JPH05339153A - アミノアルコールとポリカルボン酸とのｎ−アシル誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents

アミノアルコールとポリカルボン酸とのｎ−アシル誘導体を含む医薬組成物

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JPH05339153A
JPH05339153A JP4361556A JP36155692A JPH05339153A JP H05339153 A JPH05339153 A JP H05339153A JP 4361556 A JP4361556 A JP 4361556A JP 36155692 A JP36155692 A JP 36155692A JP H05339153 A JPH05339153 A JP H05339153A
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デッラ ヴァッレ フランチェスコ
Silvana Lorenzi
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マルコロンゴ ガブリエレ
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 神経免疫原性の過剰刺激によるマスト細胞脱
顆粒を受ける病気の予防及び治療のための特別な化合物
を含む医薬組成物を提供することにある。 【構成】 活性成分として、式： ＨＮＲ2 Ｒ3 （式中、Ｒ2 は必要により脂肪族鎖中で１個以上のアリ
ール基で置換されていてもよいC1-C20の線状または分枝
ヒドロキシアルキル及び必要により１〜20個の炭素原子
の１個以上の線状または分枝アルキル基で置換されてい
てもよいヒドロキシアリールから選ばれたアルコール残
基であり、且つＲ3 は水素またはＲ2 である）のアミノ
アルコールとポリカルボン酸とのＮ−アシル誘導体を含
む、神経原性及び／または免疫原性の過剰刺激の結果と
してのマスト細胞脱顆粒を受けるヒト及び動物の病気の
予防及び治療上の処置のための医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアミノアルコールとポリ
カルボン酸とのＮ−アシル誘導体を含む、神経免疫原性
及び／または免疫原性の過剰刺激の結果としてのマスト
細胞脱顆粒を受ける病気の治療上の処置のための医薬組
成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】個々の
系または区画のレベルに於ける局所恒常性が外因性また
は内因性の病毒の結果として乱される場合に、ヒト生物
はデブリ除去及び修復性レモデリング(remodeling)から
なる複雑な生物防御系を使用することが知られており、
前記の系は炎症プロセスとして知られている。このプロ
セスは血管恒常性、大きな細胞浸潤、幾つかの特定の化
学媒介物質の局所放出並びに損傷領域中の規則的な恒常
性を修復するために誘導される増殖性及び修復性の応答
誘導により微細に調節された局所の逐次変化を伴う。
【０００３】この防御及び修復生理プロセスは、それが
反応性過敏症のプロセスで起こり得るように、例えば、
自己免疫プロセスまたは生理プロセス発生の調節及び制
御の欠如の場合に、病毒の初期のシグナルの慢性の残存
の条件下で、病気の特徴をとり得る。
【０００４】自己免疫病の場合、誘因病毒の残存は、そ
れが自己抗原により代表されるように、非常に明らかに
生じ、これは勿論生物中に存在し、それは免疫系により
破壊される外因性病毒として誤って同定される。非常に
重要であるが、現在まで殆ど研究されていない役割が、
マスト細胞として知られている組織中に存在する特別な
細胞集団により生理炎症プロセス中で果たされる。これ
らの細胞は、血管床で局所的に活性である幾つかの媒介
物質の大量の放出、再生、活性化及び脈管から炎症プロ
セス及び修復プロセスに関与する細胞集団の組織区画へ
の移動により得られる特定のシグナルによるそれらの活
性化後に、炎症プロセスを開始する。この重大な役割の
ために、マスト細胞集団は今日では炎症のエフェクター
系として認められている。
【０００５】それ故、マスト細胞は複雑な相互作用の中
心にあり、これらは神経系、内分泌系及び免疫系の間の
確かめられた両方の生理学上及び病態生理学上の意味を
有し、以下のように要約し得る。 a)神経ペプチドにより神経系から生じる炎症前の作用物
質、特に物質Ｐ（神経原性炎症）； b)IgE 及びインターロイキン１により免疫系から生じる
炎症前の作用物質、（イムノフロゴシス(immunophlogos
is) ； c)神経源の栄養作用(NGF) ； d)コルチコステロイドホルモンにより媒介される内分泌
系の制御の負のフィードバック(J.Olsson,Int.Rev.Cito
l.,1968,24,27-70頁；Marshall J.S. 及びBienenstock
J.Springer,Semin.Immunopath.1990,12,191-202)。
【０００６】マスト細胞は細胞レベルで神経系と免疫系
の間のリンクに相当し、神経系及び免疫系の両方により
厳密に制御された生理状態及び明らかな病状のもとのそ
の活性化である。神経原性の過剰刺激の状態（これらは
強い炎症成分を有する多くの病気で存在し、悪化する）
のもとに、マスト細胞はサイトレシブ(cytolesive)物質
を放出することによりその標的源に対して脱顆粒プロセ
ス中にその“アグレッシブ”ポテンシャルを実現する。
【０００７】その病態生理学上の意味を完全に理解する
ために、マスト細胞が種々の系及び器官中に広く存在す
ること、及びそれらの組織サブディビジョン(subdivisi
on)に応じて、二種の類で区別できることを注目するこ
とが重要である。実際に、結合マスト細胞及び鼻粘膜(m
uconasal) マスト細胞の両方が同定された。これらの二
種のマスト細胞集団は、異なる組織化学的性質及び生化
学的性質を有するが、多種のサイトカインだけでなく、
通常の媒介物質、例えば、ヒスタミン、セロトニン、脂
質生産物、例えば、アラキドン酸及びプロスタグランジ
ン及びまた多糖、例えば、ヘパリンを合成する能力及び
上記の神経免疫原性刺激の結果としてそれらを特定の貯
蔵箇所（これらから、それらが放出される）で保存する
能力の両方を特徴とする。
【０００８】サイトカインに関する限り、予備生成され
た迅速放出性の分泌顆粒中の腫瘍壊死因子(TNF) の存在
が特別に関係のあることがわかる(Gordon ら、1990,Nat
ure,346(6281),274-276)。サイトリシック(cytolitic)
性及び抗腫瘍性はTNF を原因とし、これらの性質は一般
に細胞毒性プロセスにより認められるが、また関節の炎
症プロセス、皮膚線維芽細胞の増殖、骨のレモデリン
グ、寄生虫源性の感染に於けるエウシノフル(eusinophi
l)の毒性の刺激により認められる。最も重要な局面の一
つは、このサイトカインの合成条件にある。何となれ
ば、それが従来確認された際に、それはまた顆粒貯蔵の
形態で細胞静止条件下で存在し、神経免疫原性型の刺激
のもとにマスト細胞は直ちに予備生成TNF を放出し、そ
れらがそれをエクス・ノボ(ex novo) で合成するからで
ある。
【０００９】それ故、TNF はマスト細胞媒介物質であ
り、これは直ちに放出され、次いでヒスタミンの如きそ
の他の迅速放出性媒介物質と異なって時間の延長された
速度論を示し、そしてそれは所謂“後期反応" で重要あ
り、これらはマスト細胞脱顆粒と関連する病気の組織損
傷の主たる原因である。
【００１０】マスト細胞の活性化機構に関するかなりの
重要性の付近で、類似の注意がマスト細胞過剰反応性
（これは多くの病状のもとに見られることがある）の変
調及び制御の内因経路の研究で観察されなかった。全て
の複雑な生物系は闘争性及び拮抗作用の対向する機構に
より調節される。恒常性の平衡を維持するためには、脱
顆粒に対して作用物質の意味を有するマスト細胞活性の
神経媒介または免疫媒介の順序に、局所及び／または全
般の循環系中で作用する抑制の拮抗物質の機構が合致す
る必要がある。
【００１１】マスト細胞挙動の全身制御の内因性の機構
がいずれかの症例で知られている。何となれば、内因性
コルチコステロイドホルモンは免疫経路により誘導され
る脱顆粒に関して優先的に抗脱顆粒活性を示すからであ
る(Bergstrand E.,BjornssonA.,Lundquist B.,Nilsson
A. 及びBrattstand R.Allergy,39,217-230 頁,1984)。
これらのホルモンはいずれかの病例で多くの全身標的の
レベルで多面性の活性を付与され、それらはマスト細胞
活性の特別な拮抗物質と考えることができないが、それ
らは防御の巨大応答として考えられる必要があり、或る
場合には制御の全ての局所系が大きな発作または全身発
作により解消される。
【００１２】しかしながら、病的なイベントに対して第
一の防御バリヤーに相当する内因性物質により作用する
局所制御系は殆ど知られていない。現在に至るまでの治
療上の観点から、全ての注意は、炎症プロセスの活性化
の迅速な応答に関与する最初の最も重要な媒介物質とし
てのヒスタミン放出を抑制し得る外因性の薬剤に関して
標的としてのマスト細胞に専ら集中されていた。
【００１３】抗リウマチ薬のビヒクルとして使用される
脂質賦形剤の抗炎症活性の実に偶然の発見は50年代の初
期である(Long D.A.及びMiles A.A.,Lancet,1950,492
頁）。次に続く研究は植物物質（落花生油、大豆種子）
及び動物物質（主として卵黄）の両方中のその存在が確
かめられたこの作用を示すことができる薬剤を同定する
ことに関するものであった。
【００１４】50年代の中間で、Kuehl ら（Kuehl F.A.,J
acob T.A.,Ganley O.H.,Ormond R.E. 及びMeisinger M.
