WO1997037650A1 - Medicaments contre les maladies retiniennes - Google Patents

Description

明 細 書 網膜疾患治療剤 技術分野

本発明は トラニラ ス トまたはその医薬と して許容される塩 類を有効成分とする網膜疾患治療剤に関する ものである。 背景技術

網膜は外部からの光を受容する機能を有しており、 視機能 に関して重要な役割を果たしている。 これは、 構造的には網 膜色素上皮層をはじめ、 内顆粒層、 神経線維層など、 1 0層 の層から成る、 厚さ 0 . 1 〜 0 . 5 m mの組織である。

網膜の血管は網膜中心動静脈の分枝で、 神経線維層を走行 し、 視神経に酸素ならびに栄養を供給する役割を担っている。 網膜血管が痙攣、 血栓、 栓子などの要因により閉塞または 狭窄すると、 網膜循環に障害が生じ、 網膜への酸素ならびに 栄養の供給が閉ざされる。 網膜血管障害は、 網膜疾患の中で 特に重要な位置を占めており、 網膜血管障害を伴う症状の代 表的な例と して、 網膜血管閉塞症、 網膜血管炎、 糖尿病網膜 症、 高血圧性網膜症がある。

網膜血管閉塞症には、 網膜静脈が閉塞する網膜中心静脈閉 塞症および網膜静脈分枝閉塞症、 網膜動脈が閉塞あるいは狭 窄する網膜中心動脈閉塞症および網膜中心動脈分枝閉塞症が あり、 現在行われている治療には以下のようなものがある。 網膜中心静脈閉塞症および網膜静脈分枝閉塞症には、 レーザ

—光凝固が主たる治療方法となっている （Am. J.

Ophtha lmo l . , 98, 271 -282 (1984) ) 。 その他に も線溶系酵 素剤ゃ抗凝血剤による薬物治療も試みられている。 一方、 網 膜中心動脈閉塞症および網膜中心動脈分枝閉塞症には、 眼球 マ ッサージ、 亜硝酸ァ ミ ルの吸入、 硝酸イ ソ ソルビ ドの投与 などの治療が施されている。 しかしながら、 これら治療法で は十分に治療するこ とができない場合があり、 また詳細な治 療方法も流動的であるのが現状である。

網膜血管炎は、 眼内悪性リ ンパ腫において呈する後部ブ ド ゥ膜炎症状の一種であり、 ステロイ ド薬に対する反応性が悪 い。

また、 糖尿病性眼合併症である糖尿病網膜症は、 全身の糖 尿病性細小血管症の一端と して発症する。 最初に毛細血管瘤、 点状 · 斑状出血、 硬性白斑が生じ、 次いで軟性白斑が多発し、 網膜内細小血管異常が生じる。 その後、 硝子体に新生血管が 発生し硝子体出血の原因となり、 網膜剥離を引き起こすこ と になる。 これらの症状が黄斑部にかかる と黄斑浮腫が生じ、 視力障害の原因となる。 これまで、 黄斑浮腫に対して数多く の治療法が試みられている。 例えば、 プロスタグラ ン ジン産 生抑制剤、 柴苓湯、 ァセタゾミ ラ ドなどによる薬物療法、 高 気圧酸素療法などが報告されている （あたら しい眼科， ， 727- 733 ( 1995) ) 。

一方、 ト ラニラス ト （ 2 — ( 3 , 4—ジメ トキシシンナモ ィル） ァ ミ ノ安息香酸） はアレルギー反応によるケ ミ カルメ ディ エーターの遊離抑制作用を有し、 気管支喘息、 ア レルギ 一性鼻炎、 ア ト ピー性皮虜炎などのアレルギーに起因する疾 患の治療に有用であるこ とが開示されており （特公昭 5 6 — 4 0 7 1 0号公報） 、 アレルギー性疾患治療剤と してカプセ ル剤、 細粒剤およびドライカプセルが市販されている。 また、 ケロイ ドなどのコラーゲン過剰合成に起因する疾患の治療剤 (特開平 5 — 1 6 3 2 2 2号公報） 、 経皮的冠動脈形成術後 の再狭窄、 動脈硬化症などの血管内膜細胞増殖過剰に起因す る疾患の予防および治療剤 （特開平 6 - 1 3 5 8 2 9号公報） と して有用である こ と も開示されている。 しかしながら、 眼 科領域に関する検討、 特に網膜疾患についての報告はない。

網膜疾患の中で特に重要な位置を占めている網膜血管障害 に対する治療に有用な化合物を見いだすこ とは非常に興味あ る課題であった。 発明の開示

本発明者等は、 網膜疾患の中で特に重要な位置を占めてい る網膜血管障害に対する新たな治療剤を見いだすために種々 検討を行った結果、 ア レルギー疾患治療剤である トラニラス トまたはその医薬と して許容される塩類が網膜血管障害、 例 えば、 網膜静脈閉塞症のような網膜血管閉塞症、 網膜血管炎、 糖尿病網膜症などに有効であり、 網膜疾患治療剤と して有用 である こ とを見いだした。

