JPH0229653B2

JPH0229653B2 - Seiganzai

Info

Publication number: JPH0229653B2
Application number: JP2454382A
Authority: JP
Inventors: Isao Yamatsu; Juichi Inai; Takeshi Suzuki; Shinya Abe; Shoji Kajiwara; Tooru Sugitani
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1982-02-19
Filing date: 1982-02-19
Publication date: 1990-07-02
Anticipated expiration: 2002-02-19
Also published as: JPS58144317A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、制癌剤に関する。更に詳しくは述べ
れば、次の一般式〔式中Ｘは式―CH₂OHで示される基、また
は式―COOR（式中Ｒは低級アルキル基を意味す
る）で示される基を示し、ａ，ｂは水素原子また
はａ，ｂで結合手を形成し、ｎは１〜10の整数を
示す。但し、Ｘが式―CH₂OHで示される基を意
味する場合で、かつａ，ｂが水素原子である場合
はｎは１〜４または８〜10の整数を示す。またＸ
が式―COORで示される基を意味する場合は、
ａ，ｂは互に結合手を形成し、且つｎは９を示
す〕で示されるポリプレニル系化合物を有効成分とす
る白血病予防・治療剤に関する。癌は、人類が完全に克服しえないで戦い続けて
いる残された数少ない医療上の頑敵である。わが
国の癌による死亡者は年間15万人を越え、最近の
統計によれば脳血管疾患を抜いて死因の第一位に
なつている。この死に至る病にかかつた患者の肉
体的苦痛はいうにおよばず、精神的苦痛は他にた
とえようがない。そして癌に侵される人達の年令
層は、40〜50代の働き盛りの年令層に最も多く、
したがつて、家族の精神的、経済的、経済的苦痛
ははかり知れないものがある。このような死に至る病に対する根本的な原因解
明や治療法、治療薬の開発は未だない。そこで、今や癌に対する戦いは人類の幸福と平
和に向かつての第３次世界大戦ともいわれている
が、この戦いにむかつて世界各地で多くの人が、
種々の研究方向から研究を重ねている。本発明者等も、このような実情に鑑み、新しい
効果のある制癌剤を開発すべく次のような研究方
向で長年研究を継続してきた。すなわち、癌細胞
の生化学的な表現形質に関する研究から癌細胞の
造腫瘍性を喪失する現象、いわゆる脱癌現象に注
目し、このような脱癌現象を人為的に誘導して新
しい癌の治療法を開発しよう、換言すれば癌細胞
の分化誘導により癌細胞としての性質を失わせし
めることにより新しい癌治療法を開発しようとい
う方向から研究を進めてきた。本発明者等は、一つのモデル実験系として白血
病細胞の一つとしてマウス骨髄性白血病M1細胞
を用いて実験を試みた。白血病細胞の発生機序に
ついての今日有力な見解として、その由来する幹
細胞の分化成熟が何らかの原因で阻止され、未熟
な段階のまま腫瘍性に増殖していくためであると
されている。そしてある種の白血病細胞は、生体
因子や薬物処理により、正常細胞の方向に分化誘
導されることも報告されている。本発明者等は、上述の如き研究方向によりマウ
ス骨髄性白血病M1細胞を用いて、その分化誘導
物質を探策した結果、次の一般式〔〕〔式中Ｘは式―CH₂OHで示される基、また
は式―COOR（式中Ｒは低級アルキル基を意味す
る）で示される基を示し、ａ，ｂは水素原子また
はａ，ｂで結合手を形成し、ｎは１〜10の整数を
示す。但し、Ｘが式―CH₂OHで示される基を意
味する場合で、かつａ，ｂが水素原子である場合
はｎは１〜４または８〜10の整数を示す。またＸ
が式―COORで示される基を意味する場合は、
ａ，ｂは互に結合手を形成し、且つｎは９を示
す〕で表わされるポリプレニル系化合物が有効で
あることを見い出し本発明を完成した。したがつて、本発明の目的は、新規なポリプレ
ニル系化合物を提供することにある。本発明による制癌剤を患者に投与する投与量は
白血病の種類、症状の程度、化合物の種類などに
より大きく異なり特に限定されないが、成人１日
あたり約10mg／4000mg、好ましくは約50mg〜500
mgを経口若しくは非経口的に投与する。投与剤型
としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、
カプセル剤、注射剤などがあげられる。製剤化の
際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。本発明化合物を、制癌剤として用いる場合は、
従来用いられている抗癌物質と併用し癌を治療す
ることはもちろんさしつかえない。一例をあげれ
ば白血病に用いる場合は、例えばビンクリスチ
ン、プレドニソロン、ブスルフアン、エスキノ
ン、アドリアマイシン、など各種の抗癌剤と同時
に併用することはもちろんさしつかえない。特に
プレドニソロンなどのステロイドホルモンと併用
することにより、より一層効果がある。本発明化合物の代表的化合物を列挙すれば次の
とおりである。 Γ ３，７，11，15，19，23，27，31―オクタメ
チル―２，６，10，14，18，22，26，30―ドト