A.P.J.American Chemical Society,1957,79(19),5577/8
頁）はこの物質を単離し、その化学構造を特定でき、こ
れはまた合成により得られた同生成物との比較に鑑みて
Ｎ−パルミトイルエタノールアミン(N-PEA) であること
が確認された(Ganley O.H.,Groesslet O.E. 及びRobins
on H.J.,J.Lab.and clin.Med.,1958,51(5),709-714
頁）。
【００１５】次に続く薬理学的特性決定は、N-PEA が多
くの炎症モデルで活性であることを示し(Masek K. 及び
Raskova H.,Int.Symp.著“Drugs of animal origin"196
6,Ferri Edizioni,166-209頁）、更にそれはまた種々の
細菌毒素及び実験上の感染に対して動物の抵抗性を増大
するのに活性であるという結果をもたらした。
【００１６】これらのチェコスロバキアの研究者により
継続して行われた医薬上の開発に関して、細菌毒素及び
実験上の感染に対する抵抗性の免疫刺激作用が更に重要
と考えられた。
【００１７】医薬製剤が調製され、夫々イムプルシン(I
MPULSIN)の名称で知られている活性成分300mg を含む錠
剤でチェコスロバキアで市販されており、それは主な治
療上の指示として呼吸道の感染の予防を有していた。
【００１８】数年後に、この製品は選ばれた指示に関す
る不十分な重要性のために市場から撤退された。
【００１９】植物組織及び動物組織の両方に於けるこれ
らの化合物の同定に関する最初の研究に続く系列に沿っ
て、活性な生化学型の研究が続き、これは膜リン脂質の
Ｎ−アシル化から誘導される脂質の特別な類を単離し、
特性決定することに関するものであった。特に、リン脂
質の特定の類は植物組織、詳しくは大豆及びエンドウ豆
中で豊富であることがわかった（Aneja R.,Chadha J.S.
及びKnaggs J.A.,Biochem.Biophys.Res.Comm.36(3),401
-406頁,1969;Dawson R.M.C.,Clarke N. 及びQuales R.
H.,Biochem.J.1969,114,265-270頁）。
【００２０】生殖細胞層または特別な分化及び／または
変性状態に於けるこれらの化合物の同定（Gray G.M.,Bi
ochim.Biophys.Acta,1976,431,1-8 頁;Somerharju P.及
びRenkonen P.,Biochim.Biophys.Acta,1979,573,83-89
頁) は、これらの化合物の特別な機能上の役割の存在を
仮定したが、その仮説はこれらの生産物が異化過程の活
性化の結果であり、それ故それらが分解生産物であるこ
とを最初に提示した。これらの化合物が微弱毒性のスト
レスにより誘発される損傷を阻止かつ／または最小にす
るのに誘導された防御の生理形態に相当する可能性がEp
psらにより更に明らかに提示され(Biochem.Biophys.Re
s.Comm.,1979,90(2),628-633)、彼らは冠状結紮後のイ
ヌ中の梗塞で冒された心筋領域中で高濃度のＮ−アセチ
ルエタノールアミンを見出した。これらの化合物は先に
見出されたN-PEA の抗炎症活性に関して防御の生理学上
の意味を有することがこれらの著者らにより仮定された
が、二つの実験上の観察、即ち、微弱毒素領域中のそれ
らの蓄積、及びそれらの抗炎症活性を相関関係付け得る
作用の可能な機構及び／または優先部位を示していなか
った。
【００２１】
【課題を解決するための手段】本発明者等は神経源及び
免疫源の過剰刺激により生じた炎症プロセスに於けるマ
スト細胞活性化の結果として起こる脱顆粒プロセスを変
調し得る化合物を見出した。
【００２２】これらの化合物はアミノアルコール、好ま
しくはエタノールアミン、ジエタノールアミン、（２−
ヒドロキシ−プロピル）−アミン、ジ−（２−ヒドロキ
シ−プロピル）−アミンのＮ−アシル誘導体（そのアシ
ル基はジカルボン酸及びトリカルボン酸から誘導され
る）である。
【００２３】それ故、本発明はこれらのＮ−アシル誘導
体を含む、神経原性及び／または免疫原性の過剰刺激
（hyperstimulation) の結果としてのマスト細胞脱顆粒
を受ける病気の治療上の処置のための医薬組成物に関す
る。
【００２４】マスト細胞脱顆粒を受ける病気の治療に適
したこれらのアミノアルコールのＮ−アシル誘導体の特
徴及び利点は、この詳細な説明の経過中に良く説明され
る。実際に、本発明者等は、ヒト及び動物の両方でこれ
らの薬理学的性質を有する化合物が、式：
【００２５】
【化２】ＮＨＲ2 Ｒ3 （式中、Ｒ2 は必要により脂肪族鎖中で１個以上のアリ
ール基で置換されていてもよいC1-C20の線状または分枝
ヒドロキシアルキル及び必要により１〜20個の炭素原子
の１個以上の線状または分枝アルキル基で置換されてい
てもよいヒドロキシアリールから選ばれたアルコール残
基であり、且つＲ3 は水素またはＲ2 である）を有する
アミノアルコールのＮ−アシル誘導体であることを見出
した。
【００２６】好ましいアミノアルコールはモノエタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、２−ヒドロキシプロピ
ルアミン、ジ−（２−ヒドロキシ−プロピルアミン）で
あり、一方、アシル基はポリカルボン酸に属する。
【００２７】アミノアルコールが２−ヒドロキシプロピ
ルアミンまたはジ−（２−ヒドロキシ）−プロピルアミ
ンである場合、相当するＮ−アシル誘導体はラセミ体ま
たは光学異性体である。上記の化合物の例は下記の式に
より表される。
【００２８】
【化３】
【００２９】
【化４】
【００３０】
【化５】
【００３１】
【化６】 （式中、
【００３２】
【化７】 は必要によりヒドロキシ基またはアミン基で置換されて
いてもよい飽和または不飽和の脂肪族ジカルボン酸、ま
たは芳香族、複素環もしくはヘテロ芳香族のジカルボン
酸のアシル基である）。
【００３３】単に説明の目的で、飽和または不飽和の脂
肪族ジカルボン酸の中に、シュウ酸、フマル酸、アゼラ
イン酸、コハク酸、トラウマチン酸、グルタル酸、ムコ
ン酸、特にクロモグリコール酸のトランス、トランス異
性体、並びにこれらの全ての酸のヒドロキシ置換または
アミノ置換同族体、及び特にリンゴ酸、酒石酸、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸が挙げられる。
【００３４】芳香族、複素環及びヘテロ芳香族のジカル
ボン酸の中に、フタル酸、１，４−ジヒドロキシ−２，
６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−
ピリジン−ジカルボン酸、４，６−ジオキソ−１−エチ
ル−10−プロピル−４Ｈ，６Ｈ−ピラン−［３，２ｇ］
−キノリン−２，８−ジカルボキシクロモグリコール酸
及びその他の生物学上許される酸が挙げられる。
【００３５】トリカルボン酸の中で、クエン酸が特に好
ましい。
【００３６】既に観察されたように、本発明のアミノア
ルコールのＮ−アシル誘導体は、また自己免疫ベースに
関して神経免疫原性を有する炎症状態を特徴とするヒト
及び動物の全ての病気にそれらの適用があり、この場
合、マスト細胞の局所の選択的な変調を行うことが必要
である。
【００３７】本発明の物質による薬理経路により作用す
