JP2022542288A - 再構成骨髄枯渇宿主の生存を高めるためのｅ－セレクチンアンタゴニストの使用 - Google Patents

Abstract

造血幹細胞（ＨＳＣ）移植は、種々の血液学的疾患、免疫不全、自己免疫障害、およびその他の遺伝的障害の患者のための有望な処置である。ＨＳＣレシピエントの生着および再構成の成功に関わる極めて重要な因子の特定を目指して、かなりの研究が続けられている。これらの極めて重要な構成要素の特定と、それらが治療上どのように標的とされ得るのかの理解は、改善された患者の生存をもたらすと考えられる。ＨＳＣ移植を受ける個体の生存を増大させるのに、または枯渇したおよび損なわれた骨髄を再構成するのに使用されるＥ－セレクチン阻害剤が、開示される。

Description

本出願は、参照によりそれら全ての開示の全体が本明細書に組み込まれる、２０１９年７月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／８８１，３０７号；２０１９年１０月４日に出願された第６２／９１０，７３８号；および２０２０年５月３１日に出願された第６３／０３２，６８０号の優先権を主張する。

造血幹細胞（ＨＳＣ）移植は、血液学的悪性および非悪性疾患、免疫不全、自己免疫障害、およびその他の遺伝的障害の患者を処置するための治療様式を表す。ＨＳＣレシピエントの生着および再構成の成功に関わる極めて重要な因子の特定を目指して、かなりの研究が続けられている。これらの極めて重要な構成要素の特定と、それらが治療上どのように標的とされ得るのかの理解は、改善された患者の生存をもたらすと考えられる。

セレクチンは、内皮細胞への白血球の結合を媒介するために重要な、構造的に類似した細胞表面受容体の群である。これらのタンパク質は１型膜タンパク質であり、アミノ末端レクチンドメイン、上皮成長因子（ＥＧＦ）様ドメイン、様々な数の補体受容体関連リピート、疎水性ドメイン貫通領域および細胞質ドメインで構成される。結合相互作用は、セレクチンおよび様々な炭水化物リガンドのレクチンドメインの接触により媒介されているようである。

３種の公知のセレクチン：Ｅ－セレクチン、Ｐ－セレクチン、およびＬ－セレクチンがある。Ｅ－セレクチンは、活性化内皮細胞の表面上に見出され、ある特定の白血球（単球および好中球）の表面上の糖タンパク質または糖脂質として現れる炭水化物シアリル－Ｌｅｗｉｓ^ｘ（ＳＬｅ^ｘ）に結合し、周辺組織が感染または損傷を受けた領域内で、これらの細胞が毛細血管壁に接着するのを助け、Ｅ－セレクチンは、多くの腫瘍細胞上に発現するシアリル－Ｌｅｗｉｓ^ａ（ＳＬｅ^ａ）にも結合する。Ｐ－セレクチンは炎症性内皮および血小板上に発現し、やはりＳＬｅ^ｘおよびＳＬｅ^ａを認識するばかりでなく、硫酸化チロシンと相互作用する第２の部位も含有する。Ｅ－セレクチンおよびＰ－セレクチンの発現は、毛細血管に隣接する組織が感染または損傷を受けた場合一般的に増加する。Ｌ－セレクチンは白血球上に発現する。

先の研究は、ＨＳＣの移植における、Ｅ－セレクチンの関与と、そのＥ－セレクチンリガンドとの相互作用とを調査してきた（Ｗｉｎｋｌｅｒ ｅｔ ａｌ． ２０１２；Ｗｉｎｋｌｅｒ ｅｔ ａｌ． ２０１４）。これらの研究は、分化系列決定の誘導による通常なら休眠状態のＨＳＣの活性化に関与するＥ－セレクチンに関する新規な機能を、最初に実証した。

しかしながら先の研究は、ＨＳＣを移植した患者における早期および／または後期合併症に対して、Ｅ－セレクチンアンタゴニストがマイナスのまたはプラスのいずれかの作用をもたらす可能性があることも示唆してきた。例えば、ＨＳＣレシピエントにおけるＥ－セレクチンのアンタゴニズムは、ホーミングの阻害と、その後に続くドナー細胞による生着および再構成の欠如とをもたらす可能性がある。Ｐ－およびＥ－セレクチンの両方が欠如しており（Ｐ／Ｅ－／－）、最小限の数の野生型骨髄細胞で再構成された致死的に照射されたレシピエントマウスは、野生型レシピエントと比較してこの処置を生き残ることができなかった（Ｐ．Ｓ． Ｆｒｅｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．， １９９８）。照射の致死線量後のＰ／Ｅ－／－マウスの過剰な死亡は、ＢＭへのＨＰＣの補充がＰ／Ｅ－／－動物で低減することが観察されたので、造血前駆細胞（ＨＰＣ）ホーミングの欠陥によって引き起こされるようであった。さらに、Ｐ／Ｅ－／－レシピエントマウスの骨髄（ＢＭ）へのホーミングは、機能遮断ＶＣＡＭ－１抗体が投与されたときにさらに損なわれた。しかしながら、これらの研究はＰ－およびＥ－セレクチンの両方が欠如したマウスを使用したので、ＨＳＣ補充に対するＥ－セレクチン欠如の直接的な影響を確認することは可能ではない。

したがって当技術分野では、ＨＳＣで再構成された対象の全生存を増大させる有益な因子としての、セレクチン阻害の役割、特にＥ－セレクチンの場合の役割を、解決し明らかにする必要性が存在する。

以下の説明では、ある特定の具体的な詳述が、様々な実施形態の十分な理解を提供するためになされている。しかし、当業者であれば、開示された実施形態は、これらの詳述なしに実施し得ることを理解している。他の事例では、実施形態の説明を不必要に不明瞭にすることを回避するために、周知の構造は詳細に示されても、記載されてもいない。これらのおよび他の実施形態は、以下の詳細な説明および付随する図面を参照して明らかとなる。

図１は、化合物１１の仮想合成を例示する図である。

図２は、化合物１４の仮想合成を例示する図である。

図３は、多量体化合物２１および２２の仮想合成を例示する図である。

図４は、多量体化合物３６および３７の仮想合成を例示する図である。

図５は、多量体化合物４４、４５および４６の合成を例示する図である。

図６は、多量体化合物５５および５６の仮想合成を例示する図である。

図７は、化合物６０の仮想合成を例示する図である。

図８は、化合物６５の仮想合成を例示する図である。

図９は、多量体化合物６６、６７および６８の仮想合成を例示する図である。

図１０は、多量体化合物７２および７３の仮想合成を例示する図である。

図１１は、多量体化合物７６、７７および７８の仮想合成を例示する図である。

図１２は、多量体化合物８６および８７の仮想合成を例示する図である。

図１３は、多量体化合物９５の仮想合成を例示する図である。

図１４は、多量体化合物１４６の仮想合成を例示する図である。

図１５は、多量体化合物１９７の仮想合成を例示する図である。

図１６は、化合物２０５の合成を例示する図である。

図１７は、多量体化合物２０６の合成を例示する図である。

図１８は、化合物２１４の合成を例示する図である。

図１９は、多量体化合物２１８、２１９および２２０の合成を例示する図である。

図２０は、多量体化合物２２４の合成を例示する図である。

図２１は、化合物２３７の仮想合成を例示する図である。

図２２は、化合物２４１の仮想合成を例示する図である。

図２３は、化合物２４５の仮想合成を例示する図である。

図２４は、多量体化合物２５７の仮想合成を例示する図である。

図２５は、多量体化合物２６１、２６２および２６３の仮想合成を例示する図である。

図２６は、多量体化合物２７４、２７５および２７６の仮想合成を例示する図である。

図２７は、化合物２９１の仮想合成を例示する図である。

図２８は、多量体化合物２９４および２９５の仮想合成を例示する図である。

図２９は、多量体化合物３０５、３０６および３０７の仮想合成を例示する図である。

図３０は、化合物３１６の合成を例示する図である。

図３１は、化合物３１８の合成を例示する図である。

図３２は、化合物１４５の合成を例示する図である。

図３３は、化合物３３２の合成を例示する図である。

図３４は、ＣＤ４５．１＋コンジェニックＢ６．ＳＪＬ細胞による致死的照射されたＣ５７／ＢＬ６（ＣＤ４５．２＋）マウスの造血再構成を決定するための実験モデルを示す、概略図である。

図３５は、骨髄枯渇再構成マウスの生存に対する化合物Ａの影響を示すグラフである。

図３６は、アブレーション後３０日目の再構成マウスにおける、血液および骨髄中のドナー対レシピエント細胞のパーセンテージを評価する、フローサイトメトリーデータを示すチャートである。

本開示をより良く理解するために、ある特定の例示的な実施形態について本明細書で論じる。さらに、ある特定の用語について理解を助けるために論じる。

本明細書には、有効量の少なくとも１種のＥ－セレクチン阻害剤で処置することによって、ＨＳＣ移植を受ける対象の生存を高める方法が開示される。本明細書には、少なくとも１種のＥ－セレクチン阻害剤の使用により、ＨＳＣ移植を受けた対象における生着および再構成を増大させる方法も開示される。

これらの実施形態では、骨髄の枯渇または欠損をもたらす状態に罹っている対象が、存在しない骨髄を再構成するためにＨＳＣの移植を受ける場合、セレクチンの阻害および／またはアンタゴニズムが対象の生存を高める可能性がある。

一実施形態によれば、対象におけるＨＳＣの静止状態および／またはＨＳＣの動員を増大させ得る。一部の実施形態では、対象は移植ドナーである。一部の実施形態では、対象は移植レシピエントである。

これらの実施形態では、対象は、悪性または非悪性であり得る血液学的疾患に罹患している場合がある。疾患の例として、これらに限定されないが、多発性骨髄腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病、骨髄線維症、本態性血小板増加症、真性赤血球増加症、および固形腫瘍、免疫不全、自己免疫障害、および遺伝的障害、再生不良性貧血、重症複合免疫不全症候群（ＳＣＩＤ）、サラセミア、鎌状赤血球貧血、慢性肉芽腫疾患、白血球接着不全、Ｃｈｅｄｉａｋ－Ｈｉｇａｓｈｉ症候群、Ｋｏｓｔｍａｎ症候群、ファンコニ貧血、Ｂｌａｃｋｆａｎ－Ｄｉａｍｏｎｄ貧血、酵素障害、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、ムコ多糖症、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、および多発性硬化症が挙げられる。
定義

他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に引用される全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。参考文献における用語または考察が本開示と矛盾する限り、後者が優先するものとする。

本明細書で使用される場合、単語の単数形は、文脈が他に明示しない限り単語の複数形も含み；例として「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、単数または複数と理解される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つまたは複数の要素を意味する。「または」という用語は、特定の文脈が他に指示しない限り「および／または」を意味するものとする。

本明細書で使用される「Ｅ－セレクチンリガンド」という用語は、シアリルＬｅ^ａおよびシアリルＬｅ^ｘによって共有されるエピトープを含有する炭水化物構造を指す。炭水化物は、ＤＮＡによってコードされた一次遺伝子生成物であるグリコシルトランスフェラーゼとして公知の酵素によって合成された、二次遺伝子生成物である。各グリコシルトランスフェラーゼは、特定の立体化学リンケージにある特定の単糖を、特定のドナー炭水化物鎖に付加する。

「Ｅ－セレクチンアンタゴニスト」および「Ｅ－セレクチン阻害剤」という用語は、本明細書では同義で使用される。Ｅ－セレクチン阻害剤は、当技術分野で公知である。一部のＥ－セレクチン阻害剤は、Ｅ－セレクチンのみに特異的である。その他のＥ－セレクチン阻害剤は、Ｅ－セレクチンだけでなくさらにＰ－セレクチンもしくはＬ－セレクチンまたはＰ－セレクチンとＬ－セレクチンとの両方を阻害する能力を有する。一部の実施形態では、Ｅ－セレクチン阻害剤はＥ－セレクチン、Ｐ－セレクチン、およびＬ－セレクチンを阻害する。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチン阻害剤は、Ｅ－セレクチンの特異的糖模倣アンタゴニストである。Ｅ－セレクチン阻害剤（Ｅ－セレクチンまたはその他に特異的）の例は、参照によりその開示全体が明示的に組み込まれる米国特許第９，１０９，００２号に開示されている。

一部の実施形態では、開示された化合物および方法に適したＥ－セレクチンアンタゴニストは、パンセレクチンアンタゴニストを含む。

適切なＥ－セレクチンアンタゴニストの非限定的な例には、小分子、例えば核酸、ペプチド、ポリペプチド、ペプチド模倣体、炭水化物、糖模倣体、脂質、およびその他の有機物（炭素含有）または無機分子が含まれる。適切な場合、セレクチンアンタゴニストは、セレクチンと免疫相互作用する抗原結合分子、セレクチンと結合するおよび細胞間接着を遮断するペプチド、ならびにセレクチンリガンドの炭水化物またはペプチド模倣体から選択される。一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、セレクチン遺伝子の発現またはその遺伝子の発現生成物の機能的活性のレベルを低減させる。例えば、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、そのリガンド結合部位の少なくとも１つの活性の低減または抑止も含め、セレクチンの機能と拮抗し得る。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、Ｅ－セレクチンの活性を阻害し、または１つもしくは複数のＥ－セレクチンリガンドに対するＥ－セレクチンの結合を阻害する（即ち、Ｅ－セレクチンの生物学的活性を阻害し得る）。

Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、本明細書に記載される糖模倣化合物を含む。Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、抗体、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣体、およびアプタマーであって、Ｅ－セレクチン上の結合部位でまたは結合部位付近で結合してシアリルＬｅ^ａ（ｓＬｅ^ａ）またはシアリルＬｅ^ｘ（ｓＬｅ^ｘ）とのＥ－セレクチンの相互作用を阻害するものも含む。

開示された方法および化合物に適したＥ－セレクチンアンタゴニストに関する他の開示は、参照によりそれらの全体が共に本明細書に組み込まれる２０１６年２月９日に発行された米国特許第９，２５４，３２２号および２０１６年１１月８日に発行された米国特許第９，４８６，４９７号に見い出すことができる。一部の実施形態では、セレクチンアンタゴニストは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２０１５年８月１８日に発行された米国特許第９，１０９，００２号に開示されるＥ－セレクチンアンタゴニストから選択される。一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、共にそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１３年４月２日に発行された米国特許第８，４１０，０６６号および２０１７年１０月２６日に公開された米国公開番号ＵＳ２０１７／０３０５９５１に開示された、ヘテロ二官能性アンタゴニストから選択される。開示される方法および化合物に適したＥ－セレクチンアンタゴニストに関するさらなる開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる２０１８年４月１２日に公開されたＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１８／０６８０１０、２０１９年７月４日に公開されたＷＯ２０１９／１３３８７８、および２０２０年７月２日に公開されたＷＯ２０２０／１３９９６２に見い出すことができる。

「少なくとも１つの」という用語は、１つまたは複数、例えば、１つ、２つなどを指す。例えば、「少なくとも１つのＣ_１～４アルキル基」という用語は、１つまたは複数のＣ_１～４アルキル基、例えば、１つのＣ_１～４アルキル基、２つのＣ_１～４アルキル基などを指す。

「薬学的に許容される塩」という用語は、酸付加塩と塩基付加塩との両方を含む。薬学的に許容される酸付加塩の非限定的例として、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、およびアスコルビン酸塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩の非限定的例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム（置換および非置換の）、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、例えば、薬学の分野で周知の標準的手順を使用して得ることができる。

「プロドラッグ」という用語は、例えば、生理的条件下でまたは加溶媒分解により、本明細書に記載の生物活性のある化合物へと変換することができる化合物を含む。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される、本明細書に記載されている化合物の代謝前駆体を含む。プロドラッグの考察は、例えば、Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．ら、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において見出すことができる。「プロドラッグ」という用語はまた、このようなプロドラッグが対象に投与された場合、ｉｎ ｖｉｖｏで本明細書中に記載されているような活性化合物（複数可）を放出する共有結合した担体を含む。プロドラッグの非限定的例として、本明細書に記載されている化合物中のヒドロキシ、カルボキシ、メルカプトおよびアミノ官能基のエステルおよびアミド誘導体が挙げられる。

本出願は、本明細書に開示される化合物の異性体全てを企図する。本明細書で使用される「異性体」は、光学異性体（立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオ異性体など）、幾何異性体（Ｚ（同じ側：ｚｕｓａｍｍｅｎ）またはＥ（反対側：ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体）、および互変異性体を含む。本開示は、その範囲内に化合物のすべての可能な幾何異性体、例えば、ＺおよびＥ異性体（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）、ならびに化合物のすべての可能な光学異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。さらに、本開示は、その範囲内に、個々の異性体とその任意の混合物、例えばラセミ混合物との両方を含む。個々の異性体は、対応する異性体形態の出発材料を使用して得ることができ、またはこれらは従来の分離方法に従い最終化合物の調製後に分離することができる。光学異性体、例えば、エナンチオマーをその混合物から分離するために、従来の分離方法、例えば分別結晶化を使用することができる。

本開示は、その範囲内にすべての可能な互変異性体を含む。さらに、本開示は、その範囲内に個々の互変異性体とその任意の混合物との両方を含む。本明細書に開示される各化合物は、その範囲内に、全ての可能性ある互変異性形態を含む。さらに、本明細書に開示される各化合物は、その範囲内に、個々の互変異性形態とこれらの任意の混合物の両方を含む。本出願の方法、使用、および組成物に関し、１種または複数種の化合物への言及は、その可能な異性形態およびその混合物のそれぞれにおけるその化合物を包含することが意図される。本出願の化合物が１つの互変異性形態で示される場合、その示された構造は、その他の互変異性形態の全てを包含することが意図される。

化合物ＡなどのＥ－セレクチン阻害剤は、枯渇したおよび欠損した骨髄の再構成のためにＨＳＣ移植を受ける個体の生存を延ばすのに有用であり得る。

ＨＳＣ移植を受ける対象における生着および再構成を増大させる方法も企図され、それを必要とする対象には、化合物Ａなどの少なくとも１種のＥ－セレクチン阻害剤の有効量が投与される。

一部の実施形態では、対象におけるＨＳＣの静止状態が増大する。一部の実施形態では、対象におけるＨＳＣの動員が増大する。一部の実施形態では、対象におけるＨＳＣの静止状態およびＨＳＣの動員が増大する。

一部の実施形態では、方法はさらに、対象における類洞閉塞症候群（ＳＯＳ）を阻害することを含む。一部の実施形態では、ＳＯＳは、肝静脈閉塞疾患である。

一部の実施形態では、対象は、枯渇したおよび／または欠損した骨髄を有する。

一部の実施形態では、ＨＳＣ移植は、対象の末梢血からである。一部の実施形態では、ＨＳＣ移植は、対象の骨髄からである。

一部の実施形態では、対象は、移植ドナーである。一部の実施形態では、対象が移植レシピエントである。

一部の実施形態では、対象は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）の有効量を受けている。

一部の実施形態では、対象は、血液学的疾患を有する。
前記悪性疾患が、

一部の実施形態では、血液学的疾患は、悪性疾患である。一部の実施形態では、悪性疾患は多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、悪性疾患はホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、悪性疾患は非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、悪性疾患は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一部の実施形態では、悪性疾患は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。一部の実施形態では、悪性疾患は骨髄異形成症候群である。一部の実施形態では、悪性疾患は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。一部の実施形態では、悪性疾患は慢性リンパ性白血病である。一部の実施形態では、悪性疾患は骨髄線維症である。一部の実施形態では、悪性疾患は本態性血小板増加症である。一部の実施形態では、悪性疾患は真性赤血球増加症である。一部の実施形態では、悪性疾患は固形腫瘍である。