リアコンオクタエン―１―オール Γ ３，７，11，15，19，23，27，31，35―ノナ
メチル―２，６，10，14，18，22，26，30，34
―ヘキサトリコンタノナエン―１―オール Γ ３，７，11，15，19，23，27，31，35，39―
デカメチル―２，６，10，14，18，22，26，
30，34，38―テトラコンタデカエン―１―オー
ル Γ ３，７，11，15，19，23，27，31，35，39，
43―ウンデカメチル―２，６，10，14，18，
22，26，30，34，38，42―テトラテトラコンタ
ウンデカエン―１―オール Γ ３，７，11，15，19，23，27―ヘプタメチル
―２，６，10，14，18，22，26―オクタコサヘ
プタエン―１―オール Γ ３，７，11，15，19，23―ヘキサメチル―
２，６，10，14，18，22―テトラコサヘキサエ
ン―１―オール Γ ３，７，11，15，19―ペンタメチル―２，
６，10，14，18―エイコサペンタエン―１―オ
ール（ゲラニルフアルネソール） Γ ３，７，11，15―テトラメチル―２，６，
10，14―ヘキサデカテトラエン―１―オール
（ゲラニルゲラニオール） Γ ３，７，11―トリメチル―２，６，10―ドデ
カトリエン―１―オール（フアルネソール） Γ ３，７―ジメチル―２，６―オクタジエン―
１―オール（ゲラニオール） Γ ３，７―ジメチル―６―オクタエン―１―オ
ール Γ ３，７，11―トリメチル―６，10―ドデカジ
エン―１―オール Γ ３，７，11，15―テトラメチル―６，10，14
―ヘキサデカトリエン―１―オール Γ ３，７，11，15，19―ペンタメチル―６，
10，14，18―エイコサテトラエン―オール Γ ３，７，11，15，19，23，27，31，35―ノナ
メチル―６，10，14，18，22，26，30，34―ヘ
キサトリコンタオクタエン―１―オール Γ ３，７，11，15，19，23，27，31，35，39―
デカメチル―６，10，14，18，22，26，30，
34，38―テトラコンタノナエン―１―オール Γ ３，７，11，15，19，23，27，31，35，39，
43―ウンデカメチル―６，10，14，18，22，
26，30，34，38，42―テトラテトラコンタデカ
エン―１―オール Γ １―エトキシカルボニル―２，６，10，14，
18，22，26，30，34，38―デカメチル―１，
５，９，13，17，21，25，29，33，37―ノナト
リアコンタデカエン Γ １―メトキシカルボニル―２，６，10，14，
18，22，26，30，34，38―デカメチル―１，
５，９，13，17，21，25，29，33，37―ノナト
リアコンタデカエンまた本発明で使用する化合物は、極めて毒性の
低いものであり、したがつて長期連用投与が可能
であり、この意味でも本発明の価値は高い。具体的にいえば、本発明化合物の代表例である
３，７，11，15，19，23，27，31，35，39―デカ
メチル―６，10，14，18，22，26，30，34，38―
テトラコンタノナエン―１―オール；３，７，
11，15，19，23，27，31，35―ノナメチル―６，
10，14，18，22，26，30，34―ヘキサトリアコン
タオクタエン―１―オールについて、SD系ラツ
ト（雌、体重約200ｇ）を用いてそれぞれ1000
mg／Kg経口投与したが、死亡例、副作用は何ら観
察されなかつた（特開昭55−76829号参照）。次に本発明の代表化合物の効果を実施例にて詳
細に説明する。実施例１ Fcrレセプターの測定下記に示す検体化合物の、マウス骨髄性白血病
M1細胞〔Ichikawa，Ｙ；J.Cell.Physiol.，74223
（1969）〕に及ぼす分化誘導効果を検討した。上記
のM1細胞を５×10⁵／mlの濃度で10％FCS添加
RPMI1640培養液中に浮遊し、検体化合物10^-5M
の濃度で加えた。これを37℃、５％CO₂下、２〜３日間培養後、
Fcrレセプターを測定し、マクロフアージや顆粒
球への分化誘導効果を検討した。検体化合物化合物Ａ：３，７―ジメチル―２，６―オクタジ
エン―１―オール化合物Ｂ：３，７，11，15―テトラメチル―２，
６，10，14―ヘキサデカテトラエン―１―オ
ール化合物Ｃ：３，７，11，15，19―ペンタメチル―
２，６，10，14，18―エイコサペンタエン―
１―オール化合物Ｄ：３，７，11，15，19，23，27―ヘプタ
メチル―２，６，10，14，18，22，26―オク
タコサヘプタエン―１―オール化合物Ｅ：３，７，11，15，19，23，27，31，35
―ノナメチル―２，６，10，14，18，22，
26，30，34―ヘキサトリコンタノナエン―１
―オール化合物Ｆ：３，７，11，15，19，23，27，31，
35，39―デカメチル―６，10，14，18，22，
26，30，34，38―テトラコンタノナエン―１
―オール化合物Ｇ：１―エトキシカルボニル―２，６，
10，14，18，22，26，30，34，38―デカメチ
ル―１，５，９，13，17，21，25，29，33，
37―ノナトリアコンタデカエン培養条件は、化合物Ａ，Ｂ，Ｃについては３日
間、10^-5Mでおこない、化合物Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇに
ついては２日間、10^-5Mでおこなつた。その結果
をそれぞれ表１および表２に示す。

