WO1994002168A1 - Novel medicinal composition - Google Patents

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WO1994002168A1
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galactosylceramide
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Yasuhiko Koezuka
Koji Kabaya
Kazuhiro Motoki
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Kirin Beer Kabushiki Kaisha
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical

Definitions

  • the present invention relates to a drug which makes a specific -galactosylceramide as an active ingredient, and more particularly to a drug which is caused by osteoblastic cell damage.
  • the present invention relates to an agent for promoting bone marrow cell proliferation having a high therapeutic effect on various diseases.
  • the present invention has a court effect against lethality due to radiation exposure, and is effective for the prevention and treatment of side effects that occur during treatment using radiation. It relates to anti-S agent.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for thrombocytopenia capable of increasing platelets or suppressing M platelet reduction.
  • aplastic anemia, myelodysplastic syndrome, and the like are known as diseases caused by dysfunction (including a small number) of bone marrow cells and decreased ability to function.
  • bone 3 ⁇ 4H vesicles are cells present in the bone marrow, and are erythrocytes, neutrophils, eosinophils, It includes cells at various stages of differentiation, such as basophils, monocytes, lymphocytes, platelets, and the like.
  • Bone marrow transplantation and administration of various hematopoietic stimulating factors have been attempted to overcome the disorders of the bone marrow cells that cause the above-mentioned conditions and diseases.
  • the search for bone marrow cell growth factors has been energetically conducted.
  • bone marrow cell disorders cause a variety of diseases and conditions, where bone marrow cell depletion is one of the causes of these diseases. Therefore, the bone marrow cell proliferation promoting substance is likely to improve the above-mentioned diseases and conditions.
  • Radioactive materials such as rays, rays, r-rays, or artificially created powerful X-rays, protons, neutrons, and electron beams, can cause cancer. It is indispensable for the treatment and diagnosis of the underlying disease. However, if radiation is exposed to an unacceptable dose or if normal tissues and organs are irradiated during treatment, the side effects of radiation include a decrease in white blood cells and red blood cells. However, sufficient radiation therapy may not be available.
  • radiation damage is defined as a substance that erases free radicals or active oxygen generated by the ionizing action of radiation.
  • a radioprotective agent using a preparation of cutis cells has been proposed (Japanese Patent Laid-Open No. 62-62).
  • Platelets are blood cell components that play an important role in the hemostasis mechanism of a living body, and specific symptoms of thrombocytopenia include bleeding symptoms or abnormal blood coagulation.
  • Thrombocytopenia with low platelet counts Although platelet reduction, idiopathic thrombocytopenic purpura, and aplastic anemia are known, in recent years the most important clinical problems have been chemotherapeutic agents and Thrombocytopenia due to side effects of radiation therapy.
  • chemotherapeutics currently in use have a strong myelosuppressive effect, and the administration of the chemotherapeutic agent causes a marked decrease in leukocytes and platelets. It often occurs and this side effect often necessitates discontinuation of treatment.
  • X-rays and X-rays used in radiation therapy are also significant because of side effects on hematopoietic tissues such as bone marrow as in the case of chemotherapy. In many cases, the reduction of white blood cells and platelets is induced, and radiation irradiation must be stopped.
  • Platelet ring blood and bone marrow transplantation are two of the most commonly used treatments for thrombocytopenia caused by cancer chemotherapy and radiotherapy as described above. Yes.
  • An object of the present invention is to provide a highly effective bone marrow cell proliferation promoter for improving various diseases and conditions caused by disorders of bone marrow cells.
  • the present invention has developed a radiation-protecting agent that is extremely effective for living organisms, and can minimize the effects on living organisms due to radiation exposure,
  • the purpose of the present invention is to provide a radiation hazard protective agent that has a long life-span effect even when exposed to various types of radiation.
  • the present invention has been made in consideration of the above-mentioned current situation, and has developed a novel therapeutic agent for thrombocytopenia, which provides a therapeutic agent for various types of thrombocytopenia.
  • the aim is to provide drugs that reduce thrombocytopenia, a limiting factor in cancer chemotherapy and radiation therapy.
  • a specific ⁇ -galactosylceramide was administered to cultured cells or animals and the effects thereof were examined. 2) It has an effect of promoting proliferation, 2) is an effective protective measure against radiation exposure, 3) has an effect of increasing platelet contact and suppresses platelet reduction. Furthermore, they found that they were also superior in safety when administered to living bodies, and were completed based on these findings.
  • the agent for promoting bone marrow cell proliferation, the agent for protecting against radiation damage, and the agent for treating thrombocytopenia according to the present invention are represented by the following formula (A): It contains one or more kinds of mid as active ingredients. -
  • R is H or And wheels is OH table
  • FIG. 1 shows a reaction route diagram (synthesis route A) for synthesizing a compound represented by the formula (A) using an aldehyde compound as a starting material. It is.
  • FIG. 2 shows a route for synthesizing a compound represented by the formula (A) using an aldehyde compound as a starting material, as in FIG. It is a reduced reaction pathway diagram (synthesis pathway B).
  • FIG. 3 shows that starting from sphingosine, the compound represented by the formula (A) is derived by subjecting the compound to various chemical modifications.
  • Synthetic route C Fig. 4 (ac) shows that an aldehyde compound is used as a starting material and that a hydroxyl group is located at the 4-position of the long chain base of formula (A).
  • FIG. 3 is a reaction pathway diagram (synthesis pathway D) for synthesizing a sour compound.
  • FIG. 5 (a and b) shows that compound 9 ((2S, 3R)-1- ( ⁇ -D-galacto-vinyl-no-oxy)-2-tetra.
  • FIG. 2 is a reaction route diagram showing a preferred method for synthesizing kosanoinoreamino-3- (tetradecanol).
  • FIG. 2 is a reaction scheme showing a preferred synthesis method of (octadecanol).
  • Figure 7 shows the results of compound 5 ((2 S, 3 R)-1-( ⁇ -D -Reaction pathway diagram showing a preferred synthesis method for-(Va-lac-no-l-oxy)-2-Tetradecanol (3-Octa-decanol). is there .
  • FIG. 8 shows the results of compound 1 ((2S, 3R) -1- (na-D-galacto-vilanosinoleoxy) -2-tetracosanoylamino-
  • FIG. 2 is a reaction pathway diagram showing a preferred synthesis method of 3-octadecanol).
  • FIG. 9 is a reaction pathway diagram illustrating another preferred method of synthesizing Compound 5.
  • FIG. 10 (ac) shows that compound 22 ((2S, 3S, 4R))-1- ( ⁇ -D-galactoviranosiloxy) -2-[( R)-(2-Hydroxynorethanol) (3,4-heptadecanediol)) It is a figure.
  • the compound used for the medicament according to the present invention has the formula (A).
  • R i is preferably represented by the following (a) to (d).
  • R is H ′
  • X is an integer of any force from 0 to 24, and Y is preferably an integer of any of 7 to 15.
  • Ma In the case of R and OH, X is an integer of any one of 20 to 24, and Y is preferably an integer of any one of 11 to 15.
  • X is an integer of any one of 18 to 26, and Y is preferably an integer of 5 to 15.
  • X is an integer of any force of 18 to 26, and Y is preferably an integer of any of 5 to 17.
  • Et al in the case of R one Chikaraku H is, either X is 2 1 ⁇ 2 5, Y 6 to: any one of integers of L 4 are rather particularly preferred in the case of R 2 Chikaraku 0 H, X Is particularly preferably any integer from 21 to 25, and Y is any integer from 1 to 16.
  • R is H
  • X is any integer from 10 to 18
  • Y is any integer from 10 to 14.
  • X is preferably ⁇ 17, and Y is any integer.
  • Y is preferably any integer of 5, and furthermore, Y is preferably an integer of 2 to L4.
  • R force H X is any integer from 0 to 24, and Y is an integer in the range of 7 to 15; when R force ⁇ 0 H, X is 20 to 24. Somehow, ⁇ is an integer from 11 to 15.
  • X is any of 18 to 26
  • Y is an integer of 5 to 15
  • OH is 18 to 26
  • Y is an integer between 5 and 17.
  • X is an integer of any force of 20 to 24, and Y is an integer of any force of 9 to 13.
  • R is H, X is any one of 10 to 18, and Y is any integer of 1 ° to 14;
  • X is any integer from 0 to 24, and Y is any integer from 7 to 15.
  • X represents any of 0 to 24, and ⁇ represents an integer of any of 7 to 15.
  • X is any one of 8 to 22; and ⁇ is an integer of any of 9 to 13; Na-Garcinto Sinore La Ramide.
  • X is an integer of any one of 21 to 23, or is an integer of any of 12 to 14; -Garcintocinolamide.
  • X is any force of 20 to 24, and Y is an integer of any of 11 to 15.
  • X force ⁇ 21 to 23, and Y is an integer to 12 to 14; ⁇ -gas described in (8) above. Lacto Cinorese Ramid.
  • X is an integer from 18 to 26 and ⁇ is an integer from 5 to 15.
  • the X force is an integer of any of 21 to 25 or any of 6 to 14, and is preferably an integer of any of 6 to 14. -Garcinto ceramic.
  • X is an integer of any of 18 to 26
  • Y is an integer of any of 5 to 15.
  • the X force is an integer of any of 21 to 25, or the Y force is an integer of any of 6 to 14. -Garcintocinolamide.
  • X is an integer from 18 to 26
  • Y is an integer from 5 to L7.
  • X is any force of 18 to 26, and ⁇ is an integer of any of 5 to 17.
  • X is any force of 20 to 24, and ⁇ is any integer of 10 to 14. (IS) Most preferably, it is an integer of any one of X force ⁇ 21 to 25 or any of Y force ⁇ 6 to 16. -Garcintocinolamide.
  • X is an integer of any of 20 to 24, and ⁇ is an integer of any of 9 to 13.
  • the most preferable is an integer of any one of X power 21 to 23 or a power ⁇ 10 to 12, as described in (22) above. HI-Garakuto Shinoreseramido.
  • X is an integer of any of 20 to 24, and Y is an integer of any of 9 to 13.
  • X is an integer of any one of 21 to 23 and Y force ⁇ any one of 10 to 12.
  • X is an integer of any of 20 to 24, and ⁇ is an integer of any of 9 to 13.
  • the most preferable is an integer of any one of X force ⁇ 21 to 23 or any of force ⁇ 10 to 12, as described in (26) above. ⁇ -galactosinoleamide.
  • X is any integer from 10 to 18 and Y is any integer from 10 to 14.
  • X is an integer from 10 to 18 and 1 is an integer from 10 to 14.
  • Y is an integer of any one of 11 to 15.
  • Y is an integer of any one of 11 to L5.
  • compounds 1 to 10 and 14 are preferred from the steric configuration at the 2nd and 3rd positions.
  • the ⁇ -galactosinoleceramide represented by the above formula (A) has various kinds of amino acids in sphingocin. 'They can be derived by chemical modification, but they combine various common chemical reactions necessary to synthesize glycosphingolipids. It is also possible to perform total synthesis by synthesis means. The total synthetic route is not unique, but can be derived from different starting materials by alternative routes. Examples of common synthetic means for glycosphingolipids include, for example, agglutination and hydranolization. It can also be synthesized according to the method described in Chemistry (Agricaltural and Biological Chemistry), Vol. 54, No. 3, page 663, 1990. Examples of the use of various sugars as starting materials include, for example, Liebig-Annalen
  • R 4 hydroxyl group or holmoxy group
  • R 5 hydrogen atom or acid oxy group
  • B z The aldehyde used as the starting material for benzocin has one or two asymmetric points. O Amino acids and sugars are used as the asymmetric source. You can do that too. In this example, a benzyl group is used as a protecting group for the hydroxyl group, but any other purposeful thing such as an isopropylidene group is used. Is also good.
  • the reaction with carboxylic acid is a condensation reaction in the presence of a suitable condensing agent.
  • DCC D-hexyl force
  • EEDQ 2-ethoxy-1 -ethoxycarboxylic 2--1,2-dihydroquinoline
  • WSC 1-ethylenol-3-(3-methylaminopropyl)-canolebozimid
  • chlorocarbonate esters o Nidium salts are appropriate.
  • the reaction with an acid chloride generally proceeds conveniently in the presence of a solvent.
  • the reaction is usually carried out in a suitable solvent, but if the reaction is slow, it can be carried out without solvent to speed up the reaction. it can . Any solvent may be used as long as it is an inert solvent that does not participate in the reaction. If the reaction is slow, try trimethylamine, pyridin, N-methyl phenol, N-methyl phenol, dimethyl phenol, or 4-dimethyl. Addition of an organic base such as thiolaminopyrrolidine can speed up and speed up.
  • the reaction with an acid anhydride is preferably carried out in the presence of a suitable base.
  • the base used here is triethylamine, pyridin and the like, and these are usually used also as a solvent.
  • the following reaction route formula can be shown.
  • the compounds represented by the above formulas (111), (V.) and (XIX) can be synthesized (see FIG. 2).
  • FIG. 2 the abbreviations are the same as described above.
  • the feature of this pathway is that the reduction of the azide form involves the reduction of the azide group, the removal of the benzyl group, and the reduction of the double bond all at once. The power is falling off.
  • the intermediate, 2-amino-1,3, -anole-candione, obtained by reduction is intended as an asymmetric source of the first raw material for aldehyde.
  • the compounds represented by the formulas (VII), (IX), (XI), (XIII) and (XVI) can also be synthesized through the following steps (see FIG. 4 (a to c)).
  • FIG. 4 the abbreviations are the same as those in the above process.
  • the first aldehyde can be obtained alone as an arbitrary isomer by appropriately selecting the asymmetric source of the raw material.
  • the isomers are each separately listed in the following
  • Bone marrow cell proliferation promoter Bone marrow cell proliferation promoter, radiation damage protectant and thrombocytopenia treatment
  • the medicament according to the present invention comprises as an active ingredient at least one of the compounds represented by the formulas (A) (ie, the formulas (I) and (XXI)). Is the same as above o
  • the medicament according to the present invention has a bone marrow cell proliferation promoting action, and has severe infectious diseases, blood diseases (eg, leukemia, myelodysplastic syndrome, etc.), cirrhosis, splenomegaly, systemic lupus erythematosus.
  • blood diseases eg, leukemia, myelodysplastic syndrome, etc.
  • cirrhosis e.g., cirrhosis
  • splenomegaly e.g., systemic lupus erythematosus.
  • it is useful as a therapeutic agent for improving and reducing severe bone marrow cell depletion during anticancer drug administration or radiation therapy, and as a bone marrow cell proliferation promoter during bone marrow transplantation.
  • the drug according to the present invention has an effective protective effect against radiation exposure, and is extremely effective by administering the drug before or after radiation exposure. It is effective in preventing and treating stray radiation damage, and can have a particularly prolonged life-prolonging effect, especially against lethal doses.
  • the agent of the present invention has an excellent platelet-increasing effect and an inhibitory effect on thrombocytopenia, and is useful in patients with thrombocytopenia or in chemotherapy or radiotherapy for cancer.
  • the platelet count is decreased at this time, it is possible to exert an excellent platelet increasing effect or platelet reduction inhibitory effect.
  • the agent according to the present invention can be administered by any desired route of administration, specifically, in the case of animals, intraperitoneal administration, subcutaneous administration, intravenous administration to veins or arteries, and injection.
  • intraperitoneal administration In the case of a human, intravenous administration, intraarterial administration, local administration by injection, intraperitoneal and pleural cavities, oral administration, subcutaneous administration, and intramuscular administration It can be administered by sublingual administration, transdermal absorption or rectal administration.
  • the drug of the present invention may be administered in an appropriate dosage form determined by the method of administration and the purpose of administration, specifically, injections, suspensions, emulsifiers, tablets, granules, powders, capsules and the like. It can be administered in the form of tablets, troches, ointments, dry drops, creams, and the like. To make these preparations, they must be pharmaceutically acceptable. Additives such as carriers or diluents, specifically, solvents, solubilizers, isotonic agents, preservatives, antioxidants, excipients, binders, lubricants, stabilizers, etc. It can be added.
  • Solvents include, for example, distilled water for injection and physiological saline, and solubilizers include, for example, ethanol, polysorbates, and macrogol.
  • excipients for example, lactose, starch, crystalline cellulose, mannitol, manoleth, calcium phosphate, etc.
  • Light gay anhydride, calcium carbonate, etc. as binders are, for example, starch, poly (vinylinole) pyrrolidone, hydroxypropylinolenate Senorose
  • HPC ethynolecellulose
  • carboxymethylcellulose arabicum and the like
  • disintegrants such as starch, Canole box
  • CMC-Ca lubricants
  • lubricants for example, magnesium stearate, talc, hydrogenated oil, etc.
  • stabilizers for example, lactose , Mannitol, maltose, polysorbates, macrogols, polyoxyethylene hardened castor oil, etc.
  • diamin, ethanolamine, sodium carbonate, arginine, meglumine, trisaminomine You can also.
  • the dose of the compound represented by the formula (A) depends on the results of the test animals and the individual doses. Taking into account various circumstances, it is determined that the dose does not exceed a certain amount when administered continuously or intermittently.
  • the specific dosage depends on the method of administration, the condition of the patient or treated animal, for example, age, body weight, gender, susceptibility, diet, administration time, concomitant drug, patient or patient.
  • the appropriate amount and the number of doses under certain conditions should not be changed depending on the degree of the disease, based on the above-mentioned needle. Must be determined by a specialist's appropriate dose determination test.
  • the dose required to develop the activity of the compound represented by the formula (A) is generally about 0.01 to 100) 1 ⁇ per day for a human adult. Yes. This dose range was determined from intravenous doses to monkeys and oral doses to mice.
  • Tetrahydrofuran to 48 rag of the amide (compound B5) 1.
  • 75 rag of first dichloride chloride, 82 rag of silver perchlorate, more -Sieves 4 A powder (20 mg) was mixed and stirred for 30 minutes.
  • the side compound (compound B6) was obtained and subjected to the following reaction.
  • the specific synthesis method using sphingosine can be shown by the following reaction scheme. This reaction scheme is specifically shown for Compounds 1 and 5 above, but the compound (2-4, 6-8, 14) also conforms to this method. Can be synthesized. In addition, the final deprotection was performed using liquid ammonia and metallic sodium to synthesize compounds 15 and 32 with double bonds remaining. ⁇
  • the amine B4 may be acted upon by the octanoic acid P-nitrinole ester. Instead, the compound was reacted with acetic anhydride and further synthesized according to Route B to obtain Compound 8. ri- 1— »II w
  • the myristinic acid P-ni Compound 10 was obtained by the action of trophenyl ester and further synthesis according to Route B.
  • test was applied to sphingosine C. Instead of using Lacosanoic acid P-nitto C7 phenyl ester, use stearic acid P-nitto phenyl ester. And synthesized according to Route C. The final deprotection is to wet the raw material with a small amount of tetrahydrofuran, then add a liquid ammonia and add (_ o i ⁇ i sodium As a result, deprotected compound 15 was obtained.
  • a specific method for synthesizing a compound having a hydroxyl group at the 4-position of the long chain base portion of the formula (A) can be shown by the following reaction scheme. Although this reaction scheme is specifically shown for compound 22, the compounds according to the present invention (16-34 except for 22, 29 and 32) The compound can also be synthesized according to this method (synthesis of compound 22 (FIGS. 10a to c)).
  • Compound D1 is a compound of the following formulas: Agricaltural and Biological Chemistry, Vol. 54, No. 3, 663 — 667 Page, 19 ⁇ year.
  • the yield was 206 mg, and the yield was 78.3%.

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Description

明 細 書 新 規 医 薬 組 成 物 技 術 分 野
本発明 は、 特定の - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ド .を有効成 分 と す る 薬剤に関す る も の であ り 、 更 に 詳細 に は、 骨 ¾ 細胞の障害に よ り 起 き る 種 々 の疾患に対 し て高い治療効 杲を示す骨髄細胞増殖促進剤 に関す る も のであ る 。
ま た 、 本発明 は放射線被曝 に よ る 致死に対す る 廷命効 果を有 し 、 かつ放射線を用 い た 治療な どの 際 に生ず る 副 作用 の予防お よ び治療に有効な 放射線障害防 S剤 に 関す る も の であ る 。
さ ら に 、 本発明 は血小板を增加 さ せ る こ と も し く は M 小板減少を抑制す る こ と の で き る 血小板減少症治療剤 に 関す る も の であ る 。
背 景 技 術
大量の放射線を浴 びた 際や化学療法剤の大量投与等 に よ り 、 骨髄細胞が障害を受け て減少す る こ と が知 ら れて い る o
ま た 、 再生不良性貧血や骨髄異形成症侯群等 は、 骨髄 細胞の 機能障害 （数の诚少 も 含む） や接能低下が原因で あ る 疾患 と し て知 ら れて い る 。 こ こ で い う 骨 ϋ ¾H胞 と は 骨髄中 に存在す る 細胞の こ と で赤血球、 好中琮、 好酸球、 好塩基球、 単球、 リ ン パ球、 血小板等の種々 の分化段階 の細胞等が含 ま れて い る 。
そ し て、 上記の病態や疾患の原因であ る 骨髄细胞の障 害を克服す る た め に、 骨髄移植や種々 の造血刺激因子の 投与が試み ら れてお り 、 さ ら に、 新規の骨髄钿胞増殖因 子の探索が精力的 に行な われて い る のが現状であ る 。
上述'の よ う に 、 骨髄細胞の障害に よ り 種 々 の疾患や病 態が出現す る が、 こ こ で、 骨髄細胞の減少が こ れ ら の疾 患の原因の ひ と つであ る こ と か ら 、 骨髄细胞増殖促進物 質は、 上述の疾患や病態を改善す る 可能性が高い。
放射性物質か ら 放出 さ れ る な 線、 線、 r 線、 あ る い は人工的 に作 り 出 し た強力 な X 線、 陽子線、 中性子線、 電子線等の放射線は、 癌を は じ め と す る疾患の治療 · 診 断等に は欠かせな い も のであ る 。 し か し 、 放射線を許容 量以上に浴びた り 、 治療の 際 に体の正常な組織、 臓器へ 放射線が照射 さ れ る と 、 放射線の副作用 と し て 白血球、 赤血球等の減少がお こ り 、 十分 な放射線治療が行な え な い場合があ る 。
ま た、 放射線の一種であ る 紫外線照射に よ っ て も 、 種 々 の障害が生 じ て い る 。
こ の よ う な放射線障害を未然に防 ぐ と と も に 、 副作用 の発生を予防す る 方法 と し て、 種 々 の方法が検討 さ れて い る 。
例え ば、 薬剤に よ る 化学的防護法 と し て は、 放射線 に よ る 免疫細胞抑制か ら の免疫機能回復を行な う 物質、 た と え ば、 セ フ ァ ラ ン チ ン 、 ソ ニ フ イ ラ ン な ど、 あ る い は 細胞組織の呼吸賦活剤、 例え ば、 チ ト ク ロ ー ム c 、 ソ ル コ セ リ ン 、 ア デニ ン な どが用 い ら れて い る 。 し か し 、 こ れ ら の物質に よ る 放射線副作用防護効果は、 わずかに し か認め ら れな い のが現状であ る 。
ま た、 放射線障害は、 放射線の電離作用 に よ り 生成 し た フ リ ー ラ ジカ ルあ る い は活性酸素を消去 さ せ る 物質 と し て、 ス ト レ プ ト コ ッ カ ス * ラ ク チ ス菌体調製物を用 い た放射線防護剤が提案 さ れて い る （特開昭 6 2 —
1 0 3 0 2 3 号公報） が、 致死に対す る 延命効果が得 ら れ る よ う な優れた効果が期待で き な い。
近年、 致死に対す る 延命効果が得 ら れ る よ う な物質を 用 い る方法の提案、 た と え ば、 2 - フ エ 二ノレ - 1 , 2 - ベ ン ゾイ ソ セ レ ナ ゾ 一 ル - 3 ( 2 H ) - オ ン （特開平 1 - 1 3 5 7 1 8 ) 、 シ メ チ ジ ン - 銅錯体 （特開平 1 一 1 5 3 6 4 0 号公報） 、 血清胸腺因子 と し て知 ら れ る ノ ナペプチ ド （特開平 2 — 3 6 2 6号公報） を用 い る 方 法が提案 さ れて い る が、 よ り 優れた放射線障害防護剤 に 対 し て不断の希求があ る のが現状であ る 。
血小板は生体の止血機構に重要な役割を果たす血球成 分であ り 、 血小板減少に よ る 具体的症状 と し て は、 出血 症状あ る い は血液凝固異常が出現す る 。
血小板の数が '减少す る 血小板減少症に は、 遣伝性血小 板減少症、 特発性血小板減少性紫斑病、 再生不良性貧血 等が知 ら れて い る が、 近年特に臨床で問題 と な つ て い る の は、 癌の治療の際の化学療法剤や放射線療法の副作用 に よ る 血小板減少症であ る 。
すな わ ち 、 現在用 い ら れて い る 化学療法剤は、 いずれ も 強い骨髄抑制作用 を も有す る ため、 化学療法剤の投与 に よ り 著 し い 白血球や血小板の減少が引 き 起 こ さ れ、 こ の副作用 の ため治療の 中断を余儀な く さ れ る 場合が多 い。 ま た 、 放射線療法の 際に用 い ら れ る X線や ァ 線に よ っ て も 、 化学療法剤投与の場合 と 同様に、 骨髄等の造血組織 に対す る 副作用 の た め に著 し い 白血球や血小板の減少力く 惹起 さ れ、 放射線の照射を中止せ ざ る を得な い こ と が多 々 あ る
上述の よ う な癌化学療法や放射線治療法に よ る 血小板 減少に対 し て、 現在よ く 用 い ら れ る 治療法 と し ては、 血 小板輪血 と 骨髄移植が知 ら れて い る 。
し か し 、 上記輸血の場合、 白血球や血小板の寿命が短 い た め、 頻繁に輸血を行な う 必要があ り 、 し か も輸血に よ る サ イ ト メ ガ ロ ウ イ ノレス等の感染の危険 も あ る 。 ま た 、 骨髄移植の場合、 患者に適合す る 骨髄の提供者を見つ け る こ と 自 体が困難であ り 、 し 力、 も 、 骨髄が移植 さ れて も 、 血小板数が正常に 回復す る の に は数ケ月 を要す る 。
こ の よ う な状況の下で、 ム ラ ミ ル ジペプチ ド誘導体
( W 0 8 9 Z 0 1 7 7 8 号公報） 、 ヒ ト マ ク ロ フ ァ ー ジ コ ロ ニ ー刺激因子 （特開平 1 一 2 0 7 2 4 4 号公報） 、 イ ン タ ー ロ イ キ ン 一 1 およ びそ の誘導体 （特開平 2 — 1 3 8 2 2 4 号公報） 、 ヒ ト B C D F (特開平 3 —
1 0 1 6 2 4 号公報） 等が上記の血小板 ' 少症治療剤 と し て開発 さ れよ う と し て い る が、 いずれの薬剤 も 要望を 十分に満足 さ せ る も の で は な い た め、 よ り 有効な血小板 '减少症治療剤が求め ら れて い る の が現状であ る 。 4
発 明 の 概 要
上記の よ う に 、 骨髄钿胞障害、 放射線照射障害お よ び 血小板減少障害に対 し て は、 こ れ ら の治療 ま た は予防に 対す る 有効な薬剤が要望 さ れて い た。
本発明 は、 骨髄細胞の障害に よ り 起 き る 種 々 の疾患や 病態を改善す る た め に効果の高い骨髄細胞増殖促進剤を 提供す る こ と を 目 的 と す る 。
ま た 、 本発明 は、 生体に と っ て極めて効果の高い放射 線障害防護剤を開発 し て、 放射線被曝に よ る 生体への影 響を最小限に食い止め る こ と がで き 、 致死量の放射線を 浴びて も延命効果の高い放射線障害防護剤を提供す る こ と を 目 的 と す る 。
さ ら に、 本発明 は、 上述の現状を考慮 し て、 従来に な い新 し い血小板 '减少症治療薬を開発 し て、 種 々 の血小板 減少症に対す る 治療剤の提供、 お よ び癌化学療法お よ び 放射線療法時に制限因子 と な る 血小板減少を軽減す る よ う な薬剤の提供を 目 的 と す る 。 本発明は、 特定の α - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ド を培養細 胞あ る いは動物に投与 し てそ の影響を検討 し た結果、 こ れ ら の化合物が 1 ) 骨髄細胞の増殖促進効果を有す る こ と 、 2 ) 放射線被曝に お け る 有効な防護手段に な る こ と 3 ) 接れた血小板増加作用 お よ び血小板減少抑制作用 を 有す る こ と 、 さ ら に は生体に投与す る 際の安全性に も 俊 れて い る こ と が見出 さ れ、 こ の知見に基づい て完成 さ れ る に至 つ ナ： 。
すな わ ち 、 本発明 に よ る 骨髄細胞増殖促進剤、 放射線 障害防護剤お よ び血小板減少症治療剤は、 次式 （ A ) で 示 さ れ る α - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ドの 1 種ま た は 2 種類 以上を有効成分 と し て含有す る も のであ る 。 -
式中、 R は は H ま た
Figure imgf000008_0001
は O H を表わ し 、 X は 0 〜 2 6 の いずれかの整数であ る ） ま た は 一 （ C H ハ ） 7 C H = C H ( C H 9 ) 7 C H つ を 表わ し 、 は下記 （ a ) 〜 （ d ) で定義 さ れ る 置換基 の いずれかであ > で Y は 5 1 7 の いずれかの 整数であ る ） 。
(a) 一 C H 2 C Η 2 Y C H つ
(b) 一 C H ( O H ) ( C H 2 ) Y C H 3
(c) 一 C H ( O H ) ( C H 2 ) γ C H ( Λ 3 つ
(d) - C H = C H ( C H 2 Y H 3
ϋ
2
上記式 （ A ) に お いて ( 1 ) が ,Η
ノ X の場合の 化合物 は次式 （ I で示 さ れ ( 2 ) Rが 一 ( C Η 2 ) 7 C Η C H ( C Η ^ ) ? C Η の場合の 化合物 は次式 （ X X I) で示 さ れ る 。
Figure imgf000009_0001
図面の簡単な説明
第 1 図 （ a お よ び b ) は、 ア ルデ ヒ ド化合物を出発物 質 と し て式 （ A ) で示 さ れ る 化合物を合成す る た めの反 応経路図 （合成経路 A ) であ る 。
第 2 図 は、 第 1 図 と同様ア ルデ ヒ ド化合物を出発物質 と し て式 （ A ) で示 さ れ る 化合物を合成す る 経路であ つ て、 反応轻路 A よ り 工程数を少な く し た反応経路図 （合 成経路 B ) であ る 。
第 3 図 は、 ス フ イ ン ゴ シ ン を 出発物質 と し 、 こ の化合 物に種々 の化学修飾を行な う こ と に よ っ て式 （ A ) で示 さ れ る 化合物を誘導す る た めの反応経路図 （合成経路 C ) 第 4 図 （ a 〜 c ) は、 ア ルデ ヒ ド化合物を 出発物質 と し て、 式 （ A ) の長鎖塩基部の 4 位に水酸基を有す る 化 合物を合成す る た めの反応経路図 （合成経路 D ) で あ る 。
第 5 図 （ a お よ び b ) は、 .化合物 9 ( ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - テ ト ラ デ カ ノ ー ノレ ） の好 ま し い合成方法を示す反応経路図であ る 。
第 6 図 は、 化合物 7 ( ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレオ キ シ ） - 2 - ォ ク タ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク タ デカ ノ ー ル） の好ま し い合成方法を示す 反応经路図であ る 。 '
第 7 図 は、 化合物 5 ( ( 2 S ， 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ルォ キ シ） - 2 - テ ト ラ デカ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 - ォ ク タ デカ ノ ー ル） の好 ま し い 合成方法を 示す反応経路図で あ る 。
第 8 図 は、 化合物 1 ( ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレオ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル） の好 ま し い 合成方法を 示す反応経路 図で あ る 。
第 9 図 は 、 化合物 5 の 他の 好 ま し い 合成方法を示す反 応経路図で あ る 。
第 1 0 図 （ a 〜 c ) は 、 化合物 2 2 ( ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ルォ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ ノレ テ ト ラ コ サ ノ ィ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ヘ プ タ デ カ ン ジ オ ー ル） の好 ま し い 合成 方法を示す反応経路 図で あ る 。
発明 の 具体的説明
式 （ A ) で示 さ れ る 化合物
本発明 に よ る 薬剤 に用 い ら れ る 化合物 は 、 式 （ A )
(す な わ ち 式 （ I ) お よ び （ XXI)) で示 さ れ る 化学構造 を有す る も の で あ る こ と は前記 し た 通 り で あ り 、 式 （ I ) 中 の R i は、 下記 の （ a ) 〜 （ d ) で表す も の が好 ま し い o
(a) 一 C H つ （ C H 2 ) H つ
こ こ で 、 R フ が H'の場合、 X は 0 〜 2 4 の い ずれ力、 の 整数で、 Y は 7 ~ 1 5 の い ずれかの 整数が好 ま し い 。 ま た 、 R つ 力く O Hの場合、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれ力、の整 数で、 Y は 1 1 〜 1 5 の いずれかの整数が好ま し い。 さ ら に R 2 カ《 H の場合、 X は 8 〜 2 2 の いずれか、 Y は 9 〜 1 3 の いずれかの整数が特 に好 ま し く 、 R 9 力く 0 H の 場合、 X は 2 1 〜 2 3 の いずれか、 Y は 1 2 〜 1 4 の い ずれかの整数が特 に好ま し い。
(b) - C H ( O H ) ( C H 9 ) Y C H つ
こ こ で、 R つ 力く H の場合、 X は 1 8 〜 2 6 の いずれ力、 の整数で、 Y は 5 〜 1 5 の いずれかの整数が好ま し い。 ま た 、 R ハ カ 0 H の場合、 X は 1 8 〜 2 6 の いずれ力、の 整数で、 Y は 5 〜 1 7 の いずれかの整数が好ま し い。 さ ら に R つ 力く H の場合、 X は 2 1 〜 2 5 のいずれか、 Y は 6 〜 ： L 4 の いずれかの整数が特に好ま し く 、 R 2 力く 0 H の場合、 X は 2 1 〜 2 5 の いずれか、 Y は ら 〜 1 6 の い ずれかの整数が特 に好 ま し い。
(c) - C H ( O H ) ( C H ) Y C H ( C H 3 ) こ こ で、 R ハ カ《 H の場合、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれ力、 の整数で、 Y は 9 〜 1 3 の いずれかの整数が好ま し い。 ま た、 R つ 力 0 H の場合、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか の 整数で、 Y は 9 〜 1 3 の い ずれかの整数が好 ま し い。 さ ら に R ク カ ' H の場合、 X は 2 1 〜 2 3 の いずれか、 Y は 1 0 - 1 2 の いずれかの整数が特 に好 ま し く 、 R つ 力く 0 H の場合、 X は 2 1 〜 2 3 の いずれか 、 Y は 1 0 〜 1 2 の いずれかの整数が特 に好 ま し い。
0 (d) - C H C H ( C H 2 Y C H
し し し 、 R つ が Hであ つ て、 X は 1 0 〜 1 8 の いずれ かの整数であ り 、 Y は 1 0 〜 1 4 の いずれかの整数が好 ま し い 。 さ ら に X は 〜 1 7 、 Yは の いず れかの整数が特に好ま し い
―方、 式 （ XXI)中の R ェ は
- C H 2 ( C H 2 ) γ C H つ で表わす も のが好ま し い。 こ こ で Y は 5 の いずれかの整数が好ま し く 、 さ ら に Yが 2 〜 ： L 4 の整数が特に好 ま し い。
ま た、 本発明化合物に お い て、 後記式 （ 11) で示 さ れ る よ う な 、 2 位お よ び 3 位の配位の も のが特に好ま し い。
式 （ A ) (：式 C I ) お よ び （ XXI)) で示 さ れ る 化合物 の更に具体的な態様お よ び好ま し い態様は、 下記の （ 1 ) 〜 （ 3 5 ) の よ う な疋 ¾1に よ っ て説明す る こ と がで き る 。
( 1 ) 次式 （ 11) で示 さ れ る 、 式 （ I ) の α - ガラ ク 卜 シ ノレ セ ラ ミ ド。
Figure imgf000013_0001
式中、 は下記 （ a ) 〜 ( e ) で定義 さ れ る 置換基 の いずれかであ り 、 R 9 は H ま た は 0 Hを表わす （ X は 下記 （ a ：) 〜 （ e ) 中で定義 さ れ る ） 。
(a) 一 C H つ （ C H つ ） Y C H 3
R つ 力く H の場合、 X は 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 7 〜 1 5 の いずれかの整数であ り 、 R つ 力《 0 H の場合、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれ力、、 Υ は 1 1 〜 1 5 の いずれかの整 数であ る 。
(b) 一 C H ( O H ) ( C H 2 ) Y C H つ
R 9 力 · H の場合、 X は 1 8 〜 2 6 の いずれか、 Y は 5 〜 1 5 の いずれかの整数で あ り 、 R つ 力く O H の場合、 X は 1 8 〜 2 6 の いずれ力、、 Y は 5 〜 1 7 の いずれかの整 数で あ る 。
(c) 一 C H ( O H ) ( C H 2 ) V C H ( C H 3 ) つ R つ 力く H の場合、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 9
〜 1 3 の いずれかの整数であ り 、 R 2 力 0 H の場合、 X は 2 0 ~ 2 4 の いずれ力、、 Y は 9 〜 1 3 の いずれ力、 の整 数で あ る 。
(d) 一 C H = C H - （ C H つ ） Y C H つ
R つ は Hで あ り 、 X は 1 0 〜 1 8 の いずれか、 Y は 1 ◦ 〜 1 4 の いずれかの整数であ る 。
( 2 ) 次式 （ Π！〉で示 さ れ る 、 式 （ I ) の α - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド 。 H
Figure imgf000015_0001
式中、 X は 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 7 〜 1 5 の いず れかの整数であ る 。
( 3 ) さ ら に好 ま し く は o X 力《 8 〜 2 2 の い ずれか、 Y が 9 〜 1 3 の いずれかの整数であ る 、 上記 （ 2 ) に記載 の a - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド。
( 4 ) さ ら に好 ま し く は次式 （ IV) で示 さ れ る 、 上記 ( 2 ) に記載の α - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ド。
Figure imgf000015_0002
式中、 X は 0 〜 2 4 の いずれか、 Υ は 7 〜 1 5 の いず れか の整数を表わす。
( 5 ) 最 も 好 ま し く は X 力く 8 〜 2 2 の いずれか、 Υ が9 〜 1 3 の いずれかの整数であ る 、 上記 （ 4 ) に記載の な - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ド 。
( 6 ) 次式 （ V ) で示 さ れ る 、 式 （ I ) の α - ガ ク ト シ ルセ ラ ミ ド。
(V)
Figure imgf000016_0001
式中 、 X は 2 0 〜 2 4 の い ずれか、 Υ は 1 1 〜 1 5 の い ずれか の 整数で あ る 。
( 7 ) さ ら に 好 ま し く は X力く 2 1 〜 2 3 の い ずれか、 Υ力く 1 2 〜 1 4 の い ずれか の整数で あ る 、 上記 （ 6 ) に 記載の α - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ド。
( S ) さ ら に 好 ま し く は 次式 （ VI) で示 さ れ る 、 上記 ( 6 ) に 記載の α - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ド。
Η
Figure imgf000016_0002
式中 、 X は 2 0 〜 2 4 の い ずれ力、、 Y は 1 1 〜 1 5 の い ずれか の整数であ る 。
( ) 最 も 好 ま し く は X力 < 2 1 〜 2 3 の い ずれか、 Y は 1 2 〜 1 4 の い ずれかの整数で あ る 、 上記 （ 8 ) に 記 載の α - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ド。
( 1 0 ) 次式 （ VI I)で示 さ れ る 、 式 （ I ) の - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ド。
Figure imgf000017_0001
式中 、 X は 1 8 〜 2 6 の い ずれか、 Υ は 5 〜 1 5 の い ずれかの 整数で あ る 。
( 1 1 ) さ ら に 好 ま し く は X力《 2 1 〜 2 5 の い ずれか Υ力く 6 〜 1 4 の い ずれかの 整数で あ る 、 上記 （ 1 0 ) に 記載の な - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド。
( 1 2 ) さ ら に 好 ま し く は次式 （ VI H) で示 さ れ る 、 上言己 （ 1 0 ) に 記載の α - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド。 H
Figure imgf000018_0001
式中 、 X は 1 8 〜 2 6 の い ずれか、 Y は 5 〜 1 5 の い ずれか の整数で あ る 。
( 1 3 ) 最 も 好 ま し く は X力く 2 1 〜 2 5 の い ずれか 、 Y力 < 6 〜 1 4 の い ずれかの 整数で あ る 、 上記 （ 1 2 ) に 記載 の α - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ド。
( 1 4 ) 次式 （ IX) で示 さ れ る 、 式 （ I ) の α - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド 。
Figure imgf000018_0002
式中 、 X は 1 8 〜 2 6 の い ずれか、 Y は 5 〜 ： L 7 の い ずれかの 整数で あ る 。
( 1 5 ) さ ら に 好 ま し く は X力《 2 1 〜 2 5 の い ずれ力、
6 Yが 6 〜 1 6 の い ずれか の 整数で あ る 、 上記 （ 1 4 ) に 記載の α - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ド。
( 1 6 ) さ ら に 好 ま し く は次式 （ X ) で示 さ れ る 、 上 記 （ 1 4 ) に 記載の α - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ド。
Figure imgf000019_0001
式中、 X は 1 8 〜 2 6 の い ずれ力、、 Υ は 5 〜 1 7 の い ずれか の整数で あ る 。
( 1 7 ) さ ら に 好 ま し く は次式 （ X ' ) で示 さ れ る 、 上言己 （ 1 4 ) に記載の α - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド。
Figure imgf000019_0002
式中 、 X は 2 0 〜 2 4 の い ずれ力、、 Υ は 1 0 〜 1 4 の い ずれかの 整数で あ る 。 ( I S ) 最 も 好 ま し く は X力《 2 1 〜 2 5 の い ずれか、 Y力 < 6 〜 1 6 の い ずれか の 整数で あ る 、 上記 （ 1 6 ) {： 記載の α - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ド。
( 1 9 ) 最 も 好 ま し く は X力 2 1 〜 2 3 の い ずれか、 Υ力《 1 1 〜 1 3 の い ずれか の 整数で あ る 、 上記 （ 1 7 ) に記載の な - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ド。
( 2 0 ) 次式 （ XI) で示 さ れ る 、 式 （ I ) の な - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド 。
Figure imgf000020_0001
式中 、 X は 2 0 〜 2 4 の い ずれか、 Υ は 9 〜 1 3 の い ずれか の 整数で あ る 。
( 2 1 ) さ ら に 好 ま し く は X力 < 2 1 〜 2 3 の-い ずれか Υ は 1 0 〜 1 2 の い ずれかの 整数で あ る 、 上記 （ 2 0 ) に記載の な - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ド。 ·
( 2 2 ) さ ら に 好 ま し く は 次式 （ XI I)で示 さ れ る 、 上 記 （ 2 0 ) に 記載 の α - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ド。
Figure imgf000021_0001
式中 、 X は 2 0 〜 2 4 の い ずれか、 Υ は 9 〜 1 3 の い ずれかの整数で あ る 。
( 2 3 ) 最 も 好 ま し く は X 力く 2 1 〜 2 3 の い ずれか、 Υ力《 1 0 〜 1 2 の い ずれかの整数で あ る 、 上記 （ 2 2 ) に 記載 の ひ - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ド。
( 2 4 ) 次式 （ X 111 ) で示 さ れ る 、 式 ( I ) a - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド 。
Figure imgf000021_0002
式中 、 X は 2 0 〜 2 4 の い ずれ力、、 Y は 9 〜 1 3 の い ずれかの 整数で あ る 。
( 2 5 ) さ ら に 好 ま し く は X が 2 1 〜 2 3 の い ずれ力、 Y力《 1 0 〜 1 2 の い ずれかの 整数で あ る 、 上記 （ 2 4 )
9 一 94 168 に記載の な - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ド。
( 2 6 ) さ ら に 好 ま し く は次式 （X I Γ ) で示 さ れ る 、 上記 （ 2 4 ) に記載の α - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ド。
Figure imgf000022_0001
式中 、 X は 2 0 〜 2 4 の い ずれか、 Υ は 9 〜 1 3 の い ずれか の 整数で あ る 。
( 2 7 ) 最 も 好 ま し く は X 力《 2 1 〜 2 3 の い ずれか、 Υ 力《 1 0 〜 1 2 の い ずれかの整数で あ る 、 上記 （ 2 6 ) に 記載の α - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ド。
( 2 8 ) 次式 （ XV) で示 さ れ る 、 式 （ I ) の a - ガ ラ ク 卜 シ ノレ セ ラ ミ ド 。
Figure imgf000022_0002
OH 式中 、 X は 1 0 〜 1 8 の い ずれ力、、 Y は 1 0 〜 1 4 の い ずれかの整数で あ る 。
( 2 9 ) さ ら に 好 ま し く は X力 1 1 〜 1 7 の い ずれか、 Y力《 1 1 〜 1 3 の い ずれか の 整数で あ る 、 上記 （ 2 8 ) に記載の α - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド。
( 3 0 ) さ ら に 好 ま し く は次式 （XVI)で示 さ れ る 、 上 記 （ 2 ' 8 ) に 記載の な - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ド。
Figure imgf000023_0001
ΟΗ 式中、 X は 1 0 〜 1 8 の い ずれ力、、 Υ は 1 0 〜 1 4 の い ずれかの 整数で あ る 。
( 3 1 ) 最 も 好 ま し く は X力《 1 1 〜 1 7 の い ずれか、 Υ力《 1 1 〜 1 3 の い ずれか の 整数で あ る 、 上記 （ 3 0 ) に 記載の α - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ド。
( 3 2 ) 次式 （ XIX)で示 さ れ る 式 （ XXI)の α - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド 。
― H
Figure imgf000024_0001
式中、 Y は 1 1 〜 1 5 の いずれかの整数であ る 。
( 3 3 ) 好ま し く は Υ力《 1 2 〜 1 4 の いずれかの整数 で あ る 上記 （ 3 2 ) に記載の α - ガラ ク ト シ ルセ ラ ミ ド
( 3 4 ) さ ら に好 ま し く は次式 （ XX) で示 さ れ る 上記 ( 3 2 ) に記載の α - ガラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ド。
Figure imgf000024_0002
式中、 Y は 1 1 〜 ： L 5 の いずれかの整数であ る 。
( 3 5 ) 最 も 好ま し く は Y力《 1 2 〜 1 4 の いずれかの 整数であ る 上記 （ 3 4 ) に記載の α - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ド。
式 （ A ) (式 （ I ) お よ び （ XXI)) で示 さ れ る 化合物 の具体的 な 好 ま し い例を以下に示す。 各式中 の X お よ び Y は前述 し た定義 と 同様であ る。
( 1 ) 次式 （ I I I)お よ び （ VI) で示 さ れ る 化合物
Figure imgf000025_0001
(IV) (VI) 化合物 1 ( 2 S 3 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ -
3 - ォ ク 夕 デ 力 ノ 一ル
化合物 2 ( 2 S 3 R ) - 2 - ド コ サ ノ ィ ノレ ア ミ ノ - 1 - ( - D - ガ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル 、
化合物 3 ( 2 S 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ノ シ ノレ オ キ シ ） 2 - ィ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 - ォ ク 夕 デ カ ノ ー ル 、
化合物 4 ( 2 S 3 R ) - 1 - ( cr - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） 2 - ォ ク タ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ
化合物 5 ( 2 S 3 R ) - 1 - ( - D - ガ ラ ク ノ シ ノレ オ キ シ ） 2 - テ ト ラ デ カ ノ ィ ゾレ ア ミ ノ -
"3 - ォ ク タ デ カ ノ 一 ノレ 化合物 6 ( 2 S , 3 R ) - 2 - デ カ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ルォ キ シ - ォ ク タ デ カ ノ — ノレ 、 化合物 7 ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( a - D - ガ ク ト ビ ラ ノ シ ルォ キ シ ） - 2 - ォ ク タ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ、 化合物 8 ( 2 S , 3 R ) - 2 - ァ セ ト ァ ミ ノ - ( - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレオ キ シ ） - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル
化合物 9 ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ル才 キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 - テ ト ラ デ カ ノ ー ノレ、 化合物 1 0 ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ルォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ デ カ ノ ィ ルル D ァ ミ ノ - ァ - 3 - へキ サ デ カ ノ ー ノレ 、
ガミ 化合物 1 1 ( 2 R , 3 S ) - 1 - ( - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ルォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ デ カ ノ ィ ル ア ミ ノ - 3 - へキ サ デ カ ノ 一 ノレ 、 化合物 1 2 ( 2 S , 3 S ) - 1 - ( な - D - ガ ク 卜 ビ ラ ノ シ ルォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ デ カ ノ ィ ル ァ ミ ノ 3 - へ キ サ デ カ ノ ー ル、 化合物 1 3 ( 2 R , 3 R ) - 1 - ( ひ - ク ト ビ ラ ノ シ ルォ キ シ ） 2 - テ ト ラ デ カ ノ ィ ノ 3 - へ キ サ デ カ ノ ー ノレ 、 P TJP9 ィ'匕 合物 1 4 ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ 。
こ れ ら の化合物の 中で、 2 位、 3 位の立体配位か ら化 合物 1 〜 1 0 、 1 4 が好ま し い。
( 2 ) 次式 （ XVI)で示 さ れ る 化合物
Figure imgf000027_0001
化合物 1 5 ( 2 S , 3 R 4 E ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） 2 - ォ ク タ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 4 - ォ ク タ デ セ ン - 3 オ ー ル 、
化合物 3 2 ( 2 S , 3 R 4 Ε ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） 2 - テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 4 - ォ ク タ デ セ ン - 3 オ ー ル。
( 3 ) 次式 （ VI I I) で示 さ れ る 化合物
( ）
Figure imgf000027_0002
化合物 1 6 ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ オ ー ル 、
ィ匕合物 1 7 ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - i - Ό - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ ー ノレ 、
化合物 1 8 ( 2. S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ペ ン 夕 デ カ ン ジ オ ー ル 、
化合物 1 9 ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( a - Ό - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ 卜 ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ゥ ン デ カ ン ジ ォ 一 ノレ 、
化合物 2 0 ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ ォ キ. シ ） - 2 - へ キ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 ， 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ ー ノレ 、
化合物 3 3 ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - へ キ サ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ ォ ー ノレ 、
化合物 3 4 ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - ォ ク タ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ タ デ カ ン ジ オ ー ル 。
( 4 ) 次式 （ X ) お よ び （ X ' ) で示 さ れ る 化合物 H
Figure imgf000029_0001
化合物 2 1 ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド 口 キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ォ ク 夕 デ カ ン ジ オ ー ル 、
化合物 2 2 ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド 口 キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ヘ プ タ デ カ ン ジ オ ー ル 、
化合物 2 3 ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド 口 キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ペ ン タ デ カ ン ジ オ ー ル 、
化合物 2 4 ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド 口 キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ゥ ン デ カ ン ジ ォ一ル 、
' 化合物 2 5 ( 2 S , 3 S , 4 R ) ( D ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド 口 キ シ へ キ サ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ 〕 3 , 4 - ォ ク 夕 デ カ ン ジ オ ー ル 、
化合物 2 6 ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - C ( R ) - 2 - ヒ ド 口 キ シ へ キ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ノ ナ デ カ ン ジ ォ一ル 、
化合物 2 7 ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド 口 キ シ へ キ サ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ィ コ サ ン ジ ォ一ル 、
化合物 2 8 ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 （ S ) - 2 - ヒ ド 口 キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ オ ー ル 、
( 4 ) 次式 （ XI I)お よ び （XIV' ) で示 さ れ る 化合物
Figure imgf000030_0001
(ΧΠ) (XIV' ) 化合物 3 0 ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 （ S ) - 2 - ヒ ド 口 キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 1 6 - メ チ ル - 3 ， 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ 一 ノレ 、
o H
化合物 3 1 N C. ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 1 6 - メ チ ノレ - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ ー ノレ 、 ( 5 ) 次式 （ XIX)で示 さ れ る 化合物
,CH = CH.
