JP4841560B2 - 乾癬の処置のためのアミグダリン類似体の使用 - Google Patents
乾癬の処置のためのアミグダリン類似体の使用 Download PDFInfo
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Description
炎症性又はアレルギー性皮膚症は、ヒト及び動物の身体的及び心理学的問題が原因である可能性がある。これらの疾患のいくつか、例えば乾癬の治療法はまだない。乾癬は慢性かつ再発性の疾患である。乾癬の細胞増殖加速の原因は知られていないが、免疫メカニズムが重要な役割を担っていると考えられている。
本発明者らは、アミグダリンの一群の構造的類似化合物が、それらを炎症性及び/又はアレルギー性皮膚症の予防的及び/又は治療的処置、特に乾癬の処置に潜在的に有用なものにするアミグダリンのものに類似した走化性を有していることを見出した。式(I)の化合物が本発明に関連した活性を有することは、過去に示唆はない。
− 4-メトキシベンジル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシド;
− ベンジル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシド;
− (1RS)-1-フェニルエチル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシド;
− (1RS)-1-フェニルプロピル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシド;
− (1RS)-1-フェニル−2,2−ジメチルプロピル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシド;
− (2R)-(6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシルオキシ)フェニル酢酸;
− (2R)-2-[(6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシルオキシ]フェニルアセトアミド;
− (1RS)-1-フェニル-2-プロピニル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシド;
− 2-ブロモベンジル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシド;
− 2-クロロベンジル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシド;
− 2,4-ジメトキシベンジル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシド;
− 2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)エチル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシド;
− (Z)-4-スチルベンメチル-[6-O-(β-D-グルコピラノシル)-D-グルコピラノシド];
− 4-ビフェニルメチル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシド;
− 4-エトキシベンジル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシド;
− 4-t-ブチルベンジル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシド;及び
− 2-フェニルエチル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシド;
の使用が特に好ましい。
実施例中の走化性研究により示されるように、式(I)の化合物は、アミグダリンのプロファイルに類似したプロファイルを有し、よって乾癬等の皮膚症に対して潜在的な活性を有している。
ヘプタアセチルアミグダリン(VI)又は(R)-a-[(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル(1→6)-2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)オキシ]フェニルアセトニトリルの調製
この生成物は、C. Bliardら, Tetrahedron Lett. 1993, 32, 5083-5084; H. Grossら, Ztschr. Chem., 1978, 201; I. Farkasら, Liebigs Ann. Chem., 1976, 440に記載されている。ジクロロメタン(200mL)にアミグダリン(9.15g、20.0mmol)が入った溶液に、触媒量(0.2g)の4-ジメチルアミノピリジンを添加し、混合物を0℃での攪拌下に保持した。ついで、無水酢酸(35mL、375mmol)をゆっくりと添加し、温度を0℃に保持した。混合物を放置して室温まで到達させ、この温度で12時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をAcOEt(150mL)に溶解させ、引き続き、有機層を3容量の水、3容量のCuSO4飽和水溶液、及び3容量の塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させたところ、白色の固形物として表題の化合物が得られた(14.8g、98%)。1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ(ppm):7.43(1H、s)、5.52(1H、s)、5.25(1H、t、J=9.3)、5.10-4.96(4H、m)、4.87(1H、t、J=9.3)、4.64(1H、d、J=7.8)、4.38(1H、d、J=7.8)、4.25(1H、dd、J=4.8、J=12.4)、4.08(1H、dd、J=2.1、J=12.4)、3.82(1H、m)、3.71(1H、m)、3.60(2H、m)、2.10-1.90(21H、m);13C-NMR(75MHz、CDCl3)δ(ppm):170.05、170.06、170.02、169.51、169.47、169.42、168.93、132.09、130.38、129.24、127.63、117.12、100.41、97.78、73.64、72.48、72.35、71.83、71.28、70.80、68.62、68.09、67.83、67.67、61.68、20.90-20.60(7C)。
