (2—プロモフエニル） —2—ォキソブタン酸メチル、 4— (2—二トロフエニル） 一2—ォキソ ブタン酸メチル、 4— (4—ニトロフエニル） 一 2—ォキソブタン酸メチ ル、 4— (4一クロ口一 2—ニトロフエニル） 一2—ォキソブタン酸メチ ル、 4— (4—ブロモ一2—二トロフエニル） 一2—ォキソブタン酸メチ ル、 2—ォキソ一 4— (3—トリフルォロメチルフエニル） ブタン酸メチ ル、 4- (2—メチルフエニル） 一2—ォキソブタン酸メチル、 4— (2, 4—ジメチルフエニル） 一2—ォキソブタン酸メチル、 4— (2—メトキ シフエニル）一2—ォキソブタン酸メチル、 4— (4—メトキシフエ二ル） —2—ォキソブタン酸メチル、 4- (2, 5—ジメトキシフエニル） 一2 —ォキソブタン酸メチル、 4- (3，4—ジメトキシフエニル） 一2—ォ キソブタン酸メチル、 4— (1—ナフチル）一2—ォキソブタン酸メチル、 4ー（2—ニトロ一 1一ナフチル）一2—ォキソブタン酸メチル、 4— (2 一ナフチル） 一2—ォキソブタン酸メチル、 4一 （1—クロ口一 2—ナフ チル） 一2—ォキソブタン酸メチル、 4— ( 1—ブロモ—2—ナフチル） —2—ォキソブタン酸メチル、 4- (1—ニトロ一 2—ナフチル） 一2— ォキソブタン酸メチル、 2—ォキソペン夕ン酸メチル、 5—シクロへキシ ル一 2一ォキソペン夕ン酸メチル、 2—ォキソ一 5—フエ二ルペン夕ン酸 メチル、 5— （3—クロ口フエニル） 一2—ォキソペン夕ン酸メチル、 5 - (3—メトキシフエニル） 一2—ォキソペン夕ン酸メチル、 5- (4— メトキシフエ二ル） 一2—ォキソペン夕ン酸メチル、 5, 5—ジフエニル —2—ォキソペン夕ン酸メチル、 5—メトキシ一 2—ォキソ一5—フエ二 ルベン夕ン酸メチル、 5- (4一クロ口フエニル） 一5—メトキシ一 2— ォキソペン夕ン酸メチル、 5—ィソプロポキシ一 2—ォキソ一 5—フエ二 ルペン夕ン酸メチル、 5—イソプロポキシ一 5— （4—メチルフエニル） —2—ォキソペン夕ン酸メチル、 2—ォキソ一 5—フエノキシペンタン酸 メチル、 5—（4一フルオロフエノキシ）一 2—ォキソペン夕ン酸メチル、
5 - ( 2—プロモー 4—メチルフエノキシ） 一2—ォキソペンタン酸メチ ル、 5— ( 2， 6—ジブロモ一 4ーメチルフエノキシ） 一 2—ォキソペン 夕ン酸メチル、 2—ォキソへキサン酸メチル、 5—メチル—2—ォキソへ キサン酸メチル、 5， 5—ジメチルー 2—ォキソへキサン酸メチル、 2— ォキソ一 5—フエ二ルへキサン酸メチル、 2—ォキソー 6—フエ二ルへキ サン酸メチル、 2—ォキソ一6—フエノキシへキサン酸メチル、 6— （2 —メチリレフエノキシ） 一2—ォキソへキサン酸メチル、 6 - ( 3—メチル フエノキシ） 一 2—ォキソへキサン酸メチル、 6 - ( 4一メチルフエノキ シ） 一2—ォキソへキサン酸メチル、 6 - ( 4—ニトロフエノキシ） 一 2 —ォキソへキサン酸メチル、 6— ( 2 , 5—ジメチルフエノキシ） 一 2— ォキソへキサン酸メチル、 2—ォキソヘプ夕ン酸メチル、 7 _クロ口一 2 一ォキソヘプ夕ン酸メチル、 7―ブロモー 2—ォキソヘプ夕ン酸メチル、
6—メチルー 2—ォキソヘプ夕ン酸メチル、 2—ォキソ一7—フエニルへ プ夕ン酸メチル、 2—ォキソ一7—フエノキシヘプ夕ン酸メチル、 7— ( 4 一 t—ブチルフエノキシ） 一2—ォキソヘプ夕ン酸メチル、 2—ォキソォ クタン酸メチル、 7—メチル一2—ォキソオクタン酸メチル、 2—ォキソ 一 8—フエニルオクタン酸メチル、 2—ォキソノナン酸メチル、 8—メチ ルー 2—ォキソノナン酸メチル、 2—ォキソデカン酸メチル、 2—ォキソ - 1 0—フエノキシデカン酸メチル、 2—ォキソ一4—フエニルブタン酸 ェチル、 4一 （4—フルオロフェニル） 一 2—ォキソブタン酸ェチル、 4 一 （3—クロ口フエニル） 一 2—ォキソブタン酸ェチル、 4— ( 4一クロ 口フエニル） 一 2—ォキソブタン酸ェチル、 4 _ ( 2—ブロモフエニル） —2—ォキソブタン酸ェチル、 4— (2—ニトロフエニル） 一 2—ォキソ ブタン酸ェチル、 4— (4—ニトロフエニル） 一 2—ォキソブタン酸ェチ ル、 4一 （4一クロ口一 2—ニトロフエニル） 一 2—ォキソブタン酸ェチ ル、 4— (4一ブロモ一2—ニトロフエニル） 一2—ォキソブタン酸ェチ ル、 2—ォキソ一4— (3—トリフルォロメチルフエニル） ブタン酸ェチ ル、 （2—メチルフエニル） 一 2—ォキソブタン酸ェチル、 4— (2,4 ージメチルフエニル） 一2—ォキソブタン酸ェチル、 4— (2—メトキシ フエニル） 一 2—ォキソブタン酸ェチル、 4— (4—メトキシフエニル） 一 2—ォキソブタン酸ェチル、 4一 （2， 5—ジメトキシフエニル） 一2 一ォキソブタン酸ェチル、 4一 （3,4—ジメトキシフエ二ル） 一2—ォ キソブ夕ン酸ェチル、 4一（ 1—ナフチル）一 2—才キソブ夕ン酸ェチル、 4— (2—ニトロ一 1—ナフチル）一2—ォキソブタン酸ェチル、 4- (2 一ナフチル） 一2—ォキソブタン酸ェチル、 4一 （1—クロ口一 2—ナフ チル） 一2—ォキソブタン酸ェチル、 4— ( 1一プロモー 2—ナフチル） _2—ォキソブタン酸ェチル、 4— (1一二トロ一 2—ナフチル） —2— ォキソブタン酸ェチル、 2—ォキソペン夕ン酸ェチル、 5—シクロへキシ ルー 2—ォキソペン夕ン酸ェチル、 2—ォキソ一 5—フェニルペン夕ン酸 ェチル、 5— (3—クロ口フエニル） 一2—ォキソペン夕ン酸ェチル、 5 - (3—メトキシフエ二ル） 一 2—ォキソペン夕ン酸ェチル、 5— (4— メトキシフエ二ル） 一2—ォキソペン夕ン酸ェチル、 5,5—ジフエニル —2—ォキソペン夕ン酸ェチル、 5—メトキシ一 2—ォキソ一 5—フエ二 ルペン夕ン酸ェチル、 5— (4—クロ口フエニル） 一 5—メトキシ一 2— ォキソペン夕ン酸ェチル、 5—ィソプロポキシ一 2—ォキソ一 5—フエ二 ルペン夕ン酸ェチル、 