OH
HO 0 Z(Cil2ノ 7 (CHつ) yCHつ OH (XK)
Figure imgf000031_0001
化合物 2 9 ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( な - 0 - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - ォ レ オ イ ル ァ ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ 一 ノレ 。
式 （ A ) の化合物の製造方法 （概要）
こ れ ら の化合物の製造法に ' いては、 本発明者 ら に よ る 出願 P C T / J P 9 2 Z 0 0 5 6 1 に記載 さ れて い る 方法 に従い化学合成 に よ つ て合成す る こ と がで き る 。
すな わ ち前記式 （ A ) (式 （ I ) お よ び （ XX I ) ) で示 さ れ る α - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ド は 、 ス フ イ ン ゴ シ ン に 種々 の'化学修飾を行な う こ と に よ つ て誘導す る こ と も で き る が、 ス フ ィ ン ゴ糖脂質を合成す る の に必要な種 々 の 一般的化学反応を組み合わせた化学合成手段に よ っ て全 合成す る こ と も可能であ る 。 全合成の経路は唯一で はな く 、 異な る 出発物質か ら 別の経路 に よ っ て導 く こ と がで き る 。 ス フ ィ ン ゴ糖脂質に関す る一般的 な化学合成手段 の一例 と し て、 た と え ば、 ァ グ リ カ ノレ チ ユ ラ ノレ · ア ン ド • ノく ィ ォ ロ ジ カ ノレ · ケ ミ ス ト リ 一 （ Agricaltural and Biological Chemistry) 、 5 4 卷、 3号、 6 6 3頁、 1 9 9 0 年に記載の方法を準用 し て合成す る こ と も で き る 。 種々 の糖類を 出発物質 と し て用 い た一例 と し て、 た と え ば、 リ ー ビ ッ ヒ · ア ナ一 レ ン ♦ デァ ♦ へ ミ ー
( Liebigs Anna 1 en d e r Chemie) 、 6 6 3頁、 1 8 S 年に記載の方法を準用 し て合成す る こ と も で き る 。 こ れ ら の合成法 はセ ラ ミ ド に糖を結合 さ せてか ら保護基を除 去 し て い る 力《、 リ ー ビ ッ ヒ · ア ナ一 レ ン · デァ ♦ へ ミ ー 、 6 6 9 頁、 1 9 8 8年に記載の よ う に長鎖塩基に ま ず糖 を結合 さ せ、 そ の後 に ア ミ ノ 基を誘導 し てア ミ ド化 し 、 セ レ ブ ci シ r ¾r兀成 さ せ る 方法 も 可能であ る 。 (合成経路 A ) 上述の よ う な 合成の一例 と し て、 前記式 （ 1 1 1 )、 （ V ) お よ び ( X I X )で示 さ れ る も の は下記の よ う な工程を経て 合成す る こ と ち可能であ る （第 1 図 a お よ び b 参照） 。 図中、 下記の よ う な省略記号が使用 さ れて い る 。
B n ： ベ ン ジ ル
R 4 ： 水酸基 ま た は ホ ル ミ ルォ キ シ基
M s ： メ タ ン ス ルホ二ノレ
R 5 ： 水素原子 ま た は ア シ ノレ オ キ シ 基
T r ： 卜 リ フ ェ ル メ チ ル
B z ： ベ ン ゾ ィ ノレ 原料 と な る ァ ルデ ヒ ド は 1 〜 2 個の不斉点を有 し て い o れ ら の不斉源 と し てァ ミ ノ 酸や糖類を利用す る こ と も で き る 。 こ の例で は、 水酸基の保護基 と し てべ ン ジ ル基を用 い て い る が、 イ ソ プ ロ ピ リ デ ン 基等の合 目 的的 な 任意の も の を用 い て も よ い。
こ の経路図の 中で 、 ア ミ ド化につ い て は特に多 く の反 応方法が知 ら れて い る 。 カ ルボ ン酸を用 い る 代わ り に 、 酸 ク ロ ラ イ ドや酸無水物 も 用 い る こ と がで き る 。
力 ルボ ン酸 に よ る 反応は、 適当 な縮合剤の存在下での 縮合反応で あ る こ で用 い る 縮合剤 と し て は、 ジ シ ク
D へ キ シ ル 力 ルボ ジ イ ミ ド （ D C C ) 、 2 - エ ト キ シ - 1 - ェ ト キ シ カ ルボ二 ノレ - 1 , 2 - ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ( E E D Q ) 、 1 - ェ チ ノレ - 3 - ( 3 - ジ メ チ ノレ ア ミ ノ プ ロ ビ ル ） - カ ノレ ボ ジ イ ミ ド （ W S C ) 、 ク ロ ル炭酸ェ ス テ ル類、 ォ ニ ゥ ム 塩類 な どが適切で あ る 。 反応を速 や か に 進行 さ せ る た め に は 、 ト リ ェ チ ノレ ア ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 N - メ チ ル モ ル ホ リ ン 、 ジ メ チ ノレ ア 二 リ ン 、 4 - ジ メ チ ルァ ミ ノ ピ リ ジ ン 、 N - メ チ ノレ ビペ リ ジ ン あ る い は N - メ チ ル ピ ロ リ ジ ン な どの 有機塩基を加え る 。 溶媒 と し て は反応 に 関与 し な い不活性溶媒で あ れば任意 の も の で よ い o
酸 ク ロ ラ イ ド に よ る 反応 は 、 一般 に溶媒 の存在下で都 合 よ く 進行す る 。 反応 は通常、 適切 な 溶媒を用 い て行 な う が、 反応速度の 遅 い場合 に は無溶媒状態で行 な う こ と に よ っ て 、 反応 を速 や か に進 め る こ と がで き る 。 溶媒 と し て は反応 に 関与 し な い 不活性溶媒で あ れば任意の も の で よ い。 反応速度が遅 い場合 に は 、 ト リ ヱ チ ル ァ ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 N - メ チ ノレ モ ノレ ホ リ ン 、 ジ メ チ ノレ ア 二 リ ン あ る い は 4 - ジ メ チ ル ア ミ ノ ピ リ ジ ン な ど の有機塩基 を添 加す る こ と に よ っ て速や力、 に 進行す る こ と 力 あ る 。
酸無水物 に よ る 反応 は 、 適 当 な 塩基の 存在下で行 な う こ と が好 ま し い。 こ こ で用 い る 塩基 と し て は 卜 リ エ チ ル ア ミ ン 、 ピ リ ジ ン 等で、 通常 こ れ ら は、 溶媒の 役 目 を兼 ね て使用 さ れ る 。
ま た 、 グ リ コ シ ノレ化 に つ い て も 多 く の 反応法が知 ら れ て お り 、 こ れ ら は 次 の 総説 に ま と め ら れ て い る 。 1 ) 有 機合成化学、 3 8巻、 5号、 4 7 3頁、 1 9 8 0 年、 2 ) 有機合成化学、 4 1 巻、 8号、 7 0 1 頁、 1 9 8 3 年、 3 ) ピ ュ ア一 · ア ン ド · ア プ ラ イ ド * ケ ミ ス ト リ ー ( Pure and Applied Chemistry) 、 6 1- ' - 7 号、 1 2 5 7 頁、 1 9 8 9年、 4 ) フ ア ルマ シ ア 、 2 7 卷、 1 号、 5 0 頁、 1 9 9 1 年。
上記の いずれの反応を用 い て も よ いが、 α - ガラ ク ト シ ドを優先的 に得 る 方法 （た と え ばケ ミ ス ト リ ー ♦ レ タ — ズ （ Chemistry 1 etters) 4 3 1 — 4 3 2頁、 1 9 8 1 年の方法） が好ま し い。 α 体が単独で得 ら れな い時は ^ 体 と の分離を行な う が、 そ れが困難な場合は水酸基を ァ シ ル誘導体 （例え ば、 ァ セ チ ル体） に導 く こ と に よ っ て 体 と /3 体の分離が可能に な る 。
(合成経路 Β )
合成経路 Α と 同 じ原料よ り 出発す る さ ら に短い工程 と し て、 次の よ う な反応経路式を示す こ と も で き る 。 こ の 方法に よ っ て も前記式 （ 111)、 （ V.) お よ び （ XIX)で示 さ れ る 化合物が合成可能で あ る （第 2 図参照） 。 第 2 図 に お い て、 省略記号は前述 と 同様であ る 。 こ の経路の特 徴はア ジ ド体の還元時に ア ジ ド基の還元、 ベ ン ジ ル基の 除去、 二重結合の還元を一挙 に行な う こ と で、 工程数の 縮小がは力、 ら れて い る 。 還元 し て得 ら れた 中間体であ る 2 - ァ ミ ノ - 1 , 3 - ァ ノレ カ ン ジ ォ 一 ノレ は、 初 め の ア ル デ ヒ ドの原料の不斉源を合 目 的的 に選ぶ こ と に よ っ て 4 種 異性体を それぞれ単独で得 る こ と が可能であ る 。 異 性体は それぞれ別 々 に、 次の ア ミ ド化を行な う 。 こ のェ 程で は、 経路 A で述べた よ う な種 々 の方法が使用可能で あ る 。 以下、 グ リ コ シ ル化 と 脱保護 も 経路 A と同様に行 な い、 目 的物を得 る こ と がで き る 。
(合成経路 C )
ス フ ィ ン ゴ シ ン に 種 々 の 化学修飾を行な う こ と に よ つ て誘導す る 合成の一例 と し て、 前記式 （ IV) 、 （ VI) 、
( XVI )お よ び （ XX) の う ち長鎖塩基部分の炭素数が 1 8 の化合物 は下記の よ う な工程を経て合成す る こ と も可能 であ る （第 3 図参照） 。 第 3 図 に お い て省略記号 は前述 と 同様であ る 。 こ の ス フ ィ ン ゴ シ ン は天然物力、 ら の抽出 に よ っ て得 る こ と も で き る 力 <、 シ グマ · ケ ミ カ ル （Sigma
Chemical Company ) 社ゃ フ ナ コ シ株式会社等よ り 市販 さ れて い る 。 こ れ は ま た 、 フ ァ ノレマ シ ア 、 2 7 巻、 1 1 6 4 頁、 1 9 9 1 年、 ま た は ジ ャ ー ナ ノレ · ォ ブ ♦ ザ • ケ ミ カ ル * ソ サ イ ァ テ ィ ♦ ノ、'一キ ン ト ラ ン ザ ク シ ョ ン ズ 1 (Journal of the Chemical Societ Perk i n Transactions 1 ) 、 2 2 7 9 頁、 1 9 9 1 年に記載 さ れて い る よ う に 、 種 々 の合成法に よ っ て合成す る こ と も 可能で あ る 。 ま た天然物の立体配置 と 異な る 異性体の合成は、 ヘ ルべ テ ィ 力 · キ ミ カ ノ ァ ク 夕 （ Helvetica Chimica Acta) 、 4 0 巻、 1 1 4 5 頁、 1 9 5 7 年、 あ る い は ジ ヤ ー ナ ノレ ' ォ ブ * ザ * ケ ミ カ ノレ * ソ サ イ ァ テ ィ * ケ ミ カ ノレ ♦ コ ミ ュ ニ ケ ー シ ョ ン ズ ( Journal of the Chemical Society Chemical Communicat ions) s 8 2 0 頁、
• 1 1 年に記載の方法に準 じ て合成す る こ と も で き る 。 さ ら に後者の 引用文献に は、 多 く の合成例が掲げ られて い る 。 こ の経路に お いては、 グ リ コ シ ルイ匕の後で も二重 結合を残す こ と がで き る 。 すな わ ち 、 最後の脱保護 に接 触還元を用 いれば二重結合の な い化合物が得 られ、 液体 ア ン モ ニ ア 中で金属ナ 卜 リ ゥ ム を作用 さ せ る と 二重結合 の残 っ た化合物が得 ら れ る の で 、 そ れぞれ作 り 分 け る こ と が可能であ る 。
(合成経路 D )
さ ら に 、 式 （ A ) の長鎖塩基の 4 位に水酸基の あ る 化 合物の う ち で式 （ VI I)、 （ IX) 、 （ XI) 、 （ XI I I) お よ び （ XVI I) で示 さ れ る 化合物は、 下記の よ う な工程を経 て合成す る こ と も可能であ る （第 4 図 （ a 〜 c ) 参照） 。 第 4 図 に お い て省略記号は前記工程式 と 同様であ る 。
初 めの ア ルデ ヒ ド は、 原料の不斉源を合 目 的的 に選ぶ こ と に よ っ て任意の異性体 と し て単独で得 る こ と が可能 であ る 。 異性体は そ れぞれ別々 に 、 次の ウ ィ テ ィ ヒ
( Wittig) 反応 に供 さ れ る 。 こ の ウ ィ テ ィ ヒ 塩の末端を イ ソ 型、 ア ン テ ィ ソ 型、 あ る い は直鎖型にす る こ と は容 易であ る 。 一般に こ の よ う な不安定イ リ ドを用 い た ウ イ テ ィ ヒ 反応はシ ス型二重結合を有す る 化合物も主生成物 と し て与え る 力《 卜 ラ ン ス型 も混 ざ る 。 し 力、 し 、 こ の混合 物は接触還元の工程に お い て単結合 と な る ので こ の混合 状態の ま ま で問題はな い。 次の メ シル化、 ァ ジ ド反転、 統い て還元 し てア ミ ノ 基 と し 、 次工程でア ミ ド化 し セ ラ ミ ド と す る 。 こ の 中間体であ る 保護基のつ い た セ ラ ミ ド は 、 市販品の セ レ ブ リ ン E ( ア ル フ レ ツ ド · ベ ー ダー · ケ ミ カ ノレズ （ Alfred Bader Chemcals)社ま た は ケ ー ア ン ド ケ ー · ラ ボ ラ ト リ ー ズ （ K&K Laboratories, Inc.)社 ) を原料に し て、 合 目 的的な任意の保護基をつ け る こ と に よ っ て も得 ら れ る 。 さ ら に糖をつ け る 水酸基を区別す る た め に保護、 脱保護を行な い、 そ の後、 グ リ コ シ ル化、 脱保護 に よ り 、 目 的 と す る 化合物を得 る こ と がで き る
(第 4 図） 。
骨髄細胞増殖促進剤、 放射線障害防護剤お よ び血小板減 少症治療剤
本発明 に よ る 薬剤は、 式 （ A ) (すな わ ち 、 式 （ I ) お よ び （ XXI ) で示 さ れ る 化合物の少な く と も 1 種を有 効成分 と し て含む も のであ る こ と は前記 し た と こ ろ であ る o
本発明 に よ る 薬剤は、 骨髄細胞増殖促進作用 を有 し て お り 、 重度感染症、 血液疾患 （た と え ば白血病、 骨髄異 形成症候群な ど） 、 肝硬変、 脾腫、 全身性紅斑性狼瘡、 ま た は、 制癌剤投与 も し く は放射線治療時の重度骨髄细 胞減少の 改善お よ び '治療剤 と し て有用 であ り 、 骨髄移植 時の骨髄钿胞増殖促進剤 と し て も 有用であ る と 考え ら れ る o
ま た、 本発明 に よ る 薬剤 は、 放射線被爆に対す る 有効 な防護作用 を有 し てお り 、 放射線被爆の前あ る い は後に 本薬剤を投与す る こ と に よ り 、 極めてす ぐれた放射線障 害予防お よ び治療効果を発揮 し 、 特に致死量の照射に対 し て はす ぐれた延命効果を示す こ と がで き る 。
さ ら に、 本発明の薬剤は、 優れた血小板増加作用 お よ び血小板減少抑制作用 を有 し てお り 、 血小板 '减少症の患 者、 ま た は癌化学療法あ る い は放射線療法の 際の血小板 数の減少時に生体に投与す る こ と に よ り 、 す ぐれた血小 板増加効果ま た は血小板減少抑制効果を発揮す る こ と が で き る 。
本発明 に よ る 薬剤 は、 合 目 的的な 任意の投与経路、 具 体的 に は、 動物の場合に は腹腔内投与、 皮下投下、 静脈 ま た は動脈への血管内投与およ び注射に よ る 局所投与な どの方法が、 ま た ヒ 卜 の場合は静脈内投与、 動脈内投与、 注射 に に よ る 局所投与、 腹腔、 胸腔への投与、 経 口投与、 皮下投与、 筋肉 内投与、 舌下投与、 径皮吸収ま た は直腸 投与に よ り 投与す る こ と がで き る 。
ま た 、 本発明薬剤は、 投与方法、 投与 目 的 に よ っ て決 ま る 適当 な剤型、 具体的 に は、 注射剤、 懸濁剤、 乳化剤、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カ プセ ル剤、 ト ロ ー チ 、 軟膏剤、 ド ラ イ シ コ ッ プ、 ク'リ 一 厶剤等の形態で投与す る こ と が で き る 。 こ れ ら の製剤を製造す る に は、 製薬上許容 さ れ る 担体あ る い は希釈剤等の添加剤、 具体的 に は溶剤、 可 溶化剤、 等張化剤、 保存剤、 抗酸化剤、 賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 安定剤等を添加す る こ と がで き る 。
溶剤 と し て は、 例え ば注射用蒸留水、 生理食塩水等が、 可溶化剤 と し ては、 例え ばエ タ ノ ー ル、 ポ リ ソ ルべ一 ト 類、 マ ク ロ チ ゴー ル類な どが、 賦形剤 と し て は、 例え ば 乳糖、 デ ン プ ン 、 結晶セ ル ロ ー ス 、 マ ン ニ ト ー ル 、 マ ノレ ト 一 ス 、 リ ン酸水素カ ル シ ウ ム 、 軽質無水ゲ イ 酸、 炭酸 カ ル シ ウ ム等が、 結合剤 と し て は、 例え ばデ ン プ ン、 ポ リ ビニ ノレ ピ ロ リ ド ン 、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ノレ ロ ー ス
( H P C ) 、 ェ チ ノレ セ ル ロ ー ス 、 カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ア ラ ビ ア ゴ ム等が、 崩壊剤 と し て は、 例え ばデ ン プ ン 、 カ ノレ ボ キ シ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス カ ノレ シ ゥ ム
( C M C - C a ) 等が、 滑沢剤 と し て は、 例え ばス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 、 タ ル ク 、 硬化油等が、 安定剤 と し て は 、 例え ば乳糖、 マ ン ニ ト ー ノレ 、 マ ル ト ー ス 、 ポ リ ソ ル ベ ー 卜 類、 マ ク ロ ゴ ー ル類、 ポ リ オ キ シ エ チ レ ン硬化 ヒマ シ油等があ げ ら れ る 。 ま た 、 必要に応 じ て、 グ リ セ リ ン 、 ジ メ チ ノレ ア セ ト ア ミ ド 、 7 0 %乳酸ナ ト リ ウ ム 、 界面活性剤、 塩基性物質 （例え ば、 エ チ レ ン ジ ア ミ ン 、 エ タ ノ ー ル ァ ミ ン 、 炭酸ナ ト リ ウ ム 、 ア ル ギ ニ ン 、 メ グ ル ミ ン 、 ト リ ス ァ ミ ノ メ タ ン ） を添加す る こ と も で き る 。 こ れ ら の成分を用 い て、 上記 し た よ う な剤型に製造す る こ と 力 < で き る 。 本発明薬剤の有効成分であ る 式 （ A ) (すな わ ち 、 式 ( I ) お よ び （ XXI)) で示 さ れ る 化合物の投与量は、 試 験動物の結果お よ び個 々 の状況を勘案 し て、 連続的 ま た は間欠的 に投与 し た時に投与量が一定量を超え な い よ う に定め ら れ る 。 具体的な投与量は、 投与方法、 患者 ま た は被処理動物の状況、 た と え ば年令、 体重、 性別、 感受 性、 食'餌、 投与時間、 併用す る 薬剤、 患者ま た は そ の病 気の程度 に応 じ て変化す る こ と は い う ま で も な く 、 ま た 一定の条件の も と に お け る 適量 と 投与回数は、 上記の指 針を基 と し て専門医の適量決定試験に よ っ て決定 さ れな ければな ら な い。 な お、 式 （ A ) で示 さ れ る 化合物の活 性の発現に必要な投与量は、 一般に ヒ ト 成人に対 し て 1 日 当 り 0 . 0 1 〜 1 0 0 )1^程度でぁ る 。 こ の投与量の範 囲 は 力 二 ク イ ザルに対す る 静脈投与量 と マ ウ ス に対す る 経 口投与量か ら 決定 し た。
参考例
本発明 に よ る 薬剤 に使用可能な式 （ A ) で示 さ れ る具 体的化合物の製造方法につ いて は、 前記 P C T 出願
( P C T / J P 9 2 / 0 0 5 6 1 ) の明細書中 に記載 さ れて い る 。
そ れ ら の化合物の合成法お よ びそ の物理化学的性質は 下記の通 り であ る （反応経路式第 1 〜 1 0 図を参照 さ れ た い） 。 (1) 合成経路 A
こ の反応経路式は、 具体的 に は前記化合物 9 につ い て 示 し て い る が、 化合物 1 〜 8、 1 0 — 1 4 も こ の方法に 準 じ て合成す る こ と がで き る （第 5 図参照） 。
上記工程式に お い て、 下記の よ う な省略記号が使用 さ れ て い る 。
D M A P ： 4 - ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ビ リ ジ ン
T s 0 H ： ノ、' ラ ト ノレ エ ン ス ノレ ホ ン酸
M S — 4 A : モ レ キ ュ ラ シ 一 ブ ス — 4 A (脱水剤） そ の 他 の省略記号は、 前記工程式の場合 と 同 じ も の で あ O o
さ ら に 2 重結合を有す る 脂肪酸を原料に し て合成 し 、 最後の脱保護で液体ア ン モ ニ ア お よ び金属ナ ト リ ゥ ム を 使用す る こ と に よ っ て 2 重結合を残 し た化合物 （ 2 9 ) も 合成で き る 。
(化合物 9 の合成 （第 5 図） ）
化合物 A 1 は 、 シ ン セ シ ス （ Synthesis ) 、 9 6 1 — 9 6 3 頁、 1 9 8 4 年に従 っ て合成す る こ と が で き る 。 ( i ) 化合物 A 2 の合成
化合物 A 1 の 2 . 8 9 g を 2 — メ チ ノレ ー 2 — プ ロ パ ノ 一 ノレ 2 5 m 1に溶解 し 、 5 %硫酸水溶液 2 5 m 1を力 αえ た。 4 5 て で 1 5 時間搅拌 し た。 氷冷下、 反応液 に炭酸水素 ナ ト リ ウ ム の粉末を加え て中和 し た後、 濃縮 し た。 残渣 に水 3 0 m 1を加え 、 酢酸ェ チ ル で 3 回抽出 し 、 濃縮 し た。 シ リ カ ゲノレ カ ラ ム （ ヮ コ ー ゲノレ C — 2 0 0 , 1 0 0 g , へ キ サ ン ： ア セ ト ン - 2 ： 1 ) で精製 し 、 ジ オ ー ルを得 た 。 収量 2 . 2 8 g 。 収率 8 8 . 5 %。
M S ： F D M S 3 3 0 。
ジ ォ 一 ノレ の 2 . 2 5 g に ェ タ ノ 一 ノレ 5 O ralと 水 1 2 ml と メ タ 過 ヨ ウ 素酸ナ ト リ ウ ム 2 . 3 3 g を加え 、 1 0 時 間室温で攪拌 し た 。 ろ 過 し て析出物を除 き 、 ろ 液 を濃縮 し た 。 残渣 に ク ロ 口 ホ ル ム を加 え 、 食塩水で洗浄 し た 。 濃縮 し て、 ア ル デ ヒ ド （化合物 A 2 ) を 1 . 3 1 g 得 た。 こ れ は精製せず に 次 の反応 に用 い た 。
( i i) 化合物 A 3 の 合成
デ カ ン ト リ フ エ ニ ル ホ ス ホ ニ ゥ ム ブ ロ ミ ド 8 . 0 g に テ トラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 O mlを加 え 、 ァ ノレ ゴ ン 置換 し た 。 一 1 0 °C に て、 2 . 8 規定 n — プ チ ノレ リ チ ウ ム 一 へ キ サ ン 溶液 を 6 . 2 ral加 え 、 3 0 分攪拌 し た 。 ア ル デ ヒ ド
(化合物 A 2 ) 1 . 3 1 g を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 5 mlに 溶か し て加 え た 。 室温 に 戻 し 、 1 5 時間攪拌 し た 。 濃縮 し 、 食塩水を加 え て酢酸ェ チ ルで 2 回抽 出 し た 。 食塩水 で洗浄 し 、 濃縮 し た 。 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム （ ヮ コ 一 ゲ ル C 一 2 0 0 ， 1 0 0 g , へキ サ ン ： 酢酸ェ チ ノレ = 5 : 1 ) で精製 し 、 ア ル コ ー ル （化合物 A 3 ) を得 た 。 収量
1 . 4 7 g 。 収率 5 1 . 0 %。
化合物 A 3 の デ 一 夕
M S ： F D M S 4 2 6 。 N M R ： 1 H ( 5 0 0 M H z , C D C 1 ; 2 7 V )
3
δ (ρρπι) 7 . 2 5 - 7 . 3 5 ( 1 0 H , m ) 、
5 . 6 9 - 5 . 7 9 [ 1 H , ( 5 . 7 5 , d t , J = 7 . 3 , 1 1 . 0 H z ) ( 5 . 7 2 , d t , J =
6 . 7 , 1 5 . 2 H z ) ] 、 5 . 3 1 - 5 . 3 S [ 1 H ( 5 . 3 6 , b t , J = 8 . 5 H z ) , ( 5 . 3 3 ， b t , J = 9 . 8 H z ) 、 4 . 3 4 - 4 . 6 2 [ 2 H , ( 4 . 6 1 & 4 . 3 5 , A B q , J = 1 1 . 6 H z ) 、 ( 4 . 5 6 & 4 . 5 0 , A B q , J = 1 2 . 2 H z ) 、 ( 4 . 5 5 & 4 . 5 2 , A B q , J = 1 1 . 6 H z ) ] 4 . 2 8 ( 0 . 7 H , d d , J = 6 . 7 , 9 . 7 H z ) 3 . 8 5 ( 0 . 3 H , b t , J = 7 . 9 Η z ) .
3 . 7 4 - 3 . 7 8 ( 1 H , m ) 、 3 . 5 6 - 3 . 6 0 [ 1 H ( 3 . 5 9 ， d d , J = 3 . 1 , 9 . 8 H z ) , ( 3 . 5 8 , overl apped) ] 、 3 . 4 7 ( 1 H , d d , J = 5 . 5 , 9 . 8 H z ) 、 1 . 9 6 - 2 . 1 1 ( 1 H m ) 、 1 . 2 5 - 1 . 5 7 ( 1 4 Η , m ) 、 0 . 8 8 ( 3 H , t ， J = 6 . 7 H z )
( i i i ) 化合物 A 4 の合成
ァ ノレ コ ー ノレ （化合物 A 3 ) の 0 . 8 3 g を テ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン 1 0 m 1に 溶 力、 し た 。 1 0 % パ ラ ジ ゥ ム 灰素 1 . O g を加え て、 水素置換 し 、 室温で 1 2 時間攪拌 し た。 セ ラ イ 卜 ろ過 し 、 濃縮 し た。 シ リ 力 ゲル カ ラ ム （ ヮ コ ー ゲノレ C 一 2 0 0 , 3 0 g , へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 5 : 1 ) で精製 し 、 還元体 （化合物 A 4 ) を得た 収量 0 . 8 1 g 。 収率 9 7 . 1 %。
化合物 A 4 の デ ー タ
M S ： F D M S 4 2 8 o
N M R ： 1 H ( 5 0 0 M H z , C D C 1 つ ； 2 7 。C ) (ppm ) 7 . 2 5 一 7 . 4 6 ( 1 0 H , m ) 、
4 . 5 0 & 4 . 6 2 ( 2 H , A B q , J = 1 1 . 0 H z ) 、 4 . 5 4 ( 2 H , s ) 、 3 . 7 9 - 3 . 8 3 ( 1 H , m ) 、 3 . 4 8 - 3 . 5 6 ( 3 H , m ) 、
2 . 4 2 ( 1 H , d , J = 6 . l H z ) 、 1 . 2 6 - 2 . 〇 4 ( 2 0 H , m ) 、 0 . 8 8 ( 3 H , t , J = 7 . 3 H Ζ ) ο
( i v) 化合物 A 5 の合成
兀体 (化合物 A 4 ) の 0 . 8 0 g に ピ リ ジ ン 1 5 m l を力 Πえ て、 塩化 メ タ ン ス ノレ ホ ニ ノレ 0 . 2 9 m 1を加え、 室 温で 1 6 時間攪拌 し た。 濃縮 し て、 ト ル エ ン で共沸 し た ジ ェ チ ルェ 一 テノレを加え 、 食塩水で洗 っ た。 濃縮 し て、 シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム （ ヮ コ ー ゲ ル C 一 2 0 0 , 3 0 g , へ キ サ ン ： ア セ ト ン = 6 : 1 ) で精製 し 、 メ シ ル体 （化合 物 A 5 ) を得た。 収量 0 . 8 7 g 収率 9 1 . 9 %。
化合物 A 5 の デ ー タ
M S ： F D M S 5 0 4 ο
N M R ： 1 H ( 5 0 0 M H z , C D C 1 Q ； 2 7 °C ) 0 (ppm) 7 . 2 7 一 7 . 3 8 ( 1 0 H , m ) 、 4 . 8 1 一 4 . 8 4 ( 1 H , m ) 4 . 5 9 ( 2 H ) 、 4 . 5 5 & 4 . 5 0 ( 2 H A B q , J =
1 . 6 H z ) , 3 . 7 5 ( 1 H d d , J = 3 . 1 , 1 . 0 H z ) 、 3 . 7 1 ( 1 H d d , J = 6 . 7 , 1 . 0 H z ) , 3 . 6 7 ( 1 H d t , J = 4 .
8 . 5 Η z ) 、 2 . 9 9 ( 3 H , s ) 、 1 2 4 - 1 6 4 ( 2 0 H , m ) 、 0 . 8 8 ( 3 H , J = 7 3 H Ζ ) ο
V ) 化合物 A 6 の合成
メ シ ル体 （化合物 A 5 ) の 0 . 8 6 g に ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド 1 O ralと ア ジ化ナ 卜 リ ゥ ム 8 8 5 ingを加え た。
2 0 。C で 1 5 時間攪拌 し た。 食塩水を加え 、 酢酸ェ チ ルで 3 回抽 出 し た。 濃縮 し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム （ ヮ Z3 一 ゲ ル C 一 2 0 0 , 3 0 g , へキ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 4 0 ) で精製 し 、 ア ジ ド （化合物 A 6 ) を得た。 収量
0 . 7 3 g 。 収率 9 4 . 3 %
化合物 A 6 の デー タ
M S ： F D M S 4 5 3 。
N M R ： 1 H ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ； 2 7 。C ) δ (PPm) 7 . 2 7 - 7 . 4 4 ( 1 0 H , m ) 、
4 . 5 4 & 4 . 5 8 ( 2 H , A B q , J = 1 2 . 2 Η z ) 、 4 . 5 2 & 4 . 5 7 ( 2 H , A Β q , J =
1 . 0 H z ) 、 3 . 6 8 - 3 . 7 0 ( 2 H , m
3 . 6 3 ( 1 H , d d , J = 8 . 5 , 1 1 . 0 H z ) 、 3 . 5 3 ( 1 H , d t , J = 4 . 3 , 8 . 6 Η ζ ) 、 1 . 2 5 - 1 . 6 4 ( 2 0 H , m ) 、 0 . 8 8 ( Η t , J = 6 . 7 H Z ) o
( v i ) 化合物 A 7 の合成
ァ ジ ド （化合物 A 6 ) の 0 . 7 2 g に テ ト ラ ヒ ド、 CI フ ラ ン 7 ra 1と 1 0 %パ ラ ジ ゥ ム炭素 7 0 Dl gを加え た。 水素 置換 し 、 室温で 1 6 時間攪拌 し た。 セ ラ イ 卜 ろ 過 し 、 ろ 液を濃縮 し た シ リ 力 ゲルカ ラ ム （ ヮ コ 一 ゲノレ C
2 0 0 , 1 5 g , へキ サ ン ： ァ セ ト ン = 6 ： 1 ) で精製 し 、 ァ ミ ン (化合物 A 7 ) を得た。 収量 0 . 6 2 g 。 収 率 9 1 . 5 %。
化合物 A 7 の デ ー 夕
M S ： F D M S 4 2 7
N M R ： ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ; 2 7 V ) 0 (ppm) 7 . 2 7 - 7 . 3 6 ( 1 0 H , m ) 、
4 . 5 1 & 4 . 5 4 ( 2 H , A B q 6 H z ) 、 4 . 5 2 ( 2 H , s ) 、 3 . 5 8 ( 1 H , d d J = 3 . 7 , . 2 H z ) 、 3 . 4 1 一 3 . 4 5 ( 2 H m ) 、 3 . 2 0 ( 1 H , d t , J = 4 . 3 , 7 . 3 H z ) 、 1 . 2 6 - 1 . 6 3 ( 2 0 H , m ) , 0 . 8 8
( 3 H , t , J = 6 . 7 H Z ) o
( v i i )化合物 A 8 の合成
ア ミ ン （化合物 A 7 ) の 0 6 ] g に塩化メ チ レ ン 2 0 m 1と ョ ゥ 化 一 2 — ク α n 一 メ チ ノレ ビ リ ジニ ゥ ム 4 8 3 mgと n — 卜 リ ブチ ノレ ア ミ ン 0 , 4 5 ralを加え た。 さ ら に 、 テ ト ラ コ サ ン酸 5 9 7 oigを加え 、 2 時間加熱還 流 し た。 室温に戻 し 、 5 % チォ硫酸ナ ト リ ウ ム水溶液、 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液、 食塩水で順次洗浄 し た 濃縮後、 シ リ カ ゲル カ ラ ム （ ヮ コ 一ゲル C 一 2 0 0 , 2 0 g , へキ サ ン ： ア セ ト ン = 2 0 ： 1 ) で精製 し 、 ァ ミ ド （化合物 A 8 ) を得た。 収量 0 . 5 6 g 。 収率 5 1 . 2 %。
化合物 A 8 の デ ー タ
M S F D M S 7 7 7 ο
N M R ： 1 H ( 0 0 Μ Η z , C D C 1 つ ； 2 7 °C ) δ (ppm) 7 . 2 8 一 7 5 ( 1 0 H , m ) 、
5 . 6 6 ( 1 H , d ， J = 9 . 2 H z ) 、 4 . 4 5 &
4 . 5 8 ( 2 H , A B q ， J 1 . 6 H z ) s
4 . 4 8 C 2 H , s ) 、 4 . 2 5 一 4 . 3 0 ( 1 H , m ) 、 3 . 7 3 ( 1 H , d d , J = 4 . 9 , 9 . 8
H z ) 5 7 ( 1 Η , d J = 5 . 5 , 6 . 7
H z ) 5 2 ( 1 Η ， d d , J = 4 . 3 , 9 . 8
H z ) 2 0 8 ( 2 Η , d J = 3 . 1 , 1 0 . 4
H z ) 2 6 - 5 8 ( 6 4 H , m ) 、 0 . 8 8
( 6 H J = 6 . 7 H z
( vii i) 化合物 A 9 の合成
ア ミ ド （ 化合物 A' 8 ) の 0 5 5 g に テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 5 m 1と ノヽ。 ラ ジ ゥ ム ID gを加え た。 水素置換 し 室温で 1 6 時間攪拌 し た。 セ ラ イ 卜 ろ 過 し 、 ろ 液を濃縮 し た 。 シ リ カ ゲノレ カ ラ ム （ ヮ コ一ゲル C 一 2 0 0 , 2 0 • g , ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ タ ノ ー ノレ - 2 0 ： 1 ) で精製 し 、 ジ オ ー ル （化合物 A 9 ) を得 た 。 収量 3 0 2 mg。 収率 7 1 . 6 %。
化合物 A 9 の デ ー タ
M S ： F D M S 5 9 7 。
N M R ： 1 H ( 5 0 0 M H z , C r D ^ N ； 2 7 °C ) δ (ρρπι) 8 , 3 4 ( 1 Η , d , J = 7 . 9 Η ζ ) 、 4 . 6 2 - 4 . 6 7 ( 1 Η , m ) 、 4 . 4 6 ( 1 Η , d d , J = 4 . 9 , 1 1 . 0 Η ζ ) 、 4 . 3 0 ( 1 Η , d d , J = 5 . 8 , 1 1 . 6 Η ζ ) 、 4 . 2 5 - 4 . 3 2 ( 1 Η , m ) 、 2 . 4 8 ( 2 Η , d t , J = 2 . 4 , 7 . 3 H z ) , 1 . 2 3 - 1 . 9 7 ( 6 2 Η , m ) 、 0 . 8 S ( 6 H , t , J = 6 . 7 H z ) 。
( ix) 化合物 A 1 0 の 合成.
