UA77945C2 - Use of bcl-2 antisense oligomers to treat and prevent bcl-2 related disorders (variants), pharmaceutical composition (variants) - Google Patents

Use of bcl-2 antisense oligomers to treat and prevent bcl-2 related disorders (variants), pharmaceutical composition (variants) Download PDF

Info

Publication number
UA77945C2
UA77945C2 UA2003032532A UA2003032532A UA77945C2 UA 77945 C2 UA77945 C2 UA 77945C2 UA 2003032532 A UA2003032532 A UA 2003032532A UA 2003032532 A UA2003032532 A UA 2003032532A UA 77945 C2 UA77945 C2 UA 77945C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dose
antisense oligomer
cancer
psi
treatment
Prior art date
Application number
UA2003032532A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27397795&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA77945(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of UA77945C2 publication Critical patent/UA77945C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1135—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against oncogenes or tumor suppressor genes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до застосування рсі-2-антисмислових олігомерів для лікування і профілактики 2 порушень, пов'язаних з рсі-2. Дані порушення включають рак, пухлини, карциноми і порушення, пов'язані з клітинною проліферацією. В одному з варіантів здійснення винаходу у великих дозах вводять Бсі-2-антисмисловий олігомер. Даний винахід також відноситься до способу профілактики або лікування порушення, пов'язаного з рсі-2, зокрема злоякісної пухлини, що включає введення Бсі-2-антисмислового олігомера протягом коротких періодів часу. Даний винахід, крім того, відноситься до застосування рсі-2-антисмислових олігомерів для 70 підвищення чутливості суб'єкта до протипухлинної терапії. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що включають один або більше рсі-2-антисмислових олігомерів, які можуть включати однин або більше протипухлинних терапевтичних засобів.
Традиційні підходи до лікування злоякісних пухлин є недостатньо специфічними. Більшість розроблених лікарських засобів являють собою природні продукти або похідні, які блокують ферментні шляхи або випадковим 72 чином взаємодіють з ДНК. Більш того, застосування багатьох протиракових лікарських засобів супроводжується істотною токсичністю, що обмежує дозу, внаслідок їх низьких терапевтичних індексів. Наприклад, більшість протипухлинних лікарських засобів при введенні пацієнту приводять не тільки до загибелі ракових клітин, але і також до загибелі неракових клітин. Через наявність таких шкідливих ефектів виникає необхідність у способах лікування, які більш специфічно впливають на ракові клітини.
Виявлено, що клас генів, онкогени, беруть участь у трансформації клітин і у підтримці ракового стану.
Примітно, що порушення транскрипції даних генів або інгібування дії їх білкових продуктів іншим способом може приводити до сприятливого терапевтичного результату. Роль онкогенів в етіології багатьох типів раку у людини розкрита в |Візпор, 1987, "СейшШаг Опсодепез апа Кеїгомігизев", Зсіепсе, 235: 305-311). У багатьох типах раку людини понадекспресується ген, названий Бсі-2 (В-клітинна лімфома/лейкоз-2), і така понадекспресія може с бути асоційована з пухлиноутворенням |Тзцітої еї аїЇ., 1985, "ІпмоЇїметепі ої (Ше бБсІі-- депе іп питап Ге)
Ттоїїїсшаг ІММтрпота", Зсіепсе 228: 1440-1443). Вважається, що ген рсІі-2 бере участь в патогенезі раку, а також резистентності до лікування, головним чином, шляхом пролонгування рівня виживаності клітин, а не шляхом прискорення клітинного поділу.
Ген рсІі-- людини бере участь в етіології деяких лейкозів, лімфоїдних пухлин, лімфом, нейропластом і о карцином носоглотки, передміхурової залози, молочної залози і товстого кишечнику |Стосе еї а, 1987, «ф "МоїІесшаг Вазів ОЇ Нитап В апа т Сеї| Меоріазіа, іп: Адмапсе іп Мігаї ОпсоІоду, 7: 35-51, 0. Кіевїп (ед.),
Мем/ ЖМогк: Камеп Ргевзв; Кеей еї аї., 1991, Оійегепііаі ехргевзвіоп ої Бсі-2 ргоїоопсодепе іп пеипгоріавзіюота апа Ме. ої Шег питап (штог сеї Ппев ої пешга! огідіп", Сапсег Кев. 51: 6529-38; Мипів еї аі., 1989, "Всі-- апа оїШфег р. депотіс аКегайопе іп (Ще ргодповів ої Іагде-се Іутрпотавз", М. Епаі. У. Мей. 320: 1047-54; Сатровз еї аї., 1993, "Нідпй ехргезвіоп ої рсіІ-2 ргоївіп іп асше птуеїоїд ІеиКетіа із аззвосіаїей м/йй роог гезропве в спетоїпегару", Віоод 81: 3091-65; МесОБоппеїЇ еї аїЇ.,, 1992, "Ехргезвіоп ої (Ше ргоїопсодепе бсі-2 апа ів азвосіайоп м/йп етегдепсе ої апагодеп-іпдерепдепі ргозіаїе сапсег, Сапсег Кев. 52: 6940-4; | у еї аї., 1993, "Всі-2 ргоїбопсодепе ехргеззіоп іп Ервівіп Ват Мігиз-Азвосіаїей Маворпагупдеа! Сагсіпота", Іпї У. Сапсег «Щ 53: 29-35; Воппег еї аїЇ., 1993, "рсІ-2 ргоїропсодепе ап (Ше давігоіпіевіїпа! тисоза! еріїпеїйаІ! Штог 50 ргодгеззіоп тоде! аз геіаїеайа о ргорозей тогрпоіодієс апа тоіесціаг зецдцепсевз", ар. Іпмеві. 68: 4ЗА). З с Виявлено, що Бсі-2 понадекспресується в різних пухлинах, включаючи неходжкінську лімфому, рак легень, рак
І» молочної залози, рак ободової і прямої кишки, рак передміхурової залози, рак нирки, гострий і хронічний лейкоз Ц(Кеей, 1995, "Кедшайоп ої оароріозіз Бу рсі-2 Тату ргоїеіпйв апа йв огоїе іп сапсего апа спетогевівіапсе", Сит. Оріп. Опсої. 7: 541-6).
Антисмислові олігонуклеотиди являють собою потенційні терапевтичні засоби для специфічного порушення і функції онкогену. Дані короткі (звичайно довжиною менше 30 основ) одноланцюгові синтетичні молекули ДНК -І характеризуються послідовністю, комплементарною ділянкам пре-МРНК або мРНК гена-мішені, і формують гібридний дуплекс за рахунок об'єднання основ в пари водневими зв'язками. Дана гібридизація може порушувати ее, експресію як мРНК-мішені, так і білка, що кодується нею, і, таким чином, може перешкоджати подальшим «їз» 20 взаємодіям і передачі сигналу. Оскільки одна молекула мРНК визначає отримання множини копій білка, інгібування мРНК може бути більш ефективним і більш специфічним, ніж порушення, що викликається на сл білковому рівні, наприклад, здійснюване шляхом інгібування активного центра ферменту.
Синтетичні олігонуклеотиди, комплементарні мРНК онкогену с-тус, застосовували для специфічного інгібування продукції білка с-тус, запобігаючи таким чином зростанню клітин лейкозу людини іп міїго |Ноїє еї 52 аі.,, 1988, Мої. Сеї/ ВіоЇ. 8: 9633-73; ММУісвігот еї аїЇ., 1988, Ргос. Май. Асад. Зсі. О5БА, 85: 1028-32)
ГФ) Олігонуклеотиди також застосовували як специфічні інгібітори ретровірусів, включаючи вірус імунодефіциту людини (Латеспік апа Зіерпепзоп, 1978, Ргос. Май. Асад. сі. ОБА, 75: 280-4; 7атеспік еї а!., 1986, Ргос. о Маї). Асад. 5сі. ОА, 83: 4143-61.
Показано, що застосування антисмислових олігонуклеотидів з їх здатністю націлюватися і інгібувати окремі 60 гени, що відносяться до раку, є перспективними в преклінічних моделях раку. Показано, що дані антисмислові олігомери на основі фосфоротіоату здатні інгібувати експресію Бсі-2 іп міго і придушувати пухлини в мишачих моделях з ксенотрансплантатами лімфоми. Резистентність деяких злоякісних пухлин до хіміотерапії зв'язують з експресією онкогену рсі-2 |Сгомег еї аїЇ., 1996, "ВсІі-- ехргезвіоп іп таїїдпапі теіапота апа їв ргодповіїс зідпітісапсе", Еиг. У. Зигу. Опсої. 22 (4): 347-934. Введення рсі-2-антисмислового олігомера може вибірково бо знижувати рівні білка рсІі-2 в ксенотрансплантатах пухлини у лабораторних мишей |(Чапзеп еї аї., 1998, "рсіІ- 2 апіізепзе (пегару спетозепзійгез питап теїапота іп 5СІЮО тісе", Маї. Меа. 4 (2): 2324). Більш того введення рсі-2-антисмислового олігомера лабораторним мишам може приводити до підвищення чутливості ксенотрансплантатів пухлини до хіміотерапевтичних засобів |(Чапзеп еї аїЇ., 1998, "рсі-2 апіізепзе (Пегару спетозепзіїгез Ппитап теіапота іп 5СІЮ тісе", Маї. Мей. 4 (2): 2332-44 У мишей системне лікування рсі-2-антисмисловим олігомером знижувало кількість білка рсі-д2 і посилювало апоптоз. Лікування тільки рсі-2-антисмисловим олігомером характеризувалося помірною протипухлинною активністю, однак підвищена протипухлинна активність спостерігається при його поєднанні з ОТІС (також відомим як дакарбазин). У десяти з тринадцяти тварин після введення бБсі-2-антисмислового олігомера в поєднанні з лікуванням ОТІС не /о детектувалось злоякісних ксенотрансплантатів меланоми. Залишається гостра необхідність в розширенні таких протипухлинних способів лікування для боротьби з раком людини.