5—イソプロポキシ一 5— (4—メチルフエニル） — 2—ォキソペン夕ン酸ェチル、 2—ォキソ一 5—フエノキシペンタン酸 ェチル、 5— (4—フルオロフエノキシ）一 2—ォキソペン夕ン酸ェチル、 5— （2—プロモー 4—メチルフエノキシ） 一2—ォキソペン夕ン酸ェチ ル、 5— （2, 6—ジブロモ一 4ーメチルフエノキシ） 一2—ォキソペン 夕ン酸ェチル、 2—ォキソへキサン酸ェチル、 5—メチル—2—ォキソへ キサン酸ェチル、 5, 5—ジメチルー 2—ォキソへキサン酸ェチル、 2— ォキソ一 5—フエ二ルへキサン酸ェチル、 2一ォキソ一 6—フエ二ルへキ サン酸ェチル、 2—ォキソ一6—フエノキシへキサン酸ェチル、 6— (2 ーメチルフエノキシ） 一2—ォキソへキサン酸ェチル、 6- (3—メチル フエノキシ） 一2—ォキソへキサン酸ェチル、 6— (4—メチルフエノキ シ） 一2—ォキソへキサン酸ェチル、 6— (4—ニトロフエノキシ） —2 —ォキソへキサン酸ェチゾレ、 6- (2， 5—ジメチルフエノキシ） 一 2— ォキソへキサン酸ェチル、 2—ォキソヘプ夕ン酸ェチル、 7—クロ口一 2 —ォキソヘプ夕ン酸ェチル、 7—プロモ一 2—ォキソヘプ夕ン酸ェチル、 6—メチル一 2—ォキソヘプ夕ン酸ェチル、 2—ォキソ一 7—フェニルへ プ夕ン酸ェチル、 2—ォキソ一7—フエノキシヘプ夕ン酸ェチル、 7— (4 —t—ブチルフエノキシ） 一2—ォキソヘプ夕ン酸ェチル、 2—ォキソォ クタン酸ェチル、 7—メチルー 2 _ォキソオクタン酸ェチル、 2—ォキソ —8—フエニルオクタン酸ェチル、 2—ォキソノナン酸ェチル、 8—メチ ルー 2—才キソノナン酸ェチル、 2—ォキソデカン酸ェチル、 2—ォキソ ― 10—フエノキシデカン酸ェチル、 2—ォキソ一 4—フエニルプタン酸 イソプロピル、 4一 （4—フルオロフェニル） 一 2—ォキソブタン酸イソ プロピル、 4— (3—クロ口フエニル） 一2—ォキソブタン酸イソプロピ ル、 4— (4—クロ口フエニル） 一2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4 ― (2—ブロモフエニル） 一2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4— (2 —ニトロフエニル） 一2—ォキソブタン酸イソプロビル、 4— (4—ニト 口フエニル） 一 2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4— (4—クロ口一 2 —ニトロフエニル） 一 2—ォキソブタン酸イソブロビル、 4— (4ーブロ モー 2—二トロフエニル） 一 2—ォキソブタン酸イソプロビル、 2—ォキ ソ一 4一 （3—トリフルォロメチルフエニル） ブタン酸イソプロピル、 4 - (2—メチルフエニル） 一2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4一 （2， 4—ジメチルフエニル） 一2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4- (2- メトキシフエ二ル） 一 2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4— (4ーメト キシフエニル） 一2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4- (2, 5—ジメ トキシフエニル） 一2—ォキソブタン酸イソプロビル、 4— (3， 4—ジ メトキシフエニル） 一 2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4— ( 1—ナフ チル） 一2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4— (2—ニトロ一 1一ナフ チル） 一 2—ォキソブタン酸イソプロピル、 4— (2—ナフチル） — 2— ォキソブタン酸イソプロピル、 4- (1—クロロー 2—ナフチル） 一 2— ォキソブタン酸イソプロビル、 4— (1一ブロモ一2—ナフチル） 一2— ォキソプ夕ン酸イソプロピル、 4一 （1—ニトロ一 2—ナフチル） 一2— ォキソブタン酸イソプロピル、 2—ォキソペンタン酸イソプロピル、 5— シクロへキシルー 2—ォキソペン夕ン酸ィソプロビル、 2—ォキソ一 5― フエ二ルペンタン酸イソプロビル、 5— （3—クロ口フエニル） 一2—ォ キソペンタン酸イソプロビル、 5- (3—メトキシフエニル） 一2—ォキ ソペンタン酸イソプロビル、 5— （4—メトキシフエ二ル） 一2—ォキソ ペンタン酸イソプロピル、 5， 5—ジフエニル一 2—ォキソペン夕ン酸ィ ソプロピル、 5—メトキシ一 2—ォキソ一5—フエ二ルペンタン酸イソプ 口ピル、 5— (4—クロ口フエニル） 一 5—メトキシー 2—ォキソペン夕 ン酸ィソプロビル、 5—ィソプロボキシ一 2—ォキソ一 5—フエ二ルペン タン酸イソプロピル、 5—イソプロポキシ一5— （4—メチルフエニ —2—ォキソペン夕ン酸イソプロビル、 2—ォキソ一 5—フエノキシペン タン酸イソプロビル、 5— （4—フルオロフエノキシ） 一2—ォキソペン タン酸イソプロビル、 5— (2—ブロモ一4ーメチルフエノキシ） 一 2— ォキソペンタン酸イソプロピル、 5— (2， 6—ジブ口モー 4—メチルフ エノキシ） 一2—ォキソペンタン酸イソプロピル、 2—ォキソへキサン酸 イソプロピル、 5—メチル一2—ォキソへキサン酸イソプロビル、 5,5 ージメチル一 2—ォキソへキサン酸ィソプロピル、 2—ォキソ一 5—フエ 二ルへキサン酸ィソプロピル、 2一ォキソ一 6—フエ二ルへキサン酸ィソ プロピル、 2—ォキソ一6—フエノキシへキサン酸イソプロピル、 6—（2 ーメチルフエノキシ） 一 2—ォキソへキサン酸イソプロピル、 6- (3- メチルフエノキシ） 一2—ォキソへキサン酸イソプロピル、 6— (4—メ チルフエノキシ） 一 2—ォキソへキサン酸イソプロビル、 