この生成物はM. Bergmannら, Chem. Ber. 1929, 62, 2783に記載されている。ヘプタ-O-ベンゾイルアミグダリンのヘプタ-O-ベンゾイル-D-ゲンチオビオース(gentiobiose)への形質転換について記載されたプロセスを適合化(例えば、T. Zieglerら, Carbohydr. Chem. 1991, 10, 813-831)させて、トルエン-アセトン(3:2v:v、500mL)の混合物に、先の工程で得られたヘプタアセチルアミグダリン(VI)(9.0g、12mmol)、及び20%のPd(OH)2カーボン(3.6g)が入った懸濁液に、アミグダリンが低移動性産物(3−5時間)へ完全に転化したことを薄層クロマトグラフィーによるコントロールが示すまで、1.0バール圧下、室温で水素化を施した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解させ、続いて、1容量の1Nの塩化水素及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた残渣をエタノールから再結晶化させたところ、白色の固形物として表題の化合物が6.80g(86%)得られた。1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ(ppm):5.50(1H、dd、J=9.6、J=10.2)、5.19(1H、t、J=9.6)、5.07(1H、t、J=9.6)、4.94(1H、dd、J=8.1、J=9.6)、4.88-4.81(2H、m)、4.55(1H、d、J=8.0)、4.26-4.12(2H、m)、3.85-3.80(1H、m)、3.72-3.65(1H、m)、3.63-3.56(2H)。13C-NMR(75MHz、CDCl3)δ(ppm):170.27、170.17、170.09、169.70、169.39、169.36、169.21、101.05、89.95、72.55、71.96、71.18、71.00、69.85、69.13、68.76、68.07、67.96、62.51、61.60、20.50-20.30(7C)。
鉱物性油(約0.025mmol)に触媒量の60%NaHが入ったものを、ジクロロメタン(20mL)に中間体(V)(500mg、0.8mmol)とトリクロロアセトニトリル(0.5mL、5.0mmol)が入った溶液に添加し、薄層クロマトグラフィーにより、反応混合物中の出発物質の完全な消失が観察され、薄層クロマトグラフィー下にて、高移動性を有する新規産物に転換するまで(通常は15〜30分)、混合物を室温で攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、得られた残渣(本質的に粗トリクロロアセトイミダートから構成される)を、さらなる精製をすることなく、次のグリコシル化反応に直ぐに使用した。
a)ヘプタアセチル化中間体(II-1)又はO-4-メトキシベンジル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシドの製造
ドライ窒素雰囲気下、15mLのジクロロメタンに4-メトキシベンジルアルコール(III-1)(323.1mg、2.34mmol)が入った溶液を、−50℃以下の温度を維持することにより、10mLの無水ジクロロメタンにトリクロロアセトイミダート中間体(IV)(500mg)が入った溶液に、ゆっくりと添加した。触媒量のBF3.OEt2(0.12mol-当量)を添加し、この温度で15分攪拌した。ついで、冷却槽を取り除き、反応混合物の温度を、室温に到達するまでゆっくりと上昇させた。3時間攪拌した後、20mLのNH4Cl飽和水溶液を添加して反応を停止させ、3分割した20mLのAcOEtを用いて抽出した。組合せた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させたところ、褐色の固形残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製(ヘキサン/AcOEt 9:1)し、所望のフラクションを組合せて蒸発させることにより、表題化合物が119.5mg(0.16mmol、ヘプタ-O-アセチルゲンチオビオースから計算して20%収率)得られた。
得られたヘプタアセチル-O-4-メトキシベンジル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシド誘導体(119.5mg、0.16mmol)を、5mLのMeOHに溶解させ、MeOHにNaOMeを溶解させた25μLの新たに調製された0.1M溶液を添加した。出発物質が消失するまで攪拌しつつ、混合物を還流まで加熱し、ついで冷却し、蒸発乾固させたところ、無色、吸湿性固形物で、HPLCにより95%以上の純度を有する表題化合物が68.5mg(0.15mmol、94%)得られた。1H-NMR(300MHz、CD3OD)δ(ppm):7.34(2H、d、J=9.0Hz)、6.89(2H、d、J=9.0Hz)、4.88(1H、d、J=11.8Hz)、4.59(1H、d、J=11.8Hz)、4.42(1H、d、J=7.5)、4.34(1H、d)、4.18(1H、dd、J=1.5、J=11.4)、3.91-3.80(2H、m)、3.78(3H、s)、3.65-3.58(1H、m)、3.45-3.22(7H、m)。13C-NMR(75MHz、CD3OD)δ(ppm):160.90、130.99、130.90、114.64、104.87、103.07、78.02、77.93、77.13、75.11、75.03、71.70、69.74、62.72、55.66(2C)。IR(KBr)、νmax(cm−1):3500-3100、2970-2940、1635、1620、1545、1525。
