JPH02292292A

JPH02292292A - 新規白金錯体および腫瘍治療剤組成物

Info

Publication number: JPH02292292A
Application number: JP1112990A
Authority: JP
Inventors: Hideki Kawai; 英樹河合; Takeshi Namita; 波多　剛; Masato Mutou; 昌図武藤; Hideyuki Hashimoto; 秀之橋本
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1989-05-02
Filing date: 1989-05-02
Publication date: 1990-12-03
Anticipated expiration: 2013-04-08
Also published as: JP2737240B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野コ本発明は、新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫
瘍治療剤組成物に関する。

［従来の技術］腫瘍の化学療法は、近年シスジアンミンジク口ロプラチ
ナム（■）（以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で飛躍的な
進歩をとげた。すなわち、ＣＤＤＰはそれまで化学療法
剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣癌などの性器癌に
著効を示したためである。しかしながら、ＣＤＤＰには
腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり、臨床作用
上の問題点となっている。

一方、特にＤ　Ｌ　Ｆ　（ｄｏｓｅ　Ｉｉｍｉｔ１ｎｇ
　ｆａｃｔｏｒ）となっている腎毒性を改善すべく、様
々な研究が重ねられ、シスージアンミン−１，１−シク
ロブタンジ力ルボキシレイトプラチナム（■）（以下、
ＣＢＤＣＡと略す）、シスージアンミンー０，０′−グ
リコレイトプラチナム（ＩＩ）などの第二世代白金錯体
が開発された（特開昭５６−１５４４９３号公報等）。

［発明が解決しようとする課題］しかしながら、これらの化合物は腎毒性こそ弱いものの
、抗腫瘍活性がＣＤＤＰほど高くはない。

このため抗腫瘍作用が強く、かつ毒性が弱い白金錯体の
開発が望まれている。

本発明の目的は強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性が弱い
という両条件を満足する新規白金（ＩＩ）錯体を提供す
ることにあり、さらにかかる両条件を満足する腫瘍治療
剤を提供することにある。

［課題を解決するための手段］上記目的は、以下の本発明により達成される。

すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされる新規
白金錯体および該白金錯体を有効成分とする腫瘍治療剤
組成物を提供する。

ｅ灸ＣＲ１／Ｏ＝ＣＲ２〔式中、Ｒ１は水素原子または炭素数４以下のアルキル
基を示し、Ｒ２は炭素数１８以下の炭化水素基、または
カルボキシル基もしくはその塩が結合した炭素数３〜１
０からなる基を示す）、１，２−ジアミノシク口ヘキサ
ンの立体配置はシスートランスーα一もしくはトランス
ーｄ−を示す〕炭素数１８以下の炭化水素基とは、アル
キル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基
などであり、具体的には、例えばメチル、エチル、Ｍｅなどが挙げられるが、これらに限定されない。

Ｒ１は水素原子、メチル基、エチル基などが挙げられる
。

また、Ｒ１はＲ２と結合して−（ＣＨ２）４−（ＣＨ２
）ｓ一基を形成してもよい。

また、カルボキシル基もしくはその塩が結合した炭素数
３〜１０からなる基とは、アルキル基、アルケニル基、
シクロアルキル基、アリール基などに、カルボキシル基
もしくはその塩が結合したものであり、具体的には、例
えば −ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、　　一ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
ＯＯＨなどが挙げられる。

カルボキシル基の塩としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、アンモニウム塩などが挙
げられる。

本発明の化合物（Ｉ）は、１，２−ジアミノシク口ヘキ
サンと下記一般式（ｍ）本発明の錯体は、エノール化体（Ｖ）から酸性プロトン
２ヶが外れたものが２価の白金に配位している化合物で
ある。

本発明の化合物（Ｉ）は下式の反応式〈１）、〈２）に
よって得ることができる。

〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ〕で示されるα，
γ−ジオキソカルボン酸を配位子とする。

一般式（ＩＩ［）のα，γ−ジオキソカルボン酸は、下
記式のとおり互変異性体であるエノール体（Ｖ）と平衡
にあり、（ＩＩＩ）（Ｖ）〔式（Ｖ）中のＲ１およびＲ２は前記と同じ〕（ｎ）（ＩＩＩ）化合物（Ｉ）（ＩＶ）７／ｕｌＪ　　　化合物（Ｉ）（ＩＩＩ）〔上記式（ＩＶ）中のＸは、ＮＯ３または１／２Ｓ０４
を示す〕アルカリとしては、苛性ソーダ、苛性カリ、炭酸ソーダ
、炭酸水素ナトリウムなどが好ましく用いられる。