ジ オ ー ル （化合物 A 9 ) の 7 0 m gの ピ リ ジ ン 5 ra 1と 塩 化 卜 リ フ エ ニ ノレ メ チ ノレ 2 6 1 ra gと 4 一 ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ビ リ ジ ン 5 m gを加 え て 、 6 0 eCで 2 時間攪拌 し た 。 ク ロ 口 ホ ル ム で希釈 し 、 食塩水で洗净 し た 。 濃縮 し 、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム （ ヮ コ 一 ゲ ノレ C — 2 0 〇 ， 1 0 g , ク ロ ロ ホ ノレ ム ： ア セ ト ン = 1 ◦ 0 ： 1 ) で精製 し 、 ト リ チ ル体 （ィ匕 合物 A 1 0 ) を得 た 。 収量 9 0 . 2 mg。 収率 9 1 . 6 %。 化合物 A 1 0 の デ ー タ
M S ： F D M 5 8 3 7 。
N M R : 1 H ( 5 0 0 M H z , C D C 1 つ ； 2 7 。C ) δ (ppm) 7 , 2 5 - 7 . 4 7 ( 1 5 H , m ) 、
6 . 2 8 ( 1 H , d , J = 7 . 9 H z ) 3 . 9 3 - 3 . 9 6 ( 1 H , m ) 、 3 . 5 8 - 3 . 6 1 ( 1 H , m ) 、 · 3 . 5 2 ( 1 H , d d , J = 3 . 1 , 9 . 8 H z ) , 3 . 2 6 ( 1 H , d d , J = 3 . 7 , 9 . 8 H z ) s 2 . 9 5 ( 1 H , d , J = 9 . 2 H z ) ,
2 . 2 4 ( 2 H , t , J = 7 . 3 H z ) , 1 . 2 5 - 1 . 7 0 ( 6 2 H , m ) 、 0 . 8 8 ( 6 H , t , J =
7 . 3 H z ：) 。
( x ) 化合物 A 1 1 の合成
ト リ チ ル体 （化合物 A 1 0 ) の 8 7 m gに ピ リ ジ ン
3 . 0 in 1を加え 、 塩化ベ ン ゾィ ル 2 4 1 と 4 一 ジ メ チ ル ァ ミ ノ ピ リ ジ ン 3 mgを加え て攪拌 し た。 4 時間後、 氷 水を加え て 3 0 分攪拌 し た後、 ク ロ 口 ホ ル ム を加え 、 水 で洗浄 し た。 濃縮後、 シ リ カ ゲノレ カ ラ ム （ ヮ コ ー ゲノレ C - 2 0 0 , 1 0 , へキサ ン ： 酢酸ェチ ル = 1 0 ： 1 ) で精製 し 、 ベ ン ゾィ ル体 （化合物 A 1 1 ) を得た。 収量
8 3 . 4 rage 収率 8 5 . 3 %。
化合物 A 1 1 の デ ー タ
M S ： F D M S 9 4 1 。
N M R H ( 5 0 0 M H z , C D C 1 つ ； 2 7 。C ) o (ppm) 7 . 1 6 - 7 . 9 3 ( 2 0 H , m ) 、
5 . 7 4 ( 1 H , d , J = 9 . 2 H z ) 、 5 . 3 4 - 5 . 3 7 ( 1 H , m ) s 4 . 3 9 - 4 . 4 8 ( 1 H , m ) 、 3 . 4 0 ( l H , d d , J = 3 . 7 , 9 . 8
H z ) 3 . 1 9 ( 1 H , d d , J = 3 . 7 , 9 . 8 H z ) , 2 . 0 9 ( 2 H , d t , J = 2 . 5 , 9 . 8 H z ) 、 1 . 2 5 - 1 . 7 4 ( 6 4 H , m ) 、 0 . 8 8 & 0 . 8 7 ( e a c h 3 H , t , J = 7 . 3 H z ) 0
( xi) 化合物 A 1 2 の合成
ベ ン ゾ ィ ル体 （化合物 A l 1 ) の 8 0 ragに塩化 メ チ レ ン 1 . O mlと メ タ ノ ー ノレ 0 . 5 mlを加え た。 p — ト ノレエ ン ス ル ホ ン酸 ♦ 1 水和物を 2 0 rag加え、 室温で 2 時間攪 拌 し た。 酢酸ェ チ ルを加え て、 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム 水溶液 と 食塩水で洗浄 し た。 濃縮 し 、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム
( ヮ コ ー ゲ ノレ C 一 2 0 0 , 5 g , へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 2 ： 1 ) で精製 し 、 ア ル コ ー ル （化合物 A 1 2 ) を得 た。 収量 5 8 11^。 収率 9 3 . 6 % 。
化合物 A 1 2 の デー タ
M S ： F D M S 7 0 1 。
N M R ： ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ; 2 7 。C ) o (ppm) 7 . 4 6 — 8 . 0 6 ( 5 H , m ) 、 6 . 2 5 ( 1 H , d , J = 8 . 5 H z ) 5 . 0 6 - 5 . 0 9 ( 1 H , m ) 、 4 . 1 5 - 4 . 1 .9 ( 1 H , m ) 、
3 . 5 S - 3 . 6 8 ( 2 H , m ) 、 2 . 2 3 ( 2 H , t , J = 6 . 7 H 2 ) . 1 . 2 2 — 1 . 7 7 ( 6 2 H , m ) 0 . 8 8 & 0 . 8 7 ( e a c h 3 H , t , J = 7 . 3 H z ) o
( x i i )化合物 A 1 4 の合成
ァ ノレ コ 一ル （化合物 A 1 2 ) の 5 8 mgに テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 3 . O m l 、 ΕΛ化第一ス ズ 3 7 mg. 過塩素酸銀 4 1 mg、 モ レ キ ユ ラ 一 シ一 ブ ス 4 A パ ウ ダー 3 0 O mgを混ぜ 3 0 分攪拌 し た 1 0 。C に 冷却 し 、 ベ ン ジ ノレ ガ ラ ク 卜 シ ノレ フ ルォ リ ド (化 物 A 1 3 ) 6 8 mgを テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 . 5 m 1に 溶解 し て加 え た 。 徐 々 に 室温 に 戻 し 、 2 時間攪拌 し た 0 セ ラ ィ 卜 ろ 過 し 、 濃縮 し た 。 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ( つ コ一ゲル C - 2 0 0 , 5 g , へ キ サ ン ： 酢 酸ェ チ ル 1 ) で精製 し 、 α —ガ ラ ク ト シ ド （化合 物 A 1 4 ) を得た 0 収量 6 2 . 6 mg。 収率 6 1 . 8 % 。 化合物 A 1 4 の 丁一 タ
M S ： F D M S 1 2 2 4。
N M R ： l E ( 5 0 0 M H z , C D C 1 ； 2 7 °C ) δ (ppm) 8 . 0 2 ( 2 H , d , J = 7 . 3 H z ) 、
7 . 6 ( 1 H , J = 7 . 9 H z ) , 7 . 4 3 ( 2 H , t , J = 7 . 9 H z ) 、 7 . 2 3 - 7 . 3 9 ( 2 0 H , m ) 、 6 . 5 8 ( 1 H , d , J = 9 . 2 H z ) 、 5 , 3 0 ( 1 H , d t , J = 3 . 7 , 7 . 9 H z ) 、 4 . 9 0 & 4 . 5 5 ( 2 H , A B q , J = 1 1 . 6 H z ) , 4 . 7 7 & 4 . 6 9 ( 2 H , A B q , J = 1 1 . 6 H z ) 、 4 . 7 5 ( l H , d ， J = 3 . 7
H z ) 、 4 . 7 3 & 4 . 6 5 ( 2 H , A B q , J =
1 2 . 2 H z ) 、 4 . 4 7 & 4 . 3 8 ( 2 H , A B q , J = 1 2 . 2 H z ) 、 4 . 3 0 - 4 . 3 4 ( 1 H , m ) 、 4 . 1 0 — 4 . 1 2 ( 1 H , m ) 、 4 . 0 1 ( 1 H , d d , J = 3 . 7 , 9 . 8 H z ) 、 3 . 9 7 ( 1 H , d d , J = 3 . 7 , 1 2 . 2 H z ) 、 3 . 8 4 - '
3 . 9 3 ( 2 H , m ) 、 3 . 5 7 ( 1 H , d d , J = 3 . 1 , 1 2 . 2 H z ) 、 3 . 5 2 ( 1 H , d d , J = 7 . 3 , 9 . 2 H z ) 、 3 . 2 9 ( 1 H , d d , J = 4 . 3 , 9 . 8 H z ) 、 1 . 9 8 — 2 . 0 9 ( 2 H , m ) 、 1 . 1 8 — 1 . 6 8 ( 6 2 H , m ) 、 0 . 8 8 ( 3 H , t , J = 6 . 7 H z ) s 0 . 8 6 ( 3 H , t , J =
7 . 3 H z ) 。
( xi i i) 化合物 A 1 5 の合成
一ガ ラ ク ト シ ド （化合物 A 1 4 ) の 5 6 ragに テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 4 . 0 HI 1と パ ラ ジ ウ ム黒 1 5 ni gを加え 、 水 素置換 し 、 室温で 1 6 時間攪拌 し た。 セ ラ イ ト ろ 過 し 、 濃縮 し 、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム （ ヮ コ 一ゲ ル C 一 2 0 0 , 2 g , ク ロ ロ ホ ノレ 厶 ： メ タ ノ ー ノレ - 2 0 : 1 ) で精製 し 、 テ ト ラ オ ー ル （化合物 A 1 5 ) 3 7 . 4 mgを得た。 収率 9 4 . 7 %。
化合物 A 1 5 の デ ー タ
M S ： F D M S 8 6 3 。 N M R ： 1 H ( 5 0 0 M H z , C D C 1 ； 2 7 °C ) 6 (ppffl) 8 . 0 4 ( 2 H , d , J = 7 . 9 H z ) 、
7 6 2 ( 1 H , t , J = 7 . 9 H z ) s 7 . 4 8 ( 2 H J = 7 . 3 H z ) 、 6 . 1 6 ( 1 H , d , J =
9 2 H z ) 、 5 . 2 1 - 5 . 2 4 ( 1 H , m ) 、 4 8 1 ( 1 H , d , J = 2 . 4 H z ) 、 4 . 4 5 - 4 4 6 ( 1 H , m ) 、 4 . 0 8 ( 1 H , b s ) 、 3 1 - 3 . 9 4 ( 1 H , m ) 、 3 . 8 7 ( 1 H , d d , J = 2 . 4 , 1 0 . 4 H z ) 、 3 . 7 5 - 3 . 8 5 ( 4 H , m ) 、 3 . 5 7 ( 1 H , d d , J = 5 . 5 、 1 1 . 6 H z ) 、 2 . 2 2 ( 2 H , d t , J = 1 . S , 7 . 3 H z ) 1 . 2 2 — 1 , 7 9 ( 6 2 H , m ) 、 0 . 8 8 ( 3 H , t , J = 7 . 3 H z ) 、
0 . 8 7 ( 3 H , t , J = 6 . 7 H z ) 。
( x i v ) 化合物 9 の合成
テ 卜 ラ オ ー ル （化合物 A 1 5 ) の 3 6 . O mgに メ タ ノ 一ノレ 3 ra 1と 1 規定の ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド メ タ ノ ー ノレ溶 液を 0 . 3 in 1力 []え 、 2 時間攒拌 し た。 レ ジ ン （ダ ウ エ ツ ク ス 5 0 W , X S , ザ ♦ ダ ウ · ケ ミ カ ノレ · カ ン パ 二 一 製） を加え 中和 し 、 ろ 過 し た 。 ク ロ ロ ホ ノレ ム 一 メ タ ノ ー ル （ 1 ·· 1 ) で ろ 物を よ く 抽出 し 、 濃縮 し た。 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ( ヮ コ ー ゲノレ C 一 2 0 0 , 2 g , ク ロ ロ ホ ノレ ム メ タ ノ ー ル = 1 0 ： 1 ) で精製 し 、 化合物 9 を得た。 収 量 2 9 . 7 mg。 収率 9 4 . 0 % 。
— S — 化合物 9 の デ 夕
23
[ a ]
D + 4 9 . 0 ( C N , c
5 H 5
1 )
M S ： F D M S 7 5 9
I R ： ( cm_1、 K B r ) 2 0 0 、 2 8 7 0 、
2 8 0 0 、 1 6 3 0 、 1 5 0 4 5 0 、 0 8 0 m p ： 1 5 1 - 1 5 5 V
N M R ： ^ ( 5 0 0 M H z ， C N ； 2 7
5 D 5 。C ) δ (ppm) 8 . 4 9 ( 1 H , d , J = S . 6 H z ) 、 6 . 1 1 一 6 . 5 2 ( 5 H , m ) 、 5 . 4 5 ( 1 H , d J = 3 . 7 H z ) 、 4 . 7 3 ( 1 H , m ) 、 4 . 6 5 ( 1 H , d d , J = 3 . 8 ， 1 0 . 4 H z ) 、 4 . 5 3 一 4 . 5 7 ( 2 H , m ) 、 4 . 4 3 一 4 . 4 9 ( 4 H , m ) 、 4 . 3 6 ( 1 H , d d , J = 5 , 1 0 . 4 H z ) , 4 . 2 7 ( 1 H , m ) 、 2 . 4 7 ( 2 H , t , J = 6 . 7 H z ) 、 1 . 8 9 1 ( 4 H , m ) 、 1 . 2 3 ( 5 S H m ) 、 0 . S 5 ( 6 H ,
7 . 3 H z ) o
13
C ( 1 2 5 M H z , C D N 2 7
5 ； 。C ) δ_ (ppm)
7 4 ( s ) 、 1 0 2 ( d ) 、 7 3 . 1 ( d )
7 1 . 9 ( d ) 、 7 1 . 7 ( d ) 、 7 1 . 0 ( d ) 、
7 0 . ( d ) 、 6 9 . 7 ( t ) 、 6 2 . 7 ( t ) 、
5 4 . 9 ( d ) 、 3 6 · S ( t ) 、 3 5 ( t ) 、
3 2 . ( t ) 、 3 0 . 2 ( t ) 、 3 0 ( t ) 、 3 0 . 0 ( t ) , 2 9 . 9 ( t ) . 2 9 . 8 ( t )
2 9 . 7 ( t ) 2 9 . 6 ( t ) 2 6 . 6 ( t )
2 6 . 4 ( t ) 、 2 2 . 9 ( t ) 1 4 . 3 ( q )
(2) 合成経路 B
こ の反応経路式は、 具体的 に は前記化合物 7 およ び 5 に つ い て示 し て い る が、 化合物 ( 1 一 4 、 6 、 8 - 1 4 ) も こ の方法 に 準 じ て合成す る し と 力 で き る 。
(化合物 7 の合成 （第 6 図） ）
上記ェ程式の省略記号は前記工程式 と 同 じ も の で あ る ( i ) 化合物 B 1 の合成
テ ト ラ デ カ ン ト リ フ エ 二 ノレホ ス ホ ニ ゥ ム ブ 口 ミ ド
2 1 3 . 7 g に テ 卜 ラ ヒ 卜' CJ フ ラ ン 6 3 0 ralを力□え 、 ァ ル ゴ ン 置換 し た 。 - 3 0 °C に て、 2 . 3 規定 n — ブチ ル リ チ ウ ム 一 へ キ サ ン溶液を 1 7 3 in 1加え 、 3 時間 3 0 分 攪拌 し た ( 2 R , 3 R ) ァ ル デ ヒ ド （化合物 A 2 )
3 1 . 7 3 g を テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 6 3 0 m 1に溶力、 し て 滴下 し 、 2 時間攪拌 し た o ΐ¾縮 し 、 酢酸ェ チ ルで希釈 し 、 水、 食塩水で洗浄 し た 。 濃縮 し 、 シ リ カ ゲノレ カ ラ ム （ ヮ コ 一 ゲ ノレ C 一 2 〇 0 , 8 5 0 g , へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 9 ： 1 ) で精製 し 、 ァ ル コ 一ル （化合物 B 1 ) を得た。 収量 3 6 . 3 1 g 。 収率 7 9 . 〇 %。
化合物 B 1 の デ 一 夕
M S ： F D M S 4 8
N M R ： Έ ( 5 0 0 M H z C D C 1
3 2 7 。C ) o (ppm ) 7 2 6 - 7 . 4 6 ( 1 0 H , m ) 、
5 . 6 9 - 5 7 S ( 1 H , m ) 、 5 . 3 1 - 5 . 3 S ( 1 H , m 4 . 3 4 一 4 . 6 3 ( 5 H , m ) .
4 . 2 8 ( 0 7 H , d d , J = 6 . 7 , 9 . 2 H z ) 3 . 8 5 ( 0 H , t , J = 7 . 3 H z ) . 3 . 7 5 - 3 . 7 8 ( 1 H , m ) 、 3 . 5 6 - 3 . 6 0 ( 1 H , m ) 、 3 . 4 7 ( 1 H , d d , J = 5 . 5 , 1 0 . 4 H z ) 、 1 . 9 8 ― 2 . 1 1 ( 2 H , m ) 、 1 . 2 6 - 1 . 3 4 ( 2 2 H , m ) 、 0 . 8 8 ( 3 H , t , J =
6 . 7 H z ) o
( i i) ィ匕合物 B 2 の合成
ァ ノレ コ 一 ル （化合物 B 1 ) の 5 . 0 3 g に ビ リ ジ ン
5 ◦ ra 1を加え て、 塩化メ タ ン ス ル ホ 二 ノレ 1 . 6 2 ra 1を加 え 、 室温で 1 6 時間攪拌 し た。 濃縮 し て、 ト ル エ ン で共 沸 し た。 ジ ェ チ ノレエ ー テルを加え食塩水で洗 っ た。 濃縮 し て、 シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ( ヮ コ ー ゲ ノレ C 一 2 0 0 , 2 0 0 g , へ キ サ ン ： ァ セ ト ン - 1 0 : 1 ) で精製 し 、 メ シ ル体 （化合物 B 2 ) を得た。 収量 5 . 2 0 g 。 収率 8 8 . 9 %
化合物 B 2 の デ ー タ
M S ： F D M S 5 5 8 0
N M R ： 1
H ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ； 2 7 °C )
0 ( ppm ) 7 . 2 3'- 7 • 3 5 ( 1 O H , m ) 、
5 . 7 7 - 5 . 8 3 ( 1 H , m ) 、 5 . 2 6 - 5 . 3 5
5 一 ( 1 H , m ) 、 4 . 7 1 - 4 . 7 7 ( 1 H , m ) 、
4 . 3 3 - 4 . 6 2 ( 5 H , m ) 、 4 . 0 6 ( 0 . 3 H , • t , J = 8 . l H z ) 、 3 . 7 4 ( 0 . 7 H , d d , J = 3 . 1 , 1 1 . 0 H z ) . 3 . 6 5 - 3 . 7 0 ( 1 H , m ) 、 2 . 9 6 4 ( 0 . 9 H , s ) 、 2 . 9 5 6
( 2 . 1 H , s ) 、 1 . 9 9 - 2 . 1 7 ( 2 H , m ) 、 1 . 2 6 - 1 . 3 7 ( 2 2 H , m ) 、 0 . 8 8 ( 3 H , t , J = 6 . 8 H z ) o
( i i i ) 化合物 B 3 の合成
メ シ ノレ体 （化合物 B 2 ) の 1 . 5 2 g に ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド 2 0 m 1と ア ジ化ナ ト リ ウ ム 1 . 4 2 g を加え た。 1 2 0 eC で 1 2 時間攪拌 し た。 食塩水を加え 、 酢酸ェ チ ル で 3 回抽出 し た。 濃縮 し 、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム （ ヮ コ 一 ゲ ノレ C — 2 0 0 , 5 0 g , へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 4 0 : 1 ) で精製 し 、 ア ジ ド （化合物 B 3 ) を得た。 収量 l , 0 7 g 。 収率 7 7 . 7 % 。
化合物 B 3 の デ ー タ
I R ： ( cra_ 1、 K B r ) 2 8 7 0 、 2 8 1 0 、
2 0 5 0 、 1 4 9 0 、 1 4 4 0 。
N M R ： { E ( 5 0 0 M H z , C D C 1 Q ； 2 7 °C ) δ (ρρπι) 7 . 2 5 - 7 . 3 5 ( 1 0 H , m ) 、
5 . 6 9 - 5 . 8 2 ( 1 H , m ) 、 5 . 3 5 - 5 . 4 3
( 1 H , m ) 、 4 . 3 0 - 4 . 7 4 ( 4 H , m ) 、
3 . 8 9 ( 0 . 3 H , d d , J = 5 . 5 , S . 5 H z ) 、 3 . 5 5 - 3 . 7 0 ( 3. 7 Η , m ) 、 1 . 9 7 - 2 . 1 0 ( 2 H , m ) 、 1 , 2 5 - 1 . 3 6 ( 2 2 Η , m ) 、 0 . 8 S ( 3 H , t , J = 6. 8 Η ζ ) ο
( iv) 化合物 Β 5 の合成
ァ ジ ド (化合物 Β 3 ) の 0 . 4 5 g を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 0 m 1に溶力、 し た 。 1 0 %塩化水素 メ タ ノ ー ル溶液 2 πι 1と ハ。 ラ ジ ウ ム 黒 0. 2 5 g を加 え て、 水素置換 し 、 室温で 1 2時間攪拌 し た 。 セ ラ イ ト ろ 過 し 、 濃縮 し 、 白 色粉体ァ ミ ン （化合物 B 4 ) 3 0 l ugを得た。 こ れ に テ 卜 ラ ヒ ド 口 フ ラ ン 1 O mlと ォ ク タ ン 酸 P —二 ト ロ フ エ 二 ル エ ス テ ル 2 6 0 mg、 卜 リ エ チ ノレ ア ミ ン 0 . 1 5 mlを加 え 、 6 0 で で 1 2 時間攪袢 し た。 そ の ま ま 濃縮 し 、 シ リ 力 ゲ ル 力 ラ ム （ ヮ コ ー ゲ ノレ C 一 2 0 0 , 5 0 g , ク 口 口 ホ ノレ ム ： メ タ ノ ー ノレ = 2 0 ： 1 ) で精製 し 、 ア ミ ド （化 合物 B 5 ) を得 た 。 収量 1 6 6 mg。 化合物 B 3 力、 ら の収 率 4 3 . 6 %。
化合物 B 5 の デ ー タ
M S ： F D M S 4 2 9 。
N M R ： 1 H ( 5 0 0 M H z , C r D 5 N ； 2 7 eC ) 0 (ppm) 8. 3 7 ( 1 H , d , J = 7 . 9 H- z ) 、
4 . 6 3 — 4 . 6 9 ( 1 H , m ) 、 4 . 4 4 - 4 . 4 9 ( 1 H , m ) 、 4 . 2 5 - 4 . 3 5 ( 2 H , m ) .
2 . 4 6 ( 2 H , d t , J = 3. 1 , 7 . 9 H z ) 、 1 . 7 8 一 1 . 5 ( 4 H , m ) 、 1 . 1 6 — 1 . 5 9 ( 3 4 H , m ) N 0 . 8 7 & 0 . 8 2 ( e a c h 3 H , t , J = 6 . 7 H z ) o
( v ) 化合物 B 6 の合成
ア ミ ド （化合物 B 5 ) の 4 8 ragに テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 . O ra l、 塩化第一ス ズ 7 5 rag、 過塩素酸銀 8 2 rag、 モ レ キ ユ ラ ー シ ー ブス 4 A パ ウ ダー 2 0 O mgを 混ぜ、 3 0 分攪拌 し た 。 一 1 0 °C に 冷却 し 、 ベ ン ジ ル ガ ラ ク ト シ ル フ ノレオ リ ド （化合物 A 1 3 ) 6 7 mgを テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 . 0 m 1に 溶解 し て加 え た 。 徐 々 に 室温 に 戻 し 、 2 時 間攪拌 し た 。 セ ラ イ 卜 ろ 過 し 、 少量 の ア セ ト ン で ろ 物 よ り 抽 出 し た 。 濃縮 し 、 シ リ カ ゲノレ カ ラ ム （ ヮ コ 一 ゲノレ C - 2 0 0 , 5 g , へ キ 'サ ン ： 酢酸ェ チ ノレ = 3 : 1 ) で粗 精製 し 、 a — ガ ラ ク ト シ ド （化合物 B 6 ) を得、 次の反 応 に 供 し た 。
( vi) 化合物 7 の合成
α 一 ガ ラ ク ト シ ド （化合物 Β 6 ) の 4 7 ragに 酢酸ェ チ ノレ 1 . 5 m 1 と パ ラ ジ ウ ム 黒 1 5 m gを力 Bえ 、 水素置換 し 、 室温で 1 6 時間攪拌 し た 。 セ ラ イ ト ろ 過 し 、 濃縮 し 、 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム （ ヮ コ 一 ゲ ル C 一 2 0 0 , 2 g , ク ロ 口 ホ ル ム ： メ タ ノ ー ル = 1 0 ： 1 ) で精製 し 、 化合物 7 を 得 た 。 収量 2 5 . 1 mg。 化合物 B 5 力、 ら の 収率 3 7 . 9 %。
化合物 7 の デ ー タ
[ ] 23 D = + 5 8 . 2 ° ( ピ リ ジ ン ， _ = 〇 . 5 6 )
Figure imgf000061_0001
402168 P
2 9 . 9 ( t ) 、 2 9 . 6 4 い ） 、 2 9 . 6 1 ( t ) 2 9 . 4 ( t ) 、 2 6 . 6 ( t ) , 2 6 . 4 ( t ) ,
2 2 . 9 ) 、 2 2 . 8 6 ( t ) 1 4 . 3 ( q ) 1 4 . 2 ( Q ) 0
(化合物 5 の合成 （第 7 図 ) )
上記ェ程式の省略記号 は前記工程式 と 同 じ も の で あ る ( i ) 化合物 B 7 の合成
ァ ジ ド (化合物 B 3 ) 3 . 9 g に酢酸ェ チ ル 5 0 m 1、 1 0 %パ ラ ジ ゥ ム炭素 1 . 2 g を加え た。 水素置換後、 室温に て 1 6 時間攪拌 し た。 ろ過 し て触媒を除 き 、 ろ 液 を濃縮後、 シ リ 力 ゲル カ ラ ム （ ヮ コ ー ゲ ノレ C 一.2 0 0 ,
3 0 0 g , へキ サ ン ： ァ セ ト ン = 6 ： 1 ) で精製 し 、 ァ ミ ン （化合物 B 7 ) を得た。 収量 3 . 2 2 g 。 収率 8 6 . 7 %。
M S ： F D M S 4 8 0
N M R ： l E ( 5 0 0 M H z , C D C 1 つ ； 2 7 。C ) δ ( pm) 7 . 2 4 - 7 . 3 5 ( 1 0 H , m ) 、
5 . 7 9 ( 0 . 7 H , d t , J = 7 . 3 , 1 1 . 6 H z ) . 5 . 7 1 ( 0 . 3 H , d t , J = 6 . 7 , 1 5 . 3 H z ) 、 5 . 3 4 一 5 . 4 1 ( 1 H , m ) 、
4 . 3 0 一 4 . 5 8 ( 4 H , m ) 、 4 . 1 7 ( 〇 . 7 H d d , J = 6 . 7 , 9 . 8 H z ) 、 3 . 7 2 ( 0 . 3 H d d , J = 6 . 7 , 8 . 5 H z ) 、 3 . 4 2 - 3 . 6 6 ( 2 H , m ) 、 3 . 0 6 - 3 . 1 0 ( 1 H , m ) 、 2 . 0 1 - 2 . 1 4 ( 2 H , m ) . 1 . 2 6 - 1 . 5 0 ( 2 2 H , m ) 、 0 . 8 8 ( 3 H , t , J = 6 . 7
H z ) o
( i i) 化合物 B 8 の合成
ア ミ ン （化合物 B 7 ) 2 . 2 2 g に塩化メ チ レ ン 5 0 m 1と 3 ゥ 化 — 2 — ク ロ ロ ー 1 ー メ チ ノレ ピ リ ジ ニ ゥ ム 1 . 8 S g 、 n — ト リ ブ チ ノレ ア ミ ン 1 . 7 5 in 1、 ミ リ ス チ ン酸 1 . 4 7 g を加え、 加熱還流 し 、 2 時間攪拌 し た 5 % チ ォ 硫酸ナ ト リ ゥ ム水溶液、 食塩水で順次洗浄 し た 濃縮後、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム （ ヮ コ ー ゲ ノレ C — 2 0 0 , 1 0 0 g , ク ロ 口 ホ ル ム ： ア セ ト ン = 2 0 0 ： . 1 ) で精 製 し 、 ア ミ ド （化合物 B 8 ) を得た。 収量 2 . 4 1 g 。 収率 7 5 . 6 %。
M S ： F D M S 6 9 1 。
N M R ： 1 H ( 5 0 0 M H z , C D C 1 ； 2 7 。C ) δ (ppm) 7 . 2 6 - 7 . 3 2 ( 1 0 H , m ) 、
5 . 6 4 - 5 . 7 3 ( 2 Η , m ) . 5 . 3 3 — 5 . 4 1 ( 1 H , m ) 、 4 . 1 9 - 4 . 5 9 ( 6 H , m ) 、
3 . 7 9 - 3 . 8 9 ( 1 Η , m ) . 3 . 5 1 - 3 . 5 S ( 1 Η , m ) 、 1 . 9 8 - 2 . 1 3 ( 2 H , m )
1 . 2 6 - 1 . 5 8 ( 4 6 H , m ) 、 0 . 8 8 ( 6 H , t , J = 6 . 7 H z ) o
( i i i ) 化合物 B 9 の合成
ア ミ ド （ 化合 物 B 8 ) の 3 . 5 0 g に 1 一 プ ロ パ ノ ー ル 1 5 m l、 テ 卜 ラ ヒ ド o フ ラ ン 1 5 ra 1、 1 0 %パ ラ ジ ゥ ム炭素 1 • 2 g 、 ぎ酸 3 . 0 ra lを加え、 窒素置換 し 、 4 5 eC で 1 6 時間攪拌 した。 触媒を濾去 し 、 濃縮 し た。 ク ロ ロ ホ ル ム ー ア セ ト ン よ り 再結晶 し 、 セ ラ ミ ド （化合 物 B 9 ) を得た。 収量 2 . 0 8 g 。 収率 8 0 . 4 %
24
[ ] 一
一 + 3 . 5
D ° ( ピ リ ジ ン ， c 1 . 8 7 ) M S ： F D M S 5 1 3 o
m p ： 1 0 4 - 1 0 5 。C N M R ： l E ( 5 0 0 M H z , C r D ^ N ； 2 7 °C ) δ pm) 8 . 3 5 ( 1 H , d , J = 9 . 2 H z ) 、 6 . 3 6 ( 1 H = 4 . 9 H z ) 、 6 . 2 4 ( 1 H , d , J = 6 . 1 H z ) 、 4 . 6 2 - 4 . 6 7 ( 1 H m ) s 4 . 4 6 ( 1 H , d , J = 4 . 9 . 0 H z ) , 4 . 2 5 - 4 . 3 ( 2 H , m ) 2 4 7 ( 2 H , d t , S 7 . 3 H z ) 2 5 1 . 5 ( 5 0 H , m ) 0 . 8 8 ( 6 H J = 6 . 7 H Z ) o ( i v) 化合物 B 1 0 の合成
セ ラ ミ ド （化合物 B 9 ) の 1 . 0 g に テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 3 0 m 1、 塩化第一ス ズ 1 . 2 9 g 、 過塩素酸銀 1 . 4 1 g 、 モ レ キ ユ ラ シ 一 ブス 4 A ノ、。 ウ ダ一 1 . 5 g を混ぜ、 3 0 分攪拌 し た o 一 1 0 °cに冷去口 し 、 ベ ン ジ ル ガ ラ ク 卜 シ ル フ ノレ オ リ (化合物 A 1 3 ) 1 . 1 1 g ¾r テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 0 m 1に溶解 し て加え た。 徐 々 に 室温 に戻 し 、 2 時間攪拌 し た 。 セ ラ イ 卜 ろ 過 し 、 少量の ア セ ト ン で ろ 物 よ り 抽 出 し た。 濃縮 し 、 シ リ カ ゲル カ ラ - ム （ ヮ コ 一 ゲノレ c 一 2 0 0 , 1 5 0 g , へキ サ ン ： 酢酸 ェ チ ル - 3 ： 1 ) で精製 し 、 な 一 ガ ラ ク ト シ ド （化合物 B 1 0 ) を得 た 。 収量 6 4 6 oig。 収率 3 2. 0 %。
M S ： F D M S 1 0 3 5。
N M R ： XH ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ； 2 7 °C ) δ (ppm) 7 . 2 3 - 7 . 3 7 ( 2 0 H , m ) 、
6. 4 9 ( 1 H , d , J = 7 . 9 H z ) 、 4 . 9 2 ( 1 H , d , J = 1 1 . 3 H z ) 、 4 . 8 4 ( 1 H , d , J = 1 2 , 2 H z ) 、 4 . 7 3 - 4 . 7 8 ( 3 H , m ) 、 4 . 6 7 ( 1 H , d , J = 1 1 . 6 H z ) 、 4 . 4 6
( 1 H , d , J = 1 1 . 6 H z ) 、 4 . 3 7 ( 1 H , d , J = 1 1 . 6 H z ) 、 4 . 0 3 ( 1 H , d d , J =
3 . 7 , 9 . S H z ) . 3 . 9 6 ( 1 H , b s ) 、
3. 8 3 - 3 . 9 2 ( 4 H , m ) 、 3. 7 0 ( 1 H , d d , J = 3. 1 , 1 0 . 4 H z ) , 3 . 4 7 - 3. 5 8 ( 3 H , m ) , 3. 4 0 ( l H , d , J =
9 . S H z ) , 2 . 1 2 ( 2 H , d t , J = 1 . 8 ,
7 . 9 H z ) 、 1 . 2 5 - 1 . 6 1 ( 5 1 H , m ) 、 〇 . 8 8 ( 6 H , t , J = 6 . 7 H z ) 。
( v ) 化合物 5 の 合成
α — ガ ラ ク ト シ ド （化合物 Β 1 .0 ) の 1 . 5 9 g に テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 3 0 in U パ ラ ジ ゥ ム 黒 2 9 O mgを 加 え 、 水素置換 し 、 室温で 1 6 時間攪拌 し た。 触媒を濾去 し 、 濃縮 し た o シ リ カ ゲル カ ラ ム （ ヮ コ 一 ゲ ル C 一 2 0 0 ,
1 0 0 g , ク D D ホ ル ム ： メ タ ノ ー ノレ = 5 : 1 ) で精製 し 、 化合物 5 を得た 。 収量 9 8 4 rag。 収率 9 5 . 0 % 0 化合物 5 の デ ー 夕
24 _ ,
[ a ] D - + 5 7 . 8。 ( ピ リ ジ ン ， 6 9 ) M S ： F D M S 6 7 4 o
I R ： ( cm"1. K B r ) 3 4 0 0 、 3 2 7 0 、
2 9 2 0 、 2 8 5 0 6 4 し 、 1 5 5 0 、 1 4 6 5 、 1 1 3 、 1 0 7 、 1 0 4 - o
m p *, 1 5 9 . 0 6 1 . 0 V
M R ： ^ C 5 0 0 M H z , C r D P N ； 2 7 'C ) δ 、ppm) 8 . 5 2 ( 1 H , d , J = 8 . 6 H z ) 、 6 . 5 1 ( 1 H . m ) 、 6 . 4 4 ( 1 H , m ) 、 6 . 3 3 ( 1 H， m ) 、 6 . 1 5 ( 1 H , m ：) 、
5 . 4 5 ( 1 H , d ， J = 3 . 7 H z ) 、 4 . 7 3
( 1 H , m ) 、 4 6 5 ( 1 H , m ) 、 4 . 4 0 - 4 . 5 8 ( 6 H , m ) 、 4 . 3 6 ( 1 H , d d , J =
5 5 , 1 0 . 0 H z ) 、 4 . 2 8 ( 1 H , m ) 、
2 4 8 ( 2 H , t ， J = 7 . 0 H z ) s i . 8 0 -
9 5 ( 4 H , m ) 、 5 7 ( 1 H , m ) 、 1 8 - 1 . 4 ( 4 9 H , m ) 、 0 . 8 8 ( 6 H ,
J = 6 . 7 H z ') 0
13
C ( 1 2 5 M H Z , C 5 D 5 N ； 2 7 V ) δ (ppm) 1 7 3 . 4 ( s ) 、 1 0 2 . 2 ( d ) 、 7 ( d )
7 1 . 9 ( d ) 、 7 1 . 7 ( d ) , 7 1 . 0 ( d )
7 0 . 5 ( d ) 、 6 9 . 7 ( t ) 、 6 2 . 7 ( t )
5 4 . 9 ( d ) 、 3 6 . 8 ( t ) 、 3 5 . 1 ( t )
3 2 . 1 ( t ) , 3 0 . 2 ( t ) 3 0 . 1 ( t )
3 0 . 0 2 ( t ) 2 9 . 9 7 ( t ) , 2 9 . 1
( t ) 、 2 9 . 8 7 ( t ) 2 9 . 8 し t ) 、 2 9 7
( t ) 、 2 9 . 6 ( t ) 、 2 6 . 6 ( t ) 、 2 6 . 4
( t ) 、 2 2 . 9 ( t ) 1 4 . 3 ( q )
(3) 合成経路 C
ス フ イ ン ゴ シ ン を用 い た具体的な合成方法は、 下記の よ う な反応経路式に よ っ て示す こ と がで き る 。 こ の反応 経路式は、 具体的 に は前記化合物 1 お よ び 5 に つ い て示 し て い る が 、 化合物 （ 2 - 4 , 6 - 8 , 1 4 ) も こ の方 法に準 じ て合成す る こ と がで き る 。 さ ら に、 最後の脱保 護を液体ァ ン モ ニ ァ お よ び金属 ナ ト リ ゥ ム を使用す る こ と に よ り 、 二重結合を残 し た化合物 1 5、 3 2 を合成す る こ と 力《で さ る 0
(化合物 1 の合成 （第 8 図） ）
上記工程式の省略記号は前記工程式 と 同 じ も のであ る ( i ) ィ匕合物 C 2 の合成
ス フ イ ン ゴ シ ン 2 5 mgに テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 m 1と テ 卜 ラ コ サ ン酸 p —二' ト 口 フ エ ニ ル エ ス テ ル 8 1 . 8 ing、
4 一 ジ メ チ ル ァ ミ ノ ピ リ ジ ン 2 . 5 m gを力 αえ 、 4 0 eCで 1 2 時間攪拌 し た 。 そ の ま ま 濃縮 し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ( ヮ コ 一 ゲノレ C 一 2 0 0 , 1 0 g , ク ロ ロ ホ ノレ 厶 ： メ タ • ノ ー ル = 4 ： 1 ) で精製 し 、 ア ミ ド （化合物 C 2 ) を得 た。 収量 2 3 . 2 nig。 収率 4 2 . Ί %。
化合物 C 2 の デー タ
[ a ] ώ δ D 1 1 . 3 0 ( ピ リ ジ ン ， = 1 0 3 )
M S ： F D M S 6 5 1 。
I R ： ( em_1、 K B r ) 3 2 8 0 、 2 9 1 0 、
2 8 4 0 s 1 6 3 5 、 1 5 4 0 、 1 4 6 5 。
m p ： 8 7 . 5 - 8 9 . 5 °C
N M R ： 1 H ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 +
C D 3 0 D (ldrop) ; 2 7 。C )
δ (ppm) 5 . 7 6 ( 1 H , d t ， J = 6 . 7 ,
1 5 . 3 H z ) , 5 . 4 9 ( 1 H , d d , J = 6 . 7 ,
1 5 . 3 H z ) 4 . 2 4 ' 1 H , b s ) 、 3 . 8 2 -
3 . 9 1 ( 2 H , m ) 、 3 . 6 7 ( 1 H , m ) 、
2 . 2 1 ( 2 H , t , J = 7 . 6 H z ) 、 1 . 9 -
2 . l ( 2 H , m ) 、 l . 6 2 ( 2 H , m ) 、 l . 2 - 1 . 4 ( 6 2 H , m ) , 0 . S S ( 6 H , t , J =
6 . 7 H z ) o
( i i ) 化合物 C 3 の合成
ア ミ ド （化合物 C 2 ) の 3 3 . 8 mgに テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 . 5 oil、 塩化第一ス ズ 3 3 mg、 過塩素酸銀 3 6 nig モ レ キ ユ ラ 一 シ ー ブ ス 4 A ノヽ' ウ ダ一 1 4 O ragを混ぜ、 3 0 分攪拌 し た。 一 1 0 で に 冷却 し 、 ベ ン ジ ルガ ラ ク ト シ ノレ フ ル オ リ ド （化合物 A 1 3 ) 2 8 iBgを テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 0 . 5 mlに 溶解 し て加え た。 徐 々 に室温 に戻 し 、 3 時間攪拌 し た 。 セ ラ イ 卜 ろ 過 し 、 少量の ア セ ト ン で ろ 物を抽 出 し た 。 濃縮 し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム （ ヮ コ一ゲル C 一 2 0 0 , 1 0 g , へキ サ ン ： 醉酸ェ チ ノレ = 3 : 1 ) で精製 し 、 な 一ガ ラ ク ト シ ド （化合物 C 3 ) を得 た。 収 量 1 9 . 7 mg。 収率 3 2 . 4 %。
化合物 C 3 の デ ー タ
[ α ] " u D = + 2 5 . 1 ° ( C H C 1 つ ， c =
0 . 4 7 ) 5 ：
M S : F D M S - 1 1 7 3 。
I R ： ( cni"1^ K B r ) 3 2 1 0 、 2 9 2 0 、
2 8 5 0 、 1 6 4 0 、 1 5 9 0 . 1 5 4 5 、 1 4 9 5 、 1 4 6 5 、 1 4 5 0 、 1 3 3 5 、 1 2 9 0 、 1 1 1 0 。
m p ： 6 3 . 0 - 6 4 . 5 °C
N M R : 1 H ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ； 2 7 °C ) δ (ppm) 7 . 2 3 - 7 . 3 7 ( 2 0 H , m ) 、
6 . 4 0 ( 1 H , d , J = 7 , 9 H z ) 、 5 . 6 5 ( 1 H , m ) 、 5 . 4 2 ( 1 H , d d , J = 6 . 1 ,
1 5 . 3 H z ) 、 4 . 9 1 、 4 . 8 5 、 4 . 7 0 、
4 . 5 5 、 4 . 4 7 & 4 . 3 8 ( e a c h 1 H , d , J = 1 1 . 6 H z ) 、 4 . 7 5 ( 2 H , s ) 、 4 . 1 2 ( 1 H , m ) 3 . 9 5 - 4 . 0 6 ( 3 H , m ) 、 3 . 7 9 - 3 . 9 2 ( 3 H , m ) 、 3 . 4 - 3 . 7 1 ( 3 H , m ) 、 2 . 1 2 ( 2 H , d t , J = 3 . 4 .