一部の実施形態では、血液学的疾患は、非悪性疾患である。一部の実施形態では、非悪性疾患は免疫不全である。一部の実施形態では、非悪性疾患は自己免疫障害である。一部の実施形態では、非悪性疾患は遺伝的障害である。一部の実施形態では、非悪性疾患は再生不良性貧血である。一部の実施形態では、非悪性疾患は重症複合免疫不全症候群（ＳＣＩＤ）である。一部の実施形態では、非悪性疾患はサラセミアである。一部の実施形態では、非悪性疾患は鎌状赤血球貧血である。一部の実施形態では、非悪性疾患は慢性肉芽腫疾患である。一部の実施形態では、非悪性疾患は白血球接着不全である。一部の実施形態では、非悪性疾患はＣｈｅｄｉａｋ－Ｈｉｇａｓｈｉ症候群である。一部の実施形態では、非悪性疾患はＫｏｓｔｍａｎ症候群である。一部の実施形態では、非悪性疾患はファンコニ貧血である。一部の実施形態では、非悪性疾患はＢｌａｃｋｆａｎ－Ｄｉａｍｏｎｄ貧血である。一部の実施形態では、非悪性疾患は酵素障害である。一部の実施形態では、非悪性疾患は全身性硬化症である。一部の実施形態では、非悪性疾患は全身性エリテマトーデスである。一部の実施形態では、非悪性疾患はムコ多糖症である。一部の実施形態では、非悪性疾患はピルビン酸キナーゼ欠乏症である。一部の実施形態では、非悪性疾患は多発性硬化症である。

一部の実施形態では、少なくとも１種のＥ－セレクチン阻害剤は、化合物Ａ：

およびその薬学的に許容される塩から選択される。

一部の実施形態では、１種または複数のＥ－セレクチン阻害剤は、１種または複数のＥ－セレクチン阻害剤、例えば化合物Ａを、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物として投与される。

一部の実施形態では、医薬組成物は、皮下送達によって送達される。一部の実施形態では、医薬組成物は、皮下送達によって上腕に送達される。一部の実施形態では、医薬組成物は、皮下送達によって腹部に送達される。一部の実施形態では、医薬組成物は、皮下送達によって大腿に送達される。一部の実施形態では、医薬組成物は、皮下送達によって上背に送達される。一部の医薬実施形態では、組成物は、皮下送達によって臀部に送達される。一部の実施形態では、医薬組成物は、静脈注入によって送達される。

様々な実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の用量で、用量間に１つまたは複数の間隔をおいて投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０用量で投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、４８時間、７２時間、または９６時間の間隔で投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、１つの間隔で投与され、次いで異なる間隔で投与され、例えば１用量を移植の２４時間前に、次いで１日２回の用量を移植の全体を通して投与する。一部の実施形態では、医薬組成物は、移植の２４時間前に１用量投与され、次いで移植の全体を通して、移植後４８時間になるまで、１日２回の用量を投与する。

開示される方法に適したセレクチンアンタゴニストは、パンセレクチンアンタゴニストを含む。

本明細書に開示される、Ｅ－セレクチンを阻害する任意の方法は、再構成された骨髄枯渇宿主の生存を高めるのに使用されてもよい。阻害は、任意の手段、例えば抗体、小分子、生物学、遺伝子発現の阻害剤などによるとすることができる。

適切なセレクチンアンタゴニストの非限定的な例には、小分子、例えば核酸、ペプチド、ポリペプチド、ペプチド模倣体、炭水化物、脂質、およびその他の有機（炭素含有）または無機分子が含まれる。適切な場合、セレクチンアンタゴニストは、セレクチンと免疫相互作用する抗原結合分子、セレクチンに結合し細胞間接着を遮断するペプチド、ならびにセレクチンリガンドの炭水化物またはペプチド模倣体から選択される。一部の実施形態では、セレクチンアンタゴニストは、セレクチン遺伝子の発現、またはその遺伝子の発現生成物のレベルもしくは機能的活性を、低減させる。例えば、セレクチンアンタゴニストは、そのリガンド結合部位の少なくとも１つの活性を低減させまたは抑止することも含め、セレクチンの機能と拮抗し得る。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、式Ｉｘ：

の化合物、式Ｉｘのプロドラッグ、および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、式中：
Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_８ハロアルケニル、およびＣ_２～Ｃ_８ハロアルキニル基から選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、－Ｍ、および－Ｌ－Ｍから選択され；
Ｒ^３は、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ^１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ^１、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ^１基から選択され、Ｙ^１は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_２～８ハロアルケニル、Ｃ_２～８ハロアルキニル、Ｃ_６～１８アリール、およびＣ_１～１３ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ^４は、－ＯＨおよび－ＮＺ^１Ｚ^２基から選択され、Ｚ^１およびＺ^２は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_８ハロアルケニル、およびＣ_２～Ｃ_８ハロアルキニル基から選択され、Ｚ^１およびＺ^２は、一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ^５は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル基から選択され；
Ｒ^６は、－ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_８ハロアルケニル、およびＣ_２～Ｃ_８ハロアルキニル基から選択され；
Ｒ^７は、－ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_８ハロアルケニル、およびＣ_２～Ｃ_８ハロアルキニル基から選択され；
Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_８ハロアルケニル、およびＣ_２～Ｃ_８ハロアルキニル基から選択され；
Ｌは、リンカー基から選択され；および
Ｍは、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_１～４ＮＨ_２、Ｃ_１～８アルキル、および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＹ基から選択される非糖模倣性部分であり、Ｙは、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、およびＣ_２～４アルキニル基から選択される。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは式Ｉｘの化合物から選択され、非糖模倣性部分はポリエチレングリコールを含む。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは式Ｉｘの化合物から選択され、リンカーは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_１～４ＮＨＣ（＝Ｏ）－であり、非糖模倣性部分はポリエチレングリコールを含む。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチン阻害剤は、式Ｉｘの化合物、式Ｉｘの化合物のプロドラッグ、および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。一部の実施形態では、Ｅ－セレクチン阻害剤は、式Ｉｘの化合物である。一部の実施形態では、Ｅ－セレクチン阻害剤は、式Ｉｘの化合物の薬学的に許容される塩から選択される。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、式Ｉａ：

の化合物、およびその薬学的に許容される塩から選択され、式中、ｎは１～１００の範囲の整数から選択される。一部の実施形態では、ｎは、４、８、１２、１６、２０、２４、および２８から選択される。一部の実施形態では、ｎは１２である。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、式ＩＩ：

の化合物、式ＩＩの化合物のプロドラッグ、および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択されるヘテロ二官能性アンタゴニストであり、式中：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_２～８ハロアルケニル、およびＣ_２～８ハロアルキニル基から選択され；
Ｒ^２は、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ^１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ^１、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ^１基から選択され、Ｙ^１は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_２～８ハロアルケニル、Ｃ_２～８ハロアルキニル、Ｃ_６～１８アリール、およびＣ_１～１３ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ^３は、－ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＮ、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ^２基から選択され、Ｙ^２は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、－ＯＺ^１、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＯＣＨ_３、－ＮＨＣＮ、および－ＮＺ^１Ｚ^２基から選択され、Ｚ^１およびＺ^２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_２～８ハロアルケニル、およびＣ_２～８ハロアルキニル基から選択され、Ｚ^１およびＺ^２は一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ^４は、Ｃ_３～８シクロアルキル基から選択され；
Ｒ^５は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_２～８ハロアルケニル、およびＣ_２～８ハロアルキニル基から選択され；
ｎは、１～４の範囲の整数から選択され；および
Ｌは、リンカー基から選択される。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、式ＩＩａ：

の化合物、およびその薬学的に許容される塩から選択される、ヘテロ二官能性アンタゴニストである。

一部の実施形態では、式Ｉｘおよび／または式ＩＩのリンカー基は、独立して、スペーサー基、例えば－（ＣＨ_２）_ｐ－および－Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ－などのスペーサー基を含む群から選択され、ここでｐは、１～３０の範囲の整数から選択される。一部の実施形態では、ｐは、１～２０の範囲の整数から選択される。

スペーサー基のその他の非限定的な例には、カルボニル基およびカルボニル含有基、例えばアミド基などが含まれる。スペーサー基の非限定的な例は、

である。

一部の実施形態では、式Ｉｘおよび／または式ＩＩのリンカー基は独立して、

から選択される。

その他のリンカー基、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（式中、ｐは１～３０の範囲の整数から選択され、またはｐは、１～２０の範囲の整数から選択される）などは、当業者および／または本開示の所有者に馴染みがあるものになる。

一部の実施形態では、式Ｉｘおよび／または式ＩＩの少なくとも１つのリンカー基は、

である。

一部の実施形態では、式Ｉｘおよび／または式ＩＩの少なくとも１つのリンカー基は、

である。

一部の実施形態では、式Ｉｘおよび／または式ＩＩの少なくとも１つのリンカー基は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ－、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２－、および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２－から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのリンカー基は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ－である。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、化合物Ｂ：

およびその薬学的に許容される塩から選択される。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、式ＩＩＩ：

の化合物、式ＩＩＩの化合物のプロドラッグ、および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、式中、
各Ｒ^１は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～１２アルキル、Ｃ_２～１２アルケニル、Ｃ_２～１２アルキニル、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^５基から選択され、各Ｒ^５は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｃ_１～１２アルキル、Ｃ_２～１２アルケニル、Ｃ_２～１２アルキニル、Ｃ_６～１８アリール、およびＣ_１～１３ヘテロアリール基から選択され；
各Ｒ^２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、ハロ、－ＯＹ^１、－ＮＹ^１Ｙ^２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ^１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ^１、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＹ^１Ｙ^２基から選択され、各Ｙ^１および各Ｙ^２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～１２アルキル、Ｃ_２～１２アルケニル、Ｃ_２～１２アルキニル、Ｃ_１～１２ハロアルキル、Ｃ_２～１２ハロアルケニル、Ｃ_２～１２ハロアルキニル、Ｃ_６～１８アリール、およびＣ_１～１３ヘテロアリール基から選択され、Ｙ^１およびＹ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって環を形成してもよく；
各Ｒ^３は、同じでも異なっていてもよく、独立して、

から選択され、式中、各Ｒ^６は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～１２アルキル、およびＣ_１～１２ハロアルキル基から選択され、各Ｒ^７は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、－ＯＹ^３、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＯＣＨ_３、－ＮＨＣＮ、および－ＮＹ^３Ｙ^４基から選択され、各Ｙ^３および各Ｙ^４は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_２～８ハロアルケニル、およびＣ_２～８ハロアルキニル基から選択され、Ｙ^３およびＹ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環を形成してもよく；
各Ｒ^４は、同じでも異なっていてもよく、独立して、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、およびＣ_１～４ハロアルキル基から選択され；
ｍは２～２５６の範囲の整数から選択され；
Ｌは、リンカー基から選択される。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、式ＩＶ：

の化合物、式ＩＶの化合物のプロドラッグ、および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、式中、
各Ｒ^１は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～１２アルキル、Ｃ_２～１２アルケニル、Ｃ_２～１２アルキニル、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^５基から選択され、各Ｒ^５は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｃ_１～１２アルキル、Ｃ_２～１２アルケニル、Ｃ_２～１２アルキニル、Ｃ_６～１８アリール、およびＣ_１～１３ヘテロアリール基から選択され；
各Ｒ^２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、ハロ、－ＯＹ^１、－ＮＹ^１Ｙ^２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ^１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ^１、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＹ^１Ｙ^２基から選択され、各Ｙ^１および各Ｙ^２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～１２アルキル、Ｃ_２～１２アルケニル、Ｃ_２～１２アルキニル、Ｃ_１～１２ハロアルキル、Ｃ_２～１２ハロアルケニル、Ｃ_２～１２ハロアルキニル、Ｃ_６～１８アリール、およびＣ_１～１３ヘテロアリール基から選択され、Ｙ^１およびＹ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって環を形成してもよく；
各Ｒ^３は、同じでも異なっていてもよく、独立して、

から選択され、式中、各Ｒ^６は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～１２アルキル、およびＣ_１～１２ハロアルキル基から選択され、各Ｒ^７は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、－ＯＹ^３、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＯＣＨ_３、－ＮＨＣＮ、および－ＮＹ^３Ｙ^４基から選択され、各Ｙ^３および各Ｙ^４は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_２～８ハロアルケニル、およびＣ_２～８ハロアルキニル基から選択され、Ｙ^３およびＹ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環を形成してもよく；
各Ｒ^４は、同じでも異なっていてもよく、独立して、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、およびＣ_１～４ハロアルキル基から選択され；
ｍは２であり；
Ｌは、

から選択され、
式中、Ｑは、

から選択され、
式中、Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_６～１８アリール、Ｃ_７～１９アリールアルキル、およびＣ_１～１３ヘテロアリール基から選択され、各ｐは、同じでも異なっていてもよく、独立して、０～２５０の範囲の整数から選択される。

一部の実施形態では、式ＩＩＩまたは式ＩＶのＥ－セレクチンアンタゴニストは、下記の式ＩＩＩａ／ＩＶａ（上記式ＩＩＩまたはＩＶに関するＬおよびｍの定義を参照）：

の化合物から選択される。

一部の実施形態では、式ＩＩＩまたは式ＩＶのＥ－セレクチンアンタゴニストは、下記の式ＩＩＩｂ／ＩＶｂ（上記式ＩＩＩまたはＩＶに関するＬおよびｍの定義を参照）：

の化合物から選択される。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、化合物Ｃ：

である。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、式Ｖ：

の化合物、式Ｖの化合物のプロドラッグ、および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、Ｅ－セレクチンおよびガラクチン－３のヘテロ二官能性阻害剤であり、式中：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_２～８ハロアルケニル、Ｃ_２～８ハロアルキニル、

基から選択され、ｎは、０～２の範囲の整数から選択され、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_４～１６シクロアルキルアルキル、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７基から選択され、各Ｒ^７は独立して、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_４～１６シクロアルキルアルキル、Ｃ_６～１８アリール、およびＣ_１～１３ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ^２は、－ＯＨ、－ＯＹ^１、ハロ、－ＮＨ_２、－ＮＹ^１Ｙ^２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ^１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ^１、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ^１基から選択され、Ｙ^１およびＹ^２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_４～１６シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～１２ヘテロシクリル、Ｃ_６～１８アリール、およびＣ_１～１３ヘテロアリール基から選択され、Ｙ^１およびＹ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環を形成してもよく；
Ｒ^３は、－ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＮ、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ^３基から選択され、Ｙ^３は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、－ＯＺ^１、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＯＣＨ_３、－ＮＨＣＮ、および－ＮＺ^１Ｚ^２基から選択され、Ｚ^１およびＺ^２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_２～８ハロアルケニル、Ｃ_２～８ハロアルキニル、およびＣ_７～１２アリールアルキル基から選択され、Ｚ^１およびＺ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環を形成してもよく；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_２～８ハロアルケニル、Ｃ_２～８ハロアルキニル、Ｃ_４～１６シクロアルキルアルキル、およびＣ_６～１８アリール基から選択され；
Ｒ^５は、－ＣＮ、Ｃ_１～８アルキル、およびＣ_１～４ハロアルキル基から選択され；
Ｍは、

基から選択され、
式中、
Ｘは、ＯおよびＳから選択され、Ｒ^８およびＲ^９は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｃ_６～１８アリール、Ｃ_１～１３ヘテロアリール、Ｃ_７～１９アリールアルキル、Ｃ_７～１９アリールアルコキシ、Ｃ_２～１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ_２～１４ヘテロアリールアルコキシ、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ^４基から選択され、Ｙ^４が、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～１２ヘテロシクリル、Ｃ_６～１８アリール、およびＣ_１～１３ヘテロアリール基から選択され、
Ｌは、リンカー基から選択される。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、下記の式：

を有する化合物から選択される。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、下記の式：

を有する化合物から選択される。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは化合物Ｄ：

である。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、式ＶＩ：

の化合物、式ＶＩの化合物のプロドラッグ、および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、式中：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_２～８ハロアルケニル、Ｃ_２～８ハロアルキニル、

基から選択され、ｎは、０～２の範囲の整数から選択され、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_４～１６シクロアルキルアルキル、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７基から選択され、各Ｒ^７は独立して、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_４～１６シクロアルキルアルキル、Ｃ_６～１８アリール、およびＣ_１～１３ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ^２は、－ＯＨ、－ＯＹ^１、ハロ、－ＮＨ_２、－ＮＹ^１Ｙ^２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ^１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ^１、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ^１基から選択され、Ｙ^１およびＹ^２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_４～１６シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～１２ヘテロシクリル、Ｃ_６～１８アリール、およびＣ_１～１３ヘテロアリール基から選択される、またはＹ^１およびＹ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^３は、－ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＮ、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ^３基から選択され、Ｙ^３は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、－ＯＺ^１、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＯＣＨ_３、－ＮＨＣＮ、および－ＮＺ^１Ｚ^２基から選択され、Ｚ^１およびＺ^２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_２～８ハロアルケニル、Ｃ_２～８ハロアルキニル、およびＣ_７～１２アリールアルキル基から選択される、またはＺ^１およびＺ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_２～８ハロアルケニル、Ｃ_２～８ハロアルキニル、Ｃ_４～１６シクロアルキルアルキル、およびＣ_６～１８アリール基から選択され；
Ｒ^５は、－ＣＮ、Ｃ_１～８アルキル、およびＣ_１～４ハロアルキル基から選択され；
Ｍは、

基から選択され、
式中、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ－、および－Ｎ（Ｒ^１０）－から選択され、Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_２～８ハロアルケニル、およびＣ_２～８ハロアルキニル基から選択され、
Ｑは、Ｈ、ハロ、および－ＯＺ^３基から選択され、Ｚ^３は、ＨおよびＣ_１～８アルキル基から選択され、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_２～８ハロアルケニル、Ｃ_２～８ハロアルキニル、Ｃ_４～１６シクロアルキルアルキル、Ｃ_６～１８アリール、Ｃ_１～１３ヘテロアリール、Ｃ_７～１９アリールアルキル、およびＣ_２～１４ヘテロアリールアルキル基から選択され、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_２～８ハロアルケニル、Ｃ_２～８ハロアルキニル、Ｃ_４～１６シクロアルキルアルキル、Ｃ_６～１８アリール、Ｃ_１～１３ヘテロアリール、Ｃ_７～１９アリールアルキル、およびＣ_２～１４ヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて、ハロ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_６～１８アリール、－ＯＺ^４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ^４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ^４Ｚ^５、および－ＳＯ_２Ｚ^４基から独立して選択される１つまたは複数の基で置換され、Ｚ^４およびＺ^５は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、およびＣ_１～８ハロアルキル基から選択される、またはＺ^４およびＺ^５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環を形成し、
Ｒ^９は、Ｃ_６～１８アリールおよびＣ_１～１３ヘテロアリール基から選択され、Ｃ_６～１８アリールおよびＣ_１～１３ヘテロアリール基は、必要に応じて、Ｒ^１１、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ^６、および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ^６Ｚ^７基から独立して選択される１つまたは複数の基で置換され、Ｒ^１１は、ハロ、Ｃ_１～８アルキル、－ＯＺ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ^８、および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ^８Ｚ^９基から独立して選択される１つまたは複数の基で必要に応じて置換されたＣ_６～１８アリール基から独立して選択され、Ｚ^６、Ｚ^７、Ｚ^８、およびＺ^９は、同じでも異なっていてもよく、独立して、ＨおよびＣ_１～８アルキル基から選択される、またはＺ^６およびＺ^７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって環を形成し、および／またはＺ^８およびＺ^９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって環を形成し、
Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、Ｚ^８、およびＺ^９の各々は、ハロおよび－ＯＲ^１２基から独立して選択される１つまたは複数の基で必要に応じて置換され、Ｒ^１２は、ＨおよびＣ_１～８アルキル基から独立して選択され；
Ｌは、リンカー基から選択される。