る、神経免疫原性の刺激により活性化されるマスト細胞
の最大の脱顆粒プロセスの制御された抑制により得られ
る変調は、実際に、マスト細胞がアエチオパソゲネチッ
ク(aetiopathogenetic) エフェクター系に相当する全て
の病気で重要な治療手段になる。
【００３８】説明の目的で自己免疫分野を考慮して、最
近の従来技術は治療上重要な暗示を与える。何となれ
ば、マスト細胞は例えば最も有名な多発硬化症及び乾せ
んの如き多くの病気に病態生理学上関与することになる
からである。
【００３９】多発硬化症の場合、病的に活性化されたマ
スト細胞はCNS 中のプラーク生産の原因であると思われ
る。何となれば、血液脳の関門が脈管区画からの浸潤顆
粒細胞の接着のために、そして最終的には活発なサイト
カイン腫瘍壊死因子、ミエリン構造の最終の攻撃物質(a
ggressor) 及び組織損傷の最後の原因の放出のために悪
化されるからである（Toms R. ら、J.Immunology,1990,
169-177 頁；Kruger P.G. ら,Acta Neurol.Scand.,199
0,81,31-36 頁）。
【００４０】また、乾せんの場合には、慢性の局所炎症
が激しいマスト細胞活性化に直接関係すると思われる。
実際問題として、マスト細胞脱顆粒は乾せん外傷の発生
に早く介入し、一方、慢性の状況では、外傷中に存在す
るマスト細胞のかなりの増加が観察される（Toyry S.
ら,Arch.Dermatol.Res.,1988,280,282-285頁；Turiniop
wa B. 及びJablonka S.,Arch.Dermat.Res.,1988,280,18
9-193 頁）。
【００４１】これらの二つの病気は本発明のアミノアル
コールＮ−アシル誘導体で有利に治療し得る唯一のもの
ではない。何となれば、それらはマスト細胞活性化が自
己攻撃性プロセス（その局所で発生する最初の徴候は炎
症プロセスである）の早期の病因の(etiopathogentic)
エフェクター系である唯一の病気ではないからである。
実際に、組織中に既に存在するマスト細胞の局所活性化
は炎症の典型的な細胞集団の局所浸潤に先行し、それを
状態調節するからである。
【００４２】マスト細胞脱顆粒は脈管透過性、及び白血
球の内皮接着を決定し、これらの白血球は病的発作のス
ポットで作用するように循環により補充される。この機
構が最近正確な実験データに基いてMatis らにより乾せ
んに関して提案された（Matis ら,J.Inv.Dermatol.94,1
990,492-495 頁）。
【００４３】それ故、上記の類の全ての化合物は、それ
自体の特別な薬理活性により、自己免疫源を有するその
他の皮膚病、例えば、アトピー性皮膚炎、皮膚筋炎、強
皮症、多発筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、また
は眼の病気、例えば、シェーグレン症候群、交感性眼
炎、自己免疫ぶどう眼炎及びウベオレチナイト(uveoret
inite)、または関節及び結合組織の病気、例えば、慢性
関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデ
ス関節炎、全身性及び円板状のエリテマトーデスに有効
な治療上の適用があり得る。
【００４４】マスト細胞脱顆粒プロセスの局所制御が治
療上有効であるその他の症状は、自己免疫源を有する慢
性の炎症疾患、例えば、胃腸粘膜の慢性炎症（クローン
病）である。 加えて、本発明の化合物は、マスト細胞
の過剰活性化が観察されるような免疫源を有するその他
の病気の治療に有効である。
【００４５】これに関して、本発明者らは、マスト細胞
の数の増加及びその機能性活性化の増大が全てのアレル
ギー現象及び炎症現象並びに線維症と関連する多くの病
状で観察されると言うことができる。
【００４６】自己免疫源を有する前記の病気の他に、本
発明者らは下記の病気を挙げることができる。慢性炎症
疾患の中に、慢性ヘリウム皮膚炎、介在性肺線維症が挙
げられ、アレルギー疾患の中に、アレルギー性結膜炎及
び乳頭状巨大結膜炎、食事アレルギーが挙げられ、瘢痕
形成疾患の中に、肥大性瘢痕及びケロイド瘢痕が挙げら
れる。
【００４７】更に、動物の病気に関して、これらの新規
な誘導体により与えられる局所抗炎症作用は神経原性炎
症（例えば、脊椎板疾患）、関節または結合組織の病
気、呼吸器の病気、筋板炎（この場合、コルチコステロ
イドの使用が絶対に禁止される) 、眼の病気、例えば、
乾性角結膜炎及び最後に食物アレルギーを含む炎症性ア
レルギー発現の治療に有益である。
【００４８】本発明者は、限定の目的ではなく説明の目
的で、本発明のＮ−アシル誘導体の調製の下記の製造例
をここに報告する。
【００４９】
【製造例】
製造例１ Ｎ−フマロイルエタノールアミド(1) の調製 ジエチルエーテル20ml中のフマロイルクロリド1.1 mlを
メタノール50ml及びジエチルエーテル100 mlに溶解した
エタノールアミン3.6 mlに30分間で滴下して添加し、そ
の間反応温度を０℃に保った。その反応を０℃で１時間
行い、次いで室温で４〜５時間で完結した。得られた沈
殿をメタノールに溶解し、ジエチルエーテルで結晶化し
た。反応収率は約70％であった。
【００５０】製造例１により合成したＮ−フマロイルエ
タノールアミド生成物の物理化学特性は以下のとおりで
ある。 −物理状態 白色の結晶性粉末 −原式(raw formula) C8H14N2O4 −分子量 202.4 −元素分析 C=47.52 ％；H=6.98％；N=13.8
5 ％；O=31.65 ％ −有機溶媒中の溶解性 熱エタノール<20mg/ml DMSO<20mg/ml −水中の溶解性 <20mg/ml −融点 239 ℃、分解 −TLC クロロホルム／メタノール／H2
O(80:20:2)Rf=0.34 。
【００５１】製造例２ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
（２−ヒドロキシエチル）−フマロイルジアミド(2) の
調製 無水ジエチルエーテル20ml中のフマロイルクロリド1.53
g(10ミリモル) を連続攪拌下で０℃で無水メタノール50
ml及びジエチルエーテル100 ml中のジエタノールアミン
4.4g(42 ミリモル) の溶液に30分間で徐々に滴下して添
加した。得られた混合物を攪拌下で０℃で１時間保ち、
次いで室温で５時間保った。得られた懸濁液を濾過し、
濾液を無視し、沈殿を1:1 のエタノール／イソプロパノ
ール20mlで結晶化し、生成物を濾過により分離し、冷イ
ソプロパノール５mlで３回洗浄し、最後に高真空下で乾
燥した。反応収率は約78％であった。
【００５２】Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（２−ヒドロ
キシエチル）−フマロイルジアミドの物理化学特性は以
下のとおりである。 −物理状態 白色の結晶性粉末 −原式 C12H22N2O6 −分子量 290.32 −元素分析 C=49.65 ％；H=7.64％；N=9.65
％；O=33.07 ％ −有機溶媒中の溶解性 DMSO中>10mg/ml 熱エタノール中>10mg/ml −水中の溶解性 >10mg/ml −融点 128 〜130 ℃ −TLC クロロホルム／メタノール／H2