【表】

【表】実験例２実験例１の方法に準じて検体化合物として化合
物Ｃを選び濃度10^-5M、２×10^-5M、および５×
10^-5MでのFcrを測定した。結果を図１に示す。
図１において横軸は反応開始後の時間を示し、縦
軸はFcr（％）を示す。実験例３形態学的観察実験例１の処理をおこなつた後の細胞を形態学
的に観察した。形態学的にみれば細胞全体は大き
くなつて、核胞体比が小さくなつた。そして核小
体は消失し、その結果M₁細胞は成熟単球様の形
態を示すようになつた。同時に単球細胞の特徴と
いわれる非特異的エステラーゼ活性の増加が細胞
化学的に証明された。上記の点は本発明化学物を添加するとM₁細胞
が単球細胞、マクロフアージへの分化が誘導され
たことを示唆する現象である。

【図面の簡単な説明】

図１は化合物Ｃの種々の濃度におけるFcr（％）
を示す。横軸は反応開始後の時間を示し、縦軸は
Fcrレセプター（％）を示す。

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式〔式中Ｘは式―CH₂OHで示される基、また
は式―COOR（式中Ｒは低級アルキル基を意味す
る）で示される基を示し、ａ，ｂは水素原子また
はａ，ｂで結合手を形成し、ｎは１〜10の整数を
示す。但し、Ｘが式―CH₂OHで示される基を意味す
る場で、かつａ，ｂが水素原子である場合はｎは
１〜４または８〜10の整数を示す。またＸが式―COORで示される基を意味する場
合は、ａ，ｂは互に結合手を形成し、且つｎは９
を示す。〕で示されるポリプレニル系化合物を有効成分とす
る白血病の予防・治療剤。２Ｘが、式―CH₂OHで示される基である特許
請求の範囲第１項記載の白血病の予防・治療剤。３Ｘが、式―COOR（式中Ｒは低級アルキル基
を意味する）で示される基である特許請求の範囲
第１項記載の白血病の予防・治療剤。４化合物が、３，７―ジメチル―２，６―オク
タジエン―１―オールである特許請求の範囲第１
項記載の白血病の予防・治療剤。５化合物が、３，７，11，15―テトラメチル―
２，６，10，14―ヘキサデカテトラエン―１―オ
ールである特許請求の範囲第１項記載の白血病の
予防・治療剤。６化合物が、３，７，11，15，19―ペンタメチ
ル―２，６，10，14，18―エイコサペンタエン―
１―オールである特許請求の範囲第１項記載の白
血病の予防・治療剤。７化合物が、３，７，11，15，19，23，27―ヘ
プタメチル―２，６，10，14，18，22，26―オク
タコサヘプタン―１―オールである特許請求の範
囲第１項記載の白血病の予防・治療剤。８化合物が、３，７，11，15，19，23，27、
31，35―ノナメチル―２，６，10，14，18、22，
26，30，34―ヘキサトリコンタノナエン―１―オ
ールである特許請求の範囲第１項記載の白血病の
予防・治療剤。９化合物が、３，７，11，15，19，23，27，
31，35，39―デカメチル―６，10，14，18，22，
26，30，34，38―テトラコンタノナエン―１―オ
ールである特許請求の範囲第１項記載の白血病の
予防・治療剤。１０化合物が、１―エトキシカルボニル―２，
６，10，14，18，22，26，30，34，38―デカメチ
ル―１，５，９，13，17，21，25，29、33，37―
ノナトリアコンタデカエンである特許請求の範囲
第１項記載の白血病の予防・治療剤。