式ＶＩの一部の実施形態では、Ｍは、

基から選択される。

式ＶＩの一部の実施形態では、Ｍは、

基から選択される。

式ＶＩの一部の実施形態では、リンカー基は、スペーサー基を含む群から選択されてもよく、そのようなスペーサー基は例えば－（ＣＨ_２）_ｔ－および－Ｏ（ＣＨ_２）_ｔ－などであり、式中、ｔは、１～２０の範囲の整数から選択される。スペーサー基のその他の非限定的な例には、カルボニル基およびカルボニル含有基、例えばアミド基などが含まれる。スペーサー基の非限定的な例は、

である。

式ＶＩの一部の実施形態では、リンカー基は、

から選択される。

式ＶＩの一部の実施形態では、リンカー基は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｖＯ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｖＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）ＮＨ－、および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｖＣ（＝Ｏ）ＮＨ－基から選択され、式中、ｖは、２～２０の範囲の整数から選択される。一部の実施形態では、ｖは、２～４の範囲の整数から選択される。一部の実施形態では、ｖは２である。一部の実施形態では、ｖは３である。一部の実施形態では、ｖは４である。

式ＶＩの一部の実施形態では、リンカー基は、

である。

式ＶＩの一部の実施形態では、リンカー基は、

である。

式ＶＩの一部の実施形態では、リンカー基は、

である。

式ＶＩの一部の実施形態では、リンカー基は、

である。

式ＶＩの一部の実施形態では、リンカー基は、

である。

式ＶＩの一部の実施形態では、リンカー基は、

である。

式ＶＩの一部の実施形態では、リンカー基は、

である。

式ＶＩの一部の実施形態では、リンカー基は、

である。

式ＶＩの一部の実施形態では、リンカー基は、

である。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、式ＶＩＩ：

の化合物、式ＶＩＩの化合物のプロドラッグ、および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、Ｅ－セレクチン、ガラクチン－３および／またはＣＸＣＲ４の多量体糖模倣性アンタゴニストであり、式中、
各Ｒ^１は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～１２アルキル、Ｃ_２～１２アルケニル、Ｃ_２～１２アルキニル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_２～８ハロアルケニル、Ｃ_２～８ハロアルキニル、

基から選択され、各ｎは、同じでも異なっていてもよく、０～２の範囲の整数から選択され、各Ｒ^６は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_４～１６シクロアルキルアルキル、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７基から選択され、各Ｒ^７は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_４～１６シクロアルキルアルキル、Ｃ_６～１８アリール、およびＣ_１～１３ヘテロアリール基から選択され、
各Ｒ^２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、非糖模倣性部分、およびリンカー非糖模倣性部分から選択され、各非糖模倣性部分は、同じでも異なっていてもよく、独立して、ガレクチン－３阻害剤、ＣＸＣＲ４ケモカイン受容体阻害剤、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、Ｃ_１～８アルキル、Ｒ^８、Ｃ_６～１８アリール－Ｒ^８、Ｃ_１～１２ヘテロアリール－Ｒ^８、

基から選択され、
各Ｙ^１は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、およびＣ_２～_４アルキニル基から選択され、各Ｒ^８は、同じでも異なっていてもよく、独立して、－ＯＨ、－ＯＳＯ_３Ｑ、－ＯＰＯ_３Ｑ_２、－ＣＯ_２Ｑ、および－ＳＯ_３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ_１～１２アルキル基、ならびに－ＯＨ、－ＯＳＯ_３Ｑ、－ＯＰＯ_３Ｑ_２、－ＣＯ_２Ｑ、および－ＳＯ_３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ_２～１２アルケニル基から選択され、各Ｑは、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈおよび薬学的に許容されるカチオンから選択され、
各Ｒ^３は、同じでも異なっていてもよく、独立して、－ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＮ、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ^２基から選択され、各Ｙ^２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、－ＯＺ^１、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＯＣＨ_３、－ＮＨＣＮ、および－ＮＺ^１Ｚ^２基から選択され、各Ｚ^１およびＺ^２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～１２アルキル、Ｃ_２～１２アルケニル、Ｃ_２～１２アルキニル、Ｃ_１～１２ハロアルキル、Ｃ_２～１２ハロアルケニル、Ｃ_２～１２ハロアルキニル、およびＣ_７～１２アリールアルキル基から選択され、Ｚ^１およびＺ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成してもよく、
各Ｒ^４は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～１２アルキル、Ｃ_２～１２アルケニル、Ｃ_２～１２アルキニル、Ｃ_１～１２ハロアルキル、Ｃ_２～１２ハロアルケニル、Ｃ_２～１２ハロアルキニル、Ｃ_４～１６シクロアルキルアルキル、およびＣ_６～１８アリール基から選択され、
各Ｒ^５は、同じでも異なっていてもよく、独立して、－ＣＮ、Ｃ_１～１２アルキル、およびＣ_１～１２ハロアルキル基から選択され、
各Ｘは、同じでも異なっていてもよく、独立して、－Ｏ－および－Ｎ（Ｒ^９）－から選択され、各Ｒ^９は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_１－８ハロアルキル、Ｃ_２～８ハロアルケニル、およびＣ_２～８ハロアルキニル基から選択され、
ｍは、２～２５６の範囲の整数から選択され、
Ｌは、独立して、リンカー基から選択される。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、少なくとも１つのリンカー基は、スペーサー基、例えば、－（ＣＨ_２）_ｚ－および－Ｏ（ＣＨ_２）_ｚ－（式中、ｚは１～２５０の範囲の整数から選択される）などのスペーサー基を含む基から選択される。スペーサー基の他の非限定的例として、カルボニル基およびカルボニル含有基、例えば、アミド基などが挙げられる。スペーサー基の非限定的例は、

である。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、少なくとも１つのリンカー基は、

基から選択される。

式ＶＩＩのある特定の実施形態についての他のリンカー基、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｚ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（式中、ｚは１～２５０の範囲の整数から選択される）などは、当業者および／または本開示を把握している者にはよく知られている。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、少なくとも１つのリンカー基は、

である。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、少なくとも１つのリンカー基は、

である。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、少なくとも１つのリンカー基は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ－、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２－、および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２－から選択される。式ＶＩＩの一部の実施形態では、少なくとも１つのリンカー基は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ－である。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌはデンドリマーから選択される。式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌはポリアミドアミン（「ＰＡＭＡＭ」）デンドリマーから選択される。式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは、スクシンアミド酸を含むＰＡＭＡＭデンドリマーから選択される。式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌはテトラマーを生成するＰＡＭＡＭ ＧＯである。式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌはオクタマーを生成するＰＡＭＡＭ Ｇ１である。式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは１６－ｍｅｒを生成するＰＡＭＡＭ Ｇ２である。式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは３２－ｍｅｒを生成するＰＡＭＡＭ Ｇ３である。式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは６４－ｍｅｒを生成するＰＡＭＡＭ Ｇ４である。式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは１２８－ｍｅｒを生成するＰＡＭＡＭ Ｇ５である。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、ｍは２であり、Ｌは、

基（式中、Ｕは、

基から選択され、
Ｒ^１４は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_６～１８アリール、Ｃ_７～１９アリールアルキル、およびＣ_１～１３ヘテロアリール基から選択され、各ｙは、同じでも異なっていてもよく、独立して、０～２５０の範囲の整数から選択される）から選択される。式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１４はＣ_１～８アルキルから選択される。式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１４はＣ_７～１９アリールアルキルから選択される。式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１４はＨである。式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｒ^１４はベンジルである。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは、

（式中、ｙは０～２５０の範囲の整数から選択される）から選択される。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは、

基（式中、ｙは０～２５０の範囲の整数から選択される）から選択される。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは、

である。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは、

基（式中、ｙは０～２５０の範囲の整数から選択される）から選択される。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは、

基（式中、ｙは０～２５０の範囲の整数から選択される）から選択される。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは、

から選択される。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは、

である。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは、

基（式中、ｙは０～２５０の範囲の整数から選択される）から選択される。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは、

である。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは、

である。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは、

である。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは、

から選択される。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは、

である。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは、

基（式中、各ｙは、同じでも異なっていてもよく、独立して、０～２５０の範囲の整数から選択される）から選択される。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは

（式中、各ｙは、同じでも異なっていてもよく、独立して、０～２５０の範囲の整数から選択される）から選択される。

式ＶＩＩの一部の実施形態では、Ｌは、

から選択される。

一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、式ＶＩＩの化合物（式中、各Ｒ^１は同じであり、各Ｒ^２は同じであり、各Ｒ^３は同じであり、各Ｒ^４は同じであり、各Ｒ^５は同じであり、各Ｘは同じである）から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は式ＶＩＩの化合物から選択され、前記化合物は対称的である。

式Ｉｘ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＩＩａ／ＩＶａ、ＩＩＩｂ／ＩＶｂ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物から選択される少なくとも１種の化合物と、前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物が、提供される。化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、および化合物Ｄから選択される少なくとも１種の化合物と、前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物も、提供される。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩である。これらの化合物および組成物は、本明細書に記載される方法で使用され得る。

（実施例１）
多量体化合物２１の仮想合成
化合物３：化合物１（ＷＯ２００７／０２８０５０に記載の調製物）および化合物２（ＷＯ２０１３／０９６９２６に記載の調製物）（１．７当量）の混合物をトルエンから３回共沸混合する。混合物をアルゴン下でＤＣＭに溶解し、氷浴上で冷却する。この溶液に、三フッ化ホウ素エーテレート（１．５当量）を加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。トリエチルアミン（２当量）の添加により、反応をクエンチする。反応混合物を分液ロートに移し、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で１回洗浄し、水で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物３を生成する。

化合物４：化合物３を室温でメタノールに溶解する。メタノール（０．１当量）中のナトリウムメトキシドの溶液を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。酢酸の添加により、反応混合物をクエンチする。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液ロートに移し、水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで分離して、化合物４を生成する。

化合物５：氷浴上で冷却したジクロロメタン中の化合物４の溶液に、ＤＡＢＣＯ（１．５当量）を加え、続いてモノメトキシトリチルクロリド（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｏｘｙｔｒｉｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１．２当量）を加える。反応混合物を終夜撹拌して、室温に温める。反応混合物を分液ロートに移し、水で２回洗浄する。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物５を生成する。

化合物７：メタノール中の化合物５の溶液に、ジブチルスズオキシド（１．１当量）を加える。反応混合物を３時間還流させ、次いで濃縮する。残渣をＤＭＥ中に懸濁させる。この懸濁物に化合物６を加え（Ｔｈｏｍａ ｅｔ． ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９９， ４２， ４９０９に記載の調製物）（１．５当量）、続いてフッ化セシウム（１．２当量）を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液ロートに移し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物７を生成する。

化合物８：無水ＤＣＭ中の化合物７の脱気溶液に、０℃でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）、Ｂｕ_３ＳｎＨ（１．１当量）およびＮ－トリフルオロアセチルグリシン無水物（２．０当量）（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ （１９５５）， ８８（１）， ２６に記載の調製物）を加える。生成した溶液を１２時間撹拌して、温度を室温まで増加させる。反応混合物をＤＣＭで希釈し、分液ロートに移し、水で洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物８を生成する。

化合物９：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５／１）中の化合物８の撹拌溶液に、オロチン酸クロリド（５当量）およびトリフェニルホスフィン（５当量）を室温で加える。反応混合物を２４時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物９を生成する。

化合物１０：化合物９をメタノールに溶解し、脱気する。この溶液にＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃを加える。反応混合物を水素大気下で１２時間激しく撹拌する。セライトパッドを通して、反応混合物を濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、化合物１０を得る。

化合物１１：化合物１０を室温でメタノールに溶解する。メタノール（１．１当量）中のナトリウムメトキシドの溶液を加え、反応混合物を終夜室温で撹拌する。酢酸の添加により、反応混合物をクエンチする。反応混合物を濃縮する。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィーで分離して、化合物１１を生成する。

化合物１２：化合物１２は、ステップｅにおいてＮ－トリフルオロアセチルグリシン無水物の代わりに（アセチルチオ）塩化アセチルを使用することにより、図１と類似の形式で調製することができる。

化合物１３：化合物１０をＤＭＦに溶解し、氷浴上で冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）を加え、続いてＨＡＴＵ（１．１当量）を加える。反応混合物を氷浴上で１５分間撹拌し、次いでアゼチジン（２当量）を加える。氷浴を除去し、反応混合物を終夜室温で撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで分離して、化合物１３を生成する。

化合物１４：化合物１３を室温でメタノールに溶解する。メタノール（０．３当量）中のナトリウムメトキシドの溶液を加え、反応混合物を終夜室温で撹拌する。酢酸の添加により、反応混合物をクエンチする。反応混合物を濃縮する。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィーで分離して、化合物１４を生成する。

化合物１５：化合物１５は、ステップａにおいてアゼチジンの代わりにメチルアミンを使用することにより、図２と類似の形式で調製することができる。

化合物１６：化合物１６は、ステップａにおいてアゼチジンの代わりにジメチルアミンを使用することにより、図２と類似の形式で調製することができる。

化合物１７：化合物１７は、ステップａにおいてアゼチジンの代わりに２－メトキシエチルアミンを使用することにより、図２と類似の形式で調製することができる。

化合物１８：化合物１８は、ステップａにおいてアゼチジンの代わりにピペリジンを使用することにより、図２と類似の形式で調製することができる。

化合物１９：化合物１９は、ステップａにおいてアゼチジンの代わりにモルホリンを使用することにより、図２と類似の形式で調製することができる。

化合物２１：ＤＭＳＯ中の化合物２０（０．４当量）の溶液を、無水ＤＭＳＯ中の化合物１１（１当量）およびＤＩＰＥＡ（１０当量）の溶液に室温で加える。生成した溶液を終夜撹拌する。蒸留水を１２時間ごとに変えながら、透析チューブＭＷＣＯ １０００を用いて溶液を蒸留水に対して３日間透析する。チューブ内の溶液を凍結乾燥して、化合物２１を得る。

（実施例２）
多量体化合物２２の仮想合成

化合物２２：エチレンジアミン中の化合物２１の溶液を７０℃で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して、化合物２２を得る。

（実施例３）
多量体化合物２３の仮想合成

化合物２３：化合物２３は、ステップａにおいて化合物２０をＰＥＧ－１１二酢酸ジ－ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図３と類似の形式で調製することができる。

（実施例４）
多量体化合物２４の仮想合成

化合物２４：化合物２４は、ステップａにおいて化合物２０をＰＥＧ－１５二酢酸ジ－ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図３と類似の形式で調製することができる。

（実施例５）
多量体化合物２５の仮想合成

化合物２５：化合物２５は、ステップａにおいて化合物２０をエチレングリコール二酢酸ジ－ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図３と類似の形式で調製することができる。

（実施例６）
多量体化合物２６の仮想合成

化合物２６：化合物２６は、ステップａにおいて化合物２０を３，３’－［［２，２－ビス［［３－［（２，５－ジオキソ－１－ピロリジニル）オキシ］－３－オキソプロポキシ］メチル］－１，３－プロパンジイル］ビス（オキシ）］ビス－、１，１’－ビス（２，５－ジオキソ－１－ピロリジニル）－プロパン酸エステルに置き換えることにより、図３と類似の形式で調製することができる。

（実施例７）
多量体化合物２７の仮想合成

化合物２７：化合物２７は、ステップｂにおいてエチレンジアミンを２－アミノエチルエーテに置き換えることにより、図３と類似の形式で調製することができる。

（実施例８）
多量体化合物２８の仮想合成

化合物２８：化合物２８は、ステップｂにおいてエチレンジアミンを１，５－ジアミノペンタンに置き換えることにより、図３と類似の形式で調製することができる。

（実施例９）
多量体化合物２９の仮想合成

化合物２９：化合物２９は、ステップｂにおいてエチレンジアミンを１，２－ビス（２－アミノエトキシ）エタンに置き換えることにより、図３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１０）
多量体化合物３０の仮想合成

化合物３０：化合物３０は、ステップａにおいて、化合物１１を化合物１４に、および化合物２０をＰＥＧ－１１二酢酸ジ－ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１１）
多量体化合物３１の仮想合成

化合物３１：化合物３１は、ステップａにおいて化合物１１を化合物１５に置き換えることにより、図３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１２）
多量体化合物３２の仮想合成

化合物３２：化合物３２は、ステップａにおいて化合物１１を化合物１７に、および化合物２０をＰＥＧ－１５二酢酸ジ－ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１３）
多量体化合物３３の仮想合成

化合物３３：化合物３３は、ステップａにおいて化合物１１を化合物１６に、および化合物２０をエチレングリコール二酢酸ジ－ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１４）
多量体化合物２４の仮想合成

化合物３４：化合物３４は、ステップａにおいて化合物１１を化合物１８に置き換え、ステップｂにおいてエチレンジアミンを２－アミノエチルエーテルに置き換えることにより、図３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１５）
多量体化合物３６の仮想合成

化合物３６：ＭｅＯＨ中の化合物１２の溶液に室温で化合物３５を加え、続いてセシウムアセテート（２．５当量）を加える。反応完了まで、反応混合物を室温で撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。生成物を逆相クロマトグラフィーで精製して、化合物３６を得る。

（実施例１６）
多量体化合物３７の仮想合成

化合物３７：化合物３６をエチレンジアミンに溶解し、反応混合物を７０℃で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して、化合物３７を得る。

（実施例１７）
多量体化合物３８の仮想合成

化合物３８：化合物３８は、ステップａにおいて化合物３５の代わりにＰＥＧ－６－ビスマレイミドプロピオンアミド（ｍａｌｅｉｍｉｄｏｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ）を使用することにより図４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１８）
多量体化合物３９の仮想合成

化合物３９：化合物３９は、ステップａにおいて１，１’－［［２，２－ビス［［３－（２，５－ジヒドロ－２，５－ジオキソ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロポキシ］メチル］－１，３－プロパンジイル］ビス（オキシ－３，１－プロパンジイル）］ビス－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオンの代わりに化合物３５を使用することにより、図４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１９）
多量体化合物４０の仮想合成

化合物４０：化合物４０は、ステップｂにおいてエチレンジアミンの代わりにプロピレンジアミンを使用することにより、図４と類似の形式で調製することができる。

（実施例２０）
多量体化合物４４の仮想合成

化合物４１：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５／１）中の化合物７の撹拌溶液に、室温でオロチン酸クロリド（５当量）およびトリフェニルホスフィン（５当量）を加える。反応混合物を２４時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物４１を生成する。

