JPS6239597A - スフインゴシン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 欧州特許出願第８４１１４４１５．７号（公開第１４６
，８１０号）は下記の式の新規なスフィンゴシン訪導体 ＣＩ）−Ｄ　　　　　　　　　　　　（１）−Ｌおよび
その製造方法に関する。

上式中、ＲＬは１４〜２４の炭素原子を封する脂肪酸の
アシル基またはα位置にヒドロキシル基を有するかまた
はシス配置に１つまたは２つの二重納会を有する相当す
るアシル基企表わし、そしてＲ２はペンタデカニルまた
はへブタデカニル基あるいは１つ、２つまたは６つの三
重結合を有する相当するＣ工５−およびＣ１７−基を表
わし、いずれの場合にも二重納会の１つは１．２−位置
にあってトランス配置を有し、そしてその他の三重結合
は、もし存在すれば、シス配ｆを有する。

これらの化合物はエリトロ配置を有し、既知の中性クリ
コスフインゴリビドに相当する。それらは偽の治癒促進
作用または細胞と組織の再生作用に優れているので、す
べての原因の傷、特に治鷺のむずかしいか遅い湯または
潰瘍、の治療用に適する。それらは、特に偽に対し局所
的に通用される場合に、良好な血液循環を有し、厄介な
傷痕のない宛康な組織の形成へ実際に纏ぐ。式（Ｉ）−
Ｄのスフィンゴシンは、その高い治療効果のために、好
まれる。

上記の化合物の製造は下占ピの式の相当するセラミドか
ら出発する。

ところでセラミドはＣ１８またはＣ２ｏ−スフィンゴシ
ンから式ＲＬ−ＯＨの脂肪酸を用いるＮ−アシル化によ
り製造することができる。出発物質として光学活性のス
フイボシンかまたは２セミ型のスフィンゴシンが使用さ
れるかによって、式（１）−Ｄ　マ＆は（１）−Ｌの化
合物が光学的に均一の形で得られるか、またはシアステ
レオマ−＜１）−Ｄと（Ｉ）−Ｌの混合物が得られる。

後者の場合には、それらジアステレオマーはある工程段
１昔で分割されなげればならない。

最近、シュミットとクレーガーによシラセミ型のスフィ
ンゴシンを簡単な合成法によりグリシンから好収率で得
ることが可能になったＩ：　Ｒ，Ｒ。

Ｓｃｈｍｉｄｔ　＆Ｒ，Ｋ１１１ｇ８ｒ、　Ａｎｇｅｗ
、　Ｃｈｓｍ、　９４　、　２１５−２１３　（、１９
８２）　；　Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｓｍ、　工ｎｔ、、　
Ｅｄ。

Ｅｎｇｌ、２１．２１０−２１７　（１９８２）；Ａｎ
ｇ８ｗ、　Ｃｈｓｍ、　５ｕｐｐ１．１９８２　、　３
９３−３９７１゜上記の製造方法は同様に式（ｆ）−Ｄ
または（１）−Ｌのスフィンゴシン妨導体の好収率を与
えるが、ジアステレオマーの分割なしですませられる方
法があわはその方が好ましい。特に、より活性な化合物
、はＤ系統に属することを考えるとそうである。

一方、特別に選択されたキラル化合物を出発物質として
使用し、それＫよりジアステレオマーの分割なしにエリ
トロ配置およびＤ系列の光学活性スフィンゴシンに、従
って天然に生成するスフィンゴシンに専〈多種の合成法
が知られている。

やや古い合成法であるが、ライストとクリステイのＤ−
グル；−スから出発する方法［１’　Ｅ、Ｊ。

Ｒ５１ｏｔ　＆　Ｐ、Ｈ，Ｃｈｒｉｓｔｉ８．　Ｊ、Ｏ
ｒ、ｇ、　ｃｈｅｍ、　３５　＋５５２１１に４１２７
（１９７０）”Ｊ、そしてニューマンの方法ＣＨ，Ｎｓ
ｗｍａｎ、　Ｊ、ＡＤ］、　Ｃｂｓｍ、　Ｓａｃ。

９５．４０９８（１９７６））およびトカチュクとソー
ントンの方法（Ｐ、　Ｔｋａｃｚｕｋ　＆　Ｅ、Ｒ，Ｔ
ｈｏｒｎｔｏｎ。

Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｓｍ、４６．４３９６（１９８１））
があジ、後の２つの方法はＬ−セリンから出発し、それ
ぞれ低収率の反応段階を含んでいる。すなわち、６−ア
ミノ−６−ジオキシ−シー（０−インプロピリデン）−
α−Ｄ−アロフラノースの製造またはトランスービニラ
ランと、Ｌ−セリンから誘導されるアルデヒドとの間の
付加反応である。

比較的最近のバー坏ットとバセラの合成法［Ｂ。

Ｂｅｒｎｅｔ　＆　Ａ、　Ｖａｓｅｌｌａ、　Ｔｓｔｒ
ａｈａｄｒｏｎ　Ｌｓｔｔｅｒｓ　２４゜５４９１−５
４９４（１９８３））は６反応段階の後全体の収率６６
％でＤ−エリトロ−（１１８−スフィンゴシンを与える
。しかし、それはペンタデシンから出発するが、この物
質は直接に得られずかつその製造は反応段階の数と全体
の収率に不オリな効果を有する。

最後に、コイヶらによるセラミドの合成法［Ｋ。

ｋｏｉｋｓ、　Ｙ、Ｎａｋａｈａｒａ　＆　Ｔ、Ｏｇａ
ｗａ、　Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ。

、ｒ、１，１０７−１０９（１９８４））はＤ−グルコ
ース誘導体から出発し、１２反応段階から成り、そして
約２０％の収率でセラミドを与えるもので、これも述べ
ておかねばならない。この方法は天然に生成する立体配
置のスフィンゴシンの製造のために多分使用されること
ができる。

出発物質として光学活性のＤ−スフィンゴシンを使用す
ることは、この物質自身が前記の式（１）−りのスフィ
ンゴシン誘導体の製造に比較的有利であるが、前述のよ
うに従来は、これらの出発物質の製造が労働集約的であ
ることおよび／または収率において満足できないという
事実により価値を減じた。

さて今や、市販のＤ−ガラクトースから出発し、全部で
９または１２段階力・ら成ジ、そして満足すべき全体収
率で望みの化合物を与える新しい方法により式（Ｉ）（
別紙の図式参照）の光学活性の均一なスフィンゴシン誘
導体が得られることが発見された。

式（１）において、Ｒ１は前記式ＣＩ）−ＤとＣＩ）−
Ｌの説明において運べたものと同じアシル基を表わスカ
、Ｒ３は１３〜１９の炭素原子を有し、その５）少なく
とも１３は直鎖に存在し、そして場合により４以下の炭
素が側頭のメチル基として存在する脂肪族基を表わし、
そしてまたこの基は６つまでのシスｌたけトランス配置
の三重結合または６つまでの三重結合を含むことができ
る。

本発明による方法は次の反応段階から成る。すなわち、
Ｄ−ガラクトースを弐Ｒ−ＣＯ−Ｒ’　（式中ＲとＲ′
はそれぞれ低級アルキル基を表わすかまたはＲとＲ′の
うちの１つが水素原子を表わし、そしてその他は芳香族
核を表わす）の低級脂肪族ケトンまたは芳香族アルデヒ
ドと反応させて式（…）の４−と６−の位置で保護され
たＤ−がラクトースを与える。この化合物を酸化剤によ
り隣接するジオールを分解させて式（ＩＩＩ）の２−と
４−の位置で保護された相自するＤ−トレオースを与え
る。