7 . 6 H z ) N 1 . 0 - 2 . 0 1 ( 3 H , m ) 、
1 . 6 ( 6 3 H , m ) 、 0 . 8 S ( 6 H , t
J = 6 . 7 H z )
( i i i ) 化合物 1 の合成
な 一 ガラ ク 卜 シ ド （化合物 C 3 ) の 9 . 7 mgに テ ト ラ ヒ ド ロ フ 0 πι 1と 5 % パ ラ ジ ウ ム 一 硫酸バ リ ゥ ム 5 m gを加え 、 水素置換 し 、 室温で 1 6 時間攪拌 し た。 セ ラ イ ト ろ過 し 、 濃縮 し 、 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム （ ヮ コ 一 ゲ ル C - 2 0 0 , 1 0 g , ク ロ ロ ホ ノレ 厶 ： メ タ ノ ー ノレ = 1 〇 1 ) で精製 し 、 化合物 1 を得た。 収量 3 . 0 rag。 収率
4 4 . 5 %。
化合物 1 の デ ー タ
23 _ ,
[ a ] 5 0 . 0 ° ( ピ リ ジ ン ， c = 0 . 2 6 )
D 一 丁
S ： F D M S 8 1 4 o
I R ： ( coi"1. K B r ) 3 2 6 0 、 2 9 1 0 、
2 8 5 0 、 1 6 4 5 、 1 5 4 5 、 1 4 7 0 、 1 3 5 0 、 1 1 2 5 、 1 0 6 m p ： 1 8 4 . 5 - 1 8 6 . 5 。C 。 N M R ： i H ( 5 0 0 M H z , C 5 D 5 N ； 2 7 °C ) δ (ppm) 8 . 5 2 ( 1 H , d , J = 8 . 6 H z ) s 5 . 4 6 ( 1 H , d , J = 3 . 7 H z ) 、 4 . 7 4 ( 1 H , m ) 、 4 . 6 6 ( 1 H , d d , J = 3 . 6 、 9 . 8 H z ) 、 4 . 5 4 - 4 . 6 0 ( 2 H , m ) 、 4 . 4 0 -
4 . 5 2 ( 4 H , m ) 、 4 . 3 7 ( 1 H , d d
. 5 , 1 0 . 4 H z ) 、 4 2 9 ( 1 H , m ) 、
2 . 4 8 ( 2 H , t , J = 7 H z ) 、 8 一
2 . 〇 ( 4 H , m ) ^ 1 . 5 8 ( 1 H , m ) s 1 . 2 0 1 . 4 5 ( 6 5 H , m ) , 0 . 8 8 1 & 0 . 8 7 7 e a c h 3 H , t , J = 7 . 3 H z ) O
13 C ( 1 2 5 H z , C 5 N
D 5 ； 2 7 °c ) 5 (ppm) 7 3 . 4 ( s ) 、 1 0 2 . 2 ( d ) 、 7 3 . 1 ( d )
7 1 . ( d ) , 7 1 . 7 ( d ) 、 7 0 ( d ) 、 7 0 5 ( d ) . 6 9 . 7 ( t ) 、 6 2 . 7 ( t ) ヽ 5 4 9 C d ) , 3 6 . 8 ( t ) 5 . 1 ( t ) 、 3 2 ( t ) . 3 0 . 2 ( t ) 0 . 1 ( t ) 、 0 0 ( t ) 、 2 9 . 9 ( t ) 2 9 . 8 3 ( t ) .
2 9 7 6 ( t ) 、 2 9 . 6 ( t 2 6 . 6 ( t ) , 2 6 4 ( t ) , 2 2 . 9 ( t ) 4 . 3 ( q ) o
(化合物 5 の合成 （第 9 図 ) )
上記ェ程式の省略記号は前記ェ程式 の も の と 同 じ も の で め る 0
( i ) 化合物 C 4 の 合 成
ス フ ィ ン ゴ シ ン 7 5 mgに テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 . 5 ro l と ミ リ ス チ ン 酸 ρ —二 ト ロ フ エ 二 ノレ エ ス テ ノレ 1 7 5 nig. 4 一 ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ピ リ ジ ン 7 . 6 in gを 加 え 、 4 6 V で 2 時 間攪拌 し た 。 そ の ま ま 濃縮 し 、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ( ヮ コ 一 ゲ ノレ C 一 2 0 0 , 1 0 g , へキ サ ン ： ア セ ト ン
= 3 : 1 ) で精製 し 、 ア ミ ド （化合物 C 4 ) を得た。 収 量 1 1 2 . 6 rag。 収率 8 8 . 3 %。
化合物 C 4 の デ一 夕
23 — ，
[ a 3 4 ( ピ リ ジ ン ， c
D 一 0 . 5 8 ) S ： F D M S 5 0
I R ： -1
( cm""1. K B ) 3 3 0 0 、 2 9 1 0 . ' 2 8 5 0 、 1 6 4 0 、 6 2 0 、 1 5 5 0 、 1 4 7 0 、 1 3 8 0 、 1 2 6 5 、 1 2 4 0 1 0 4 0 。
m p ： 9 6 . 5 - 8 . 0 °C
N M R ： ( 5 0 0 M H Z C D N ； 2 7 °C )
5
δ (ppm) 8 . 3 3 ( 1 H , d J = 8 . 5 H z ) 、
6 7 ( 1 H , m ) 、 6 0 5 ( 1 H , d d , J =
6 4 , 1 5 . 9 H z ) , 5 . 9 6 ( 1 H d t , J 6 4 , 1 5 . 9 H z ) 、 4 . 8 5 ( 1 H 6 7 H z ) 、 4 . 7 5 ( 1 H , m ) , 4 4 7 ( 1 H , d d , J = 4 . 9 , 1 ◦ H z ) 、 4 3 0 ( 1 H , d d , J = 4 . 0 , l p . 7 H z ) 7 4 7 ( 2 H , t , J = 7 . 6 H z ) 、 2 . 1 0
( 2 H , m ) 、 1 . 8 5 ( 2 H , m ) 、 1 . 3 9 ( 4 H , m ) 、 . 2 0 - 1 . 3 3 ( 3 8 H , m ) 、 0 . 8 8
( 6 H , t , J = 6 . 7 H z ) 。
13
C ( 1 2 5 M H z , C P D 5 ; 2 7 eC ) δ (ppm)
7 5 ( s ) 、 1 3 2 . 4 ( d ) 、 1 3 2 . 3 (•d ) 、 7 3 . 3 ( d ) 、 6 2 . 2 ( t ) , 5 6 . 9 ( d ) 3 6 . 9 ( t ) 、 3 2 . 7 ( t ) N 3 2 . 1 ( t ) . 2 9 . 9 9 ( t ) , 2 9 . 9 6 ( t ) .
2 9 . 9 3 ( t ) 、 2 9 . 8 7 ( t ) 、 2 9 . 8 ( t ) 、 2 9 . 7 ( t ) 2 9， 6 1 ( t ) 、 2 9 . 5 5 ( d ) 、 2 6 . 4 ( t ) , 2 2 . 9 ( t ) , 1 4 , 3 ( q ) 0 ( i i) 化合物 C 5 の合成
ア ミ ド （化合物 C 4 ) の 1 0 6 . 8 mgに テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 4 . 5 ml、 モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ ス 4 A パ ウ ダ ー 4 0 0 ni gを混ぜ、 1 0 分間攪拌 し た。 塩化第一ス ズ
1 3 3 nig、 過塩素酸銀 1 4 6 rogを加え 、 さ ら に 3 0 分間 攪拌 し た。 一 1 0 。C に冷却 し 、 ベ ン ジ ル ガ ラ ク ト シ ノレ フ ル オ リ ド （化合物 A 1 3 ) 1 1 3 ragを テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 . 5 m 1に溶解 し て加え た。 3 0 分後、 室温に戻 し 3 0 分間攪拌 し た。 セ ラ イ ト ろ過 し 、 少量の ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ タ ノ ー ノレ （ 1 ： 1 ) で ろ物よ り 抽出 し た。 濃縮 し 、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム （ ヮ コ一ゲ ル C — 2 0 0 , 1 5 g , へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 5 ： 2 ) で精製 し 、 α — ガ ラ ク ト シ ド （化合物 C 5 ) を得た。 収量 7 6 . 0 mg0 収率
3 5 . 2 %。
ィ匕合物 C 5 の デー タ
[ α ] 24 D = + 3 2 . 7 ° ( C H C 1 3 - ^ =
2 . 2 6 )
M S ： F D M S 1 0 3 3 。
- 11 - I R ： ( era"1. K B r ) 3 3 2 0 、 2 9 2 0 、
2 8 5 0 、 1 6 4 0 、 1 6 1 5 、 1 5 4 5 、 1 4 6
1 4 5 0 s 1 3 5 0 1 0 5 0 4 5
M P ： 6 6 . 0 - 6 S . 0 V
N M R ： ^ ( 5 0 0 H z , C D C 1 つ ； 2 7 。C ) δ (ppm) 7 . 2 5 一 7 . 3 7 ( 2 0 H , m ) 、
6 . 4 0 ( 1 H , d ， J = 7 . 9 H z ) 、 5 . 6 6 ( 1 H , d t , J = 7 . 9 , 1 5， 3 H z ) 、 5 . 4 2 ( 1 H , d d , J = 5 . 5 , 1 5 . 3 H z ) 4 . 9
4 . 8 5 、 4 . 7 0 、 4 . 5 5 、 4 . 4 7 & 4 . 3 8
( e a c h 1 H , d , J = 1 1 . 6 H z )
4 . 7 5 2 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 4 7 ( 1 H , d , J = 4 . 9 H z ) 、 4 . 1 3 ( 1 H , m ) 、 4 . 0 3 ( 1 H d d , J = 3 . 7 . 1 0 . 4 H z ) 、 3 . 9 5 一
4 . 0 1 ( 2 H , m ) 、 3 . 7 9 - 3 . 8 9 ( 4 H , m ) 、 3 . 6 9 ( 1 H , d d , J = 3 . 7 , 1 0 . 3 H z ) 、 3 . 4 5 - 3 . 5 5 ( 2 H , m ) 、 2 . 1 2
( 2 H , d t , J = 3 . 7 , 7 . 9 H z ) . 9 9
( 2 H , m ) 、 1 . 5 8 ( 2 H , m ) 、 1 . 2 0 一 1 . 4 ( 4 2 H , m ) 、 0 . 8 8 ( 6 H , t ， J
7 . 0 H z ) o
13 C ( 1 2 5 M H z , C D C 1 2 7 V ) δ_1ρ ρ πι )
3
3 ( s ) 3 8 . 5 ( s ) 、 1 3 8 • 4
( s ) 、 1 3 8 . 0 ( s ) 、 1 3 7 . 6 ( s ) 、 1 3 3 0 ( d ) 、 1 2 9 2 ( d ) 1 2 8 . 4 4 ( d ) 1 2 8 . 4 1 ( d ) 、 1 2 8 . 3 ( d ) 、
1 2 8 1 3 ( d ) 、 1 2 8 • 1 0 ( d ) ,
1 2 7 9 0 ( d ) 、 1 2 7 8 6 ( d ) 、 1 2 7 . 6 ( d ) 1 2 7 . 4 ( d ) 、 1 2 6 . 1 ( d ) ,
9 9 . ( d ) 、 7 9 . 2 ( d ) 、 7 5 . 9 ( d ) 、
7 4 . 8 ( t ) . 7 4 4 ( d ) 、 7 4 . 2 ( t ) 、
7 4 . 0 ( d ) s 7 3 6 ( t ) 、 7 2 . 7 ( t ) ,
6 9 . 8 ( d ) 、 6 9 0 ( t ) 、 6 8 . 7 い ） 、
5 2 . S ( d ) , 3 6 7 ( t ) 、 3 2 . 3 ( t ) 、
3 1 . 9 ( t ) , 2 9 6 S ( t ) 、 2 9 . 6 5 ( t
2 9 . 5 ( t ) , 2 9 4 1 ( t ) 、 2 9 6 ( t )
2 9 . 2 ( t ) 、 2 9 . 2 6 ( t ) 、 2 8 ( t )
2 2 . 7 ( t ) . 1 4 . 1 ( q ) o ( i i i ) 化合物 5 の 合成
a ― ガ ラ ク 卜 シ ド （化合物 C 5 ) の 7 . 3 mgに テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 . 0 m 1と ハ。 ラ ジ ウ ム 黒 1 , 5 nigを加 え 、 水素置換 し 、 至 ttQLで 1 6 時間攪拌 し た 。 セ ラ イ 卜 ろ 過 し 濃縮 し た o シ リ カ ゲル カ ラ ム （ ヮ コ 一ゲル C — 2 〇 〇 ，
2 g , ク D □ ホ ノレ ム ： メ タ ノ ー ル = 8 ： 1 ) で精製 し 、 化合物 5 を得 た 。 収量 4 . 4 mg。 収率 9 0 . 9 % 0 化合物 の デ ー タ は前述 し た も の に 同 じ 。
化合物 ( 9 , 7 ) の 合成方法 （合成経路 A -
C ) に じ て 、 異 な る カ ル ボ ン 酸を使用 し た り 、 い ろ い ろ な長 さ の ア ルキ ル基を持つ ウ ィ テ ィ ヒ 塩を組み合わせ る こ と に よ っ て、 上記以外の化合物 （ 1 — 1 4 ) を合成 し た。 ま た 、 化合物 1 5 と 3 2 お よ び 2 9 は最後の還元 を液体ア ン モ ニ ア と 金属 ナ ト リ ゥ 厶 で処理す る こ と に よ り 二重結合を残 し た。 こ こ に こ れ ら の化合物の合成例を 示す。
化合物 2
ィ匕合物 1 の合成に お い て、 ス フ ィ ン ゴ シ ン C 1 に テ ト ラ コ サ ン酸 P — ニ ト ロ フ エ ニ ル エ ス テ ルを作用 さ せ る 代 わ り に 、 ド コ サ ン酸 p — 二 ト ロ フ エ ニ ルエ ス テ ルを作用 さ せ、 さ ら に経路 C に準 じ て合成 し 、 化合物 2 を得た。
ま た、 別法 と し て、 化合物 7 の合成に お い て、 ア ミ ン B 4 に ォ ク タ ン 酸 p — 二 ト ロ フ エ ニ ルエ ス テ ル を作用 さ せ る 代わ り に 、 ド コ サ ン酸 p — ニ ト ロ フ エ 二 ノレ エ ス テ ル を作用 さ せ、 さ ら に経路 B に準 じ て合成 し 、 化合物 2 を た o
< デ一 夕 〉
[ ] u Ό = + 5 0 . 7 ° ( ピ リ ジ ン ， = 0 . 8 2 ) M S ： F D M S 7 8 7 。
I R ： ( CDI_ K B r ) 3 3 9 0 、 3 2 2 0 、
2 8 7 0 、 2 8 1 0 、 1 6 3 5 s 1 5 3 5 、 1 4 5 5 、 1 0 8 0 、 1 0 5 5 。
m p : 1 4 7 . 0 - 1 4 9 . 5 'C
N M R ： 1 H ( 5 0 0 M H z , C P D 5 N ； 2 7 °C ) δ ( pra ) 8. 5 3 ( 1 H , d , J = S . 6 H z ) N 5 . 4 6 ( 1 H , d , J = 3 . 1 H z ) 、 4 . 7 4 ( 1 H , m ) 、 4 . 6 6 ( 1 H , m ) 、 4 . 4 一 4 . 6 ( 6 H , m ) 、 4 . 3 7 ( 1 H , d d , J = 5 . 8 ,
1 〇 . 1 H z ) 、 4 . 2 9 ( 1 H , m ) 、 2. 4 8 ( 2 H , t , J = 7 . 3 H z ) 、 1 . 8 0 - 1 . 9 7 ( 4 Η m ) 、 1 . 5 8 ( 1 H , m ) 、 1 . 2 0 - 1 . 4 5
( 6 1 H , m ) 、 0 . 8 8 0 & 0 . 8 7 6 ( e a c h 3 H , t , J = 7 . 3 H z ) o
13 C ( 1 2 5 M H z , C K D 5 Ν ； 2 7 °C ) δ (ppm) 1 7 3 . 4 ( s ) 、 1 0 2 . 2 ( d ) , 7 3 . 1
( d ) 、 7 2 0 ( d ) 、 7 1 . 7 ( d ) 、 7 1 . 0
( d ) 7 0 6 ( d ) 6 9 7 ( t ) 、 6 2. 7
( t ) 5 4 9 ( d ) 3 6 8 ( t ) 、 3 5 . 1
( t ) 3 2 1 ( t ) 3 0 2 ( t ) , 3 0 . 1
( t ) 3 0 0 ( t ) 2 9 9 5 ( t ) . 2 9 . 9
2 い ） 、 2 9 . 8 3 ( t ) 、 2 9 . 7 6 ( t ) .
2 9 . 6 2 ( t ) 、 2 9 . 6 1 ( t ) , 2 6. 6 ( t ) 2 6 . 4 ( t ) . 2 2 . 9 ( t ) 、 1 4 . 3 ( q ) o 化合物 3
化合物 1 の 合成 に お い て 、 ス フ イ ン ゴ シ ン C 1 に テ 卜 ラ コ サ ン 酸 P 一 二 卜 ロ フ ヱ ニ ノレ エ ス テ ルを 作用 さ せ る 代 わ り に 、 ィ コ サ ン 酸 p —二 ト ロ フ ェ ニ ル エ ス テ ル を作用 さ せ、 さ ら に経路 C に 準 じ て合成 し 、 化合物 3 を得 た。 ま た 、 別法 と し て 、 化合物 7 の 合成 に お い て 、 ァ ミ ン B 4 に ォ ク タ ン 酸 P — 二 ト ロ フ ヱ ニ エ ス テ ノレ を作用 さ せ る 代わ り に 、 ィ コ サ ン 酸 p — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ エ ス テ ル を作用 さ せ 、 さ ら に 経路 B に準 じ て合成 し 、 化合物 3 を 得 た 。
ぐ デ ー タ >
[ a ·] 25 D = + 4 7 . 3 ° ( ピ リ ジ ン ， _1 = 1 . 7 6 ) M S ： F D M S 7 5 9 。
I R ： ( cm"1, K B r ) 3 3 9 0 、 3 2 2 0 、
2 8 8 0 、 2 8 1 0 、 1 6 3 5 、 1 5 3 0 、 1 4 5 5 、
1 0 8 0 、 1 0 5 5 ο
m p ： 1 5 1 . 5 - 1 5 3 . 0 °C
N M R H ( 5 0 0 M H z , C 5 D 5 N ; 2 7 。C ) δ (PPm) 8 . 5 2 ( 1 H , d , J = 8 . 6 H z ) 、 5 . 4 6 C 1 H , d , J = 4 . 3 H z ) 、 4 . 7 3 ( 1 H , m ) 、 4 . 6 6 ( 1 H , d d , J = 4 . 5 ,
1 0 . 1 H z ) 、 4 . 4 — 4 . 6 ( 6 H , m ) 、
4 . 3 7 ( 1 H , d d , J = 5 . 5 , 1 0 . 4 H z ) 、
4 . 2 9 ( l H , m ) 、 2 . 4 8 ( 2 H , t , J =
7 . 3 H z ) 、 1 . 8 0 — 1 . 9 7 ( 4 H , m ) 、
5 S ( 1 H , m ) 、 1 . 2 0 - 1 . 4 2 ( 5 7 H , m ) 、 0 . 8 7 9 & 0 . 8 7 6 ( e a c h 3 H , t , J = 7 . 3 H z ) o
13 C ( 1 2 5 M H z , C 5 D r N ； 2 7 V ) δ (ppm) 1 7 3 . 4 ( s ) 0 2 1 ( d ) 、 7 3 . 1 ( d ) 7 1 . 9 ( d ) , 7 1 6 d 7 1 0 ( d
7 0 . 5 ( d ) . 6 9 7 6 2 7 (
5 4 . 9 ( d ) 、 3 6 8 3 5 1 (
3 2 . 1 ( t ) 3 0 2 3 0 1 (
3 0 . 0 ( t ) 2 9 9 2 9 8 (
2 9 . •7 い ） 、 2 9 6 2 6 6 (
2 6 . 4 ( t ) 、 2 9 1 3 ( q
化合物 4
化合物 1 の 合成 に お い て 、 ス フ イ ン ゴ シ ン C 1 に テ ト ラ コ サ ン 酸 P —二 ト ロ フ ユ ニ ル エ ス テ ル を作用 さ せ る 代 わ り に 、 ス テ ア リ ン 酸 " P — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ エ ス テ ルを作 用 さ せ、 さ ら に 経路 C に 準 じ て合成 し 、 化合物 4 を得 た 別法 と し て 、 化合物 7 の 合成 に お い て 、 ア ミ ン B
4 に ォ ク タ ン 酸 P 一 二 ト ロ フ ェ ニ ル エ ス テ ルを作用 さ せ る 代わ り に 、 ス テ ア リ ン 酸 p —二 ト 口 フ エ 二 ノレ エ ス テ ノレ を作用 さ せ 、 さ ら に 経路 B に 準 じ て合成 し 、 化合物 4 を た 0
< デ一 夕 >
25
C a ( ピ リ ジ ン ， c = 0 . 8 4 )
M S ： F D M S 7 3 1
I R ： ( cm- 1. K B r ) 3 2 3 0 、 2 9 4 0 、
2 S 3 0、 1 6 4 0 、 1 5 4 0 、 1 4 6 5、 1 3 4 5、
1 Λ 2 0 、 1 0 9 0 1 0 6 0 o m p ： 1 5 7 . 5 - 1 5 9 . 5 V
N M R ： ( 5 0 0 M H z , C 5 D 5 N ; 2 7 。C ) 5 (ppni) 8 . 5 2 ( 1 H , d , J = S . 6 H z ) 、
5 . 4 6 ( 1 H , d , J = 3 . 7 H z ) 、 4 . 7
H , m ) 、 4 . 6 6 ( 1 H , d d , J = 3 . 7 , 9 . 8 H z ) 、 4 . 5 7 ( 1 H , d ， J = 2 . 5 H z )
4 . 5 5 ( 1 H , t , J = 6 . l H z ) 、 4 . 4 0 一
4 . 5 1 ( 4 H , m ) 、 4 . 3 7 ( 1 H , d d ， J =
5 . S , 1 0 . 7 H z ) 、 4 . 2 9 ( 1 H , m )
2 . 4 8 ( 2 H , t , J = 7 . 3 H z ) 、 1 . 8 〇 一 1 . 9 6 ( 4 H , m ) 、 1 . 5 9 ( 1 H , m ) 、 1 . 2 — 1 . 4 4 ( 5 3 H , m ) 、 〇 . 8 8 ( 6 H , t , J =
6 . 7 H z ：) 。
13 C ( 1 2 5 M H z , C 5 D 5 N : 2 7 eC ) δ ( ΡΠ1 )
1 7 3 . 4 ( s ) 、 1 0 2 . 1 ( d ) 、 7 33 .. 11 ( d )
7 1 9 ( d ) 7 1 7 ( d 7 1 0 ( d
7 0 5 ( d ) 6 9 7 ( 6 2 7 (
5 4 9 ( d ) 3 6 5 ( 3 5 1 (
3 2 1 ( t ) 3 0 2 ( 3 0 1 (
3 0 0 ( t ) 2 9 9 ( 2 9 5 (
2 9 7 ( t ) 2 9 6 ( 2 6 6 (
2 6 4 ( t ) つ, . 9 ( 2 2 8 (
1 4 3 ( q ) 化合物 6
化合物 1 の 合成 に お い て 、 ス フ イ ン ゴ シ ン C 1 に テ ト ラ コ サ ン 酸 p — 二 ト ロ フ エ ニ ルエ ス テ ルを作用 さ せ る 代 わ り に 、 デ カ ン 酸 p — 二 ト ロ フ エ ニ ルエ ス テ ルを作用 さ せ 、 さ ら に 経路 C に 準 じ て合成 し 、 化合物 6 を得 た 。
ま た 、 別法 と し て 、 化合物 7 の 合成 に お い て 、 ア ミ ン B 4 に ォ ク タ ン 酸 p — 二 ト 口 フ エ ニ ル エ ス テ ルを作'用 さ せ る 代わ り に 、 デ カ ン 酸 p — ニ ト ロ フ エ ニ ルエ ス テ ノレを 作用 さ せ、 さ ら に経路 B に 準 じ て合成、 化合物 6 を得 た 。 く デ ー タ 〉
[ a ] " 5 n = + 5 4 . 8 。 （ ピ リ ジ ン ， _ _ = .〇 . 9 3 ) M S ： F D M S 6 1 9 。
I R ： ( coi"1 s K B r ) 3 2 4 5 、 2 9 0 0 、
2 8 4 0 、 1 6 3 5 、 1 5 4 0 、 1 4 6 0 、 1 3 4 5 、 1 1 2 0 、 1 0 9 0 、 1 0 6 0 ο
m ρ ： 1 5 1 . 0 - 1 5 4 . 0 °C
N M R ： i H ( 5 0 0 M H z , C E D 5 N ; 2 7 。C ) δ (ppm) 8 . 5 2 ( 1 H , d , J = 9 . 2 H z ) 、
6 . 1 4 ( l H , m ) 、 5 . 4 5 ( l H , d ， J =
3 . 7 H z ) 、 4 . 7 4 ( 1 H , m ) 、 4 . 6 5 ( 1 H , d d , J = 4 . 〇 ， 1 0 . l H z ) 、 4 . 5 7 ( 1 H , d ， J = 3 . 4 H z ) 、 4 . 5 4 ( 1 H , t , J =
5 . 8 H z ) 、 4 . 4 0 — 4 . 5 0 ( 4 H , m ) 、
4 , 3 6 ( 1 H , d d , J = 5 . 5 , 1 1 . 0 H z ) 、 4 . 2 S ( 1 H , m ) 、 2 . 4 7 ( 2 H , d t , J = 1 . 5 , 7 . 6 H z ) 、 1 . 8 0 — 1 . 5 ( 4 H , m ) 、 1 . 5 7 ( 1 H , m ) 、 1 . 1 5 - 1 . 4 0
( 3 7 H , m ) 、 0 . 8 7 & 0 . 8 5 ( e a c h ： H t . J = 6 , 7 Η ζ ) 0
13 C ( 1 2 5 Μ Η Z , C 5 D 5 N ； 2 7 。C ) δ (ppm) 1 7 3 . 4 ( s ) 1 0 2 . 1 ( d ) 、 7 3 . 1 ( d ) 7 1 . 9 ( d ) 、 7 1 . 6 ( d ) 、 7 1 . 0 ( d ) . 7 0 . 5 ( d ) 、 6 9 . 7 ( t ) 、 6 2 . 7 い ） 、
5 4 . 9 ( d ) 、 3 6 . 8 い ） 、 3 5 . 1 ( t ) 、 3 2 . 1 2 ( t ) 3 2 . 0 5 ( t ) 、 3 0 . 2 ( t ) 3 0 . 1 ( t ) 、 0 . 〇 ( t ) s 2 9 . 9 ( t ) 、 2 9 . 8 ( t ) 、 2 9 . 7 ( t ) . 2 9 . 6 1 ( t ) 、 2 9 . 5 5 ( t ) . 2 6 . 6 い ） 、 2 6 . 4 ( t ) 2 2 . 9 3 ( t ) , 2 2 . 9 0 ( t ) . 1 4 . 3 ( q ) 化合物 8
化合物 1 の 合成 に お い て 、 ス フ イ ン ゴ シ ン C 1 に テ ト ラ コ サ ン 酸 p — 二 卜 ロ フ ヱ ニ ル エ ス テ ル を作用 さ せ る 代 わ り に 、 無水酢酸 を作用 さ せ、 さ ら に 経路 C に 準 じ て合 成 し 、 化合物 8 を得 た 0
ま た 、 別法 と し て 、 ィヒ合物 7 の 合成 に お い て 、 ア ミ ン B 4 に 才 ク タ ン 酸 P — 二 ト 口 フ ヱ ニ ノレ エ ス テ ル を作用 さ せ る 代わ り に 、 無水酢酸を 作用 さ せ 、 さ ら に 経路 B に準 じ て合成 し 、 化合物 8 を得 た 。 r-i- 1—» II w
o N N t II N
〇 O ( t
II 〇 O
Figure imgf000083_0001
0
1 CL 〇 t 1— 1
n V L t CL N W 00 0
Ό O
〇 I—1 0 II t oo 〇 o 3 σ + tS) 〇 3 II 1 〇 〇
I—* I—1 t— » 1— 1 〇 1
o
〇 【o ) W W o 1— * 〇
t o l—» t f¾ Ul
00 o 0
CL 3 t
i-+ CL 〇 σ t¾ I—1 CL I-1 ) CL N 〇 t
3 〇 ) 0 n
CL w W J—1 ( 0 rS 1— » 〇
II W II
t o o 3 00 σ t V
N 00
00 j
J o° II 1 ~ 1 VD 1° w 1— » 〇 II
CL 〇 II t
〇 CL
CL t CL d o
CL -J
Figure imgf000083_0002
5 5 . 0 ( d ) , 3 5. 0 ( t ) . 3 2. 1 ( t ) , 3 0 . 1 ( t ) , 3 0 . 0 4 ( t ) 、 2 9 . 9 7 ( t ) 、 2 9 . 9 ( t ) , 2 9 . 6 ( t ) 、 2 6 . 6 ( t ) 、 2 3 . 3 ( q ) 、 2 2 . 9 ( t ) N 1 4 . 3 ( q ) o 化合物 1 0 化合物 7 の合成に お い て 、 ァ ノレ デ ヒ ド A 2 に テ ト ラ デ カ ン 卜 リ フ エ ニ ル ホ ス ホ ニ ゥ ム ブ ロ ミ ドを作用 さ せ る 代 わ り に 、 ド デ カ ン ト リ フ エ 二 ル ホ ス ホ ニ ゥ ム ブ ロ ミ ド を 作用 さ せ た 。 つ づ い て、 還元 に て得 た ア ミ ン に オ ク タ ン 酸 P - 二 卜 口 フ エ ニ ル エ ス テ ル を作用 さ せ る 代わ り に 、 ミ リ ス チ ン 酸 P - ニ ト ロ フ エ ニ ル エ ス テ ル を作用 さ せ、 さ ら に 経路 B に 準 じ て合成 し 、 化合物 1 0 を得 た 。
< デ ー タ >
C ] 24
D + 7 4 . 3 β ( ピ リ ジ ン ， c = 0 . 3 5 ) M S ： F D M S 6 4 6 ο
-1
I R ： ( cm K B r ) 3 2 5 0 、 2 9 0 0 、
2 8 3 0 6 4 0 、 1 5 4 0 、 1 4 6 0 、 1 1 2 0 、 1 0 8 5 〇 6 0 ο
m p ： 5 5 - 1 5 6 . 0 V
N M R ： l ( 5 0 0 Μ Η ζ , C 5 D 5 Ν ； 2 7 。C ) δ (ppm) 8 . 5 2 ( 1 Η , d , J = 8 . 6 Η ζ ) 、
6 . 1 ( 1 H , m ) 、 5 . 4 7 ( 1 Η , d , J = 3 . 7 H z ) , 4 . 7 5 ( 1 Η , m ) 、 4 . 6 7 C 1 Η , d d , J = 3 . 7 , 9 . 8 Η ζ ) 、 4 , 3 4 - 4 . 6 0 ( 7 Η , m ) 、 4 . 2 9 ( H , m ) 、 2. 4 8 ( 2 H , d t ,
J = 1 . 2 , 7 . H z ) 、 1 . 8 0 - 1 . 9 5 ( 4 H , m ) 、 1 . 5 8 ( H , m ) 、 1 . 2 0 - 1 . 4 2
( 4 1 H , m ) 、 0 . 8 7 ( 6 H , t , J 6 . 8
H z )
isc ( 1 2 5 H z C 5 D - ； 2 7 V ) δ (ppm)
1 7 3 . 4 ( s ) 、 1 0 2 ( d ) 、 7 3 . 1 ( d )
7 2 . 0 ( d ) , 7 1 . 7 ( d ) 、 7 1 . 0 ( d ) 、
7 0 . 6 ( d ) , 6 9 . 7 ( t ) 、 6 2 . 7 ( t ) 、
5 4 . 9 ( d ) , 3 6 . 8 ( t ) 3 5 . l ( t ) 、
3 2. 1 ( t ) . 3 0 . 2 ( t ) 、 3 0 . 1 ( t ) 、
3 〇 . 0 0 ( t ) 、 2 9 . 9 7 ( t ) . 2 9 . 9 ( t )
2 9 . 8 ( t ) 、 2 9 . 7 ( t ) 2 9 . 6 ( t )
2 6 . 6 ( t ) . 2 6. 4 ( t ) 2 2 . 9 ( t )
1 4 . 3 ( q ) o
化合物 1 1
化合物 1 0 の 合成 に お い て、 ア ル デ ヒ ド A 2 の 代わ り に （ 2 S , 3 S ) ア ル デ ヒ ド を用 い 、 さ ら に 経路 B に 準 じ て合成 し 、 化合物 1 1 を得た。
< デ一 夕 >
[ ] 2 "4D = + 6 2 . 0 ( ピ リ ジ ン ， 〇 5 0 )
M S ： F D M S 6 4 6
I R ( C!H -1 K B ) 3 2 9 0 . 2 9 1 0 s
2 8 4 0 、 1 6 4 0 、 6 1 5 1 5 4 0 、 1 4 6 5 、 1 1 4 0 、 1 0 5 0 ο
m p ： 1 4 5 . 0 - 1 4 7 . 0 °C
N M R ： ! Η ( 5 0 0 M H z , C 5 D P N ; 2 7 °C ) δ (ppm) 8 . 4 0 ( 1 H , d , j = S . 5 H z ) 、
6 . 2 8 ( l H , m ) 、 5 . 4 7 ( l H , d , J =
3 . 7 H z ) 、 4 . 6 6 - 4 . 7 6 ( 3 H , m ) 、
4 . 1 0 - 4 . 6 2 ( 7 H , m ) 、 2 . 4 8 ( 2 H , d t , J = 1 . 8 , 7 . 3 H z ) 、 1 . 8 0 - 2 . 0 0
( 3 H , m ) 、 1 . 7 0 ( 1 H , m ) 、 1 . 5 7 ( 1 H , m ) 、 1 . 2 0 - 1 . 4 2 ( 4 1 H , m ) 、 0 . 8 8
( 6 H , t , J = 6 . 7 H z ) o
化合物 1 2
化合物 1 0 の 合成 に お い て 、 ア ル デ ヒ ド A 2 の 代わ り に （ 2 S , 3 R ) ァ ノレ デ ヒ ド を用 い 、 さ ら に 経路 B に 準 じ て 合成 し 、 化合物 1 2 を得 た。
< デ ー タ >
[ a ] 23 D = + 5 2 . 5 。 （ ピ リ ジ ン ， _ _ = 〇 . 7 5 ) M S ： F D M S 6 4 6 。
I R ： ( cm— K B r ) 3 4 8 0 、 3 2 4 0 .
2 9 1 0 、 2 8 4 0 、 1 6 3 0 . 1 5 6 0 、 1 4 6 0 、 1 0 7 0 s 1 0 0 5 ο
m ρ ： 1 4 8 . 5 - 1 5 2 . 5 °C
N M R ： i H ( 5 0 0 M H z , C r D 5 N ; 2 7 。C ) δ (pptn) 8 . 1 0 ( 1 H , d , J = 8 . 6 H z ) , . 4 6 1 H d , J = 3 . 7 H z ) 、 4 . 7 9 ( 1
H , m ) 4 . 6 6 ( 1 H， d d , J = 3 . 7 , 9 . 8 H ζ ) 、 4 . 3 4 - 4 . 5 6 ( 7 H , m ) . 4 . 1 2
1 Η , , J 6 . l H z ) 、 4 . 0 7 ( 1 H , d d
J = 6 . ， 9 8 H z ) 、 2 . 4 9 ( 2 H， t , J = 6 . 5 Η z ) 、 . 7 5 — 1 . 9 2 ( 3 H , m ) 、
. 6 9 1 H m ) 、 l . 5 5 ( l H , m ) 、
. 2 0 4 2 ( 4 1 H， m ) 、 0 . 8 8 ( 6 H , , J = 6 . 7 H Z ) o
13 C ( 1 2 5 H z , C 5 D r N ； 2 7 V ) 6 (ppra)
1 7 3 . 6 ( s ) 、 1 0 1 .. 4 ( d ) 、 7 3 . 0 ( d ) 7 1 . 8 ( d ) 7 1 . 1 ( d ) , 7 0 . 6 ( d ) .
7 0 . 4 ( d ) 6 9 . 8 ( t ) 、 6 2 . 8 ( t ) 、 5 ( d ) 3 6 . 8 ( t ) , 3 5 . 3 ( t ) .
2 . 1 ( t ) 3 0 . 2 ( t ) 、 3 0 . 0 ( t ) 、
2 9 . 9 3 ( t 、 2 9 . 8 9 ( t ) 、 2 9 . 8 ( t ) 2 9 . 7 ( t ) 2 9 . 6 い ） 、 2 6 . 6 い ） 、
2 6 . 5 ( t ) 2 2 , 9 ( t ) 、 1 4 . 3 ( q ) o 化合物 1 3
化合物 0 の 合成 に お い て、 ァ ノレ デ ヒ ド A 2 の 代わ り に ( 2 R 3 S ) ァ ノレ デ ヒ ドを用 い 、 さ ら に 経路 B に 準 じ て合成 し 、 化合物 1 3 を得 た 。
< デ ー タ >
[ ] 24 D = + 8 0 . 7 ' ( ピ リ ジ ン ， c = 0 , 2 7 ) M S ： F D M S 6
1 R ： ( cm -1 、 K 3 3 0 0 、 2 9 0 0 、 2 8 2 0 1 6 3 5 5 2 4 6 0 1 0 6 5 、 1 0 0 5 ο m p ： 1 4 9 . 5 0 . 5 V
N M R ： ( M H z , C «r D 5 N ； 2 7 eC ) 6 (ppm) 8 . 0 ) m m44860d B05t( H , d , J = 8 . 6 H z ) 、
- ) · )、 HΗ - d1 Γ (
6 . 4 · ( 1 Η , m ο 6
4 9 ( 1 H , d , J = 3 . 7 、、)Η 43 J05 Ζ111
H z ) 、 4 . 8 0 m ) 、 4 . 6 8 ( 1 H , d d J = 3 . 7 , 9 . 、 4 . 6 5 ( 1 H , b d , J = 2 . 4 H z ) , 6 — 4 . 5 S ( 6 H , m ) , 4 . 1 6 ( 1 H , J = 6 . 7 , 1 0 . 4 H z ) 、
2 . 5 0 ( 2 H , 7 . 3 H z ) . 1 . 7 5 - 1 . 9 2 ( 3 H , . 6 9 ( 1 H , m ) 、
1 . 5 3 ( 1 H , . 2 0 - 1 . 4 2 ( 4 1 H , m ) 、 0 . 8 8 ( , J = 7 . 0 H z ) 。
化合物 1 4
化合物 1 の合成に お い て 、 ス フ イ ン ゴ シ ン C I に テ ト ラ コ サ ン酸 Ρ - 二 卜 CJ フ ェ ニ ル エ ス テ ルを作用 さ せ る 代 わ り に 、 ( R ) - 2 - ァ セ ト キ シ テ 卜 ラ コ サ ン 酸 P - 二 卜 π フ エ 二 ノレ エ ス テ ルを作用 さ せ、 さ ら に経路 C に準 じ て合成 し 、 化合物 1 4 を得 た。
ま た 、 別法 と し て、 化合物 7 の合成 に お いて、 ァ ミ ン B 4 にォ ク 夕 ン酸 P - 二 ト ロ フ ヱ ニ ル エ ス テ ノレを さ せ る 代わ り に 、 ( R ) - 2 - ァ セ ト キ シ テ 卜 ラ コ サ ン酸 p - ニ ト ロ フ ェ ニ ノレ エ ス テル D l l を作用 さ せ、 さ ら に経路 B に準 じ て合成 し 、 化合物 1 4 を得た。
< デー タ >
M S ： F D M S 8
N M R ： l ( 5 0 0 M H z , C r D 5 N ； 2 7 V ) δ (ppm) 8 . 4 5 ( 1 H， d ， J = 9 . 2 H z ) , 5 . 4 4 ( 1 H， d , J = 3 . 7 H z ) 、 4 . 7 1 ( 1 H , m ) 、 4 . 6 4 ( 2 H， m ) 、 4 . 5 3 ( 3 H m ) 、 4 . 4 〇 （ 3 H , m ) 、 4 . 2 5 ( l H , m ) 、
2 . 2 2 ( 1 H , m ) 、 2 . 0 9 ( 1 H , m ) 、
1 . 7 0 一 1 . 9 5 ( 4 H , m ) 、 1 . 5 4 ( 1 H , m ) 、 1 . 2 - 1 . 4 5 ( 6 3 H , m ) 、 0 . 8 8 4 & 〇 . S 7 t? e a c h H , t , J = 6 . 7 H z ) o
1 3 C ( 1 2 5 M H z ， C P D 5 N ； 2 7 V ) δ (ppm) 1 7 5 . 1 ( s ) 0 1 . 9 ( d ) 、 7 3 . 2 ( d ) 7 2 . 4 ( d ) 、 7 1 . 7 ( d ) 、 7 1 . 0 ( d ) . 7 0 . 5 ( d ) 6 9 . 4 ( t ) , 6 2 . 7 ( t ) . 5 4 . 1 ( d ) 、 3 5 • 6 ( t ) . 3 5 . 2 ( t ) .
3 2 1 ( t ) s 3 0 . 3 ( t ) 、 3 0 . 〇 4 い ） 、
2 9 9 7 ( t ) 、 2 9 . 9 ( t ) 、 2 9 . 6 4 ( t ) 2 9 6 1 ( t ) 、 2 6 . 5 ( t ) 、 2 5 . 8 ( t ) 、 2 2 9 ( t ) 1 4 . 3 C q ) o
化合物 1 5
化合物 1 の 合成に お い て 、 ス フ ィ ン ゴ シ ン C に テ ト ラ コ サ ン 酸 P - 二 卜 C7 フ エ 二 ルエ ス テ ルを作用 さ せ る 代 わ り に 、 ス テ ア リ ン 酸 P - 二 ト 口 フ エ ニ ル エ ス テ ルを作 用 さ せ、 さ ら に経路 C に準 じ て合成 し た。 最後の脱保護 は原料を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン少量で湿 ら し てか ら 液体ァ ン モ ニ ァ を入れ、 (_ ォ i< i ナ ト リ ウ ム を加 え る こ と に よ り 、 脱保護体の化合物 1 5 を得た。
く 丁 一 夕 >
[ ] 25
D + 4 1 . 4 ° ( ピ リ ジ ン ， c = 0 . 1 4 ) M S ： F D M S 7 2 9 ο
I R ： ( cm"1, K B r ) 3 2 3 0 、 2 8 8 0 、
2 8 1 0 、 1 6 3 0 , 1 5 3 5 、 1 4 6 0 、 1 .3 7 5 、 1 0 6 5 、 1 0 4 0 o
m p ： 1 6 9 . 0 - 1 7 2 . 0 °C
N M R ： l R ( 5 0 0 M H z , C 5 D 5 N ； 2 7 V )
0 (ppm) 8 . 5 〇 （ 1 H , d , J = S . 6 H z ) 、 6 . 〇 1 ( 2 H , b s ) 、 5 . 4 7 ( 1 H , d , J =
3 . 7 H z ) 、 4 . 8 6 ( 2 H , m ) 、 4 . 6 7 ( 1 H , d d , J = 4 . 0 , 1 0 . 1 H z ) 、 4 . 5 9 ( 1 H , d , J = 2 . 4 H z ) 、 4 . 5 4 ( 1 H , t , J =
5 . 8 H z ) 、 4 . 4 0 - 4 . 5 0 ( 5 H , m ) ,
4 . 3 7 ( 1 H , m ) 、 2 . 4 6 ( 2 H , d t , J =
7 . 6 H z ) s 2 . 0 9 ( 2 H , b s ) 、
1 . 8 4 ( 2 H , m ) 、 1 . 1 5 - 1 . 4 5 ( 5 0 H , m ) 、 〇 . 8 8 ( 6 H , t , J = 6 . 4 H z ) o 化合物 2 9
化合物 9 の 合成 に お い て ア ミ ン A 7 に テ ト ラ コ サ ン 酸 を作用 さ せ る 代わ り に ォ レ イ ン 酸を作用 さ せ、 さ ら に経 路 A に 準 じ て合成 し た 。 最後 の脱保護 は原料 を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 少量で湿 ら せ て 力、 ら 液体 ァ ン モ ニ ァ を入れ、 こ れ に 金属 ナ ト リ ゥ ム を加 え る こ と に よ り 脱保護体 の 化 合物 2 9 を得 た。 ' く デ 一 夕 >
[ ] 24 D = + 4 6 . 6 ° ( ピ リ ジ ン ， _£_ = 〇 ， 1 7 ) F D M S ： 7 2 8
I R ： ( cm"1, K B r ) 3 4 0 0 、 2 9 0 0
2 8 2 0 1 6 4 0 、 1 5 4 0 、 1 4 6 〇 、 1 0 6 0 。
m p ： 1 3 4 〜 1 3 6 。C
N M R ： 1 H ( 5 0 0 M H z , C 5 D 5 N ； 2 7 °C ) o (ppm) 8 . 5 2 ( 1 H , d , J = 8 . 6 H z ) .