化合物４２：無水ＤＣＭ中の化合物４１の脱気溶液に、０℃でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）、Ｂｕ_３ＳｎＨ（１．１当量）およびアジド酢酸無水物（２．０当量）を加える。氷浴を除去し、溶液をＮ_２大気下、室温で１２時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４２を得る。

化合物４４：ＭｅＯＨ中のビスプロパルギル（ｂｉｓｐｒｏｐａｇｙｌ）ＰＥＧ－５（化合物４３）および化合物４２（２．４当量）の溶液を室温で脱気する。蒸留水（０．０４Ｍ）（０．２当量）中のＣｕＳＯ_４／ＴＨＰＴＡの溶液およびアスコルビン酸ナトリウム（０．２当量）を逐次的に加え、生成した溶液を７０℃で１２時間撹拌する。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、化合物４４を得る。

（実施例２１）
多量体化合物４５の仮想合成

化合物４５：化合物４４をＭｅＯＨ／ｉ－ＰｒＯＨ（２／１）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）_２（２０重量％）の存在下、１ａｔｍのＨ_２気体圧力で、室温で２４時間水素添加する。セライトパッドを通して溶液を濾過する。濾液を濃縮して、化合物４５を得る。

（実施例２２）
多量体化合物４６の仮想合成

化合物４６：化合物４５をエチレンジアミンに溶解し、７０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。粗生成物をＣ－１８カラムクロマトグラフィーで精製し、続いて凍結乾燥して、化合物４６を得る。

（実施例２３）
多量体化合物４７の仮想合成

化合物４７：化合物４７は、ステップｂにおいてアジド酢酸無水物の代わりに３－アジドプロパン酸無水物を使用して（Ｙａｎｇ， Ｃ． ｅｔ． ａｌ． ＪＡＣＳ， （２０１３） １３５（２１）， ７７９１－７７９４）、図５と類似の形式で調製することができる。

（実施例２４）
多量体化合物４８の仮想合成

化合物４８：化合物４８は、ステップｂにおいてアジド酢酸無水物の代わりに４－アジドブタン酸無水物を使用して（Ｙａｎｇ， Ｃ． ｅｔ． ａｌ． ＪＡＣＳ， （２０１３） １３５（２１）， ７７９１－７７９４）、図５と類似の形式で調製することができる。

（実施例２５）
多量体化合物４９の仮想合成

化合物４９：化合物４９は、ステップｂにおいてアジド酢酸無水物の代わりに４－アジドブタン酸無水物を使用し（Ｙａｎｇ， Ｃ． ｅｔ． ａｌ． ＪＡＣＳ， （２０１３） １３５（２１）， ７７９１－７７９４）、ステップｃの化合物４３の代わりに１，２－ビス（２－プロピニルオキシ）エタンを使用して、図５と類似の形式で調製することができる。

（実施例２６）
多量体化合物５０の仮想合成

化合物５０：化合物５０は、ステップｃにおいて化合物４３の代わりに４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサテトラトリアコンタ－１、３３－ジインを使用して、図５と類似の形式で調製することができる。

（実施例２７）
多量体化合物５１の仮想合成

化合物５１：化合物５１は、ステップｃにおいて化合物４３の代わりに３，３’－［［２，２－ビス［（２－プロピン－１－イルオキシ）メチル］－１，３－プロパンジイル］ビス（オキシ）］ビス－１－プロピンを使用して、図５と類似の形式で調製することができる。

（実施例２８）
多量体化合物５２の仮想合成

化合物５２：化合物５２は、ステップｃにおいて化合物４３の代わりに３，３’－［オキシビス［［２，２－ビス［（２－プロピン－１－イルオキシ）メチル］－３，１－プロパンジイル］オキシ］］ビス－１－プロピンを使用して、図５と類似の形式で調製することができる。

（実施例２９）
多量体化合物５３の仮想合成

化合物５３：化合物５３は、ステップｅにおいてエチレンジアミンの代わりにブチレンジアミンを使用して、図５と類似の形式で調製することができる。

（実施例３０）
多量体化合物５４の仮想合成

化合物５４：化合物５４は、ステップｂにおいてアジド酢酸無水物の代わりに４－アジドブタン酸無水物を使用し（Ｙａｎｇ， Ｃ． ｅｔ． ａｌ． ＪＡＣＳ， （２０１３） １３５（２１）， ７７９１－７７９４）、ステップｃにおいて化合物４３の代わりに１，２－ビス（２－プロピニルオキシ）エタンを使用し、ステップｅにおいて２－アミノエチルエーテルを使用して、図５と類似の形式で調製することができる。

（実施例３１）
多量体化合物５５の仮想合成

化合物５５：化合物５４をＤＭＦに溶解し、氷浴上で冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を加え、続いてＨＡＴＵ（２．２当量）を加え。反応混合物を氷浴上で１５分間撹拌し、次いでアゼチジン（１０当量）を加える。氷浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで分離して、化合物５５を生成する。

（実施例３２）
多量体化合物５６の仮想合成

化合物５６：化合物５５をエチレンジアミンに溶解し、７０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。粗生成物をＣ－１８カラムクロマトグラフィーで精製し、続いて凍結乾燥して、化合物５６を得る。

（実施例３３）
多量体化合物５７の仮想合成

化合物５７：化合物５７は、ステップａにおいてアゼチジンの代わりにエチルアミンを使用して、図６と類似の形式で調製することができる。

（実施例３４）
多量体化合物５８の仮想合成

化合物５８：化合物５８は、ステップａにおいてアゼチジンの代わりにジメチルアミンを使用して、図６と類似の形式で調製することができる。

（実施例３５）
多量体化合物５９の仮想合成

化合物５９：化合物５９は、ステップｂにおいてエチレンジアミンの代わりに１，２－ビス（２－アミノエトキシ）エタンを使用して、図６と類似の形式で調製することができる。

（実施例３６）
多量体化合物６６の仮想合成

化合物６０：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５／１）中の化合物１の撹拌溶液に、室温でオロチン酸クロリド（５当量）およびトリフェニルホスフィン（５当量）を加える。反応混合物を２４時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物６０を生成する。

化合物６２：化合物６１をアセトニトリルに室温で溶解する。ベンズアルデヒドジメチルアセタール（１．１当量）を加え、続いてカンファースルホン酸（０．２当量）を加える。反応完了まで反応混合物を撹拌する。トリエチルアミンを加える。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで分離して、化合物６２を生成する。

化合物６３：化合物６２をピリジンに室温で溶解する。ジメチルアミノピリジン（．０１当量）を加え、続いて塩化クロロアセチル（２当量）を加える。反応完了まで反応混合物を撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、分液ロートに移し、０．１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフで分離して、化合物６３を生成する。

化合物６４：活性化した粉末状４Åモレキュラーシーブを、乾燥ＤＣＭ中の化合物６０および化合物６３（２当量）の溶液に、アルゴン下で加える。混合物を室温で２時間撹拌する。固体のＤＭＴＳＴ（１．５当量）を４つの部分に分けて１．５時間にわたり加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を、セライトを介して濾過し、分液ロートに移し、半飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで分離して、化合物６４を生成する。

化合物６５：化合物６４をＤＭＦに溶解する。アジ化ナトリウム（１．５当量）を加え、反応完了まで反応混合物を５０℃で撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、分液ロートに移す。有機相を水で４回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物６５を生成する。

化合物６６：ＭｅＯＨ中のビスプロパルギルＰＥＧ－５（化合物４３）および化合物６５（２．４当量）の溶液を室温で脱気する。蒸留水（０．０４Ｍ）（０．２当量）中のＣｕＳＯ_４／ＴＨＰＴＡの溶液およびアスコルビン酸ナトリウム（０．２当量）を逐次的に加え、生成した溶液を５０℃で１２時間撹拌する。溶液を減圧下で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、化合物６６を得る。

（実施例３７）
多量体化合物６７の仮想合成

化合物６７：ジオキサン／水（４／１）中の化合物６６の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃを加える。反応混合物を水素大気下で終夜激しく撹拌する。反応混合物を、セライトを介して濾過し、濃縮する。残渣をＣ－１９逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物６７を生成する。

（実施例３８）
多量体化合物６８の仮想合成

化合物６８：化合物６７をエチレンジアミンに溶解し、７０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。粗生成物をＣ－１８カラムクロマトグラフィーで精製し、続いて凍結乾燥して、化合物６８を生成する。

（実施例３９）
多量体化合物６９の仮想合成

化合物６９：化合物６９は、ステップａにおいて化合物４３をＰＥＧ－８ビスプロパルギルエーテルに置き換えることにより、図９と類似の形式で調製することができる。

（実施例４０）
多量体化合物７０の仮想合成

化合物７０：化合物７０は、ステップａにおいて化合物４３をエチレングリコールビスプロパルギルエーテルに置き換えることにより、図９と類似の形式で調製することができる。

（実施例４１）
多量体化合物７１の仮想合成

化合物７１：化合物７１は、ステップａにおいて化合物４３の代わりに３，３’－［［２，２－ビス［（２－プロピン－１－イルオキシ）メチル］－１，３－プロパンジイル］ビス（オキシ）］ビス－１－プロピンを使用して、図９と類似の形式で調製することができる。

（実施例４２）
多量体化合物７２の仮想合成

化合物７２：化合物６７をＤＭＦに溶解し、氷浴上で冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を加え、続いてＨＡＴＵ（２．２当量）を加える。反応混合物を氷浴上で１５分間撹拌し、次いでアゼチジン（１０当量）を加える。氷浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで分離して、化合物７２を生成する。

（実施例４３）
多量体化合物７３の仮想合成

化合物７３：化合物７２をエチレンジアミンに溶解し、７０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。粗生成物をＣ－１８カラムクロマトグラフィーで精製し、続いて凍結乾燥させて、化合物７３を生成する。

（実施例４４）
多量体化合物７６の合成

化合物７５：無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物７４（ＷＯ２０１３／０９６９２６に記載の合成）（０．５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、０℃でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４２ｍｇ、３６．３μｍｏｌ、０．１当量）、Ｂｕ_３ＳｎＨ（１１０μＬ、０．４μｍｏｌ、１．１当量）およびアジド酢酸無水物（０．１４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。温度を徐々に室温まで増加させながら、生成した溶液をＮ_２大気下で１２時間撹拌した。この反応が完了した後、溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、蒸留水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで濃縮した。粗生成物をｃｏｍｂｉ－フラッシュ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、Ｈｅｘのみ～３／２、ｖ／ｖ）で精製して、化合物７５（０．３３ｇ、６７％）を得た。ＭＳ：計算値（Ｃ_８１Ｈ_９５Ｎ_４Ｏ_１６、１３７６．６）、ＥＳ－ポジティブ（１４００．４、Ｍ＋Ｎａ））。

化合物７６：混合溶液（ＭｅＯＨ／１，４ジオキサン、２／１、ｖ／ｖ、１２ｍＬ）中のビスプロパルギルＰＥＧ－５（化合物４３、２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および化合物７５（０．３３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．４当量）の溶液を室温で脱気した。蒸留水（０．０４Ｍ）（０．５ｍＬ、２０μｍｏｌ、０．２当量）中のＣｕＳＯ_４／ＴＨＰＴＡの溶液およびアスコルビン酸ナトリウム（４．０ｍｇ、２０μｍｏｌ、０．２当量）を逐次的に加え、生成した溶液を７０℃で１２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｃｏｍｂｉ－フラッシュ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃのみ～４／１、ｖ／ｖ）で精製して、白色の泡状物質として化合物７６（０．２３ｇ、７０％）を得た。

（実施例４５）
多量体化合物７７の合成

化合物７７：ＭｅＯＨ／ｉ－ＰｒＯＨ（２／１、ｖ／ｖ、１２ｍＬ）溶液中の化合物７６（０．２３ｇ、０．７６μｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．２ｇ）および１ａｔｍのＨ_２気体圧力の存在下、室温で２４時間水素添加した。セライトパッドを通して、溶液を濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、白色の固体として化合物７７（０．１４ｇ、定量）を得た。ＭＳ：計算値（Ｃ_８０Ｈ_１３０Ｎ_８Ｏ_３５、１７６２．８）、ＥＳ－ポジティブ（１７８５．４、Ｍ＋Ｎａ）、ＥＳ－ネガティブ（１７６１．５、Ｍ－１、８７９．８）。

（実施例４６）
多量体化合物７８の仮想合成

化合物７８：化合物７７（６０ｍｇ、３４．０μｍｏｌ）をエチレンジアミン（３ｍＬ）に溶解し、均一溶液を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭＷＣＯ ５００透析チューブを用いて蒸留水に対して残渣を透析した。粗生成物を、水／ＭｅＯＨ（９／１～１／９、ｖ／ｖ）を用いてＣ－１８カラムクロマトグラフィーでさらに精製し、続いて凍結乾燥して、白色の固体として化合物７８（３９ｍｇ、６３％）を得た。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ８．００ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２６ － ５．１４ （ｔｗｏ ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ４Ｈ）， ４．５４ （ブロード ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ブロード ｔ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７７ － ３．５８ （ｍ， ２８Ｈ）， ３．５７ － ３．４６（ｍ， ４Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ），３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２ （ブロード ｔ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ － １．３９ （ｍ， １８Ｈ）， １．３８ － １．２１ （ｍ， ６Ｈ）， １．２０ － ０．９９ （ｍ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １４Ｈ）， ０．９８ － ０．７３ （ｍ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １０Ｈ）．

（実施例４７）
多量体化合物７９の仮想合成

化合物７９：化合物７９は、ステップａにおいてアジド酢酸無水物の代わりに、３－アジドプロパン酸無水物を使用して（Ｙａｎｇ， Ｃ． ｅｔ． ａｌ． ＪＡＣＳ， （２０１３） １３５（２１）， ７７９１－７７９４）、図１１と類似の形式で調製することができる。

（実施例４８）
多量体化合物８０の仮想合成

化合物８０：化合物８０は、ステップａにおいてアジド酢酸無水物の代わりに４－アジドブタン酸無水物を使用して（Ｙａｎｇ， Ｃ． ｅｔ． ａｌ． ＪＡＣＳ， （２０１３） １３５（２１）， ７７９１－７７９４）、図１１と類似の形式で調製することができる。

（実施例４９）
多量体化合物８１の仮想合成

化合物８１：化合物８１は、ステップａにおいてアジド酢酸無水物の代わりに４－アジドブタン酸無水物を使用し（Ｙａｎｇ， Ｃ． ｅｔ． ａｌ． ＪＡＣＳ， （２０１３） １３５（２１）， ７７９１－７７９４）、ステップｂにおいて化合物４３の代わりに１，２－ビ（２－プロピニルオキシ）エタンを使用して、図１１と類似の形式で調製することができる。

（実施例５０）
多量体化合物８２の仮想合成

化合物８２：化合物８２は、ステップｂにおいて化合物４３の代わりに４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサテトラトリアコンタ－１、３３－ジインを使用して、図１１と類似の形式で調製することができる。

（実施例５１）
多量体化合物８３の仮想合成

化合物８３：化合物８３は、ステップｄにおいてエチレンジアミンの代わりに２－アミノエチルエーテルを使用して、図１１と類似の形式で調製することができる。

（実施例５２）
多量体化合物８４の仮想合成

化合物８４：化合物８４は、ステップｂにおいて化合物４３の代わりに１，２－ビ（２－プロピニルオキシ）エタンを使用して図１１と類似の形式で調製することができる。

（実施例５３）
多量体化合物８５の仮想合成

化合物８５：化合物８５は、ステップｂにおいて化合物４３の代わりにＰＥＧ－８ジプロパルギルエーテルを、およびステップｄにおいてエチレンジアミンの代わりに１，５－ジアミノペンタンを使用して、図１１と類似の形式で調製することができる。

（実施例５４）
多量体化合物８６の仮想合成

化合物８６：化合物７７をＤＭＦに溶解し、氷浴上で冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を加え、続いてＨＡＴＵ（２．２当量）を加える。反応混合物を氷浴上で１５分間撹拌し、次いでアゼチジン（１０当量）を加える。氷浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで分離して、化合物８６を生成する。

（実施例５５）
多量体化合物８７の仮想合成

化合物８７：化合物８６を、７０℃で１２時間撹拌したエチレンジアミンに溶解する。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣ－１８カラムクロマトグラフィーで精製し、続いて凍結乾燥させて、化合物８７を得た。

（実施例５６）
多量体化合物８８の仮想合成

化合物８８：化合物８８は、ステップｂにおいてエチレンジアミンの代わりに２－アミノエチルエーテルを使用して、図１２と類似の形式で調製することができる。

（実施例５７）
多量体化合物８９の仮想合成

化合物８９：化合物８９は、ステップａにおいてアゼチジンの代わりにジメチルアミンを、ステップｂにおいてエチレンジアミンの代わりに２－アミノエチルエーテルを使用して、図１２と類似の形式で調製することができる。

（実施例５８）
多量体化合物９０の仮想合成

化合物９０：化合物９０は、ステップａにおいてアゼチジンの代わりにピペリジンを使用して、図１２と類似の形式で調製することができる。

（実施例５９）
多量体化合物９１の仮想合成

化合物９１：化合物９１は、スキーム１１のステップｂにおいて化合物４３の代わりにＰＥＧ－９ビス－プロパルギルエーテルを使用して、図１１および１２と類似の形式で調製することができる。

（実施例６０）
多量体化合物９２の仮想合成

化合物９２：化合物９２は、スキーム１１のステップｂにおいて化合物４３の代わりに１，２－ビ（２－プロピニルオキシ）エタンを使用して、図１１および１２と類似の形式で調製することができる。

（実施例６１）
多量体化合物９３の仮想合成

化合物９３：化合物９３は、スキーム１１のステップｂにおいて化合物４３の代わりに１，２－ビ（２－プロピニルオキシ）エタンを使用して、およびスキーム１２のステップｂにおいてエチレンジアミンの代わりに２－アミノエチルエーテルを使用して、図１１および１２と類似の形式で調製することができる。

（実施例６２）
多量体化合物９５の合成

化合物９５：化合物２２および化合物９４（５当量）（ＷＯ／２０１６０８９８７２に記載の調製物）をメタノールから３回共蒸発させ、真空下で１時間貯蔵する。混合物をアルゴン大気下でメタノールに溶解し、１時間室温で撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を除去し、残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィーで分離する。

精製された材料を室温でメタノールに溶解する。１Ｎ ＮａＯＨを用いて、ｐＨを１２に調節する。反応完了まで、反応混合物を室温で撹拌する。ｐＨを９に調節する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィーで分離して、化合物９５を生成する。

（実施例６３）
多量体化合物９６の仮想合成

化合物９６：化合物９６は、ステップａにおいて化合物２２を化合物２３に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例６４）
多量体化合物９７の仮想合成

化合物９７：化合物９７は、ステップａにおいて化合物２２を化合物２４に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例６５）
多量体化合物９８の仮想合成

化合物９８：化合物９８は、ステップａにおいて化合物２２を化合物２５に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例６６）
多量体化合物９９の仮想合成

化合物９９：化合物９９は、ステップａにおいて化合物２２を化合物２６に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例６７）
多量体化合物１００の仮想合成

化合物１００：化合物１００は、ステップａにおいて化合物２２を化合物２７に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例６８）
多量体化合物１０１の仮想合成

化合物１０１：化合物１０１は、ステップａにおいて化合物２２を化合物２８に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例６９）
多量体化合物１０２の仮想合成