実施例1と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(IV)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、22%の収率で表題化合物が得られた。1H-NMR(300MHz、CD3OD)、δ(ppm):7.45-7.26(5H、m)、4.93(1H、d、J=12.0)、4.66(1H、d、J=12.0)、4.42(1H、d、J=7.8)、4.37(1H、d、J=7,5)、4.18(1H、dd、J=1.8、J=11.7)、3.90-3.75(2H、m)、3.67(1H、dd、J=5.4、J=11.9)、3.48-3.21(8H、m)。13C-NMR(75MHz、CD3OD)δ(ppm):139.01、129.27、129.20、128.68、104.89、103.40、78.04、78.00、79.96、77.16、75.10、75.10、71.95、71.57、71.55、69.76、62.72。IR(蒸発フィルム)、νmax(cm−1):3600-3100、2970-2940、1645、1550、1505。
実施例1と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(IV)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、33%の収率で表題化合物が得られた。1H-NMR(300MHz、CD3OD)、δ(ppm):7.45-7.22(5H、m)、5.05-4.95(1H、m)、4.49-4.32(2H、m)、4.16-4.02(2H、m)、3.90-3.60(2H、m)、3.20-3.05(8H、m) 2.60-2.70(3H、m)。13C-NMR(75MHz、CD3OD)δ(ppm):145.09、144.08、129.39、129.10、128.58、128.23、127.95、127.44、104.81、104.79、102.35、78.04(2C)、77.85、77.85、77.28、77.27、77.01、76.18、75.15(2C)、75.10(2C)、71.50、71.49、69.62(2C)、62.65(2C)、24.72、22.20。IR(蒸発フィルム)、νmax(cm−1):3600-3100、2970-2940、1645、1550、1505。
実施例1と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(IV)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、63%の収率で表題化合物が得られた。1H-NMR(300MHz、CD3OD)、δ(ppm):7.45-7.22(5H、m)、5.05-4.95(1H、m)、4.51-4.32(2H、m)、4.16-4.02(2H、m)、3.90-3.60(2H、m)、3.20-3.05(8H、m)、2.60-2.70(2H、m)、1.04(t、3H)。13C-NMR(75MHz、CD3OD)δ(ppm):144.97、144.21、129.39、129.12、128.43、128.32、128.11、127.44、104.81、104.79、102.35、78.14、78.11、78.08、77.95、77.48、77.33、77.11、76.38、75.13(2C)、75.10(2C)、71.50、71.49、69.62(2C)、62.65(2C)、24.72、22.40、14.34。IR(蒸発フィルム)、νmax(cm−1):3600-3100、2970-2940、1645、1550、1510。
実施例1と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(IV)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、NMRによりベンジルカーボン中エピマー3:2の混合物として、60%の収率で表題化合物が得られた。1H-NMR(300MHz、CD3OD)、δ(ppm):7.42-7.19(5H、m)、4.66(1H、s)、4.57(1H、d、J=7.8)、4.39-4.34(2H、m)、4.11-3.99(4H、m)、3.90-3.76(4H)、3.70-3.56(2H、m)、3.31-3.26(6H、m)、0.96(9H、s)。13C-NMR(75MHz、CD3OD)δ(ppm):142.04、140.12、130.41、129.66、128.27、127.99、127.87、105.46、104.94、104.52、100.97、91.11、86.63、78.06、77.91、77.59、77.46、77.33、75.96、75.15、71.95、71.56、71.40、69.71、69.54、62.68、62.50、37.07、35.99、26.93、26.71。IR(蒸発フィルム)、νmax(cm−1):3600-3100、2970-2940、1645、1510。
実施例1と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(IV)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、34%の収率で表題化合物が得られた。1H-NMR(300MHz、CD3OD)、δ(ppm):7.60-7.25(5H、m)、5.29(1H、s)、4.50(1H、d、J=7.5)、4.33(1H、d、J=7.5)、4.20-4.08(2H、m)、3.91-3.65(4H、m)、3.35-3.16(6H、m)。13C-NMR(75MHz、CD3OD)δ(ppm):173.53、137.80、129.63、129.44、128.99、128.57、104.94、103.11、101.23、79.04、77.93、77.74、77.32、77.36、75.15、71.49、71.37、69.87、62.65。