その保護さｎたＤ−トレオースをＲ３−ＣＨ２−ホスホ
ネートまたはＲ３−ＣＨ２−トリフェニルホスホニウム
／Ｓライド（式中Ｒ３は前記の意味を有する）と塩基ま
たは塩基と囁の存在で反応させて式（膿の化合物を与え
る。この化合物の遊離のヒドロキシル基を活性化により
アジド基にに換し、かぐして生ずる式（Ｖ）のアジド化
合物を脂肪＆［の１−および６−の位置の保護基から開
放して式（■１）の２−アジド−１，６−ジヒドロキシ
化合物を形成する。後者を第１級ヒドロキシル基と選択
的に反応することのできる有機試薬と反応させて式（す
（式中７はヒドロキシル保護基を表わす）の化合物を形
成する。式（Ｖｌｌｌ）の化合物の第２級ヒドロキシル
基を保護基Ｒ″′により封鎖し、〃・くて生ずる式（■
）の化合物力）リヒドロキシル保護基Ｒ″（１１−分離
放出して式（Ｘ）の化合物を形成する。前に得られた式
（ＶＩｌ）の化合物かまたは式（Ｘ）の化合物をＤ−グ
ルコースのＯ−）リフルオロ−または０−トリクロロー
アセチミデートまたは１−へロデン誘専体であって、そ
の２−　＋　６−　ｅ　４−　ｐよひ６−の位置がアシ
ル基Ａｃによって保護されているものによりグリコシド
化して式（■りまたは（ＸＩ）の化合物を与える。かぐ
して生ずる化合物からアシル基Ａｃまたはアシル基Ａｃ
と保護基Ｒ′″を分離放出させて式＜　Ｘｌｌ　）の同
一の化合物を形成する。

この化合物中のアジド基を第１？！＆アミノ基に変換さ
せ、そして生ずる式（ＸＩＩＩ）の化合物を式Ｒ１−Ｏ
Ｈの脂肪酸によるＮ−アシル化を受けさせる。

本発明ｔさらに詳細に下記に説明する。

式（Ｉ）のスフィンゴシン誘導体中のアシル基Ｒ１がそ
れから得られる有機カルボン酸Ｒ”−ＯＨは、例えば、
ミリスチン酸Ｃ１４Ｈ２１１０□、パルミチン酸’４６
Ｈ３２０２、ステアリン酸（１１８Ｈ３６０２、オレイ
ン酸（１１８Ｈ３４０２、リノール酸Ｃｌ８ＨＪ２０２
、アラキシン酸Ｃ２０Ｈ４００２、べへン酸Ｃ２２Ｈ４
４０２または（ＲＡに対して与えられた意義の上限で）
テトラコサン酸（リガノセリン酸）　Ｃ２４Ｈ４８０２
、シス−１５−テトラコサン酸（ネルポン酸）　Ｃ２４
Ｈ４６０２，２−ヒドロキシーテトラフサン酸（セレデ
ロン酸）０２４Ｈ４８０２，２−ヒドロキシ−１５−テ
ト：）ニアセン酸（ヒドロキシネルポン酸）　ＣａＨｃ
ｅＯ＊または２−ヒｒロキシー１７−チトラコセン酸（
これは前の酸の異性体である）などである。

脂肪族基Ｒ３は枝分れのない分子鎖であるかまたは１．
２．６または４個のメチル基を置換基としてつけること
ができる。その分子鎖はさらに飽和または不飽和である
ことができる。後者の場合に、１〜６の三重結合または
１〜６の三重結合を含有する。三重結合はシスまたはト
ランス配ｔを有する。好ましい脂肪族基Ｒ３は奇数の炭
素原子を有するもので、特にＣよ３−とＣ１５−の基で
ある。

本発明の方法の第１段階で、低級脂肪族ケトン（例えば
、アセトン、エチルメチルケトン筐たはジエチルケトン
）または芳香族系のアルデヒド（例えば、ベンズアルデ
ヒドまたはフェニル環で置換されたベンズアルデヒド）
をＤ−ガラクトースの４−と６−の位置にあるヒドロキ
シル基を保護するために使用することができる。このた
めにベンズアルデヒドの使用が好ましい。この反応に２
ｉＩ当な縮合剤は一般にルイス酸（例えば、塩化亜鉛、
三フッ化ホウ素、塩化アルミニウムおよび塩化鉄）また
はプレンステラｒ酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸
）である。ガラクトースは、例えば、クロスとデュウロ
フユウの方法（Ｅ、Ｇ、Ｏｒ口Ｓ＆　Ｖ、Ｄｅｕｌｏｆ
ｅｕ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、２９’＋　　５６４７
−６６５４　（１９６４）］により］４，６−０−ベン
ジリデンーＤ−ガラクトーに変換することができる。ま
た４、６−０−インプロピリデン−〇−ガラクトースを
与えるＤ−ガラクトースとアセトンとの反応はゾエラス
とホートンの方法〔Ｊ。

（）ｅｌａｓ　＆　Ｄ＋Ｈｏｒｔｏｎ、　Ｃａｒｂｏｈ
ｙｄ、　Ｒｅ５−７１　＊　　１０３−１２１　Ｃ１９
７９））により行５ことができる。

第２段階に使用される酸化剤はアルカリ金柄過ヨウ素酸
塩（例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム塩）
または四酢酸鉛、であることができる。過ヨウ素酸ナト
リウムが好んで使用される。

その酸化は約７〜８の−で、例えば、相浩する緩衝溶液
中で、室温において行われると都合が良い。

本発明の方法の第３段階におけるウィツテイヒ反応は通
例不活性ガス雰囲気中で（例えば、窒素下に）、低温で
（例えば、−１０〜−２０°Ｇで）、Ｒ３−ＣＨ２−ホ
スホニウムハライｒを使用して塩（例えば、臭化リチウ
ム、塩化ナトリウムまたは臭化カリウム）の存在で行わ
れる。適当な塩基は、なかんずぐ、有機リチウム化合物
であり、特にフェニルリチウムまたはリチウムメチラー
ト、そしてさらにナトリウムアミド、ナトリウムメチラ
ートおよび炭酸ナトリウムである。使用できる溶媒は芳
香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエンま几はキシ
レン）、またはエーテル（例えば、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランまたはジオキサン）である。ｆＩＩ
媒は無水のものでなければならない。

遊離のヒドロキシル基の活性化によるアジド基への変換
は化合物（１％’）のＯ−スルホン化とツレに続く、形
成されたＯ−スルホニル誘導体く例えばメタンスルホニ
ル、トリフルオロメタンスルホン酸またはＪ）−）ルエ
ンスルホニル紡導体）のアルカリ金属アジＶとの反応に
より行われると好都合である。それによってＤ−トレオ
ースの０２上の配置の反転が゛起こる。０−スルホン化
はウルマン工業化学百科事典に記載の方法（’Ｕｌ１ｍ
ａｎｎｓ　Ｅｎｃｙ−ｋｌｏＲ′″ｌ１ｄｉ８ｄｅｒ　
ｔ８ｃｈｎｉｓｃｈｓｎ　Ｃｈｓｍｉｓ’、Ｖｓｒｌａ
ｇＣｈ８ｍｉ８ＧｍｂＨ，Ｗｓｉｎｈｓｉｍ　ＦＲＧ　
（１９７６）第４版、第１１巻、９１頁以降参照）によ
り行うことができる。低級脂肪族の酸または単環式芳香
族スルホン酸の酸ハロゲン化物または酸無水物、例えば
、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニル
クロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物などが通例使用される。Ｏ−スルホ
ン化は塩基の存在で行われるのが好ましい。無水の反応
条件が維持されるべきであｐｌそして有機溶媒、例えば
、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、　−またはメチレンクロリドが使用されるの
で、適当な塩基は、特に１第３級有機塩基、例えば、ト
リエチルアきン、ジメテルア蟲リン、ビリジν、＝リジ
ン、ルチジンなどである。アルカリ金属アジド（例えば
、リチウムアジド、ナトリウムアジドまたはカリウムア
ジド）とのその後の反応？′ｉｏ−スルホニル誘導体の
精製なしで好都合に行われる。