Для багатьох пацієнтів з раком прогноз є невтішним, незважаючи на зростаючу доступність біологічної, лікарської і комбінаторної терапії. Наприклад, незважаючи на те, що ЮОТІС звичайно використовується для лікування метастазуючих меланом, у небагатьох пацієнтів розвивалося довгострокове поліпшення. Більш того, 7/5 розширені клінічні випробування ЇЇ фази не продемонстрували поліпшення виживаності при використанні ОТІС в поєднанні з цисплатином, кармустином і тамоксифеном |Спартанп еї аї., 1999, "Рпазе І тиКісепіег гапдотігейд їа! ої (фе ЮОагптошйй гедітеп мегвиз дасаграгіпе іп райепів м/йй тегйавіайс теїапота", У. Сій. ОпсоїЇ. 17 (9): 2745-51). Такі серйозні недоліки при лікуванні раку підкреслюють необхідність в нових підходах до лікування.
Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що включають рсі-2-антисмислові олігомери, і способів лікування пов'язаних з рсі-2 порушень. Винахід частково оснований на виявленні авторами винаходу того, що введення пацієнтам у великих дозах Бсі-2-антисмислового олігомера для лікування пов'язаного з Бсі-2 порушення, зокрема раку, приводить до значущих терапевтичних реакцій, включаючи низьку токсичність, високу переносимість і поліпшення виживаності. Авторами винаходу також виявлено, що введення пацієнтам у великих дозах ресі-2-антисмислових олігомерів протягом короткого періоду часу, тобто, менше 14 днів, також приводить сч ов до значущих терапевтичних реакцій при лікуванні раку у пацієнтів. Дані терапевтичні режими, додатково, включали введення Бсі-2-антисмислового олігомера у великих дозах в короткі проміжки часу в поєднанні з одним іо) або більше протираковими лікарськими засобами. Несподівано введення зниженої дози одного або більше протиракових лікарських засобів в поєднанні з короткостроковим введенням Бсі-2-антисмислового олігомера також демонструвало значущі терапевтичні реакції при лікуванні пацієнтів зі злоякісними пухлинами. Так, ю зо Терапевтичні режими за даним винаходом надають терапевтично ефективний спосіб лікування раку, що характеризується зниженою тривалістю і токсичністю, і, як результат, підвищеною переносимістю. -
В одному з варіантів здійснення даний винахід відноситься до способу лікування пов'язаного з брсі-2 Ге! порушення і до фармацевтичної композиції у формі дозованих одиниць, що включає великі дози рсі-2-антисмислового олігомера, так що ефективною кількістю рсі-2-антисмислового олігомера у вказаній ї- фармацевтичній композиції є ефективна доза, яка приблизно дорівнює 10-50 мг/кг/доба. Відповідно до даного ї- здійснення винаходу ефективною кількістю рсі-2-антисмислового олігомера у вказаній фармацевтичній композиції є доза, ефективна для досягнення рівня Бсі-2-антисмислового олігомера в кровотоці не менше ЗОНМ (наномолей).
В одному з варіантів здійснення рівень рсі-2-антисмислового олігомера в кровотоці становить 1-10мкМ (мікромолей). В іншому варіанті здійснення необхідний рівень рсі-2-антисмислового олігомера в кровотоці, який « дорівнює принаймні ЗОНМ, досягається приблизно через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 годин після введення шв с рсі-2-антисмислового олігомера. В іншому варіанті здійснення рівень бБсі-2-антисмислового олігомера в кровотоці, який дорівнює принаймні ЗОНМ, досягається приблизно через 36-48 годин, переважно через 24-35 )» години, більш переважно через 12-24 години; найбільш переважно раніше 12 годин.
Ще в одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування пов'язаного з бБсі-2 порушення і до фармацевтичної композиції, що включає дозу рсі-2-антисмислового олігомера, що підлягає -І введенню протягом короткого періоду часу, тобто менше 14 днів, так що ефективна кількість рсі-2-антисмислового олігомера, що підлягає введенню протягом такого короткочасного циклу лікування, - змінюється приблизно від 0,01 до 5БОмг/кг/доба. В іншому варіанті здійснення ефективною кількістю
Ге) реі-2-антисмислового олігомера, що підлягає доставці протягом такого короткочасного циклу лікування, є доза, 5р ефективна для досягнення рівня рсІ-2-антисмислового олігомера в кровотоці не менше ЗОНМ. В іншому варіанті ве здійснення рівень Бсі-2-антисмислового олігомера в кровотоці становить 1-10мкМ (мікромолей). сп Ще в одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування пов'язаного з бБсі-2 порушення і до фармацевтичної композиції, що включає дозу Бсі-2-антисмислового олігомера, що підлягає введенню протягом короткого періоду часу, тобто менше 14 днів, в поєднанні з одним або більше протираковими лікарськими засобами, причому вказаний протираковий лікарський засіб вводять перед, після або одночасно з ресі-2-антисмисловим олігомером. Ефективна кількість рсІі-2-антисмислового олігомера, що підлягає введенню під
Ф) час здійснення такого короткого протоколу лікування, змінюється приблизно від 0,01 до 5Омг/кг/доба. Ефективна ка кількість протиракового лікарського засобу, що підлягає введенню в поєднанні з бБсі-2-антисмисловим олігомером, може вводитися в стандартній дозі або альтернативно може вводитись у зниженій дозі. Відповідно до бо даного варіанту здійснення винаходу ефективною кількістю рсіІ-2-антисмислового олігомера у вказаній фармацевтичній композиції є доза, ефективна для досягнення рівня рсІ-2-антисмислового олігомера в кровотоці, що дорівнює принаймні ЗОНМ. У конкретному варіанті здійснення рівень Брсі-2-антисмислового олігомера в кровотоці досягається приблизно через 36-48 годин, переважно Через 24-35 години, найбільш переважно приблизно через 24 години. 65 За даним винаходом пов'язане з рсі-2 порушення включає пухлини, рак, карциноми і порушення, пов'язані з проліферацією клітин.
За даним винаходом короткостроковий період включає період часу для введення Бсі-2-антисмислового олігомера, який складає менше 14 днів у діапазоні від 2 до 13 днів, переважно у діапазоні від З до 9 днів, від 4 до 7 днів або від 5 до 6 днів.
За даним винаходом доза рсі-2-антисмислового олігомера, що підлягає введенню протягом короткострокового періоду, змінюється у діапазоні від 0,01 до БОмг/кг/доба, переважно складає від 4 до Омг/кг/доба і більш переважно складає від 5 до 7мг/кг/доба.
Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, що включають ефективну кількість одного або більше рсі-2-антисмислових олігомерів, що підлягають введенню відповідно до способів даного винаходу. Вказані 70 фармацевтичні композиції включають дозу рсі-2-антисмислового олігомера у діапазоні від 0,01 до 50 мг/кг/доба, що переважно складає від 4 до Омг/кг/доба і більш переважно складає від 5 до 7мг/кг/доба, в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. В іншому варіанті здійснення фармацевтичні композиції за даним винаходом також включають один або більше додаткових протиракових лікарських засобів. Вказані фармацевтичні композиції складаються для доставки у вигляді тривалої інфузії або у вигляді одного або більше болюсних введень, або в /5 ОДИН або більше прийомів введення протягом протоколу лікування.
Згідно з даним винаходом, фармацевтичні композиції за даним винаходом, що включають Ббсі-2-антисмисловий олігомер, можуть вводитися окремо від фармацевтичних композицій, що включають протиракові лікарські засоби.
Ці та інші аспекти даного винаходу будуть більш зрозумілі при посиланні на наступні фігури і докладний опис.
Вираз "пов'язане з рсІ-2 порушення", що використовується тут, відноситься до захворювання, в якому бере 2о участь регуляція гена рсІ-2, ії включає як необмежувальні приклади захворювання за участю клітин, що експерсують ген Бсі-2. Таке порушення включає захворювання за участю клітин або тканин, які експресують ген рсІ-2 або ген, пов'язаний з БсІі-2, або захворювання за участю клітин або тканин, які більше не експресують ген Бсі--, але в нормі роблять це. Порушення, пов'язані з рсі, включають як необмежувальні приклади, захворювання, пов'язані з проліферацією клітин і види патології клітин або тканин, що перебувають під впливом сч клітин, які експерсують ген Бсі-2 або ген, пов'язаний з рсі-2.