化合物１０２：化合物１０２は、ステップａにおいて化合物２２を化合物２９に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例７０）
多量体化合物１０３の仮想合成

化合物１０３：化合物１０３は、ステップａにおいて化合物２２を化合物３０に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例７１）
多量体化合物１０４の仮想合成

化合物１０４：化合物１０４は、ステップａにおいて化合物２２を化合物３１に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例７２）
多量体化合物１０５の仮想合成

化合物１０５：化合物１０５は、ステップａにおいて化合物２２を化合物３２に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例７３）
多量体化合物１０６の仮想合成

化合物１０６：化合物１０６は、ステップａにおいて化合物２２を化合物３３に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例７４）
多量体化合物１０７の仮想合成

化合物１０７：化合物１０７は、ステップａにおいて化合物２２を化合物３４に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例７５）
多量体化合物１０８の仮想合成

化合物１０８：化合物１０８は、ステップａにおいて化合物２２を化合物３７に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例７６）
多量体化合物１０９の仮想合成

化合物１０９：化合物１０９は、ステップａにおいて化合物２２を化合物３８に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例７７）
多量体化合物１１０の仮想合成

化合物１１０：化合物１１０は、ステップａにおいて化合物２２を化合物３９に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

多量体化合物１１１の仮想合成

化合物１１１：化合物１１１は、ステップａにおいて化合物２２を化合物４０に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例７８）
多量体化合物１１２の仮想合成

化合物１１２：化合物１１２は、ステップａにおいて化合物２２を化合物４６に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例７９）
多量体化合物１１３の仮想合成

化合物１１３：化合物１１３は、ステップａにおいて化合物２２を化合物４７に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例８０）
多量体化合物１１４の仮想合成

化合物１１４：化合物１１４は、ステップａにおいて化合物２２を化合物４８に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例８１）
多量体化合物１１５の仮想合成

化合物１１５：化合物１１５は、ステップａにおいて化合物２２を化合物４９に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例８２）
多量体化合物１１６の仮想合成

化合物１１６：化合物１１６は、ステップａにおいて化合物２２を化合物５０に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例８３）
多量体化合物１１７の仮想合成

化合物１１７：化合物１１７は、ステップａにおいて化合物２２を化合物５１に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例８４）
多量体化合物１１８の仮想合成

化合物１１８：化合物１１８は、ステップａにおいて化合物２２を化合物５２に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例８５）
多量体化合物１１９の仮想合成

化合物１１９：化合物１１９は、ステップａにおいて化合物２２を化合物５３に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例８６）
多量体化合物１２０の仮想合成

化合物１２０：化合物１２０は、ステップａにおいて化合物２２を化合物５４に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例８７）
多量体化合物１２１の仮想合成

化合物１２１：化合物１２１は、ステップａにおいて化合物２２を化合物５６に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例８８）
多量体化合物１２２の仮想合成

化合物１２２：化合物１２２は、ステップａにおいて化合物２２を化合物５７に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例８９）
多量体化合物１２３の仮想合成

化合物１２３：化合物１２３は、ステップａにおいて化合物２２を化合物５８に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例９０）
多量体化合物１２４の仮想合成

化合物１２４：化合物１２４は、ステップａにおいて化合物２２を化合物５９に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例９１）
多量体化合物１２５の仮想合成

化合物１２５：化合物１２５は、ステップａにおいて化合物２２を化合物６８に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例９２）
多量体化合物１２６の仮想合成

化合物１２６：化合物１２６は、ステップａにおいて化合物２２を化合物６９に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例９３）
多量体化合物１２７の仮想合成

化合物１２７：化合物１２７は、ステップａにおいて化合物２２を化合物７０に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例９４）
多量体化合物１２８の仮想合成

化合物１２８：化合物１２８は、ステップａにおいて化合物２２を化合物７１に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例９５）
多量体化合物１２９の仮想合成

化合物１２９：化合物１２９は、ステップａにおいて化合物２２を化合物７３に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例９６）
多量体化合物１３０の仮想合成

化合物１３０：化合物１３０は、ステップａにおいて化合物２２を化合物７８に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例９７）
多量体化合物１３１の仮想合成

化合物１３１：化合物１３１は、ステップａにおいて化合物２２を化合物７９に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例９８）
多量体化合物１３２の仮想合成

化合物１３２：化合物１３２は、ステップａにおいて化合物２２を化合物８０に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例９９）
多量体化合物１３３の仮想合成

化合物１３３：化合物１３３は、ステップａにおいて化合物２２を化合物８１に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１００）
多量体化合物１３４の仮想合成

化合物１３４：化合物１３４は、ステップａにおいて化合物２２を化合物８２に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１０１）
多量体化合物１３５の仮想合成

化合物１３５：化合物１３５は、ステップａにおいて化合物２２を化合物８３に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１０２）
多量体化合物１３６の仮想合成

化合物１３６：化合物１３６は、ステップａにおいて化合物２２を化合物８４に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１０３）
多量体化合物１３７の仮想合成

化合物１３７：化合物１３７は、ステップａにおいて化合物２２を化合物８５に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１０４）
多量体化合物１３８の仮想合成

化合物１３８：化合物１３８は、ステップａにおいて化合物２２を化合物８７に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１０５）
多量体化合物１３９の仮想合成

化合物１３９：化合物１３９は、ステップａにおいて化合物２２を化合物８８に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１０６）
多量体化合物１４０の仮想合成

化合物１４０：化合物１４０は、ステップａにおいて化合物２２を化合物８９に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１０７）
多量体化合物１４１の仮想合成

化合物１４１：化合物１４１は、ステップａにおいて化合物２２を化合物９０に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１０８）
多量体化合物１４２の仮想合成

化合物１４２：化合物１４２は、ステップａにおいて化合物２２を化合物９１に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１０９）
多量体化合物１４３の仮想合成

化合物１４３：化合物１４３は、ステップａにおいて化合物２２を化合物９２に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１１０）
多量体化合物１４４の仮想合成

化合物１４４：化合物１４４は、ステップａにおいて化合物２２を化合物９３に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１１１）
多量体化合物１４６の仮想合成

化合物３１５：無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物３１４（１ｇｍ、３．８９ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００７／０２８０５０に記載の調製物）およびベンジルトリクロロアセトイミデート（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｉｍｉｄａｔｅ）（１．１ｍｌ、５．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。この期間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３１５（０．８ｇｍ、６０％）を得た。

化合物３１６：無水メタノール（１ｍｌ）および無水酢酸メチル（５ｍｌ）中の化合物３１５（８００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（９．２ｍｌ）中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液を加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌した。反応物を酢酸でクエンチし、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチルエステルにおいて化合物３１６を、７５％エクアトリアルエピマーと２５％アキシャルエピマーのエピマー混合物（２４２ｍｇ、３５％）として生成した。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４８ － ７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２２ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， １０．６， ５．１， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．９， １１．２， ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ： Ｃ_１５Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_４の計算値 ＝ ３０５．３、ＥＳ－ポジティブｍ／ｚの実測値＝３０６．１ （Ｍ＋Ｎａ^＋）．

化合物３１８：無水メタノール（２０ｍｌ）中の化合物３１７（５ｇｍ、１１．８ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００９／１３９７１９に記載の調製物）の溶液を、ナトリウムメトキシドのメタノール（５ｍｌ）中０．５Ｍ溶液で３時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエン（２０ｍｌ）と３回共蒸発させた。残渣をピリジン（２０ｍｌ）に溶解し、続いて塩化ベンゾイル（４．１ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり加えた。反応混合物をアルゴン大気下、周囲温度で２２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、ジクロロメタンに溶解し、冷たい１Ｎ 塩酸および冷水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３１８を得た。ＭＳ：Ｃ_３３Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_７Ｓの計算値＝６０９．２、ＥＳ－ポジティブｍ／ｚの実測値＝６１０．２（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

化合物３１９：化合物３１８（２．４ｇｍ、３．９３ｍｍｏｌ）、ジフェニルスルホキシド（１．５ｇｍ、７．３ｍｍｏｌ）および２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン（１．８ｇｍ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物を無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に室温で溶解した。反応混合物を－６０℃に冷却した。トリフル無水物（０．６２ｍｌ、３．６７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物３１６（０．８ｇｍ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下添加した。混合物を０℃に２時間にわたり温めた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、分液ロートに移し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物３１９を白色の固体として生成した（１．２ｇｍ、５７％）。ＭＳ：Ｃ_４２Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_１１の計算値＝８０４．３、ＥＳ－ポジティブｍ／ｚの実測値＝８０５．３（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

化合物３２０：メタノール（３０ｍｌ）中の化合物３１９（１．２ｇｍ ２．０６７ｍｍｏｌ）および２－フルオロフェニルアセチレン（１．２ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸銅およびトリス（３－ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル）アミンの水（２．５８ｍｌ）中ストック溶液を加えた。アスコルビン酸ナトリウム（０．９ｇｍ、４．５ｍｍｏｌ）の水溶液の添加により、反応を開始し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を乾燥シリカゲルで共蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物３２０を白色の固体（１．２ｇｍ、７７％）として生成した。
硫酸銅／ＴＨＰＴＡのストック溶液－（１００ｍｇの硫酸銅五水和物および２００ｍｇのトリス（３－ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル）アミンを１０ｍｌの水に溶解）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．０７ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ８．２， １．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ２２．４， １０．７， ５．０ Ｈｚ， ７Ｈ）， ７．２５ － ７．０１ （ｍ， ９Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ７．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ － ６．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２２．１， ６．６， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ： Ｃ_５８Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_１１の計算値＝ １０４４．４、ＥＳ－ポジティブｍ／ｚの実測値＝ １０４５．５ （Ｍ＋Ｎａ^＋）．

化合物１４５：イソ－プロパノール（４０ｍｌ）中の化合物３２０（１．２ｇｍ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ－金属（８０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加え、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。１０％水性水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を反応混合物に加え、５０℃でもう６時間撹拌を継続した。反応混合物を室温に冷却し、５０％水性塩酸で中和した。混合物に、炭素（０．６ｇｍ）上の１０％Ｐｄ（ＯＨ）_２を加え、反応混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌した。セライトパッドを通して、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣで分離して、化合物１４５を白色の固体（０．５ｇｍ、７０％）として得た。ＨＰＬＣ条件－Ｗａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣシステムをＥＬＳＤ＆ＰＤＡ検出器と共に使用した。Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ－Ｃ１８、１００Ａ、５ｕＭ、２５０×２１．２ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）を、溶媒Ａとして水中０．２％ギ酸および溶媒Ｂとしてアセトニトリルと共に流速２０ｍＬ／分で使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４９ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．１， ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．６， ３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｈ， Ｊ ＝ ６．０， ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６５ － ３．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｑ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ： Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_８の計算値＝ ６２８．２、ＥＳ－ポジティブｍ／ｚの実測値＝ ６２９．２ （Ｍ＋Ｎａ^＋）

化合物１４６：無水ＤＭＦ中の化合物１４５（３当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．３当量）およびＤＩＰＥＡ（５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、続いて化合物２２（１当量）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨＰＬＣで精製して、化合物１４６を生成した。

（実施例１１２）
多量体化合物１４７の仮想合成

化合物１４７：化合物１４７は、化合物２２を化合物２３に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１１３）
多量体化合物１４８の仮想合成

化合物１４８：化合物１４８は、化合物２２を化合物２４に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１１４）
多量体化合物１４９の仮想合成

化合物１４９：化合物１４９は、化合物２２を化合物２５に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１１５）
多量体化合物１５０の仮想合成

化合物１５０：化合物１５０は、化合物２２を化合物２６に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１１６）
多量体化合物１５１の仮想合成

化合物１５１：化合物１５１は、化合物２２を化合物２７に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１１７）
多量体化合物１５２の仮想合成

化合物１５２：化合物１５２は、化合物２２を化合物２８に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１１８）
多量体化合物１５３の仮想合成

化合物１５３：化合物１５３は、化合物２２を化合物２９に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１１９）
多量体化合物１５４の仮想合成

化合物１５４：化合物１５４は、化合物２２を化合物３０に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１２０）
多量体化合物１５５の仮想合成

化合物１５５：化合物１５５は、化合物２２を化合物３１に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１２１）
多量体化合物１５６の仮想合成

化合物１５６：化合物１５６は、化合物２２を化合物３２に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１２２）
多量体化合物１５７の仮想合成

化合物１５７：化合物１５７は、化合物２２を化合物３３に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１２３）
多量体化合物１５８の仮想合成

化合物１５８：化合物１５８は、化合物２２を化合物３４に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１２４）
多量体化合物１５９の仮想合成

化合物１５９：化合物１５９は、化合物２２を化合物３７に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１２５）
多量体化合物１６０の仮想合成

化合物１６０：化合物１６０は、化合物２２を化合物３８に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１２６）
多量体化合物１６１の仮想合成

化合物１６１：化合物１６１は、化合物２２を化合物３９に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１２７）
多量体化合物１６２の仮想合成

化合物１６２：化合物１６２は、化合物２２を化合物４０に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１２８）
多量体化合物１６３の仮想合成

化合物１６３：化合物１６３は、化合物２２を化合物４６に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１２９）
多量体化合物１６４の仮想合成

化合物１６４：化合物１６４は、化合物２２を化合物４７に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１３０）
多量体化合物１６５の仮想合成

化合物１６５：化合物１６５は、化合物２２を化合物４８に置き換えることにより、図１３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１３１）
多量体化合物１６６の仮想合成

化合物１６６：化合物１６６は、化合物２２を化合物４９に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１３２）
多量体化合物１６７の仮想合成

化合物１６７：化合物１６７は、化合物２２を化合物５０に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１３３）
多量体化合物１６８の仮想合成

化合物１６８：化合物１６８は、化合物２２を化合物５１に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１３４）
多量体化合物１６９の仮想合成

化合物１６９：化合物１６９は、化合物２２を化合物５２に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１３５）
多量体化合物１７０の仮想合成

化合物１７０：化合物１７０は、化合物２２を化合物５３に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１３６）
多量体化合物１７１の仮想合成

化合物１７１：化合物１７１は、化合物２２を化合物５４に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１３７）
多量体化合物１７２の仮想合成

化合物１７２：化合物１７２は、化合物２２を化合物５６に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１３８）
多量体化合物１７３の仮想合成

化合物１７３：化合物１７３は、化合物２２を化合物５７に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１３９）
多量体化合物１７４の仮想合成

化合物１７４：化合物１７４は、化合物２２を化合物５８に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１４０）
多量体化合物１７５の仮想合成

化合物１７５：化合物１７５は、化合物２２を化合物５９に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１４１）
多量体化合物１７６の仮想合成

化合物１７６：化合物１７６は、化合物２２を化合物６８に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１４２）
多量体化合物１７７の仮想合成

化合物１７７：化合物１７７は、化合物２２を化合物６９に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１４３）
多量体化合物１７８の仮想合成

化合物１７８：化合物１７８は、化合物２２を化合物７０に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１４４）
多量体化合物１７９の仮想合成

化合物１７９：化合物１７９は、化合物２２を化合物７１に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１４５）
多量体化合物１８０の仮想合成

化合物１８０：化合物１８０は、化合物２２を化合物７３に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１４６）
多量体化合物１８１の仮想合成

化合物１８１：化合物１８１は、化合物２２を化合物７８に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１４７）
多量体化合物１８２の仮想合成

化合物１８２：化合物１８２は、化合物２２を化合物７９に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１４８）
多量体化合物１８３の仮想合成

化合物１８３：化合物１８３は、化合物２２を化合物８０に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１４９）
多量体化合物１８４の仮想合成

化合物１８４：化合物１８４は、化合物２２を化合物８１に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１５０）
多量体化合物１８５の仮想合成

化合物１８５：化合物１８５は、化合物２２を化合物８２に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１５１）
多量体化合物１８６の仮想合成

化合物１８６：化合物１８６は、化合物２２を化合物８３に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１５２）
多量体化合物１８７の仮想合成

化合物１８７：化合物１８７は、化合物２２を化合物８４に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１５３）
多量体化合物１８８の仮想合成

化合物１８８：化合物１８８は、化合物２２を化合物８５に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１５４）
多量体化合物１８９の仮想合成

化合物１８９：化合物１８９は、化合物２２を化合物８７に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１５５）
多量体化合物１９０の仮想合成

化合物１９０：化合物１９０は、化合物２２を化合物８８に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１５６）
多量体化合物１９１の仮想合成

化合物１９１：化合物１９１は、化合物２２を化合物８９に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１５７）
多量体化合物１９２の仮想合成

化合物１９２：化合物１９２は、化合物２２を化合物９０に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１５８）
多量体化合物１９３の仮想合成

化合物１９３：化合物１９３は、化合物２２を化合物９１に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１５９）
多量体化合物１９４の仮想合成

化合物１９４：化合物１９４は、化合物２２を化合物９２に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１６０）
多量体化合物１９５の仮想合成

化合物１９５：化合物１９５は、化合物２２を化合物９３に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１６１）
多量体化合物１９７の仮想合成

化合物１９７：無水ＤＭＳＯ中の化合物２２（１当量）の溶液に、酢酸ＮＨＳエステル（化合物１９６）（５当量）であった。混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨＰＬＣで精製して、化合物１９７を生成した。

（実施例１６２）
多量体化合物１９８の仮想合成

化合物１９８：化合物１９８は、化合物１９６をＮＨＳ－メトキシアセテートに置き換えることにより、図１５と類似の形式で調製することができる。

（実施例１６３）
多量体化合物１９９の仮想合成

化合物１９９：化合物１９９は、化合物１９６をＰＥＧ－１２プロピオン酸ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図１５と類似の形式で調製することができる。

（実施例１６４）
多量体化合物２００の仮想合成

化合物２００：化合物２００は、化合物２２を化合物７８に置き換えることにより、図１５と類似の形式で調製することができる。

（実施例１６５）
多量体化合物２０１の仮想合成

化合物２０１：化合物２０１は、化合物２２を化合物７８に置き換えることにより、および化合物１９６をＮＨＳ－メトキシアセテートに置き換えることにより、図１５と類似の形式で調製することができる。

（実施例１６６）
多量体化合物２０２の仮想合成

化合物２０２：化合物２０２は、化合物２２を化合物７８に置き換えることにより、および化合物１９６をＰＥＧ－１２プロピオン酸ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図１５と類似の形式で調製することができる。

多量体化合物２０３の仮想合成

化合物２０３：化合物２０３は、化合物２２を化合物７８に置き換えることにより、図１５と類似の形式で調製することができる。

（実施例１６７）
多量体化合物２０６の合成

化合物２０５：蒸留水（１．５ｍＬ）中の化合物２０４（Ｍｅａｄ， Ｇ． ｅｔ． ａｌ．， Ｂｉｏｃｏｎｊ． Ｃｈｅｍ．， ２０１５， ２５， １４４４ － １４５２に記載の合成）（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびプロピオル酸（０．３３ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を脱気した。蒸留水（０．０４Ｍ）（１．３ｍＬ、５３μｍｏｌ、０．１当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２当量）中のＣｕＳＯ_４／ＴＨＰＴＡの溶液を逐次的に加え、生成した溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｃ－１８カラムクロマトグラフィー（水／ＭｅＯＨ、水のみ～５／５、ｖ／ｖ）で部分的に精製した。水で溶出するＣ－１８カラムクロマトグラフィーで、生成した材料をさらに精製して、化合物２０５（０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、６４％）を生成した。ＭＳ：（Ｃ_８Ｈ_１０３Ｎ_３Ｎａ_３Ｏ_１４Ｓ_３、５３７．３４の計算値）、ＥＳ－ネガティブ（５１３．５、Ｍ－Ｎａ－１）。