O/NH3(28％) (80:25:2:1)Rf=0.24。
【００５３】製造例３ Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロ
キシエチル）−ノナンジアミド(3)の調製 アゼライン酸1.88g(10ミリモル) 及びエタノールアミン
1.84g(30ミリモル) の混合物を還流冷却器を取り付けた
フラスコに導入し、油浴中で160 ℃で６時間加熱した。
その反応混合物をイソプロパノール50mlで直接結晶化
し、結晶化した生成物を濾過により分離し、冷イソプロ
パノール10mlで３回洗浄し、最後に高真空下で乾燥し
た。反応収率は約78％であった。
【００５４】Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−ノナンジアミド生成物の物理化学特性は以下のと
おりである。 −物理状態 白色の結晶性粉末 −原式 C13H26N2O4 −分子量 274.37 −元素分析 C=56.91 ％；H=9.55％；N=10.2
1 ％；O=23.3％ −有機溶媒中の溶解性 >10mg/ml −融点 132 〜134 ℃ −TLC クロロホルム／メタノール／H2
O/NH3(28％) (80:25:2:1)Rf=0.48。
【００５５】製造例４ Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロ
キシエチル）−スクシンアミド(4)の調製 コハク酸1.18g(10ミリモル) 及びエタノールアミン1.84
g(30ミリモル) の混合物を還流冷却器を取り付けたフラ
スコに導入し、油浴中で160 ℃で６時間加熱した。その
反応混合物をイソプロパノール20mlで直接結晶化し、結
晶化した生成物を濾過により分離し、冷イソプロパノー
ル５mlで３回洗浄し、最後に高真空下で乾燥した。反応
収率は約75％であった。
【００５６】Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−スクシンアミドの物理化学特性は以下のとおりで
ある。 −物理状態 白色の結晶性粉末 −原式 C8H16N2O4 −分子量 204.2 −元素分析 C=47.06 ％；H=7.90％；N=13.7
2 ％；O=31.34 −有機溶媒中の溶解性 DMSO中>10mg/ml −融点 153 〜155 ℃ −TLC クロロホルム／メタノール／H2
O/NH3(28％) (80:25:2:1)Rf=0.24。
【００５７】製造例５ Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロ
キシエチル）−オキサリルジアミド(5) の調製 ジエチルオキサレート1.46g(10ミリモル) を攪拌下で０
℃でエタノールアミン1.34g(22ミリモル) に30分間で徐
々に滴下して添加した。得られた混合物を０℃で１時間
保ち、次いで室温で５時間保った。こうして得られた粗
生成物を80％のエタノール50mlで直接結晶化し、結晶化
した生成物を濾過により分離し、冷エタノール10mlで３
回洗浄し、次いで高真空下で乾燥した。反応収率は約91
％であった。
【００５８】Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−オキサリルジアミドの物理化学特性は以下のとお
りである。 −物理状態 白色の結晶性粉末 −原式 C6H12N2O4 −分子量 176.18 −元素分析 C=40.9％；H=6.87％；N=15.90
％；O=36.33 ％ −有機溶媒中の溶解性 DMSO中>10mg/ml −水中の溶解性 >10mg/ml −融点 168.5 〜170.5 ℃ −TLC クロロホルム／メタノール／H2
O/NH3(28％) (80:25:2:1)Rf=0.43。
【００５９】製造例６ Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロ
キシエチル）−トランス−２−ドデセンジアミド(6) の
調製 THF50 ml中のイソブチルクロロホルメート5.74g(42ミリ
モル) の溶液を、攪拌下で-10 ℃で無水THF150ml中のト
ラウマチン酸4.57g(20ミリモル) 及びトリエタノールア
ミン4.26g(42ミリモル) を含む混合物に30分間で徐々に
滴下して添加した。その混合物を-10 ℃で２時間攪拌下
に保ち、続いて０℃で15時間保った。エタノールアミン
3.5gを30分間で徐々に滴下して添加した。その反応を攪
拌下で０℃で更に６時間放置した後、こうして得られた
懸濁液を濾過し、濾液を無視し、沈殿を減圧で乾燥し
た。こうして得られた粗生成物を水100ml で結晶化し、
生成物を濾過し、水20mlで３回洗浄し、最後に高真空下
で乾燥した。反応収率は約78％であった。
【００６０】Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−ドデセンジアミドの物理化学特性は以下のとおり
である。 −物理状態 白色の結晶性粉末 −原式 C16H30N2O4 −分子量 314.43 −元素分析 C=61.12 ％；H=9.62％；N=8.91
％；O=20.35 ％ −有機溶媒中の溶解性 DMSO中>10mg/ml; エタノール中
>10mg/ml −水中の溶解性 95℃で>10mg/ml −融点 134 〜136 ℃ −TLC クロロホルム／メタノール／H2
O/NH3(28％) (80:25:2:1)Rf=0.57。
【００６１】製造例７ Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロ
キシエチル）−マロンジアミド(7)の調製 ジメチルマロネート1.32g(10ミリモル) 及びエタノール
アミン1.34g(22ミリモル) の混合物を、還流冷却器を取
り付けたフラスコに導入し、油浴中で50℃に４時間加熱
した。その反応混合物をイソプロパノール20mlで直接結
晶化し、結晶化した生成物を濾過により分離し、冷イソ
プロパノール10mlで３回洗浄し、最後に高真空下で乾燥
した。反応収率は約92％であった。
【００６２】Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−マロンジアミドの物理化学特性は以下のとおりで
ある。 −物理状態 白色の結晶性粉末 −原式 C7H14N2O4 −分子量 190.2 −元素分析 C=44.21 ％；H=7.42％；N=14.7
3 ％；O=33.65 ％ −有機溶媒中の溶解性 DMSO中>5mg/ml;エタノール中>1
0mg/ml −水中の溶解性 >10mg/ml −融点 127 〜129 ℃ −TLC クロロホルム／メタノール／H2
O/NH3(28％) (80:25:2:1)Rf=0.38。
【００６３】製造例８ Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロ
キシエチル）−（＋／−）−２−ヒドロキシスクシンイ
ミド(8) の調製 2gの無水スルホン酸樹脂ダウエックス(Dowex)50 x 8H+
を、無水メタノール20mlに溶解したDLリンゴ酸1.34g(10
ミリモル) に添加した。その混合物を攪拌下で30℃で20
時間保った。樹脂を濾過により分離し、溶液を蒸発、乾
燥し、残渣を30℃で20時間にわたってエタノールアミン
1.34g で処理した。その反応混合物をイソプロパノール