Термін "рак", що використовується тут, відноситься до патологічного стану, при якому канцерогенний агент о); або агенти викликають трансформацію здорової клітини в аномальну клітину, з подальшою інвазією прилеглих тканин даними аномальними клітинами, з подальшим можливим поширенням даних аномальних клітин з током крові і лімфи в регіональні лімфатичні вузли і/або віддалені місця, тобто метастазування. ю зо Термін "пухлина" або "зростання", що використовується тут, означає підвищену масу тканини, яка включає великі кількості клітин внаслідок прискореного поділу клітин і/або уповільненої швидкості клітинної загибелі. -
Пухлини можуть відноситися до злоякісних або не злоякісних типів раку. Ге!
Вираз "лікування раку, що використовується тут, означає інгібування реплікації ракових клітин, інгібування поширення, зниження розміру пухлини, зменшення або зниження числа ракових клітин в організмі, або -
Зз5 Поліпшення або пом'якшення симптомів захворювання, зумовлених раком. Лікування вважається терапевтичним, ча якщо при ньому спостерігається зниження смертності і/або захворюваності, або зниження виявів тяжкості захворювання за рахунок зменшення в організмі кількості злоякісних клітин.
Вираз "профілактика раку, що використовується тут, означає запобігання виникненню або рецидиву патологічного стану, викликаного раком. По суті, лікування, яке перешкоджає, інгібує або заважає « метастазуванню, пухлинному зростанню або злоякісній проліферації, володіє профілактичною активністю. шв с Вираз "антисмисловий олігомер", що використовується тут, відноситься до антисмислового олігонуклеотиду або його аналогу або похідного, і відноситься до набору хімічних речовин, які розпізнають полінуклеотидну )» послідовність-мішень шляхом водневого скріплення згідно з Уотсоном-Криком з нуклеотидними основами послідовностей-мішеней. Послідовності-мішені можуть являти собою РНК або ДНК, і можуть бути одноланцюговими або дволанцюговими. Молекули-мішені включають як необмежувальні приклади пре-мР НК, -І МРНК і ДНК.
Вираз "експресія гена бБсІ--7, що використовується тут, відноситься до транскрипції гена брсі--, що
Ш- приводить до продукування пре-мРНК бБсі-2, МРНК рбсеїі-2 і/або білка рсі-2.
Ге) Термін "похідне", що використовується тут, відноситься до будь-якого фармацевтично прийнятного гомолога, 5ор аналога або фрагмента, відповідного фармацевтичній композиції за даним винаходом. ве Вираз "лікарський засіб", що використовується тут, відноситься до будь-яких молекул, сполук або способів сп лікування, які використовуються при лікуванні захворювання. По суті, протираковий лікарський засіб являє собою молекулу, сполуку або протокол лікування, які використовуються при лікуванні пухлин або раку. Протокол лікування включає як необмежувальні приклади опромінення, дієтологічну терапію, фізіотерапію і психологічну ов терапію.
Вираз "хімічний засіб" або "протираковий засіб", або "протипухлинний засіб", або "протираковий лікарський іФ, засіб" що використовується тут, відноситься до будь-якої молекули, сполуки або способу лікування, які ка використовуються при лікуванні пухлин або раку.
Вираз "мала доза" або "знижена доза", що використовується тут, відноситься до дози, меншої інтервалу, що во звичайно вводиться, тобто меншої стандартної дози, що рекомендується |РПпузісіап" ЮОезК Кеїегепсе, 5АШЙ
Едіоп (2000)) або схожим джерелом. Така доза може бути достатньою для інгібування клітинної проліферації або впливає на людину сприятливим чином, або демонструє ефективність з меншими побічними ефектами в порівнянні зі стандартними способами лікування раку. Нормальні інтервали доз, що застосовуються для конкретних терапевтичних засобів і стандартних способів лікування раку, що використовуються для конкретних 65 Захворювань, розкриті, наприклад, у (Рпузісіапе" ОезК Кеїегепсе, 54 Еайіоп (2000) або в Сапсег: Ргіпсіріев 5
Ргасіїсе ої Опсоіоду. ЮОемМмйа, Ог., Неїтап, апа Козепрегд (ейз.) 2па еайоп, РпНийаде!рпіа, РА: 3. В.
ПИрріпсої Со., 1985).
Вираз "знижена токсичність", що використовується тут, відноситься до знижених побічних ефектів і видів токсичності, що спостерігаються в зв'язку з введенням антисмислових олігонуклеотидів і протиракових засобів зі зменшеною тривалістю і/або в менших дозах в порівнянні з іншими протоколами лікування і дозованими препаратами, що включають стандартні протоколи лікування і дозовані препарати, описані у |РПувзісіапв" Оевзк
Кеїегепсе, 54 Еаййоп (2000) або в Сапсег: Ргіпсіріез 45 Ргасіїсе ої Опсоіоду, ОемМміга, ог., НеПтап, апа
Козепбрега (еаз.) 2па еайоп, РНйШаадеїрніа, РА: .). В. Іірріпсок Со., 1985).
Вираз "цикл лікування" або "цикл", що використовується тут, відноситься до періоду, протягом якого 7/0 Вводиться один терапевтичний засіб або послідовність терапевтичних засобів. В одному зі здійснень, що включає застосування великої дози рсі-2-антисмислового олігомера в комбінації зі стандартною дозою протиракового терапевтичного засобу, переважний період часу для одного циклу лікування складає менше 14 діб. За даним винаходом розглядається принаймні один цикл лікування, в основному, переважно більше одного циклу. У деяких випадках потрібний один цикл лікування, як, наприклад, у разі досягнення значущого терапевтичного ефекту 7/5 Після одного циклу лікування.
Вираз "фармацевтично прийнятний носій", що використовується тут, відноситься до середовища-носія, яке не перешкоджає ефективній біологічній активності активного інгредієнта. Вказане несуче середовище є, по суті, інертним хімічно і нетоксичним.
Вираз "фармацевтично прийнятний", що використовується тут, означає схвалений регулюючою установою
Федерального уряду або уряду держави, або вказаний у Фармакопеї США або іншій загальновідомій фармакопеї для застосування у тварин, або, більш конкретно, для застосування у людей.
Термін "носій", що використовується тут, відноситься до розчинника, ад'юванта, наповнювача або носія, з яким вводять лікарський засіб. Такі носії можуть являти собою стерильні рідини, такі як сольові розчини у воді, або масла, включаючи масла нафтового, тваринного, рослинного або синтетичного походження, такі як с г арахісове масло, соєве масло, мінеральне масло, кунжутне масло і тому подібні. Сольовий розчин являє собою переважний носій, де фармацевтична композиція вводиться внутрішньовенно. Сольові розчини і водні розчини о); декстрози і гліцерину також можуть застосовуватися як рідкі носії зокрема, для розчинів для ін'єкції.
Відповідні фармацевтичні наповнювачі включають крохмаль, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, крейду, силікагель, стеарат натрію, гліцерину моностеарат, тальк, хлорид натрію, сухе молоко, гліцерин, му зо пропіленгліколь, воду, етанол і тому подібне. Якщо потрібно, носій може також містити малі кількості зволожуючого або емульгуючого засобу або засобів, буферних у відношенні рН. Дані композиції можуть приймати - форму розчинів, суспензій, емульсій, таблеток, пілюль, капсул, порошків, препаратів уповільненого вивільнення Ге! і тому подібного. Композиція може бути складена у вигляді супозиторію з традиційними зв'язуючими речовинами і носіями, такими як тригліцериди. Приклади відповідних фармацевтичних носіїв описані (Е. МУ. Магпіп в ї-
Кетіпіоп'є РІагтасеціїса! Зсіепсев)|. Прикладами відповідних фармацевтичних носіїв є різні катіонні ліпіди, ї- включаючи як необмежувальні приклади М-(1-(2,3-діолеїлокси)пропіл)-М,М,М-триметиламонію хлорид (0ООТМА) і діолеїлфосфатидил етанол амін (ОРЕ). Ліпосоми також є відповідними носіями для антисмислових олігомерів за винаходом. Такі композиції повинні містити терапевтично ефективну кількість сполуки разом з відповідною кількістю носія, так що утворюється форма для належного введення пацієнту. Препарат повинен задовольняти «
Вимогам способу введення. шо с Вираз "фармацевтично прийнятні солі? що використовується тут, відноситься до солей, отриманих з фармацевтично прийнятних, по суті, нетоксичних кислот і основ, включаючи неорганічні і органічні кислоти і )» основи. Фармацевтично прийнятні солі включають ті, що утворені вільними аміногрупами, такі як ті, що походять з соляної, фосфорної, оцтової, щавлевої, винної кислот і т.д., і ті, що утворені вільними карбоксильними групами, такі як ті, що походять з гідроксидів натрію, калію, амонію, кальцію, заліза, ізопропіламіну, -І триетиламіну, 2-етиламіноетанолу, гістидину, прокаїну і т.д.
Фігура 1: Знижена регуляція Всі-2 через 5 днів лікування рсі-2-антисмисловим олігомером в біоптатах
Ш- меланоми пацієнта Мо12.