両反応は不活性ガス雰囲気中で（例えば、窒素下で）低
温において行われることが望ましい。

本発明の方法の第５段階において、保護基金式（Ｖ）の
化分ｖＤから酸加水分解により分離放出することができ
る。例えば、その化合物をメチレンクロリドまたはジメ
チルホルムアミドのような有機溶媒に溶解してから、少
量の濃塩酸と水を次に好よしくは室温である時間そのｍ
数に作用させる。・化合物（Ｖｌ）を今度は直接にグリ
コシド化を受けさせて化合物（Ｉ’１１）を形成するこ
とができるし、または中間生成物（Ｗｉｌｌ）　、（Ｎ
）および（Ｘ）を経由して、化合物（刀）に変換してか
らはじめてグリコシタ化を受けさせることもできる。こ
の第２の変形方法は６つ多い反応段階を含むが、この方
法はよｐ高い全体収率を与えるので、特に工業規模の製
造に適する。その方法を下記にさらに詳ＭＫ説明する。

２−アシド−１，６−ジヒドロキシ化合物（Ｖｌ）の第
１級ヒ１０キシル基の保護は、第１級と第２級のヒドロ
キシル基の存在で前者と選択的に反応する試薬ンこよっ
て行われなければならない。特に適当な保護基Ｒ′″は
それ故大きな空ｒ＃ｊＪを占領するものであり、例えば
、ｔ−ブチル、トリフェニルメチル（トリチル）、トリ
クロロアセチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリル基である。

トリフェニルメチル、モノメトキシトリフェニルメチル
、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニ
ルシリル基が好ましい。

保護基ｔは有機化学の既知の方法により尋人されるが、
選択される保護基の性質に関係する。例えば、トリフェ
ニルメチル基は対応する・・ロデン化物、例工ば、トリ
フェニルクロロメタンまたはトリフェニルブロモメタン
と共に化合物（Ｖｌ）を処理することにより導入するこ
とができる。対応するハロゲン化物、好ましくは塩化物
または臭化物、・はまたｔ−ブチルジメチルシリル基お
よびｔ−ブチルジフェニルシリル基についても好都合に
使用されることができる。

式（νｍ）の１−位置で保護された化合物は次に６−位
置のと団ロキシル、４：を保換基Ｒ′″によρ保護され
る。例えば、有機カルボン酸Ａｃ”ＯＨまたはその反応
性官能誘導体によるエステル化により保護される。簡単
な１旨肪族カルボン酸および芳香族、特に単環式のカル
ボン酸が、な７ｊλんずく、これに逸する。安息香酸、
置俣安息香酸またはビパル酸の使用が好まれる。

カルボン酸Ａｃ’　ＯＨによるエステル化はウルマン工
業化学百科事典に記載の方法（’　ＵｌｌｎａｎｎｓＥ
ｎｃｙｋｌｏｐｆｆｉｄｉｓ　　ｄ６ｒ　ｔ８ｃｈｎｉ
ｓｃｂｓｎ　　Ｃｈｅｍヱｕ　　−ＶｅｒｌａｇＣｈｅ
ｍｉ８ＧｍｂＨ，Ｗｓｉｎｈｅｉｍ　ＦＲＧ　（１９７
６）　％第４版、第１１巻、９１頁以降参照）により行
５こと・ができる。その反応はカルボン酸・１０ケ９ン
化物を用いて第３級有機塩基（例えは、トリエチルアミ
ノ、ピリジンまたはジメチルアニリン）の存在で無水の
有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテルまたはメチレンクロリド）の
中で都合よく行われる。

式（■）の化合物の１−位置にあるヒドロキシル基の保
護基Ｒ“は酸加水分解により（）’Ｊフェニルメチル保
膿基とシリル保換基）または三フッ化ホウ素エーテラー
トとの処理により分離放出することができる。式（Ｘ）
の化合物が得られ、そこでは６−位置のヒドロキシル基
はまだ保護基ｔ′によｐ封頌されているが１−位置のヒ
ドロキシル基ハ丹び遊離になっている。

化合物（Ｎ）または化＠−切（ＶＩｌ）とＤ−グルコー
スの０−）リクロローまたはＯ−トリフルオロ−アセト
イミデート（そのヒドロキシル基が１−位置のものを除
き、アシル基ＡｃＫよ５ｆｆ１Ｍされているもの）との
反応はルイス酸、例えば三フッ化ホウ素エーテラートｌ
たけトリメチルシリルトリフルオロ、メタンスルホネー
ト、？触媒として使用することによジ有利に進められる
。その反応は一般に、炭化水素（ヘキサン）または・・
ロダン化炭化水素（メチレンクロリｒ）のよ５な無水の
有機溶媒中で行われる。Ｄ−グル；−スの２−．３−。

４−および６−位置のヒドロキシル基を保曖するために
使用されるアシル基は好筐しくけ低級脂肪族アシル基、
例えば、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、トリフ
ルオロアセチルまｆｃはメタンスルホニル基である。そ
れら試薬の調製に関する詳細はシュミットらによる刊行
物（Ｒ，Ｒ，Ｓｃｈｍｉｄｔ。

＆　Ｍ、　Ｓｔａｍｐ　（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　
Ｃｈｅｍ、　１９８３　。

１２４９−１２５６）およびＲ，Ｒ，Ｓｃｂｍｉｄｔ、
　Ｊ。

Ｍｉｃｂｅｌ　＆ｌ　Ｍ、ＲＯＯ！３　　（Ｌｉ８ｂｉ
ｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｂｅｍ、’ｉ　９８４＋１３４３−１
３５７））に見ることができる。

それに相幽するＯ−テトラアセチル化り−グルコースの
１−ハロゲン訪４体、例えハ、○−７−ｔ＝チルーα−
Ｄ−グルコピラノシルクロリドまたはプロミド（ｆｊｔ
、者はまたα−Ｄ−０−アセトデロモグルコースとも呼
ばれる）、との反応は通例として亜金屑化合物（例えば
、酸化銀）、康金禰塩（例えば、炭酸銀またはシアン化
水銀）、または酸納会剤として働く有機塩基の存在で行
われる〔ウルマン工業化学百科辞典（Ｕｌｌｍａｎｎｓ
　ＥｎｃｙｋｌｏｐＭｄｉｓ　ｄｓｒ　ｔｅｃｈｎｉｓ
ｃｈｓｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、　ＶｅｒｌａｇＣｈｓｍｉｓ
　（ｌｎｂＨ，？ｉ’ｅｉｎｂ８ｉｍ　ＦＲＧ　１９８
６）第４版、第２４巻、７５７貞参照〕 式（Ｖｌυまたは（Ｘ）の化合物からのアシル基Ａｃと
保護基Ｒ′″の分離放出は一般に塩基によジ凡媒作用さ
れる。室温で無水メタノール中のナトリウムメタノラー
ドの夏用は特Ｖここのために有オリである。

本発明の方法の最後から２査目の段階において、アシド
基のアミノ基への変換は式（Ｘｌｌ）の化合物をＭＭＡ
で硫化水素と共に処理することにより行われるのが最も
艮い。このためその化合物は、例えば、水とピリジンの
混合物（１ニア）中にｆａ　Ｆ’Ｆ４される。同じ変換
反応はまた水素化ホウ素ナトリウムまたはその他の還元
剤、例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムによる水素
化によっても行うことができる。

式（ＸＩ）の化合物の式Ｒ１−ＯＨの有機カルボン化に
よるＮ−アシル化（本方法の最終段階）はシャピロらの
方法（Ｄ、　５ｈａｐｉｒｏ　ａｎｄ　ｃｏ−ｗｏｒｋ
ｓｓｓ、　Ｊ　。

Ａｒｎ、　Ｃｈｓｍ、　Ｓｏｃ、　８６．　４４７２　
（１９６４）　）によって行うことができる。一般に、
カルボン酸自身（ジシクロへキシルカルボジイミドのよ
５な脱水剤の存在の下にメチレンクロリド中で）、また
はカルボン酸の活性化エステルまたは・・ライドのよ５
な官能反応性誘導体°（酢酸ナトリウムのような無機塩
基または第３級套嵌塩基の存在で）が使用される。Ｎ−
アシル化は室温で都合よく行われる。