6 . 5 4 ( 1 H , b s ) 、 6 . 4 5 ( 1 H , b s ) .
6 . 3 5 ( 1 H , b s ) 、 6 . 1 5 ( 1 H , b s ) 、 5 . 4 4 ( 3 H , m ) 、 4 , 7 3 ( 1 H , m ) ,
4 . 6 6 ( 1 H , d d , J = 3 . 7 , 9 . 8 H z ) 、 4 . 3 3 - 4 . 5 8 ( 7 H , m ) 、 4 . 2 7 ( 1 H , m ) , 2 . 4 5 ( 2 H ， m ) 2 . 0 6 ( 3 H , m ) 、 1 . 7 5 - 1 . 9 2 ( 2 H , m ) 、 1 . 5 5 ( 1 H , m ) 1 . 1 4 - 1 . 4 2 ( 4 8 H , m ) 、 〇 . 8 4 ( 6 H , m ) 。 1 3 C ( 1 2 5 M H z , C D N 2 7 C ) δ
5 5
1 7 3 . 3 ( s ) 1 3 0 • 1 ( d ) 1 3 0 • 1
( d ) . 1 0 2 · 0 ( d ) 7 3 • 0 ( d ) 7 1 . 8
( d ) . 7 1 . 6 ( d ) 7 0 - 9 ( d ) 7 0 . 4
( d ) 6 9 . 6 ( 6 2 6 ( t ) 5 4 .
t )
( d ) s 3 6 . 7 ( 3 5
t ) • 0 ( t ) 3 2 . 0
( t ) , 3 2 . 0 ( t ) 3 0 • 1 ( t ) 3 0 . 0
( t ) , 2 9 . 9 ( 2
t ) 9 • S ( t ) 2 9 . 7
( t ) 2 9 . 6 ( t ) s 2 9 • 6 ( t ) 2 9 . 5
( t ) , 2 9 . 5 ( t ) 2 9 - 4 ( t ) 2 7 . 4
( t ) 2 6 . 5 ( 2
t > 6 • 3 ( t ) 2 2 . 9
( t ) , 1 4 . 2 ( q ) o
化合物 3 2 化合物 1 の 合成 に お い て ス フ ィ ン ゴ シ ン C 1 に テ ト ラ コ サ ン 酸 P 卜 口 フ 工 ル ェ ス テ ル を作用 さ せ る 代 わ り に 、 リ ス チ ン 酸 P 卜 π フ ェ ニ ル エ ス テ ル を Ξ作 用 さ せ、 さ り に 経路 C に 準 じ て合成 し た 。 最後 の脱保護 は原料を テ 卜 ラ ヒ K 口 フ ン 少量で湿 ら し て か ら 液体 ァ ン モ ニ ァ を入れ、 れ に 金属 ナ 卜 リ ゥ ム を加 え こ と に よ り 、 脱保護体 の 化合物 3 2 を得 た 0
く デ ー タ >
2 4
[ ] = + 4 8 . 9
D ( ピ リ ジ ン ， c = 〇 . 4 5 S F D M S 6 7 3 0
- 1
I R ( c m K B r ) 3 3 9 0 2 9 2 0 ι '
t )
Figure imgf000093_0001
t o o to 00 t t l 00 »J1
l L PH H
1
— \
a d CL CL 3 〇 〇 r+ L Ν r+ Q* 1 ~ 1 1
o
ハ 1 u
Figure imgf000093_0002
w 〇 to t o ^4 σ t 00 ) 1 CI. O QL
へ II o o 〇
1― 1 1 ~ 1 CT» α. (J» i 1― 1 t o o ヽ 1 to 1 ~ 1 II l
リ、 LJ
1
^ o r+ d g 3 i) ブ
、
w · ! w
) N w w 00 t
00 3 Ul
Figure imgf000093_0003
00 t
( t ) . 2 9 . 7 6 ( t ) 、 2 9 . 7 3 ( t ) 、
2 9 . 6 ( t ) , 2 6 . 4 ( t ) 、 2 2 . 9 い ） 、 1 4 . 3 ( q ) o
( 4 ) 合成経路 D
式 （ A ) の長鎖塩基部の 4 位に水酸基の あ る 化合物の 具体的な合成方法 は、 下記の よ う な反応経路式に よ っ て 示す こ と がで き る 。 こ の反応経路式は具体的 に は化合物 2 2 に つ い て示 し て い る が 、 本発明 に よ る 化合物 （ 2 2 と 2 9 お よ び 3 2 を除 く 1 6 — 3 4 ) も こ の方法に準 じ て合成す る こ と が で き る （化合物 2 2 の合成 （第 1 0 図 a 〜 c ) ) 。
上記工程式に お い て下記の よ う な省略.記号が使用 さ れ て い る 。
E E D Q ： 2 - エ ト キ シ - 1 - エ ト キ シ カ ノレ ポ 二 ノレ -
1 , 2 - ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン
そ の 他 の省略記号 は前記工程式の場合 と 同 じ も の であ
( i ) 化合物 D 1 の合成
化合物 D 1 は ァ グ リ カ ノレチ ュ ラ ル ♦ ア ン ド ♦ バイ オ 口 ジ カ ノレ · ケ ミ ス 卜 リ 一 （ Agricaltural and Biological Chemistry ) 、 5 4 巻、 3 号 6 6 3 — 6 6 7 頁、 1 9 ◦ 年 に従 っ て合成す る こ と が で き る 。
( i i ) 化合物 D 3 の '合成
ウ ィ テ ィ ヒ 塩 （化合物 D 2 ) 3 2 . 0 7 g に テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 4 0 m lを加え ァ ノレ ゴ ン 置換 し た。 一 1 0 。C に て 2 規定 n - ブ チ ル リ チ ウ ム - へキ サ ン 溶液を 3 O m l加 え 1 5 分間攪拌 し た 。 ア ル デ ヒ ド （化合物 D 1 )
1 3 . 1 8 g を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 0 m lに溶力、 し 徐 々 に 加 え た 。 室温 に 戻 し 1 5 時間攪拌 し た 。 こ れ に メ タ ノ 一ノレ 3 ra lを加 え 、 さ ら に 2 0 % 水性 メ タ ノ ー ル 3 0 O ra l を加 え n - へキ サ ン で 3 回抽 出 し て食塩水で洗浄 し 、 濃 縮 し た 。 シ リ カ ゲル カ ラ ム （ ヮ コ ー ゲノレ C 一 2 0 ◦ 、
4 0 0 g , へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 9 ： 1 ) で精製 し 、 ア ル コ ー ル （化合物 D 3 ) を得 た 。 収量 9 . 3 1 g 。 収 率 5 1 . 9 %。
化合物 D 3 の デ ー タ
[ a ] 24 D 3 8 . 2 0 ( C H C 1 つ ， - 1 . 0 )
M S ： F D S 5 7 3 , 3 0 1 。
N M R ： 1 H ( 5 0 0 M H z ； C D C 1 3 ; 2 7 °C ) δ (ppm) 7 . 2 0 - 7 . 3 5 ( 1 5 H , m ) 、
5 . 7 2 ( 1 H , m ) 5 . 4 6 ( 1 H , b t , J = 9 . 2 H z ) 、 4 . 6 8 ( 1 H , d , J = 1 1 . 2
H z ) 、 4 . 6 0 ( 1 H , d , J = 1 1 . 7 H z ) 、 4 . 4 7 - 4 . 5 2 ( 3 H , m ) 、 4 . 4 4 ( 1 H , d d , J = 5 . 5 , 9 . 8 H z ) 、 4 . 3 3 ( l H , d , J = 1 1 . 7 H z ) s 4 . 0 8 ( 1 H , m ) 、 3 . 5 6
( 1 H , d d , J ='2 . 4 , 5 . 5 H z ) 、 3 . 5 1 ( 2 H , d , J = 6 . l H z ) 、 3 . 0 1 ( 1 H , d , J = 5 . 5 H z ) . 1 . 8 5 - 2 . 0 1 ( 2 H , m ) 、
I . 1 7 - 1 . 3 6 ( 1 8 H , m ) 、 0 . 8 8 ( 3 H , • t ， J = 6 . 7 H z ) o
( i ii)化合物 D 4 の合成
ァ ノレ コ ー ノレ （ D 3 ) の 9 . 3 1 g を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 3 O mlに溶力、 し 、 こ れ に 1 0 %パ ラ ジ ウ ム 一 炭素
0 . 5 3 g を加え た。 水素置換 し室温で 1 5 時間攪拌 し た。 セ ラ イ ト 濾過 し 、 濃縮 し て還元体 （化合物 D 4 ) を 得た。 収量 9 . 3 4 g 、 収率 は定量的。
化合物 D 4 の デー タ
C ] 24 D 3 5 . 1 · ( C H C 1 つ ， _c_ = 0 . 5 )
M S ： F D M S 5 7 5 。
N M R ： 1 H ( 5 0 0 M H z ； C D C 1 3 ; 2 7 °C ) δ (ppm) 7 . 2 2 - 7 . 3 4 ( 1 5 H , m ) 、
4 . 6 9 ( 1 H , d , J = 1 1 . 6 H z ) 、 4 . 6 5 ( 1 H , d , J = 1 1 . 6 H z ) 、 4 . 5 5 ( 1 H , d , J = 1 1 . 0 H z ) s 4 . 5 2 ( 1 H , d , J -
I I . 6 H z ) 、 4 . 5 0 ( 1 H , d , J = 1 1 . O H z ) 、 4 . 4 8 ( l H , d , J = 1 2 . 2 H z ) 、
4 . 0 4 ( l H , m ) 、 3 . 6 8 ( l H , m ) 、
3 . 6 1 ( 1 H , m ) 3 . 5 4 ( 2 H , m ) 、
3 . 1 7 ( 1 H ， d , J = 4 . 9 H z ) 、 1 . 8 5
( 3 H , m ) 、 1 . 6 5 ( 2 H , m ) 、 1 . 5 6 ( 1 H , m ) . 1 . 4 1 ( 1 H , m ) s 1 . 1 6 — 1 . 3 5 ( 1 7 H , m ) 、 0 . 8 8 ( 3 H , t ， J = 7 . 3
H z ) o
( iv) 化合物 D 5 の 合成
還元体 （ D 4 ) の 9 . 3 4 g を ピ リ ジ ン 7 0 in 1に 溶力、 し 、 塩化 メ タ ン ス ノレ ホ ニソレ 2 . 5 m 1を 一 5 で で加 え 、 室 温で 2 時間攪拌 し た 。 濃縮 し て ト ルエ ン で共沸 し た。 ジ ェ チ ルエ ー テ ルを加え 、 食塩水で洗 っ た 。 濃縮 し て シ リ カ ゲノレ カ ラ ム （ ヮ コ 一ゲル C 一 2 0 0 、 5 0 0 g 、 へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 9 ： 1 ) で精製 し 、 メ シ ル体 （化合 物 D 5 ) を得 た 。 収量 9 . 7 4 g 、 収率 9 1 . 8 % 。
化合物 D 5 の デー タ
C a ] 24 D = + 6 . 5 β ( C H C 1 つ ， = 1 . 0 ) M S ： F D M S 6 5 3 。
N M R : 1 H ( 5 0 0 M H z ； C D C 1 つ ； 2 7 。C ) o (ppm) 7 . 2 5 - 7 . 3 S ( 1 5 H , m ) , 4 . 9 1 ( 1 H , d t , J = 3 . 9 , 5 . 6 H z ) 、 4 . 7 6 ( 1 H , d , J = 1 1 . 2 H z ) 、 4 . 6 2 ( 1 H , d , J = 1 1 . 2 H z ) 、 4 . 5 8 ( 1 H , d , J =
1 1 . 5 H z ) s 4 . 5 5 ( l H , d , J = 1 1 . 7
H z ) 、 4 . 4 8 ( 1 H , d , J = 1 1 . 2 H z ) 、 4 . 4 8 ( 1 H , d , J = 1 1 . 7 H z ) 、 3 . 8 9 ( 1 H , t , J = 4 . 9 H z ) 、 3 . 6 7 - 3 . 7 6 ( 2 H ， m ) . 3 . 6 1 ( 1 H , m ) 2 . 9 1 ( 3 H , s ) 、 l . 7 2 ( l H , m ) 、 l . 5 4 ( l H , m ) 、 一 1 . 4 1 ( 1 Η , m ) 、 1 . 1 6 — 1 . 3 5 ( 2 1 H , m ) 、 0 . 8 8 ( 3 H , t , J = 7 • 3 H z ) 0
( v ) 化合物 D 6 の 合成
メ シ ル体 ( D 5 ) の 9 . 7 4 g を ジ メ チ ル ホ ノレ 厶 ァ ミ ド、 1 0 0 m 1 に 溶か し 、 ア ジ 化ナ ト リ ゥ ム 9 . 7 0 g を加 え た 。 1 2 0 °C で 1 6 時間攪拌 し た。 濃縮 し 、 酢酸ェ チ ル を加え 、 水 と 食塩水で洗浄 し た 。 濃縮 し 、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム （ ヮ コ 一ゲ ノレ C 一 2 0 0 、 2 0 0 g 、 へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 9 8 : 2 ) で精製 し 、 ア ジ ド体 （化合物 D
6 ) を得 た 。 収量 6 . 7 5 g 、 収率 7 5 . 4 % 。
化合物 D 6 の デ一 夕
C 24 _
] + 8 . 2
D 一 ° ( C H C 1 3 ' ^ = 1 · 0 ) M S ： F D M S 6 0 0 s 5 7 3 、 4 5 0 。
N M R ： ( 5 0 0 M H z ； C D C 1 つ ； 2 7 。C ) δ (ppm) 7 . 2 5 - 7 . 4 0 ( 1 5 H , m ) 、
4 . 6 ( 1 H , d , J = 1 1 . 2 H z ) 、 4 . 6 0 ( 1 H , d , J = 1 1 . 2 H z ) 、 4 . 5 5 ( 1 H , d J = 1 1 . 2 H z ) 、 4 . 4 8 - 4 • 5 3 ( 3 H , m ) 3 . 7 5 8 1 ( 2 H , m ) , 3 . 6 5 - 3 . 7 2 ( 2 Η , m ) 、 3 . 6 0 ( 1 H , d t , J = 3 . 7 ,
7 . 3 Η z ) 、 1 . 6 6 ( 1 H , m ) s 1 . 5 6 ( 1 H m ) 、 1 . 4 1 ( 1 H , m ) 、 1 . 1 9 - 1 . 3 6
( 2 1 Η , rn ) 、 0 . 8 8 ( 3 H , t , J = 6 . 7 Η ζ ) ο ( V i ) 化合物 D 7 の合成
ァ ジ ド体 （化合物 D 6 ) の 6 0 5 . 5 ragをテ ト ラ ヒ ド' 口 フ ラ ン o in 1に溶力、 し 、 こ れ に 1 0 % - パ ラ ジ ウ ム炭素
6 0 nigを加え た。 水素置換 し室温で 1 5 時間攪拌 し た o セ ラ イ ト 濾過 し 、 濃縮 し て シ リ カ ゲノレ カ ラ ム （ ヮ コ 一ゲ ル C 一 2 0 0 、 3 0 g 、 へキ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 7 で精製 し 、 ァ ミ ン （化合物 D 7 ) を得た。
収量 4 5 9 . 9 mg、 収率 7 9 . 4 %。
化合物 D 7 の デ一 夕
C 24 _
] ( C H C 1
D 一 - 7 . 0 °
3 〇 .
M S : F D S 5 7 4
N M R ： l E ( 5 0 0 M H z ; C D C l つ ； 2 7 。C ) δ pnp 7 . 2 3 - 7 . 3 6 ( 1 5 H , m ) 、
4 , 7 4 ( 1 H , d , J = 1 1 . 2 H z ) 、 4 . 6 3 ( 1 Η , d ' J = 1 1 . 5 H z ) 、 4 . 5 3 ( 1 H d J = 1 1 . 5 H z ) 、 4 . 5 2 ( 1 H , d , J =
H z ) 、 4 . 4 9 ( 2 H , d , J = 1 . 8
H z ) , 3 . 7 1 ( 2 H , m ) 、 3 . 5 7 ( 1 H , d d
7 , 6 . 7 H z ) 、 3 . 4 9 ( 1 H , m )
3 . 1 6 ( 1 H , m ) 、 1 . 8 2 ( 1 H , m ) 、
1 . 6 9 ( 1 H , m ) 、 1 . 5 8 ( 1 H , m ) .
1 . 4 9 ( 1 H , m ) 、 1 . 2 0 - 1 . 3 5 ( 2 0 H , b s ) 0 . 8 8 ( 3 H , t , J = 7 . 3 H z ) o
( v i i )化合物 D S の合成 ( R ) - 2 - ァ セ ト キ シ テ ト ラ コ サ ン酸 (化合物 D 8 ) は例え ばァ グ リ カ ル チ ユ ラ ノレ ， ア ン ド ♦ ノ< ィ ォ ロ ジ カ ル • ケ ミ ト ス ト リ ー 、 5 4 巻、 1 2 号、 3 3 3 7 -
3 3 3 8 頁、 1 9 9 0 年に準 じ て合成 さ れ る （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ン酸を ピ リ ジ ン 中、 無水酢酸を 作用 さ せ る こ と に よ り 得 ら れ る 。
化合物 D 8 の デ ー タ
C a ] 2。 D - + 8 5 ' ( C H C 1 1 . 0 )
3 ' 三
(vi i i)化合物 D 9 の合成
ァ ミ ン (化合物 D 7 ) の 1 5 3 . 3 nigと ( R ) - 2 - ァ セ ト キ シ テ 卜 ラ コ サ ン酸 （化合物 D 8 ) 1 1 -3 . 8 rag ¾· テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 4 in 1に溶力、 し こ れ に 2 - ェ ト キ シ - 1 - ェ ト キ シ カ ル ボ ニ ル - 1 , 2 - ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ( E E D Q ) 9 9 . 0 in gを加え た。 室温で 6 0 時間攪拌 し た 後、 濃縮 し 、 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム （ ヮ コ 一ゲ ル C — 2 0 0 、 1 0 g 、 へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 9 ： 1 ) で精 製 し ベ ン ジ ノレ セ ラ ミ ド （化合物 D 9 ) を得た。
収量 2 0 つ . 6 m g、 収率 7 8 . 3 % 。
化合物 D 9 の デ ー タ
[ ] . 1 ° ( C H C 1 つ ，
Ό ~ + 0 6 ) M S ： F D M S 9 8 3 。
N R ： 1 H ( 5 0 0 M H z ； C D C 1 ； 2 7 。C )
3
δ (ppm) 7 . 2 2 - 7 . 3 6 ( 1 5 H , m ) 、
6 0 ( 1 H , d ， J = 9 . 2 H z ) 、 5 . 0 5 ( H , d d , J = 4 . 9 , 7 . 3 H z ) s 4 . 8 2 ( 1 H , d , J 6 H z ) 、 4 . 6 2 ( 1 H , d , J =
6 H z ) 、 4 . 5 5 ( l H , d , J = 1 1 . 6
H z ) 、 4 . 5 2 ( 1 H , d", J = 1 1 . 6 H z ) 、 4 . 4 2 ( 2 H , s ) 4 . 2 3 ( l H , m ) 、
3 . 8 4 ( 2 H , m ) 、 3 . 5 1 ( 1 H , m ) 、
3 · 4 8 ( 1 H , d d , J = 3 . 7 , 9 . 8 H z ) 、 1 . 9 8 ( 3 H , s ) , 1 . 6 0 - 1 . 8 2 ( 2 H , m ) 、 1 . 5 0 ( 1 H , m ) 、 1 . 2 0 — 1 . 3 5
( 6 3 H , m ) 、 0 . 8 8 ( 6 H , t , J = 7 . 3
H z )
( ix) 化合物 D 1 0 の 合成
ベ ン ジ ノレ セ ラ ミ ド、 (化合物 D 9 ) の 3 1 7 . 7 mgを テ 卜 ラ ヒ ド D フ ラ ン 一 n - プ ロ パ ノ ー ル （ 1 ： 1 ) 溶液 6 m 1に 溶か し 、 1 0 %パ ラ ジ ゥ ム 炭素 1 6 7 . 4 ragと ぎ酸 〇 . 6 m 1 を加 7 た 。 水素置換 し 、 4 0 °Cで 5 時間攪拌 し た 。 反応液を ク 口 口 ホ ル 厶 1 O mlで希釈 し 、 セ ラ イ ト m過 し 濃縮 し た 0 シ リ 力 ゲ ノレ カ ラ ム （ ヮ コ 一 ゲ ル C —
2 0 0 、 1 5 g 、 ク D D ホ ル ム ： メ タ ノ ー ノレ = 9 8 ： 2 ) で精製 し て 、 セ (化合物 D 1 0 ) を得 た 。
収量 1 9 1 . 6 m g、 収率 8 3 . 2 %。
化合物 D 1 0 の 夕
[ a 23
D + 6 . 0 ( C H C 1 3 1 0
M S F D M S 7 1 3 9402168 P T
N M R ： l H ( 5 0 0 M H z ； C 5 D r- N ； 2 7 。C ) δ (ppm) 8 . 6 3 ( 1 H , d , J = S . 5 H z ) s
6 . 5 6 ( 2 H ， m ) 、 6 . 1 3 ( 1 H , b d , J = 5 . 7 H 2 ) 、 5 . 5 4 ( 1 H , d d , J = 5 . 5 ,
7 . 3 H Z ) 、 5 . 0 7 ( l H , m ) 、 4 . 4 7 ( l H m ) 、 4 . 4 3 ( 1 H , m ) 、 4 . 3 8 ( l H , m ) 、 4 . 2 8 ( 1 H , m ) , 2 . 2 0 ( 1 H , m ) 、
2 . 0 7 ( 2 H , m ) 、 2 , 0 4 ( 3 H , s ) 、
1 . 0 ( 2 H , m ) 、 1 . 6 8 ( 1 H , m ) ,
1 . 1 5 6 0 ( 6 O H , m ) 、 0 . 8 5 ( 6 H , t , J = 6 . 7 Η ζ ) ο
( x ) 化合物 D 1 1 の 合成
セ ラ ミ ド （化合物 D 1 0 ) の 9 9 . 7 mgを ビ リ ジ ン 3 m 1に -溶カヽ し た。 塩化 ト リ フ エ ニ ノレ メ チ ノレ 3 9 0 . 3 mgと 4 - ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ピ リ ジ ン 5 . 0 ra gを 加 え 、 6 0 。C で 3 時 間攪拌 し た o ク CI CJ ホ ル ム 3 0 m 1で希釈 し 、 食塩水 で 洗浄 し 縮 し て シ リ カ ゲノレ カ ラ ム （ ヮ コ ー ゲノレ C - 2 0 0 、 5 g 、 ク Π Π ホ ル ム ） で 精製 し 、 ト リ チ ル 体 (化合物 D 1 1 ) を 得 た 。 収量 1 1 1 . 7 mg、 収率
8 3 . 6 %。
化合物 D の デ ー タ
[ ] 23 D 1 3 . 3 。 （ C H C 1 つ ， _^ = 0 . 1 ) N M R 1 H ( 5 0 0 M H z ； C D C 1 つ ； 2 7 。C ) 0 (ppm) 7 . 2 1 - 7 . 4 0 ( 1 5 H , m ) 、 6 . 8 9 ( 1 H , d , J = 8 . 6 H z ) 、 5 . 2 1 ( 1 H , d d , J = 5 . 1 , 6 . 6 Η ζ ) 、 4 . 2 7 ( 1 Η m ) 、 3 . 6 0 ( 1 H , m ) 、 3 . 4 3 ( 1 H , d d , J = 3 . 2 ， 7 . 1 Η ζ ) 、 3 . 3 6 ( 1 H , d d , J = 4 . 2 , 7 . 1 Η ζ ) 、 3 . 3 4 ( 1 H , m ) , 3 . 0 1 ( 1 Η , m ) 、 2 . 0 8 ( 1 H , m ) 、 2 . 0 5 ( 3 Η , s .) 、 1 . 8 5 ( 1 H , m ) 、
1 . 7 5 ( 1 Η , m ) 、 1 . 6 8 ( 1 H , m ) 、 1 . 1 0 5 0 ( 6 2 H , m ) 、 0 . 8 S ( 6 H , t , J = 7 . 3 Η ζ ) ο ( x i ) 化合物 D 1 2 の合成
卜 リ チ ル体 （化合物 D 1 1 ) の 1 6 6 . 5 ragを 3 m lの ピ リ ジ ン に溶解 し 、 塩化べ ン ゾ ィ ノレ 0 . 1 8 in 1 と 4 - ジ メ チ ノレ ア リ ジ ン 5 . O ragを加え た。 室温で 3 6 時 間攪拌 し た後食塩水を加え、 ク ロ 口 ホ ル ム で抽出 し 、 濃
^IB し た 0 シ リ 力 ゲ ノレ カ ラ ム ( ヮ コ ー ゲ ノレ C 一 2 0 0 、
1 5 g 、 へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ノレ = 9 5 : 5 ) で精製 し 、 ベ ン ゾ ィ ル体 （化合物 D 1 2 ) を得た。 収量 1 9 3 . 9 ra g、 収率 9 5 . 6 %。
化合物 D 1 2 の ァ 一 夕
23 _
[ a ] + 7 . 3 0 ( C H C 1 , c = 0 . 5 )
D 一
M S ： F D Μ S 1 1 6 2 、 9 2 0 ο
. 1
N M R Η ( 5 0 0 M H z ; C D C l 。 ； 2 7 °C ) δ (ppm) 7 0 4 - 8 . 1 6 ( 2 5 H , m ) 、 5 9 1 ( 1 Η , d d , J = 2 . 4 ， 9 . O H z ) 、 5 4 5 ( 1 Η , d t , J = 2 . 9 , 9 . 8 H z ) 、 5 3 7 ( 1 Η , t , J = 7 . 3 H z ) 、 4 . 6 8 ( 1 H m ) 3 4 ( 1 H , d d , J = 3 . 7 ,
9 8 H ζ ) 、 3 . 2 6 ( 1 H , d d , J = 2 . 9 ,
8 H ζ ) 、 , .デ + s o c
9 2 . 0 2 ( 3 H , s ) 、 1 . 1 2 - d 3
2 0 2 ( 6 6 H , m · H ) 、 0 . 8 7 ( 6 H , m ) 。
J Z
( x i i )化合物 D 1 3 の合成
ベ ン ゾィ ル体 (化合物 D 1 2 ) の 1 9 3 . 9 rogを塩化 メ チ レ ン 、 メ タ ノ ー ル （ 2 ： 1 ) 溶液 3 Di 1に溶解 し た。 p - 卜 ルエ ン ス ル ホ ン酸 ♦ 1 水和物を 6 3 . 4 nig加え、 室温で 1 . 5 時間攪拌 し た。 濃縮 し 、 酢酸ェ チ ル と 重曹 水を加え 、 分液 し た。 酢酸ェ チ ル層を食塩水で洗浄 し て 濃縮 し た ο シ リ カ ゲノレカ ラ ム （ ヮ コ ー ゲノレ C 一 2 0 0 、 1 5 g 、 へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 8 ： 2 ) で精製 し 、 Ύ ノレ コ 一 ノレ体 （化合物 D 1 3 ) を得た。 収量 1 1 3 . 1 nig 収率 7 3 . 7 %
化合物 D 1 3 の [ ] 23 一
D 一 0 . 1 ) M S ： F D Μ
N M R ： 7 °C ) δ ( ppm ) S .
Figure imgf000104_0001
) 、 7 . 9 6 ( 2 Η 7 . 3 H z ) , 7 . 6 4 ( 1 H , t , J = 7 、 7 . 5 4 ( 1 H , t , J = 7 . 6 H z ) 、 7 . 5 0 ( 2 H , t , J = 7 . 9 H z ) ,
7 . 3 9 ( 2 H , t , J = 7 . 9 H z ) . 7 . 0 6 ( 1
H , d , J = 9 . 2 H z ) 、 5 . 4 8 ( 1 H , d d , J - 2 . 4 ， 9 . l H z ) 、 5 . 3 S ( 1 H , d t , J = 3 . 1 , 9 . 8 H z ) 、 5 , 1 ( 1 H , t , J =
6 . l H z ) 、 4 . 3 7 ( 1 H , m ) s 3 . 5 7 —
3 . 6 S ( 2 H , m ) , 2 . 2 0 ( 3 H , s ) 、
2. 0 2 ( 2 H , m ) 、 l . 2 ( 2 H , m ) ,
I . 1 6 - 1 . 5 0 ( 6 2 H , m ) 、 0 . 8 8 ( 6 H , m ) 。
( i i i) 化合物 D 1 4 の合成
ァ ノレ コ ー ル体 （化合物 D l 3 ) の 1 1 3 . l ingに テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 ml、 塩化第 1 ス ズ 5 4 . 8 mg、 過塩素 酸 銀 5 9 . 9 mg、 モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ ス 4 Aノ、。 ウ ダ一 5 0 0 mgを混ぜ、 室温で 3 0 分間攪拌 し た。 — 1 0 C に 冷却 し 、 ベ ン ジ ル ガ ラ ク ト シ ノレ フ ル オ リ ド （化合物 A 1 3 ) 3 1 3. 4 mgを テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 mlに溶解 し て加え た。 徐々 に室温に戻 し 、 2 時間攪拌 し た。 セ ラ イ ト 濾過 し 、 少量の ア セ ト ン で濾物を抽出 し た。 濃縮 し 、 酢酸ェ チ ル に懸濁 し 、 食塩水で洗浄 し た。 濃縮 し 、 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム （ ヮ コ 一 ゲ ノレ C — 2 0 0 、 1 0 g 、 へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ノレ = 1 9 ： 1 ) で精製 し 、 な - ガ ラ ク ト シ ド （化合物 D 1 4 ) を得た。 収量 1 4 8. 0 rag、 収率 8 3 . 5 %。
03 化合物 D 4 の デ 夕
23
[ a ] D — + 2 0 o ( C H C 1 0
3
M S ： F D M S 1 4 4 3 N M R 1 H ( 5 0 0 M H z ; C D C 1 3 ; 2 7 eC ) δ (ppm) 8 . 0 3 ( 2 H , d , J = 7 . 9 H z )
7 9 0 ( 2 H , d , J = 7 . 9 H z ) 7 . 7 3 ( 1 H d ·, J = 8 . 3 H z ) 7 . 5 9 ( 1 H , t , J =
6 4 H z ) 7 . 5 0 ( 1 H , t , J = 6 . 4 H z 7 4 5 ( 2 H , t , J = 7 . 6 H z ) 7 . 1 5 — 7 4 〇 ( 2 2 H , m ) 5 . 7 8 ( 1 H , d d , J = 2 6 , 9 . 8 H z ) 5 . 4 0 ( 1 H , m ) 5 1 0 ( 1 H , d d ; J = 5 . 2 , 7 . 6 H z ) 4 8 8 ( 1 H , d , J = 1 1 . 3 H z 4 . 5 3 - 4 7 6 ( 7 H , m ) 4 , 4 8 ( 1 H , d , J =
1 1 . 8 H z ) 4 . 4 0 ( 1 H , d , J = 1 1 . 8 H z ) , 4 . 0 9 ( 1 H , t , J = 7 . 2 H z ) s 3 . 9 9 ( 1 H , d d , J = 3 . 3 , 1 0 . 4 H z ) 、
3 9 3 ( 1 H , m ) 3 . 9 0 ( 1 H , m ) 3 S 2 ( 1 H , d d J = 2 . 4 , 9 . 8 H z ) 3 5 9 ( 1 H , d d J - 2 , 3 , 1 2 . 1 H z ) , 3 ( 1 H , d d , J = 6 . 4 , 8 . 9 H z )
4 5 ( 1 H d d J = 6 . 7 , 9 . 2 H z ) ,
9 4 4 ( 1 H , b s ) . 0 2 ( 3 H , s ) 8 9 ( 3 H , m ) 4 0 ( 2 H , m ) 0 一 3 5 ( 6 1 H , m ) , 0 . 8 S ( 6 Η , m ) 。
( xiv)化合物 D 1 5 の合成
a - ガラ ク 卜 シ ド （化合物 D 1 4 ) の 1 4 7 . 1 ID gに 酢酸ェ チ ル 3 m 1と パ ラ ジ ゥ ム黒 1 5 mgを加え、 水素置換 し 、 室温で 4 時間攪拌 し た。 セ ラ イ 卜 濾過 し 、 濃縮 し 、 テ ト ラ'才 ー ル （化合物 D 1 5 ) を得た。 収量 1 0 6 . 6 nig 収率 9 6 . 6 %。
化合物 D 1 5 の デー タ
[ ] 23 + 2 6 . 0 ° ( C H C 1 c = 0 1 )
D 3
M S : F D M S 1 0 8 3 , 9 2 1 o
N M R ： 1 H ( 5 0 0 M H z ； C D C 1
3 ； 2 7 。C ) δ (ρρπι) 7 . 9 9 ( 2 H , d 7 . 9 H z )
7 9 0 ( 2 H , d , J = 7 . 9 H z ) 、 7 . 7 5 ( 1 H d , J = 8 . 3 H z ) 、 7 . 6 0 ( 1 H , t , J = 6 4 H z ) 、 7 . 5 3 ( 1 H , t , J = 6 . 4 H z ) 7 4 8 ( 2 H , t , J = 7 . 6 H z ) 、 7 . 3 8 ( 2 H J = 7 . 6 H z ) 5 . 7 8 ( 1 H , d d ， J
= 2 . 4 , . 8 H z ) 、 5 2 6 ( 1 H , m ) 、
5 . 0 7 ( 1 H , t , J = 6 7 H z ) 、 4 , 7 0 ( 1
H , d , J = 3 . 7 H z ) 4 . 5 7 ( 1 H , m ) 、
3 . 9 8 ( 1 H , b s ) 、 3 9 0 ( 1 H , m ) 、
3 . 8 0 - 3 . 9 0 C 3 H , m ) 、 3 . 7 8 ( 1 H , m ) 、 3 . 7 0 ( 1 H m ) 3 . 6 5 ( 1 H , b d , J = 1 0 . 4 H z ) 、 3 . 4 6 ( 2 H , m ) 、 3 . 1 3 ( 1 H , b s ) 、 2 . 7 8 ( 1 H , m ) 、 2 . 1 8 ( 3 • H , s ) 、 1 . 8 1 - 1 . 9 5 ( 4 H , m ) 、 1 . 4 1 ( 2 H , m ) 、 1 , 1 6 - 1 . 3 5 ( 6 0 H , m ) 、 0 . 8 8 ( 6 H , m ) 。
( xv) 化合物 2 2 の 合成
テ ト ラ オ 一 ノレ （化合物 D l 5 ) の 1 0 5 . 5 mgを メ 夕 ノ ー ル 5 mlに溶力、 し 、 1 規定の ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド メ 夕 ノ ー ル溶液 2 m lを徐 々 に 加 え 、 室温で 3 0 分間攪拌 し た 。 陽 イ オ ン 交換樹脂 （ ダ ウ エ ッ ク ス 5 0 W , X 8 , ザ • ダ ウ · ケ ミ カ ノレ ♦ カ ン パ ニ ー 製） を加 え 、 中和 し 、 濾 過 し た 。 ク ロ 口 ホ ル ム - メ タ ノ ー ル （ 1 ： 1 ) 溶液で濾 物 を よ く 抽 出 し 、 濃縮 し た 。 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム （ ヮ コ 一 ゲ ル C 一 2 0 0 、 5 g 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ タ ノ ー ル ： 水 = 9 0 ： 1 0 ： 1 ) に て精製 し 、 セ レ ブ ロ ン ド （化合物 2 2 ) を得 た 。 収量 6 6 . 7 rag、 収率 8 2 . 2 %。
化合物 2 2 の デー タ '
[ ] 23 D = + 4 7 . 4 ° ( ピ リ ジ ン ， _ _ = 4 . 0 ) M S ： F D M S 8 3 3 。
I R ： ( cm—よ、 K B r ) 3 4 0 0 , 2 9 5 0 ,
2 8 7 0 s 1 6 4 5 s 1 5 3 5 、 1 4 7 5 、 1 0 8 0 m p : 2 0 2 〜 2 0 4 。C
N M R ： 1 H ( 5 0 0 M H z , C 5 D 5 N ; 2 7 °C ) o ( ppm ) 8 . 4 8 ( 1 H , d , J = 9 . 2 H z ) 、 7 5 3 H , d , J = 4 . 9 H z ) 、 7 . 0 0 ( 1 H b s ) 、 6 . 6 7 ( 1 H , d , J = 6 . 7 H z ) s 6 6 3 ( 1 H , b s ) 、 6 . 5 1 ( 1 H , b s ) 6 2 8 ( 1 H , b s ) 、 6 . 0 7 ( 1 H , d , J = 5 5 H z ) 5 7 ( 1 H， d , J = 3 . 7 H z ) 、 2 6 ( 1 H , m ) 、 4 . 6 2 ( 2 H , m ) 、
4 5 7 ( 1 H， m ) 、 4 . 5 1 ( 1 H , b s ) 、' 4 4 6 ( 2 H , m ) 、 4 . 2 8 - 4 . 4 0 ( 4 H , m 、 4 . 2 1 H m ) 、 2 . 2 7 ( 1 H , m ) 、 2 1 7 ( 1 H , m ) . 9 8 ( 1 H , m ) 、
5 7 C 2 H , m ) . 7 3 ( 1 H , m ) .、
6 6 ( 2 H , m ) 6 — 1 . 4 6 ( 5 8 H , m ) 、 0 . 8 5 ( 6 H t J = 6 , 1 H z ) o
13
C ( 1 2 5 M H z C D N ； 2 7 V ) δ ( ρρπι )
5
1 7 5 . 〇 ( s ) 〇 2 ( d ) s 7 6 . 5 ( d ) 、 7 3 . 0 d 7 2 3 ( d 、 7 2 . 3 ( d ) 、 7 1 . 6 d 7 〇 9 ( d 、 7 0 . 1 ( d )
6 8 . 1 6 2 6 、 5 0 . 4 ( d ) 、
3 4 4 、 3 2 . 1 ( t ) 、
3 0 . 3 3 0 、 3 0 . 0 ( t ) s 2 9 . 9 2 9 S 、 2 9 . 5 ( t ) , 2 6 . 4 2 5 8 、 2 2 . 9 ( t ) ,
1 4 . 2 q
化合物 2 2 の 合成方法 （反応経路 D ) に準 じ て異 な る 力 ノレ ボ ン 酸を使用 し た り 、 様 々 な ウ ィ テ ィ ヒ 塩を組み合 わせ る こ と に よ っ て 、 化合物 （ 1 6 — 2 1 , 2 3 - 2 8 ,3 0 - 3 1 , 3 3 - 3 4 ) を合成 し た。 こ こ に こ れ ら の 化合物の 合成例 を示す。
化合物 1 ら
ィ匕合物 2 2 の 合成 に お い て、 ア ル デ ヒ ド D 1 に ウ イ テ ィ ヒ 塩 D 2 を作用 さ せ る 代わ り に 、 ト リ デ カ ン ト リ フ エ 二 ノレ ホ ス ホ ニ ゥ ム ブ ロ ミ ド を作用 さ せ た 。 さ ら に経路 D に 準 じ て合成 し 、 ア ジ ド基 を還元 し て得 ら れ た ァ ミ ン に ( R ) - 2 - ァ セ 卜 キ シ テ 卜 ラ コ サ ン 酸 D 8 を作用 さ せ る 代わ り に テ ト ラ コ サ ン 酸を作用 さ せ、 以下経路 D に 準 じ て合成 し 、 化合物 1 6 を得 た 。
く デ ー タ 〉
C α ] 24 D = + 2 8. 2 ' ( ピ リ ジ ン ， 2 7 ) M S ： F D M S 8 3 1 。
I R ： ( cm"1, K B r ) 3 3 5 0 、 2 9 2 0 、
2 8 5 0 、 1 6 4 0 s 1 5 4 0 、 1 4 6 5 。
m p ： 1 4 6 - 1 4 7 'C
N M R ： ^ ( 5 0 0 M H z , Z ^ D ^ W ; 2 Ί ) δ (ppm) 8 . 4 5 ( 1 H , d , J = 8 . 5 H z ) 、 5 . 5 5 ( 1 H , d , J = 3 . 7 H z ) 、 5 . 2 4
( 1 H , m ) 、 4 . 6 4 ( 2 H , m ) 、 4 . 5 2 ( 1 H , m ) 、 4 . 4 8 ( 1 H , m ) 、 4 . 3 8 ( 4 H , m ) 、 4 . 2 8 ( 2 H , b s ) 、 2 . 4 1 ( 2 H , t , J = 6 , 3 Η ζ ) 、 2 . 2 4 ( 1 H m ) 、 1 . 8 8 ( 2 H m ) 、 1 . 7 8 ( 2 H , m ) 、 1 6 4 ( 1 H m ) 、
1 . 1 0 一 1 . 4 5 ( 6 2 H ， m ) 、 0 . 8 5 C 6 H t , J = 6 . 7 H z ) o
13 c
( 1 2 5 M H Z , C D N 7 V ) δ
5 5 2 (Ppni)
1 7 3 2 ( s ) 、 1 0 1 • 5 ( d ) 7 6 7 ( d )
7 3 . 0 ( d ) 、 7 2 . 5 ( d ) 、 7 1 . 6 ( d 、
7 1 . 0 ( d ) 、 7 〇 . 3 ( d ) 、 6 8 . 7 ( t 、
6 2 . 7 ( t ) 、 5 1 . 5 ( d ) 、 3 6 . 8 ( t
3 4 . 3 ( t ) 、 3 2 . 1 ( t ) 、 3 0 . 4 ( t 、
3 0 . 1 ( t ) 、 3 0 . 0 ( t ) 、 2 9 . ( t 、
2 9 . 9 ( t ) 、 2 9 . 8 ( t ) 、 2 9 . 7 ( t 、
2 9 . 6 ( t ) 、 2 6 . 5 ( t ) 2 6 . 4 (
2 2 . 9 ( t ) 1 4 . 3 ( q ) o
化合物 1 7
化合物 2 2 の 合成 に お い て 経路 ！） に 準 じ て合成 し 、 ア ジ ト 基 <Sr還元 して得 ら れ た ァ ヽ ン に ( R ) 2 ァ セ ト キ シ 丁 卜 ラ n サ ン 酸 D 8 を作用 さ せ る 代 わ り に テ 卜 ラ コ サ ン 酸を作用 させ た o 以下経路 D に じ て合成 し 、 化 合物 1 7 を得 た
く デ ー タ >
[ α 23 ―
] D 一 + 4 2 . 4 ( ピ リ ン ン ' £. 0 8 )
M S F D M S 8 1 7
I R ( cm"1 、 κ B r ) 3 4 0 0 、 2 9 5 0
09 2 8 7 0 1 6 4 5 、 1 5 3 5 、 1 4 7 5 、 1 0 S 0 o m p 1 6 6 ― 1 6 8 V
N M R ·· 1
H ( 5 0 0 M H z c D N ； 2 7 °C )
5 5
δ ( P P m ) 8 4 3 ( 1 H d J 8 6 H z ) 、
5 . 5 5 ( 1 H d J = 3 7 H z ) 、 5 2 3
( 1 H m ) ヽ 4 6 4 ( 1 H d d J = 5 5 ,
1 0 . 4 H z ) 、 4 6 2 ( 1 H d d J ― 4 . 3 ,
1 0 . 4 H z ) 4 5 2 ( 1 H m ) 、 4 4 9
( 1 H b t J = 6 1 H z ) 、 4 3 3 ― 4 . 4 2
( 4 Η ) 、 4 3 0 ( 2 H m ) 、 2 . 4 2 ( 2 H d d , J = 6 7 j 7 3 H z ) 、 2 2 6 ( 1 H , m ) 、 1 8 6 ( 2 H m ) 、 1 7 S ( 2 H m ) 、
1 . 6 5 ( 1 H m ) 、 1 1 6 ― 1 4 6 ( 6 0 H , m ) 、 0 . 8 5 ( 6 H j t J = 6 7 H z ) O
1 3 c
( 1 2 5 M H z C D N 2 7
5 5 。C ) 0 ( P P m )
1 7 3 • 2 ( s ) 、 1 0 1 5 ( d ) 、 7 6 7 ( d )
7 3 . 0 ( d s 7 2 4 C d ) 、 7 1 5 ( d ノ
7 0 . 9 ( d 、 7 0 2 ( d ) 、 6 8 6 ( t / 、
6 2 . 6 ( t 5 1 4 ( d ) 、 3 6 7 ( t ) 、
3 4 . 3 ( t 、 3 2 1 ( t ) 、 3 0 3 ( t ノ 、
3 t t ) t )
0 . 1 ( 、 3 0 0 ( ヽ 2 、
9 9 (
2 9 . 8 ( 、 2 9 8 ( 、 2 9 7 (
2 9 . 7 ( 、 2 9 ン ( 2 6 4 ( 》 、
2 6 . 3 ( 、 2 2 9 ( 、 1 4 2 ( Q / 0
0 化合物 1 8
化合物 2 2 の 合成 に お い て、 ァ ノレデ ヒ ド D 1 に ウ イ テ イ ヒ 塩 D 2 を作用 さ せ る 代わ り に 、 デ カ ン ト リ フ エ ニ ル ホ ス ホ ニ ゥ 厶 ブ ロ ミ ド を作用 さ せ た 。 さ ら に経路 D に 準 じ て合成 し 、 ア ジ ド基を還元 し て得 ら れ た ァ ミ ン に （ R ) - 2 - ァ セ ト キ シ テ ト ラ コ サ ン 酸 D 8 を作用 さ せ る 代わ り に テ ト ラ コ サ ン 酸 を作用 さ せ、 以下経路 D に 準 じ て合 成 し 、 化合物 1 8 を得 た 。
く デ ー タ >
[ ] 24 D = + 3 0 . ◦ 。 （ ピ リ ジ ン ， _ _ = 〇 . 2 ) M S ： F D M S 7 8 9 。 ，
I R ： ( cm"1. K B r ) 3 3 5 0 2 9 2 0
2 8 4 0 s 1 6 4 0 、 1 5 4 0 、 1 4 6 5 。
m p : 1 5 4 - 1 5 5 °C
N M R ： ½ ( 5 0 0 M H z , C 5 D 5 N ; 2 7 。C ) δ (pptn) 8 . 4 5 ( 1 H , d , J = 8 . 5 H z ) 、
5 . 5 5 ( 1 H , d , J = 3 . 7 H z ) 5 . 2 4 ( 1
H , m ) 、 4 . 6 4 ( 2 H , m ) 、 4 . 5 3 ( 1 H , m ) 、 4 . 4 9 ( 1 H , m ) 、 4 . 3 9 ( 4 H , m ) 、 4 . 3 0 ( 2 H , b s ) 、 2 . 4 2 ( 2 H , t , J =
6 . 7 H z ) 、 2 . 2 5 ( 1 H , m ) 、 l . 8 8 ( 2 H , m ) 、 1 . 7 8 ( 2 H , m ) N 1 . 6 4 ( 1 H , m ) 、
I . 1 5 - 1 . 4 5 ' ( 5 6 H , m ) 、 0 . 8 5 &
〇 . 8 4 ( e a c h 3 H , t , J = 7 . 3 H z ) 。 一 1 13 C ( 2 5 M H z , C D 5 N ； 2 7 Ό ) δ (ρρπι)
1 7 3 . 3 ( s ) 、 1 0 1 . 5 ( d ) 、 7 6 . 7 ( d ) 7 3 . 0 ( d ) 、 7 2 . 5 ( d ) 、 7 1 . 6 ( d ) ,
7 1 0 ( d ) 7 0 . 3 ( d ) 、 6 8 7 ( t )
6 2 7 ( t ) 5 1 . 5 ( d ) , 3 6 S ( t )
3 4 3 ( t ) 3 2 . 1 ( t ) 3 0 3 ( t )
2 9 6 一 3 0 1 ， 2 6 . 5 い ） 、 2 6 4 ( t )
2 2 9 ( t ) 1 4 . 3 ( q ) o
化合物 1 9
化合物 2 2 の 合成 に お い て、 ァ ノレ デ ヒ ド D 1 に ウ イ テ ィ ヒ 塩 D 2 を 作用 さ せ る 代わ り に 、 へ キ サ ン ト リ フ エ 二 ノレ ホ ス ホ 二 ゥ ム ブ 口 ミ ド を作用 さ せ た 。 さ ら に 経路 D に 準 じ て合成 し 、 ア ジ ド基を還元 し て得 ら れた ア ミ ン に ( R ) - 2 - ァ セ 卜 キ シ テ ト ラ コ サ ン 酸 D 8 を作用 さ せ る 代わ り に テ ト ラ コ サ ン 酸を作用 さ せ、 以下経路 D に 準 じ て合成 し 、 化合物 1 9 を得 た 。
く デ ー タ >
M S ： F D M S 7 3 2 。
N M R ： ! H ( 5 0 0 M H z , C ^ D ^ N ； 2 7 °C ) 0 ( PPm ) 8 . 4 5 ( 1 H , d , J = S . 6 H z ) 、 6 . 9 7 ( 1 H , b s ) 、 6 . 6 2 ( 1 H , b s ) 、 6 . 5 2 ( l H， m ) 、 6 . 4 3 ( l H , b s ) 、 6 . 2 9 ( 1 H , d , J = 3 . 7 H z ) . 6 . 0 6 ( 1 H , b s ) 、 5 . 5 S ( 1 H , d , J = 3 . 7 H z ) 、 5 . 2 6 ( 1 Η , m ) 、 4 . 6 6 — 4 . 6 8 ( 2 H , m ) 、 4 . 5 5 ( 1 H , b s ) 、 4 . 5 1 ( 1 H , m )
4 . 3 8 一 4 . 4 2 ( 4 H， m ) 、 4 . 3 0 ( 1 H , b s ) , 2 . 4 4 ( 2 H , t , J = 7 . 3 H z ) 、
1 . 8 0 - 1 . 8 8 ( 4 H , m ) 、 1 . 1 9 - 1 . 5 9
( 5 0 H , m ) 、 0 . 8 8 & 0 . 8 1 ( e a c h 3 H t , J = 6 . 7 Η z ) o
化合物 2 0
化合物 2 2 の合成 に お い て、 経路 D に準 じ て合成 し 、 ァ ジ ド基を返兀 し て得 ら れた ア ミ ン に （ R ) - 2 - ァ セ 卜 キ シ テ ト ラ コ サ ン 酸 D 8 を作用 さ せ る 代わ り にへキサ コ サ ン酸を作用 さ せ、 以下経路 D に準 じて合成 し 、 化合 物 2 0 を得た。
く デー タ >
C a ] 25 3 7 . 7 ' ( ピ リ ジ ン ， _ _ = 〇 . 9 7 )
D +
M S ： F D M S 8 4 5 ο
I R ： ( cm— K B r ) 3 3 8 0 、 2 9 2 0 、
2 8 4 0 、 1 6 3 5 、 1 5 4 5 s 1 4 6 5 、 1 0 6 5 。
m p ： 1 5 6 - 1 5 8 eC
N M R ： [ E ( 5 0 0 M H z , C 5 D 5 N ； 2 7 V δ ( ppm ) 8 . 4 6 ( 1 H , d , J = 8 . 6 H z ) 、 6 . 4 2 ( 1 H , m ) s 6 . 0 9 ( 1 H , m ) ,
5 . 5 7 ( 1 H , d , J = 3 . 7 H z ) 、 5 . 2 6 ( 1 H , m ) 、 4 . 6 6 ( 2 H , m ) 、 4 . 5 5 ( 1 H , m ) 、 4 5 1 ( 1 H , t , = 5 . 8 H z ) .