Ге) Фігура 2: Фарбування ТОМЕЇ пухлинних біоптатів пацієнта Мо12 (права нога) до лікування (а), після 5ор Лікування Всі-2-антисмисловим олігомером (Б) і після лікування Всі-2-антисмисловим олігомером плюс ОТІС. ве Фігура 3: Метастази шкіри (а) і зображення комп'ютерної томографії тазової області (Б) пацієнта Мо12 до сп або після трьох циклів лікування Бсі-2-антисмисловим олігомером плюс ОТІС в дозі 6,5мг/кг/доба.
Даний винахід відноситься до композицій і способів для застосування рсі-2-антисмислового олігомера для лікування або профілактики порушень, пов'язаних з рсІі-2, особливо раку. Винахід також відноситься до в фармацевтичних композицій, що включають Бсі-2-антисмисловий олігомер, а також до способів для їх використання при профілактичному і терапевтичному лікуванні, включаючи доставку лікарського засобу і іФ, лікувальні режими. ка Винахід частково оснований на відкритті того, що короткі цикли лікування Брсі-2-антисмисловим олігомером, одним або в комбінації з іншими терапевтичними засобами, надавали пацієнтам, які страждають від бо захворювання, несподівано сильні ефекти поліпшення. Даний короткий лікувальний режим має додаткові переваги для суб'єкта - людини, такі як зручність, зниження психологічної травми і велика імовірність згоди з проведенням даного протоколу лікування. Інші відкриття включають: (1) короткі цикли лікування і знижені дози терапевтичних засобів при використанні в комбінації з Бсі-2-антисмисловим олігомером, (2) спрощені способи доставки фармацевтичних композицій, що включають, принаймні, один рсі-2-антисмисловий олігомер з іншими б5 терапевтичними засобами або без них, і (3) клінічно значущі лікувальні режими для багатьох типів раку. Таким чином, виявлення авторами того, що рсі-2-антисмисловий олігомер при введенні протягом короткого циклу лікування може викликати у пацієнтів з порушенням, пов'язаним з рсі-2, значущі терапевтичні реакції, надає поліпшені і відповідні для застосування фармацевтичні композиції, курси лікування і способи доставки.
Винахід також частково оснований на відкритті того, що великі дози рсі-2-антисмислового олігомера, одного або в комбінації з іншими терапевтичними засобами, володіє зниженою токсичністю, включаючи несподівано незначні ефекти в порівнянні з більшістю стандартних способів лікування раку, і надає пацієнтам, які страждають від захворювання, ефекти поліпшення. Лікувальний режим, що включає введення великої дози рсі-2-антисмислового олігомера, виявляє додаткові переваги для суб'єкта людини, такі як скорочення циклів лікування, менше число медикаментів або поліпшена ефективність. 70 В одному зі здійснень рсі-2-антисмисловий олігомер вводять людині протягом короткого циклу лікування для профілактики або лікування пов'язаного з рсі-2 порушення. Ще в одному здійсненні рсі-2-антисмисловий олігомер вводять людині у великих дозах для профілактики або лікування пов'язаного з рсі-2 порушення. В доповнення до впливу на уражені тканини, рсі-2-антисмисловий олігомер може захищати або лікувати нормальні тканини, що включають тканини, які містять клітини, що в нормі експресують ген Брсі-2. Крім того, рсі-2-антисмисловий 7/5 олігомер може захищати або лікувати нормальні тканини, які, хоча і не експресують ген рсі-2, наражаються на небезпеку за рахунок уражених тканин.
У конкретному варіанті здійснення даний винахід, крім того, відноситься до застосування комбінованого лікування для профілактики і лікування пов'язаного з рсІі-- порушення. Таке лікування включає застосування однієї або більше молекул, сполук або способів лікування, які сприяють профілактиці або лікуванню 2о захворювання. Приклади передбачуваних терапевтичних засобів включають біологічні засоби, хімічні засоби і терапевтичні способи лікування (наприклад, лікування опроміненням).
В іншому конкретному варіанті здійснення винахід відноситься до рсіІ-2-антисмислового олігомера, який вводять людині в комбінації з одним або більше протираковими засобами для профілактики або лікування раку.
Такі протиракові засоби включають одну і більше молекул, сполук або способів лікування, що володіють сч об Ппротираковою активністю. Приклади передбачуваних протиракових засобів включають біологічні засоби, хімічні засоби і терапевтичні способи лікування (наприклад, лікування опроміненням). о);
Ще в одному конкретному варіанті здійснення винахід відноситься до рсі-2-антисмислового олігомера, який вводять людині в комбінації з одним або більше протираковими засобами в знижених дозах для профілактики або лікування раку. Такі способи лікування можуть включати великі, стандартні або малі дози одного або більше ю зо Бсі-2-антисмислових олігомерів, причому цикли лікування можуть бути великої або малої тривалості. У конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до особливо великої дози рсі-2-антисмислового « олігомера, який вводять людині в комбінації з одним або більше протираковими засобами в сильно знижених Ге! дозах протягом укорочених циклів лікування для профілактики або лікування раку.
Даний винахід відноситься до застосування одного або більше рсі-2-антисмислових олігомерів або їх в. похідних, аналогів, фрагментів, гібридів, міметиків і тому подібного. Термін "похідне", що використовується ї- тут, відноситься до будь-якого фармацевтично прийнятного гомолога, аналога або фрагмента, відповідного фармацевтичній композиції за даним винаходом. Антисмислові олігомери, придатні для застосування за винаходом, включають нуклеотидні олігомери з довжиною у діапазоні 5-10, 10-20, 20-50, 50-75 або 75-100 основ, переважно з довжиною 10-40 основ, більш переважно з довжиною 15-25 основ, найбільш переважно довжиною 18 « основ. Послідовності-мішені можуть являти собою РНК або ДНК, і можуть бути одноланцюговими або шв с дволанцюговими. Молекули-мішені включають як необмежувальні приклади пре-мРНК, мРНК і ДНК. В одному зі здійснень молекулою-мішенню є мРНК. У переважному варіанті здійснення молекулою-мішенню є пре-мРНК бБсі-2 )» або мРНК рсІ--. У конкретному варіанті здійснення антисмислові олігомери гібридизуються з частиною послідовності в будь-якому місці пре-МРНК бБсі-2 або мРНК бБсі-2. Антисмислові олігомери переважно вибрані з
Тих олігомерів, які гібридизуються з сайтом ініціації трансляції, донорним сайтом сплайсингу, акцепторним -І сайтом сплайсингу, сайтами транспортування або сайтами деградації пре-мРНК або мРНК бсеі-2.
Деякі Бсі-2-антисмислові олігомери випробовували раніше з різними результатами |див., наприклад,
Ш- ЗЕОЛО. МО: 1-17 в патенті США Мо5831066). Приклади брсі-2-антисмислових олігомерів, які можуть
Ге) використовуватися за даним винаходом, детально описані в (заявці на патент США Мо08/217082, нині патент США
Мо5734033; в заявці на патент США Мо08/465485, нині патент США Мо5831066б; і в заявці на патент США ве Ме09/080285, нині патент США Моб60401811, кожна з яких включена сюди повністю як посилання. сп В одному з варіантів здійснення рсі-2-антисмисловий олігомер, по суті, комплементарний частині пре-мР НК або мРНК рсі-2, або частині пре-МРНК або мРНК, що відноситься до рсі-2. У переважному варіанті здійснення рсІ-2-антисмисловий олігомер гібридизується з частиною сайта ініціації трансляції кодуючого ланцюга пре-мР НК. бв У більш переважному здійсненні рсі-2-антисмисловий олігомер гібридизується з частиною кодуючого ланцюга пре-мРНК, яка включає сайт ініціації трансляції гена бсі-- людини. Більш переважно Бсі-2-антисмисловий іФ, олігомер включає послідовність ТАС, комплементарну послідовності ініціації АОС пре-мРНК або мРНК бсеі-2. ка В іншому здійсненні рсі-2-антисмисловий олігомер гібридизується з частиною донорного сайта сплайсингу кодуючого ланцюга пре-МРНК гена рсі-- людини. Переважно, даний нуклеотид включає послідовність СА, бо Комплементарну донорній послідовності сплайсингу СТ гена рсі-2, Її переважно додатково включає фланкуючі частини довжиною 5-50 основ, більш переважно приблизно 10-20 основ, які гібридизуються з частинами кодуючого ланцюга гена Бсі-2, які фланкують вказану донорну ділянку сплайсингу.
Ще в одному варіанті здійснення рсі-2-антисмисловий олігомер гібридизується з частиною акцепторного сайта сплайсингу кодуючого ланцюга пре-МмРНК гена рсІ-2 людини. Переважно даний нуклеотид включає послідовність 65 ТС, комплементарну акцепторній послідовності сплайсингу АС гена Бсі-2, і акцепторній послідовності сплайсингу АС бсі-2 і переважно додатково включає фланкуючі частини довжиною
5-50 основ, більш переважно приблизно 10-20 основ, які гібридизуються з частинами кодуючого ланцюга гена реІ-2, які фланкують вказану акцепторну ділянку сплайсингу. У іншому здійсненні рсі-2-антисмисловий олігомер гібридизується з частинами пре-мРНК або мРНК, що беруть участь в сплайсингу, транспорті або деградації.