6— (4—二ト ロフエノキシ） 一2—ォキソへキサン酸イソプロビル、 6— (2, 5—ジ メチルフエノキシ） 一 2—ォキソへキサン酸イソプロピル、 2—ォキソへ プ夕ン酸ィソプロピル、 7—クロ口一 2—ォキソヘプ夕ン酸ィソプロピル、 7—プロモー 2—ォキソヘプ夕ン酸ィソプロピル、 6—メチルー 2—ォキ ソヘプ夕ン酸ィソプロビル、 2—ォキソ一 7—フェニルヘプ夕ン酸ィソプ 口ピル、 2—ォキソ一7—フエノキシヘプタン酸イソプロピル、 7— （4 —t—プチルフエノキシ） 一2—ォキソヘプタン酸イソプロビル、 2—才 キソオクタン酸イソプロビル、 7—メチル一 2—ォキソォク夕ン酸ィソプ 口ビル、 2—ォキソ一8—フエニルオクタン酸イソプロビル、 2—ォキソ ノナン酸ィソプロビル、 8—メチルー 2—ォキソノナン酸ィソプロピル、 2—ォキソデカン酸イソプロピル、 2—ォキソ一 10—フエノキシデカン 酸イソプロピル、 2—ォキソ一4一フエニルブタン酸ベンジル、 4— (4 —フルオロフェニル） 一 2—ォキソブタン酸ベンジル、 4— (3—クロ口 フエニル） 一2—ォキソブタン酸ベンジル、 4一 （4—クロ口フエニル） 一 2—ォキソブタン酸ベンジル、 4— (2—ブロモフエニル） _2—ォキ ソブタン酸ベンジル、 4- (2—ニトロフエニル） 一2—ォキソブタン酸 ベンジル、 4_ (4一二トロフエニル） 一2—ォキソブタン酸ベンジル、 4一（4一クロ口一 2—ニトロフエニル）一 2—ォキソブタン酸ベンジル、 4- (4—ブロモー 2—二トロフエニル）一 2—ォキソブタン酸ベンジル、
4— (2—メチルフエニル） 一2—ォキソブタン酸ベンジル、 2—ォキソ -4- (3—トリフルォロメチルフエニル） ブタン酸ベンジル、 4— (2, 4ージメチルフエニル） 一2—ォキソブタン酸ベンジル、 4— (2—メト キシフエニル） 一 2—ォキソブタン酸ベンジル、 4— (4ーメトキシフエ ニル） 一2—ォキソブタン酸ベンジル、 4— (2， 5—ジメトキシフエ二 ル） 一2—ォキソブタン酸ベンジル、 4— (3， 4—ジメトキシフエ二ル） —2—ォキソブタン酸ベンジル、 4- (1一ナフチル） 一2—才キソブ夕 ン酸ベンジル、 4一 （2—二トロ一 1—ナフチル） 一2—ォキソブタン酸 ベンジル、 4— (2—ナフチル）一2—ォキソブタン酸ベンジル、 4— (1 —クロ口一 2—ナフチル） 一2—ォキソブタン酸ベンジル、 4- (1—ブ ロモ— 2—ナフチル） 一2—ォキソブタン酸ベンジル、 4一 （1—ニトロ —2—ナフチル） 一2—ォキソブタン酸ベンジル、 2—ォキソペンタン酸 ベンジル、 5—シクロへキシルー 2—ォキソペンタン酸ベンジル、 2—ォ キソ一 5—フエ二ルペンタン酸ベンジル、 5— (3—クロ口フエニル） 一 2—ォキソペンタン酸ベンジル、 5- (3—メトキシフエニル） 一2—ォ キソペンタン酸ベンジル、 5- (4ーメトキシフエニル） 一2—ォキソぺ ン夕ン酸ベンジル、 5， 5—ジフエニル一 2—ォキソペンタン酸ベンジル、
5—メトキシ一 2—ォキソ一5—フエ二ルペンタン酸ベンジル、 5_ (4 —クロ口フエニル） 一 5—メトキシ一 2—ォキソペンタン酸ベンジル、 5 一イソプロポキシ一2—ォキソ一 5—フエ二ルペンタン酸ベンジル、 5— イソプロポキシ一 5— ( 4—メチルフエニル） 一2—ォキソペンタン酸べ ンジル、 2—ォキソ一 5—フエノキシペンタン酸ベンジル、 5— ( 4—フ ルオロフエノキシ） 一 2—ォキソペンタン酸ベンジル、 5 - ( 2—ブロモ —4—メチルフエノキシ） 一 2—ォキソペンタン酸ベンジル、 5— ( 2， 6—ジブ口モー 4—メチルフエノキシ）一 2—ォキソペン夕ン酸ベンジル、 2ーォキソへキサン酸ベンジル、 5—メチルー 2—ォキソへキサン酸ベン ジル、 5， 5—ジメチルー 2—ォキソへキサン酸ベンジル、 2—才キソ— 5—フェニルへキサン酸ベンジル、 2—ォキソ一 6—フエ二ルへキサン酸 ベンジル、 2—ォキソ一 6—フエノキシへキサン酸ベンジル、 6— ( 2— メチルフエノキシ） 一 2—ォキソへキサン酸ベンジル、 6— ( 3—メチル フエノキシ） 一 2—ォキソへキサン酸ベンジル、 6— ( 4—メチルフエノ キシ） 一 2—ォキソへキサン酸ベンジル、 6— （4一二トロフエノキシ） —2—ォキソへキサン酸ベンジル、 6— ( 2， 5—ジメチルフエノキシ） —2—ォキソへキサン酸ベンジル、 2—ォキソヘプタン酸ベンジル、 7— クロ口一 2—ォキソヘプ夕ン酸ベンジル、 7—ブロモー 2—ォキソヘプ夕 ン酸ベンジル、 6—メチル一 2—ォキソヘプタン酸ベンジル、 2—ォキソ 一 7—フエニルヘプ夕ン酸ベンジル、 2—ォキソ一 7—フエノキシヘプ夕 ン酸ベンジル、 7— ( 4— t—プチルフエノキシ） 一2—ォキソヘプタン 酸ベンジル、 2—ォキソオクタン酸ベンジル、 7—メチル一 2—ォキソォ ク夕ン酸ベンジル、 2—ォキソ一 8—フエニルオクタン酸ベンジル、 2— ォキソノナン酸ベンジル、 8—メチル一 2—才キソノナン酸ベンジル、 2 —ォキソデカン酸ベンジル、 2—ォキソ一 1 0—フエノキシデカン酸ベン ジル、 2—ォキソ一4—フエニルブタン酸プロビル、 2—ォキソ一4—フ ェニルブ夕ン酸ブチル、 2—ォキソー 4 -フェニルブ夕ン酸ィソプチル、 2—ォキソ一 4一フエニルブタン酸 s e c—ブチル、 2 _ォキソ一4—フ ェニルブ夕ン酸 t—ブチル、 2—ォキソ一 4一フエ二ルプ夕ン酸ペンチル、 2—ォキソ一 4—フエニルブタン酸ネオペンチル、 2—ォキソ一 4—フエ 二ルブ夕ン酸へキシル、 2—ォキソ— 4—フエニルブタン酸 p—二トロべ ンジリレ、 2—ォキソ一4一フエニルブタン酸 2—フエニルェチル、 4 - ( 2 一二トロフエニル） 一 2—ォキソブタン酸 t一ブチル等が挙げられる。 かくして得られたピルビン酸化合物 01) の粗生成物を本発明の精製 法に供することにより得られるピルビン酸化合物の重亜硫酸との付加体と しては、 上記ピルビン酸化^ ) (Vffl) の重亜硫酸付加体が挙げられる。 得られた該重亜硫酸塩付加体を精製することによりピルビン酸化^ l 01) を簡便に精製することができる。 かかる 方法によれば、 原料 となるピルビン酸化合物 01) の において、 いずれの中間体も精製 することなく、 より優れた純度でピルビン酸化^ 01) を するこ とができるため、 工業的に有利である。