実施例1と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(IV)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、22%の収率で表題化合物が得られた。1H-NMR(300MHz、CD3OD)、δ(ppm):7.60-7.25(5H、m)、5.54(1H、s)、4.45(1H、d、J=7.8)、4.38(1H、d、J=7.6)、4.20-4.08(1H、m)、3.91-3.65(4H、m)、3.35-3.04(6H、m)。13C-NMR(75MHz、CD3OD)δ(ppm):176.53、138.76、129.31、128.58、104.95、103.40、81.23、77.84、77.41、75.11、74.99、71.38、69.92、62.58。
実施例1と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(IV)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、ベンジルカーボン中エピマー1:1の混合物として、55%の収率で表題化合物が得られた。1H-NMR(300MHz、CD3OD)、δ(ppm):7.60-7.57(2H、m)、7.40-7.31(3H、m)、5.75(0.5H、bs)、5.67(0.5H、bs)、4.80(1H、d、J=7.8)、4.51(0.5H、d、J=7.8)、4.42(0.5H、d、J=7.6)、4.23-4.14(2H、m)、3.91-3.65(4H、m)、3.35-3.26(6H、m)、3.13(0.5H、d、J=2.4)、3.08(0.5H、d、J=1.6)。13C-NMR(75MHz、CD3OD)δ(ppm):139.47、139.27、129.64、129.52、129.41、129.27、129.07、128.76、104.91、104.80、101.23、101.10、83.56、81.95、77.93、77.81、77.77、77.36、77.18、76.44、75.15、75.03、74.90、74.74、71.55、71.44、70.10、69.75、69.55、62.67。IR(蒸発フィルム)、νmax(cm−1):3600-3100、3080、2970-2940、2100、1645、1550、1505。
実施例1と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(IV)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、83%の収率で表題化合物が得られた。1H-NMR(300MHz、CD3OD)、δ(ppm):7.68(1H、dd、J=7.5、1.2Hz、7.55(1H、d、J=7.5)、7.35(1H、t、J=7.5)、7.19(1H、td、J=7.5、1.5Hz)、4.95(1H、d、J=13.2)、4.76(1H、d、J=13.2)、4.45-4.39(2H、m)、4.17(1H、dd、J=1.8、J=11.6)、3.89-3.80(2H、m)、3.69-3.64(1H、m)、3.56-3.44(1H、m)、3.42-3.20(7H、m)。13C-NMR(75MHz、CD3OD)δ(ppm):138.55、133.41、130.64、130.17、128.55、123.38、104.79、103.92、77.98(2C)、77.88、77.23、75.11(2C)、71.54、71.40、71.32、69.65、62.70。IR(蒸発フィルム)、νmax(cm−1):3600-3100、2970-2940、1645、1550、1505。
実施例1と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(IV)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、77%の収率で表題化合物が得られた。1H-NMR(300MHz、CD3OD)、δ(ppm):7.65-7.62(1H、m)、7.34-7.20(3H、m)、4.95(1H、d、J=13.5)、4.74(1H、d、J=13.5)、4.43(1H、d、J=7.3)、4.40(1H、d、J=7.3)、4.16(1H、dd、J=1.9、11.5)、3.90-3.79(2H、m)、3.68-3.63(2H、m)、3.54-3.20(7H、m)。13C-NMR(75MHz、CD3OD)δ(ppm):136.91、133.79、130.64、130.12、129.98、127.98、104.81、103.94、77.98(2C)、77.90、77.20、75.10(2C)、71.53、71.40、69.70、62.07。IR(蒸発フィルム)、νmax(cm−1):3600-3100、2970-2950、1645、1540、1510。
実施例1と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(IV)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、13%の収率で表題化合物が得られた。1H-NMR(300MHz、CD3OD)、δ(ppm):6.88(1H、d、J=2.0)、6.75(2H、m)、4.78(1H、d、J=11.9Hz)、4.69(1H、d、J=11.9Hz)、4.44(1H、d、J=7.5)、4.37(1H、d、J=7.4)、4.18(1H、dd、J=1.5、11.4)、3.91-3.80(2H、m)、3.78(3H、s)、3.72(3H、s)、3.65-3.58(1H、m)、3.45-3.20(8H、m)。13C-NMR(75MHz、CD3OD)δ(ppm):160.90、158.35、130.39、130.10、114.63、104.81、104.03、78.22、77.53、77.13、75.11、75.03、71.70、69.74、66.42、62.72、55.13。IR(KBr)、νmax(cm−1):3500-3100、2970-2940、1635、1620、1545、1525。
実施例1と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(IV)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、33%の収率で表題化合物が得られた。1H-NMR(300MHz、CD3OD)、δ(ppm):7.26-7.23(2H、m)、7.06-7.04(1H、m)、4.35(1H、d、J=7.6)、4.31(1H、d、J=7.9))、4.13(1H、dd、J=2.1、J=11.7)、4.02-3.94(1H、m)、3.88-3.73(3H、m)、3.68-3.55(3H、m)、3.48-3.26(6H、m)、3.21-3.15(2H、m)。IR(蒸発フィルム)、νmax(cm−1):3600-3100、2970-2940、1650、1550、1510。