（１〉、（２）の反応は、水溶液または水溶液一水可溶
性溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒド口フラン
など）の混合溶媒中０〜８０℃、好ましくは０℃〜室温
で、１〜２４時間撹拌すればよい。

一般式（ＩＩＩ）のα，γ−ジケトカルボン酸は、一般
に白金錯体原料に対し０．５〜２モル、好ましくは等モ
ルである。

水溶液中あるいは含水溶媒中で反応して得られる本発明
の化合物（Ｉ）は、水が配位したアコ錯体となる場合が
あるが、アコ錯体も本発明化合物に含まれる。

本発明の錯体の内、配位子のＲ２がカルボキシル基の結
合した炭化水素基でカルボキシル基が塩となっている錯
体は、Ｒ２がカルボキシル基が結合した炭化水素基に対
応する錯体をメタノール溶媒中で塩基と反応させること
により収率よく得ることができる。

本発明の白金錯体の合成原料である一般式（ＩＶ）の白
金化合物は、公知の手法、例えばＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｅｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　８
５．　３１５　（１９７６）に記載されている手法を応
用し、下記式（ＶＩ）で示される化合物に硝酸銀または
硫酸銀を作用させることにより容易に得られる。

〔式中、Ｈａｌはハロゲンを表わす〕

この式（ＶＩ）の化合物には、用いた１，２−ジアミノ
シク口ヘキサンの立体構造に従い、（シス−ｄａｃｈ）
ＰｔＨａ　１２、（トランスーα−ｄａｃｈ）ＰｔＨａ
ｌ２、（トランスーｄ−ｄａｃｈ）ＰｔＨａｌ２の３種
の異性体が存在する（ｄａｃｈは１，２−ジアミノシク
口ヘキサンを示す）。

の水溶液を強イオン交換樹脂に通じる公知の方法によっ
て得られる。

本発明の白金錯体のもう一つの原料であるα，γ−ジオ
キソカルボン酸〔化合物（■）〕は、下式に示される一
般的反応により合成される。

メタノール中ＨＯＣＣ−ＣＨＣ一几２（ｎｌ）〔上記式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ〕本発明の白
金錯体の有効量を含む治療剤を臨床において投与する場
合、経口または非経口経路により投与される。その剤形
は、錠剤、糖衣錠、丸剤、カプセル剤、散剤、トローチ
剤、液剤、坐剤、注射剤などを包含し、これらは医薬上
許容される賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を配合して製
造される。

賦形剤としては次のようなものを例示すること？できる
。乳糖、シヨ糖、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトー
ル、ばれいしょでんぷん、アミロベクチン、その他各種
でんぷん、セルローズ誘導体（例えば、カルボキシメチ
ルセルローズ、ハイドロキシエチルセルローズなど）、
ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアル
コール、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコ
ールワックス、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、
オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油などの植物油、・■
パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピレン
グリコール、生理食塩水、滅菌水、グリセリン、青色剤
、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩衝剤など、およ
びその他医薬上許容される賦形剤。

本発明の治療剤は、本発明の白金錯体を０．００１〜８
５重量％、好ましくは０．００５〜６０重量％含Ｕする
ことができる。

本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるが、１日成人体重あたり０．　　００５〜２００ｍ
ｇ，好ましくは０．０１〜５０ｍｇである。

［実　施　例コ以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。

参考例１４−アセチルフエノキシ酢酸エチルエステルの合成水素化ナトリウム（浦性、含量６０％）３．２４ｇをジ
メチルホルムアミド６０ｍｌに加え、氷冷する。

ｐ−ヒドロキシアセトフエノン１０．０ｇ　（７３．　
４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、その後、室温にもどし撹
拌する。エチルブロモアセテート９，Ｏｍｌ（８０．　
　７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下後８０゜Ｃで２
時間加熱する。

希塩酸で反応溶媒を中和し、酢酸エチルで抽出する。有
機層は水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。

得られた粗生成物を、シリカゲル力ラムクロマトグラフ
ィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２　：　１）で精製する
ことにより無色油状物が１５．３６ｇ（収率９４％）で
得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ　（９　０ＭＨ　ｚ，　ＣＤＣ　１　３　
）　ｐＩ）ｍ　：７．９４　（ｄ．　Ｊ−８．９１１ｚ
，　２１１）、６．９４　（ｄ，　Ｊ＝９１１ｚ，２＋
１）　、４．６８　（Ｓ，　２１１）、４．２７　（ｑ
．　Ｊ＝７．３１１ｚ．２＋１）　、２．５５　（Ｓ，
　３１１）、１．２９　（ｔ．　Ｊ＝６．９１１ｚ．参
考例２無水メタノール２４０ｍｌにナトリウムメトキシド１３
．４ｇ　（０．２４８ｍｏｌ）を溶解させ、室温で撹拌
する。