さらには、 本発明によって製造されるピルビン酸化合物 01) の重亜 塩付加物は新規化^ であり、 かかる重亜硫酸塩付加物を用いること によって、 医薬やひ一アミノ酸等の中間体として有用なビルビン酸化合 物 （VI) をより優れた純度で iすることができる。
実施例
以下、 実施例により本発明を詳細に説明するが、 本発明はこれら実施例 に限定されるものではない。
以下の鎌例では、 亜硫 it*素ナトリウムは巿販讓を使用した。 これ は亜硫^ τΚ素ナトリウムとピロ亜 «ナトリウムとの混^ )であり、 該混 合物中の正味の亜硫酸含有量は 5 8. 5重量％であった。
実施例 1 (2—プロモェチル） ベンゼン 1666 g (9.0 Omo 1)、 炭酸力 リウム 1555 g (11.3 mo 1)および n—ヘプタン 1419 gの混 合物 （炭酸カリウムに対して 0.7重量％の水分を含む） を 95°Cに加熱 し、 同温度で 3—ォキソブ夕ン酸ェチル 1053g (8.1 Omo 1) を 4時間かけて滴下し、 同温度で 4時間攪拌した後、 炭酸力リウム 622 g
(4.5 Omo 1)および n—へブタン 933 gを添加してさらに 95°C で 10時間攪袢した。 反応混 ^ )を 70°Cまで冷却した後、 水 3543 gを添カロして分液した。得られた有^!は 3 %硫酸ナトリゥム水溶液 18 24 gで洗浄した後、 E下で濃縮して、 3—ォキソ一 2— （2—フエ二 ルェチル）ブタン酸ェチルの脏成物 1745 gを得た。脏成物中には、 3—ォキソ一 2— （2—フエニルェチル） ブタン酸ェチル 62.3重量％
(収率 52%)および （2—プロモェチル） ベンゼン 28.5重量％が含 まれていた。 この米胜成物は、 精製を行うことなく、 そのまま次工程に用 いた。
かくして得られた 3—ォキソ一 2— （2—フエニルェチル） ブタン酸ェ チルの米胜成物 1050 g (2.79mo 1) を 5°Cに冷却し、 2〜5°C で 44%ニトロシル硫酸/硫酸溶液 908 g (3.14mo 1) を 3.6時 間かけて滴下し、 さらに同温度で 3.8時間攪拌した。別のフラスコに水 654 gおよびトルエン 1961 gを入れて 5 °Cに冷却し、 その中に先 の反応液を同 で 50分かけて滴下した後、 20°Cに昇温して 1時間 攪拌した。得られた反応混^ )を分液し、 油層は水 654 gで洗浄して、 2—ヒドロキシィミノ一 4一フエ二ルブ夕ン酸ェチルを含むトルエン溶液 2951 を得た。 該トルェン溶液には、 2—ヒドロキシィミノ一 4ーフ ェニルブタン酸ェチル 17.2重量％ (収率 82%)および （2—ブロモ ェチル） ベンゼン 10.3重量％が含まれていた。 このトルエン溶液は、 精製を行うことなく、 そのまま次工程に用いた。
かくして得られた 2—ヒドロキシイミノー 4一フエニルブタン酸ェチ ルのトルエン嫌 1476 g (1.15mo 1)に 36%塩酸 579 g(5. 72mo 1) を添加し、 20。Cで 37 %ホルムアルデヒド水溶液 232 g (2.86mo 1)を 1時間かけて滴下し、 同温度で 22時間攪拌した。 得られた反応混^ lを分液し、 油層は 5%重曹水 373 gで洗浄した後、 水 318 gで洗浄して、 2—ォキソ一4—フエニルブタン酸ェチルを含む トルエン溶液 1421 gを得た。 該トルエン溶液には、 2—ォキソ一4— フエニルブタン酸ェチル 15.6重量％ (収率 94%)および （2—プロ モェチル） ベンゼン 10.9重量％が含まれていた。 ガスクロマトグラフ ィ一による分析の結果、 溶媒を除いた面積百分率は、 2—ォキソ一4ーフ ェニルブタン酸ェチル 55.1%、 （2—プロモェチル）ベンゼン 35.5% であり、 その他の不純物が合計で 9 · 4 %含まれていた。
この 2—ォキソ一4一フエニルブタン酸ェチルのトルエン溶液 62.2 g (47mmo 1)を、 亜硫 素ナトリウム 6.4 g (59mmo 1)、 水 25.4 gおよびトルエン 12.8 gの混合物に 50°Cで 1.5時間かけ て滴下し、 同温度で 3時間攪拌した。 該反応混合物の pHは 4· 3であつ た。 得られた反応混合物を分液し、 2—ォキソ一 4—フエニルブタン酸ェ チルの亜硫^ τΚ素ナトリゥム付加物 11.7 g (収率 80 %)を含む水層 42.9 gを得た。 分液した油層は、 さらに亜硫 素ナトリウム 2.9 g (27mmo 1)および水 12.2 gを添加して 22 °Cで 4時間攪拌した。 該反応混^ )の pHは 3.5であった。得られた反応混合物を分液し、 2 一ォキソ一 4—フェニルブ夕ン酸ェチルの亜硫酸水素ナトリゥム付加物 2. 7 g (収率 18%) を含む水層 16.5 gを得た。得られた水層を合わせ てトルエン 40.4 gで一回洗浄し、 トルエン 40.0 gを添加して 98% «5.2 (52mmo 1) を 50°Cで 10分かけて滴下し、 さらに同 で 1時間攪拌した。 反応混合物を分液し、 トルエン層を水 10 gで洗 浄した後、 濃縮して、 2_ォキソ一4—フエニルブタン酸ェチル 8.8g (収率 92%) を含む油状物 9.0 gを得た。 ガスクロマトグラフィーに よる分析の結果、 溶媒を除いた面積百分率は、 2—ォキソ一4一フエニル ブタン酸ェチル 96.9 %、 （2—プロモェチル） ベンゼン 0.06%以下 であり、 その他の不純物も合計で 3.1%に減少した。
難例 2