4 . 4 1 ( 4 H , m ) 、 4 . 2 ( 2 H , m ) 、
2 . 4 4 ( 2 H , t , J = 7 0 H z ) 、 2. 2 8 ( H , m ) 、 1 . 9 0 ( 2 H , m ) 、 1 . 8 1 ( 2 H , m ) 、 1 . 6 8 ( 1 H , m ) s 1 . 1 5 - 1 . 4 5 ( 6 4 H , m ) 、 0 . 8 8 ( 6 H , t , J = 6 . 7 H z ) ·。
13C ( 1 2 5 M H z , C 5 D 5 N ； 2 7 °C ) δ (ppm) 1 7 3 . 2 ( s ) 、 1 0 1 . 5 ( d ) 、 7 6 . 7 ( d )
7 3 〇 ( d ) 、 7 2 . 5 ( d ) 、 7 1 . 6 ( d ) 、
7 1 〇 ( d ) 、 7 0 . 3 ( d ) 、 6 8. 7 ( t ) 、
6 2 7 ( t ) , 5 1 : 5 ( d ) 、 3 6 . S .( t ) ,
3 4 4 ( t ) 、 3 2 . 1 ( t ) 、 3 0 . 4 ( t ) s
3 0 ( t ) 、 3 0 . 0 3 ( t ) 、 2 9 . 9 9 ( t )
2 9 9 3 ( t ) , 2 9 . 8 7 ( t ) , 2 9 . 8 1
( t ) , 2 9 . 7 6 ( t ) . 2 9 . 6 ( t ) . 2 6 . 5 ( t ) , 2 6 . 4 ( t ) , 2 2 . 9 ( t ) 、 1 4 . 3 ( q ) o
化合物 3 3
化合物 2 2 の 合成 に お い て 、 ァ ノレ デ ヒ ド D 1 に ウ イ テ ィ ヒ 塩 D 2 を作用 さ せ る 代わ り に 、 ト リ デ カ ン ト リ フ エ 二 ル ホ ス ホ ニ ゥ ム ブ ロ ミ ド を 作用 さ せ た 。 さ ら に 経路 D に 準 じ て合成 し ア ジ ド基 を還元 し て得 ら れた ア ミ ン に ( R ) - 2 — ァ セ ト キ シ テ ト ラ コ サ ン 酸 D 8 を作用 さ せ る 代わ り に へ キ サ コ サ ン 酸 を作用 さ せ、 以下経路 D に 準 じ て合成 し 化合物 3 3 を得た。
< デ ー タ >
23 + 4 3 . 9 ° ( ピ リ ジ ン 、 = 0 . 8 1
[ α ] D
M S ： negat i ve F A B 一 M S 8 5 7 [ ( - H ) 一
I R ： ( cni"^ K B r ) 3 3 0 0 , 2 9 8 0 、
2 S 5 0 、 1 6 4 0 s 1 5 4 0 、 1 4 7 0 1 0 7 0 m p ； 1 3 0 - 1 3 5 °C
N M R ： l E ( 5 0 0 M H z , C D N ； 2 7 °C )
5
0 (ppra) 8 . 4 7 ( 1 H， d , J = 8 5 H z ) .
6 9 7 ( 1 H , d , J = S H z ) 6 . 6 3 ( 1 H b s ) 、 6 . 5 4 ( 1 H , m ) 、 6 4 4 ( 1 H , d J = 5 . 5 H z ) 、 6 2 ( 1 H b s ) . 6 0 9 ( 1 H , d , J = 0 H z ) 5 . 5 8 ( 1 H d , J = 3 . 7 H z ) . 2 7 ( H , m ) 、 4 6 5 一 4 . 7 0 ( 2 H m ) 、 4 . 5 6 ( 1 H , b s ) s 4 . 5 2 ( 1 H , J = 5 . 5 H z ) .
4 . 3 7 一 4 . 4 7 ( 4 H , m ) 、 4 . 3 1 - 4 . 3 5
( 2 H , m ) 、 2 . 4 5 ( 2 H , t , J = 7 . 3 H z )
1 . 7 8 一 1 . 9 7 ( 4 H , m ) 、 1 . 2 6 - 1 . 6 9
( 6 8 H , m ) 、 〇 . 8 8 ( 6 H , t , J = 6 . 7
H z ) o
13 C ( 1 2 5 M H z , C D 5 N ； 2 7 °C ) δ (ppm) 1 7 3 . 2 ( s ) 、 1 0 1 5 ( d ) 、 7 6 . 7 ( d )
5 一 7 3 . 0 ( d ) 、 7 2 . 5 ( d ) 、 7 1 . 6 ( d
7 1 . 0 ( d ) s 7 0 . 3 ( d ) s 6 8 . 7 ( t
6 2 . 7 ( t ) 、 5 1 . 4 ( d ) 、 3 6 . 8 ( t
3 4 . 4 ( t ) ヽ 3 2 ， 1 ( t ) 、 3 0 . 4 ( t
3 0 . 2 ( t ) ヽ 3 0 . 0 ( t ) 、 3 0 . 0 ( t
2 9 . 9 ( 、 2 9 . 9 ( t ) 、 2 9 . S ( t
2 9 . 6 ( 、 2 6 . 5 ( t ) 、 2 6 . 4 ( t
2 2 . 9 ( ヽ 1 4 . 3 ( q )
化合物 3 4
化合物 2 2 の合成 に お い て経路 D に準 じ て合成 し ァ ジ 卜 feを； IS元 し て得 ら れた ァ ミ ン に ( R ) — 2 - ア セ ト キ シ テ ト ラ コ サ ン 酸 D 8 を作用 さ せ る 代わ り にォ ク タ コ サ ン酸を作用 さ せ、 以下経路 D に準 じ て合成 し化合物 3 4 を得た。
ぐ デー タ >
24
] D + 4 6 8 ( ビ リ ジ ン 、 c = 0 . 4 7 ) M S ： negat i ve F A B - M S 8 7 1 [ ( M - H ) 一 ] I R ： -1
C cm K B r ) 3 3 5 0 、 2 9 3 0 s
2 S 5 0 、 1 6 4 0 、 1 5 4 0 、 1 4 7 0 、 1 0 8 0 o m p ； 1 4 2 - 1 4 5 °C
N M R ： 1 H ( 5 0 0 M H z , C 5 D 5 N ； 2 7 。C ) 0 ( ppm ) 8 . 4 6 ( 1 H , d , J = 7 . 9 H z ) 6 . 9 2 一 6 . 9 8 ( 1 H , m ) s 6 . 5 9 - 6 . 6 3 ( 1 H , m ) 、 6 . 5 3 ( 1 H , b s ) 、 6 . 4 4 ( 1
6 H , d J 5 5 H z ) 、 6 3 3 ( 1 H b s ) 、
6 . 0 7 ( 1 H d ， J = 5 5 H z ) 5 5 8 ( 1
H , d J 3 7 H z ) 、 5 2 5 一 5 3 0 ( 1 H m ) 、 4 6 2 ― 4 7 〇 ( 2 H m ) 、 4 5 6 ( 1
H , b s ) s 4 5 2 ( 1 H t J 6 1 H z ) 、
4 . 3 6 一 4 4 7 ( 3 H m ) 、 4 2 9 一 4 . 3 5
( 2 H m ) s 2 4 4 ( 2 H t J = 6 7 H' z )
1 . 7 8 一 1 9 7 ( 4 H ， m ) ヽ 1 2 5 1 . 7 2
( 7 0 H ， m ) 、 0 • 8 S ( 6 H ， t J 6 7
H z ) O
1 3 c
( 1 2 5 M H z ' C D N 2 7 °C ) δ ( p p m ) リ
1 7 3 2 ( s ) 、 1 0 1 5 ( d ) 7 6 7 ( d )
7 3 . 0 ( d ) 7 2 5 ( d ) 7 1 6 ( d 、
7 1 . 0 ( d ) 、 7 0 3 ( d ) 、 6 s 6 ( t ) 、
6 2 . 6 ( t ) 、 5 1 4 ( d } 3 6 8 t
( ) 、
3 4 . 3 ( t ) 、 3 2 1 t
( ) 、 3 0 3 t
( ソ
3 0 . 1 ( t ) 、 3 0 〇 t
( ) ヽ 3 〇 〇 t
( ノ 、
2 9 . 9 ( t ) 、 2 9 9 ( t ) 2 9 8 ( t ) ヽ
2 9 . 7 t
( 、 2 9 6 t
( ) 、 2 6 5 t
( ) 、
2 6 . 4 ( 、 2 2 9 t
( ) 1 4 3 ( q ο 化合物 2 1
化合物 2 2 の 合成 に お い てヽ ァ ノレ デ ヒ ド D 1 に ウ イ テ ィ ヒ 塩 D を 作用 さ せ る 代わ り に 卜 リ デ 力 ン 卜 リ フ ヱ ル ホ ス ホ ゥ ム ブ π ヽ ド を作用 さ せ た O さ ら に 経路 D
7 一 に 準 じ て合成 し、 化合物 2 1 を得 た o
< つ 夕 >
M S F D S S 4 7 O
- 1
I R ( c m 、 K B r ) 3 4 0 0 、 2 9 5 0 、
2 8 7 0 、 1 6 4 5 s 1 5 3 5 、 1 4 7 5 s 1 0 8 0 。
1
N M R ： H ( 5 0 0 M H z C D N 2 7 。C )
5 5
δ ^ p m ) 8 . 5 0 ( 1 H d J = 9 • 2 H z ) 、
5 . 5 9 ( 1 H ， d J = 3 • 7 H z ) 、 5 2 7 ( 1
Η , m ) 、 4 ψ 6 4 ( 2 H m ) 、 4 . 5 8 ( 1 H , m ) 、 4 • 5 3 ( 1 H m ) 4 • 4 S ( 2 H f m ) 、
4 . 3 〇 ― 4 # 4 2 ( 4 H m ) 、 4 # 2 7 ( 1 H， m ) 、 2 - 2 9 ( 1 H ， m ) 、 2 • 1 8 ( 1 H m ) 、
1 . 9 8 ( 1 H m ) 、 1 8 7 ( 2 H t m ) 、
1 . 7 4 ( 1 H m ) 1 • 6 7 ( 2 H m ) 、
1 . 1 5 ― 1 . 4 6 ( 6 0 H m ) 、 0 • 8 4 ( 6 H , t ， J 6 - 7 H z ) O
1 3 c
( 1 2 5 M H z ， C D N 2 7 。C ) δ ( p p m )
5 5
1 7 4 9 ( s ) 1 0 1 . 2 ( d ) 、 7 6 5 ( d )
7 3 . 0 ( d ) 、 7 2 4 ( d ) 、 7 2 3 ( d ) 、
7 1 . 6 ( d ) 、 7 0 9 ( d ) 、 7 0 1 ( d ) 、
6 S . 1 ( t ) 、 6 2 6 ( t ) 、 5 0 4 ( d ) 、
3 5 . 5 ( t ) 、 3 4 4 ( t ) 、 3 2 1 ( t ) 、
3 0 . 3 ( t ) 3 0 1 ( t ) 3 0 0 ( +
V ) 、
2 9 . 9 ( t ) 、 2 9 5 ( t ) 2 6 4 ( t ) 、
8 一 2 5 . S ( t ) 、 2 2 . 9 ( t ) s 4 . 2 < q ) 化合物 2 化合物 2 2 の 合成 に お い て 、 ア ル デ ヒ ド D 1 に ウ イ テ ィ ヒ 塩 D 2 を作用 さ せ る 代わ り に 、 デ カ ン ト リ フ ヱ ニ ル ホ ス ホ ニ ゥ ム ブ ロ ミ ド を作用 さ せ た。 さ ら に 经路 D に 準 じ て合成 し 、 化合物 2 3 を得た。
ぐ デ ー タ >
C ] 24 D = + 5 9 . 2 ' ( ピ リ ジ ン ， = 0 . 1 ) M S ： F D M S 8 0 5 。
I R ： ( cm_ 1 s K B r ) 3 4 0 0 、 2 9 5 0 、
2 8 7 0 、 1 6 4 5 、 1 5 3 5 、 1 4 7 5 、 1 0 8 0 。
m p ： 1 9 3 - 1 9 4 °C
N M R ： ^ ( 5 0 0 M H z , C cr D 5 N ; 2 7 'C )
<5 (ppm) 8 . 5 0 ( 1 H , d , J = 9 . 2 H z ) ,
5 . 5 9 ( 1 H , d , J = 3 . 7 H z ) 、 5 . 2 8 ( 1 H , m ) 、 4 . 6 4 ( 2 H , m ) 、 4 . 5 S ( 1 H , m ) 、 4 . 5 3 ( 1 H , m ) 、 4 . 4 8 ( 2 H , m ) 、 4 . 3 0 一 4 . 4 2 ( 4 H , m ) 、 4 . 2 7 ( 1 H , m ) 、 2 . 2 9 ( l H , m ) 、 2 . 1 8 ( l H , m ) 、 9 S ( 1 H , m ) 、 1 . 8 7 ( 2 H , m ) 、
■7 4 ( 1 H , m ) 、 1 . 6 6 ( 2 H , m ) 、
1 . 1 5 — 1 . 4 6 ( 5 4 H , m ) 、 0 . 8 4 ( 6 H , t ， J = 6 . 7 H z ) o
13
C ( 1 2 5 M H z , C D 5 N ； 2 7 V ) δ (ppm)
9 一 1 7 4 9 ( s ) 、 1 0 1 . 2 ( d ) 、 7 6 5 ( d )
7 3 . 0 ( d ) 7 2 * 4 ( d ) 、 7 2 3 ( d ) 、
7 1 . 6 ( d ) 、 7 0 • 9 ( d ) 、 7 0 1 ( d ) 、
6 8 . 1 ( t ) 6 2 • 6 ( t ) 、 5 0 4 ( d ) 、
3 5 . 5 ( t ) 、 3 4 4 ( t ) 、 3 2 1 ( t ) 、
3 0 . 3 つ
( t ) 、 3 0 • 1 ( t ) 、 0 0 ( t ) 、
2 9 . 9 ( 、 2 9 5 ( t ) 、 2 6 4 ( t )
2 5 . 8 ( 2 2 9 ( t ) . 1 4 2 ( q ) 化合物 2 4
化合物 2 2 の 合成 に お い て 、 ァ ノレ デ ヒ ド D 1 に ゥ ィ テ ィ ヒ 塩 D 2 を 作用 さ せ る 代わ り に 、 へ キ サ ン 卜 u フ ェ ル ホ ス ホ ゥ ム ブ D ドを作用 さ せ た o さ ら に 経路 D に 準 じ て合成 し 、 化合物 2 4 を得 た o
< デ一 夕 >
[ α ] 2 3
D = + 6 7 1 。 ( ビ リ ジ ン c = 1 3 2
M S F ひ s 7 4 9 o
I R ( c m 1 、 K B r ) 3 3 0 0 、 2 8 7 〇 、
2 8 0 0 、 1 6 3 0 1 6 0 5 、 1 5 1 5 、 1 4 5 5 、
1 0 6 0
m p 1 4 5 1 4 7 。C
N M R 1 H ( 5 〇 〇 M H z C 5 D 5 N 2 7 。C ) o ( p m ) 8 . 5 0 ( 1 H ， d J = 9 2 H z ) 、
6 . 7 0 (
\ 2 H f J = 6 1 H z ) 、 ら 5 3
C 1 H b s ) 6 3 1 ( 1 H , b s ) 、 6 〇 8
2 0 ( 1 H b s ) 、 5. 6 1 ( 1 H , d , J = 3 . 7
H z ) 2 9 ( 1 H ， m ) 、 4 . 6 4 - 4 . 6 7
( 2 H , m ) 、 4 . 5 9 ( 1 H , m ) 、 4 . 5 4 ( 1 H m ) 、 4 . 4 7 - 4 . 5 l ( 2 H , m ) 、 4 . 3 2 -
4 . 4 3 ( 4 H , m ) . 4 . 2 6 ( 1 H , m ) . 1 . 6 4 - 2 . 2 7 ( 4 H , m ) 、 1 . 2 0 - 1 . 4 0
( 5 〇 H， m ) 、 0 . 8 7 & 0 . 8 2 ( e a c h 3 H t , J = 6 . 7 H z )
13c ( 1 2 5 M H z , C 5 D 5 N 2 7 °C ) δ (PPID)
. 0 ( s ) 、 1 0 2 ( d ) 、 7 6 . 5 ( d )
7 3 . 0 ( d 、 7 2. 4 ( d 7 2 3 ( d ) . 7 1 . 6 ( d 、 7 0 . 9 ( d 7 0 1 ( d )
6 8. 、 6 2. 6 ( 5 0 4 ( d ) ,
3 5 . 5 ( t 、 3 4 . 4 ( 3 2 〇 （ t ) 、
3 0 . 2 ( t 、 2 9 . 9 ( 2 9 8 ( t ) ,
2 9 . 7 ( t 、 2 9 . 5 ( 2 6 3 ( t ) 、
2 5 . 8 ( t 、 2 2 . 9 ( 2 2 8 ( t ) 、
1 4 . 2 1 ( Q ) 4 S ( q )
化合物 2 5
化合物 2 2 の 合成 に お い て 、 ァ ノレ デ ヒ ド D 1 に ウ イ テ ィ ヒ 塩 D 2 を 作用 さ せ る 代わ り に 、 ト リ デ カ ン ト リ フ ユ 二 ノレ ホ ス ホ 二 ゥ 厶 ブ，口 ミ ド を作用 さ せ た 。 さ ら に 経路 D に 準 じ て合成 し 、 ア ジ ド基 を還元 し て得 ら れ た ア ミ ン に ( R ) - 2 - ァ セ ト キ シ テ ト ラ コ サ ン 酸 D 8を作用 さ せ
21 る 代わ り に （ R ) - 2 - ァ セ ト キ シ へ キ サ コ サ ン酸を作 用 さ せ、 以下経路 D に 準 じ て合成 し 、 化合物 2 5 を得た < デ ー タ >
[ ] 23
D + 4 5 . 2 ( ピ リ ジ ン 0 ) M S : F D M S 8 7 5
I R ： ( cm"^ Κ Β r ) 3 4 0 0 、 2 9 5 0
2 8 7 0 、 1 6 4 5 , 1 5 3 5 4 7 0 8 0 m p ： 1 9 8 - 1 9 9 V
N M R ： ( 5 0 0 Μ Η ζ , C Ν ；
5 D 5 2 7 。C ) δ (ppm) 8 . 4 9 ( 1 Η , d , J = 9 . 2 Η z ) 7 . 5 3 ( 1 H , b s ) , 7 . 〇 2 ( 1 Η , b s ) 6 . 7 0 ( 1 Η , d , J = 6 . 1 Η ζ ) 6 . 6 5 H， b s ) 、 6 . 5 3 ( 1 H , b s ) 、 6 0 ( H b s ) . 6 . 0 8 ( 1 Η , d , 5 . 5 Η ζ ) 、 5 . 5 7 ( 1 Η , d , J = 7 Η 2 ) 5 . 2 6 H , m ) 、 4 . 6 2 ( 2 Η , d d , J = 4 . 9
1 0 . 4 Η ζ ) 、 4 . 5 8 ( 1 Η , m ) 4 . 5 1 '( 1 H , b s ) 、 4 . 4 6 ( 2 Η , m ) 4 . 2 8 4 . 4 1 ( 4 Η , m ) , 4 , 2 6 ( 1 Η m )
2 2 7 ( 1 Η , m ) 、 2 . 1 7 ( 1 Η m )
1 9 8 ( 1 Η , m ) 、 1 . 8 7 ( 2 Η m )
7 4 ( 1 Η , m ) 、 1 . 6 6 ( 2 Η m )
1 6 - 1 . 4 6 ( 6 4 Η , m ) 、 0 8 5 ( 6 H ,
J = 6 . 1 Η Ζ ) ο
つつ 一
Figure imgf000125_0001
Λ
丄 / ノ 、 丄 η υ 丄 1 ( d ノ 、 7 6 u ノ
π ( A
υ Q ノ 、 / Δ : J 、 7 9 3 ( 、
U ) 、
(
i 丄 ， D α ソ ゝ / υ o
α ジ 、 7 U n . 1 、
( Q ) 、 つ ( t f t λ
o o · Δ ソ 、 D Δ り て 、 D π 5 ( Q ) 、
( Λ
つ · t ΐ ソ、 Λ
、 _5 ΐ ノ 、 -> 9 1 ( 、
L ) 、
( 1 ( t Λ
し ノ 、 η υ 丄 L ノ 、 ム Q 9 ( t ノ 、
2 9 . 9 ( t ) 、 2 9 、
O ( t ) , 2 6 . 4 ( +
I ) 、
2 5 . 8 ( t ) 、 2 2 9 ( t ) 1 4 . 2 ( Q 0 化合物 2 6 化合物 2 2 の 合成 に お い て、 ア ル デ ヒ ド D 1 に ウ イ ァ ィ ヒ 塩 D 2 を作用 さ せ る 代わ り に 、 テ 卜 ラ デ 力 ン 卜 リ フ ェ ニ ル ホ ス ホ ニ ゥ ム ブ D 、 ドを作用 さ せ た o さ に 経路
·» ,、
D に 準 じ て合成 し 、 ァ L'、 甘 ■Jr
ン 卜 を JS 兀 し て得 ら れ た ァ ミ ン に （ R ) 2 - ァ セ h キ シ テ ト ラ コ サ ン.酸 D 8 を作用 さ せ る 代わ り に （ R ) 2 ァ セ ト キ シ へ キ サ サ ン 酸を 作用 さ せ 、 以下経路 D に 準 じ て合成 し 、 化合物 2 6 を得 た 0
< デ一 タ >
2 3
[ a ] 6 5
D = + 4 ° ( ピ V ン ン ， C 0 . 7 )
M S F D M S 8 8 9 ο
I R ( e ra '丄、 K Β r ) 3 4 0 0 2 9 5 0 、
2 8 7 0 、 1 6 4 5 、 1 5 3 5 . 1 4 7 5 、 1 0 8 0 a m p 2 0 5 - 2 0 6 。C
2 3 N R 丄 H ( 5 n n M H 2 c D N 2 7 °c
5 *
5
( ( P P m ) s 5 n ( 1 H d ， J Q 2 H 2 ノ ) 、
7 5 6 1丄 H h c
ノ 7 nリ 1丄 c
* b o ノ 、
7 1 1丄 T
f J Ό 7 ノ 、 リ ft (
。 、 b s
Figure imgf000126_0001
y
ノ 、 リ *-±i. c 丄 1 JL h c
ノ 、 vJ ム 9 ( 1
丄 H b s ) 6 1 n 1 H H J T H ノ 、
5 5 8 \ 1 H j 7 H 7 ノ リ /
H , m ) 、 A リ .( 2 H m
1 ノ 1リ= 1丄 H ill ) 、 4 1丄 H u o c A A
ノ ヽ e 7 9 XI
A 2 8 A TT
丄 ( 4 Xi ill 7 丄 η , ill ) 、 2 1 σ
I 丄 H m n rr
ノ 、 丄 o 丄 n ， m 丄 1 9 9 1
丄 XI ， III ) O XJ Λ
、 丄 XI ΓΠ J 、
1丄 7 4 1丄 H m ) 1
、 丄 ft リ 2 m )
丄 1 6 丄 1 At O ( 6 D XI n
t m u 8 5 V
l ， J ◦ 7 XJ
XI )
1 3 c ( 1 r
丄 リ 上 XT z f し x KT 2 7 。C ) u (. n P P r» Π m1
5 5
1丄 7 5 n A
リ o
ノ 、 1 0 丄 1 2 Li ノ 7 6 (
7 3 0 H u 7 2 A *■± u 7 ム 3 ( u 、
7 1
丄 D 、 7 0 Q u 7 n u 1 ( u
8 1 、 u つ 、 リ n u 4 ( u ノ 、
3 5 5 ( 3 4 4 ( 、 3 2 1 ( t ) 、
3 0 3 ( 、 3 0 1 ( 、 2 9 9 ( t ) 、
2 9 9 ( 、 2 9 5 ( 、 つ 6 4 ( t )
2 5 8 ( 、 2 2 9 ( 、 1 4 2 q ) o 化合物 2 7
化合物 2 2 の合成に お い て、 ァ ノレ デ ヒ ド D 1 に ウ イ テ ィ ヒ 塩 D 2 を作用 さ せ る 代わ り に 、 ヘプ 夕 デ カ ン ト リ フ ェ ニ ル ホ ス ホ ニ ゥ ム ブ ロ ミ ド を作用 さ せ た 。 さ ら に 経路 D に 準 じ て合成 し 、 ア ジ ド基を還元 し て得 ら れ た ア ミ ン に （ R ) - 2 - ァ セ 卜 キ シ テ ト ラ コ サ ン 酸 D 8 を作用 さ せ る 代わ り に （ R ) - 2 - ァ セ ト キ シ へ キ サ コ サ ン 酸を 作用 さ せ、 以下経路 D に 準 じ て合成 し 、 化合物 2 7 を得 た 0
く デ 一 夕 >
C ] 23 + 4 6 . 0 β
D ( ピ リ ジ ン ， c = 0 8 ) M S ： F D M S 9 0 3 ο
I R ： ( cni"1^ K Β r ) 3 4 0 0 、 2 9 5 0 、
2 8 7 0 、 1 6 4 5 5 3 5 、 1 4 7 5 、 1 0 8 0 。
m p ： 2 0 0 - 2 0 1 °C
N M R ： l ( 5 0 0 Μ Η z , C 5 D P N ； 2 7 °C ) δ (ppm) 8 . 4 9 ( 1 Η , d , J = 9 . 2 H z ) 、 7 . 5 4 ( 1 H , b s ) 、 7 . 0 2 ( 1 H , b s ) 、 6 . 6 9 ( 1 H , d ， J = 6 . 7 H z ) 、 6 . 6 6 ( 1 H , b s ) 、 6 . 5 3 ( 1 Η , b s ) , 6 . 3 0 ( 1 H b s ) 6 . 0 8 ( 1 Η , d , J = 4 . 9 H z ) ,
( 1 Η , d = 3 . 7 H z ) 、 5 . 2 5
■ ( 1 H , m ) 、 4 . 6 2 ( 2 H , d d , J = 4 . 9 , 1 0 . 4 Η ζ ) 、 4 5 7 ( 1 H , m ) 、 4 . 5 1
25 一 ( 1 H ， b s ) 、 4 . 4 6 ( 2 H , m ) 、 4 . 2 S -
4 . 4 0 ( 4 H , m ) 、 4 . 2 6 ( 1 H , m ) 、
2 . 2 6 ( 1 H , m ) 、 . 1 7 ( 1 H , m ) 、
1 . 8 ( 1 H , m ) . 8 7 ( 2 H , m ) 、
1 . 7 3 ( 1 H , m ) . 6 5 ( 2 H , m ) 、
1 . 1 6 — 1 . 4 6 ( 6 8 H , m ) 、 0 . 8 6 ( 6 H t , J = 6 . 7 H z )
13 C ( 1 2 5 H z , C 5 D 5 N ； 2 7 V ) δ (ppm)
1 7 5 . 0 ( s ) 、 1 0 1 2 ( d ) 、 7 6 . 4 ( d )
7 3 〇 ( d 、 7 2 . 4 ( d ) 、 7 2 . 3 ( d ) . 7 1 5 ( d 、 7 0 . ( d ) 、 7 〇 1 ( d )
6 8 1 ( 、 6 2 . 6 ( t ) , 5 0 5 ( d )
3 5 、 3 4 ( t ) , 3 2 1 ( t )
3 0 3 ( 、 3 0 い ） 、 2 9 9 ( t )
2 9 6 ( 、 2 6 . 4 ( t ) . 2 5 8 ( t )
2 2 9 ( 、 1 4 . 2 ( q ) o
化合物 2 5 2 6 ， 2 7 の 合成別法 と し て 、 セ レ ブ リ ン E を用 い た 化合物 2 2 の 合成 に お い て 、 ト リ オ 一 ル D 1 0 の 代わ り に テ 卜 ラ ォ — ノレで あ る セ レ ブ リ ン E [ ァ ノレ フ レ ツ ド ♦ ベ 一 夕'一 • ケ ミ カ ノレ ズ ( Al f red Baker
Chemical s ) 社 ま た は ケ一ア ン ド ケ ー ♦ ラ ボ ラ ト リ ー ズ
( K&K 1 aborator i es , I nc. ) 社 ] を用 い 、 経路 D に 準 じ -て合成 し 、 化合物 2 5 , 2 6 , 2 7 の 混合物を得 た 。 こ れを高速液体 ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー [ (株） ヮ イ エ ム シ ィ 製 D — O D S — 5 , 溶媒 1 0 0 % メ タ ノ ー ル， 4 5 。C ] に て分離 し 、 各化合物 を得 た 。
ィ匕合物 2 8
化合物 2 2 の 合成 に お い て、 轻路 D に 準 じ て合成 し 、 ア ジ ド基を還元 し て得 ら れ た ァ ミ ン に （ R ) - 2 - ァ セ ト キ シ テ ト ラ コ サ ン 酸 D 8 を作用 さ せ る 代わ り に （ S ) - 2 - ァ セ ト キ シ テ 卜 ラ コ サ ン 酸を 作用 さ せ、 以下経路 D に 準 じ て合成 し 、 化合物 2 8 を得 た 。
く デ ー タ >
[ ] 2 ΰ D = + 3 6 . 8 ' ( ピ リ ジ ン ， = 2 . 〇 ） M S ： F D M S 8 3 3 。
I R ： ( cm"1. K B r ) 3 4 0 0 、 2 9 5 0 、
2 8 7 0、 1 6 4 5 、 1 5 3 5 、 1 4 7 5、 1 0 8 0 。
m p ： 1 7 4 - 1 7 6 °C
N M R ： 1 H ( 5 0 0 M H z , C 5 D r N ; 2 7 °C ) o (ppm) S . 5 5 ( 1 H , d ， J = 8 . 5 H z ) 、 5 . 6 1 ( 1 H , d , J = 4 . 3 H z ) 、 5 . 2 6 ( 1 H , m ) 、 4 . 6 8 ( 1 H , d d , J = 5 . 5 ,
1 0 . 4 H z ) 、 4 . 6 3 ( 1 H , d d , J = 3 . 7 , 9 . 8 H z ) 、 4 . 5 6 ( 2 H , b s ) 、 4 . 4 9 ( 1 H , t , J = 5 . 5 H z ) 、 4 . 4 6 ( 1 H , d d , J = 3 - 7 , 9 . 8 H z ) 、 4 . 3 8 ( 2 H , m ) 、 -4 . 3 4 ( 1 H , d d , J = 4 . 3 , 1 1 . 0 H z ) 、 4 . 3 1 ( 1 H , b d , J - 8 . 6 H z ) 、 4 . 2 0 ( 1 H , d d , -J = 3 . 7 , 7 . 9 H z ) 、 2. 2 6
( 1 H , m ) 、 2 . 1 9 ( 1 H , m ) 、 1 . 9 9 ( 1 H m ) 、 1 . 8 4 ( 2 H , m ) 、 1 . 7 4 ( 1 H . m ) 、
1 . 5 S 一 1 . 7 0 ( 2 H , m ) 、 1 . 1 6 - 1 . 4 6
( 5 8 H， m ) 、 0 . 8 5 ( 6 H , t , J = 6 . 7
H z ) o
13 C ( 1 2 5 M H z C 5 D 5 N ； 2 7 ) δ (PPDI)
1 7 5 . 0 ( s ) 、 1 ◦ 1 . 2 ( d ) 、 7 6 . 7 ( d )
7 3 0 d 7 2 . 5 ( d 、 7 2 . 4 ( d ) 、 7 1 6 d 7 0 . 9 ( d 、 7 0 . 1 ( d ) .
6 S 0 6 2 . 6 ( ヽ 5 0 . 5 ( d ) ,
3 5 6 3 4 . 6 ( 、 3 2 . 1 ( t ) 、 3 〇 3 3 0 . 1 ( 、 2 9 . 9 ( t ) 、
2 9 9 2 9 . 6 ( 、 2 6 . 3 ( t ) ,
2 5 8 9 2 . 9 ( 、 1 4 . 2 ( q ) o 化合物 3 0
化合物 2 2 の 合成 に お い て、 ァ ル デ ヒ ド D 1 に ウ イ テ ィ ヒ 塩 D 2 を作用 さ せ る 代わ り に 1 1 - メ チ ノレ - 9 - ド デ セ ン ト リ フ ヱ ニ ル ホ ス ホ ニ ゥ ム ブ ロ ミ ド を作用 さ せ た さ ら に経路 D に 準 じ て合成 し 、 ァ ジ ド基 を還元 し て得 ら れ た ア ミ ン に （ R ) - 2 - ァ セ 卜 キ シ テ ト ラ コ サ ン 酸 D 8 を作用 さ せ る 代わ り に ） - 2 - ァ セ 卜 キ シ テ ト ラ -コ サ ン 酸 を作用 さ せ、 以下経路 D に 準 じ て合成 し 、 化合 物 3 0 を I- o < デ ー タ >
25
[ ] + 4 6 . 2 ' ( ピ リ ジ ン ， = 1 0 )
D M S F D M S 8 4 7 ο
1
I R ： ( era K B r ) 3 4 0 0 、 3 2 5 0 、
2 8 7 0 、 2 8 1 0 、 1 6 4 0 、 1 5 2 5 、 1 4 5 5 、
1 3 5 5 s 1 3 2 0 s 1 2 7 5 、 1 1 4 5 、 1 0 6 0 。 m p ： 1 6 9 . 0 - 1 7 1 . 0 °C
N M R : ^ ( 5 0 0 M H z , C 5 D 「 N ; 2 7 。C ) δ (ppm) 8 . 5 7 ( 1 H , d , J 9 2 H z )
6 . 6 4 ( 2 H , m ) 6 . 4 5 ( 1 H , m ) 、 6 . 3 0 ( 1 H , m ) 6 . 1 1 ( 2 H , m ) 、 5 . 6 5 ( 1 H , d , = 3 . 7 H z ) 、 5 . 2 9 ( 2
H , m ) 、 4 6 5 - 4 . 7 5 ( 2 H , m ) 、 4 5 9 ( 2 H , m ) 4 . 5 1 ( 2 H , m ) 、 4 . 3 0
4 . 4 5 ( 4 H , m ) 、 4 2 2 ( 1 H , m ) 、
2 . 3 0 ( 1 H , m ) 、 2 2 1 ( 1 H , m ) 、
2 . 0 2 ( 1 H , m ) . 6 - 2 . 0 ( 5 H , m ) 、
1 . 4 9 ( 1 H , m ) 、 1 5 - 1 . 3 5 ( 5 6 H , m ) 、 0 . 8 9 C 3 H , J = 6 . 1 H z ) 、
0 . 8 7 ( 6 H , d , J 6 . 1 H z ) o
13
C ( 1 2 5 M H z , C D 5 N ； 2 7 °C ) δ (ppm) 1 7 5 . 0 ( s ) 、 1 0 1 . 3 ( d ) 、 7 6 . 7 ( d ) 、 7 3 . 0 ( d ) 、 7 2 . 4 ( d ) 、 7 2 . 3 ( d ) , 7 1 . 6 ( d ) 、 7 0 . 9 ( d ) 、 7 0 . 1 ( d ) 、 Ό O . n ( j ( f 、 n (
) 、
•a n ム ( J (
、 t 、 A ( / 、
( Q ( f
Z . 丄 J 、 U ) 、 、 n u 9 (
) 、
( Q (
ύ U . n
丄 》 、 U π (
u V l Q Q
) 、 ) 、
2 9 . 6 ( Q (
) 、 Δ 丄 U 7 7 (
) 、 ジ 、
2 6 . 3 ( 2 5 o (
\ X ) 、 2 Q (
Δ ) 、
(
2 2 . 7 Q ) 、 1 4 2 ( Q ) o
化合物 3 1
化合物 2 2 の 合成 に お い て s マ ί ル デ ヒ ド D 1 に ウ イ テ ィ ヒ 塩 D 2 を作用 さ せ る 代わ V に 1 1 メ チ ル 9 - Κ デセ ン 卜 リ フ ェ 二 ル ホ ス ホ ブ o ド を 作用 さ せ た 、
さ ら に 経路 D じ て合成 し ァ ジ h ¾ ¾r JS 兀 し て得 ら れ た ァ ン に ( R ) 2 ァ セ 卜 キ シ テ 卜 ラ n サ ン 酸 D
8 を作用 さ せ る 代わ り に テ 卜 ラ サ ン 酸を作用 さ せ、 以 下経路 D に じ て 合成 し 、 化合物 3 1 を得 た o
< デ ー タ >
C a ] 25 D = + 4 3 . 6 ' ( ピ リ ジ ン ， _ = 0 . 4 4 ) M S ： F D M S 8 3 1 。
I R ： ( cm"1, K B r ) 3 3 0 0 、 2 8 8 0 、
2 8 1 0 、 1 6 3 0 、 1 5 3 5 、 1 4 5 5 、 1 0 5 5 。 m p ： 1 9 7 . 0 - 1 9 8 . 5 °C
N M R ： 1 H ( 5 0 0 M H z , C 5 D r N ； 2 7 eC ) δ (ppm) 8 . 4 4 ( 1 H , d , J = 8 . 6 H z ) 、
5 5 7 ( 1 H , d , J = 3 . 7 H z ) 、 5 . 2 5 ( 1 H , m ) 、 4 . 6 3 - 4 . 7 0 ( 2 H , m ) 、 4 . 5 4
( 1 H , d , J = 3 . l H z ) 、 4 . 5 0 ( 1 H , t ,
J = 6 . l H z ) 、 4 , 3 5 - 4 . 4 5 ( 4 H , m ) ,
4 . 3 l ( 2 H , m ) 、 2 . 4 4 ( 2 H , t , J =
7 . 3 H z ) 、 2 . 2 8 ( l H , m ) 、 l . 9 0 ( 2 H m ) 、 1 . 8 1 ( 2 H , m ) 、 1 . 6 8 ( l H , m ) 、
1 . 4 9 ( 1 H , m ) 、 1 . 2 — 1 . 4 5 ( 5 6 H , m ) 、 1 . 1 5 ( 2 H , m ) 、 0 . 8 8 ( 3 H , t , J
= 6 . 7 H z ) 、 0 . 8 7 ( 6 H , d , J = 6 . 7
H z )
13 c ( 1 2 5 M H z , C 5 D 5 N ; 2 7 。C ) (ppm)
1 7 3 . 2 ( s ) 、 1 0 1 . 5 ( d ) 、 7 6 . 7 ( d )
7 3 . 〇 （ d ) 、 7 2. 5 ( d ) s 7 1 . 6 ( d ) . 7 1 . 0 ( d ) 7 0 . 3 ( d ) 、 6 S . 7 ( t ) 、
6 2 . 7 ( t ) . 5 1 . 4 ( d ) 、 3 9 , 3 ( t ) ,
3 6 . 8 ( t ) 、 3 4 . 4 ( t ) 、 3 2 . l ( t ) 、
3 0 . 4 ( t ) 、 3 0 . 2 3 ( t ) 3 0 . 1 5 ( t )
3 0 . 0 3 ( t ) 、 3 0 . 0 0 ( t ) , 2 9 . 9 1
( t ) 、 2 9 . 8 7 ( t ) . 2 9 . 8 1 ( t ) 、
2 9 . 7 5 ( t ) 、 2 9 . 6 ( d ) 、 2 8. 2 ( d )
2 7 . 7 ( t ) 、 2 6 . 5 ( t ) . 2 6 . 4 ( t ) .