４−アセチルフエノキシアセチツクアシットエチルエス
テル３６．　　９ｇ　（０．　　１６６ｍｍｏｌ）とジ
メチルオキサレート２３．５ｇ　（０．１９９ｍｍｏｌ
）をゆっくり加え、そのまま６０℃で３時間半加熱し、
その後、室温で１０時間撹拌する。

メタノールを減圧下留去し、希塩酸を加え、水層を酢酸
エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を濃縮後、粗生成物をベンゼンから再結晶する。淡
黄色針状結晶が３３．　　３ｇ　（収率６８％）で得ら
れた。

融点　：　１１７．８〜ＬＬ８．４℃ ＩＲ　（ＫＢｒ　　ｄｉｓｃ）ｃｍ−１：２９５０、１
７５５、１７３０、１６００、１２６０、１１６８、１
１１０、１０８１、　８４０、７７８ ’Ｈ−ＮＭＲ　（９　０ＭＨ　ｚ％ＣＤＣ　１　３　）
　ｌ）ｌ）ｍ　　：１５．３３　　（ｂｒｓ，　ｉｌｌ
）、８．００　（ｄ，　Ｊ＝９１１ｚ．　２１１）、７
．０３　（Ｓ．　ＩＩ＋）、６．９８　（ｄ．　Ｊ＝９
１１２，　２＋１）、４．７３（Ｓ，　２＋１）、３．
９４　（Ｓ．　３＋１）、３．８３　（８．　３１１）
参考例３４−（３−カルポメトキシ−１，３−ジオキソブ口ビル
）フエノキシアセチ・ソクアシ・ンドメチノレ？ステル
８　２　１　ｍｇをメタノール５０ｍｌに加え、室温で
撹拌する。これにＩＮ一水酸化ナトリウム水溶液１２ｍ
ｌを加え、そのまま３時間撹拌する。

出てきた不溶物を１戸別し、メタノールで洗浄後、この
不溶物を水２０ｍｌに加え、さらにＩＮ一塩酸１２ｍｌ
を加える。

酢酸エチルで抽出し、有機層を水で５回洗う。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮乾固し、ベン
ゼンで洗うことにより淡黄色結晶が６４６＋ｎｇ（収率
８７．０％）で得られた。

融　点　　：　　１７８．０〜１７９．７℃（分解）１
２０℃で着色元素分析　二Ｃ１■Ｈ，。０７　＝２６６．２０ＩＲ（
ＫＢｒ　　　ｄｉｓｃ）ｃｍ’：３５３０、２９２０、
２７８０、２５８０、１７３３、１５９８、１２４５、
１１７８、１１１３、８２２　、　７７８’Ｈ−ＮＭＲ
　　（９０ＭＨＺ，ＣＤ３　０Ｄ）　　ｐｐｍ　　：８
．０３　（ｄ，　Ｊ＝９．３Ｈｚ．　２Ｈ）、７．０７
　（ｄ．　Ｊ＝　８．９１１ｚ．　２１１）　、４．７
９　（Ｓ，　２Ｈ）実施例１２，４−ジオキソペンタン酸８１０ｍｇ（６．２ｍｍｏ
　Ｉ　）をテトラヒド口フラン５０ｍｌに溶解し、炭酸
水素ナトリウム５２３ｍｇ　（６．　　２ｍｍｏｌ）を
加え、水冷する。

これにジニトラト（トランスーα−１，２−ジアミノシ
ク口ヘキサン）白金（ＩＩ）　２．　　６９ｇ（６．　
　２ｍｍｏｌ）を含む水溶液８１ｍｌをゆっくり滴下し
、滴下後、室温にもどし、そのまま１２時間撹拌する。

溶媒を留去し、メタノールを加え、不溶物を戸別する。

冫戸液を減圧留去した後、エタノーノレー西乍酸エチル
で再沈殿し、沈殿をテトラヒド口フランで洗浄する。沈
殿をメタノールー水混合溶媒に溶解し、減圧下メタノー
ルを留去する。出てきた沈殿を集め減圧乾燥することに
より、淡黄色の固体を１．５ｇ得た（収率５３％）。