Фахівець в даній області може визначити, що антисмислові олігомери, придатні для використання за винаходом, можуть також бути, по суті, комплементарні іншим ділянкам пре-МРНК або мРНК бсі-2 і можуть утворювати гібриди. Фахівцеві в даній області також буде зрозуміло, що антисмислові олігомери, які гібридизуються з частиною пре-МРНК або мРНК бсі-2, послідовність яких не є поширеною в транскриптах неспоріднених генів, є переважними, оскільки підтримують специфічність лікування. 70 Структура послідовності Бсі-2-антисмислового олігомера може також визначатися шляхом емпіричного тестування і оцінки клінічної ефективності незалежно від властивої йому гомології за послідовністю або гібридизацією з геном бсІ--, з пре-МРНК рсі--, з мРНК рсІі-2 або з нуклеотидними послідовностями, що відносяться до бБсіІ-2. Фахівцеві в даній області буде зрозуміло, що брсі-2-антисимслові олігомери, які характеризуються, наприклад, меншою гомологією за послідовністю, більшою або меншою мірою модифікованими /5 нуклеотидами, або більшою або меншою довжиною в порівнянні з такими за переважними здійсненнями, але які все одно викликають відповідь при клінічному лікуванні, також знаходяться в об'ємі даного винаходу.
Антисмислові олігомери можуть являти собою РНК або ДНК або їх похідні. Конкретна форма антисмислового олігомера може впливати на такі фармакокінетичні параметри олігомера як біодоступність, метаболізм, період півжиття і т.д. По суті, даний винахід відноситься до похідних антисмислового олігомера, що володіють го властивостями, які посилюють захоплення клітинами і стійкість до нуклеаз, які поліпшують скріплення з послідовністю-мішенню або посилюють розщеплення або деградацію послідовності-мішені.
Антисмислові олігомери можуть містити основи, що включають, наприклад, фосфоротіокислоти або метилфосфонові кислоти. Альтернативно антисмислові олігомери, можуть являти собою суміші олігомерів, що містять комбінації нуклеотидів на основі фосфодіефірів, фосфоротіокислоти і/або метилфосфонової кислоти, сч ов серед інших. Такі олігомери можуть володіти модифікаціями, що включають як необмежувальні приклади 2-0-алкільні або 2-О'-галогенові модифікації цукру, модифікації кістяка (наприклад, метилфосфонат, о); фосфородитісат, фосфор дитіосат, формацеталь, З3'-тіоформацеталь, сульфон, сульфамат, сполуки з нітроксидним кістяком, морфоліно похідні і похідні пептидної нуклеїнової кислоти (ПНК)) або похідні, де модифіковані групи основ (Едпої!т, еї аї, 1992, Реріде Мисівїс Асіаз (РІМА)-Оіїдописівеоїде Апаодцез МУЦЩИ Ап о ду зо Аспігаї Реріїде ВаскКропе). В іншому варіанті здійснення антисмислові олігомери включають кон'югати олігонуклеотидів і їх похідних |Сооасній, 1990, "Сопідайев ої оїідописієоїйдез апа / тодійва - оЇїдописіеоїідевг: а геміем/ ої ІНеїг зупіпевіз апа ргорегііев", Віосопісд. Спет. 1(3): 165-871). Ге!
Для терапевтичного застосування іп мімо переважним є похідне фосфоротіокислоти рсі-2-антисмислового олігомера, принаймні частково, внаслідок високої стійкості до деградації. В одному з варіантів здійснення в. рсІ-2-антисмисловий олігомер являє собою гібридний олігомер, що містить основи - похідні фосфоротіокислоти. В ї- іншому варіанті здійснення Бсі-2-антисмисловий олігомер містить принаймні один фосфоротіокислотний зв'язок. В іншому здійсненні рсі-2-антисмисловий олігомер містить принаймні три фосфоротіокислотні зв'язки. Ще в одному здійсненні рсі-2-антисмисловий олігомер містить принаймні три суміжні фосфоротіокислотні зв'язки. Ще в одному здійсненні Бсі-2-антисмисловий олігомер повністю складений фосфоротіокислотними зв'язками. Способи « отримання похідних олігонуклеотидів добре відомі в даній області. Див., наприклад, |Зіеїп еї аї., 1988, Мисі. шв с Асіаз Кев., 16: 3209-21 (фосфоротіокислота); ВіаКе еї аї., 1985, Віоспетівігу 24: 6132-38 (метилфосфонова кислота); Могуап еї аї., 1986, Мисі. Асідв Кев. 14: 5019-32 (альфа-дезоксинуклеотиди); Мопіа еї аї., 1993, )» "ЕмаІсайоп ої 2-тоадйей оіїдописіеокйдез сопіаїпіпд 2деоху дарз аз апіїзепве іпріріог5 ої депе ехргезвіоп", у. Віої. Спет. 268: 14514-22 (2'-О-метилрибонуклеозиди); Авзеїїпе еї аїЇ.,, 1984, Ргос. Маї).
Асай. Зсі. ОБА 81: 3297-3301 (акридин); Кпоїте еї аі., 1985, Віоспетіе 67: 783-9; Міазвом еї аїЇ., 1986, Мисі. -І Асіаз Кевз. 14: 4065-76 (М-2-хлорацетиламін і феназин); УУерь еї аїЇ., 1986, МисіІ. Асідз Кевз. 14: 7661-74 (Б-метил-М?-М-етаноцитозин); Воціогіп еї а. 1984, РЕВЗ Іейегв 172: 43-6 (Ге-етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕОТА) і аналоги); Спі-Нопуд еї а), 1986, Ргос. Май. Асай. Зсі БА 83: 7147-51 (Се) (5-гліциламідо-1,10-о-фенантролін); і Спи еї аї., 1985, Ргос. Май. Асад. зЗсі. ОБА 82: 963-7 (похідні Ддіетилентриамін-пентаоцтової кислоти (ОТРА)). ве Ефективна доза бБсіІ-2-антисмислового олігомера, що підлягає введенню протягом циклу лікування, с знаходиться у діапазоні приблизно 0,01-0,1, 0,1-1 або 1-10мг/кг/доба. Доза рсі-2-антисмислового олігомера, що підлягає введенню, може залежати від способу введення. Наприклад, внутрішньовенне введення рсІ-2-антисмислового олігомера, ймовірно, буде приводити до отримання всім організмом більшої дози, ніж доза, отримана всім організмом внаслідок місцевого застосування композиції, що містить Бсі-2-антисмисловий олігомер. В одному зі здійснень Бсі-2-антисмисловий олігомер вводять підшкірно в дозі, що становить о 0,01-10мг/кг/доба; більш переважно в дозі, що становить 4-Омг/кг/доба; найбільш переважно в дозі, що ко становить 5-7мг/кг/доба. В іншому здійсненні рсі-2-антисмисловий олігомер вводять внутрішньовенно в дозі 0,01-10мг/кг/доба; більш переважно в дозі 4-Умг/кг/доба; найбільш переважно в дозі 5-7мг/кг/доба. Ще в одному бо здійсненні Бсі-2-антисмисловий олігомер вводять місцево в дозі 0,01-10мг/кг/доба; більш переважно в дозі 0,01-0,1мг/кг/доба; найбільш переважно в дозі 1-5мг/кг/доба. Фахівцеві в даній області очевидно, що місцеве введення може приводити до отримання організмом загалом більш низьких доз. Наприклад, способи місцевого введення, такі як внутрішньопухлинне введення, внутрішньоочне введення або імплантація, можуть місцево продукувати високі концентрації Бсі-2-антисмислового олігомера, але представляти відносно низькі дози 65 Відносно всієї маси тіла. Таким чином, в деяких випадках передбачається, що місцеве введення
БсІ-2-антисмислового олігомера приводить до дози на цілий організм, яка дорівнює приблизно 0,01-5мг/кг/доба.
В іншому здійсненні протягом циклу лікування вводять особливо велику дозу рсі-2-антисмислового олігомера, яка знаходиться у діапазоні приблизно 10-20, 20-30 або 30-5Омг/кг/доба.
Більш того ефективна доза конкретного Бсі-2-антисмислового олігомера може залежати від додаткових факторів, включаючи тип раку, стан захворювання або стадію захворювання, токсичність олігомера, швидкість захоплення олігомера злоякісними клітинами, а також масу тіла, вік і стан здоров'я суб'єкта, якому має бути введення антисмислового олігомера. Через наявність іп мімо багатьох факторів, здатних перешкоджати дії або біологічній активності рсі-2-антисмислового олігомера, фахівець в даній області може зрозуміти, що ефективна кількість БсІ-2-антисмислового олігомера може бути різною для кожного суб'єкта. 70 В іншому здійсненні Бсі-2-антисмисловий олігомер знаходиться в дозі, введення якої приводить до концентрації БсІ-2-антисмислового олігомера в циркулюючій плазмі, яка дорівнює принаймні ЗОНМ (наномолей). Як зрозуміло фахівцеві в даній області, переважними можуть бути більш низькі або більш високі концентрації рсІ-2-антисмислового олігомера в плазмі, в залежності від способу введення. Наприклад, із згадуванням малої частини можливих способів, концентрація рсІ-2-антисмислового олігомера в плазмі, яка дорівнює принаймні ЗОнНМ, /5 Може відповідати внутрішньовенному, підшкірному, внутрішньом'язовому способам введення, способу введення з вивільненням, що контролюється, і пероральному способу введення. В іншому прикладі будуть, навпаки, вимагатися відносно низькі концентрації рсі-2-антисмислового олігомера в циркулюючій плазмі, наприклад при використанні способів місцевого введення, таких як, наприклад, внутрішньопухлинне введення, внутрішньоочне введення або імплантація, які проте можуть місцево приводити до високих, клінічно ефективних концентрацій рсІ-2-антисмислового олігомера на місцевому рівні.