i 1によって合成した 2—ォキソ一 4—フエ二ルプ夕ン酸ェチル のトルエン溶液 62.0g (47mmo 1) を、 亜硫酸水素ナトリウム 6. 4g (59mmo 1)、 水 25.7 gおよびトルエン 12.4 の混^¾に 22 °Cで 1.5時間かけて滴下し、 同温度で 3時間攪拌した。 該反応混合 物の pHは 4.3であった。 得られた反応混^ )を分液し、 2—ォキソ一 4—フェニルブ夕ン酸ェチルの亜硫^ τΚ素ナトリゥム付加物 13.8 g (収 率 94%) を含む水層 42.9 gを得た。 分液した油層は、 さらに亜硫酸 水素ナトリウム 2.9 g (26mmo 1)および水 11.8 gを添カロして 2 2°Cで 4時間攪拌した。 該反応混合物の pHは 3.6であった。 得られた 反応混^を分液し、 2—ォキソ一 4ーフェニルブ夕ン酸ェチルの亜硫酸 水素ナトリウム付加物 0.5g (収率 3%) を含む水層 14.6 gを得た。 得られた水層を合わせ、 トルエン 40.2 gを添カ卩して 98%硫酸 5.2 g
(52mmo 1) を 22°Cで 10分かけて滴下した後、 50°Cに昇温し、 さらに 50°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を分液し、 トルエン層を水 10gで洗浄した後、 濃縮して、 2—ォキソ一4—フエニルブタン酸ェチ ル 9.1 g (収率 96%) を含む油状物 9.6 gを得た。 ガスクロマトグラ フィ一による分析の結果、 溶媒を除いた面積百分率は、 2—ォキソ一4— フエニルブタン酸ェチル 95.4%、 （2—プロモェチル）ベンゼン 1.1% であり、 その他の不純物も合計で 3.5 %に減少した。
鎌例 3
亜硫^ K素ナトリウム 3.9g (36mmo 1)、 水 15.8 gおよび ベンジルトリェチルアンモニゥムクロリド 0.34g ( 1.5mmo 1) の 水溶液に、 実施例 1で合成した 2—ォキソ一 4—フェニルブ夕ン酸ェチル 6.2 g (3 Ommo 1) を含むトルエン溶液 39.6 gを、 50°Cで 2. 4時間かけて滴下し、 同温度で 4時間攪拌した。 これに 5 %水酸化ナトリ ゥム水溶液 1.5mlを添カ卩して反応混合物の p Hを 5.0に調節した後、 室温で 13時間攪拌した。得られた反応混^)を室温で分液し、 2ーォキ ソ一 4—フエ二ルプ夕ン酸ェチルの亜硫^ R素ナトリゥム付加物 9.1 g
(収率 98%) を含む水層を得た。得られた水層を 50°Cに加熱し、 ト ルェン 15 m 1で洗浄した後、 トルエン 23.8 gを添加して同温度で 9 8%硫酸 3.5 g (35mmo 1) を 5分かけて滴下し、 さらに同 で
1時間攪拌した。 反応混^ " )を分液し、 トルエン層を水 6.9 gで洗浄し た後、 縮して、 2—ォキソ—4—フエニルブタン酸ェチル 5.4 g (収 率 89%) を含む油状物 5.7 gを得た。 ガスクロマトグラフィーによる 分析の結果、 激某を除いた面積百分率は、 2—ォキソ—4一フエ二ルブ夕 ン酸ェチル 95.9%、 （2—プロモェチル） ベンゼン 0.13%であり、 その他の不純物も合計で 4.0%に減少した。
実施例 4
2—ォキソ一 4—フエニルブタン酸ェチル 2.19 g (純度 94%, 1 Ommo 1)、 トルエン 6.06 g、 亜硫^ τΚ素ナトリウム 1.10 g (1 Ommo 1) および水 4.39 gの混 ^を、 50°Cで 7時間攪拌した後、 25°Cに冷却し、 同 でさらに 8時間攪拌した。反応混^ r lを分液し、 水層をトルエン 5 mlで洗浄し、 得られた水層を凍結乾燥して、 2—ォキ ソ一 4ーフェニルブ夕ン酸ェチルの亜 ¾¾δτΚ素ナトリゥム付加物 2.63 gを得た。
2—ォキソ一 4—フェニルブ夕ン酸ェチルの亜硫酸水素ナトリゥム付カロ 物の1 H— NMR (270MHz, DMSO— d6) : 61.20 (t， 3 H, J = 7.1Hz) , 1.95-2.15 (m, 1 H) , 2.2-2.5 (m, 2H) , 2.60-2.80 (m, 1 H)， 3.95-4.25 (m, 2H) , 5.44 (s, 1H)， 7.05-7.2 (m, 3H)， 7.2-7.35 (m， 2H)
難例 5
«例 1によって合成した 2—ォキソ一 4一フエ二ルブ夕ン酸ェチル のトルエン溶液 62.0 g (47mmo 1) を、 亜硫酸水素ナトリウム 6. 4g (59mmo 1) 、 水 25.0gおよびトルエン 12.5 gの混 に 22 °Cで 70分かけて滴下し、 同温度で 1時間攪拌した。該反応混合物 の pHは 4.3であった。得られた反応混^ )を分液し、 2—ォキソー4 —フエ二ルブ夕ン酸ェチルの亜硫^ τΚ素ナトリゥム付加物 14.1 g (収 率 97 %) を含む水層 42.3 gを得た。
魏例 6
反応を 10°Cで行う以外は実施例 5と同様にして反応を行い、 2—ォ キソ _ 4—フェニルブ夕ン酸ェチルの亜硫酸水素ナトリゥム付加物 14. 4 g (収率 99 %) を含む水層 42 · 6 gを得た。
難例 7
反応を 35 °Cで行う以外は謹例 5と同様にして反応を行い、 2—ォ キソ一 4—フエ二ルブ夕ン酸ェチルの亜硫酉 tzK素ナトリゥム付加物 13. 6 g (収率 93%) を含む水層 41.8 gを得た。 難例 8
反応を 45 °Cで行う以外は実施例 5と同様にして反応を行い、 2—ォ キソー 4一フエ二ルブ夕ン酸ェチルの亜硫^K素ナトリゥム付加物 12. 6g (収率 86 ) を含む水層 40.8 gを得た。
難例 9
^例 1によって合成した 2—ォキソ一 4一フエニルプタン酸ェチルの トルエン嫌 62.0 g (47mmo 1)、 亜硫^ *素ナトリウム 9.6 g (88mmo 1)、 水 50 gおよびトルエン 12.5 gの混^ ) (pH4. 2 ) に、 50 で 10 %τΚ酸化ナトリウム 1.5 gを加えて反応混合物の pHを 5.0に調節した後、 さらに同 で 0.5時間攪拌した。得られた 反応混合物を分液し、 2—ォキソ一 4ーフェニルブ夕ン酸ェチルの亜硫酸 水素ナトリゥム付加物 12.3 g (収率 85 %) を含む水層 70.1 gを得 た。
実施例 10