融　点　：　　２３０．０〜２３１。８℃（分解）ＩＲ
（ＫＢｒ　　ｄｉｓｃ）ｃｍ−１　：３４３０、３２０
０，　２９４０、１５６５、１３８０、１１６５’Ｈ−
ＮＭＲ　（４００ＭＨｚＳＤ２　０）Ｉ）ｌ）［１１　
　：６．３０　（ｉｌｌ，　Ｓ）、５．８２　（２１｛
，　ｄｄ，　Ｊ　＝９．２．３５．２Ｈｚ）　、２．５
２　（２Ｈ，　ｍ）、２．０４　（２＋１．　ｄ，　Ｊ
＝１２．２Ｈｚ）　、１．９３　（３Ｈ．　Ｓ）、１．
５６　（２Ｈ．　ｍ）、１．３３　（２Ｈ．　ｍ）、ｌ
．Ｌ５　（２１１．　ｍ）実施例２２，４−ジオキソヘブタン酸６８８ｍｇ（４．４ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒド口フラン５６ｍｌに溶解し、炭酸水素
ナトリウム３　６　５ｍｇ　（４．　４１１１１１１０
１）を加え、水冷する。

これにジニトラト（トランスーα−ジアミノシク口ヘキ
サン）白金（ＩＩ）　１．　８２ｇを含む水溶ｉｔ）ｔ
　５　６　ｍｌをゆっ《り滴下し、滴下後、室温にもど
しそのまま１２時間撹拌する。

実施例１と同様に処理することにより、目的物を淡黄色
固体１．１７ｇ（収率５５％）で得られた。

融　点　　：　　２３０．８〜２３３．９℃（分解）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ　　ｄｉｓｃ）ｃｍ’　　：３４００，　３
１８０、３０５０、２９３０、１８２０，　１５４５、
１５０５、１３８０、１０６０，　　８００ ’Ｈ　　ＮＭＲ　（４　０　０ＭＨ　ｚ，　　Ｄ　２　
０）　ｐｐｍ　　：６．２７　（ＩＩＩ，　Ｓ）、５．
８３　（２１１，　ｄｄ，　Ｊ　＝９．２．　３８！！
ｚ）　、５．２７　（２１Ｌ　ｂｒｓ）、２．５３　（
２１１，　ｆｆｌ）、２．２１（２１！，　ｔｔ　Ｊ＝
７．２１１ｚ）、２．０４　（２１１，　ｂｒｄ，　Ｊ
＝ｌＬ．６１１ｚ）　、１．５６　（４１１．　ｍ）、
１．３２　（２１１．　ｍ）、１．１４　（２１１．　
　ｍ）、０．８８　（３Ｈ．ｔ．Ｊ＝７．３Ｈｚ）実施
例３エチル２，４−ジオキソデカネート９　５　０　ｍｇ（
４．　４３ｍｍｏｌ）をテトラヒド口フラン７０ｍｌに
溶解し、氷冷する。

これにジヒドロキシ（トランスーα−ジアミノシク口ヘ
キサン）白金（ＩＩ）を含む水溶液（濃度８．７２Ｘｌ
Ｏ−２ａｕｏｏｌ／ｍｌ）　６０ｃｒ＋１　（４．　０
３ｎｏｎｏｌ）を滴下し、そのまま１２時間撹拌する。

減圧下テトラヒド口フランを留去し、水層を６１：酸エ
チルで洗浄する。水層を約１０ｍｌになるまで濃縮し、
水冷する。出てきた沈殿を戸取し、氷水で１回洗浄し、
減圧乾燥する。淡黄色団体が１．００ｇ　（収率４９％
）得られた。

融　点　　＋　　２２９．１〜２３８．０゜Ｃ（分解）
’Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤ３　０Ｄ）　Ｉ
）Ｉ）ｍ　　：６．２１　（Ｉｌｌ，　Ｓ）、２．４４
　（２１１．　ｍ）、２．２０　（２＋１，　ｔ．Ｊ＝
８．ＯｌｌＺ）、２．０３　（２Ｈ，　ｍ）、１．５８
　（４Ｊｌ．　ｍ）、１．３２　（１０１１．　ｍ）　
、０．８９　（３１１．　ｔ．　Ｊ＝７．０Ｈｚ）ＩＲ
（ＫＢｒ　　　ｄｉｓｃ）ｃｍ”　　：２９３６、１６
２０、１５６０、１３２０実施例４？．４−ジオキソオクタンジカルボン酸５１３ｍｇ　（
２．　　５４ｍｍｏｌ）をテトラヒド口フラン３８ｍｌ
に溶解し、水冷する。

これにジヒドロキシ（トランスーα−ジアミノシク口ヘ
キサン）白金（ＩＩ）を含む水溶岐（濃度６．　　７　
２　Ｘ　１　０−２ｍｍｏｌ／ｍｌ）　３　８ｍｌ　（
２．　　５　５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下後、
室温にもどし、そのまま１２時間撹拌する。

溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールー酢酸エチルで再
沈殿させる。さらに沈殿を水−アセトンから再沈殿させ
ることにより、目的物が淡黄色固体として１．４３ｍｇ
（収率４８％）で得られた。

ｍ，　　ｐ，　　：　　２３８．５〜２４６．８℃（分
解、２２０゜Ｃで着色）元素分析　Ｉ　　Ｃ　＋４Ｈ　２４Ｎ　２　０■ｐｔＩ
Ｒ（ＫＢｒ　　　ｄｉｓｃ）ｃｍ−”　　：３４９２、
２９４４、１７０９、１６２０、１５３５、１４３１、
１３３６、１２２０、１０３８実施例５４−（３−カルボキシ−１，３−ジオキ゛ノプロピル）
フエノキシ酢酸８．１８ｇ　（３０．７ｍｍｏｌ）ト炭
酸水素ナトリウム２．５８ｇ　（３０．７ｍｍｏｌ）ヲ
テトラヒト口フランー水（１　０　：　１）　４４０ｍ
ｌに加え、氷冷する。

これにジニトラト（トランスーα−１．２−ジアミノシ
ク口ヘキサン）白金（ＩＩ）　１３．　　２９ｇ（３０
．　　７ｍｍｏｌ）を含む水溶液４００ｍｌをＩ　Ｒ間
半で滴下する。滴下後、直ちに室温｛こもどし、そのま
ま１２時間撹拌する。

減圧下、テトラヒド口フランを留去し、１斤出した黄色
固体を冫戸別し、水で洗浄する。沈殿をメタノール４０
０ｍｌに溶解し、不溶物を除いた後、Ｐ液を約５０ｍｌ
になるまで濃縮し、酢酸エチルを加えて再沈殿させる。

沈殿をテトラヒド口フランで洗浄し、乾燥することによ
り、口的の錯体を９．２０ｇ（収率５１％）得た。

融点　：　２２９．２〜２４９．２℃ （分解、１９０℃で着色）元素分析　：　　Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２　０ｓ　Ｐ　ｔＩＲ
　　（ＫＢ　ｒ，　　ｄ　ｉ　ｓ　ｃ）　ｃｍ−’　　
：３４００、３２００、２９３０、１６００、１５７９
、１５３８、１４９８、１３８０、１２５０、１２２５
、１１７７、１０６０’Ｈ−ＮＭＲ　　（４００Ｍｌｌ
Ｚ．ＣＤ３０Ｄ）　　ｐｐｆｆｌ　　　：７．９４　（
２１１，　　ｄ．　　Ｊ＝９．３１１ｚ）、６．９６　
（２１１．　　ｄ．　　Ｊ＝９．３１１ｚ）、６．９４
　（ｉｌｌ，　Ｓ）、８．３３　（ｉｌｌ．　　ｂｒｄ
）、６．０５　（ｉｌｌ．　　ｂｒｄ）、５．７１　（
２１１，　　ｂｒｄｄｔ）、２．５０（２１１，　　ｍ
）、２．１０　（２１１，　　ｍ）、１．６５　（２１
１，　　ｂｒｄ）、１．４１　（２０．　　ｍ）、１．
２５　（２１１．　　ｍ）実施例６実施例５で得られる白金錯体化合物６１５ｍｇ（　１　
．　　０　４　ｍｍｏｌ）をメタノール６０ｍｌに溶解
し、これにナトリウムメトキシド５６ｍｇ（１．０４ｍ
ｍｏ　Ｉ　）を加え、３０分間室温で撹拌する。

溶媒を１０ｍｌになるまで濃縮し、テトラヒド口フラン
を加え沈殿化する。沈殿をＰ別し、テトラヒド口フラン
で洗浄する。乾燥後、淡黄色結晶が６０６ｍｇ（収率９
５％）で得られた。

融点　：　２Ｂ１．０〜２６６．２°Ｃ（分解、２３０
℃で着色）ＩＲ（ＫＢｒ　　ｄｉｓｃ）ｃｍ−１　：３４１０、３
１６０、２９４０、１６１０、１５４３、１５００、１
４２０、１３６０、１２４５、１１８５、１０５０、８
４０，　　８００’Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨＺ，Ｄ２
　０）　ｐｐｍ　　：７．８１　（２１｛，　ｄ，　Ｊ
＝８．９１１ｚ）、６．９１　（２＋１，　ｄ，　Ｊ＝
８．９１１ｚ）、６．８７　（Ｅ，　Ｓ）、５．７６　
（２１１，ｄｄ．Ｊ＝６８．７．　８）、５．０９　（
２Ｈ，　ｍ）、４．５４　（２Ｈ．　Ｓ）、２．５１　
（２１１，　ｂｒｓ）、２．０８　（２１１，　ｂｒｓ
）、１．６１　（２＋１，ＩＩ１）、１．３４　（２１
１，　ＩＩ１）、１．２３　（２１１．　ｍ）実施例７実施例５で得られる白金錯体化合物２９５ｍｇ（０．　
　５ａ＋＋ｎｏｌ）をメタノールに２０ｍｌに溶解し、
これにＮ−メチルーＤ−グルカミン９７エ（０．５ｍｍ
ｏｌ）を加え、３０分間室温で撹拌する。