Ще в одному здійсненні концентрація рсі-2-антисмислового олігомера в циркулюючій плазмі, що дорівнює принаймні ЗОНМ (наномолей), досягається приблизно через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 годин після введення рсі-2-антисмислового олігомера. Ще в одному здійсненні концентрація Бсі-2-антисмислового олігомера в циркулюючій плазмі, яка дорівнює принаймні ЗОНМ, досягається приблизно через 36-48 годин, переважно через сч 24-35 годин, більш переважно через 12-24 годин; найбільш переважно раніше ніж через 12 годин.
У конкретному здійсненні доза Бсі-2-антисмислового олігомера є великою дозою. В одному зі здійснень іо) концентрація рсі-2-антисмислового олігомера в циркулюючій плазмі складає принаймні ЗОНМ. В іншому здійсненні рівень Бсі-2-антисмислового олігомера в циркуляції дорівнює 1-10мкМ. Ще в одному здійсненні рівень рсІ-2-антисмислового олігомера в кровотоці становить 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10мкМ. Ще в одному ю зо здійсненні рівень рсі-2-антисмислового олігомера в кровотоці, який дорівнює 1-10мкМ, досягається приблизно через 36-48 годин, переважно через 24-35 годин, більш переважно через 12-24 годин, найбільш переважно раніше - ніж через 12 годин. Ге!
Велика доза може досягатися шляхом декількох введень за цикл. Альтернативно, велика доза може вводитися у вигляді одного болюсного введення. Одиничне введення великої дози може приводити до тимчасового - збільшення концентрації рсі-2-антисмислового олігомера в циркулюючій плазмі вище ЗОНМ. Більш того одиничне ї- введення особливо великих доз Бсі-2-антисмислового олігомера може приводити до концентрацій рсІ-2-антисмислового олігомера в циркулюючій плазмі, що складають від їмМмкМ до 10мкМ, після періоду набагато меншого ніж 12 годин, навіть менше ніж через одну годину.
Крім того, доза рсі-2-антисмислового олігомера може змінюватися в залежності від конкретного « Бсі-2-антисмислового олігомера, що використовується. Доза, що застосовується, ймовірно, відображає шв с урівноважений набір міркувань, серед яких стабільність, локалізація, захоплення клітинами і токсичність конкретного рсі-2-антисмислового олігомера. Наприклад, конкретний хімічно модифікований рсі-2-антисмисловий )» олігомер може виявляти велику стійкість до деградації, або може виявляти більш високу афінність відносно нуклеїнової кислоти-мішені, або може сильніше захоплюватися клітиною або клітинним ядром; і всі ці міркування
Можуть дозволяти застосування малих доз. Ще в одному прикладі конкретний хімічно модифікований -І рсі-2-антисмисловий олігомер може виявляти меншу токсичність, ніж інші антисмислові олігомери, і тому може застосовуватися у великих дозах. Таким чином, для даного рсІ-2-антисмислового олігомера відповідна доза для - введення може бути відносно великою або відносно малою. Відповідні дози можуть оцінюватися фахівцем в даній
Ге) області і даний винахід передбачає тривалу оцінку оптимальної схеми лікування для конкретного виду
БсІ-2-антисмислових олігомерів. Добова доза може вводитися шляхом одного або більше прийомів лікування. ве Інші фактори, які потрібно розглядати при визначенні ефективної дози Бсі-2-антисмислового олігомера, сп включають те, чи буде олігомер вводитися в комбінації з іншими терапевтичними засобами. У таких випадках відносна токсичність іншого терапевтичного засобу може бути показанням до застосування Бсі-2-антисмислового олігомера в малих дозах. Альтернативно, лікування великими дозами Бсі-2-антисмислового олігомера може приводити до використання комбінованих способів лікування зі зниженими дозами терапевтичних засобів. У конкретному здійсненні лікування особливо великою дозою рсі-2-антисмислового олігомера може приводити до
Ф; використання комбінованих способів лікування з сильно зниженими дозами терапевтичних засобів. Наприклад, ка лікування пацієнта 10, 20, 30, 40 або 5Омг/кг/доба рсІ-2-антисмислового олігомера може далі підвищувати чутливість суб'єкта до протиракових засобів. У таких випадках особливо велику дозу рсі-2-антисмислового бор олігомера комбінують, наприклад, з сильно укороченою схемою опромінення. В іншому прикладі особливо велика доза рсі-2-антисмислового олігомера приводить до значного посилення дії протиракових терапевтичних засобів.
Крім того, особливо великі дози рсі-2-антисмислового олігомера можуть також дозволяти скорочувати період введення терапевтично ефективної кількості Бсі-2-антисмислового олігомера і/або протиракового засобу, так що тривалість циклу лікування складає набагато менше 14 діб. 65 В одному зі здійснень протягом короткого циклу лікування із заданою тривалістю менше двох тижнів вводять рсі-2-антисмисловий олігомер на основі фосфоротіокислоти довжиною 18 основ з послідовністю
5-ТІСТСССАССОТОСОССАТ-3, який є комплементарним першим шести кодонам мРНК бсі-2 і гібридизується з відповідними основами РНК-мішені.
В одному зі здійснень 53139 вводять протягом 2-13 діб в дозі, що складає від 0,01 до 1Омг/мг/доба. У конкретному здійсненні 53139 вводять протягом 2-3, 4-5, 6-7, 8-9, 10-11 або 12-13 діб в дозі, що становить 0,01-1, 1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9 або 9-10мг/мг/доба; більш переважно в дозі 4-О9мг/кг/доба і найбільш переважно в дозі 5-7мг/кг/доба. В іншому здійсненні (33139 вводять у вказаній дозі протягом 3-9 діб.
Ще в одному здійсненні 53139 вводять у вказаній дозі протягом 4-7 діб. У переважному здійсненні (33139 вводять у вказаній дозі протягом 5-6 діб. У найбільш переважному здійсненні 53139 вводять в дозі 5-7мг/кг/доба 7/0 протягом 5-6 діб. Даний винахід відноситься до інших переважних лікувальних режимів в залежності від конкретного рсІ-2-антисмислового олігомера, що підлягає застосуванню, або в залежності від конкретного способу введення, або в залежності від того, чи водять рсі-2-антисмисловий олігомер як частину комбінованого лікування, наприклад, в комбінації з протираковим терапевтичним засобом. Добова доза може вводитися шляхом одного або більше прийомів лікування.
В іншому здійсненні (33139 вводять в особливо великій дозі, що становить приблизно 10-5Омг/кг/доба. У конкретному здійсненні (33139 вводять в особливо високій дозі, що становить приблизно 10-15, 16-20, 21-25, 26-30, 31-35, 36-40, 41-45 або 46-5О0мг/кг/доба. У подальшому здійсненні (33139 вводять у вказаній дозі протягом періоду тривалістю від 1 до 10 діб. Ще в одному здійсненні 53139 вводять у вказаній дозі протягом періоду тривалістю від 2 до 7 діб. Ще в одному здійсненні (33139 вводять у вказаній дозі протягом періоду тривалістю від З до 4 діб. У переважному здійсненні 53139 вводять в дозі, що становить 26-30, 31-35, 36-40, 41-45 або 46-5Омг/кг/доба, як мінімум, протягом 1 доби. Даний винахід відноситься до інших переважних лікувальних режимів в залежності від конкретного рсі-2-антисмислового олігомера, що підлягає застосуванню, або в залежності від конкретного способу введення, або в залежності від того, чи вводять рсі-2-антисмисловий олігомер як частину комбінованого лікування, наприклад, в комбінації з протираковим терапевтичним засобом. сч
Добова доза може вводитися шляхом одного або більше прийомів лікування.