実施例1と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(IV)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、93%の収率で表題化合物が得られた。1H-NMR(300MHz、CD3OD)、δ(ppm):7.56-7.17(11H、m)、4.91(1H、d、J=12.3)、4.68(1H、d、J=12.3)、4.44-4.38(2H、m)、4.21(1H、dd、J=8.7、2.1)、3.91-3.81(3H、m)、3.50-3.30(8H、m)。13C-NMR(75MHz、CD3OD)δ(ppm):142.00、137.05、135.48、128.49、128.27、127.80、127.33、126.80、126.23、126.13、104.58、103.77、77.38、77.34、75.25、72.01、71.60、71.62、69.46、62.67。
実施例1と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(IV)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、73%の収率で表題化合物が得られた。1H-NMR(300MHz、CD3OD)、δ(ppm):7.63-7.28(9H、m)、4.97(1H、d、JAB=12.0)、4.72(1H、d、JAB=12.0)、4.43(1H、d、JAB=7.8)、4.40(1H、d、JAB=7.60)、4.19(1H、dd、J=2.10,11.60)、3.90-3.80(2H、m)、3,80-3.47(3H、m)、3.39-3.25(6H)。13C-NMR(75MHz、CD3OD)δ(ppm):142.19、141.89、138.17、129.85、129.76、128.77、127.94、127.88、104.91、103.35、78.03、78.01、77.22、75.12(2C)、72.03、71.58(2C)、71.52、69.79、62.74。
実施例1と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(IV)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、77%の収率で表題化合物が得られた。1H-NMR(300MHz、CD3OD)、δ(ppm):7.28(2H、d、J=9.2)、6.82(2H、d、J=9.2)、4.80(1H、d、JAB=11.4)、4.54(1H、d、JAB=11.4)、6.83(2H、d、J=9.2)、4.39(1H、d、J=7.5)、4.31(1H、d、J=7.8)、4.14(1H、dd、J=1.8、11.7)、3.98(2H、q、J=6.9)、3.87-3.75(2H、m)、3.68-3.60(1H、m)、3.34-3.18(6H、m)、1.33(3H、t、J=6.9)。13C-NMR(75MHz、CD3OD)δ(ppm):160.10、130.96、130.79、115.21、104.85、103.05、77.98、77.92、77.09、75.09、75.02、71.69、71.49、69.73、64.41、62.70、58.12、15.16。IR(蒸発フィルム)、νmax(cm−1):3600-3100、2970-2940、1650、1530、1515。
実施例1と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(IV)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、93%の収率で表題化合物が得られた。1H-NMR(200MHz、CD3OD)、δ(ppm):7.37-7.32(2H、m)、7.24-7.18(2H、m)、5.01(1H、d、JAB=12.2)、4.65(1H、d、JAB=12.2)、4.40-4.35(2H、m)、3.90-3.75(2H、m)、3.65(1H、dd、J=5.5、J=11.9)、3.38-3.22(6H、m)、1.35(9H、s)。13C-NMR(75MHz、CD3OD)δ(ppm):126.97、133.54、127.41、125.39、104.48、103.5、78.02、77.08、75.05、71.51、71.63、71.43、69.74、64.77、62.70、31.29。
実施例1と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(IV)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、88%の収率で表題化合物が得られた。1H-NMR(300MHz、CD3OD)、δ(ppm):7.29-7.25(5H、m)、4.36(1H、d、J=7.8)、4.31(1H、d、J=7.8)、4.17-4.03(2H、m)、3.90-3.60(4H、m)、3.48-3.16(8H、m)、2.93(2H、t、J=8.2)。13C-NMR(75MHz、CD3OD)δ(ppm):140.03、130.03、129.36、127.20、104.82、104.41、77.98、77.96、77.01、75.04、75.02、71.88、71.54、71.34、69.73、62.71、37.21。