各段階で得られる化合物は有機化学の慣用の方法により
単離されかつ精製される。

次の実施例は本発明の好ましい悪法を説明する。

ｌＨ−ＮＭＲスペクトルはブルーカー社（Ｂｒｕｋ８ｒ
。

５ｐ８ｃｔｒｏｓｐｉｎ、　工ｎｄｕｓｔｒｉｅｓｔｒ
ａｓｓｅ　２６　＋　　ＣＨ−８１１７Ｆｉｉｌｌａｎ
ｄｅｎ　／　Ｚ’１ｒｉｃｈ　）発売の２５０　ＭＨｚ
装置ＷＭ２５０クリオスペク（Ｃｒｙｏｓｐｓｃ　）に
より記録された。シフトは内部標準としてのテトラメチ
ルシラン（ＴＭＳ）に基づいてｐｐｍで表わされる。

融点は銅ブロツク上で測定され、そして補正されていな
い。

メルク社ＣＥ、　ＭＩ：！ｒｃｋ　Ａ（）、　Ｄａｒｍ
ｓｔａｄｔ　（ＦＲＧ）’１発売のシリカケ９ル板が分
析用薄層クロマトグラフィー　（ＴＬＣ）のために使用
された。物質がＵＶ−活性でない場合には、薄層クロマ
トグラムに１５％強度の硫酸を吹付けてから１２０°Ｃ
で展開した。

分取カラムクロマトグラフィーはメルク社製のシリカケ
９ル６０　（０，０６２−０，２００絹）により行われ
た。フロケルライＣＤ、Ｆｌｏｃｋｓｒｚｉ、　−ｙ位
論文、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　／
　ＦＲＧ　（１９７８）　〕に従ってシリカゾル１リク
ロプレプ（Ｌｉｃｈｒｏｐｒ＋：＋ｐ）Ｓｉ６０．１５
−２５“を中圧クロマトグラフィー用に使用した。収率
は、ＮＭＲスペクトルおよび薄層クロマトグラフィーに
より不純物が検出さｎない検束段階において決められた
。

溶媒混合物に対する括弧内の数字は谷量部を表わす。

実施例１ ２Ｌ ：ｒ、　ｏｒｇ、　ｃｈｅｍ、　２９．　３６４７−３
６５４Ｃ１９６４）を参照されたい。

ｂ）２．４−０−ベンジリデン−Ｄ−トレオース３０ｇ
（０，１１１モル）の４　＋　６−０−ベンジリデン−
Ｄ−がラクトースを約１，２０　［］コのリン酸塩緩衝
液（ｐ）ｌ　７．６　）の中に溶解する。激しく攪拌し
ながら、５５ｇ（０，２５７モル）の過ヨウ素酸ナトリ
ウムを加える。２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を滴下する
ことによジーを約７〜８に保つ。

その混合物を室温で１．５時間攪拌する。その後、それ
を水流ポンプの貫１：　’ｌ、−にａ縮して乾個させる
。

その固体残渣全毎回２５０ゴのエチルアセテートで４回
抽出する。抽出液を濾過し、硫酸マグネシウム上で乾燥
してから濃縮する。

収量：２０．！ｉ’（８５俤）、Ｒ，＝０．６４（）ル
エン／エタノール（３：　１　））。

７０．９　（０，１２モル）のヘキサデシル）　ＩＪフ
ェニルホスホニウムゾロミドを約１１の窒素を飽和させ
た無水のトルエン中に窒素下に懸濁させる。

６．５　、！ｉｔ　（０，９４モル）のリチウムと７４
　ｇ（０，４７モル）のブロモベンゼンから約２０（１
１ｉｄの無水エーテル中に調製されたフェニルリチウム
をそれ以上の精製させずに滴下する。同時に、その混合
物を一１５°Ｃに冷却する。その後、２０　！９（０，
０９６モル）の化合物（ＩＩＩ）の無水テトラヒドロフ
ラン溶液約１５０７１１ｔを窒素下に２０分の経過の間
に滴下する。さらに２０分後、最初に１５ＣＨのメタノ
ール、そして次１ｃ２５（１１１ｄの水を加える。その
混合物を激しく攪拌する。水性相を除去した後、有機相
を濃縮する。精製のため、残渣を石油ニーチル／エチル
アセテート（９：　１　）によクシリカデル上にクロマ
トグラフを行う。

収量：２７ｇ（６８係）、ＲＦ＝０．２１（石油エーテ
ル／エチルアセテート（９：１））。

１０．９　（０，０２５モル）の化合物（２〕を５Ｍの
無水ピリジノを含む約７３ｍの無水メチレンクロリド中
に溶解する。その溶液を窒素下に〜１５℃まで冷却する
。８．１２ｆｉ　（０，０２９ｍｌ　）のトリフルオロ
メタンスルホン酸無水物を徐々に滴下する。

１５分後に、混合物をシリカゾル上に濾過してから、メ
チレンクロリド／石油エーテル（１：１）で溶離する。

受器を窒素で連続的にフラツシングする。溶離液を濃縮
してから、その残留する油を５０ｒｎｌの無水ジメチル
ホルムアミに中に吸収させる。７．５　ｇ（０，１モル
）のナトリウムアジドを窒素下に加える。その混合物を
室温で２時間攪拌する。その後、それを約６５０麻のメ
チレンクロリドで希釈して濾過し、その濾液を水流ポン
プの真空下に濃縮する。精製のため、残渣を石油エーテ
ル／エチルアセテ−）（９：１）によりシリカゾル上に
クロマトグラフを行う。

収量：８．Ｆ（７５チ）、ＲＦ＝　０．８　（石油エー
テル／エチルアセテート（９：１））。

８　、Ｆ　（０，（１１８モル）の化合物（６）をｉｏ
ｏゴのメチレンクロリドに溶解する。５ゴの濃塩酸と６
Ｍの水を加えてから、その混合物を室温で１２時間激し
く混合する。その後、それを重炭酸ナトリウム水溶液と
共に撮とうすることにより抽出する。有機相を分離して
、硫酸ナトリウム上で乾燥してから濃縮する。精製のた
め、残渣をメチレンクロリド／メタノール（９５：５）
によクシリカデル上にクロマトグラフを行う。

収量：４．３：１（６８チ）、獅＝　［］、４６　（メ
チレンクロリド／メタノール（９５：５））、融点：５
６−５７℃。

元素分析：計算値Ｃ６７，９５Ｔ（ＩＮＩ　　Ｎ１１．
８８測定値　６７．６２　１１．１２　１１．８５化合
物（４）の’Ｈ−ＮＭＲ（２５ＣＨＴ（２，ＣＤＣＺ３
−１）ｐｍ）　”５．８　！１　（ｍ、　　１　　Ｌ　
−ｃＨ２−ｃ；ｃ　）　　；　５．５５　（組。

Ｉ　Ｆｉ−−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＴｌ−、Ｊ　＝１５．５
　Ｈｚ、　Ｊ　＝６．５　Ｈｚ）　ｔ４．２５　（ｍ−
Ｉ　Ｈ，−ＣＴ（−Ｎ３　）　　ｐ　　３−８　（ｍ、
　２　Ｈ。

−ｃｑ、−ｏａ、’　ＣＨ−ＯＨ）　ｐ　５．５２　（
ｍ−Ｉ　Ｈ−−ＣＪ−ＯＨ）ｔ２−０５　（ｍ、　４　
Ｈ，ＯＨ，Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ２）　ｓ　　１−４５−１．
１８　（ｍ、　２６　Ｈ，脂肪族）　；　０．８８（ｔ
、　３Ｈ。

ＣＨ３）。

０．５　、Ｖ　（１，４１ミリモル）の化合物（４）　
’ｅ　５０ゴの無水ヘキサン中に溶解する。０．１Ｍの
０．５Ｍ三フフ化ホウ素のメチレンクロリド溶液とへら
先はどのモレキュラーシープ４Ｘ１ｒ：加える。Ｃ１，
；１（１，４１ミリモル）のＯ−（２Ｉ　５　＃　４　
）　６−チトラーＯ−アセチルーα−Ｄ−グルコピラノ
シル）−トリクロロアセトイミデートを６ｄの無水トル
エンに溶解して、その溶液を徐々に滴下する。４時間後
に、その混合物を３０ゴの飽和重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄する。水性相を毎回”）Ｑｍｌのメチレンクロリド
と振と５することにより４回抽出する。有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥してから濃縮する。精製のため、残渣
をメチレンクロリド／メタノール（９７，５：　２．５
　）によクシリカデル上にクロマトグラフを行う。