Описаний тут винахід відноситься до способу профілактики або лікування раку, що включає введення о); терапевтично ефективної кількості рсі-2-антисмислового олігомера, в тому числі, як необмежувальний приклад, великі дози даного олігомера, людині, яка потребує такого лікування. Крім того, даний винахід відноситься до застосування короткого періоду введення рсі-2-антисмислового олігомера. Нормальні, не ракові клітини діляться ю зо З частотою, характерною для конкретного клітинного типу. При трансформації клітини в злоякісний стан відбувається клітинна проліферація, що не контролюється, і зниження клітинної загибелі, і тому ознакою - ракового типу клітин є невпорядкований поділ клітин або клітинне зростання. Приклади типів раку включають як ду необмежувальний список неходжкінську лімфому, лімфому Ходжкіна, лейкоз (наприклад, гострий лейкоз, такий як гострий лімфоцитарний лейкоз, гострий мієлоцитарний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, хронічний ї- лімфоцитарний лейкоз, множинна мієлома), карциному товстого кишечнику, карциному прямої кишки, рак ча підшлункової залози, рак молочної залози, рак яєчника, рак передміхурової залози, нирково-клітинну карциному, гепатому, карциному жовчних протоків, хоріокарциному, рак шийки матки, рак яєчка, карциному легень, карциному сечового міхура, меланому, рак шиї і голови, рак головного мозку, рак з невідомим місцем виникнення, неоплазми, рак периферичної нервової системи, рак центральної нервової системи, пухлини (наприклад, «
Фібросаркома, міксосаркома, ліпосаркома, хондросаркома, остеогенна саркома, хордома, злоякісна гемангіома, шо с ендстеліома, лімфангіосаркома, лімфангіоендотеліома, синовіома, мезотеліома, пухлина Юінга, лейоміосаркома, рабдоміосаркома, плоскоклітинна карцинома, базально-клітинна карцинома, аденокарцинома, карцинома потових )» залоз, карцинома сальних залоз, папілярна карцинома, папілярні аденокарциноми, цистаденокарцинома, медулярний рак, бронхогенна карцинома, семинома, ембріональна карцинома, пухлина Вільмса, дрібноклітинна карцинома легень, епітеліальна карцинома, гліома, астроцитома, медулобластома, краніофарингіома, -І епендимома, пінеалома, ангіобластома, слухова неврома, олігодендрогліома, менінгіома, нейробластома і ретинобластома), хвороба важких ланцюгів, метастазування або будь-яке захворювання або порушення, що ш- характеризується неконтрольованим або аномальним клітинним зростанням.
Ге) У переважному здійсненні даний винахід додатково відноситься до застосування комбінованої терапії для 5р профілактики або лікування раку. Наприклад, рак передміхурової залози можна лікувати фармацевтичною ве композицією рсі-2-антисмислового олігомера в комбінації з паклітакселом, доцетакселом, мітоксантроном і/або сп антагоністом андрогенового рецептора (наприклад, флутамідом). Як інший приклад рак молочної залози можна лікувати фармацевтичною композицією, яка включає рсі-2-антисмисловий олігомер в комбінації з доцетакселом, паклітакселом, цисплатином, 5-фторурацилом, доксорубіцином і/або УР-16 (етопозид). Як інший приклад, лейкоз дв Можна лікувати фармацевтичною композицією, що включає рсі-2-антисмисловий олігомер в комбінації з флударабіном, цитозин-арабінозидом, гемтузимабом (ММ ОТАКО), даунорубіцином, метотрексатом, іФ, вінкристином, б-меркаптопурином, ідарубіцином, мітоксантроном, етопозидом, аспаргіназою, преднізоном і/або ка циклофосфамідом. Як інший приклад, мієлому можна лікувати фармацевтичною композицією, що включає рсі-2-антисмисловий олігомер в комбінації з дексаметазоном. Як інший приклад, меланому можна лікувати бо фармацевтичною композицією, що включає рсІ-2-антисмисловий олігомер в комбінації з дакарбазином. Як інший приклад, рак ободової і прямої кишки можна лікувати фармацевтичною композицією, що включає рсі-2-антисмисловий олігомер в комбінації з іринотеканом. Як інший приклад, рак легень можна лікувати фармацевтичною композицією, що включає бБсі-2-антисмисловий олігомер в комбінації з паклітакселом, доцетакселом, етопозидом і/або цисплатином. Як інший приклад, неходжкінську лімфому можна лікувати 65 фармацевтичною композицією, що включає Брсі-2-антисмисловий олігомер в комбінації з циклофосфамідом,
СНОР, етопозидом, блеоміцином, мітоксантроном і/або цисплатином. Як інший приклад, рак шлунка можна лікувати фармацевтичною композицією, що включає Бсі-2-антисмисловий олігомер в комбінації з цисплатином. Як інший приклад, рак підшлункової залози можна лікувати фармацевтичною композицією, що включає рсі-2-антисмисловий олігомер в комбінації з гемцитабіном. Дані комбіновані способи лікування також можуть Використовуватися для профілактики раку або рецидиву раку.
Комбіноване лікування також включає, в доповнення до введення бБсі-2-антисмислового олігомера, застосування однієї або більше молекул, сполук або способів лікування, які сприяють профілактиці або лікуванню раку, причому дані молекули, сполуки або способи лікування включають як необмежувальні приклади хімічні засоби, засоби імунотерапії, протиракові вакцини, антиангіогенні засоби, цитокіни, гормонотерапію, 7/0 генотерапію і опромінення.
В одному зі здійснень раковому хворому в доповнення до рсі-2-антисмислового олігомера вводять один або більше хімічних засобів. Приклади хімічних засобів, що відносяться до даного винаходу, включають як необмежувальний список цитозин-арабінозид, таксоїди (наприклад, паклітаксел, доцетаксел), антитубулінові засоби (наприклад, паклітаксел, доцетаксел, епотилон В або їх аналоги), цисплатин, карбоплатин, адріаміцин, /5 тенопозид, мітозантрон, 2-хлордезоксинаденозин, алкілуючі засоби (наприклад, циклофосфамід, мехлоретамін, тіоепа, хлорамбуцил, мелфалан, кармустин (ВМ), ломустин (ССМУ), циклотосфамід, бусульфан, дибромманіт, стрептозотоцин, мітоміцин С і цис-дихлордіаміноплатина (І) (СОР), цисплатин, тіотепа), антибіотики (наприклад, дактиноміцин (раніше актиноміцин), блеоміцин, мітраміцин, антраміцин), антиметаболіти (наприклад, метотрексат, б-меркаптопурин, б-тіогуанін, цитарабін, 5-фторурацил, флударабін, гемцитабін, дакарбазин, 2о темозоламід), аспаргіназу, бацилу Кальметта-Герена, дифтерійний токсин, гексаметилмеламін, гідроксисечовину,
ІЇ У5ООКЕМОФ), аналоги нуклеозидів, рослинні алкалоїди (наприклад, таксол, паклітаксел, камптотецин, топотекан, іринотекан (САМРТОБАК, СРТ-11), вінкристин, алкалоїди барвінку, такі як вінбластин), подофілотоксин (включаючи похідні, такі як епіподофілотоксин, МР-16 (етопозид), ММ-26 (теніпозид)), цитохалазин В, граміцидин 0, етидій-бромід, еметин, мітоміцин, прокарбазин, мехлоретамін, антрацикліни (наприклад, сч даунорубіцин (раніше дауноміцин), доксорубіцин, ліпосомальний доксорубіцин), дигідроксіантрациндіон, мітоксантрон, мітраміцин, актиноміцин О, прокаїн, тетракуїн, лідокаїн, пропранолол, пуроміцин, антимітотичні о); засоби, абрин, рицин А, екзотоксин псевдомонади, фактор зростання нервової тканини, тромбоцитарний фактор зростання, тканинний активатор плазміногену, алдеслейкін, алутамін, анастрозл, бікалутамід, біаоміцин, бусульфан, капецитабін, карбоплаїн, хлорабусил, кладрибін, циларабін, дакліноміцин, естрамустин, флоксурідин му зо ЧФохигідне), гамцитабін, гозереїн (дозегеіпе), ідарубіцин, ітофосфамід, лейпроліду (Іаиргоїїде) ацетат, левамізоль, ломустин, мехлоретамін, магестрол, ацетат, меркаптопурин, месна, мітоланк, пегаспергазу, - пентослатин, пікаміцин, рітуксимаб (гпішхптабр), кампат-1, страплозоцин, тіогуанін, третиноїн, вінорелбін або Ге! їх будь-які фрагменти, члени їх сімейств або похідні, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі. Також до даного винаходу відносяться композиції, що включають один або більше хімічних засобів (наприклад, РІГ Ас, в.
СНОР). РАС включає флударабін, цитозин-арабінозид (Ага-С) і 5-С5БЕ. СНОР включає циклофосфамід, ї- вінкристин, доксорубіцин і преднізон.
В одному зі здійснень вказаним хімічним засобом є дакарбазин в дозі у діапазоні 200-4000мг/м2/цикл. У переважному здійсненні вказана доза знаходиться у діапазоні 700-1000мг/м/цикл. В іншому здійсненні вказаним « хімічним засобом є флударабін в дозі у діапазоні 25-5Омг/м"/цикл. В іншому здійсненні вказаним хімічним засобом є цитозинарабінозид (Ага-С) в дозі у діапазоні 200-2000мг/м2/цикл. В іншому здійсненні вказаним З с хімічним засобом є доцетаксел в дозі у діапазоні 1,5-7,5мг/кг/ цикл. В іншому здійсненні вказаним хімічним у» засобом є паклітаксел в дозі у діапазоні 5-15мг/кг/цикл. Ще в одному здійсненні вказаним хімічним засобом є цисплатин в дозі у діапазоні 5-20мг/кг/цикл. Ще в одному здійсненні вказаним хімічним засобом є 5-фторурацил в дозі у діапазоні 5-20мг/кг/цикл. Ще в одному здійсненні вказаним хімічним засобом є доксорубіцин в дозі у діапазоні 2-8мг/кг/цикл. Ще в одному здійсненні вказаним хімічним засобом є епіподофілотоксин в дозі у ш- діапазоні 40-16бОмг/кг/цикл. Ще в одному здійсненні вказаним хімічним засобом є циклофосфамід в дозі у -І діапазоні 50-200мг/кг/цикл. Ще в одному здійсненні вказаним хімічним засобом є іринотекан в дозі у діапазоні 50-75, 75-100, 100-125 або 125-150мг/м2/цикл. Ще в одному здійсненні вказаним хімічним засобом є вінбластин в ї-о дозі у діапазоні 3,7-5,4, 5,5-7,4, 7,5-11 або 11-18,5мг/м2/цикл. Ще в одному здійсненні вказаним хімічним засобом т. 50 є вінкристин в дозі у діапазоні 0,7-1,4 або 1,5-2мг/м2/цикл. Ще в одному здійсненні вказаним хімічним засобом є сп метотрексат в дозі у діапазоні 3,3-5, 5-10, 10-100 або 100-1000Омг/м/цикл.