2 2 . 9 ( t ) 、 2 2 . 8 ( q ) 、 1 4 . 3 ( q ) 0
1 ― 例
以下は本発明 の実験例を示す も のであ る が、 本発明 は こ れ に よ つ て限定 さ れ る も の で は な い。
薬理試験 1 ： マ ウ ス骨髄钿胞に対す る増殖刺激作用
日 本 S L C 株式会社よ り 購入 し た 7週令、 メ ス の B A L B / c マ ウ ス の大腿骨 よ り 骨髄細胞を調製 し 、 1 ymphol yte-M ( Cedar Lane, Ontario. Cauda) . ¾r用 い て 分画 し た単核球画分 （ M N F ) を以下の実験に用 い た。
M N F を 1 0 % F C S R P M I 1 6 4 0
( N i s s u i Pharmaceutical Co. Ltd. , Tokyo . Japan ) を 培地 と し て、 1 . 5 X 1 0 6 個 Z m l に調製す る 。 9 6 穴丸底プ レ ー ト を用 い、 各濃度に調製 し た サ ン プル 1 0 l Z wel lお よ び上記の よ う に調製 し た M N F 1 0 0 ^ 1 vei lを加え、 3 7 °C、 5 % C 0 2 の条件下で 7 2 時間培養後、 J H — サ イ ミ ジ ン （ J H — T d R ) 0 . 5 μ. C i Z wel l添加す る 。 そ し て、 8時間培養後、 細胞の ハ ー べ ス ト を行な い 、 核 に取 り 込 ま れた H — T d R の 量を液体 シ ン チ レ ー シ ョ ン カ ウ ン タ ー で測定 し た 。
コ ン 卜 ロ ー ルの値に対す る 試験区の値の百分率を表 1 に 示 し た 。 サンプル/濃度 δ Η - Τ d Rの取り込み （％)
{ u g / m \ ) 1 o 00 υ 1 0"1 1 0-2 1 0-3
1 1 348 4 65 263 1 34
5 1 143 377 261 234
8 1 056 2 32 81 1 29
7 972 631 3 51 3 1 3
32 87 1 4 05 1 51 1 1 5
29 865 382 1 87 97
14 1 184 5 1 1 1 32 1 34
1 7 1 140 4 62 1 49 1 59
18 1 1 57 4 72 1 24 1 29
16 1 244 4 9 5 1 52 1 1 5
1 1 326 4 99 207 1 73
9 1 236 5 47 1 03 1 34
4 1 332 2 97 75 1 5 1
1 5 979 2 92 1 0 1 69
6 1 639 3 9 1 1 96 7 1
20 9 S 2 4 66 20 1 67
2 9 1 5 2 95 92 1 23
3 1 098 2 34 87 84
1 0 1 036 3 56 90 77
3 1 624 3 26 1 04 1 0 1
24 576 1 97 79 77
23 76 1 3 1 2 89 81
30 7 1 2 2 93 1 0 5 92
2 1 799 244 96 S 4
22 61 3 2 26 1 1 6 1 04
28 1 051 1 92 1 70 1 30
25 1 370 3 3 1 1 6 1 1 53
26 1 564 2 7 1 1 83 1 56
27 1 09 1 2 20 1 65 1 56
33 1 253 4 60 3 30 1 7 5
34 1 085 2 72 1 83 1 50 表 1 に示すよ う に、 いずれの サ ン プル も顕著な骨髄钿 胞増殖促進作用 を不 し た。
薬理試験 2 ： サル骨髄細胞に対す る 作用
力 二 ク イ ザル の上腕骨よ り 骨髄細胞を調製 し 、 し ymphoprep ( Nycomed Pha r in a AS, Oslo. Norway ) を用 い て分画 し た M N F を以下の実験に用 い た。
M N F を 1 0 % 力 二 ク イ ザル血 し よ う 添加 R P M I 1 6 4 0 培地に、 1 X 0 個 m 1 と な る よ う に浮游 さ せた。
9 6 穴丸底プ レ ー ト を用 い、 各濃度に調製 し た サ ン プ ル 1 0 1 / w e 11お よ び上記の よ う に調製 し た M N F 1 〇 0 1 / w e 11を力！]え 、 3 7 で 、 5 % C 0 つ の条件下 で 4 日 間培養後、 」 H 一 T d R 0 . 5 C i Z wel lを 添加 し た。 そ の 6 時間後、 細胞のハ ー べス ト を行な い 、 核 に取 り 込 ま れた 3 H 一 T d R の量を液体 シ ン チ レ ー シ ョ ン カ ウ ン タ ― で測定 し た。 コ ン ト ロ ー ル の値 に対す る 試験区の値の百分率を表 2 に示 し た。
表 2
Figure imgf000136_0001
表 2 に示すよ う に、 いずれの サ ン プル も 顕著な H T d R取 り 込み促進作用 を示 し た。
34 一 薬理試験 3 ： ヒ. 卜 さ い帯血単核球画分に対す る 増殖刺激 作用
ヒ 卜 の骨髄細胞の入手は非常に困難であ る こ と 、 お よ び ヒ ト の さ い帯血は、 stem cel l を含んでお り
(Nakahata . T. & Ogwa. M . J. Clin. I nveet . 70 1324- 1328 ( 1982 ))、 造血の St eraノ progen i t o r細胞の良好な供 給 3京に な り 得 る （ H.E. Broxneyerら 、 Proc. Natl . Acad.
Sci . USA 86 , 3828-3832 (1989) ) こ と 力、 ら 、 ヒ ト 骨 H 細胞のかわ り に 、 ヒ 卜 さ い蒂血を用 い て、 ヒ 卜 に対す る 作用 を検討 し た。
ヒ ト さ い帯血 に 、 等量の R P M I 1 6 4 0 を加え 、 Lymphoprepに重層 し 、 遠心す る こ と に よ り 得た単核球画 分 （ M N F ) を以下の実験 に用 い た。
M N F を 1 0 % 自 己血 し ょ う 添加 R P M I 1 6 4 0 を培地 と し て、 1 X 1 0 6 個 m l に調製す る 。 9 6 穴 丸底プ レ ー 卜 を用 い 、 各濃度に調製 し た サ ン プ ル 1 0
U 1 Z wel lお よ び上記の よ う に調整 し た M N F 1 0 0 1 ノ wel lを加え 、 3 7 °C、 5 % C O の条件下で 4 日 間培養後、 ^ H - T d R 0 . 5 jt C i / wel lを添加 し た。 そ し て、 8 時間培養後、 钿胞のハー べス ト を行な い、 核 に取 り 込 ま れた 」 H — T d Rの量を液体 シ ン チ レ 一 シ ヨ ン カ ウ ン タ 一 で測定 し た。
コ ン ト ロ ー ル の値に対す る 試験区の値の百分率を表 3 に示 し た。
35 サンプル z濃度 ϋΗ— T d Rの取り込み （％)
(μ g /m \ ) 10"1 10一2 10一3
2 7 450 486 344
23 402 344 197
21 552 530 305
20 692 474 507
22 362 357 204
28 356 331 182
14 233 141 96
18 298 177 135
16 311 204 216
17 318 233 98
25 336 319 229
33 409 256 228
34 467 258 291
実験ごとに横線で区切った, 表 3 に示す よ う に 、 いずれの サ ン プル も 顕著な H — T d R 取 り 込み促進作用 を示 し た。
上述の結果よ り 、 式 （ A ) で示 さ れ る 化合物は、 マ ウ -ス 、 サル、 お よ び ヒ ト の骨髄细胞ま た は さ い帯血钿胞增 殖促進作用 を有す る こ と が明 ら か と な つ た。
36 一 薬理試験 4 ： 致死線量の放射線照射に対す る 延命効果 日 本 S L C 株式会社よ り 購入 し た 6週令 メ ス の
B D F 丄 マ ウ ス を 1 群 1 0 匹 と し て実験を行な っ た。
日 立 X線照射装置 （ M B R — 1 5 2 0 R ) を用 い て 9 G y の X線の 全身照射を行な い 、 照射 日 を d a y 0 と し た 。 d a y 0 , 4 , 8 に 、 各サ ン プ ノレ を 0 . l mgZ Kg 尾静脈内 に投与 し 、 生死を 4 0 日 間観察 し た。
d a y 1 0 , 1 5 , 2 0 , 2 5 , 3 0 , 3 5 , 4 0 に お け る 生存匹数を表 4 に示 し た。
表 4 放射線防護作用
化合物番号 生 存 匹 数
1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 ( B) コ ン 卜 ローノレ 1 0 8 4 3 1 0 0
5 1 0 9 9 9 9 9 9 コ ン ト ローノレ 1 0 9 5 3 1 0 0
1 1 0 1 0 1 〇 9 9 9 9
6 9 6 2 2 2 2 2
7 1 0 8 6 5 5 5 5
1 0 1 0 8 7 7 7 7 7 コ ン ト ローノレ 1 0 5 1 0 0 0 0
1 4 1 0 1 0 1 0 9 9 9 9
1 8 1 0 1 0 S 7 7 7 7
1 9 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0
9 1 0 8 6 6 6 6 6
4 1 0 1 0 8 7 5 5 5
8 1 0 5 1 1 1 1 1
2 1 0 1 0 9 9 9 9 S
3 1 〇 9 8 8 8 8 8
3 2 1 0 9 4 3 3 3 3 2168 表 4 放射線防護作用 （続き）
化合物番号 生 存 匹 数
1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 ( B ) コ ン ト ローノレ 1 0 5 2 0 0 0 0
2 4 1 0 9 9 9 9 9 9
2 3 1 0 1 0 9 9 9 9 9
2 1 1 0 ' 1 0 1 0 1 〇 1 0 1 0 1 0
2 2 1 0 1 0 1 0 9 8 8 8
1 7 1 0 1 0 9 9 9 9 9
1 6 1 0 6 6 6 6 6 6
1 5 1 0 9 6 6 6 6 6
2 0 1 0 8 7 7 6 6 6
2 5 1 0 1 〇 7 7 5 5 5 コ ン ト ロ一ノレ 1 0 7 3 2 0 0 0
3 1 1 0 1 0 9 9 9 9 9
3 〇 1 〇 1 〇 1 0 1 0 1 0 1 〇 1 0
2 8 1 0 1 0 1 0 8 8 8 8
2 6 1 0 9 9 8 8 8 8
2 7 1 0 1 0 9 9 9 9 9
2 9 1 0 9 S 8 S 8 8 コ ン ト ロ一ノレ 8 1 0 0 0 0 0
3 3 1 0 S 7 5 5 5 5
3 4 1 0 1 0 1 〇 9 9 9 9 16 P 表 4 に示す よ う に、 いずれの サ ン プル も顕著な延命効 果を示 し た。
薬理試験 5 ： 血小板減少抑制効果
血小板減少モ デル の一つ で あ る X線照射マ ウ ス に対す る 各サ ン プルの血小板減少抑制作用 を検討 し た。
日 本 S L C 株式会社よ り 購入 し た 6週令 メ ス の
B D F 丄 マ ウ ス を 1 群 6 匹 と し て実験を行な っ た。
日 立 X線照射装置 （ M B R — 1 5 2 0 R ) を用 い て 5 G y の X線の全身照射を行な い 、 照射後 2 時間以内 に 各サ ン プルの 0 . l mgZ kgを尾静脈内 に投与 し た。
そ し て、 1 0 日 後 に、 眼底静脈よ り 採血を行な い、 多 項 目 自 動血球計数装置 E ― 2 5 0 0 / cs (東亜医用電子 株式会社） を用 い て血小板数を測定 し た。 表 5 に 、 無処 理群、 媒体お よ び各サ ン プル投与群の血小板数を示す。
表 5
血小板数 ( X 1 04 / u \ ) 化合物番号
平 均 値
無処理 6 S. 2 土 6. 5 媒体 1 0. 3 土 4. 1
3 1 2 7. 7 5. 4
14 2 2. 3 6. 6
24 2 1. 6 土 7. 2
2 3 2 1. 0 5. 9
3 0 2 2. 5 3. 5
2 1 2 2. 7 土 3. 7
1 2 5. 4 6. 8
2 5 1 5. 6 5. 3
34 24. 4 ± 5. 6
3 3 2 3. 9 土 6 · 5 無処理 9 6. 9 1 1. 6 媒体 6. 8 + 2. 5
2 2 2 5. 4 5. 1
28 2 〇 . 4 土 4. 5
5 2 0. 3 4. 5
1 S 24. 3 8. 6
1 6 2 1. 1 6. 2
1 9 2 3. 4 4. 2 表 5 (続き）
血小板数 ( X 1 0 . / 1 )
化合物番号
平 均 値 ± 標準偏差
9 1 7. 6 土 3. 4
4 1 4. 3 4. 7
1 5 1 7. 8 2. 4
6 1 5. 4 3. 2
無処理 7 3 , 0 2. 0
媒体 6. 7 1. 2
1 7 1 8. 5 土 4. 4
20 1 9. 8 7. 3
8 8. 1 2. 6
2 2 1. 5 5. 4
3 2 0. 6 土 4. 5
7 1 2. 3 4. 0
26 1 9. 8 4. 3
27 1 6. 〇 4. 1
1 0 1 9. 6 土 4. 〇
32 1 6. 4 3. 2
29 1 8. 1 5. 〇 5 に示す よ う に 、 いずれの サ ン プル も 顕著な血小板 抑制作用 を示 し た。 上述の結果よ り 、 式 （ A ) で示 さ れ る 化合物は、 放射 線照射時に、 顕著な血小板減少抑制作用 を示す こ と が明 ら カ、 と な っ た。
次いで、 上記血小板 に対す る 作用 を、 正常マ ウ ス を用 い て検討 し た。
薬理試験 6 ： マ ウ ス血小板増加効果
日 本 S L C 株式会社よ り 購入 し た 6週令 メ ス の
B D F ^ マ ウ ス を 1 群 5 匹 と し て実験を行な っ た。
各サ ン プ ル 0 . 1 mgZ kgを尾静脈内 に投与 し 、 そ の 6 日 後 に 、 眼底静脈よ り 採血を行な い、 多項 目 自 動血球計 数装置 E - 2 5 0 O Z cs (東亜医用電子株式会社） を用 い て血小板数を測定 し た。 表 6 に媒体お よ び各サ ン プ ル 投与群の血小板数を示す。
表 6
血小板数 丄 u / β i )
仆会物番号
平 均 値 標準偏差 媒 体 58. 2 4- /， 1
3 1 丄 08. 0 つ . U π 丄 4 1 0 1. 6 -
O · D
24 丄 0 2. 6 y， y
1 08. 7 1 4.
3 0 1 06. 2 n y · n U 丄 94. 8 -1-
I . '， 丄 1 1 2. 2 O . D
1 1 0. 1 ± Q 0
2 2 1 U 4. 1 7. 7
28 1 ± 8. 8
1 7 9 2. 1 ± 1 1. 3
1 8 1 1 1. 7 + 5. 4
1 6 1 14. 7 1 D . U
1 Q 1 0 6. 4 4： 1 , '7 媒 体 6 3. 0 つ
ί ， π U y 1 0 0. 5 Q Q
4 83. 1 D , D
1 84. 7 + D . π U D 9 3. 0 + 1
丄 o 1 . 丄 U 1 1 〇 . 9 + 丄 U， D o 9 6. 6 づ . ^
9 6. 3 . づ
D 1 0 2. 0 + 丄 U ,
7 7 6. 0 + ♦
6 1 1 3. 7 7. l
？ 7 1 0 1. 3 7. l
1 n 87. 2 ± 4. 0
3 2 S 8. 3 ± 4. 2
2 9 S 6. 3 ± 3. 1 媒 体 7 1. 1 + 4. 4
5 1 0 6. 0 9. 0
2 5 1 24. 1 14. 7
3 3 1 4 2. 3 ± 1 0. 2 表 6 に示すよ う に、 いずれの サ ン プル も 明 ら かな血小 板増加作用 を作用 し た。
表 6 に示すよ う に 、 式 （ A ) で示 さ れ る 化合物は、 正 常マ ウ ス に対 し て、 顕著な血小板増加作用 を示す こ と が 明 ら 力、 と な っ た。 次いで、 霊長類に対す る 作用 を検討す る た め に 、 正常 力 二 ク イ ザルを用 い て、 式 （ A ) で示 さ れ る 化合物の代 表 と し て、 化合物 3 3 の作用 を検討 し た。
薬理試験 7 ： サルの血小板増加効果
力 二 ク イ ザル （ メ ス 、 3 〜 5 才、 2. 3 〜 2 . 8 kg) 6 頭を用 い、 1 群 2 頭 と し て、 媒体、 化合物 3 3 の 〇 . 1 m / body、 お よ び 1 mgZ bodyを静脈内投与 し 、 投 与 6 日 お よ び 9 日 後に、 E D T A - 2 K採血管を用 い て 採血を行な い、 E - 2 5 0 0 Z csを用 い て末梢血中 に含 ま れ る 血小板数、 白血球数、 お よ び赤血球数測定を行な つ た。 表 7 - 1 、 — 2 , — 3 に そ れぞれの結果を示す。
表 7 — 1
用 量 血 小 板 数 （ X 1 04 Z 1 ) 化合物
mg/ body 6 曰 後 9 日 後 媒 体 37. 8 ± S. 5 37. 4 ± 1 2. 4
33 〇 . 1 56. 4 ± 5. 2 52. 4 ± 9. 0 33 1 62. 1 ± 1 5. 9 64. 7 ± 23. 7 表 7 — 2
Figure imgf000148_0001
平均値 ±標準偏差 表 7 — 1 に示 し た よ う に 、 化合物 3 3 は、 0 . 1 mg/ body投与に お い て も 、 1 mgZ body投与時 と ほぼ同等の顕 著な血小板増加作用 を示す こ と が明 ら か と な っ た。
ま た 、 表 7 — 2 に示すよ う に 、 化合物 3 3 は、 0 . 1 mgZ body投与 6 日 後 に 、 1 mgZ body投与 と 同等の顕著な 白血球増加作用 を示 し た。
さ ら に 、 表 7 — 3 に示す よ う に 、 化合物 3 3 は、 0 . 1 mgZ body投与群に お い て も 、 '投与 9 日 後 に 明 ら か な赤血球増加作用 が認め ら れた。 ま た 、 投与 1 0 日 後ま での観察では、 1 nig/ body投与 群に お い て も 、 体重や一般症状につ い て、 全 く 異常は認 め ら れな 力、 た o
製剤例 1 (注射剤）
① 式 （ A ) の化合物 1 m g
② ポ リ ソ ル ベ ー ト 0 0 mg
③ 注射用蒸留水
計 1 in 1
上記の処方 に従 っ て、 ③に①、 ②を溶解 し 、 無菌濾過 後バイ ァ ノレあ る い はァ ン プ ル に充填 し 注射剤 と す る 。 製剤例 2 (錠剤）
① 式 （ A ) の化合物 1 rag
② 乳糖 8 0 mg
③ ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 3 0 mg
④ ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ノレ 口 ー ス 3 rag
⑤ ス テ ァ リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 1 rag
計 1 1 5 mg
上記の処方 に従 っ て①〜④を混合、 造粒 し 、 打錠用顆 粒 と す る の顆粒に⑤を加え均一な粉体 と し て打錠機 に て圧縮成形 し て錠剤 と す る 。
〔実験例 〕
実験例 1 ： 細胞毒性
1 x 1 0 5 個 Z m 1に調製 し た Β 1 6 マ ウ ス メ ラ ノ ー マ 細胞 1 0 0 μ 1 Z w e 11お よ び各濃度 に調製 し た化合物 1 〜 3 4 、 1 0 l Z wel lを 9 6 穴平底マ イ ク ロ プ レ ー ト に加え た。 4 2 時間、 3 7 で 一 5 % C 0 2 の条件下で培 養を行 っ た後、 3 H — T d R 0 . 5 C i / wel lを添 加 し た。 更に 8時間後に細胞のハ ー べス ト を行い、 リ H — T d Rの取 り 込み量を測定 し た と こ ろ 、 いずれの化合 物 も最終濃度 1 0 g m 1に お い て も細胞增殖に対 し て 影響を与え な か っ た。
実験例 2 ： 急性毒性
1 群 6 匹の C r j ： C D系 ラ ッ 卜 （雄、 5 週齢） に 0 . 1 、 1 . 0 、 1 0 !DgZ kgの化合物 5 、 3 3 を静脈 内 単回投与 し 、 投与後 7 日 間 の毒性試験を行 っ た。
そ の結果、 1 0 mg Z kgの投与量に お い て も死亡 は認め ら れず、 剖検の結果 も 異常がな か っ た た め、 L D c Q値は l O rag/ kg以上であ る 。
産業上の利用可能性
本発明 の薬剤は、 極め てす ぐれた細胞増殖促進作用 、 放射線障害防護作用 お よ び血小板增加作用 、 血小板減少 抑制作用 を有 し てお り 、 骨髄細胞増殖促進剤、 放射線障 害防護剤お よ び血小板減少症治療剤 と し て有用 であ る 。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 次式 （ A ) で示 さ れ る な - ガラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドの少な く と も 1 種を有効成分 と し て含む骨髄细胞増殖 促進剤。
Figure imgf000151_0001
式中、 R は で R 2 は
Figure imgf000151_0002
H ま た は O H を表わ し 、 X は 0 〜 2 6 の いずれかの整数 であ る ） ま た は
- ( C H ) 7 C H = C H ( C H ^ ) 7 C H つ を表わ し ェ は下記 （ a ) 〜 （ d ) で定義 さ れ る 置換基の いずれ かであ る （ こ こ で、 Y は 5 〜 1 7 の いずれかの整数であ る ） o
(a) — C H 2 ( C H 9 ) Y C H つ
(b) 一 C H ( O H ) ( C H 2 ）
J Y C Η
(c) 一 C H ( O 'H ) ( C H 2 ) Y C H ( C H ) 2
(d) C H = C H ( C H ) Y C H
2 . - ガラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ドが次式 （ I ) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 1 項記載の骨髄細胞増殖促進剤。
Figure imgf000152_0001
式中 、 R 1 は下記 （ a ) 〜 （ d ) で定義 さ れ る 置換基 の いずれ力、であ り 、 R つ は H ま た は 0 H を表わす （ X は 下記 （ a ) ~ ( d ) 中で定義 さ れ る ） 。
(a) 一 C XI つ 、 し Η ) γ Ο つ
R 9 か' H の場合、 X は C！ 〜 2 4 の いずれか、 Υ は 7 〜 1 5 の いずれか の整数であ り 、
R が 0 H の場合、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Υ は
1 〜 1 5 の いずれかの整数であ る 。
(b) 一 C Η ( 0 Η ) ( C Η ) ,r C Η 3
R か' H の場合、 X は 1 8 〜 2 6 の いずれか、 Y は 5
1 の いずれかの整数であ り 、
R 9 が 0 H の場合、 X は 1 8 〜 2 6 の いずれ力、、 Y は 5 〜 1 7 の いずれかの整数であ る 。
(c) 一 C H ( 0 H ) ( C H つ ） y C H C H ) つ R 9 力《 H の場合、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 9 〜 1 3 の いずれかの整数であ り 、
R ク カ《 0 H の場合、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Yは 9 〜 1 3 の いずれかの整数であ る 。
(d) C H C H — ( C H ) Y C H
R ハ は Hであ り 、 X は 1 0 〜 1 8 の いずれか、 Y は ム
1 0 〜 1 4 の いずれかの整数であ る 。
3 . a - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ 1 Π で示 さ れ る 、 請求の範囲第 2 項項記載の骨髄細胞増殖促進剤。
Figure imgf000153_0001
式中、 R ， は下記 （ a ) 〜 （ d ) で定義 さ れ る 置換基 の いずれかで あ り 、 R つ は H ま た は 0 H を表わす （ X は 下記 （ a ) 〜 （ d ) 中で定義 さ れ る ） 。
(a) 一 C H つ （ C H 2 ) Y C H 3
R カ《 H の場合、 X は 0 〜 2 4 の いずれ力、、 Y は 7 〜 1 5 の いずれかの整数で あ り 、
R ハ カ'： 0 H の場合、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれ力、、 Y は 1 1 〜 1 5 の いずれかの整数で あ る 。
51 一 (b) - C H ( O H ) ( C H つ ） Y C H 3 R 9 カ《 H の場合、 X は 1 8 〜 2 6 の いずれか、 Y は 5 〜 1 5 の いずれかの整数であ り 、
R つ 力 0 H の場合、 X は 1 8 〜 2 6 の いずれか、 Y は
5 〜 1 7 の いずれかの整数であ る 。
(C) - C H ( O H ) ( C H 2 ) Y C H ( C H つ ） つ R つ 力く H の場合、 X は 2 0 ~ 2 4 の いずれか、 Y は 9
〜 1 3 の いずれかの整数であ り 、
R ワ カく 0 H の場合 、 X は 2 ◦ 〜 2 4 の いずれ力、 、 Y は
9 〜 1 3 の いずれかの整数であ る 。
(d) - C H = C H - ( C H つ ） γ - C H 3
R つ は H であ り 、 X は 1 0 〜 ： L 8 の いずれ力、、 Y は
1 〇 〜 1 4 の いずれかの整数であ る 。
4 . - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ 11 I )で示 さ れ る 、 請求の範囲第 2 項記載の骨髄細胞増殖促進剤。
H
Figure imgf000154_0001
式中、 X は ◦ 〜 2 4 の い ずれ力、、 Y は 7 〜 1 5 の い ず -れかの整数であ る 。
5 . 式 （ Π I )中 の Xが 8 〜 2 2 の いずれか、 Y力く 9 〜 1 3 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 4 項記載 の骨髄钿胞増殖促進剤。
6 . な - ガラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ IV) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 4 項記載の骨髄钿胞増殖促進剤。
Figure imgf000155_0001
式中、 X は 〇 〜 2 4 の いずれ力、、 Y は 7 〜 1 5 の いず れかの整数を表わす。
7 . 式 （ IV) 中 の X力く 8 〜 2 2 の いずれか、 Y力く 9 〜 1 3 の いずれか の整数で あ る 、 請求の範囲第 6項記載 の骨髄細胞増殖促進剤。
8. a - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ V ) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 2 項記載の骨髄細胞増殖促進剤。
Figure imgf000155_0002
式中、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれ力、、 Y は 1 1 〜 1 5 の いずれかの整数であ る 。
9 . 式 （ V ) 中の Xが 2 1 〜 2 3 の いずれか、 Yが 1 2 〜 1 4 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 8項 記載の骨髄細胞増殖促進剤。
1 0 . a - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド が次式 （ VI) で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 8項記載の骨髄細胞増殖促進剤。
Η
Figure imgf000156_0001
式中、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 1 1 〜 1 5 の いずれかの整数で あ る 。
1 1 . 式 （ VI.) 中の X力《 2 1 ~ 2 3 の いずれか、 Y は 1 2 〜 1 4 の いずれかの整数で あ る 、 請求の範囲第
1 0 項記載の骨髄細胞増殖促進剤。
1 2. a - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド が次式 （ V 11 )で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 2項記載の骨髄細胞増殖促進剤。 H
Figure imgf000157_0001
式中、 X は 1 8 〜 2 6 の いずれか 、 Y は 5 ~ 1 3 の い ずれかの整数であ る 。
1 3 . 式 （ VI I)中 の X力く 2 1 〜 2 5 の いずれか、 Y が 6 〜 1 4 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 1 2 項記載の骨髄細胞增殖促進剤。
1 4 . - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ドが次式 （ VI I I) で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 1 2 項記載の骨髄細胞増殖促進 剤。
H
( ）
Figure imgf000157_0002
式中 X は 1 8 〜 2 6 の いずれか、 Y は 5 〜 1 5 の いず れかの整数であ る 。
1 5. 式 （ VI I I) 中の X力' 2 1 〜 2 5 の いずれか、 Yが ら 〜 1 4 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 1 4 項記載の骨髄細胞増殖促進剤。
1 6. - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ドが次式 （ IX) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 2項記載の骨髄細胞増殖促進剤。
Figure imgf000158_0001
式中、 X は 1 8 〜 2 6 の いずれ力、、 Y は 5 〜 1 7 の い ずれかの整数であ る 。
1 7 . 式 （ IX) 中の X力《 2 1 〜 2 5 の いずれか、 Y が ら 〜 1 6 の いずれかの整数で あ る 、 請求の範囲第 1 6 項記載の骨髄細胞増殖促進剤。
1 8. な - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド が次式 （ X ) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 1 6 項記載の骨髄細胞増殖促進剤
Figure imgf000158_0002
56 一 式中、 X は 1 8 〜 2 6 の いずれか、 Y は 5 〜 1 7 の い ずれかの整数であ る 。
1 9 . な - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ X ' ) で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 1 6 項記載の骨髄細胞増殖促進 剤
Figure imgf000159_0001
式中、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 1 0 〜 1 4 の いずれかの整数で あ る 。
2 0 . 式 （ X ) 中 の X 力' 2 1 〜 2 5 の いずれか、 Y が 6 〜 1 6 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 1 8 項記載の骨髄細胞増殖促進剤。
2 1 . 式 （ X ' ) 中 の X 力 2 1 〜 2 3 の い ずれか、 Y 力《 1 1 〜 1 3 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 1 9 項記載の骨髄钿胞増殖促進剤。
2 2 . a - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ XI) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 2 項記載の骨髄細胞增殖促進剤。
7 一 H
Figure imgf000160_0001
式中、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 9 ~ 1 3 の い ずれかの整数であ る 。
2 3 . 式 （ XI) X 中の X力《 2 1 〜 2 3 の いずれか、 Y力《 1 0 〜 1 2 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 2 2項記載の骨髄細胞増殖促進剤。
2 4 . a - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ X M )で示 さ れ る 、 請求の範囲第 2 2 項記載の骨髄細胞増殖促進剤
Figure imgf000160_0002
式中、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 9 〜 1 3 の い ずれかの整数であ る 。
2 5 . 式 （ X 11 )中の X力く 2 1 〜 2 3 の いずれか、 Y が 1 0 〜 1 2 の い ずれかの整数で あ る 、 請求の範囲第 2 4 項記載の骨髄細胞增殖促進剤。
58 一
2 6. - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ドが次式 （ XI II) で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 2項記載の骨髄細胞増殖促進剤
Figure imgf000161_0001
式中、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 9 ~ 1 3 の い ずれかの整数であ る 。
2 7 . 式 （ X 111 ) 中 の Xが 2 1 〜 2 3 の い ずれか、 Y力《 1 0 〜 1 2 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 2 6 項記載の骨髄細胞増殖促進剤。
2 8. a - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ X 1 V ' ) で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 2 6 項記載の骨髄細胞増殖促進 剤。 .