50mlで直接結晶化し、結晶化した生成物を濾過により分
離し、冷イソプロパノール10mlで３回洗浄し、最後に高
真空下で乾燥した。反応収率は約73％であった。
【００６４】Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−（＋／−）−２−ヒドロキシスクシンイミドの物
理化学特性は以下のとおりである。 −物理状態 白色の結晶性粉末 −原式 C8H16N2O5 −分子量 220.23 −元素分析 C=43.63 ％；H=7.32％；N=12.7
2 ％；O=36.33 ％ −有機溶媒中の溶解性 DMSO中>10mg/ml −水中の溶解性 >10mg/ml −融点 124 〜125 ℃ −TLC クロロホルム／メタノール／H2
O/NH3(28％) (80:25:2:1)Rf=0.17。
【００６５】製造例９ （Ｒ，Ｒ）−（＋）２，３−ジ
ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−スクシンアミド(9) の調製 ジメチル−Ｌ−タートレート1.78g(10ミリモル) 及びエ
タノールアミン1.34g(22ミリモル) の混合物を、還流冷
却器を取り付けたフラスコに導入し、40℃に20時間加熱
した。その反応混合物をエタノール50mlで直接結晶化
し、結晶化した生成物を濾過により分離し、冷エタノー
ル10mlで３回洗浄し、最後に高真空下で乾燥した。反応
収率は約90％であった。
【００６６】（Ｒ，Ｒ）−（＋）２，３−ジヒドロキシ
−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−スクシ
ンアミドの物理化学特性は以下のとおりである。 −物理状態 白色の結晶性粉末 −原式 C8H16N2O6 −分子量 236.25 −元素分析 C=40.67 ％；H=6.83％；N=11.8
6 ％；O=40.64 ％ −有機溶媒中の溶解性 DMSO中>10mg/ml; メタノール中
>10mg/ml −水中の溶解性 >10mg/ml −融点 143 〜145 ℃ −TLC クロロホルム／メタノール／H2
O/NH3(28％) (80:25:2:1)Rf=0.14。
【００６７】製造例10 Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロ
キシプロピル）−フマロイルジアミド(10)の調製 無水ジエチルエーテル20mlに溶解したフマロイルクロリ
ド1.53g(10ミリモル)を無水メタノール50ml及び無水ジ
エチルエーテル100 ml中の３−アミノ−２−プロパノー
ル3.16g(42ミリモル) の溶液に30分間で徐々に滴下して
添加し、その間反応温度を０℃に保った。その反応を０
℃で１時間行い、室温で５時間で完結し、その反応混合
物を最後に蒸発、乾燥した。得られた残渣を水100 mlに
溶解し、バイオ−ラド(Bio-Rad)AG 501 x 8 樹脂30mlで
脱イオンし、最後に凍結乾燥した。反応収率は約75％で
あった。
【００６８】Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシプロピ
ル）−フマロイルジアミドの物理化学特性は以下のとお
りである。 −物理状態 白色の無定形粉末 −原式 C10H18N2O4 −分子量 230.25 −元素分析、％ C=52.17 ％；H=7.88％；N=12.1
7 ％；O=27.80 ％ −有機溶媒中の溶解性 DMSO中>10mg/ml −水中の溶解性 >10mg/ml −融点 − −TLC クロロホルム／メタノール／H2
O/NH3(28％) (80:25:2:1)Rf=0.44。
【００６９】製造例11 Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロ
キシエチル）−クロモグリコリルジアミド(11)の調製 DMF50 ml中のイソブチルクロロホルメート5.74g(42ミリ
モル) を攪拌下で-10℃で無水DMF150ml中のジナトリウ
ムクロモグリコレート10.25g(20 ミリモル) に30分間で
徐々に滴下して添加した。その混合物を攪拌下で-10 ℃
に２時間保ち、次いで０℃で15時間保った。次いでエタ
ノールアミン3.5gを30分間で徐々に滴下して添加した。
０℃で20時間攪拌した後、得られた懸濁液に飽和NaCl溶
液300 mlを添加し、得られた混合物をブタノール100 ml
で３回抽出し、抽出画分を回収し、蒸発、乾燥した。残
渣を水100 mlに溶解し、バイオ−ラドAG 501 x 8樹脂20
mlで脱イオンし、最後に凍結乾燥した。反応収率は約71
％であった。
【００７０】Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−クロモグリコリルジアミドの物理化学特性は以下
のとおりである。 −物理状態 白色の結晶性粉末 −原式 C27H26N2O11 −分子量 554.52 −元素分析、％ C=58.48 ％；H=4.73％；N=5.05
％；O=31.74 ％ −有機溶媒中の溶解性 DMSO中>10mg/ml −水中の溶解性 >10mg/ml −融点 − −TLC クロロホルム／メタノール／H2
O/NH3(28％) (80:25:2:1)Rf=0.24。
【００７１】製造例12 Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロ
キシエチル）−アスパルチルジアミド(12)の調製 Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニルアスパラギン酸2.67
g(10ミリモル) を無水メタノール20mlに溶解し、2gの無
水スルホン酸樹脂ダウエックス50 x 8H + を添加し、得
られた混合物を攪拌下に50℃で24時間保った。樹脂を濾
過により分離し、溶液を蒸発、乾燥し、残渣を45℃で20
時間にわたってエタノールアミン1.34gで処理した。そ
の反応混合物を1:1 のエタノール／水50mlに溶解し、Ｈ
+ 形態で生成した10mlの陽イオン交換樹脂ダウエックス
50 x 8を含むカラムで溶離し、０℃に冷却した。溶離液
を濃縮、乾燥し、氷酢酸50mlに再度溶解し、パラジウム
ブラックの存在下で20時間水素化した。その溶液を蒸
発、乾燥し、残渣を1:1 のエタノール／水mlで再度溶解
し、OH- 形態で生成した10mlの陰イオン交換樹脂ダウエ
ックス1 x 8 を含むカラムで溶離し、０℃に冷却した。
溶離液を約10mlに濃縮し、最後に凍結乾燥した。反応収
率は約70％であった。
【００７２】Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−アスパルチルジアミドの物理化学特性は以下のと
おりである。 −物理状態 白色の結晶性粉末 −原式 C8H17N3O4 −分子量 219.24 −元素分析、％ C=43.83 ％；H=7.82％；N=19.1
7 ％；O=29.19 ％ −有機溶媒中の溶解性 DMSO中>10mg/ml −水中の溶解性 >10mg/ml −融点 − −TLC クロロホルム／メタノール／H2
O/NH3(28％) (80:25:2:1)Rf=0.05。
【００７３】製造例13 Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロ
キシエチル）−フタロイルジアミド(13)の調製 ジメチルフタレート1.94g(10ミリモル) 及びエタノール
アミン2.44g(40ミリモル) の混合物を、還流冷却器を取
り付けたフラスコに導入し、油浴中で60℃に48時間加熱
した。エタノール50mlを添加し、得られた溶液を、Ｈ+
形態で生成した25mlのスルホン酸樹脂ダウエックス50 x
8を含むカラムで溶離し、溶離液を蒸発、乾燥し、得ら
れた油を高真空下で乾燥した。反応収率は約78％であっ
た。
【００７４】生成したＮ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキ
シエチル）−フタロイルジアミドの物理化学特性は以下
のとおりである。 −物理状態 白色の結晶性粉末 −原式 C12H16N2O4 −分子量 252.27 −元素分析 C=57.13 ％；H=6.39％；N=11.1
1 ％；O=25.37 ％ −有機溶媒中の溶解性 エタノール中>10mg/ml −水中の溶解性 >10mg/ml −融点 − −TLC クロロホルム／メタノール／H2
O/NH3(28％) (80:25:2:1)Rf=0.36。
【００７５】製造例14 Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロ
キシエチル）−トランス，トランス−ムコノイルジアミ
ド(14)の調製 トランス，トランス−ムコン酸1.42g(10ミリモル) を無
水メタノール20mlに溶解し、無水のスルホン酸樹脂ダウ
エックス50 x 8Ｈ+ 2gを添加した。その混合物を攪拌下
で60℃で48時間保った。樹脂を濾過により分離し、その
溶液を蒸発、乾燥し、樹脂を30℃でエタノールアミン1.
34g で20時間処理した。その反応混合物をイソプロパノ
ール50mlで直接結晶化し、結晶化した生成物を濾過によ
り分離し、冷イソプロパノール10mlで３回洗浄し、最後
に高真空下で乾燥した。反応収率は約74％であった。
【００７６】Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−トランス，トランス−ムコノイルジアミドの物理
化学特性は以下のとおりである。 −物理状態 白色の結晶性粉末 −原式 C10H16N2O4 −分子量 228.25 −元素分析 C=52.62 ％；H=7.07％；N=12.2
7 ％；O=28.04 ％ −有機溶媒中の溶解性 DMSO中>10mg/ml −水中の溶解性 >10mg/ml −融点 250 ℃、分解 −TLC クロロホルム／メタノール／H2
O/NH3(28％) (80:25:2:1)Rf=0.65。
【００７７】製造例15 Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロ
キシエチル）−グルタロイルジアミド(15)の調製 グルタル酸1.32g(10ミリモル) 及びエタノールアミン1.
84g(30ミリモル) の混合物を、還流冷却器を取り付けた
フラスコに導入し、油浴中で160 ℃に６時間加熱した。
その反応混合物をイソプロパノール20mlで直接結晶化
し、結晶化した生成物を濾過により分離し、冷イソプロ
パノール５mlで３回洗浄し、最後に高真空下で乾燥し
た。反応収率は約72％であった。
【００７８】Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−グルタロイルジアミドの物理化学特性は以下のと
おりである。 −物理状態 白色の結晶性粉末 −原式 C9H18N2O4 −分子量 218.26 −元素分析 C=49.53 ％；H=8.31％；N=12.8
4 ％；O=29.32 ％ −有機溶媒中の溶解性 DMSO中>10mg/ml −水中の溶解性 >10mg/ml −融点 119 〜121 ℃ −TLC クロロホルム／メタノール／H2
O/NH3(28％) (80:25:2:1)Rf=0.25。
【００７９】マスト細胞脱顆粒に対する生物活性 マスト細胞生理刺激により誘発される脱顆粒の症状のも
とに外因経路により投与される場合に局所オータコイド
として作用する本発明のＮ−アシル誘導体の特異性を確
かめるために、下記の生物試験を下記のように生体内及
び生体外の両方で行った。
【００８０】生体内生物試験：局所及び一般の適用 カルコ(Calco) からチャールズ・リバー(Charles Rive
r) により提供された生後２週間のスプラギュー・ダウ
レィ(Sprague Dawley)ラットを生理pHの緩衝水溶液中0.
5mg/kgの投薬量の当該化合物で耳介で皮内注射により局
所処置した。10分後に、また、マスト細胞脱顆粒応答を
誘発し得る物質Ｐ(10 -4M)の皮内経路による局所投与を
続いて行った。
【００８１】物質Ｐ投与から30分後に、動物を犠牲に
し、トルイジンブルーによる定着及び着色後に結合組織
中にあるマスト細胞の形態上の特徴の分析のために、関
係する組織試料（耳介）を採取した。
【００８２】当該化合物で処置された動物の組織中のマ
スト細胞脱顆粒の抑制の程度を、生理脱顆粒因子（物質
Ｐ）のみで処置された動物の抑制の程度と比較して、生
物活性のパラメーターと考えた。
【００８３】二つの状態の形態上の特徴の分析から、物
質Ｐはマスト細胞の大部分の脱顆粒を誘発したが、本発
明の化合物による前処理状態ではこの現象の顕著な抑制
が観察された結果が得られた。表１に、得られた結果を
報告する。
【００８４】
【表１】 0.5mg/kgの投薬量の皮内投与後のマスト細胞脱顆粒 に対するアミノアルコールＮ−アシル誘導体の効果 試験物質 脱顆粒を受けている 細胞の比率（％） 溶媒 8 物質Ｐ 94 Ｎ，Ｎ’−アゼライルジエタノールアミド＋物質Ｐ 30 Ｎ，Ｎ’−フマロイルジエタノールアミド＋物質Ｐ 40
【００８５】また、当該化合物の薬理活性を全身の皮下
投与の条件下で確かめた。この場合、動物を最初に当該
物質20mg/kg で処置し、30分後に耳介で物質Ｐ(10 -6M)
による脱顆粒刺激に暴露した。次いで、前記のようにし
て進めた。表２中に、得られた結果を500 〜800 個の細
胞の平均で報告する。
【００８６】
【表２】 20mg/kg の皮下投与後のアミノアルコールＮ−アシル誘導体の効果 試験物質 脱顆粒を受けている 細胞の比率（％） 溶媒 12 物質Ｐ 92 (3) ＋物質Ｐ 30 (1) ＋物質Ｐ 28 (4) ＋物質Ｐ 32 (2) ＋物質Ｐ 32 (5) ＋物質Ｐ 45.5 (6) ＋物質Ｐ 33.6 (9) ＋物質Ｐ 32 (7) ＋物質Ｐ 35 (8) ＋物質Ｐ 31 (10)＋物質Ｐ 38 (11)＋物質Ｐ 28.6 (12)＋物質Ｐ 30 (13)＋物質Ｐ 35.5 (14)＋物質Ｐ 40.2 (15)＋物質Ｐ 30
【００８７】生体外生物試験 ラットの腹腔マスト細胞をLagunoff(1975,Tech.Bioche
m.Biophys.Morphol.,2,289-305 頁) により記載された
標準法により採取した。
【００８８】次いで細胞を、10％のウシ胎児血清が添加
されたMEM 中で培養し、次いでヘレウス(Haereus、商
標) インキュベーター中で30分間インキュベートした。
10-5Mの濃度の当該誘導体をインキュベーション培地に
添加した。インキュベーションの終了時に、物質Ｐ(10
-4) により与えられる生理脱顆粒刺激を加えた。次いで
インキュベーション培地により生成された上澄みを除去