10 %水酸化ナトリウム 7.7 gを加えて反応混合物の p Hを 5.9に 調節する以外は 例 9と同様にして反応を行い、 2—ォキソ一 4—フエ ニルブタン酸ェチルの亜硫酸水素ナトリゥム付加物 11.3 g (収率 7 7 %) を含む水層 74.5 を得た。
難例 11
(2—プロモェチル） ベンゼン 8.46 g (46mmo 1)、 3—ォキ ソブタン酸ェチル 6.55 g (50mmol) 、 トルエン 4.23 gの混合 物に、 炭酸カリウム 15.8g (115mmo 1)および水 0.21 gをカロ えて 75 °Cに加熱し、同 で 14.3時間攪拌した。反応混合物を 70°C まで冷却した後、水 21.4 gおよびトルエン 1.7 gを添加して分液した。 得られた有鶴は、 水 10.7 gで 2回洗浄した後、 E下で謹して、 3—ォキソ一 2—（ 2—フェニルェチル）ブ夕ン酸ェチルの粗生成物 10. 4gを得た。 «成物中には、 3—ォキソ一2— (2—フエニルェチル） ブタン酸ェチル 79.5重量％ (収率 77%)および（2—プロモェチル） ベンゼン 7.7重量％が含まれていた。 この米胜成物は、 精製を行うこと なく、 そのまま次工程に用いた。
かくして得られた 3—ォキソ一 2— （2—フエニルェチル） ブタン酸ェ チルの粗生成物 10.4 g ( 35 mmo 1 ) にトルエン 12.4 gを添加し て 2 °Cに冷却し、 0〜 2 °Cで 44 %ニトロシル硫酸/鍵 ¾ 11.9g (4 lmmo 1)を 6時間かけて滴下し、さらに同温度で 2時間攪拌した。 別のフラスコに水 8.2 gおよびトルエン 12.4 gを入れて 5°Cに冷却 し、 その中に先の反応液と 98 %硫酸 0.8 gの混^ )を同 で 1時間 かけて滴下した後、 20°Cに昇温して 1時間攪拌した。得られた反応混 ^ )を分液し、 油層は 5%食 ¾ζΚ 8.2 gで 2回洗浄して、 2—ヒドロキ シィミノ一 4—フエ二ルブ夕ン酸ェチルを含むトルエン 夜 34.3 gを 得た。 該トルエン溶液には、 2—ヒドロキシイミノー 4—フエニルブタン 酸ェチル 19.5重量％ (収率 86%)および （2—プロモェチル） ベン ゼン 2.3重量％が含まれていた。 このトルエン ¾i夜は、 精製を行うこと なく、 そのまま次工程に用いた。
かくして得られた 2—ヒドロキシイミノー 4—フエ二ルブ夕ン酸ェチル のトルエン溶液 34.3g (3 Ommo 1) に 36%塩酸 18.4g (18 2 mmo 1) を添加して、 23 °Cで 37 %ホルムアルデヒド水溜夜 8.5 g (9 lmmo 1) を 1時間かけて滴下し、 同温度で 12時間攪拌した。 得られた反応混^ lを分液し、 油層は 5%食 9 gで洗浄した後、 水 6.9 gで洗浄し、 トルエン 3mlを添加して、 2—ォキソ一4—フエ ニルブタン酸ェチルを含むトルエン溶液 35.0 gを得た。該トルエン溶 液には、 2—ォキソ一 4一フエニルブタン酸ェチル 17.7重量％ (収率 97%)および （2—プロモェチル） ベンゼン 2.3重量％が含まれてい た。 ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、 溶媒を除いた面積百分率 は、 2—ォキソ一 4—フエニルブタン酸ェチル 76.0%、 （2—プロモ ェチル） ベンゼン 9.7%であった。 このトルエンミ 夜は、 精製を行うこ となく、 そのまま次工程に用いた。
かくして得られた 2—ォキソ一 4—フエニルブタン酸ェチルのトルェ ン溶液 35.0 g (3 Ommo 1)を、 亜硫酉 素ナトリウム 3.9 g (3 6mmo 1)、 水 15.8 gおよびトルエン 6.2 gの混合物に 20°Cで 1.5時間かけて滴下し、 同温度で 2時間攪拌した。得られた反応混合物 を分液し、 2—ォキソ一4—フエニルブタン酸ェチルの亜硫酸水素ナトリ ゥム付加物 8.9g (収率 96%)を含む水層 26.4 gを得た。 分液した 油層は、 さらに亜 ΙτΚ素ナトリウム 2.0g (18mmo 1)および水 7.9gを添加して 20°Cで 2時間攪拌した後、 分液し、 2—ォキソ一4 一フエ二ルブ夕ン酸ェチルの亜硫酉 zK素ナトリゥム付加物 0.25 g (収 率 3%) を含む水層 10.1 gを得た。得られた水層を合わせてトルエン 6.2 gで一回洗浄し、 トルエン 17.3 gを添加して 50°Cで 98 %硫 酸 3.5g (35mmo 1) を 0.5時間かけて滴下し、 さらに同温度で 2 時間攪拌した。 反応混^)を分液し、 トルエン層を水 6.9 gで洗浄した 後、 濃縮して、 2—ォキソ一 4一フエニルブタン酸ェチル 5.6 g (収率 92%) を含む油状物 6.0 gを得た。 ガスクロマトグラフィーによる分 祈の結果、 溶媒を除いた面積百分率は、 2—ォキソ一4一フエニルブタン 酸ェチル 94.2%、 （2—プロモェチル） ベンゼン 0.06%以下であつ た。
参考例 1 (2—ブロモェチル） ベンゼン 55.5 g (30 Ommo 1)、 3—才 キソプ夕ン酸ェチル 42.9g (33 Ommo 1)の混合物に、 炭酸力リ ゥム 124g (894mmo 1)および水 2.49 gを添加して 70°Cに 加熱し、 同 S で 15時間攪拌した。反応混合物に同 で水 198 お よびトルエン 27.8 gを添加して分液した。得られた有聽は、 水 70. lgで 2回洗浄した後、 E下で濃縮して、 3—ォキソ—2— (2—フエ ニルェチル） ブタン酸ェチルの粗生成物 70.4 gを得た。米胜成物中の 3一ォキソ— 2— ( 2—フエニルェチル）ブ夕ン酸ェチルの含量は、 84. 4重量％であった （収率 86%)。
参考例 2
参考例 1に準じて得られた 3—ォキソ一2— (2—フエニルェチル） プ 夕ン酸ェチル 9.4g (4 Ommo 1)を含む粗生成物 16.9 にトルェ ン 14.1 gを添加して一 20 °Cに冷却し、 同温 で 44 %ニトロシル硫 酸/硫酸 ¾夜 13.1 g (45mmo 1) を 4.5時間かけて滴下し、 さら に同 で 4時間攪拌した後、 室温まで昇温した。 別のフラスコに水 9.