収量：　０．３８５．９　（４０チ）、今＝０．７（メ
チレンクロリド／メタノール（９５：　５））。

化合物（６）のｌＨ−ＮＭＲ（２５ＣＨ％、　ＣＤＣｔ
３．ｐｐｍ）　’５．７　Ｅ３　（ｍ、　Ｉ　Ｈ，−Ｃ
Ｈ２−Ｃ巨＝Ｃ）　；　５．５　（ａａ、　Ｉ　Ｋ。

−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ−、、Ｔ＝　１５．５　Ｈｚ、　
　、Ｔ＝７．３　Ｈｚ　）　；５．３−４．９８　（ｍ
、　３Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３，Ｈ−４）；４．５８　（ｄ
−１Ｈ−Ｈ−１，Ｊ＝７−６　Ｈｚ　）　ｙ　４−３５
−４−１３　（ｍ−５ＨｌＨ−６，Ｈ−６；−ＣＨ−Ｎ
５）　ｐ４．０５　（ａａ、　Ｉ　Ｈ，−ｃａ、−ｏ−
）　；　３．７３　（ｍ、　２　Ｈ。

Ｈ−５ｍ　−Ｃ）（ｇ−０）　　；　３−４７　（ｍｅ
　Ｉ　Ｈ，Ｄｃａ−ｏｕ　）　；２−２４　（ｄ、　１
Ｈ，ＯＩ（、、Ｔ＝　４．１３七）；２．１１３−１−
９４（、ｉ４Ｈ，アセチル、　Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ２）　ｔ
ｌ、４５−１．１５　（ｍｓ　２６Ｈ，脂肪族）；０．
８８（ｔ、３　）Ｔ、−ｃＨ３）。

０．４．ＦＣＯ、５８５ミリモル）の化合物（６）を６
０−の無水メタノールに溶解する。０．２１ｄのナトリ
ウムメチラートの１Ｍメタノール溶液を加える。その混
合物を室温で１時間攪拌する。その後に、それをイオン
交換体アンパーリツ）　（試ｅｒｌｉｔ　）工゛Ｒ１２
０（♂型）で中和する。イオン交換体を濾過し去ジ、濾
液をａ縮し、その残渣をクロロホルム／メタノール（９
：１）によりシリカゾル上にクロマトグラフを行５゜ 収ｔ：ｏ、２＜１（８６チ）、ＲＦｌ＝　０．２２　（
クロロホルム／メタノール（９：　１　）　）。

化合物（７）の”Ｈ−ＮＭＲ（２５ＣＨＨ，、ＤＭＳＯ
−（１，。

ｐｐｍ　）　’　４−１０　（ｄｍ　Ｉ　Ｈ−’Ｅｌ　
−１−Ｊ＝７．６　Ｈｚ）。

−トランス−エイコセン（８） ０．２６　ｇ（０，５ミリモル）の化合物（７）を４ｒ
ｎｌのピリジンと４Ｍの水の混合物に溶解する。その溶
液を硫化水素で飽和する。その混合物を室温で２４時間
攪拌する。それを乾個するまで濃縮し、その残渣をまず
クロロホルム／メタノール（６：４）により、そして次
にクロロホルム／メタノール／水（５：４：１）により
シリカゾル上にクロマトグラフを行う。

収率：　０．２３４　Ｆ　（９６チ）、Ｒ，＝０．６５
（クロロホルム／メタノール／水（５：４：１））。

化合物（８）のＩＨ−ＮＭＲ（２５ＣＨ−、ＤＭＳＯ−
ｄ６＊ｐｐ”）　”　４−１０　（（Ｌ　Ｉ　Ｌ　Ｈ−
１１Ｊ−７，６Ｈｍ）。

０．２３９　（０，４７ミリモル）の化合物（８）を５
−のテトラヒドロフランに溶解する。５ゴの５０チ強度
酢酸ナトリウム水溶液を加える。０．１９．！ｉ’（０
，７ミリモル）のヘキサデカノイルクロリドをその混合
物に室温で激しく攪拌しながら加える。

約２時間後に、有機相を分離する。水性相を毎回２　ｍ
ｌのクロロホルムと振と５することにより３回抽出する
。その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥してから濃縮す
る。精選のため、残渣をクロロホルム／メタノール（９
：１）によりシリカゾル上にクロマトグラフを行う。

収量：０．３．！ｉ’（９０チ）、Ｒ，＝０．５０（ク
ロロホルム／メタノール（９：１））： 化合物（９）のｌＨ−ＮＭＲ（２５ＣＨＨ２，ＤＭＳＯ
−ｄ、。

ｐｐｍ）　：　７．５　（ａ、　Ｉ　Ｈ，ＮＨ，、Ｔ＝
８．７Ｈｚ　）　；５．５２（ｍ、　ｉ　Ｈ，−ＣＨ２
−ＣＨ−Ｃ）　ｐ　５゜３５　（ｄ（ＬｌＨ，Ｃ＝Ｃ￥
−、、Ｔ＝１５．２七、Ｊ＝６．５七）；５、口　３　
　（ｄ、　　１　Ｈ，ＯＨ，、Ｔ＝３．４七　）　　；
　　４．９　２（ｍ＝　３　Ｈ−ＯＨ）　’　ｐ　４．
５　（ｔ＊　１Ｈ２ＯＨ１Ｊ　＝４−９Ｈｚ　）　ｐ　
４−０’９　（ｄ−Ｉ　Ｈ−Ｈ−１，Ｊ＝＝７．（５Ｈ
ｚ　）ｐ４−０−３．５５　（ｍ、　４　Ｈ）　；　３
．４５　（ｍ、　２　Ｈ）　；３．１５−２．９　（ｍ
、　４Ｈ）　；　２．１−１．８８　（ｍｓ４Ｈ）；　
１．４５　（ｍ、２Ｈ）；　１．２２（ｍ、５４Ｈ。

脂肪族）　；　０．８５　（ｍ、　６　Ｈ，ＣＨ３）。

補遺 式（ＶＩ）の化合物のものと考えられる構造を確認する
ために、化合物（４）に前記実施例の億）項に述べたも
のと同じ硫化水素による処理（下記を参照されたい）を
受けさせた。化合物（５）が実際にそれによって得られ
、そしてその物理的性質は天然資源から調！！！された
エリトロ−Ｄ−Ｃ１８−スフィンゴシンのそれと完全に
一致した。

０−２５７ｉ　（０，７ｍ　ｍｏｔ）の化合物（４）を
５罰のピリジンと２−の水の温合物に溶解する。その溶
液を硫化水素により飽和させる。混合物を室温で次にク
ロロホルム／メタノール（９：１）により、最後にクロ
ロホルム／メタノール／水（８：２：０．２５　）によ
りクロマトグラフを行った。収量二０．２１５　ｇ’　
（９５チ）、Ｒ，＝０．２（クロロホルム／メタノール
（１：１））、融点ニア０−７２℃。

化合物（５）のＩＨ−ＮＭＲ（２５ＣＨＨ，、ＣＤＣｌ
３．　ｐｐｍ）　：５．７８　（ｍ、　　１　　Ｈ，−
ＣＨ２−Ｃ！（−Ｃ）　　；　５．４７　（ａａ。

Ｉ　Ｈ＝−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ−９Ｊ　＝１５−５　Ｈ
ｚ　、　Ｊ　＝７−３　）Ｌｖ）　３４．１２　（ｄｔ
Ｌ、　　１Ｈ，Ｃ−ＣＨ−Ｃ旦−０ＥＩ、　：ｒ＝６１
　Ｈｚ　）　ｐ３．７　（ｍ、　２　ＨＩ　Ｃ！！２−
ＯＨ）　；　２．９３　（１１ＬＣ！（−ＮＨ２）　ｐ
　２．５７　（ｍ＋　４　ＨＩ　ＭＨ２１０ｐ　）　ｐ
２．０６　（ｍ−２Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ２）　ｐ　１．
４５−１．１８（ｍ＝　２６　Ｈｅ脂肪族）　；　０．
８８　（ｔ、　３　Ｈ，−ＣＨ５）。