本発明における医薬と して許容される塩類とは特に制限は なく 、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩、 乳酸塩、 マ レイ ン 酸塩、 フマル酸塩、 シユウ酸塩などが挙げられる。 トラニラス トまたはその医薬と して許容される塩類の網膜 血管障害への影響に関して、 詳細については後述のヒ 卜での 試験の項で示すが、 網膜血管障害が認められる ヒ 卜に トラニ ラス トを投与したと ころ、 黄斑浮腫の改善や視力の回復を認 めた。

トラニラ ス トまたはその医薬と して許容される塩類の投与 剤型と しては、 市販のカプセル剤、 細粒剤および ドライ シ口 ップを始め、 錠剤、 散剤、 点眼剤、 注射剤などが挙げられ、 汎用される技術を用いて ト ラニラ ス トまたはその医薬と して 許容される塩類を製剤化する こ とができる。 散剤、 錠剤、 力 プセル剤については特開平 5— 1 6 3 2 2 2号公報および特 開平 6— 1 3 5 8 2 9号公報に、 水性製剤については特開平 1 一 2 9 4 6 2 0号公報および特開平 2 — 2 6 4 7 1 6号公 報に例示されている。 また、 点眼剤であれば、 塩化ナ ト リ ウ ム、 濃グリセ リ ンなどの等張化剤、 リ ン酸ナ ト リ ウム、 酢酸 ナ ト リ ウムなどの緩衝化剤、 ポ リオキシエチレンソルビタ ン モノォ レー ト （以下、 ポ リ ソルベー ト 8 0 とする） 、 ステア リ ン酸ポ リオキシル 4 0、 ポ リオキシエチレン硬化ヒマシ油 などの界面活性剤、 クェン酸ナ ト リ ウム、 ェデ ト酸ナ ト リ ウ ムなどの安定化剤、 塩化ベンザルコニゥム、 パラベンなどの 防腐剤などを必要に応じて用い製剤化する こ とができ、 p H は眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、 4〜 8の範 囲が好ま しい。

投与量は症状、 年令、 剤型などによって適宜選択できるが、 経口剤であれば通常 1 日当り 1 0 0〜 ： L 0 0 0 m g、 好ま し く は 3 0 0〜 6 0 O m gを 1回または数回に分けて投与すれ ばよ く 、 点眼剤であれば 0. 0 1 ~ 5 % ( w / V ) 、 好ま し く は 0. 1〜 3 %のものを 1 日 1回〜数回点眼すればよい。 以下にヒ トでの試験の結果を示すが、 これらの例は本発明 をよ り よ く 理解するためのものであり、 本発明の範囲を限定 する ものではない。 発明を実施するための最良の形態

[ヒ トでの試験]

ト ラニラス トの有用性を調べるべく 、 黄斑浮腫を呈する網 膜循環障害への トラニラス トの影響について、 ヒ トにおける 蛍光眼底検査で検討した。

(結果）

表 1 に結果の一例と して、 と もに黄斑浮腫が認められた網 膜中心静脈閉塞症 （症例 A ) および糖尿病網膜症 （症例 B ) の患者に、 トラニラ ス ト l O O m gを 1 曰 3回連日投与した ときの、 黄斑浮腫の改善度を示す。 なお、 表中に示した改善 度は、 下記に示したとおりである。

- ： 変化な し、 土 ： やや改善、 + ： 改善、 + + ： 著し く 改善 表 1

表 1 から明らかなように、 トラニラス ト投与後 2週間で黄 斑浮腫の改善が認められた。 また、 トラニラス ト投与によつ て、 視力が回復した症例も認められた。 上記のヒ トでの試験の結果から、 トラニラス 卜投与によつ て黄斑浮腫の改善や視力の回復が認められ、 ト ラニラ ス トは 網膜静脈閉塞症などの網膜血管閉塞症、 網膜血管炎、 糖尿病 網膜症などの網膜血管障害に有効であり、 網膜疾患治療剤と して有用であるこ とが見いだされた。 産業上の利用可能性

本発明は トラニラ ス 卜またはその医薬と して許容される塩 類を有効成分とする網膜疾患治療剤であり、 例えば、 網膜静 脈閉塞症などの網膜血管閉塞症、 網膜血管炎、 糖尿病網膜症 などの網膜血管障害に有効である。

Claims

請求の範囲

1 . トラニラス トまたはその医薬と して許容される 塩類を有効成分とする網膜疾患治療剤。

2 . 網膜疾患が網膜血管障害である請求項 1記載の 治療剤。

3 . 網膜血管障害が網膜血管閉塞症である請求項 2 記載の治療剤。

4 . 網膜血管閉塞症が網膜静脈閉塞症である請求項 3記載の治療剤。

5 . 網膜血管障害が網膜血管炎である請求項 2記載 の治療剤。

6 . 網膜血管障害が糖尿病網膜症である請求項 2記 載の治療剤。