するために細胞を遠心分離し、光学顕微鏡で形態上の特
徴の分析のためにトルイジンブルーによる着色後にスラ
イドの上に置いた。また、これらの条件下で、考慮すべ
きパラメーターは物質Ｐによる刺激後の脱顆粒細胞の比
率（％）であった。得られた結果を表３に示す。
【００８９】
【表３】 生体外のマスト細胞に対するエタノールアミン 及びジエタノールアミンＮ−アシル誘導体の効果 試験物質 脱顆粒を受けている 細胞の比率（％） 物質Ｐ 96 (3) ＋物質Ｐ 30 (1) ＋物質Ｐ 35 (4) ＋物質Ｐ 35 (2) ＋物質Ｐ 30
【００９０】これらの結果は、本発明の誘導体が局所及
び一般の外因経路により投与される場合、物質Ｐにより
誘発される脱顆粒プロセスが行われる場合に、それらが
神経免疫原性の刺激により誘発される脱顆粒プロセスを
変調し得ることを示す。
【００９１】本発明の化合物は、それらが局所及び全身
の両方で投与される場合に、それらの活性を示すことが
できるので、本発明により治療し得る病理学に包含され
る投与経路は皮膚局所経路、皮内及び経皮経路、関節内
経路、大脳室内経路、角膜局所経路、眼球内及び眼球後
経路、膣経路、胃粘膜の局所経路、鼻内及び吸入経路で
あるだけでなく、全ての全身投与であり、それらの中で
も経口経路及び非経口経路（静脈内経路、皮下経路及び
筋肉内経路）である。
【００９２】治療上の有効性を有するのに必要な投薬量
は、投与経路及び病気の重度に依存する。更に、患者の
年齢、体重及び健康の全般状態に関連するその他の因子
が考慮されるべきである。いずれにしても、許容できる
治療範囲は0.1 〜50mg/kg 、好ましくは0.5 〜20mg/kg
の範囲である。
【００９３】関連する望ましくない副作用は知られてい
ないが、更に投薬量に関して、治療養生法は、病気の急
性または慢性の特徴を考慮する医療基準に基いて確立さ
れるべきである。
【００９４】典型的には、治療養生法は少なくとも４週
間で毎日１〜２回の投与で異なる病気に関連して慢性の
特徴を有することがある。例えば、関節内適用、大脳室
内適用、眼球後適用の如き特別な適用の場合、毎週の投
与が少なくとも４週間にわたって予知されることがあ
る。
【００９５】更に、これらの病気は神経免疫原性の症候
の新しい急性段階を特徴とするので、本発明のアミノア
ルコールＮ−アシル誘導体は予防作用だけでなく治療作
用に有利に使用し得る。
【００９６】これらの危険な状態で、これらの化合物は
ヒト及び動物の両方に食事性の同化成分として投与し得
る。
【００９７】活性成分として本発明の誘導体を含む組成
物は、上記の投与に適した全ての製剤を含み、賦形剤は
同適用に適した治療上または薬理学上許されるものであ
ってもよく、また活性の部位へのこれらの化合物の伝播
(vehiculation)を改善し得る新しい賦形剤であってもよ
い。これに関して、また新しい伝播形態が好適と考える
ことができ、これはこれらの化合物を標的組織の特定の
マーカーで結合することにより得ることができ、そのた
めに特別な伝播として有益な指向性が存在する。
【００９８】局所投与に好ましい製剤は、緩衝液、洗眼
剤、ゲル、パッチ、凍結乾燥粉末または顆粒化粉末、懸
濁液、膣坐剤、エーロゾル及びスプレーである。
【００９９】本発明の化合物の局所投与は、特に自己免
疫源を有する皮膚疾患を防止するための皮膚化粧用を包
含する。経口の全身投与のために、顆粒、錠剤、糖剤、
真珠形カプセルの如き乾燥粉末の形態及び懸濁液または
油性の真珠形カプセルの如き液体形態の全ての製剤が好
適であることがわかる。
【０１００】食事同化成分は錠剤または油性の真珠形カ
プセルの形態であることが好ましい。
【０１０１】非経口投与に関して、好ましい製剤は緩衝
水溶液または投与の瞬間に溶媒に容易に分散し得る凍結
乾燥製品により形成される油性懸濁液である。
【０１０２】好ましい医薬組成物の下記の実施例は説明
の目的ために報告されるものであり、限定の目的で示さ
れるものではない。
【０１０３】実施例１：ラッカー処理した(lacquered)
錠剤 夫々の錠剤は下記の成分を含む。 (2) 30mg O.P.ラクトース 80mg O.P.トウモロコシ澱粉 75mg O.P.タルク 5mg O.P.ステアリン酸マグネシウム 2mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2mg O.P.二酸化チタン 1.2mg 黄色酸化鉄(E172) 0.2mg
【０１０４】実施例２ゼリーの真珠形カプセル 夫々の真珠形カプセルは下記の成分を含む。 (5) 100mg O.P.落花生油 100mg O.P.ゼリー 52mg O.P.グリセリン 16mg エリスロシン(E127) 0.1mg
【０１０５】実施例３：凍結乾燥バイアル 夫々の凍結乾燥バイアルは下記の成分を含む。 (4) 50mg O.P.マンニット 57mg 夫々のバイアルは注射製剤用の水２mlを含む。
【０１０６】実施例４：皮膚クリーム クリーム100mg は下記の成分を含む。 (3) 50mg ソルビタンモノステアレート 500mg ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 4.5g エチルアルコール 3g ステアリン酸 3g パラフィンオイル 10g 70％のソルビトール 6g p-安息香酸のメチルエステル 0.2g p-安息香酸のプロピルエステル 0.05g 水 合計100gにする量
【０１０７】実施例５ 眼用の軟膏 (1) 5g ミネラルゼリー 合計100gにする量
【０１０８】
【発明の効果】活性成分として本発明の化合物を含む医
薬組成物は、マスト細胞過剰刺激を特徴とし、神経免疫
原性刺激により誘発される脱顆粒プロセスを変調するこ
とが必要であるような自己免疫源を有する全ての病気で
ヒト及び動物の両方に有効な治療上の用途を有し得る。
【０１０９】これらの組成物の適用は、皮膚レベルで発
現する下記の病気：乾せん、表皮水疱症、皮膚筋炎、強
皮症、天疱瘡及び類天疱瘡；眼レベルで発現する病気：
シェーグレン症候群、ブドウ膜炎及びウベオレチニテ
ス；関節レベルで発現する病気：リウマチ性関節炎、乾
せん性関節炎、エリテマトーデス関節炎；神経レベルで
発現する病気：多発性硬化症；胃腸レベルで発現する病
気：胃腸粘膜の慢性炎症；全身レベルで発現する病気：
全身性及び円板状のエリテマトーデスに特に有効である
ことがわかる。
【０１１０】炎症プロセスを局所で調節するのに治療上
有益であるその他の症状は、慢性炎症の病気（慢性関節
炎、慢性ヘリウム皮膚炎、喘息、介在性肺線維症）、ア
レルギー性の病気（アレルギー性結膜炎及び乳頭状巨大
結膜炎）及び食事アレルギー、瘢痕形成疾患（肥大性瘢
痕、眼球瘢痕性類天疱瘡、ケロイド瘢痕）、中枢神経系
及び末梢神経系の病気（この場合、炎症プロセス／水腫
プロセスが虚血源を有する一次損傷に続くことが確かめ
られる）（末梢神経障害、脳血栓、頭部外傷）、並びに
虚血性発作の結果として再灌流現象から誘導される心臓
型の病気である。
【０１１１】更に、本発明に記載された化合物の投与
は、神経原性の炎症（例えば、イヌの椎間板疾患または
外傷）；眼の炎症性の病気（例えば、乾性角結膜炎）、
関節または結合組織の炎症（例えば、筋板炎及び関節
炎）、呼吸系の炎症性の病気の如き或る特別な家畜の病
気並びにアレルギーを含む炎症源の一般的な反応に有益