化合物２０６：化合物２０５（７．５ｍｇ、１４μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．４μＬ、１４μｍｏｌ）の溶液およびＤＭＦ／ＤＭＳＯ（３／１、ｖ／ｖ、０．１５ｍＬ）中の触媒量のＤＭＡＰに、０℃でＥＤＣＩ（１．６ｍｇ、８．２２μｍｏｌ）を加えた。溶液を２０分間撹拌した。この溶液を、０℃で冷却したＤＭＦ／ＤＭＳＯ（３／１、ｖ／ｖ、０．２ｍＬ）中の化合物７８（５．０ｍｇ、２．７μｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。反応温度を室温まで増加させながら、生成した溶液を１２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣで直接精製した。生成物部分を収集し、減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥させて、白色の固体として化合物２０６（０．４ｍｇ、１．１５μｍｏｌ、１．１％）を得た。ＭＳ：計算値（Ｃ_９８Ｈ_１５４Ｎ_１８Ｎａ_６Ｏ_５９Ｓ_６、２８５６．７）、ＥＳ－ネガティブ（９０７．７、Ｍ／３；８８１．０、Ｍ－１ＳＯ_３／３；８５４．１Ｍ－２ＳＯ_３／３；６８５．８Ｍ＋１Ｎａ／４；６８０．５Ｍ／４）；ＲＴの分画＝１０．６５分、１３９９．４、Ｍ＋７Ｎａ－１ＳＯ_３／２；９５９．３Ｍ＋７Ｎａ／３；Ｍ＋７Ｎａ－１ＳＯ_３／３；７２４．８、Ｍ＋８Ｎａ／４；５４９．Ｍ＋１Ｎａ／５；４６０．９Ｍ＋２Ｎａ／６；４０１．Ｍ＋４Ｎａ／７）。

（実施例１６８）
多量体化合物２０７の仮想合成

化合物２０７：化合物２０７は、化合物７８を化合物２２に置き換えることにより、図１７と類似の形式で調製することができる。

（実施例１６９）
多量体化合物２０８の仮想合成

化合物２０８：化合物２０８は、化合物７８の代わりに化合物８３を使用して、図１７と類似の形式で調製することができる。

（実施例１７０）
多量体化合物２０９の仮想合成

化合物２０９：化合物２０９は、化合物７８の代わりに化合物８７を使用して、図１７と類似の形式で調製することができる。

（実施例１７１）
多量体化合物２１０の仮想合成

化合物２１０：化合物２１０は、化合物７８の代わりに化合物９３を使用して、図１７と類似の形式で調製することができる。

（実施例１７２）
多量体化合物２１１の仮想合成

化合物２１１：化合物２１１は、化合物７８の代わりに化合物３７を使用して、図１７と類似の形式で調製することができる。

（実施例１７３）
多量体化合物２１８の合成

化合物２１３：Ｄ－トレオノラクトンから開始して、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １９９５， ５， ２３２１－２３２４に従い調製した。

化合物２１４：化合物２１３（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を９ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。水酸化カリウム（１ｍＬの２Ｍ溶液）を加え、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配した。相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出した。ｐＨが約１になるまで水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。水相の酸性化後以降のジクロロメタン抽出物を合わせ、真空中で濃縮して、黄色の油状物として化合物２１４（４０６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ－１８；５－９５Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）：ＵＶ（４．９７３分でのピーク）、ポジティブモード：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ネガティブモード：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ－Ｈ］^－Ｃ_２５Ｈ_２６Ｏ_５（４０６）。

化合物２１５：出発材料としてＬ－エリスロノラクトンを使用して、化合物２１４と類似の形式で調製した。ＬＣＭＳ（Ｃ－１８；５－９５Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）：ＥＬＳＤ（５．０８分）、ＵＶ（ピーク：４．９５８分）、ポジティブモード：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ネガティブモード：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ－Ｈ］^－Ｃ_２５Ｈ_２６Ｏ_５（４０６）。

化合物２１６：出発材料としてＬ－トレオノラクトンを使用して、化合物２１４と類似の形式で調製した。ＬＣＭＳ（Ｃ－１８；５～９５Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）：ＥＬＳＤ（５．０８分）、ＵＶ（ピーク：４．９５８分）、ポジティブモード：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ネガティブモード：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ－Ｈ］^－Ｃ_２５Ｈ_２６Ｏ_５（４０６）。

化合物２１７：出発材料としてＤ－エリスロノラクトンを使用して、化合物２１４と類似の形式で調製した。ＬＣＭＳ（Ｃ－１８；５－９５Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）：ＥＬＳＤ（５．０８分）、ＵＶ（ピーク：４．９５８分）、ポジティブモード：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ネガティブモード：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ－Ｈ］^－Ｃ_２５Ｈ_２６Ｏ_５（４０６）。

化合物２１８：無水ＤＭＦ中の化合物２１４（３当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．３当量）およびＤＩＰＥＡ（５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、続いて化合物７８（１当量）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨＰＬＣで精製して、化合物２１８を生成した。

（実施例１７４）
多量体化合物２１９の仮想合成

化合物２１９：化合物２１８をメタノールに溶解し、脱気する。この溶液にＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃを加える。反応混合物を水素雰囲気下で１２時間激しく撹拌する。セライトパッドを通して、反応混合物を濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、化合物２１９を得る。

（実施例１７５）
多量体化合物２２０の合成

化合物２２０：ピリジン中の三酸化硫黄ピリジン複合体（１００当量）および化合物２１９（１当量）の溶液を６７℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。生成した固体を水に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ｐＨ約１０になるまでＮａＯＨの１Ｎ溶液をゆっくりと加え、後者をフリーズドライ処理した。生成した残渣をゲルパーミエーション（水溶離液として）で精製した。収集した画分を凍結乾燥して、化合物２２０を得た。

（実施例１７６）
多量体化合物２２１の仮想合成

化合物２２１：化合物２２１は、化合物２１４を化合物２１５に置き換えることにより、図１９と類似の形式で調製することができる。

（実施例１７７）
多量体化合物２２２の仮想合成

化合物２２２：化合物２２２は、化合物２１４を化合物２１６に置き換えることにより、図１９と類似の形式で調製することができる。

（実施例１７８）
多量体化合物２２３の仮想合成

化合物２２３：化合物２２３は、化合物２１４を化合物２１７に置き換えることにより、図１９と類似の形式で調製することができる。

（実施例１７９）
多量体化合物２２４の合成

化合物２２４：無水ＤＭＳＯ中の化合物７８の溶液に、ＤＩＰＥＡの液滴を加え、均一溶液が得られるまで溶液を室温で撹拌した。無水ＤＭＳＯ中のコハク酸無水物（２．２当量）の溶液を加え、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を凍結乾燥して乾燥させ、ＨＰＬＣで粗生成物を精製して、化合物２２４を得た。

（実施例１８０）
多量体化合物２２５の仮想合成

化合物２２５：化合物２２５は、コハク酸無水物の代わりにグルタル酸無水物を使用して、図２０と類似の形式で調製することができる。

（実施例１８１）
多量体化合物２２６の仮想合成

化合物２２６：化合物２２６は、化合物７８の代わりに化合物８７を使用して、図２０と類似の形式で調製することができる。

（実施例１８２）
多量体化合物２２７の仮想合成

化合物２２７：化合物２２７は、コハク酸無水物の代わりにフタル酸無水物を使用して、図２０と類似の形式で調製することができる。

（実施例１８３）
多量体化合物２２８の仮想合成

化合物２２８：化合物２２８は、化合物７８の代わりに化合物８３を使用して、図２０と類似の形式で調製することができる。

（実施例１８４）
多量体化合物２２９の仮想合成

化合物２２９：化合物２２９は、化合物７８の代わりに化合物８７を使用して、図２０と類似の形式で調製することができる。

（実施例１８５）
多量体化合物２４５の仮想合成

化合物２３１：化合物２３０（Ｓｃｈｗｉｚｅｒ， ｅｔ． ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒ． Ｊ．， ２０１２， １８， １３４２に記載の調製物）と化合物２（ＷＯ２０１３／０９６９２６に記載の調製物）（１．７当量）の混合物をトルエンから３回共沸混合する。混合物をアルゴン下でＤＣＭに溶解させ、氷浴で冷却する。この溶液に、三フッ化ホウ素エーテレート（１．５当量）を加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。反応物を、トリエチルアミン（２当量）の添加によりクエンチする。反応混合物を分液ロートに移し、半飽和の重炭酸ナトリウム溶液で１回および水で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、化合物２３１を生成する。

化合物２３２：化合物２３１を室温でメタノールに溶解させる。ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．１当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。酢酸の添加により、反応混合物をクエンチする。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液ロートに移し、水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで分離して、化合物２３２を生成する。

化合物２３３：氷浴上で冷却したジクロロメタン中の化合物２３２の溶液に、ＤＡＢＣＯ（１．５当量）を加え、続いてモノメトキシトリチルクロリド（１．２当量）を加える。反応混合物を終夜撹拌して、室温に温める。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物２３３を生成する。

化合物２３４：メタノール中の化合物２３３の溶液に、ジブチルスズオキシド（１．１当量）を加える。反応混合物を３時間還流させ、次いで濃縮する。残渣をＤＭＥ中に懸濁させる。この懸濁物に、化合物６（Ｔｈｏｍａら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９９年、４２巻、４９０９頁に記載されている調製）（１．５当量）を加え、続いてフッ化セシウム（１．２当量）を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液ロートに移し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、化合物２３４を生成する。

化合物２３５：無水ＤＣＭ中の化合物２３４の脱気溶液に、０℃で、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）、Ｂｕ_３ＳｎＨ（１．１当量）およびＮ－トリフルオロアセチルグリシン無水物（２．０当量）（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ （１９５５）， ８８（１）， ２６に記載の調製物）を加える。生成した溶液を、温度を室温まで上昇させながら１２時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、分液ロートに移し、水で洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、化合物２３５を生成する。

化合物２３６：化合物２３５をメタノールに溶解させ、脱気する。この溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃを加える。反応混合物を水素雰囲気下で１２時間激しく撹拌する。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、化合物２３６を得る。

化合物２３７：化合物２３６をメタノールに室温で溶解する。メタノール（１．１当量）中のナトリウムメトキシドの溶液を加え、反応混合物を終夜室温で撹拌する。酢酸の添加により、反応混合物をクエンチする。反応混合物を濃縮する。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィーで分離して、化合物２３７を生成する。

化合物２３８：化合物２３８は、ステップｅにおいてＮ－トリフルオロアセチルグリシン無水物の代わりに（アセチルチオ）塩化アセチルを使用することにより、図２１と類似の形式で調製することができる。

化合物２３９：化合物２３９は、ステップａにおいて化合物２３０の代わりに化合物２３０のビニルシクロヘキシルアナログ（Ｓｃｈｗｉｚｅｒ， ｅｔ． ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒ． Ｊ．， ２０１２， １８， １３４２に記載の調製物）を使用することにより、図２１と類似の形式で調製することができる。

化合物２４０：化合物２３６をＤＭＦに溶解し、氷浴上で冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）を加え、続いてＨＡＴＵ（１．１当量）を加える。反応混合物を氷浴上で１５分間撹拌し、次いでアゼチジン（２当量）を加える。氷浴を除去し、反応混合物を終夜室温で撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで分離して、化合物２４０を生成する。

化合物２４１：化合物２４０をメタノールに室温で溶解する。メタノール（０．３当量）中のナトリウムメトキシドの溶液を加え、反応混合物を終夜室温で撹拌する。酢酸の添加により、反応混合物をクエンチする。反応混合物を濃縮する。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィーで分離して、化合物２４１を生成する。

化合物２４２：化合物２４２は、ステップａにおいてアゼチジンの代わりにメチルアミンを使用することにより、図２２と類似の形式で調製することができる。

化合物２４３：化合物２４３は、ステップａにおいてアゼチジンの代わりにジメチルアミンを使用することにより、図２２と類似の形式で調製することができる。

化合物２４４：化合物２４４は、ステップａにおいて化合物２３６の代わりに、化合物２３６のエチルシクロヘキシルアナログを使用することにより、図２２と類似の形式で調製することができる。

化合物２４５：ＤＭＳＯ中の化合物２０（０．４当量）の溶液を無水ＤＭＳＯ中の化合物２３７（１当量）およびＤＩＰＥＡ（１０当量）の溶液に室温で加える。生成した溶液を終夜撹拌する。反応混合物を逆相クロマトグラフィーで分離し、生成物を凍結乾燥させて、化合物２４５を得る。

（実施例１８６）
多量体化合物２４６の仮想合成

化合物２４６：化合物２４６は、化合物２０をＰＥＧ－１１二酢酸ジ－ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図２３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１８７）
多量体化合物２４７の仮想合成

化合物２４７：化合物２４７は、化合物２０をＰＥＧ－１５二酢酸ジ－ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図２３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１８８）
多量体化合物２４８の仮想合成

化合物２４８：化合物２４８は、化合物２０をエチレングリコール二酢酸ジ－ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図２３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１８９）
多量体化合物２４９の仮想合成

化合物２４９：化合物２４９は、化合物２０を３，３’－［［２，２－ビス［［３－［（２，５－ジオキソ－１－ピロリジニル）オキシ］－３－オキソプロポキシ］メチル］－１，３－プロパンジイル］ビス（オキシ）］ビス－、１，１’－ビス（２，５－ジオキソ－１－ピロリジニル）－プロパン酸エステルに置き換えることにより、図２３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１９０）
多量体化合物２５０の仮想合成

化合物２５０：化合物２５０は、化合物２３７を化合物２３９に置き換えることにより、図２３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１９１）
多量体化合物２５１の仮想合成

化合物２５１：化合物２５１は、化合物２３７を化合物２４１に、および化合物２０をＰＥＧ－１１二酢酸ジ－ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図２３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１９２）
多量体化合物２５２の仮想合成

化合物２５２：化合物２５２は、化合物２３７を化合物２４２に置き換えることにより、図２３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１９３）
多量体化合物２５３の仮想合成

化合物２５３：化合物２５３は、化合物２３７を化合物２４３に、および化合物２０をエチレングリコール二酢酸ジ－ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図２３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１９４）
多量体化合物２５４の仮想合成

化合物２５４：化合物２５４は、化合物２３７を化合物２４４に、および化合物２０をＰＥＧ－１１二酢酸ジ－ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図２３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１９５）
多量体化合物２５５の仮想合成

化合物２５５：化合物２５５は、化合物２３７を化合物２４１に、および化合物２０を１，１’－［オキシビス［（１－オキソ－２，１－エタンジイル）オキシ］］ビス－２，５－ピロリジンジオンに置き換えることにより、図２３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１９６）
多量体化合物２５６の仮想合成

化合物２５６：化合物２５６は、化合物２３７を化合物２４４に、および化合物２０を１，１’－［オキシビス［（１－オキソ－２，１－エタンジイル）オキシ］］ビス－２，５－ピロリジンジオンに置き換えることにより、図２３と類似の形式で調製することができる。

（実施例１９７）
多量体化合物２５７の仮想合成

化合物２５７：ＭｅＯＨ中の化合物２３８の溶液に、室温で化合物３５を加え、続いてセシウムアセテート（２．５当量）を加える。反応完了まで、反応混合物を室温で撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。生成物を逆相クロマトグラフィーで精製して、化合物２５７を得る。

（実施例１９８）
多量体化合物２５８の仮想合成

化合物２５８：化合物２５８は、化合物３５の代わりにＰＥＧ－６－ビスマレイミドプロピオンアミドを使用することにより、図２４と類似の形式で調製することができる。

（実施例１９９）
多量体化合物２５９の仮想合成

化合物２５９：化合物２５９は、１，１’－［［２，２－ビス［［３－（２，５－ジヒドロ－２，５－ジオキソ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロポキシ］メチル］－１，３－プロパンジイル］ビス（オキシ－３，１－プロパンジイル）］ビス－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオンの代わりに化合物３５を使用することにより、図２４と類似の形式で調製することができる。

（実施例２００）
多量体化合物２６１の仮想合成

化合物２６０：無水ＤＣＭ中の化合物２３４の脱気溶液に、０℃で、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）、Ｂｕ_３ＳｎＨ（１．１当量）およびアジド酢酸無水物（２．０当量）を加える。氷浴を除去し、溶液をＮ_２雰囲気下、室温で１２時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２６０を得る。

化合物２６１：ＭｅＯＨ中のビス－プロパルギルＰＥＧ－５（化合物４３）および化合物２６０（２．４当量）の溶液を室温で脱気する。蒸留水（０．０４Ｍ）（０．２当量）中のＣｕＳＯ_４／ＴＨＰＴＡの溶液およびアスコルビン酸ナトリウム（０．２当量）を逐次的に加え、生成した溶液を７０℃で１２時間撹拌する。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、化合物２６１を得る。

（実施例２０１）
多量体化合物２６２の仮想合成

化合物２６２：化合物２６１をＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）_２（２０重量％）の存在下、Ｈ_２気体圧力１ａｔｍで、室温で２４時間水素添加する。セライトパッドを通して溶液を濾過する。濾液を濃縮して、化合物２６２を得る。

（実施例２０２）
多量体化合物２６３の仮想合成

化合物２６３：化合物２６２をＤＭＦに溶解し、氷浴上冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を加え、続いてＨＡＴＵ（２．２当量）を加える。反応混合物を氷浴上で１５分間撹拌し、次いでアゼチジン（１０当量）を加える。氷浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーで分離して、化合物２６３を生成する。

（実施例２０３）
多量体化合物２６４の仮想合成

化合物２６４：化合物２６４は、ステップｂにおいて化合物４３の代わりに、４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサテトラトリアコンタ－１，３３－ジインを使用して、図２５と類似の形式で調製することができる。

（実施例２０４）
多量体化合物２６５の仮想合成

化合物２６５：化合物２６５は、ステップｂにおいて化合物４３の代わりに３，３’－［［２，２－ビス［（２－プロピン－１－イルオキシ）メチル］－１，３－プロパンジイル］ビス（オキシ）］ビス－１－プロピンを使用して、図２５と類似の形式で調製することができる。

（実施例２０５）
多量体化合物２６６の仮想合成

化合物２６６：化合物２６６は、ステップｂにおいて化合物４３の代わりに３，３’－［オキシビス［［２，２－ビス［（２－プロピン－１－イルオキシ）メチル］－３，１－プロパンジイル］オキシ］］ビス－１－プロピンを使用して、図２５と類似の形式で調製することができる。

（実施例２０６）
多量体化合物２６７の仮想合成

化合物２６７：化合物２６７は、ステップｄにおいてアゼチジンの代わりにエチルアミンを使用して、図２５と類似の形式で調製することができる。

（実施例２０７）
多量体化合物２６８の仮想合成

化合物２６８：化合物２６８は、ステップｄにおいてアゼチジンの代わりにジメチルアミンを使用して、図２５と類似の形式で調製することができる。

（実施例２０８）
多量体化合物２６９の仮想合成

化合物２６９：化合物２６９は、ステップａにおいて化合物２３４の代わりに、ビニルシクロヘキサンから調製した化合物２３４のアナログを使用して、図２５と類似の形式で調製することができる。