3 gおよびトルエン 13.9 gを入れて 5 °Cに冷却し、 その中に先の反応 液を同 ί で 0.5時間かけて滴下した後、 20°Cに昇温して 1時間攪拌 した。 得られた反応混^ )を分液し、 油層を水 9.3 gで 2回洗浄して、
2—ヒドロキシィミノ一 4—フエ二ルブ夕ン酸ェチルを含むトルエン溶液
44.9 gを得た。 該トルェン 夜中の 2—ヒドロキシィミノ一 4一フエ ニルブタン酸ェチル含量は、 17.4重量％ (収率 90%)であった。 参考例 3
(2—プロモェチル） ベンゼン 55.5 g (30 Ommo 1)、 3—ォ キソブタン酸ェチル 42.9 g (33 Ommo 1)、 トルエン 27.8 g、 炭酸カリウム 103g (748mmol)および水 2.08 gを用いる以 外は 例 1と同様にして、 3—ォキソ一2— (2—フエニルェチル） ブ 夕ン酸ェチルの米胜成物 77.4 gを得た。 米胜成物中の 3—ォキソ一 2 - (2—フエニルェチル） ブタン酸ェチルの含量は 68.9重量％であつ た （収率 77%) 。
比較例
水を添加しない以外は 例 3と同様にアルキルィ匕して、 3—才キソ一 2 _ ( 2—フェニルェチル）ブ夕ン酸ェチルの米胜成物 90.6 を得た。 来胜成物中の 3—ォキソ一2— (2—フエニルェチル） ブタン酸ェチルの 含量は 38.1重量％であった （収率 50%)
実施例 12
¾6¾例 1に準じて 2—ォキソ一4一フエニルブタン酸ェチル 15.3重 量％および （ 2—プロモェチル） ベンゼン 10.7重量％を含むトルエン 溶液を合成した。 ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、 溶媒を除い た面積百分率は、 2—ォキソ— 4—フエ二ルブ夕ン酸ェチル 54.6%、 ( 2—プロモェチル） ベンゼン 36.6 %であり、 その他の不純物が合計 で 8.8%含まれていた。このトルエン溶液 40.9 g (3 Ommo 1)を、 50 %亜«^素アンモニゥム水 夜 7.1 g ( 36 mm 01 )、 水 14. 3gの混^に 10°Cで 0.5時間かけて滴下し、 同 で 4時間攪拌し た。 得られた反応混合物を分液し、 トルエン 6.0 gで洗浄して、 2—ォ キソ一 4—フエ二ルブ夕ン酸ェチルの亜硫酸水素アンモニゥム付加物 9. 0 g (収率 95%) を含む水層 28.4 gを得た。 かかる分液および洗浄 により得られたトルエン層を合わせてガスクロマトグラフィーにより分析 した結果、 該トルエン層 39.1 g中には、 （2—プロモェチル） ベンゼ ン 11.2重量％ (回収率 99.7%) が含まれていた。 一方、 かかる分液 および洗浄により得られた水層 28.4 gにトルエン 18.2 gを添加し、 98%M3.7g (37mmo 1) を 50°Cで 15分かけて滴下し、 さ らに同 Jgで 2時間攪拌した。 反応混^ )を分液し、 トルエン層を水 10 gで 2回洗浄した後、 濃縮して、 2—ォキソ一4—フエニルブタン酸ェチ ル 5.7 g (収率 96%) を含む油状物 5.9 gを得た。 ガスクロマトグラ フィ一による分析の結果、 溶媒を除いた面積百分率は、 2—ォキソ一4— フエニルブタン酸ェチル 96.4%、 （2—ブロモェチレ） ベンゼン 0.0 7%であり、 その他の不純物も合計で 3.6%に減少した。
纖例 13
2—ォキソ一 4—フエ二ルブ夕ン酸ェチルの糸 fi¾物を得る工程までは 難例 1◦に準じて、 2—ォキソ一4—フエニルブタン酸ェチル 30.1 重量％ぉよび （2—プロモェチル） ベンゼン 3.9重量％を含むトルエン 溶液を合成した。このトルエン溶液 3.43g (5.0mmo l)に、 50% 亜硫^ K素アンモニゥム水激夜 0.89 g (4.5mmo 1) および水 1. 78 gを添加し、 5°Cで 6時間攪拌した。 同温度で反応混^)を分液し、 水層をトルエン 2mlで洗浄し、 得られた水層を凍結乾燥して、 2—ォキ ソ一 4—フエ二ルブ夕ン酸ェチルの亜硫^ 素アンモニゥム付加物 1.3 7 gを得た。 得られた 2—ォキソ一 4ーフヱニルブタン酸ェチルの亜硫酸 水素アンモニゥム付加物の含量は、 96.1重量％ (収率 95%) であつ た。
2一ォキソ— 4一フエ二ルブ夕ン酸ェチルの亜硫酉 k素アンモニゥム付 加物の1 H— NMR (27 OMHz, DMSO— d6) : 61.20 (t， 3H， J-7.1Hz) , 1.95-2.15 (m, 1 H) , 2.2-2.5 (m， 2H) , 2.6-2.8 (m, 1H) , 3.95-4.25 (m, 2H) , 6.0-7.6 (br， 5H) , 7.05-7.2 (m, 3H) , 7.2-7. 35 (m, 2H) 難例 14
1一プロモ一5—クロ口ペンタン 205 g (1.1 lmo 1)、 3—ォ キソブタン酸ェチル 121 g (0.93 mo 1) および n—ヘプタン 10 9 の混^ 1を100°(に加熱し、 炭酸カリウム 72 g (0.52mo 1) を添加して同 で 22時間攪拌した。 途中、 炭酸カリウムを 2時間目、 8.4時間目にそれそれ 72g(0.52mo l)、 l 8時間目に 26 g(0. 18mo 1) ϋ¾0した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 無機塩をろ過 し、 ろ過した固体を η—へプ夕ン 148 gで洗浄した。合わせたろ液を減 圧下で濃縮して、 7—クロ口— 2— (1—ォキソェチル） ヘプタン酸ェチ ルの米胜成物 230 gを得た。粗生成物中には、 7—クロ口一 2— (1- ォキソェチル） ヘプタン酸ェチル 63.0重量％ (収率 66%) および 1 一プロモー 5—クロ口ペンタン 11.8重量％が含まれていた。 この米胜 成物は、 精製を行うことなく、 そのまま次工程に用いた。
かくして得られた 7—クロ口一 2— (1—ォキソェチル） ヘプタン酸 ェチルの米胜成物 230 g (0.62mo 1)を 5°Cに冷却し、 5〜10°C で 44%ニトロシル硫酸/硫酸溶液 228 g (0.8 lmo 1) を 6時間 かけて滴下し、 さらに同温度で 4時間攪拌した。 別のフラスコに 37%ホ ルマリン水溶液 113g (1.39mo 1)およびトルエン 291 gを入 れて 10°Cに冷却し、 その中に先の反応液を同温度で 2時間かけて滴下 し、 さらに同 で30分攪拌した。得られた反応混^を分液し、 油層 を 5%重曹水 107 gで洗浄後、 水 107 gで洗浄して、 7—クロ口一 2 —ォキソヘプ夕ン酸ェチルを含むトルエン溶液 508 gを得た。 該トルェ ン溶液には、 7—クロ口一 2—ォキソヘプ夕ン酸ェチル 18.1重量％ (収 率 72%)および 1—ブロモ—5—クロ口ペンタン 5.4重量％が含まれ ていた。 ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、 溶媒を除いた面積百 分率は、 7—クロ口一 2—ォキソヘプタン酸ェチル 55.1%、 1—プロ モー 5—クロ口ペンタン 13.8%であり、 その他の不純物が合計で 31. 1%含まれていた。 このトルエン激夜は、 精製を行うことなく、 そのまま 次工程に用いた。
かくして得られた 7—クロ口一 2—ォキソヘプ夕ン酸ェチルのトルエン 夜 508 g (0.44mo l)を、亜硫^ τΚ素ナトリウム 56.3 g (0. 5 lmo 1) と水 225 gの混合物に 20〜 30。Cで 2時間かけて滴下 した。 得られた反応混^ にトルエン 305 gを添加して分液し、 7—ク ロロ— 2—ォキソヘプ夕ン酸ェチルの亜硫酸水素ナトリゥム付加物を含む 水層 365 gを得た。分液した油層は、さらに亜硫^ τΚ素ナトリウム 28. 1 g (0.26mo 1) および水 113 gを添加して 22。Cで 1時間攪拌 した後、 分液し、 水層 170 gを得た。得られた水層を合わせてトルエン 383 gを添加して 50。Cに加熱し、 同† で 36 %塩酸 101 g ( 0. 9911101)を3.3時間かけて滴下し、さらに同温度で 40分攪拌した。 反応混^ )を分液し、 トルエン層を水 70 gで洗浄した後、 濃縮して、 7 —クロ口一 2—ォキソヘプタン酸ェチル 89.5 g (収率 97%) を含む 油状物を得た。 ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、 溶媒を除いた 面積百分率は、 7—クロロー 2—ォキソヘプタン酸ェチル 85.9 %、 1 —プロモ一 5— ロ口ペンタン 0.25%であり、 その他の不純物も合計 で 13.9%に減少した。