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/02 Ｌ 7329−4Ｃ 9/06 Ｇ 7329−4Ｃ 9/08 Ｅ 7329−4Ｃ 9/107 Ｅ 7329−4Ｃ 9/12 Ｌ 7329−4Ｃ 9/14 Ｅ 7329−4Ｃ 9/20 Ｂ 7329−4Ｃ 9/70 ３４１ 7038−4Ｃ 31/165 ＡＢＥ 8413−4Ｃ ＡＣＢ 8413−4Ｃ 31/465 ＡＢＬ 9360−4Ｃ 31/47 ＡＢＣ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 233/18 7106−4Ｈ 233/20 7106−4Ｈ 235/08 7106−4Ｈ 237/08 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/82 // Ｃ０７Ｄ 491/052 7019−4Ｃ (72)発明者 ガブリエレ マルコロンゴ イタリア国、35020 カッラーラ サン ジョルジョ、ストラデ インテルネ、５ テッラ

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として、式： 【化１】ＮＨＲ2 Ｒ3 （式中、Ｒ2 は必要により脂肪族鎖中で１個以上のアリ
    ール基で置換されていてもよいC1-C20の線状または分枝
    ヒドロキシアルキル及び必要により１〜20個の炭素原子
    の１個以上の線状または分枝アルキル基で置換されてい
    てもよいヒドロキシアリールから選ばれたアルコール残
    基であり、且つＲ3 は水素またはＲ2 である）のアミノ
    アルコールとポリカルボン酸とのＮ−アシル誘導体を含
    む、神経原性及び／または免疫原性の過剰刺激の結果と
    してのマスト細胞脱顆粒を受けるヒト及び動物の病気の
    予防及び治療上の処置のための医薬組成物
  2. 【請求項２】 前記のアミノアルコールがエタノールア
    ミン、ジエタノールアミン、２−ヒドロキシプロピルア
    ミン、ジ−（２−ヒドロキシプロピル）アミンからなる
    群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の医薬
    組成物。
  3. 【請求項３】 アミノアルコールが２−ヒドロキシプロ
    ピルアミンまたはジ−（２−ヒドロキシプロピル）アミ
    ンである場合、前記のＮ−アシル誘導体が光学異性体ま
    たはラセミ体であることを特徴とする請求項１に記載の
    医薬組成物。
  4. 【請求項４】 前記のポリカルボン酸が必要によりヒド
    ロキシ基またはアミン基で置換されていてもよい飽和ま
    たは不飽和の脂肪族ジカルボン酸であることを特徴とす
    る請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 前記の飽和または不飽和のジカルボン酸
    がシュウ酸、フマル酸、アゼライン酸、コハク酸、トラ
    ウマチン酸、グルタル酸、ムコン酸、及びそれらのヒド
    ロキシ置換同族体またはアミノ置換同族体からなる群か
    ら選ばれることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成
    物。
  6. 【請求項６】 前記のポリカルボン酸が芳香族、ヘテロ
    芳香族または複素環のジカルボン酸であることを特徴と
    する請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 前記の芳香族、複素環またはヘテロ芳香
    族のジカルボン酸がフタル酸、１，４−ジヒドロキシ−
    ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，
    ５−ピリジン−ジカルボン酸、４，６−ジオキソ−１−
    エチル−10−プロピル−４Ｈ，６Ｈ−ピラン−［３，２
    ｇ］−キノリン−２，８−ジカルボキシクロモグリコー
    ル酸及びその他の生物学上許される酸からなる群から選
    ばれることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 前記のポリカルボン酸がクエン酸からな
    るトリカルボン酸であることを特徴とする請求項１に記
    載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 前記のヒトの病気が多発硬化症、乾せ
    ん、表皮水疱症、皮膚筋炎、強皮症、天疱瘡及び類天疱
    瘡；シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎及びウ
    ベオレチニテス；リウマチ性関節炎、乾せん性関節炎、
    エリテマトーデス関節炎、胃腸粘膜の慢性炎症、全身性
    及び円板状のエリテマトーデス、慢性関節炎、慢性ヘリ
    ウム皮膚炎、喘息、介在性肺線維症、アレルギー性結膜
    炎及び乳頭状巨大結膜炎アレルギー、肥大性瘢痕、眼球
    瘢痕性類天疱瘡、ケロイド瘢痕、末梢神経障害、脳血
    栓、頭部外傷、及び虚血性発作の結果として再灌流から
    誘導される心臓型の病気であり、また動物の病気が椎間
    板疾患、関節または結合組織の病気、呼吸系の病気、筋
    板炎から選ばれた神経性炎症、乾性角結膜炎から選ばれ
    た眼の病気、及び最後に食物アレルギーから選ばれた炎
    症性アレルギー発現である請求項１に記載の医薬組成
    物。
  10. 【請求項１０】 前記の医薬組成物が局所投与に適し、
    且つ緩衝液、洗眼剤、ゲル、パッチ、凍結乾燥粉末また
    は顆粒粉末、懸濁液、膣坐剤、エーロゾル及びスプレー
    からなる類から選ばれることを特徴とする請求項１に記
    載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 前記の局所組成物が自己免疫源を有す
    るヒトの皮膚疾患を防止するための皮膚化粧組成物であ
    ることを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 前記の医薬組成物が経口全身投与に適
    し、且つ乾燥粉末の形態であり、且つグラニュール、錠
    剤、糖剤、真珠形カプセルからなる群から選ばれ、また
    は懸濁液及び油状真珠形カプセルからなる群から選ばれ
    る形態であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組
    成物。
  13. 【請求項１３】 前記の医薬組成物がヒト及び動物用の
    食事同化成分であることを特徴とする請求項１に記載の
    医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 前記の医薬組成物がまた投与の際に溶
    媒中に容易に分散可能な凍結乾燥製品により形成される
    緩衝剤入りの水溶液または油性懸濁液の形態で非経口投
    与に適することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成
    物。
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