実施例２ ７０　、！ｉ’　（０，１３モル）のテトラデシルトリ
フェニルホスホニウムプロミドを窒素で飽和された約１
１の無水のトルエン中に窒素下に懸濁させる。

２００　ｍｌの無水エーテル中で６．５　、！ｉ＋　（
０，９４モル）のリチウムと７４　、！ｌｉ’　（０，
４７モル）のブロモベンゼンから調製されたフェニルリ
チウムを滴下し、それ以上の精製を加えない。同時に、
その混合物ｆｔ−１５℃まで冷却する。その後、２１．
６　ｇ（０，１０４モル）の２．４−ベンジリデン−Ｄ
−トレオース〔実施例１の化合物（１）ｔ−参照された
い〕の約１５０−の無水テトラヒドロフラン溶液を窒素
下に２０分の経過中に滴下する。さらに２０分後に、ま
ず１５０ｒｌＬｔのメタノールを、次に２５０ゴの水を
加える。その混合物を激しく攪拌する。水性相を除去し
た後、有機相を濃縮する。

精製のため、残渣を石油エーテル／エチルアセテ−）（
９：１）によりシリカゾル上にクロマトグラフを行う。

収量：２７ｇ（６８チ）、鞠＝０．２１（石油エーテル
／エチルアセテート（９：１））、融点：５４−５５°
Ｃ（ １１０Ｆ（０，０２５モル）の化合物（１０）を５Ｍの
無水ピリジンを含む約７０ゴの無水メチレンクロリド中
に溶解する。その溶液を窒素下に一１５°Ｃまで冷却す
る。８．７　ｇ（０，３１モル）のトリフルオロメタン
スルホン酸無水物を徐々に滴下する。

１５分後に、混合物をシリカゲル上に濾過してから、メ
チレンクロリド／石油エーテル（１二１）で溶離する。

受器を窒素で連続的にフラッシングする。溶離液を濃縮
してから、その残留する油を５０ゴの無水ジメチルホル
ムアミド中に吸収させる。７．５　＆　（０，１モル）
のナトリウムアジドを窒素下に加える。その混合物を室
温で２時間攪拌する。その後、それを約６５０ｍ１のメ
チレンクロリドで希釈して濾過し、その濾液を水流ポン
プの真空下に濃縮する。精製のため、残渣を石油エーテ
ル／エチルアセテート（９：１）によりシリカゾル上に
クロマトグラフを行う。収量ニア、１ｌｌ（７５チ）、
Ｒ，＝０．８（石油エーテル／エチルアセテート（９：
１））。

７ｇ（０，（１１７モル）の化合物（１１）を１００ゴ
のメチレンクロリドに溶解する。５　ｍｌの濃塩酸と３
ゴの水を加えてから、その混合物を室温で１２時間激し
く混合する。その後、それを重炭酸ナトリウム水溶液と
共に振と５することトてよジ抽出する。有機相を分離し
て、硫酸ナトリウム上で乾燥してから濃縮する。精製の
ため、残渣をメチレンクロリド／メタノール（９５：　
５）によりシリカゾル上にクロマトグラフを行う。

収量二５．７６ＥＣ６８％）、顯＝　０．４６　（メチ
レンクロリド／メタノール（９５：５））。

化合物（１２）のＩＨ−””Ｒ（２５ＣＨＨ２，ＣＤＣ
ｌ２．　ｐｐｍ）　：５−８３　（ｍ、　ｉ　Ｔ（、Ｃ
Ｈ２−ＣＨ−＝ｃ）　：　５−５５　（ａｄ。

１　Ｔ（、−ａＨ２−ｃＨ＝ｃ；、　Ｊ＝　１５．５　
Ｈｚ、　Ｊ　＝　６．５　Ｎ２　）　；４−２５　（ｍ
、Ｉ　Ｎ２−Ｃ！ｌ！−Ｎ３　）　Ｆ　３．８　（ｍ−
２Ｈ９−ｃｑ、−ｏａ、　５ＣＨＯＨ）　ｐ　３．５２
　（ｍ、　１Ｈ，ＣＨ２−０Ｈ）；２．０５　（ｍ１４
　Ｈ，ＯＨ，Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ２）　；１．４５−１−１
８（ｍ、２２Ｈ，脂肪族）　；０．８８　（ｔ、　３Ｈ
。

ＣＨ３）。

一オクタデセン（１３） ４ｇ（１２，、ｌＳミリモル）の化合物（１２）をそれ
ぞれ無水ピリジン／クロロホルム／テトラヒドロフラン
（１：１　二１）の混合物４５ｍ中に溶解する。６ｇ（
２１，５ミリモル）のトリチルクロリドを加える。その
混合物を室温で４８時間攪拌する。

その後、それを水流ポンプの真空下ＶＣ濃縮する。

その残渣を２００属のジエチルエーテルに吸収させてか
ら、その混合物を１００ｆｆｌＪの水と振とうすること
によジ抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
てから濃縮する。精製のため、残渣を石油エーテル／エ
チルアセテ−）（９：１）によｐシリカゲル上にクロマ
トグラフを行う。

収量：　６．３　、！ｉ’　（９０％）、顯＝　０．３
９　（石油エーテル／エチルアセテート（９：１））。

化合物（１３）のＩＨ−ｍ　（２５０ｎＨ２，ＣＤＣｔ
３ｓ　ｐｐｍ）＝７．５５−７．１５　（ｍ、　１５　
Ｈ，芳香族）；５．７５−５．５８　（ｍ、１Ｈ１ＣＨ
２−ＣＨ−Ｃ）　ｓ　５．３８−５．２６（ａｄ、　１
　Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃｐ−、Ｊ　＝　１５．５　Ｈｚ
、　Ｊ　＝７−３　Ｈｚ　）　ｐ　４−２０　（ｍ、　
Ｉ　Ｈ，−Ｃ旦−Ｎ３）；６．５３（ｍ、　１Ｈ１−Ｃ
Ｔ３−ＯＦｉ　）　　ｐ　３−３０　（ｄ＋　２　Ｈ２
Ｃ−ＣＨ，−。

、Ｔ＝５．４ａｚ）；２．０３−１．１　８８　　（ｍ
、３Ｈ。

−０Ｈ１ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）　　ｐ　　１−４０−１．
１０　（ｍ−２２Ｈ９脂肪族）　；　０．８８（ｔ、　
３Ｈ，ＣＴＣ３）。

６・３．！ｉ’（１１，１ミリモル）の化合物（１３）
をそれぞれ無水トルエン／ピリジン（４：１）の混合物
６ＣＨの中に溶解する。３．９（２１，３ミリモル）の
ベンゾイルクロリドを加える。その混合物を室温で１２
時間攪拌する。その後、それを約２００ｍ１の水の上に
注いでから、毎回１００／ｄのジエチルエーテルにより
２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して
から濃縮する。精製のため、残渣全石油エーテル／エチ
ルアセテート（９５：５）によシリカゲル上でクロマト
グラフを行う。収量二６．７　ｇ（９０チ）、Ｒ，＝［
：１．６０（石油エーテル／エチルアセテート（９：　
１））。

シー１−ヒｒロキシー４−トランスーオクタデセン（１
５） ６．７　ｇ（９，９７ミリモル）の化合物（１４）を３
０ゴの無水トルエンと５　ｍｌの無水メタノールの混合
物に溶解させる。１ＣＨの３Ｍ三フッ化ホウ素エーテラ
ートのメチレンクロリド溶液を加える。５時間後に、そ
の混合物を５　Ｑ　ｍｌの水の上に注いでから、有機相
を分離する。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、有機相
を１縮し、その残渣をまず石油エーテル／エチルアセテ
ート（９：１）によジ、次に石油エーテル／エチルアセ
テート（８：２）によりクロマトグラフを行う。収！’
３−８．９（９０％）、Ｒ，、＝Ｃ，１３（石油エーテ
ル／エチルアセテート（９：ｉ））。