魏例 15
2—ォキソ一 4—フエニルブタン酸ェチル 4.95 g (24mmo 1) およびシユウ酸ジェチル 1.08 gを含む油状物 6.19 gをトルエン 19. 6 gに溶解させたものを、 亜硫 ϋτΚ素ナトリウム 3.15g (29mmo 1 ) および水 12.6 gの混^ )に 50 で 1時間かけて滴下し、 同 でさらに 2時間攪拌した。 得られた反応混^ を分液し、 2—ォキソ _ 4 一フエニルブタン酸ェチルの亜硫酸水素ナトリゥム付加物を含む水層を得 た。 分液した油層は、 さらに亜硫^ K素ナトリウム 1.58 g (14mm o 1)および水 3.7 gを添加して 50°Cで 1時間攪拌した後、 分液した。 得られた水層をトルエン 25 m 1で一回洗浄し、 トルエン 24 gを添加し て 50°Cに加熱し、 同 で 15%硫酸 18.0 g (28mmo 1)を 1 時間かけて滴下し、さらに同 で 1時間攪拌した。反応混合物を分液し、 トルエン層を水 10mlで洗浄した後、 濃縮して、 2—ォキソ一4—フエ ニルブタン酸ェチル 4.05 g (収率 82%) を含む油状物 4.15 gを得 た。 ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、 溶媒を除いた面積百分率 は、 2—ォキソ一4—フエニルブタン酸ェチル 97.9 %、 シユウ酸ジェ チル 0.04%であった。
鎌例 16
2—ォキソ一2—フエニルェタン酸メチル 5.00 g (3 Ommo 1) および 2—ヒドロキシー 2—フエニルェタン酸メチル 2.00 gをトルェ ン 8.0 gに溶解させた混合物をガスクロマトグラフィーにより分析する と、 溶媒を除いた面積百分率は、 2—ォキソ一2—フエニルェタン酸メチ ル 70.4%、 2—ヒドロキシ一 2—フエニルェタン酸メチル 29.1%で あった。 この混^ 1を 50%亜硫^ K素アンモニゥム 7.24g (37m mo 1)および水 7.24 gの混合物に 5 で 0.5時間かけて滴下し、 同温度でさらに 2時間攪拌した。 得られた反応混^ )を分液し、 得られた 水層をトルエン 7 · 5 gで 1回洗浄して 2—ォキソ一 2—フエ二ルェ夕ン 酸メチルの亜硫酸水素アンモニゥム付加物 7.12 g (収率 89%)を含 む水層 19.8gを得た。得られた水層にトルエン 10mlを添加して 5 0°Cに加熱し、 同温度で 98%硫酸 3.66 g (37mmo 1) を 0.5 時間かけて滴下し、 さらに同 で 1.5時間攪拌した。 反応混合物を分 液し、 トルエン層を水 1 Omlで 2回洗浄した後、 漉縮して、 2—ォキソ 一 2—フエニルェタン酸メチル 4.01 g (収率 90%)を含む油状物 4. 37 gを得た。 ガスクロマトグラフィ一による分析の結果、 各成分の面積 百分率は、 2—ォキソ一 2—フエニルェタン酸メチル 91.9 %、 2—ヒ ドロキシー 2—フェニルエタン酸メチリレ 8.1 %であった。
産業上の利用可能性
本発明の方法によれば、 蒸留やカラムクロマトグラフィ一等の精製方法 を用いることなく簡便な操作により、 ビルビン酸化合物（I)または（ ) を簡便に精製することができ、 その工業的 法として有利である。

Claims

請求の範囲
1.一般式 (I)
Figure imgf000095_0001
[式中、 R1は置換されていてもよい低級アルキル基 置換されていても よい低級アルケニル基、 置換されていてもよい低級アルキニル基 置換さ れていてもよいシクロアルキル基、 置換されていてもよいァリール基 ま たは置換されていてもょ ヽヘテロ環基を表し、 2は低級アルキル基を表 す]
で示されるピルビン酸化 と一般式 (II)
MHS03 (II)
[式中、
Figure imgf000095_0002
4またはアルカリ金属を表す]
で示される重亜 塩とを反応させてビルビン酸化合物の重亜硫酸塩付加 物を得、 次いでこれを酸により分解することを特徴とする、 一般式 (I) で示されるビルビン酸化合物の精製方法。
2.—般式 （III)
R3〜X (III)
[式中、 3は置換されていてもょ 、低級アルキル基または置換されて 、 てもよぃァリール基を表し、 Xはハロゲン原子またはスルホニルォキシ基 を表す]
で示されるアルカン化合物に塩基の存在下で一般式 （IV)
Figure imgf000095_0003
[式中、 R 4は置換されていてもよい低級アルキル基を表し、 R5は置換 されていてもよ 1、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表す] で示される ?—ケトエステル化合物を反応させて一般式 (V)
Figure imgf000096_0001
[式中、 R\ ： 4および R5は と同意義]
で示されるジケト化合物を得、 次いで一般式 (VI)
Y— N = 0 (VI)
[式中、 Yは水酸基 低級アルコキシ基 ハロゲン原子または— 0S〇3 H基を表す]
で示される亜硝酸化合物を反応させて一般式 （νπ)
Figure imgf000096_0002
[式中、 R3および R4は前記と同意義]
で示されるひ一ォキシィミノエステル化^を得、 次いで酸の存在下に アルデヒド化^ )を反応させて一般式 (M)
Figure imgf000096_0003
[式中、 R3および R4は前記と同意義]
で示されるピルビン酸化^ ¾)の粗生成物を得、 次いで一般式 (II)
MHS03 (II)
[式中、 Mは NH4またはアルカリ^!を表す]
で示される重亜 塩とを反応させてピルビン酸化^ )の重亜硫酸塩付カロ 物を得、 次いでこれを酸により分解することを特徴とする、 一般式 （
Figure imgf000097_0001
[式中、 ： 3および は前記と同意義]
で示される高純度ピルビン酸化合物の it方法。
3.—般式 （ ）
Figure imgf000097_0002
[式中、 R3は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されてい てもよぃァリ一ル基を表し、 R 4は置換されていてもよ Lヽ低級アルキル基 を表す]
で示されるピルビン酸化合物の重亜硫酸塩付加物。
4.一般式 (I)で示されるピルビン酸化 r iと一般式 (II)で示され る重亜硫酸塩とを反応させてピルビン酸化合吻の重亜硫酸塩付加物を得る 工程において、 反応温度を 0〜80°Cとすることを特徴とする請求項 1 記載の方法。
5.—般式 （I)で示されるピルビン酸化合物と一般式 （II)で示され る重亜硫酸塩とを反応させてピルビン酸化合吻の重亜硫酸塩付加物を得る 反応を p H 3〜 7で,することを «とする請求項 1記載の方法。
6.—般式 （III)で示されるアルカン化合物に一般式 (IV)で示される 5—ケトエステル化^ )を反応させて一般式 (V)で示されるジケト化 を得る工程において、 塩基として炭酸力リゥムを使用することを特徴 とする請求項 2記載の方法。
7.—般式 (III)で示されるアルカン化合物に一般式 (IV)で示される ?—ケトエステル化合物を反応させて一般式 (V)で示されるジケト化 ^ Jを得る工程において、 炭酸力リゥムに対して 0.005〜 0.08重』 倍の水の存在下に反応させることを特徴とする請求項 6記載の方法。
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