溶媒を５ｍｌになるまで濃縮し、テトラヒド口フランを
加え沈殿化する。沈殿を戸別し、テトラヒド口フランで
洗浄する。乾燥後、淡黄色結晶が３６０ｍｇ（収率９２
％）で得られた。

融　点　　：　　１Ｂ５．４〜１９３．１℃（分解）’
Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，Ｄ２　０）ｐｐｍ　：７
．７９　（２１１．　ｄ．　Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．８
７　（２Ｈ．　ｄ，　Ｊ＝８．９１１ｚ）、６．８４　
（ｉｌｌ，　Ｓ）、５．７８　（２Ｈ．ｄｄ．Ｊ＝７０
．２，　８．０１１ｚ）、５．１０　（２）−１．　ｍ
）、４．４８　（２１１，　Ｓ）ＩＲ　（ＫＢｒ　　ｄ
ｉｓｃ）ｃｍ’　　：３０６０、１５４７、１３８６、
１２４９実施例８３−（３〜力ルボキシ−１，３−ジオキソブ口ピル）フ
ェノキシ酢酸１．　　３３ｇ　（５．　　０ｍｍｏｌ）
をテトラヒド口フラン７０ｍｌに溶解し、水冷する。

これにジヒドロキシ（１・ランスーα−ジアミノヘキサ
ン）白金（ＩＩ）　１．　　７　１　ｇ　（５．　　Ｏ
ｍｍｏ！）を含む水溶液７４ｍ１を滴下し、滴下後、室
温で１２時間撹拌する。

溶媒を留去し、残渣をメタノールに溶解し、不溶物を戸
別する。Ｐ液を濃縮乾固した後、残渣をメタノールー酢
酸エチルで再沈殿させ、沈殿をテトラヒド口フランで洗
浄する。乾燥後、淡黄色錯体が１．１８ｇ（収率４０％
）で得られた。

融　点　　：　　２３１．７〜２４６．２゜Ｃ（分解）
元素分析　：　　Ｃ２０Ｈ２ｂＮ２　０１１Ｐ　ｔ０（
．ｔＨ２Ｕυ１｝｛ｆＲ　　（ＫＢｒ　　　ｄｉｓｃ）ｃｍ−’　　：２９
３Ｇ、Ｉ６２０、１５６０、１５１０、Ｉ３４２実施例
９Ｍｅ４−（１−メチルシク口プロピル）−２．４−ジオキソ
ブタン酸８　５　１　ｍｇ　（　５．　０ｍｍｏｌ）を
メタノール６００１１に溶解し、炭酸水素ナトリウム８
４０ｍｇ　（１　０．　　０１７ｌ［ＩＩＯ＋）を加え
、水冷する。

これにジニトラト（トランス−１−１．２−ジアミノシ
ク口ヘキサン）白金（ＩＩ）　２．　　１５ｇ（５．　
　０ｍｍｏｌ）を含む水溶液５９ｍ１をゆっくり滴下し
、その後、室温にもどし、そのまま１２時間撹拌する。

溶媒を留去し、メタノールを加え、不溶物を戸別する。

Ｐ液を濃縮し、残渣をメタノールー酢酸エチルで再沈殿
し、沈殿を冷水で洗浄する。乾燥後、淡黄色の結晶が得
られた。収ｆｆｉ１．４０ｇ（５６．５％）。

融　点　　：　　２４９．８〜２５７．１℃（分解）Ｉ
Ｒ　　（ＫＢｒ　　　ｄｉｓｃ）ｃｍ”　　：３４００
、３１７０、３０８０、２９４０、１６２０、１５４５
、１５１０、１３５０、１１６０、　８１０ ’Ｈ−ＮＭＲ　　（４００ＭＨｚ，Ｄ２　０）ｐｐｍ　
　＋６ＪＯ　（ｉｌｌ，　　Ｓ）、２．５０　（２１１
．　　［０）、２．０６　（２ｔｌ．　　ｍ）、１．５
８　（２１１．　　ｍ）、１．３１　（３！ｌ，　　Ｓ
）、１．３１　（２１１，　　ｍ）、１．２５　（２＋
１，　ｉｌ＋）、１．１６　（２１１，　　ｍ）、０．
８２　（２１１，　ＩＩ＋＞実施例１０本実施例では、発明化合物の抗腫瘍活性を従来公知のＣ
ＤＤＰあるいはＣＢＤＣＡと比較して示す。