（実施例２０９）
多量体化合物２７０の仮想合成

化合物２７０：化合物２７０は、ステップｂにおいて化合物４３の代わりにプロパルギルエーテルを使用して、図２５と類似の形式で調製することができる。

（実施例２１０）
多量体化合物２７１の仮想合成

化合物２７１：化合物２７１は、ステップｂにおいて化合物４３の代わりにプロパルギルエーテルを使用して、図２５と類似の形式で調製することができる。

（実施例２１１）
多量体化合物２７４の仮想合成

化合物２７２：活性化した粉末状４Åモレキュラーシーブを、乾燥ＤＣＭ中の化合物２３０および化合物６３（２当量）の溶液にアルゴン下で加える。混合物を室温で２時間撹拌する。固体ＤＭＴＳＴ（１．５当量）を４部分に分けて１．５時間にわたり加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を、セライトを通して濾過し、分液ロートに移し、半飽和した炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで分離して、化合物２７２を生成する。

化合物２７３：化合物２７２をＤＭＦに溶解する。アジ化ナトリウム（１．５当量）を加え、反応完了まで、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、分液ロートに移す。有機相を水で４回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物２７３を生成する。

化合物２７４：ＭｅＯＨ中のビスプロパルギルＰＥＧ－５（化合物４３）および化合物２７３（２．４当量）の溶液を室温で脱気する。蒸留水（０．０４Ｍ）（０．２当量）中のＣｕＳＯ_４／ＴＨＰＴＡの溶液およびアスコルビン酸ナトリウム（０．２当量）を逐次的に加え、生成した溶液を５０℃で１２時間撹拌する。溶液を減圧下で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、化合物２７４を得る。

（実施例２１２）
多量体化合物２７５の仮想合成

化合物２７５：ジオキサン／水（４／１）中の化合物２７４の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃを加える。反応混合物を、水素雰囲気下で終夜激しく撹拌する。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮する。残渣をＣ－１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２７５を生成する。

（実施例２１３）
多量体化合物２７６の仮想合成

化合物２７６：化合物２７５をＤＭＦに溶解し、氷浴上で冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を加え、続いてＨＡＴＵ（２．２当量）を加える。反応混合物を氷浴上で１５分間撹拌し、次いでアゼチジン（１０当量）を加える。氷浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーで分離して、化合物２７６を生成する。

（実施例２１４）
多量体化合物２７７の仮想合成

化合物２７７：化合物２７７は、ステップｃにおいて化合物４３をＰＥＧ－８ビスプロパルギルエーテルに置き換えることにより、図２６と類似の形式で調製することができる。

（実施例２１５）
多量体化合物２７８の仮想合成

化合物２７８：化合物２７８は、ステップｃにおいて化合物４３をエチレングリコールビスプロパルギルエーテルに置き換えることにより、図２６と類似の形式で調製することができる。

（実施例２１６）
多量体化合物２７９の仮想合成

化合物２７９：化合物２７９は、ステップｃにおいて化合物４３の代わりに３，３’－［［２，２－ビス［（２－プロピン－１－イルオキシ）メチル］－１，３－プロパンジイル］ビス（オキシ）］ビス－１－プロピンを使用して、図２６と類似の形式で調製することができる。

（実施例２１７）
多量体化合物２８０の仮想合成

化合物２８０：化合物２８０は、ステップｃにおいて化合物４３の代わりにプロパルギルエーテルを使用して、図２６と類似の形式で調製することができる。

（実施例２１８）
多量体化合物２８１の仮想合成

化合物２８１：化合物２８１は、ステップｃにおいて化合物３６の代わりにプロパルギルエーテルを使用して、図２６と類似の形式で調製することができる。

（実施例２１９）
多量体化合物２８２の仮想合成

化合物２８２：化合物２８２は、ステップｃにおいて化合物４３をエチレングリコールビスプロパルギルエーテルに置き換えることにより、図２６と類似の形式で調製することができる。

（実施例２２０）
多量体化合物２９４の仮想合成

化合物２８４：化合物２８３（ＷＯ２００７／０２８０５０に記載の調製物）および化合物２（ＷＯ２０１３／０９６９２６に記載の調製物）（１．７当量）の混合物をトルエンから３回共沸混合する。混合物をアルゴン下でＤＣＭに溶解し、氷浴上で冷却する。この溶液に、三フッ化ホウ素エーテレート（１．５当量）を加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。トリエチルアミン（２当量）の添加により、反応をクエンチする。反応混合物を分液ロートに移し、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で１回洗浄し、水で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物２８４を生成する。

化合物２８５：化合物２８４をメタノールに室温で溶解する。メタノール（０．１当量）中のナトリウムメトキシドの溶液を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。酢酸の添加により、反応混合物をクエンチする。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液ロートに移し、水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで分離して、化合物２８５を生成する。

化合物２８６：氷浴上で冷却したジクロロメタン中の化合物２８５の溶液にＤＡＢＣＯ（１．５当量）を加え、続いてモノメトキシトリチルクロリド（１．２当量）を加える。反応混合物を終夜撹拌して、室温まで温める。反応混合物を分液ロートに移し、水で２回洗浄する。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物２８６を生成する。

化合物２８７：メタノール中の化合物２８６の溶液に、ジブチルスズオキシド（１．１当量）を加える。反応混合物を３時間還流させ、次いで濃縮する。残渣をＤＭＥ中に懸濁させる。この懸濁物に化合物６（Ｔｈｏｍａ ｅｔ． ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９９， ４２， ４９０９に記載の調製物）（１．５当量）を加え、続いてフッ化セシウム（１．２当量）を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液ロートに移し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物２８７を生成する。

化合物２８８：無水ＤＣＭ中の化合物２８７の脱気溶液に、０℃でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）、Ｂｕ_３ＳｎＨ（１．１当量）およびＮ－トリフルオロアセチルグリシン無水物（２．０当量）（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ （１９５５）， ８８（１）， ２６に記載の調製物）を加える。温度を室温に増加させながら、生成した溶液を１２時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、分液ロートに移し、水で洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物２８８を生成する。

化合物２８９：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５／１）中の化合物２８８の撹拌溶液に、室温でオロチン酸クロリド（５当量）およびトリフェニルホスフィン（５当量）を加える。反応混合物を２４時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物２８９を生成する。

化合物２９０：化合物２８９をメタノールに溶解し、脱気する。この溶液にＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃを加える。反応混合物を水素雰囲気下で１２時間激しく撹拌する。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、化合物２９０を得る。

化合物２９１：化合物２９０をメタノールに室温で溶解する。メタノール（１．１当量）中のナトリウムメトキシドの溶液を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。酢酸の添加により、反応混合物をクエンチする。反応混合物を濃縮する。残渣をＣ－１８逆相クロマトグラフィーで分離して、化合物２９１を生成する。

化合物２９２：化合物２９２は、ステップｆにおいてオロチン酸クロリドを塩化アセチルに置き換えることにより、図２７と類似の形式で調製することができる。

化合物２９３：化合物２９３は、ステップｆにおいてオロチン酸クロリドを塩化ベンゾイルに置き換えることにより、図２７と類似の形式で調製することができる。

化合物２９４：ＤＭＳＯ中の化合物２９１（０．４当量）の溶液を、無水ＤＭＳＯ中の化合物２０（１当量）およびＤＩＰＥＡ（１０当量）の溶液に室温で加える。生成した溶液を終夜撹拌する。反応混合物を逆相クロマトグラフィーで分離し、生成物を凍結乾燥させて、化合物２９４を得る。

（実施例２２１）
多量体化合物２９５の仮想合成

化合物２９５：化合物２９４をＤＭＦに溶解し、氷浴上で冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を加え、続いてＨＡＴＵ（２．２当量）を加える。反応混合物を氷浴上で１５分間撹拌し、次いでアゼチジン（１０当量）を加える。氷浴を除去し、反応混合物を終夜室温で撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーで分離して、化合物２９５を生成する。

（実施例２２２）
多量体化合物２９６の仮想合成

化合物２９６：化合物２９６は、ステップａにおいて化合物２０をエチレングリコール二酢酸ジ－ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図２８と類似の形式で調製することができる。

（実施例２２３）
多量体化合物２９７の仮想合成

化合物２９７：化合物２９７は、ステップａにおいて化合物２０をエチレングリコール二酢酸ジ－ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図２８と類似の形式で調製することができる。

（実施例２２４）
多量体化合物２９８の仮想合成

化合物２９８：化合物２９８は、ステップａにおいて化合物２９１を化合物２９２に、および化合物２０をエチレングリコール二酢酸ジ－ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図２８と類似の形式で調製することができる。

（実施例２２５）
多量体化合物２９９の仮想合成

化合物２９９：化合物２９９は、ステップａにおいて化合物２９１を化合物２９２に、および化合物２０をエチレングリコール二酢酸ジ－ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図２８と類似の形式で調製することができる。

（実施例２２６）
多量体化合物３００の仮想合成

化合物３００：化合物３００は、ステップａにおいて化合物２９１を化合物２９３に、および化合物２０をエチレングリコール二酢酸ジ－ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図２８と類似の形式で調製することができる。

（実施例２２７）
多量体化合物３０１の仮想合成

化合物３０１：化合物３０１は、ステップａにおいて化合物２９１を化合物２９３に、および化合物２０をエチレングリコール二酢酸ジ－ＮＨＳエステルに置き換えることにより、図２８と類似の形式で調製することができる。

（実施例２２８）
多量体化合物３０２の仮想合成

化合物３０２：化合物３０２は、ステップａにおいて化合物２０を３，３’－［［２，２－ビス［［３－［（２，５－ジオキソ－１－ピロリジニル）オキシ］－３－オキソプロポキシ］メチル］－１，３－プロパンジイル］ビス（オキシ）］ビス－、１，１’－ビス（２，５－ジオキソ－１－ピロリジニル）－プロパン酸エステルに置き換えることにより、図２８と類似の形式で調製することができる。

（実施例２２９）
多量体化合物３０５の仮想合成

化合物３０３：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５／１）中の化合物２８７の撹拌溶液に、室温でオロチン酸クロリド（５当量）およびトリフェニルホスフィン（５当量）を加える。反応混合物を２４時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物３０３を生成する。

化合物３０４：無水ＤＣＭ中の化合物３０３の脱気溶液に、０℃でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）、Ｂｕ_３ＳｎＨ（１．１当量）およびアジド酢酸無水物（２．０当量）を加える。氷浴を除去し、溶液をＮ_２雰囲気下、室温で１２時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３０４を得る。

化合物３０５：ＭｅＯＨ中のビスプロパルギルＰＥＧ－５（化合物４３）および化合物３０４（２．４当量）の溶液を室温で脱気する。蒸留水（０．０４Ｍ）（０．２当量）中のＣｕＳＯ_４／ＴＨＰＴＡの溶液およびアスコルビン酸ナトリウム（０．２当量）を逐次的に加え、生成した溶液を５０℃で１２時間撹拌する。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、化合物３０５を得る。

（実施例２３０）
多量体化合物３０６の仮想合成

化合物３０６：化合物３０５をＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）_２（２０重量％）の存在下、１ａｔｍのＨ_２気体圧力で、室温で２４時間水素添加する。セライトパッドを通して溶液を濾過する。濾液を濃縮して、化合物３０６を得る。

（実施例２３１）
多量体化合物３０７の仮想合成

化合物３０７：化合物３０６をＤＭＦに溶解し、氷浴上で冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を加え、続いてＨＡＴＵ（２．２当量）を加える。反応混合物を氷浴上で１５分間撹拌し、次いでアゼチジン（１０当量）を加える。氷浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーで分離して、化合物３０７を生成する。

（実施例２３２）
多量体化合物３０８の仮想合成

化合物３０８：化合物３０８は、ステップｃにおいて化合物４３の代わりに３，３’－［［２，２－ビス［（２－プロピン－１－イルオキシ）メチル］－１，３－プロパンジイル］ビス（オキシ）］ビス－１－プロピンを使用して、図２９と類似の形式で調製することができる。

（実施例２３３）
多量体化合物３０９の仮想合成

化合物３０９：化合物３０９は、ステップｃにおいて化合物４３の代わりに３，３’－［［２，２－ビス［（２－プロピン－１－イルオキシ）メチル］－１，３－プロパンジイル］ビス（オキシ）］ビス－１－プロピンを使用して、図２９と類似の形式で調製することができる。

（実施例２３４）
多量体化合物３１０の仮想合成

化合物３１０：化合物３１０は、ステップｃにおいて化合物４３をビス－プロパルギルエチレングリコールに置き換えることにより、図２９と類似の形式で調製することができる。

（実施例２３５）
多量体化合物３１１の仮想合成

化合物３１１：化合物３１１は、ステップｃにおいて化合物４３をビス－プロパルギルエチレングリコールに置き換えることにより、図２９と類似の形式で調製することができる。

（実施例２３６）
多量体化合物３１２の仮想合成

化合物３１２：化合物３１２は、ステップｃにおいて化合物４３をプロパルギルエーテルに置き換えることにより、図２９と類似の形式で調製することができる。

（実施例２３７）
多量体化合物３１３の仮想合成

化合物３１３：化合物３１３は、ステップｃにおいて化合物４３をプロパルギルエーテルに置き換えることにより、図２９と類似の形式で調製することができる。

（実施例２３８）
構成ブロック３３２の合成

化合物３２１：化合物３１７（１．１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に室温で溶解した。ナトリウムメトキシド（０．１ｍＬ、ＭｅＯＨ中２５％溶液）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。アンバーリスト酸樹脂の添加により、反応混合物を中和し、濾過し、濃縮して、粗生成物３２１を得、これを次のステップに対してさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_４Ｓ ｍ／ｚの計算値：２９７．３、２９８．１（Ｍ＋１）実測値；３２０．１（Ｍ＋Ｎａ）。

化合物３２２：粗製化合物３２１（２．６０ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロフェニル－１－アセチレン（２．５当量）、ＴＨＰＴＡ（０．１１当量）、および銅（ＩＩ）硫酸塩（０．１）をメタノール（１５ｍＬ）に室温で溶解した。水に溶解したアスコルビン酸ナトリウム（２．４当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成した沈殿物を濾過によって収集し、ヘキサンおよび水で洗浄し、乾燥させて薄黄色の固体として化合物３２２（１．２ｇ、２ステップで収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓｍ／ｚの計算値：４５３．１、４５４．２（Ｍ＋１）実測値；４７６．２（Ｍ＋Ｎａ）。

化合物３２３：化合物３２２（１．２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、氷浴上で冷却した。水素化ナトリウム（６０％油分散液、４７７ｍｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。臭化ベンジル（１．４２ｍＬ、１１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に温め、終夜撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液の添加により、反応混合物をクエンチし、分液ロートに移し、エーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物３２３（１．８ｇ、９４％収率）を生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４１Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ ｍ／ｚの計算値：７２３．２、７２４．３（Ｍ＋１）実測値；７４６．３（Ｍ＋Ｎａ）。

化合物３２４：化合物３２３（１．８ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、氷浴上で冷却した。トリクロロイソシアヌル酸（６３７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴上で３時間撹拌した。アセトンを真空中で除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、分液ロートに移し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物３２４（１．５ｇ、９５％）を生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３５Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５ ｍ／ｚの計算値：６３１．２、６３２．２（Ｍ＋１）実測値；６５４．２（Ｍ＋Ｎａ）。

化合物３２５：化合物３２４（１．０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴上で冷却した。デス－マーチンペルヨージナン（１．０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。水性飽和ＮａＨＣＯ_３の添加により、反応混合物をクエンチし、分液ロートに移し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物３２５（５２０ｍｇ、５２％収率）を生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３５Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５ ｍ／ｚの計算値：６２９．２、６５２．２（Ｍ＋Ｎａ）実測値；６６２．２（Ｍ＋ＭｅＯＨ＋１）；６８４．２（Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｎａ）。

化合物３２６：０．５ｍＬのＴＨＦに溶解したブロモ酢酸メチル（２５３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、－７８℃で冷却したリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．６５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いでＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解した化合物３２５（２６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。水性飽和ＮＨ_４Ｃｌの添加により反応をクエンチし、室温に温めた。反応混合物を分液ロートに移し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで分離して、化合物３２６（１８３ｍｇ、収率６４％）を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３８ － ７．２２ （ｍ， ９Ｈ）， ７．１５ － ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ_３８Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７のｍ／ｚ計算値： ７０１．２、実測値７０２．３ （Ｍ＋１）； ７２４．３ （Ｍ＋Ｎａ）．

化合物３２７：化合物３２６（５．０ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を減圧下で２回トルエンと共沸混合し、次いで高真空下で２時間乾燥させた。次いで、これを無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２５ｍＬ）に溶解し、アルゴンの雰囲気下で撹拌しながら氷浴上で冷却した。水素化トリブチルスズ（１５．１ｍＬ、５６．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、溶液を氷浴上で２５分間撹拌させておいた。次いで、２０ｍＬの無水ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解したトリメチルシリルトリフル酸塩（２．１ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を５分間の間滴下添加した。反応物を周囲温度までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、分液ロートに移し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン～ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ、勾配）、化合物３２７（２．６５ｇ、４８％）を生成した。

^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ７．１６ － ７．０６ （ｍ， ７Ｈ）， ６．９６ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．６， １１．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ － ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２４ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ_４１Ｈ_４４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７ＳｉＮａのｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）計算値： ７９８．８７、実測値７９８．２．

化合物３２８：無水ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物３２７（２．６５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．２７ｇ、２０重量％）を加えた。混合物を氷浴上で冷却し、３０分間撹拌した。トリエチルシラン（２２ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を周囲温度までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。セライトの床を通して、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン～１００％ＥｔＯＡｃ、勾配）、化合物３２８（１．０９ｇ、７３％）を生成した。

^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ_１７Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７Ｎａのｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）計算値： ４５６．３３、実測値４５６．０．

化合物３２９：化合物３２８（１．０９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＣＳＡ（０．１１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中に懸濁させた。ベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．４５ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌させておき、この間均質の溶液となった。次いで、反応混合物を数滴のＥｔ_３Ｎで中和し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２～ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ＭｅＯＨ、勾配）を介して精製して、化合物３２９（９７８ｍｇ、７５％）を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｑｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ５．６， ２．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， ５．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ９．３， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ_２４Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７Ｎａのｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）計算値： ５４４．４３、実測値５４４．１．

化合物３３０：化合物３２９（２５．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を減圧下でトルエンと２回共沸混合し、高真空下で２時間乾燥させ、次いで無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷浴上で冷却した。０．５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した臭化ベンジル（６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。水素化ナトリウム（２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、６０％）を加え、１６時間撹拌しながら、反応物を周囲温度まで徐々に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、分液ロートに移し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取のＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＭｅＯＨ）を介して、残渣を精製して、化合物３３０（６．３ｍｇ、２１％）を生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｎａ） Ｃ_３１Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７Ｎａ ｍ／ｚの計算値：６３４．５５、実測値６３４．１。

化合物３３１：化合物３３０（６．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ＣＳＡ（０．２６ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を含有する無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。撹拌しながらねじキャップシンチレーションバイアル内で、反応混合物を７６℃に加熱した。２時間後、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中の追加の０．１３ｍｇのＣＳＡを加えた。反応混合物を７６℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ＭｅＯＨ）を介して、残渣を精製して、化合物３３１（４．２ｍｇ、８０％）を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ_２４Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７Ｎａのｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）計算値： ５４６．４５、実測値５４６．０．