血中単核細胞を、フィコール沈降により、ヒト志願者のヘパリン処理血液から単離した。上部及び下部区画に分割するミリポア8mmフィルターを使用する修正ボイデン(Boyden)チャンバー中において走化性を測定した。クレブス・リンゲルリン酸(KRP)バッファー中の単核細胞(0.5x106)を上部ウェルに配した。化合物(I)を10−2mol/LでDMSOに溶解させ、1mg/mLのウシ血清アルブミンを含むKRPバッファーで希釈し、10−12〜10−7mol/Lの範囲の最終濃度で、底部区画において試験した。精確な比較については、種々の類似体の結果を、試験される誘引物質への遊走距離とバッファーへの距離との比である走化性指標として表した。バッファーの存在下における遊走性は35±2mm(平均±SEM)だけであった。CHO-Met-Leu-Phe-OH(FMLP)についての最大遊走性は10−8mol/Lで生じ、3回の実験で68mm±3(走化性指標1.94±0.03)であった。試験類似体に結合するCD4レセプターを、低濃度(0.1-0.2mg/mL)のOKT4、CD4分子に対する特異的なモノクローナル抗体を使用し、それらの走化性効果をブロックすることにより、確認した。この試験において、遊走応答はOKT4には影響を受けなかった。結果を以下の表に示す。
Claims (22)
- 式(I):
[ここで、nは0〜4の整数;R1はH、CH3、CH2-CH3、C(CH3)3、COOH、CONH2及びC≡CHからなる群から選択される基;R2、R3、R4及びR5は、H、F、Cl、Br、(C1-C3)-アルコキシル及び(C1-C4)-アルキルからなる群から独立して選択される基;R6はH、F、Cl、Br、(C1-C3)-アルコキシル、(C1-C4)-アルキル、R7、CH=CH-R7及びO-CH2-R7からなる群から選択される基であり;
ここでR7は、フェニル、又はF、Cl、Br、(C1-C3)-アルコキシル又は(C1-C4)-アルキルで一置換又は独立して二置換されたフェニルである]
の化合物又はそのエナンチオマー又はその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又はその薬学的に許容可能な溶媒和物を含んでなる、炎症性及び/又はアレルギー性皮膚症の予防的及び/又は治療的処置のための医薬。 - nが0〜2の整数である、請求項1に記載の医薬。
- R2、R3、R4及びR5が、H、F、Cl、Br、メトキシル及びメチルからなる群から独立して選択される基であり;R6が、H、F、Cl、Br、メトキシル、メチル、2-フェニルビニル及びフェニルからなる群から選択される基である、請求項2に記載の医薬。
- 式(I)の化合物が、4-メトキシベンジル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシドである、請求項3に記載の医薬。
- 式(I)の化合物が、ベンジル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシドである、請求項3に記載の医薬。
- 式(I)の化合物が、(1RS)-1-フェニルエチル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシドである、請求項3に記載の医薬。
- 式(I)の化合物が、(1RS)-1-フェニルプロピル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシドである、請求項3に記載の医薬。
- 式(I)の化合物が、(1RS)-1-フェニル−2,2−ジメチルプロピル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシドである、請求項3に記載の医薬。
- 式(I)の化合物が、(2R)-(6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシルオキシ)フェニル酢酸である、請求項3に記載の医薬。
- 式(I)の化合物が、(2R)-2-[(6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシルオキシ]フェニルアセトアミドである、請求項3に記載の医薬。
- 式(I)の化合物が、(1RS)-1-フェニル-2-プロピニル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシドである、請求項3に記載の医薬。
- 式(I)の化合物が、2-ブロモベンジル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシドである、請求項3に記載の医薬。
- 式(I)の化合物が、2-クロロベンジル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシドである、請求項3に記載の医薬。
- 式(I)の化合物が、2,4-ジメトキシベンジル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシドである、請求項3に記載の医薬。
- 式(I)の化合物が、2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)エチル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシドである、請求項3に記載の医薬。
- 式(I)の化合物が、(Z)-4-スチルベンメチル-[6-O-(β-D-グルコピラノシル)-D-グルコピラノシド]である、請求項3に記載の医薬。
- 式(I)の化合物が、4-ビフェニルメチル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシドである、請求項3に記載の医薬。
- 式(I)の化合物が、4-エトキシベンジル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシドである、請求項2に記載の医薬。
- 式(I)の化合物が、4-t-ブチルベンジル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシドである、請求項2に記載の医薬。
- 式(I)の化合物が、2-フェニルエチル-6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシドである、請求項3に記載の医薬。
- 皮膚症が乾癬である、請求項1ないし20のいずれか1項に記載の医薬。
- 経口、非経口又は局所経路により適用される、請求項1ないし20のいずれか1項に記載の医薬。
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