ＣＤＦ，マウス（雄性、６週齢、１７？′ｆ６〜１０匹
使用）腹腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血
病細胞Ｌ１２１０　　１Ｘ１０５個を移植した。移植日
を０日として、１口目、５日目、９日口の計３回被検薬
を腹腔内投与した。各薬剤は、０．０５％”Ｔｗｅｅｎ
　　８０”溶液に溶解または懸濁して使用した。Ｌ１２
１０移植マウスに対する白金錯体の抗腫瘍効果の判定は
、以下の式によって求められる”／Ｃ値ならびに３０ロ
ロにおける生存マウス数によって行なった。

表Ｌ１２１０ｆｔ−植マウスに対する自全８１１体の抗腫
１ｊＪ　ｆｌ用化吻用　　　量（ｓｇ　／　ｋｇ）生’Ｈ日数（ｆ均士標準偏差）Ｔ／Ｃ　　生Ｉ？マウス（％）幻照ｅｌ２±Ｏ０／Ｉｔ）以下余白実施例１に示した化合物８．１５．１３．５±０．８±１７±３８±８．０±４２±２。

０／６０／００／′６１／６０／６０／一）ＣＤＤＰ２．５　　　　１４．０±２．４　　　　１７１　　　
　（１／６５，０　　　　１５．３±１．６　　　　１
８７　　　　０／６７．５　　　　１８．５±６．０　
　　　２２６　　　　１．／６ＣＢＤＣＡ８．９．１０，１３．９．３±０．３±０，１±１，１±２１±３．６±Ｏ】１９Ｏ／１００／１００／１００／】００／１００／１０表Ｌ　］　２　１．　０移植マウスに対する白金ＳｊＩ体
の抗腫瘍作用用　　　量（Ｈｇ　／　ｋｇ）生存日数《平均士標準偏差）Ｔ／Ｃ　　生存マウス（％）化表Ｌ１２１０移植マウスに対する白金ｉ：一体の抗腫瘍作
用物Ｉｌｌ　　　ｈｉ（ｓｇ　／　ｋｌ＋’）生イｊ日数（甲均士標県偏差》Ｔ／Ｃ　　’Ｉイｆマウス（０ｏ）大施例２に示した化合物】０】００８．１２．１４．１６．８±０．３±１８±３．５±４．８±４０±１．０／６０／６０／６０／６０／６０／６大施例３に示した化合物８±０．５±１．０±１．５±１０±５０±２．１〕７０／６０／６０／６０／（）０／６０／６ＣＤＤＰ２．５　　　　１４．０±２．４　　　　１７１　　　
　０／５５，０　　　　１５．３±１．６　　　　１８
７　　　　０／６７．５　　　　１８．５±６．０　　
　　２２６　　　　１／６ＣＤＤＰ２．５　　　　１５．３±１．５　　　　１８９　　　
０／６５．０　　　　１５．２±２．　　１　　　　１
８８　　　０／６７．５　　　　２１．２±７．４　　
　　２６２　　　　２／６ＣＢＤＣＡ８．９，１０．１３．９．３±０．３±０．１±１３１±２．１±３６±０．０／１００／１００／１００／１００／１００／１０ＣＢＤＣＡ〕０９．１０．１３．１４．９．３±０．３±０．１±１１±２１±３．６±０．０／１００／１００／】００，／１００／１００／】０表表Ｌ１２１０移植マウスに対する白金錯体の抗腫瘍作用化
合物用　　量（ｍｇ　／眩）生存日数（平均士標準偏差）Ｔ／Ｃ　　生存マウス（％）Ｌ１２］０移植マウスに対する白金８１ｉ体の抗＋１・
ＩＩ瘍作用化合物用　　ロ（ｓｇ　／　ｋｇ）生存日数（甲均士標準偏差）Ｔ／Ｃ　　生存マウス（％）実施例４に示した化合物８．１３．１７．６１０．５±０．２±２．０±７．２±５．０／５０／６０／６１／６０／６対Ｉｔ＜ｔ＋４実施例５に示した化合物７．１　１．１６．１９，１７．２４．４±１，８±１，３±３．７±７．８±６．２±２．８±６．０　／　１　００／６０，／６】／６１／６０／６３／６Ｃ　Ｄ　Ｕ）　Ｐ之１　　１１＜ｔ　　ｆｆＴＣＢＤＣＡ２，５　　　　１４．７±１．５　　　　１９９　　　
０／６５．０　　　　１ｇ．５±１．０　　　　２５０
　　　　０／６７，５　　　　１５．７±７．７　　　
　２１２　　　　０／６８．　５±０．５】ｌ０８．９．１０，１３．】４．３±０．３±０．１±１．１±２．１±３．６±０．０／１００／１００／１００／１００／１００／１００／１０ＣＤＤＰ χｌ照群ＣＢＤＣＡ２．５　　　　１４．７±Ｌ５　　　　１９９　　　　
０／６５，０　　　　１８．５±１．０　　　　２５０
　　　　０／６７．５　　　　１５．７±７．７　　　
　２１２　　　　０／６８．　５±０．５８．１０．１３．１４，９、３±０．３±０１±１１±２．１±３．６±０．１］／１０】５６０／１００／１００／１００／１００／１０１１／Ｈ）実施例１１本実施例では、発明化合物の抗腫瘍活性を従来公知のＣ
ＤＤＰあるいはＣＢＤＣＡと比較して示す。