Figure imgf000161_0002
式中、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれ力、、 Y は 9 〜 ： L 3 の い ずれかの整数であ る 。
2 9 . 式 （XI V' ) 中 の Xが 2 1 〜 2 3 の いずれか、 Y力く 1 0 〜 1 2 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 2 8項記載の骨髄細胞増殖促進剤。
3 0. - ガラ ク ト シルセ ラ ミ ドが次式 （ XV) で示 さ れ る'、 請求の範囲第 2項記載の骨髄細胞増殖促進剤。
Η
Figure imgf000162_0001
式中、 X は 1 0 〜 1 8 の いずれ力、、 Y は 1 0 〜 1 4 の いずれかの整数で あ る 。
3 1 . 式 （ XV) 中の X力《 1 1 〜 1 7 の い ずれか、 Y が 1 1 〜 1 3 の いずれか の整数であ る 、 請求の範囲第 3 0 項記載の骨髄細胞増殖促進剤。
3 2 . a - ガラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ X V I )で示 さ れ る 、 請求の範囲第 3 0 項記載の骨髄細胞増殖促進剤
Figure imgf000163_0001
式中、 X は 1 0 〜 1 8 の いずれか、 Y は 1 0 〜 1 4 の い ずれかの整数であ る 。
3 3 . 式 （ XVI)中 の X力く 1 1 - 1 7 の いずれか、 Y が 1 1 〜 1 3 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 3 2 項記載の骨髄細胞増殖促進剤。
3 4 . - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド が次式 （ X I X )で示 さ れ る 、 請求の範囲第 1 項記載の骨髄钿胞増殖促進剤。
Figure imgf000163_0002
式中、 Y は 1 1 〜 1 5 の いずれかの整数であ る 。
3 5 . 式 （ ）中の 丫 カ《 1 2 〜 1 4 の いずれかの整
-数であ る 、 請求の範囲第 3 4 項記載の骨髄細胞増殖促進 剤。
3 6 . - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ドが次式 （ XX) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 3 4 項記載の骨髄細胞増殖促進剤
Figure imgf000164_0001
式中 、 Y は 1 1 〜 1 5 の い ずれかの 整数で あ る 。
3 7 . 式 （ XX) 中 の Υ 力《 1 2 〜 1 4 の い ずれか の 整 数で あ る 、 請求の範囲第 3 6 項記載の骨髄細胞増殖促進 剤。
3 8 . - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが下記 の化合物か ら な る 群か ら 選ばれ る 、 請求の範囲第 1 項記載の骨髄細 胞増殖促進剤。
( 1 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ルォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ 、
( 2 ) ( 2 S , 3 R ) - 2 - ド コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ルォ キ シ ） - 3 - ォ ク 夕 デ カ ノ ー ノレ 、
( 3 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ソ シ ルォ キ シ ） - 2 - ィ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ 、
( 4 ) ( 2 S 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） 2 - ォ ク タ デ カ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル
( 5 ) ( 2 S 3 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） 2 - テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク 夕 デ 力 ノ ー ル
( 6 ) ( 2 S 3 R ) - 2 - デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 1 -
( α - D - ガ ラ ク ト ' ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ 、
( 7 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - ォ ク タ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル 、
( 8 ) ( 2 S , 3 R ) - 2 - ァ セ ト ァ ミ ノ - 1 - ( a - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 3 - ォ ク タ デ カ ノ
— ル 、
( ) ( 2 S 3 R ) - 1 - ( - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - 于 卜 ラ デ カ ノ 一 ル
( 10) ( 2 S 3 R ) - 1 - ( CZ - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） 2 - テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - へ キ サ デ 力 ノ ー ル
( 11) ( 2 R 3 S ) - 1 - ( ひ - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） 2 - テ 卜 ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - へ キ サ デ 力 ノ 一ル
( 12) ( 2 S 3 S ) - - ( α - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） 2 - テ ト デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - へ キ サ デ 力 ノ 一ル
( 13) ( 2 R 3 R ) - - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） 2 - テ ト デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - へ キ サ デ 力 ノ 一ル
( 14) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド' cr キ シ テ 卜 ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ 〕 - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル 、
( 15) ( 2 S , 3 R , 4 E ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） 2 - ォ ク タ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 4 - ォ ク 夕 丁 セ ン - 3 ォ一ル 、
( 16) ( 2 S , 3 R 4 E ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ 才 キ シ ） 2 - テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 4 - ォ ク タ 丁 セ ン _ 3 - ォ ー ル 、
( 17) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ォ ク タ T 77 ン シ 才一ル 、
( 18) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ ォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ タ ァ カ ン ジ 才一ル 、
( 19) (
\ 2 S , 3 S , 4 R ) - .1 - ( - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ ォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 15 丁 ^ 1 T 1 Si 了 ^ 1 ァ LO 了 ァ
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ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 ( R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 3 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ ォ
- ル 、
( 27) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - C ( R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ 〕 - 3 4 - ノ ナ デ カ ン ジ ォ ー ル 、
( 28) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 ( R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 4 - ィ コ サ ン ジ オ ー ル
( 29) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( ひ - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - 〔 ( S ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 4 - ヘ プ タ デ カ ン ジ ォ — ノレ 、
( 30) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 ( S ) - 2 ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 1 6 - メ チ ル 3 , 4 - へ プ タ デ 力 ン ジ オ ー ル 、
( 31) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 1 6 - メ チ ル - 2 - テ 卜 ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ一ノレ 、
( 32) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） ■ 2 ' - ォ レ オ イ ル ァ ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ 、
66 一 ( 33) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ ォ キ シ ） - 2 - へ キ サ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ ォ一ノレ 、
( 34) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ピ ラ ノ シ ノレ ォ キ シ ） - 2 - ォ ク タ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ オ ー ル 。
3 9 . a - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ド が 下記 の化合物か ら な る 群力、 り 選ばれ る 、 請求の範囲第 3 8 項記載の骨髄 細胞増殖促進剤 ο
( 1 ) ( 2 S ， 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル
( 2 ) ( 2 S ， 3 R ) - 2 - ド コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 1 - i a - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル 、
( 3 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - ィ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク タ
7" カ ノ ー ル 、
( 4 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - ォ ク タ デ カ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル
( 5 ) ( 2 S 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ ォ キ シ ） 2 - テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク 夕 デ 力 ノ ー ル
67 ( 6 ) ( 2 S , 3 R ) - 2 - デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 1 - ( a - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ 、
( 7 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( a - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - ォ ク タ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ 、
( S ) ( 2 S , 3 R ) - 2 - ァ セ ト ァ ミ ノ - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ ン ル ォ キ シ ） - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ― ノレ 、
( 9 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - テ 卜 フ 7" 77 ノ ー ノレ
( 10) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( a - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - へ キ サ デ 力 ノ ー ル
4 0 . a - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド が （ 2 S , 3 R )
• 1 - ( a - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 -
C ( R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ 〕 - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル であ る 、 請求の範囲第 3 8 項記載 の骨髄細胞増殖促進剤。
4 1 . a - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ド が下 記 の ィ匕 合 物 か ら 選ばれ る 、 請求の範囲第 3 8 項記載の骨髄钿胞增殖促 進 剤 。
( 1 ) ( 2 S R , 4 E ) ( D ガ ラ ク
68 一 ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - ォ ク タ デ カ ノ ィ ル ァ ミ ノ -
4 - ォ ク タ デ セ ン - 3 - ォ ー ノレ 、
( 2 ) ( 2 S , 3 R , 4 E ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ -
4 - ォ ク タ デ セ ン - 3 - オ ー ル 。
4 2 . a - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド が下 記 の化合物か ら な る 群 か ら 選 ば れ る 、 請 求 の 範 囲 第 3 8 項記載 の 骨髄 細胞増殖促進剤。
( 1 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ 卜 ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ォ ク 夕 デ カ ン ジ ォ ー ノレ 、
( 2 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( cr - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ ー ノレ 、
( 3 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ ュ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ペ ン 夕 デ カ ン ジ ォ ー ノレ 、
( 4 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( cr - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ゥ ン デ カ ン ジ ォ ー ノレ 、
( 5 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - へ キ サ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ 一 ノレ 、
( 6 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレオ キ シ ） - 2 - へ キ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ ォ ー ノレ、
( 7 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレオ キ シ ） - 2 - ォ ク タ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ -
3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ 一 ノレ 。
4 3 . α - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ドカ《 （ 2 S , 3 S ,
4 R ) - 1 - ( - D - ガ ラ ク 卜 ピ ラ ノ シ ルォ キ シ ） - 2 - へキ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ オ ー ルで あ る 、 請求の範囲第 4 2 項記載の 骨髄細胞増殖 促進剤。
4 4 . a - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ドが下記 の 化合物か ら な る 群か ら 選 ばれ る 、 請求の範囲第 3 8 項記載の 骨髄 細胞増殖促進剤。
( 1 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレオ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ ォ
— ル、
( 2 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレオ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ヘ プ タ デ カ ン ジ ォ ー ル、
( 3 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレオ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ペ ン 夕 デ カ ン ジ ォ 一ル 、
( 4 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ゥ ン デ カ ン ジ ォ ー ル 、
( 5 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ' ノ シ ノレ ォ キ - ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ ォ 一ル 、
( 6 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ ィ ノレ ア ミ 'ノ 〕 - 3 , 4 - ノ ナ デ カ ン ジ ォ 一 ル 、
( 7 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ィ コ サ ン ジ オ ー ル
( 8 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - 〔 （ S ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ヘ プ タ デ カ ン ジ ォ 一ル π
4 5 . β - ガ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド カ《 （ 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ ィ ノレ ア ミ ノ 〕
3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ オ ー ル で あ る 、 請 求 の範囲第 4 4 項記載の骨髄细胞增殖促進剤。
4 6 . a - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ドが下記 の 化合物 か ら な る 群力、 ら 選 ばれ る 、 請求 の 範囲第 3 8 項記載の骨髄 細胞増殖促進剤。
( 1 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( a - Ό - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 （ S ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 1 6 - メ チ ノレ - 3 , 4 - へ プ 夕 デ カ ン ジ オ ー ル 、
( 2 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - { a - Ό - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 1 6 - メ チ ル - 2 - テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ア ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ タ デ カ ン ジ ォ ー ノレ 。
4 7 . a - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド 力く ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - ォ レ オ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル で あ る 、 請求 の 範囲第 3 8 項記載の骨髄細胞増殖 促進剤。
4 8 . 次式 （ A ) で 示 さ れ る α - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ド の 少 な く と も 1 種を有効成分 と し て、 担体 ま た は 希 釈剤 と 共 に 含有す る 、 骨髄細胞增殖促進剤。
H
Figure imgf000175_0001
c
H
式中、 R は で、 R 9 は
Figure imgf000175_0002
o
H
H ま た は 0 H を表わ し 、 X は 0 〜 2 6 の いずれかの整数 で あ る ） ま た は
c
- ( C H ) ^ C H = C H ( C H ) 7 C H つ を表わ し は下記 （ a ) 〜 （ d ) で定義つ】 さ れ る 置換基の いずれ かで あ る （ こ こ で 、 Y は 5 〜 1 7 の いずれかめ 整数で あ る ） 。
(a) — C H （ C H つ ） V C H 3
(b) - C H ( O H ) ( C H
2 ) Y C H 3
(c) Y C H ( C H
3 9
(d) — C H C H ( C H つ ) Y C H
4 9 . 次式 （ A ) で.示 さ れ る α - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド の少な く と も 1 種を有効成分 と し て含む放射線障害 防護剤。
Figure imgf000176_0001
式中 、 R は で 、 R 9 は
Figure imgf000176_0002
Η ま た は Ο Η を 表 わ し 、 X は ◦ 〜 2 6 の い ずれか の 整数 で あ る ） ま た は
- ( C H つ ） つ C H = C H ( C H つ ） 7 C H つ を表わ し ェ は下記 （ a ) 〜 （ d ) で定義 さ れ る 置換基 の い ずれ かで あ る （ こ こ で、 Y は 7 の い ずれか の 整数で あ る ） 。
(a) - C H 2 ( C H 2 ) Y c H 3
(b) 一 c H ( 0 H ) ( c H 2 ) Y c H 3
(c) - c H ( 0 H ) ( c H 2 ) Y c H ( C H 3 )
(d) - c H C H ( C H 9 ) Y c H 3
5 0 . - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ドが次式 （ I ) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 4 9 項記載の放射線障害防護剤。
Figure imgf000177_0001
OH
式中 R 1 は下記 （ a ) （ d ) で定義 さ れ る 置換基 の い ずれ力、で あ り 、 R つ は H ま た は 0 H を表わす （ X は 下記 （ a ) ~ ( d ) 中で定義 さ れ る ） 。
(a) 一 C H 1^[ γ ϋ
R が H の場合、 X は 0 2 4 の いずれか、 Υ は 7 の いずれか の整数であ り 、
R 9 が 0 H の場合、 X は 2 0 2 4 の い ずれか、 Υ は 1 5 の いずれかの整数であ る 。
(b) 一 C Η ( 0 Η ) ( C Η ) γ C Η
R 9 が H の場合、 X は 1 8 2 6 の い ずれか、 Υ は 5
- 1 5 の いずれかの整数であ り 、
R つ が 0 H の場合、 X は 1 8 2 6 の いずれか、 Υ は
1 7 の いずれかの整数で あ る 。
(0 一 C Η ( 0 Η ) ( C H ) Y C H ( C H 3 ) R つ が H の場合、 X は 2 0 2 4 の い ずれか、 Y は 9 〜下 1 3 の いずれ力、の整数であ り 、
R己 つ 力《 0 H の場合、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 9 〜 1 3 a の いずれかの整数であ る 。
(d) - C H = C H - ( C H ) y C H 3
R つ は H であ り 、 X は 1 0 〜 1 8 の い ずれか、 Y は 1 〇 ~ 1 4 の いずれかの整数であ る 。
5 1 . - ガラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ ！ 1 ) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 5 0 項項記載の放射線障害防護剤
Figure imgf000178_0001
式中、 1 ェ は下記 （ a ) 〜 （ d ) で定義 さ れ る 置換基 の いずれかで あ り 、 R つ は H ま た は 0 H を表わす （ X は
( d ) 中で定義 さ れ る ）
(a) - C H ( C H ) Y C H
3
R つ 力く H の場合、 X は 0 〜 2 4 の い ずれか、 Y は 7 ~ 1 5 の いずれかの整数であ り 、
R つ 力く 0 H の場合'、 X は 2 0 ~ 2 4 の いずれ力、、 Y は 1 1 〜 1 5 の いずれかの整数で あ る 。 (b) 一 C H ( 0 H ) ( C H ) Y C H 3 R 2 が H の 場合、 X は 1 8 〜 2 6 の い ずれか、 Y は 5 〜 1 5 の い ずれか の 整数で あ り 、
R 9 が 0 H の 場合 、 X は 1 8 〜 2 6 の い ずれ力、、 Y は
5 7 の い ずれか の 整数で あ る 。
(c) 一 C H ( 0 H ) ( C H つ ） Y C H ( C H つ ） つ
R 2 が H の場合 、 X は 2 ◦ 〜 2 4 の い ずれ力、 、 Y は 9
1 3 の い ずれか の 整数で あ り 、
R 9 が 0 H の 場合 、 X は 2 ◦ 〜 2 4 の い ずれか、 Y は
9 3 の い ずれ か の 整数で あ る 。
(d) 一 C H = C H - ( C H 2 ) C H つ
Y
R 2 は H で あ り 、 X は 1 0 〜 1 8 の い ずれ力、、 Y は
0 1 4 の い ずれか の 整数で あ る 。
5 2 . a - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ドが次式 （ 111 )で示 さ れ る の 範囲第 5 0 項記載の 放射線障害防護剤。
Figure imgf000179_0001
式中 、 X は 0 〜 2 4 の い ずれ力、、 Y は 7 〜 1 5 の い ず -れか の整数で あ る 。
5 3 . 式 （ I 1 I )中 の X が 8 〜 2 2 の い ずれか、 Y が 9 〜 1 3 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 5 2 項 記載の放射線障害防護剤。
5 4 . a - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ IV) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 5 2 項記載の放射線障害防護剤。
Figure imgf000180_0001
式中 、 X は 0 〜 2 4·の いずれ力、、 Y は 7 〜 1 5 の いず れか の整数を表わす。
5 5 . 式 （ I V) 中の X 力 8 〜 2 2 の いずれか、 Yが 9 〜 1 3 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 5 4 項 記載の放射線障害防護剤。
5 6 . a - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ドが次式 （ V ) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 5 0 項記載の放射線障害防護剤。
Figure imgf000180_0002
式中 、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 1 1 〜 1 5 の いずれかの整数であ る 。
5 7 . 式 （ V ) 中 の X力《 2 1 〜 2 3 の いずれか、 Y が 1 2 〜 1 4 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 5 6項記載の放射線障害防護剤。
5 8. - ガラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ VI) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 5 6 項記載の放射線障害防護剤。
Figure imgf000181_0001
式中、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれ力、、 Y は 1 1 〜 1 5 の い ずれかの 整数で あ る 。
5 9 . 式 （ VI) 中 の X力《 2 1 〜 2 3 の い ずれか、 Y は 1 2 〜 1 4 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第
5 8項記載の放射線障害防護剤。
6 0 . - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ V I 1 )で示 さ れ る 、 請求の範囲第 5 0 項記載の放射線障害防護剤。
79 H
Figure imgf000182_0001
式中、 X は 1 8 〜 2 6 の いずれか 、 Y は 5 〜 1 5 の い ずれかの整数であ る 。
6 1 . 式 （ VI I)中 の X力く 2 1 〜 2 5 の いずれ力、、 Y が 6 〜 1 4 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 6 〇 項記載の放射線障害防護剤。
6 2 . a - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド が次式 （ V 1 Π ) で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 6 0 項記載の放射線障害防護剤
H
Figure imgf000182_0002
式中 X は 1 8 〜 2 6 の いずれ力、、 Y は 5 〜 の いず れかの整数であ る n
6 3 . 式 （ VI I I ) 中 の X 力 2 1 〜 2 5 の いずれか、 Yが ら 〜 1 4 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 6 2 項記載の放射線障害防護剤。
6 4 . α - ガラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ IX) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 5 0 項記載の放射線障害防護剤。
Figure imgf000183_0001
式中、 X は 1 8 〜 2 6 の い ずれか 、 Υ は 5 〜 1 7 の い ずれかの整数で あ る 。
6 5 . 式 （ IX) 中 の X が 2 1 〜 2 5 の いずれか、 Υ が ら 〜 1 6 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 6 4 項記載の放射線障害防護剤。
6 6 . a - ガ ラ ク シ ノレセ ラ ミ ドが次式 （ X ) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 6 4 項記載の放射線障害防護剤。
Figure imgf000183_0002
一 18 式中、 X は 1 8 〜 2 6 の いずれか、 Y は 5 〜 1 7 の い ずれかの整数であ る。
6 7 . α - ガラ ク ト シルセ ラ ミ ドが次式 （ X ' ) で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 6 4 項記載の放射線障害防護剤
Figure imgf000184_0001
式中、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれ力、、 Υ は 1 0 〜 1 4 の い ずれかの整数であ る 。
6 8 . 式 （ X ) 中 の X 力 2 1 〜 2 5 の いずれか、 Υ が 6 ~ 1 6 の いずれかの整数で あ る 、 請求の範囲第 6 6 項記載の放射線障害防護剤。
6 9 . 式 （ Xノ ) 中 の X が 2 1 〜 2 3 の い ずれか、 丫 カ< 1 1 - 1 3 の い ずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 6 7 項記載の放射線障害防護剤。
7 0 . - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド が次式 （ XI ) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 5 0 項記載の放射線障害防護剤。
82 - HI¾ OH (XI)
OH
式中、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 9 〜 1 3 の い ずれかの整数で あ る 。
7 1 . 式 （ XI) X中 の X力《 2 1 〜 2 3 の いずれか、 Y力く 1 0 〜 1 2 の いずれかの整数で あ る 、 請求の範囲第 7 0 項記載の放射線障害防護剤。
7 2 . - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ X 1 I )で示 さ れ る 、 請求の範囲第 7 0 項記載の放射線障害防護剤。
Figure imgf000185_0001
式中、 X は 2 0 〜 2 4 の い ずれか、 Y は 9 〜 1 3 の い ずれかの整数で あ る 。
7 3 . 式 （ X 11 )中の X力く 2 1 〜 2 3 の いずれか、 Y が 1 0 〜 1 2 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 7 2 项記載の放射線障害防護剤。
83 一
7 4 . - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド が次式 （ X Π I ) で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 5 0 項記載の放射線障害防護剤
H
Figure imgf000186_0001
式中、 X は 2 〇 〜 2 4 の いずれか、 Υ は 9 〜 1 3 の い ずれかの整数であ る 。
7 5 . 式 （ XI I I) 中 の X力 < 2 1 〜 2 3 の いずれか、 Υ力く 1 0 〜 1 2 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 7 4 項記載の放射線障害防護剤。
7 6 . - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ド が次式 （ XI V ' ) で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 7 4 項記載の放射線障害防護剤
Figure imgf000186_0002
式中、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 9 〜 1 3 の い ずれかの整数であ る 。
7 7 . 式 （XI V' ) 中 の X 力 2 1 〜 2 3 の いずれか、 Y 力く 1 0 〜 1 2 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 7 6 項記載の放射線障害防護剤。
7 8 . - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ XV) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 5 0 項記載の放射線障害防護剤。
Figure imgf000187_0001
式中、 X は 1 0 〜 1 8 の いずれか、 Y は 1 0 〜 1 4 の いずれか の整数であ る 。
7 9 . 式 （ XV) 中 の X 力《 1 1 〜 1 7 の い ずれ力、、 Y が 1 1 〜 1 3 の いずれか の整数であ る 、 請求の範囲第 7 8 項記載の放射線障害防護剤。
. 8 0 . α - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ドが次式 （ X V 1 )で示 さ れ る 、 請求の範囲第 7 8 項記載の放射線障害防護剤。
S5 一
Figure imgf000188_0001
式中、 X は 1 0 〜 1 8 の いずれ力、、 Y は 1 0 〜 1 4 の いずれかの整数であ る 。
8 1 . 式 （ XV 1 )中 の X力く 1 1 〜 1 7 の いずれか、 Y が 1 1 〜 1 3 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 8 0 項記載の放射線障害防護剤。
8 2 . a - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド が次式 （ X 1 X )で示 さ れ る 、 請求の範囲第 4 9 項記載の放射線障害防護剤。
Figure imgf000188_0002
式中、 Y は 1 1 〜 1 5 の いずれかの整数であ る 。
8 3. 式 （ XIX)中の Υ力く 1 2 〜 ： L 4 の いずれかの整 -数であ る 、 請求の範囲第 8 2 項記載の放射線障害防護剤
8 4 . - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド が次式 （ XX) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 8 2 項記載の放射線障害防護剤。
Figure imgf000189_0001
式中、 Y は 1 1 〜 1 5 の いずれかの整数で あ る 。
8 5 . 式 （ XX) 中 の Y 力く 1 2 〜 1 4 の いずれかの整 数であ る 、 請求の範囲第 8 4 項記載の放射線障害防護剤
8 6 . a - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ド が下 記 の化合物か ら な る 群か ら 選ばれ る 、 請求の範囲第 4 9 項記載の放射 線障害防護剤。
( 1 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル 、
( 2 ) ( 2 S , 3 R ) 2 - ド コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ピ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル 、
( 3 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - ィ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ 、
( 4 ) ( 2 S 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ノ シ ル ォ キ シ ） 2 - ォ ク 夕 デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ
( 5 ) ( 2 S 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） 2 - テ ト ラ デ カ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ 、
( 6 ) ( 2 S , 3 R ) - 2 - デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 1 - ( a - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ 、
( 7 ) ( 2 S 3 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） 2 - ·ォ ク タ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ 一 ノレ 、
( 8 ) ( 2 S 3 R ) - 2 - ァ セ ト ァ ミ ノ - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 3 - ォ ク タ デ カ ノ 一ル 、
( ) ( 2 S 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - テ ト ラ デ カ ノ ー ル
( 10) ( 2 S 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） 2 - テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - へ キ サ デ 力 ノ ー ル
( 11) ( 2 R 3 S ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） 2 - テ ト ラ デ カ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 - へ
- 18S キ サ デ 力 ノ ー ル 、
( 12) ( 2 S , 3 S ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 へ キ サ デ 力 ノ ー ル 、
( 13) ( 2 R , 3 R ) - 1 - ( β - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - へ キ サ デ 力 ノ ー ル 、
( 14) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ 〕 - 3 - ォ ク タ デ カ ノ 一 ノレ 、
( 15) ( 2 S , 3 R , 4 E ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） . - 2 - ォ ク タ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 4 - ォ ク タ デ セ ン - 3 - オ ー ル 、
( 16) ( 2 S , 3 R , 4 E ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ピ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 4 - ォ ク 夕 デ セ ン - 3 - ォ ー ノレ 、
( 17) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ルォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 , 4 - ォ ク 夕 デ 力 ン ジ ォ一ノレ 、
( 18) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ タ デ カ ン ジ ォ ー ル 、
( 19) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ -
89 3 , 4 - ペ ン タ デ カ ン ジ ォ一ノレ 、
( 20) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ 卜 ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 ， 4 - ゥ ン デ カ ン ジ オ ー ル 、
( 21) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - へ キ サ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ ー ノレ 、 >
( 22) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - C ( R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ 卜 ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ ォ 一ル 、
( 23) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( cr - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - C ( R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ 卜 ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ヘ プ タ デ カ ン ジ ォ 一ル 、
( 24) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - (： ( R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ レ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ペ ン タ デ カ ン ジ ォ 一ル 、
( 25) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( a - D - ガ ラ ク 卜 ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ レ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ゥ ン デ カ ン ジ ォ 一 ル 、
( 26) ( 2 S , 3 S , 4 R ) ( a D ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ ォ ― ル 、
( 27) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ノ ナ デ カ ン ジ ォ ー ル 、
( 28) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ィ コ サ ン ジ オ ー ル
( 29) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - 〔 （ S ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ — ノレ 、
( 30) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( a D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 （ S ) - 2 ヒ ド ロ キ シ テ 卜 ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 1 6 - メ チ ル 3 , 4 - へ プ 夕 デ 力 ン ジ ォ一ノレ 、
( 31) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 1 6 - メ チ ノレ - 2 - テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ 一 ノレ 、
( 32) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - ォ レ オ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ 、
91 — ( 33) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - へ キ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ ォ 一 ノレ 、
( 84) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - ォ ク タ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ タ デ カ ン ジ オ ー ル 。
8 7 . a - ガ ラ ク 卜 シ ル セ ラ ミ ド が下 記 のィヒ合物 か ら な る 群 か ら 選 ば れ る 、 請求の範囲第 8 6 項記載の放射 線障害防護 剤 。
( 1 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ 卜 ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル 、
( 2 ) ( 2 S , 3 R ) - 2 - ド コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 1
- { a - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 3 - ォ ク タ
7" カ ノ ー ル 、
( 3 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - ィ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 - ォ ク タ
7 " カ ノ ー ル s
( 4 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - ォ ク 夕 デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル 、
( 5 ) ( 2 S , R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル 、
92 ( 6 ) ( 2 S , 3 R ) - 2 - デ カ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 1 - ( a - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ 、
( 7 ) ( 2 S , 3 ) - 1 - ( な - D - ガラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - ォ ク タ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ 一 ノレ 、
( 8 ) ( 2 S , 3 R ) - 2 - ァ セ ト ァ ミ ノ - 1 - a - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ルォ キ シ ） - 3 - ォ ク タ デ カ ノ
― ル 、
( 9 ) ( 2 S 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - テ h —
フ ァ カ ノ 一 ノレ
( 10) ( 2 S 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） 2 - テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - へ キサ デカ ノ 一 ノレ 。
S 8 , a - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド カ （ 2 S , 3 R )
( な - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 -
〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ 〕 - 3 - ォ ク タ デカ ノ ー ルであ る 、 請求の範囲第 8 6 頁記載 の放射線障害防護剤。
8 9 . a - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド が下 記 の化合物か ら選ばれ る 、 請求の範囲第 8 6 項記載の放射線障害防護 剤。
( 1 ) ( 2 S , R , 4 E ) ( D - ガラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - ォ ク タ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 4 - ォ ク タ デ セ ン - 3 - ォ ー ノレ 、
( 2 ) ( 2 S , 3 R , 4 E ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 4 - ォ ク タ デ セ ン - 3 - ォ 一 ノレ。
9 0 . - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド が下記 の化合物か ら な る 群 か ら 選ばれ る 、 請求 の 範 囲 第 8 6 項記載 の 放 射 線障害防護剤。
( 1 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( β - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ オ ー ル 、
( 2 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ タ デ カ ン ジ ォ 一 ノレ 、
( 3 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ペ ン 夕 デ カ ン ジ ォ ー ノレ 、
( 4 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 ， 4 - ゥ ン デ カ ン ジ ォ ー ノレ 、
( 5 ) ( 2 S , 3 S . 4 R ) - l - ( a - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - へ キ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ タ デ 力' ン ジ オ ー ル 、
( 6 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - へ キ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ オ ー ル 、
( 7 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - ォ ク タ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ -
3 , 4 - ヘ プ タ デ カ ン ジ ォ ー ノレ 。
9 1 . α - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド ； ί>< ( 2 S ， 3 S ,
4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - へ キ サ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ オ ー ル であ る 、 請求の範囲第 9 0 項記載の放射線障害防 護剤。
9 2 . a - ガラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが下記の化合物か ら な る 群か ら 選ばれ る 、 請求の範囲第 8 6 項記載の放射 線障害防護剤。
( 1 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ ォ — ノレ 、
( 2 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ - ノレ 、
( 3 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4ノ ペ ン タ デ カ ン ジ ォ ― ル 、
( 4 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( cr - D - ガ ラ ク ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ レ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ゥ ン デ カ ン ジ ォ ー ル 、
( 5 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - C ( R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ レ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ ォ 一ル 、
( 6 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ノ シ ノレオ キ シ ） - 2 - C ( R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ レ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ノ ナ デ カ ン ジ ォ 一 ル 、
( 7 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ レ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ィ コ サ ン ジ オ ー ル ( 8 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 （ S ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ヘ プ タ デ カ ン ジ ォ 一ル 。
9 3 . な - ガ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド 力く （ 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( a D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ レ ア ミ ノ 〕
4 ォ ク タ デ カ ン ジ オ ー ル で あ る 、 請求 の 範 囲 第 9 2 項記載の放射線障害防護剤。
9 4 . な - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ド が下記 の化合物か ら な る 群か ら選ばれ る 、 請求の範囲第 8 6 項記載の放射 線障害防護剤。
( 1 ) ( 2 S ， 3 S , 4 R ) - 1 - ( な D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - C ( S ) - 2 ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 1 6 - メ チ ノレ 3 , 4 - へ プ 夕 デ 力 ン ジ ォ一ノレ 、
( 2 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ί a D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 1 6 - メ チ ノレ - 2 テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ ル。―
9 5 . な - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド カ （ 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - ォ レ オ イ ル ァ ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ 一 ノレ で あ る 、 請求 の 範囲第 S 6 項記載の放射線障害防護剤。
9 6 . 次式 （ A ) で示 さ れ る α - ガラ ク ト シノレセ ラ ミ ドの少な く と も 1 種を有効成分 と し て、 担体ま た は希 釈剤 と 共に 含有す る 、 放射線障害防護剤。
Figure imgf000200_0001
式中、 R は で、 R 2 は
Figure imgf000200_0002
Η ま た は Ο Η を表わ し 、 X は 0 〜 2 6 の いずれかの整数 であ る ） ま た は
一 （ C H ） ? C Η = C H ( C H つ ） 7 C H つ を表わ し は下記 （ a ) 〜 （ d ) で定義 さ れ る 置換基の いずれ かであ る （ こ こ で、 Y は 5 〜 1 7 の いずれかの整数であ る ）
(a) 一 C H 2 ( C H H
2 ) Y C
3
(b) 一 C H ( 0 H ) ( C H 2 ) Y c H 3
(c) 一 C H ( 0 H ) ( C H
2 ) Y c H ( C H 3 ) 2
(d) 一 C H c H ( C H
2 ) Y c H
3
98 9 7 , 次式 （ A ) で示 さ れ る α - ガラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ドの少な く と も 1 種を有効成分 と し て含む血小板減少 症治療剤。
Figure imgf000201_0001
式中、 R は ( こ こ で 、 R 9 は
Figure imgf000201_0002
Η ま た は Ο Η を表わ し 、 X は 0 〜 2 6 の いずれかの整数 で あ る ） ま た は
一 ( C Η ) 7 C Η - C H ( C H ク ） 7 C H つ を表わ し は下記 （ a ) 〜 （ d ) で定義 さ れ る 置換基の いずれ かであ る （ こ で、 Y は 5 〜 1 7 の いずれかの整数であ る ） o
(a) 一 C H 2 H 2 ) Y C H
3
(b) 一 C H ( O H ) ( c H 2 ) Y C H 3
(c) 一 C H ( O H ) ( c H 2 ) Y C H ( C H 3 ) つ
(d) 一 C H = C H ( C H 2 ) Y C H
3
99 -
9 8. a - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ I ) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 9 7 項記載の血小板減少症治療剤
Η
Figure imgf000202_0001
式中 、 R 1 は下記 （ a ) 〜 （ d ) で定義 さ れ る 置換基 の いずれかであ り 、 R 9 は H ま た は 0 H を表わす （ X は 下記 （ a ) ~ ( d ) 中で定義 さ れ る ） 。
(a) 一 C Λ ^ ( し H つ ) γ レ H つ
R 2 が H の場合、 X は 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 7 〜
1 5 の いずれか の整数であ り 、
R 2 が 0 H の場合、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は
1 1 〜 1 5 の いずれかの整数であ る 。
(b) 一 C H ( 0 H ) ( C H 2 ) γ C H 3
R が H の場合、 X は 1 8 〜 ； 2 6 の いずれか、 Y は 5
- 1 5 の いずれかの整数であ り 、
R が 0 H
2 の場合、 X は 1 8 〜 2 6 の いずれか、 Y は
5 〜 ： 7 の いずれかの整数であ る 。
(c) 一 C H ( 0 H ) ( C H ） Y C H ( C H 3 ) 2 R つ が H の場合、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 9 〜 ： L 3 の いずれ力、の整数であ り 、
R 2 力 0 H の場合、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 9 〜 1 3 の いずれかの整数であ る 。
(d) - C H = C H - ( C H 2 ) Y C H
3
R 2 は H であ り 、 X は 1 0 〜 1 8 の いずれか、 Y は 1 0 〜 1 4 の いずれかの整数であ る 。
9 9 . - ガラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ I I ) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 9 8 項項記載の血小板減少症治療 剤。
Figure imgf000203_0001
式中 、 ！^ ェ は下記 （ a ) 〜 （ d ) で定義 さ れ る 置換基 の いずれかであ り 、 R つ は H ま た は 0 H を表わす （ X は 下記 （ a ) 〜 （ d ) 中で定義 さ れ る ） 。
(a) — C H 2 ( C H つ ） Y C H つ
R つ 力 ' H の場合、 X は 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 7 〜 1 5 の いずれかの整数であ り 、
R ハ カく O H の場合、 X は 2 0 ~ 2 4 の いずれ力、、 Y は 1 1 〜 1 5 の いずれかの整数で あ る 。
- 20 (b) C H ( 0 H ) ( C H 2 ) γ C H 3
R つ 力 Hの場合、 X は 1 8 〜 2 6 の いずれか、 Y は 5
5 の いずれかの整数であ り 、
R つ 力 0 Hの場合、 X は 1 8 〜 2 6 の いずれか、 Y は 5 〜 1 7 の いずれかの整数であ る 。
(c) 一 C H ( 0 H ) ( C H 2 ) Y C H ( C H つ ） 2
R 2 が H の場合、. X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 9 の いずれかの整数であ り 、
R つ 力 0 H の場合、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 9 〜 1 3 の いずれかの整数であ る 。
(d) 一 C H = C H - ( C H 2 ) γ - C H
R つ は Hであ り 、 X は 1 0 〜 1 8 の いずれか、 Y は 1 0 〜 ： L 4 の いずれかの整数であ る 。
1 0 0 . a - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ドが次式 （ I 11 )で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 9 8項記載の血小板減少症治療 剤。
Figure imgf000204_0001
式中、 X は ◦ ~ 2 4 の いずれか、. Y は 7 〜 1 5 の いず れかの整数であ る 。
1 0 1 . 式 （ 111)中の Xが 8 〜 2 2 の いずれか、 Y が 9 〜 1 3 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 9 8 項記載の血小板減少症治療剤。
1 0 2 . - ガラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ IV) で 示 さ れる 、 請求の範囲第 1 0 0 項記載の血小板減少症治 療剤。
Figure imgf000205_0001
式中、 X は 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 7 〜 1 5 の いず れか の整数を表わす。
1 0 3 . 式 （ IV) 中の X 力く 8 〜 2 2 の いずれか、 Y が 9 〜 1 3 の いずれかの整数で あ る 、 請求の範囲第 1 0 2 項記載の血小板減少症治療剤。
1 0 4 . α - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ドカ《次式 （ V ) で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 9 8 項記載の血小板減少症治療 剤。
Figure imgf000205_0002
式中、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれ力、、 Y は 1 1 〜 1 5 の いずれかの整数であ る 。
1 0 5. 式 （ V ) 中の X力《 2 1 〜 2 3 の いずれか、 Yが 1 2 〜 1 4 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 1 0 4 項記載の血小板減少症治療剤。
1 0 6 . a - ガラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ VI) で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 1 0 4 項記載の血小板減少症治 療剤。
H
Figure imgf000206_0001
式中、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 1 1 〜 ： 1 5 の いずれかの整数であ る 。
1 0 7 . 式 （ VI) 中の X力く 2 1 〜 2 3 の いずれか、 Y は 1 2 〜 1 4 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 1 0 6項記載の血小板減少症治療剤。
1 0 8. a - ガラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ドが次式 （ V i 1 )で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 9 8項記載の血小板 '减少症治療 剤。 · HO
(VE)
OH
式中、 X は 1 8 〜 2 6 の いずれか、 Y は 5 〜 1 5 の い ずれかの整数であ る 。
1 0 9 . 式 （ V I I )中 の X力《 2 1 〜 2 5 の いずれか、 Yが 6 〜 1 4 の いずれかの整数で あ る 、 請求の範囲第 1 0 8項記載の血小板減少症治療剤。
1 1 0 . - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド が次式 （ VH 1) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 1 0 8項記載の血小板減少症 治療剤。
Figure imgf000207_0001
式中 X は 1 8 〜 2 6 の いずれか、 Y は 5 の いず れかの整数であ る 。
1 1 1 . 式 （ Vl l l) 中の X力く 2 1 〜 2 5 の いずれか、 Yが ら 〜 1 4 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第
1 1 0 項記載の血小板減少症治療剤。 '
1 1 2. な - ガラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ IX) で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 9 8項記載の血小板減少症治療 剤。
Figure imgf000208_0001
式中、 X は 1 8 〜 2 ·6 の いずれか、 Υ は 5 〜 1 7 の い ずれかの整数であ る 。
1 1 3. 式 （ IX) 中の X力《 2 1 〜 2 5 の いずれか、 Υ力《 6 〜 1 6 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第
1 1 2項記載の血小板 '减少症治療剤。
1 1 4 . - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ドが次式 （ X ) で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 1 1 2項記載の血小板 '减少症治 療剤。
H
Figure imgf000208_0002
式中、 X は 1 8 〜 2 6 の いずれか、 Y は 5 〜 1 7 の い ずれかの整数であ る 。
1 1 5 . α - ガラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ X ' ) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 1 1 2 項記載の血小板減少症 治療剤。
Figure imgf000209_0001
式中、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Υ.は 1 0 〜 1 4 の いずれかの整数であ る 。
1 6 . 式 （ X ) 中の X が 2 1 〜 2 5 の いずれか、
Υ が 6 〜 1 6 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 4 項記載の血小板 '减少症治療剤。
1 7 . 式 （ X ' ) 中の X 力《 2 1 〜 2 3 の いずれか
Υ が 1 1 〜 1 3 の いずれかの整数で あ る 、 請求の範囲第 5 項記載の血小板 '减少症治療剤。
1 8 . a - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド が次式 （ XI) で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 9 8 項記載の血小板 '减少症治療 剤。
Figure imgf000210_0001
式中、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 9 〜 1 3 の い ずれかの整数であ る 。
1 1 9 , 式 （ XI) X 中の X力 2 1 〜 2 3 の いずれか Yが 1 0 〜 1 2 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 1 1 8項記載の血小板減少症治療剤。
1 2 0 . - ガラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ X 11 )で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 1 1 8項記載の血小板減少症治 療剤。
Figure imgf000210_0002
式中、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Υ は 9 〜 1 3 の い ずれかの整数であ る 。
1 2 1 . 式 （ ΧΠ)中の X力く 2 1 〜 2 3 の いずれか、 -Υが 1 0 〜 1 2 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第
1 2 0 項記載の血小板 '减少症治療剤。
1 2 2 . a - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ X H I ) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 9 8項記載の血小板減少症治 療剤。
Figure imgf000211_0001
式中、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれ力、、 Y は 9 〜 1 3 の い ずれかの整数であ る 。
1 2 3. 式 （ XI I I) 中の X力く 2 1 〜 2 3 の いずれか、 Y力 1 0 〜 1 2 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 1 2 2項記載の血小板 '减少症洽療剤。
1 2 4 , - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ X 1 V ' ) で示 さ れ る 、 請求の範囲第 1 2 2 項記載の血小板減少症 治療剤。
H
Figure imgf000211_0002
式中、 X は 2 0 〜 2 4 の いずれか、 Y は 9 〜 1 3 の い ずれかの整数であ る 。
1 2 5 . 式 （XI V' ) 中の X 力《 2 1 〜 2 3 の いずれか、 Y力《 1 0 〜 1 2 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 1 2 4 項記載の血小板減少症治療剤。
1 2 6 . a - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ド が次式 （ XV) で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 9 8 項記載の血小板減少症治療 剤。
Figure imgf000212_0001
式中、 X は 1 C！ 〜 1 8 の いずれか、 Y は 1 0 〜 1 4 の いずれかの整数であ る 。
1 2 7 . 式 （ XV) 中の X 力' 1 1 〜 1 7 の いずれか、 Y 力 1 1 〜 1 3 の いずれかの整数で あ る 、 請求の範囲第 1 2 6 項記載の血小板減少症治療剤。
1 2 8 . α - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド カ《次式 （ XV 1 )で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 1 2 6 項記載の血小板減少症治 療剤。 H
Figure imgf000213_0001
式中、 X は 1 0 〜 1 8 の いずれか、 Y は 1 0 〜 1 4 の いずれかの整数であ る 。
1 2 9 . 式 （ XVI )中の X力《 1 1 〜 1 7 の いずれか、 Yが 1 1 〜 1 3 の いずれかの整数であ る 、 請求の範囲第 1 2 8項記載の血小板減少症治療剤。
1 3 0. α - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが次式 （ X 1 X )で 示 さ れ る 、 請求の範囲第 9 7 項記載の血小板 '减少症治療 剤。
Figure imgf000213_0002
式中、 Y は 1 1 〜 1 5 の いずれかの整数であ る 。
1 3 1 . 式 （ ）中の カ《 1 2 〜 1 4 の いずれかの 整数であ る 、 請求の範囲第 9 7 項記載の血小板減少症治 療剤。
2
1 3 2 . な - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ド が次式 （ XX) で 示 さ れる 、 請求の範囲第 1 3 0 項記載の血小板減少症治 療剤。
Figure imgf000214_0001
式中、 Y は 1 1 〜 1 5 の いずれかの整数であ る 。
1 3 3 . 式 （ XX) 中の Υが 1 2 〜 1 4 の いずれかの 整数であ る 、 請求の範囲第 1 3 2 項記載の血小板減少症 治療剤。
1 3 4 . a - ガラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが下記の化合物 か ら な る 群か ら 選ばれ る 、 請求の範囲第 9 7 項記載の血 小板 '减少症治療剤。
( 1 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレオ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ 、
( 2 ) ( 2 S , 3 R ) - 2 - ド コ サ ノ イ ノレア ミ ノ - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 3 - ォ ク 夕 デ カ ノ ー ノレ 、
( 3 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガラ ク ト ビ ラ ソ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - ィ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ 、
( 4 ) ( 2 S , 33 RR )) -- 11 -- (( なな -- DD -- ガガ ラ ク ノ シ ノレ オ キ シ ） - 22 -- ォォ クク タタ デデ カカ ノノ イイ ノノレレ アア ミミ ノ - - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ
( 5 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( な - D - ガ ク 卜 ノ シ ノレオ キ シ ） - 2 - テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 才 ク タ デ カ ノ ー ノレ
( 6 ) ( 2 S , 3 R ) - 2 - デ カ ノ ィ ル ァ ミ ノ
( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 3 - ォ ク タ テ 力 ノ ー ル 、
( 7 ) ( 2 S 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ノ シ ノレ オ キ シ ） 2 - ォ ク タ ノ ィ ル ァ ミ ノ - ォ ク タ デ カ ノ 一 ノレ 、
( 8 ) ( 2 S R ) 2 - ァ セ ト ァ ミ ノ - ( a
- D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） 3 - ォ ク タ デ カ ノ 一ノレ 、
( ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - テ ト ラ デ カ ノ ー ノレ 、
( 10) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - へ キ サ デ 力 ノ ー ル 、
( 11) ( 2 R . 3 S ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - へ
2 キ サ デ 力 ノ ー ル
( 12) ( 2 S S ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ノ シ ノレオ キ シ ） 2 テ ト ラ デ カ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 - へ キ サ デ 力 ノ ー ル
( 13) ( 2 R R ) - ( な - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレオ キ シ ） 2 デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - へ キ サ デ 力 ノ ー ル
( 14) ( 2 S R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド 口 キ シ テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ 〕 - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル 、
( 15) ( 2 S R 4 Ε ) - 1 - ( a - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ ォ キ シ ) 2 - ォ ク 夕 デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 4 - ォ ク 夕 デ セ ン - 3 オ ー ル 、
( 16) ( 2 S R 4 E ) - 1 - ( a - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ ォ キ シ ) 2 - テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 4 - ォ ク 夕 デ セ ン - 3 オ ー ル 、
( 17) ( 2 S , 3 S 4 R ) - 1 - ( a - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ ォ キ シ ) 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ォ ク タ デ 力 ン ジ ォ一ノレ 、
( 18) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ 才 キ シ ) - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ 力 ン ジ ォ 一 ノレ 、
( 19) ( 2 S ， 3 S , 4 R ) - 1 - ( a - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ ォ キ シ ) - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ペ ン タ デカ ン ジ オ ー ル、
( 20) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ルォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレア ミ ノ - 3 , 4 - ゥ ン デ カ ン ジ オ ー ル、
( 21) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレオ キ シ ） - 2 - へ キ サ コ サ ノ イ ノレア ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デカ ン ジ ォ ー ノレ、
( 22) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ルォ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ ォ 一ル、
( 23) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ルォ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ ー ル、
( 24) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ルォ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ペ ン 夕 デカ ン ジ ォ 一ル、
( 25) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ルォ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ゥ ン デ カ ン ジォ ー ル、 '
( 26) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ ォ 一ル 、
( 27) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ノ ナ デ カ ン ジ ォ ー ル ヽ ·
( 28) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - C ( R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ィ コ サ ン ジ オ ー ル
( 29) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - .2 - 〔 （ S ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ 一ル 、
( 30) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 （ S ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 1 6 - メ チ ノレ - 3 , 4 - へ プ 夕 デ カ ン ジ ォ ー ノレ 、
( 31) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 1 6 - メ チ ノレ - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ オ ー ル 、
( 32) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - ォ レ オ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク 夕 デ カ ノ 一 ノレ 、 ( 33) ( 2 S . 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - へ キ サ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 , 4 - ォ ク タ デ 力 ン ジ ォ一ノレ 、
( 34) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - ォ ク タ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ タ デ 力 ン ジ ォ一ノレ。
1 3 5 . な - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ド が下記 の化合物 力、 ら な る 群か ら 選ばれ る 、 請求の範囲第 1 3 4 項記載の 血小板 '减少症治療剤。
( 1 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル 、
( 2 ) ( 2 S , 3 R ) - 2 - ド コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 1 - { - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル 、
( 3 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - ィ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク タ
7 " カ ノ ー ル 、
( 4 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( a - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - ォ ク 夕 デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ル 、
( 5 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ デ カ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ 一 ル 、 ( 6 ) ( 2 S , 3 R ) - 2 - デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ルォ キ シ ） - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ 、
( 7 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレオ キ シ ） - 2 - ォ ク タ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ 、
( 8 ) ( 2 S , 3 R ) - 2 - ァ セ ト ァ ミ ノ - 1 -' ( a - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレオ キ シ ） - 3 - ォ ク 夕 デ カ ノ 一ルヽ
( 9 ) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ノ シ ノレオ キ シ ） - 2 - テ 卜 ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 丁 卜 ラ デ カ ノ ー ノレ 、
( 10) ( 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ピ ノ シ ノレオ キ シ ） - 2 - テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - へ キ サ デ カ ノ ー ノレ 。
1 3 6 . α - ガ ラ ク ト シ ノレセ ラ ミ ド力く （ 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレオ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ルで あ る 、 請求の 範囲第 1 3 4 項記 載の 血小板 '减少症治療剤。
1 3 7 . a - ガ ラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドが下記の化合物 か ら 選 ばれ る 、 請求 の範囲第 1 3 4 項記載の血小板 '减少 症治療剤。
( 1 ) ( 2 S , 3 R , 4 E ) - 1 - ( - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - ォ ク タ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 4 - ォ ク タ デ セ ン - 3 - ォ ー ノレ 、
( 2 ) ( 2 S , 3 R , 4 E ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - テ ト ラ デ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ -
4 - ォ ク タ デ セ ン - 3 - ォ ー ノレ。
1 3 8 . - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ド が下記 の 化合 物 か ら な る 群か ら選ばれ る 、 請求の範囲第 1 3 4 項記載の 血小板減少症治療剤。
( 1 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - 才 ク タ デ カ ン ジ ォ 一 ノレ 、
( 2 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ ー ノレ 、
( 3 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ペ ン 夕 デ カ ン ジ ォ ー ノレ 、
( 4 ) ( 2 S . 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ - 3 , 4 - ゥ ン デ カ ン ジ ォ ー ノレ 、
( 5 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - へ キ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ タ デ カ ン ジ オ ー ル 、 .
( 6 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト 'ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - へ キ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ オ ー ル 、
( 7 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - ォ ク タ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ -
3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ ー ノレ。
1 3 9 . な - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド が （ 2 S ， 3 S ,
4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - へ キ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ オ ー ルであ る 、 請求の範囲第 1 3 8項記載の血小板 '减少 症治療剤。
1 4 0 . - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ド が下記 の 化 合 物 か ら な る 群か ら選ばれ る 、 請求の範囲第 1 3 4 項記載の 血小板減少症治療剤。
( 1 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( cr - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ ォ ー ル 、
( 2 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ ー ル 、
( 3 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ペ ン タ デ カ ン ジ ォ ー ル、
( 4 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレオ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ゥ ン デ カ ン ジ ォ ー ル、
( 5 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレオ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ォ ク 夕 デ カ ン ジ ォ
― ル、
( 6 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( a - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレオ キ シ ） - 2 - C ( R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ イ ノレア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ノ ナ デ カ ン ジ ォ ー ル、
( 7 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ルォ キ シ ） - 2 - 〔 （ R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ ィ ル ァ ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ィ コ サ ン ジ ォ ー ノレ 、
( 8 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ルォ キ シ ） - 2 - 〔 （ S ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ テ 卜 ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ
— ノレ 。
1 4 1 . α - ガ ラ ク ト シ ノレ セ ラ ミ ド力く （ 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレオ キ シ ） - 2 - C ( R ) - 2 - ヒ ド ロ キ シ へ キ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ オ ー ルで あ る 、 請求 の範囲第 1 ― 1 4 0 項記載の血小板減少症治療剤。
1 4 2 . - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ド が下 記 の 化合物 か ら な る 群か ら選ばれ る 、 請求の範囲第 1 3 4 項記載の 血小板減少症治療剤。
( 1 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( な - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - 〔 （ S ) - 2 - ヒ ド ΰ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 〕 - 1 6 - メ チ ノレ - 3 ， 4 - へ プ 夕 デ 力 ン ジ ォ 一 ノレ 、
( 2 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 1 6 - メ チ ル - 2 - テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ - 3 , 4 - ヘ プ 夕 デ カ ン ジ オ ー ル。
1 4 3 . α - ガ ラ ク ト シ ル セ ラ ミ ド カ （ 2 S , 3 R ) - 1 - ( α - D - ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） - 2 - ォ レ オ イ ノレ ア ミ ノ - 3 - ォ ク タ デ カ ノ ー ノレ で あ る 、 請求 の 範囲第 1 3 4 項記載の血小板減少症治療剤。
1 4 4 . 次式 （ A ) で示 さ れ る α - ガラ ク ト シ ルセ ラ ミ ドの少な く と も 1 種を有効成分 と し て、 担体ま た は 希釈剤 と 共に含有す る 、 血小板減少症治療剤。
Figure imgf000225_0001
式中、 R は で R 2 は
Figure imgf000225_0002
Η ま た は Ο Η を表わ し 、 X は 0 〜 2 6 の いずれかの整数 であ る ） ま た は
一 ( C Η ) ? C Η = C Η ( C Η ^ ) 7 C H つ を表わ し R ;L は下記 （ a ) 〜 （ d ) で定義 さ れ る 置換基の いずれ かであ る （ こ こ で、 Y は 5 ~ 1 7 の いずれかの整数であ る ） 。
(a) C H 9 ( C H つ 2 ） J Y C H
3
(b) — C H ( O H ) ( C H ) γ C H 3
(c) C H ( O H ) ( C H つ ） Y C H ( C H つ ） (d) 一 C H = C H ( C H 2 ) γ C H
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