Ｃ２５Ｈ：１Ｎ３０３についての元累分析（分子量４２
９．５６）計算値：　　Ｃ６９，９ＣＪ　　Ｎ９．１４
　　Ｎ９．７８測定イ：Ｏ［二　　　　　　６９．９２
　　　　　９．１３　　　　　９．６５化合物（１５）
の”Ｈ−ＮＭＲ（２５ＣＨＨｚ、　ＣＤＣ６３ｐｐｍ）
二８．１４　（ｍ、　２　Ｈ，芳香族）　）　７．５８
　（ｍ、　１　Ｈ１芳香族）　；　７−４７　（ｍ、　
２Ｈ，芳香族）；６０ロ５−５．８７　（ｍ、　Ｉ　Ｔ
（、ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ）　　；　５．６９−５．５３（
ｍ、　　２　Ｆ（、ＣＴ（２−ＣＨ−ＣＨ−、ＣＭ−Ｏ
ＢＺ　）　　；　　２．１　５−ｊ　、９５　（ｍ、３
　Ｈｌ−ＯＨ２Ｃ＝ＣＴ（−ＣＨｚ　）　　ｐ　　１．
４７−１−１３　（ｍ、　２２Ｈ，脂肪族）　；　０．
８６　（ｔｌろＨ１ＣＨ３）。

２’ＩＣ４，６ミリモル）の化合物（１５）と４．６ｇ
（７，０ミリモル）の２．６．４．６−チトラーＯ−’
！バロイルーα−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセ
トイミドを４ＣＨの無水メチレンクロリドに溶解させて
から、モレキュラーシー７”４Ａと共に６０分間攪拌す
る。その後、０．２ｍｌの０．１　Ｍ三７ツ化ホウ素エ
ーテラートのメチレンクロリド溶液を加える。さらに２
ゴの０．１Ｍ三フッ化ホウ素エーテラートを反応の途中
に毎回Ｑ、５ｚＡの割合で加える。４８時間の後、その
混合物’に２Ｄ口ｍＪの石油エーテルで希釈してから濾
過する。その濾液を５０ｍ１の重炭酸ナトリウム水溶液
と振とうすることによｐ抽出して、その有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥してから濃縮する。精製のため、残渣
をトルエン／アセトン（９７，５：　２．５　）により
シリカゾル上にクロマトグラフを行う。収ｉ＝４夕（９
４チ）、Ｒ，＝　０．５７　（トルエン／アセトン　（
９７，５二　２．５　　）　　）　　。

化合物（１３）のｌＨ−ＮＭＲ（２５ＣＨＨ２，ＣＤＣ
ｌ２．　ｐｐｍ）：８．０５　（ｍ、　２　Ｈ，芳香族
）；７７−５８（、１Ｈ，芳香族）　；７−４５　（ｍ
、　２　Ｈ，芳香族）；５．９９−５．３３　（ｍ、　
１Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ−Ｃ）　；　５．６５−５．４６（
ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ＝ＣシＣＨ−ＯＢｚ　）　；
　５．３７−５．０２（ｍ、３Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３，Ｈ
−４）；４．５ａ（ａ、１Ｈ，Ｈ−１，１＝７．９七）
　；　４．２５−３−５８（ｍ、　６Ｈ，Ｈ−６，Ｈ−
６’、　Ｈ−５゜ｃｇ−Ｎ３．　”！ｌ’２−０）　ｓ
　２．０６　（ｍ、２　Ｈ−ＣＨ−ＣＨＣＨ２）　ｔｌ
、４５−１．０４　（ｍ、　５８Ｈ，ピバロイル、脂肪
族）；０．８９　（ｔｏ　３　Ｈ，ＣＨ３）。

−トランスーオクタデセン（１７） ４　ｇ（４，３ミリモル）の化合物（１３）を５０、ｕ
の無水メチレンクロリドに溶解する。１３ｍ１の０．０
５Ｍナトリウムメチラートの無水メタノール溶液を加え
る。その混合物を室温で３日間攪拌する。その後、それ
をイオン交換体アンバーリット（Ａｍｂｅｒｌｉｔ　）
　ＪＲ１２０（Ｈ”型）で中和する。

イオン交換体を濾過し去り、その濾液をａ縮してから、
残渣をクロロホルム／メタノール（８，５：１．５）＆
’Ｃよりシリカケ９ル上にクロマトグラフｒ行う。

収量二１．６５．＠（７８チ）、Ｒ，＝Ｃ，２０（クロ
ロホルム／メタノール（９二１））。

化合物（１７）　ノ１ａ−ＮｎＲ（２５ＣＨＨ２，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６゜ｐｐｍ）　：　４．１０　（ａ、　Ｉ　Ｈ
，Ｈ−１，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

１．６５　ｇ（３，４ミリモル）の化合物（１７）全５
０ａｔのピリジン／水（１：１）混合物に溶解する。

その溶液を硫化水素で飽和する。その混合物を室温で２
４時間攪拌する。それを乾個するまで濃縮してから、シ
リカゾル上でまずクロホルム／メタノール（９：１）に
より、次にクロロホルム／メタノール／水（５：４：１
）によりクロマトグラフを行う。収率：１．４７ｇ（９
４％）、ＲＦ＝０．６４　（クロロホルム／メタノール
／水（５：４：１））。

化合物（１８）のＬＨ−ＮＭＲ（２５ＣＨＦ（２，ｖＭ
ｓｏ−ａ、。

ｐｐｍ）　：　４．１０　（ｃｌ、　Ｉ　Ｈ，Ｈ−１，
、Ｔ＝７．６Ｈｚ　）。

１．４７　、！９　（３，２ミリモル）の化合物（１８
）を５０ｍ１のテトラヒドロフランに溶解する。５Ｑｍ
ｌの５０％酢酸ナトリウム水溶液を加える。０．８７．
Ｆ（３，２ミリモル）のヘキサデカノイルクロリドをそ
の混合物に室温で激しく攪拌しながら加える。

約２時間後に、その混合物を３５０７１１１のテトラヒ
ドロフランで希釈してから、水性相全除去する。

有機相を毎回５［１ｍｌの飽和塩化す）　ＩＪウム溶液
で２回振とうすることによシ抽出してから１縮する。

その残渣を高真空下に乾燥させる。精製のため、残渣を
シリカゾル上でまずクロロホルムによシ、次にクロロホ
ルム／メタノール（９：１）によりクロマトグラフを行
う。

収量：１．８１ｇ（８１チ）、Ｒ，＝　０．４　（クロ
ロホルム／メタノール（８，５：　１．５　）。

化合物（１９）の１トＮＭＲ（２５０’ＭＨｚｒ　ＤＭ
ＳＯ−ｄ５゜’Ｐｐｍ）　’　（１９）　’　７．５　
（（１１１Ｈ９ＮＨ，Ｊ　＝８−７　Ｈｚ）ｙ５−５２
　（ｍ、Ｉ　Ｈ９−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ）　；５．３５　
（ｄｄ。

１ＨＩＣＨ２−ＣＨ＝（ｊ（−、Ｉ　；１５．２　Ｈｚ
、Ｊ　””　６．５　”ｚ）ｐ５−０３　（ｄ−Ｉ　Ｈ
−ＯＨ−Ｊ　＝３．４　’ｆｌｚ　）　ｙ　４．９２（
ｍ、５　Ｈ−ＯＨ）　ｐ　４−５　（ｔ、Ｉ　Ｈｓ　Ｏ
Ｈ−Ｊ　＝４−９Ｈｚ　）　；４．０９　（ａｔ　１　
Ｈ，Ｈ−１，Ｊ＝７−６Ｈｚ）；４．０−３．５５　（
ｍ、　４　Ｈ）　；　３．４５　（ｍ、　２　Ｈ）　；
３−１５５−２−９（、４Ｈ）　；２．１１−１−８８
（。