ＣＤＦ＋マウス（雄性、６週齢、１群６〜１０匹使用）
腹腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病細胞
Ｌ１２１０　　１Ｘ１０５個移植した。移植口を０口と
して、１日口、２口目、３口口、４口目、５口目の計５
回被検薬を腹腔内投与した。各薬剤は、０，０５％”Ｔ
ｗｅｅｎ　　８０’溶液に溶解七で使用した。Ｌ１２１
０移植マウスに対する白金錯体の抗腫瘍効果の判定は、
実施例１０と同様に行なった。

結果を表−６に示す。

以下余白表Ｌ１２１０移植マウスにえｊする白金錯体の抗腫瘍作用
化物用　　　量（ｍｇ／ｋｇ）生存日数（平均士標♀偏差）Ｔ／Ｃ　　牛７ｔマウス（％）実施例６に示した化合物１４．１５，２２．２２．１７．３±４０±２．３±８．０±６，０±４，５±７】８５０７／６０／６２／６２／′ぞ）１／６１／６ＣＤＤＰ１２．１２．７±２．０±２．８±２．２±３．０／６０／６０／６０，／６ＣＢＤＣＡ８．１２．１０，８±０．３±２．３±１．２±２２±１．０±１．０／′６０／６０．／６０／６０．／６０／′６実施例１２本発明化合物マウスにおける急性毒性試験を、ＣＤＤＰ
を対照として行なった。Ｓｌｃ：ＩＣＲマウス（雄性、
５週齢）の腹腔内に被検薬を投与した。被検薬は、０．
０５％”７’ｗｅｅｎ　　８０”溶液に溶解または懸濁
して用いた。投与後１４日目の死亡率からＬＤ５ｏ値を
算出した。

結果を表−７に示す。

［発明の効果コ本発明の化合物は強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性も弱
く、抗腫治療剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素原子または炭素数４以下のアルキ
ル基を示し、Ｒ＾２は炭素数１８以下の炭化水素基、ま
たはカルボキシル基もしくはその塩が結合した炭素数３
〜１０からなる基を示す）、１，２−ジアミノシクロヘ
キサンの立体配置はシス−，トランス−ｌ−もしくはト
ランス−ｄ−を示す〕で表わされる新規白金錯体。
（２）請求項（１）記載の白金錯体を有効成分とする腫
瘍治療剤組成物。
（３）下記式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II）で表わされる白金化合物と、下記一般式（III）▲数式
、化学式、表等があります▼・・・（III）〔式中、Ｒ＾１は水素原子または炭素数４以下のアルキ
ル基を示し、Ｒ＾２は炭素数１８以下の炭化水素基、ま
たはカルボキシル基もしくはその塩が結合した炭素数３
〜１０からなる基を示す〕で表わされるα，γ−ジオキ
ソカルボン酸とを反応せしめて得られる白金錯体を有効
成分とする腫瘍治療剤組成物。
（４）下記一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（IV）〔式中、ＸはＮＯ＿３または１／２ＳＯ＿４を示す〕で
表わされる白金化合物と、下記一般式（III）▲数式、
化学式、表等があります▼・・・（III）〔式中、Ｒ＾１は水素原子または炭素数４以下のアルキ
ル基を示し、Ｒ＾２は炭素数１８以下の炭化水素基、ま
たはカルボキシル基もしくはその塩が結合した炭素数３
〜１０からなる基を示す〕で表わされるα，γ−ジオキ
ソカルボン酸とをアルカリ共存下で反応せしめて得られ
る白金錯体を有効成分とする腫瘍治療剤組成物。