化合物３３２：メタノール（０．５ｍＬ）中の化合物３３１（３．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍ ＮａＯＨ溶液（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、酸性樹脂で中和し、濾過し、濃縮した。Ｃ－８マトリックスを使用して、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して、３．０ｍｇの化合物３３２（９０％）を生成した。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ０Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_７のｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）計算値： ５０９．１、実測値５０８．２ （Ｍ－Ｈ）．

（実施例２３９）
構成単位３３３の仮想合成

化合物３３３：化合物３３３は、ステップｊにおいて臭化ベンジルを４－クロロベンジルブロミドに置き換えることにより、図３３と類似の形式で調製することができる。

（実施例２４０）
構成ブロック３３４の仮想合成

化合物３３４：化合物３３４は、ステップｊにおいて臭化ベンジルを４－メタンスルホニルベンジルブロミドに置き換えることにより、図３３と類似の形式で調製することができる。

（実施例２４１）
構成ブロック３３５の仮想合成

化合物３３５：化合物３３５は、ステップｊにおいて臭化ベンジルを３－ピコリルブロミドに置き換えることにより、図３３と類似の形式で調製することができる。

（実施例２４２）
多量体化合物３３６の仮想合成

化合物３３６：化合物３３６は、化合物１４５を化合物３３２に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例２４３）
多量体化合物３３７の仮想合成

化合物３３７：化合物３３７は、化合物１４５を化合物３３３に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例２４４）
多量体化合物３３８の仮想合成

化合物３３８：化合物３３８は、化合物１４５を化合物３３４に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例２４５）
多量体化合物３３９の仮想合成

化合物３３９：化合物３３９は、化合物１４５を化合物３３５に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例２４６）
多量体化合物３４０の仮想合成

化合物３４０：化合物３４０は、化合物２２を化合物４０に置き換え、化合物１４５を化合物３３３に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例２４７）
多量体化合物３４１の仮想合成

化合物３４１：化合物３４１は、化合物２２を化合物７８に置き換え、化合物１４５を化合物３３３に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例２４８）
多量体化合物３４２の仮想合成

化合物３４２：化合物３４２は、化合物２２を化合物８７に置き換え、化合物１４５を化合物３３３に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例２４９）
多量体化合物３４３の仮想合成

化合物３４３：化合物３４２は、化合物２２を化合物８８に置き換え、化合物１４５を化合物３３３に置き換えることにより、図１４と類似の形式で調製することができる。

（実施例２５０）
Ｅ－セレクチン活性－結合アッセイ

Ｅ－セレクチンのアンタゴニストをスクリーニングし、特徴づけるための阻害アッセイは競合的結合アッセイであり、これから、ＩＣ_５０値が決定され得る。３７℃で２時間インキュベーションすることにより、Ｅ－セレクチン／Ｉｇキメラを９６ウェルマイクロタイタープレート内で固定化する。非特異的結合を減少させるために、ウシ血清アルブミンを各ウェルに加え、室温で２時間インキュベートする。プレートを洗浄し、ビオチン化する、ｓＬｅ^ａポリアクリルアミドのコンジュゲートの存在下で、ストレプトアビジン／西洋わさびペルオキシダーゼと共に、試験化合物の段階希釈物をウェルに加え、室温で２時間インキュベートする。

洗浄後、固定化したＥ－セレクチンに結合しているｓＬｅ^ａの量を決定するために、ペルオキシダーゼ基質、３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を加える。３分後、Ｈ_３ＰＯ_４の添加により酵素反応を停止し、波長４５０ｎｍでの光の吸光度を決定する。結合を５０％阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度を決定報告する。

（実施例２５１）
ガレクチン－３活性－ＥＬＩＳＡアッセイ

ガレクチン－３アンタゴニストは、ガレクチン－３のＧａｌβ１－３ＧｌｃＮＡｃ炭水化物構造への結合を阻害するこれらの能力について評価することができる。詳細なプロトコールは以下の通りである。１μｇ／ｍＬのＧａｌβ１－３ＧｌｃＮＡｃβ１－３Ｇａｌβ１－４ＧｌｃＮＡｃβ－ＰＡＡ－ビオチンポリマー（Ｇｌｙｃｏｔｅｃｈ、カタログ番号０１－０９６）懸濁物を準備する。１００μＬアリコートのポリマーを、９６－ウェルストレプトアビジンコーティングしたプレートのウェル（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＣＰ００４）に加える。１００ｕＬアリコートの１×Ｔｒｉｓ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ（ＴＢＳ、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｔ５９１２－１０Ｘ）を対照ウェルに加える。室温で１．５時間、ポリマーをストレプトアビジンコーティングしたウェルに結合させる。ウェルの内容物を廃棄し、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する２００ｕＬの１×ＴＢＳを各ウェルに遮断試薬として加え、プレートを室温で３０分間保持する。ウェルを、０．１％ＢＳＡを含有する１×ＴＢＳで３回洗浄する。試験化合物の段階希釈を別個のＶ字型ボトムプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３８９７）内で調製する。試験する最も高い濃度の化合物の７５ｕＬアリコートを、Ｖ字型ボトムプレートのカラムの最初のウェルに加え、次いで１５ｕｌを、カラムの残りのウェルを介して６０ｕＬの１×ＴＢＳに連続的に移して、１～５の段階希釈を生成する。６０ｕＬアリコートの２ｕｇ／ｍＬガレクチン－３（ＩＢＬ、カタログ番号ＩＢＡＴＧＰ０４１４）をＶ字型ボトムプレート内の各ウェルに加える。１００ｕＬアリコートのガレクチン－３／試験化合物混合物をＶ字型ボトムプレートから、Ｇａｌβ１－３ＧｌｃＮＡｃポリマーを含有するアッセイプレートに移す。アッセイプレート内に、以下を含有する４セットの対照ウェルを二連で調製する。１）Ｇａｌβ１－３ＧｌｃＮＡｃポリマーとガレクチン－３との両方を含有する、２）ポリマーもガレクチン－３も含有しない、３）ガレクチン－３のみを含有し、ポリマーは含有しない、または４）ポリマーのみを含有し、ガレクチン－３は含有しない。プレートを室温で１．５時間穏やかに振動させる。ウェルをＴＢＳ／０．１％ＢＳＡで４回洗浄する。１００ｕＬアリコートのホースラディッシュペルオキシダーゼ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＧＡＬ３０キットから）へコンジュゲートした抗ガレクチン－３抗体を、各ウェルに加え、プレートを室温で１時間保持する。ウェルをＴＢＳ／０．１％ＢＳＡで４回洗浄する。１００ｕＬアリコートのＴＭＢ基質溶液を各ウェルに加える。ＴＭＢペルオキシダーゼ基質（ＫＰＬ、カタログ番号５１２０－００４８）とペルオキシダーゼ基質溶液Ｂ（ＫＰＬ、カタログ番号５１２０－００３７）との１：１混合物を作製することにより、ＴＭＢ基質溶液を調製する。プレートを室温で１０～２０分間保持する。１００ｕＬの１０％リン酸（ＲＩＣＣＡ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、カタログ番号５８５０－１６）を添加することにより、色の発生を停止する。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ ３プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して４５０ｎｍ（Ａ_４５０）での吸光度を測定する。Ａ_４５０対試験化合物濃度のプロットおよびＩＣ_５０判定を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６を使用して作製する。
（実施例２５２）
ＣＸＣＲ４アッセイ－サイクリックＡＭＰの阻害

ＣＸＣＲ４－ｃＡＭＰアッセイは、細胞表面上にＣＸＣＲ４を発現するように遺伝子操作されたＣＨＯ細胞への、ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ－１α）の結合を阻害する糖模倣性ＣＸＣＲ４アンタゴニストの能力を測定するものである。アッセイキットは、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（９５－００８１Ｅ２ＣＰ２Ｍ；ｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒ ｅＸｐｒｅｓｓ ＣＸＣＲ４ ＣＨＯ－Ｋ１）から購入することができる。キット取扱説明書に記載のＧ_ｉカップリングした受容体アンタゴニスト応答プロトコールに従うことができる。ＧＰＣＲ、例えば、ＣＸＣＲ４は、３種のＧタンパク質：Ｇｓ、ＧｉまたはＧｑのうちの１種に通常カップリングする。キットと共に供給されるＣＨＯ細胞において、ＣＸＣＲ４はＧｉにカップリングする。リガンド結合（ＣＸＣＬ１２）によるＣＸＣＲ４の活性化後、ＧｉはＣＸＣＲ４複合体から分離し、活性化し、アデニリルシクラーゼに結合し、したがってこれを不活化し、細胞内のｃＡＭＰレベルの減少をもたらす。細胞内のｃＡＭＰは通常低く、よって、Ｇｉカップリングした受容体による低レベルのｃＡＭＰの減少は検出するのが困難である。ホルスコリンをＣＨＯ細胞に加えて、アデニリルシクラーゼを直接活性化させ（すべてのＧＰＣＲを迂回する）、したがって細胞内のｃＡＭＰレベルを上昇させ、これによって、Ｇｉ応答はより容易に観察することができる。ＣＸＣＲ４とのＣＸＣＬ１２の相互作用は細胞内のｃＡＭＰレベルを減少させ、ＣＸＣＲ４アンタゴニストによる、ＣＸＣＲ４とのＣＸＣＬ１２の相互作用の阻害は、細胞内のｃＡＭＰレベルを増加させ、これは発光で測定される。
（実施例２５３）

化合物Ａ、Ｅ－セレクチンの特異的アンタゴニストは、分化を防止することによってＨＳＣ休止状態を強化した。研究はさらに、化合物Ａによるｉｎ ｖｉｖｏでのＥ－セレクチンの治療的遮断が、ＨＳＣの動員を特異的に増強し、Ｇ－ＣＳＦ投与の後に最も高い自己再生能が生じ、続いてマウスにおける生着および再構成が著しく改善することを示した。注目に値するのは、研究が、移植レシピエントの回復を加速させるための、ドナーの現行の収集手順におけるＥ－セレクチンの役割およびＨＳＣ動員中の化合物Ａの使用に、焦点を当てたことである。

レシピエントにおけるＥ－セレクチンのアンタゴニズムは、ＨＳＣ再構成レシピエントの生存に有益な効果をもたらす可能性がある。例えば、類洞閉塞症候群（ＳＯＳ）としても公知の肝静脈閉塞疾患（ＶＯＤ）は、ＨＳＣ移植の主要な合併症であり、高い死亡率をもたらす。ＶＯＤのマウスモデルでは、肝炎症がＳＯＳの特徴であり、血管内皮細胞の表面にＰ－およびＥ－セレクチンが欠如しているマウスは、ＳＯＳの著しい低減を示し、血液から補充された白血球の主な役割を実証している。化合物ＡなどのＥ－セレクチンアンタゴニストによるＳＯＳの阻害は、生存にプラスの影響を及ぼすことができた。
（実施例２５４）
再構成骨髄枯渇宿主の生存の増大

化合物Ａと組み合わせてＨＳＣにより再構成された場合の、致死的に照射された骨髄枯渇マウスの生存結果を調査した。致死的照射により枯渇した骨髄を持つＣ５７ＢＬ／６マウスを、コンジェニック株、Ｂ６．ＳＪＬ－ＰｔｐｒｃａＰｅｐｃｂ／ＢｏｙＪ（Ｂ６．ＳＪＬ）マウスから誘導された骨髄で再構成した。これらの研究におけるコンジェニック株の使用は、ドナー株（ＣＤ４５．１＋）とレシピエント株（ＣＤ４５．２＋）との列挙およびそれらの間の区別を可能にした。

照射から２４時間後（６Ｇｙ×２）、Ｃ５７ＢＬ／６マウスのコホート（ｎ＝１０／群）に、Ｂ６．ＳＪＬドナーマウスからの１×１０^６細胞（研究０日目）を、４０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａでの３つのＩＰ投薬レジメンによりｉ．ｖ．注射した。これらのレジメンは：（ａ）研究０および１日目にｑ１２ｈ；（ｂ）研究１および２日目にｑ１２ｈ；および（ｃ）研究１日目のみにｑ１２ｈであった。この研究における対照群は、照射マウスのみ（予測生存＝０％）、非照射マウスのみ（予測生存＝１００％）、および照射された再構成マウス（化合物Ａなし）を含んでいた。マウスの生存は、研究の過程（研究０から３０日）で決定した（図３４参照）。以下の表１は、致死的に照射されたＣ５７ＢＬ／６マウスの造血再構成に対する化合物Ａの作用を評価する、研究プロトコールを示す。

移植レジメンの部分としての化合物Ａによる処置は、対照群と比較して、マウスの生存期間中央値（ＭＳＴ）を著しく増大させ、化合物ＡおよびＨＳＣで処置されたマウスのＭＳＴは、研究終了時に生きているマウスの８０～９０％で＞３０日であった。対照的に、照射されたマウス（移植なし）のＭＳＴは１１．５日であり、研究終了時に生存しているものはなかった。照射されコンジェニックＨＳＣで移植されたマウスのＭＳＴは、研究終了時に４０％の生存で９日であった。生存に対する化合物Ａの影響は、寿命の＞２３３．３％の増加を表した（図３５参照）。

ＰＥ－ＣＤ４５．１およびＡＰＣ－ＣＤ４５．２マーカーを使用する、３０日目での全ての生存しているマウスにおけるフローサイトメトリー分析は、ドナーコンジェニックマウスからのＣＤ４５．１＋細胞の平均パーセンテージが約９０％（血液および骨髄）であることを示し、これは生存する全てのマウスが首尾良く再構成されたことを示している（図３６参照）。これらのデータは、化合物Ａの投与が、レシピエントマウスにおいてドナーＨＳＣの生着または増大を阻害しなかったことを示唆する。特に評価されないが、再構成レジメンへの化合物Ａの組込みは、Ｅ－セレクチン依存性であることが公知の肝静脈閉塞疾患などの類洞閉塞症候群およびＨＳＣ移植の主な合併症を、減衰させたと推測され得る。

したがって、化合物ＡなどのＥ－セレクチンの阻害剤のこの新規な治療用途は、枯渇したおよび損なわれた骨髄の再構成のためにＨＳＣ移植と組み合わせた場合、マウスの増大した生存をもたらす。増大した宿主生存に対する影響は、治癒目的が意図される場合、様々な悪性腫瘍における治療の選択肢としての末梢血および幹細胞移植の使用まで拡大し得る。
参考文献

下記の参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

Ｉ．Ｇ． Ｗｉｎｋｌｅｒ， Ｖ． Ｂａｒｂｉｅｒ， Ｂ． Ｎｏｗｌａｎ， Ｒ．Ｎ． Ｊａｃｏｂｓｅｎ， Ｃ． Ｅ． Ｆｏｒｒｉｓｔａｌ， Ｊ． Ｔ． Ｐａｔｔｏｎ， Ｊ． Ｌ． Ｍａｇｎａｎｉ， Ｊ． Ｌeｖｅｓｑｕｅ． Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｎｉｃｈｅ Ｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｎ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｄｏｒｍａｎｃｙ， Ｓｅｌｆ－Ｒｅｎｅｗａｌ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ． Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １８： １６５１， ２０１２．

Ｉ．Ｇ． Ｗｉｎｋｌｅｒ， Ｖ． Ｂａｒｂｉｅｒ， Ａ． Ｃ． Ｐｅｒｋｉｎｓ， Ｊ． Ｌ． Ｍａｇｎａｎｉ， Ｊ． Ｌｅｖｅｓｑｕｅ． Ｍｏｂｉｌｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｎｇ ＨＳＣ Ｉｓ Ｂｏｏｓｔｅｄ ｂｙ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｇ－ＣＳＦ ａｎｄ Ｅ－Ｓｅｌｅｃｔｉｎ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＧＭＩ １２７１． Ｂｌｏｏｄ １２４： ３１７， ２０１４．

Ｐ．Ｓ． Ｆｒｅｎｅｔｔｅ， Ｓ． Ｓｕｂｂａｒａｏ， Ｉ．Ｂ． Ｍａｚｏ， Ｕ．Ｈ． ｖｏｎ Ａｎｄｒｉａｎ， Ｄ．Ｄ． Ｗａｇｎｅｒ． Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｓｅｌｅｃｔｉｎｓ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ－１ ｐｒｏｍｏｔｅ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｈｏｍｉｎｇ ｔｏ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９５： １４４２３， １９９８．

Ｉ． Ｏａｎｃｅａ， Ｃ．Ｗ． Ｐｎｇ， Ｉ． Ｄａｓ， Ｒ． Ｌｏｕｒｉｅ， Ｉ．Ｇ． Ｗｉｎｋｌｅｒ， Ｒ． Ｅｒｉ， Ｎ． Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｍ， Ｈ．Ａ． Ｊｉｎｎａｈ， Ｂ．Ｃ． ＭｃＷｈｉｎｎｅｙ， Ｊ．－Ｐ． Ｌｅｖｅｓｑｕｅ， Ｍ．Ａ． ＭｃＧｕｃｋｉｎ， Ｊ．Ａ． Ｄｕｌｅｙ， Ｔ．Ｈ．Ｊ． Ｆｌｏｒｉｎ． Ａ ｎｏｖｅｌ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｖｅｎｏ－ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｅｐａｔｉｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ． Ｇｕｔ ６２： ５９４， ２０１３．

Claims (18)

1. ＨＳＣ移植を受ける対象の生存を増大させる方法であって、それを必要とする対象に少なくとも１種のＥ－セレクチン阻害剤の有効量を投与することを含む、方法。
2. ＨＳＣ移植を受けている対象において生着および再構成を増大させる方法であって、それを必要とする対象に少なくとも１種のＥ－セレクチン阻害剤の有効量を投与することを含む、方法。
3. 前記対象におけるＨＳＣ静止状態が増大する、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記対象におけるＨＳＣ動員が増大する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記対象における類洞閉塞症候群（ＳＯＳ）を阻害することをさらに含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記ＳＯＳが肝静脈閉塞疾患である、請求項５に記載の方法。
7. 前記少なくとも１種のＥ－セレクチン阻害剤が：
   

   

   

   および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記少なくとも１種のＥ－セレクチン阻害剤が：
   

   

   およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項７に記載の方法。
9. 前記対象が、枯渇したおよび／または損なわれた骨髄を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記ＨＳＣ移植が、末梢血からである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記ＨＳＣ移植が、骨髄からである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記対象が、移植ドナーである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記対象が、移植レシピエントである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記対象が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）の有効量を受けている、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記対象が、悪性および非悪性疾患から選択される血液学的疾患を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記悪性疾患が、多発性骨髄腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病、骨髄線維症、本態性血小板増加症、真性赤血球増加症、および固形腫瘍から選択される、請求項１５に記載の方法。
17. 前記非悪性疾患が、免疫不全、自己免疫障害、および遺伝的障害から選択される、請求項１５に記載の方法。
18. 前記非悪性疾患が、再生不良性貧血、重症複合免疫不全症候群（ＳＣＩＤ）、サラセミア、鎌状赤血球貧血、慢性肉芽腫疾患、白血球接着不全、Ｃｈｅｄｉａｋ－Ｈｉｇａｓｈｉ症候群、Ｋｏｓｔｍａｎ症候群、ファンコニ貧血、Ｂｌａｃｋｆａｎ－Ｄｉａｍｏｎｄ貧血、酵素障害、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、ムコ多糖症、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、および多発性硬化症から選択される、請求項１５または１７に記載の方法。

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