４　Ｈ）　ｐ　１．４５　（ｍ−２Ｈ）　１．２２　（
ｍ、５０Ｈ−脂肪族）　；　０．８５　（ｔ、　６　Ｈ
，ｃＥ（３）。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）図式で示した一般式（ I ）のスフィンゴシン誘
   導体の製造方法であつて（式中Ｒ＾１は１４〜２４の炭
   素原子を有する脂肪酸のアシル基またはα位置にヒドロ
   キシル基を有するかまたはシス配置に１つまたは２つの
   二重結合を有する相当するアシル基を表わし、Ｒ＾３は
   １３〜１９の炭素原子を有し、そのうち少なくとも１３
   は直鎖に存在し、そして場合により４以下の炭素が側鎖
   のメチル基として存在する脂肪族基を表し、そしてまた
   この基は３つまでのシスまたはトランス配置の二重結合
   または３つまでの三重結合を含むことができる）、Ｄ−
   ガラクトースを式Ｒ−ＣＯ−Ｒ′（式中ＲとＲ′はそれ
   ぞれ低級アルキル基を表わすかまたはＲとＲ′のうちの
   １つが水素原子を表わし、そしてその他は芳香族基を表
   わす）の低級脂肪族ケトンまたは芳香族アルデヒドと反
   応させて式（II）の４−と６−の位置で保護されたＤ−
   ガラクトースを与え、この化合物を酸化剤により隣接す
   るジオールを分解させて式（III）の２−と４−の位置
   で保護された相当するＤ−トレオースを与え、その保護
   されたＤ−トレオースをＲ＾３−ＣＨ＿２−ホスホネー
   トまたはＲ＾３−ＣＨ＿２−トリフェニルホスホニウム
   ハライド（式中Ｒ＾３は前記の意味を有する）と塩基ま
   たは塩基と塩の存在で反応させて式（IV）の化合物を与
   え、この化合物の遊離のヒドロキシル基を活性化により
   アジド基に変換し、かくして生ずる式（Ｖ）のアジド化
   合物を脂肪族鎖の１−および３−の位置のヒドロキシル
   上の保護基から開放して式（VI）の２−アジド−１，３
   −ジヒドロキシ化合物を形成し、後者を第１級ヒドロキ
   シル基と選択的に反応することのできる有機試薬と反応
   させて式（VIII）（式中Ｒ″はヒドロキシル保護基を表
   わす）の化合物を形成し、式（VIII）の化合物の第２級
   ヒドロキシル基を保護基Ｒ′″により封鎖し、かくて生
   ずる式（IX）の化合物からヒドロキシル保護基Ｒ″を分
   離放出して式（Ｘ）の化合物を形成し、前に得られた式
   （VI）の化合物かまたは式（Ｘ）の化合物のいずれかを
   Ｄ−グルコースのＯ−トリフルオロ−またはＯ−トリク
   ロロ−アセトイミデートまたは１−ハロゲン誘導体であ
   つて、その２−、３−、４−、および６−の位置がアシ
   ル基Ａｃにより保護されているものによりグリコシド化
   して式（VII）または（Ｘ I ）の化合物を与え、かくし
   て生ずる化合物からアシル基Ａｃまたはアシル基Ａｃと
   保護基Ｒ′″を分離放出させて式（ＸII）の同一の化合
   物を形成し、この化合物中のアジド基を第１級アミノ基
   に変換させ、そして生ずる式（ＸIII）の化合物に式Ｒ
   ＾１−ＯＨの脂肪酸によるＮ−アシル化を受けさせるこ
   とを特徴とする、式（ I ）のスフィンゴシン誘導体の
   製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（II）▲数式、化学式、表等が
   あります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）▲数式、化学
   式、表等があります▼（Ｖ）▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）▲数式、化
   学式、表等があります▼（VIII）▲数式、化学式、表等
   があります▼（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ）▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII）▲数式、化
   学式、表等があります▼（ＸIII）
2. （２）式Ｒ−ＣＯ−Ｒ′のアルデヒドまたはケトンとし
   てアセトン、エチルメチルケトンまたはジエチルケトン
   、あるいはベンズアルデヒドまたはフェニル環に置換さ
   れたベンズアルデヒドを使用することを特徴とする、特
   許請求の範囲第１項に記載の方法。
3. （３）酸化剤としてアルカリ金属の過ヨウ素酸塩または
   四酢酸鉛を使用することおよび式（II）の化合物の酸化
   を室温において約７または８のｐＨで行うことを特徴と
   する、特許請求の範囲第１項に記載の方法。
4. （４）式（III）の保護されたＤ−トレオースのＲ＾３
   −ＣＨ＿２−ホスホネートまたはＲ＾３−ＣＨ＿２−ト
   リフェニルホスホニウムハライドとの反応をフェニルリ
   チウム、リチウムエチラート、ナトリウムアミド、ナト
   リウムメチラートまたは炭酸ナトリウムの存在で、無水
   の炭化水素またはエーテル中で、窒素雰囲気下に低温に
   おいて、またＲ＾３−ＣＨ＿２−ホスホニウムハライド
   を使用する場合には、塩を添加して、行うことを特徴と
   する、特許請求の範囲第１項に記載の方法。
5. （５）式（IV）の化合物の遊離ヒドロキシル基のアジド
   基への変換をＯ−トリフルオロメタンスルホン化、メタ
   ンスルホン化またはｐ−トルエンスルホン化およびそれ
   に続くそのＯ−スルホニル誘導体とアルカリ金属アジド
   との反応により行うことを特徴とする、特許請求の範囲
   第１項に記載の方法。
6. （６）酸加水分解により保護基Ｒ−ＣＯ−Ｒ′を式（Ｖ
   ）の化合物より分離放出させ、また保護基Ｒ″を式（I
   X）の化合物より分離放出させることを特徴とする、特
   許請求の範囲第１項に記載の方法。
7. （７）ヒドロキシル保護基Ｒ″として空間的に大きな基
   、例えば、トリフェニルメチル、モノメトキシトリフェ
   ニルメチル、ｔ−ブチル、トリクロロアセチル、トリメ
   チル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジフ
   ェニルシリル基、を使用することを特徴とする、特許請
   求の範囲第１項に記載の方法。
8. （８）保護基Ｒ′″として脂肪族また芳香族カルボン酸
   のアシル基またはｔ−ブトキシカルボニル基、好ましく
   は安息香酸または置換安息香酸の、あるいはピバル酸の
   アシル基を使用することを特徴とする、特許請求の範囲
   第１項に記載の方法。
9. （９）前記Ｏ−トリフルオロ−またはＯ−トリクロロ−
   アセトイミドによる式（VI）または（Ｘ）の化合物のグ
   リコシド化をルイス酸触媒の存在でかつ無水の炭化水素
   またはハロゲン化炭化水素の中で行なうこと、および前
   記１−ハロゲン誘導体による前記のグリコシド化を酸結
   合剤または重金属塩の存在で行うことを特徴とする、特
   許請求の範囲第１項に記載の方法。
10. （１０）式（VII）または（Ｘ I ）の化合物からアシル
    基Ａｃおよび保護基Ｒ′″を塩基性触媒作用により分離
    放出させることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に
    記載の方法。
11. （１１）式（ＸII）の化合物のアジド基を水とピリジン
    の混合物（１：１）中で硫化水素による処理により、あ
    るいは水素化ホウ素ナトリウムまたはその他の還元剤に
    よる水素化により第１級アミノ基に変換することを特徴
    とする、特許請求の範囲第１項に記載の方法。
12. （１２）式（ＸIII）の化合物のＮ−アシル化を、脱水
    剤の存在で式Ｒ＾１−ＯＨの脂肪酸により行うか、ある
    いは無機塩基または第３級有機塩基の存在で前記脂肪酸
    の活性化されたエステルによるかまたはそのハライドに
    より行うことを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記
    載の方法。