У переважному здійсненні даний винахід додатково відноситься до застосування малих доз хімічного засобу при введенні його як частини лікувального режиму з рсі-2-антисмисловим олігомером. Наприклад, початкове дв Лікування ресі-2-антисмисловим олігомером підвищує чутливість пухлини до подальшої обробки дозою хімічного засобу, причому дана доза близька до нижньої межі дозування, прийнятого при введенні хімічного засобу у іФ, відсутності рсІі-2-антисмислового олігомера, або менше нього. В одному зі здійснень раковому хворому вводять ко рсі-2-антисмисловий олігомер і малу дозу (наприклад, від 6 до бОмг/м"/доба або нижче) доцетакселу. В іншому здійсненні раковому хворому вводять брсі-2-антисмисловий олігомер і малу дозу (наприклад, від 10 до 6о /135мг/м?/доба або нижче) паклітакселу. Ще в одному здійсненні раковому хворому вводять рсі-2-антисмисловий олігомер і малу дозу (наприклад, від 2,5 до 25мг/м"/доба або нижче) флударабіну. Ще в одному здійсненні раковому хворому вводять рсі-2-антисмисловий олігомер і малу дозу (наприклад, від 0,5 до 1,5г/м 2/доба або нижче) цитозин-арабінозиду (Ага-С).
Тому даний винахід відноситься до застосування одного або більше рсі-2-антисмислових олігомерів, які бо вводять перед, після або одночасно з малими дозами хімічних засобів для профілактики або лікування раку.
В одному зі здійснень вказаним хімічним засобом є цисплатин, наприклад, РІ АТІМОЇ. або РІ АТІМОЇГ АОС (Вгізіо!
Муегв) в дозі у діапазоні 5-10, 10-20, 20-40 або 40-75мг/м2/цикл. В іншому здійсненні пацієнту з раком яєчника вводять дозу цисплатину в діапазоні 7,5-75мг/м г/цикл. В іншому здійсненні пацієнту з раком сечового міхура вводять дозу цисплатину в діапазоні 5-50мг/м 2/цикл.
В іншому здійсненні вказаним хімічним засобом є карбоплатин, наприклад РАКАРІ АТІМ (Вгізіо! Муегз) в дозі у діапазоні 2-4, 4-8, 8-16, 16-35 або 35-75мг/м2/цикл. В іншому здійсненні пацієнту з раком яєчника вводять дозу карбоплатину в діапазоні 7,5-75мг/м"/цикл. В іншому здійсненні пацієнту з раком сечового міхура вводять дозу карбоплатину в діапазоні 5-БОмг/м/цикл. В іншому здійсненні пацієнту з раком яєчок вводять дозу карбоплатину то в діапазоні 2-20мг/м 2/цикл.
В іншому здійсненні вказаним хімічним засобом є циклофосфамід, наприклад, СУТОХАМ (Вгізіо! Муегз Запцірб) в дозі у діапазоні 0,25-0,5, 0,5-1, 1-2, 2-5, 5-10, 10-20, 20-4Омг/кг/цикл. В іншому здійсненні пацієнту зі злоякісною пухлиною вводять дозу циклофосфаміду в діапазоні 4-4Омг/кг/цикл. В іншому здійсненні пацієнту з доброякісною пухлиною вводять дозу циклофосфаміду в діапазоні 0,25-2,5мг/кг/цикл.
В одному зі здійснень вказаним хімічним засобом є цитарабін, наприклад, СУТОБЗАК-) (Рпагтасіа 5 Оріопп) в дозі у діапазоні 0,5-1, 1-4, 4-10, 10-25, 25-50 або 50-100мг/м г/цикл. В іншому здійсненні пацієнту з гострим лейкозом вводять дозу цитарабіну в діапазоні 10-100мг/м г/цикл. В іншому здійсненні пацієнту з менінгеальним лейкозом вводять дозу цитарабіну в діапазоні 0,5-5мг/м "/цикл. В іншому здійсненні раковому хворому вводять дозу цитарабінових ліпосом, наприклад ОЕРОСУТ (Спігоп Согр.), у діапазоні 5-5Омг/м /цикл.
В іншому здійсненні вказаним хімічним засобом є дакарбазин, наприклад, ОТІС або ОТІС СОМЕ (Вауег Согр.) в дозі у діапазоні 15-250мг/м?/цикл або у діапазоні 0,2-2мг/кг/цикл. В іншому здійсненні пацієнту з хворобою
Ходжкіна вводять дозу дакарбазину в діапазоні 15-15Омг/м г/цикл. В іншому здійсненні пацієнту зі злоякісною меланомою вводять дозу дакарбазину в діапазоні 0,2-2мг/кг/цикл. с
В іншому здійсненні вказаним хімічним засобом є топотекан, наприклад, НУСАМТІМ (ЗтійКіїпе Вееспат) в о дозі у діапазоні 0,1-0,2, 0,2-0,4, 0,4-0,8 або 0,8-1,5мг/м/цикл.
В іншому здійсненні вказаним хімічним засобом є іринотекан, наприклад САМРТОЗАК (РІагтасіа 5 Оріопп), в дозі у діапазоні 5-10, 10-25 або 25-БОМГг/Мм/ЦИКЛ.
В іншому здійсненні вказаним хімічним засобом є флударабін, наприклад РІ ОБАКА (Вегіех І арогайогієв), в й дозі у діапазоні 2,5-5, 5-10, 10-15 або 15-25мг/м2/цикл. «І
В іншому здійсненні вказаним хімічним засобом є цитозин-арабінозид (Ага-С) в дозі у діапазоні Ге! 200-2000мг/м ?/цикл.
В іншому здійсненні вказаним хімічним засобом є доцетаксел, наприклад ТАХОТЕКЕ (КПопе Рошіепс Когег), в -
Зв дозі у діапазоні 6-10, 10-30 або 30-бОмг/м/цикл. ч-
В іншому здійсненні вказаним хімічним засобом є паклітаксел, наприклад ТАХОЇ| (Вгізіо! Муегз Запцірб), в дозі у діапазоні 10-20, 20-40, 40-70 або 70-135мг/кг/цикл.
В іншому здійсненні вказаним хімічним засобом є 5-фторурацил в дозі у діапазоні 0,5-Бмг/кг/цикл.
В іншому здійсненні вказаним хімічним засобом є доксорубіцин, наприклад АОКІАМУСІМ (РПпаптасіа 85 « 40. МОріопп), СОХІ!. (АІга), КОВЕХ (Вгівіої! Муегз Запцібвб), в дозі у діапазоні 2-4, 4-8, 8-15, 15-30 або 30-вОмг/кг/цикл. -ш с В іншому здійсненні вказаним хімічним засобом є етопозид, наприклад МЕРЕЗІО (Рпагтасіа 5 Оріопп), в дозі у діапазоні 3,5-7, 7-15, 15-25 або 25-БОмг/м2/цикл. В іншому здійсненні пацієнту з раком яєчок вводять дозу )» етопозиду в діапазоні 5-5Омг/м2/цикл. В іншому здійсненні пацієнту з дрібноклітинним раком легень вводять дозу етопозиду в діапазоні 3,5-З3Б5мг/м/цикл.
В іншому здійсненні вказаним хімічним засобом є вінбластин, наприклад 7 МЕ ВАМ (Еїї ЦІУ), в дозі у діапазоні 0,3-0,5, 0,5-1, 1-2, 2-3 або 3-3,7мг/м/цикл. -І В іншому здійсненні вказаним хімічним засобом є вінкристин, наприклад ОМСОМІМ (Еїї ГіШу), в дозі, що с становить 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6 або 0, 7мг/м/цикл.
В іншому здійсненні вказаним хімічним засобом є метотрексат в дозі у діапазоні 0,2-0,9, 1-5, 5-10, 10-20. ї 50 В іншому здійсненні Бсі-2-антисмисловий олігомер вводять в комбінації з одним або більше сп імунотерапевтичними засобами, такими як антитіла і імуномодулятори, які включають як необмежувальні приклади рітуксан, рітуксимаб, кампат-1, гемтузумаб або трастузумаб.
В іншому здійсненні рсІ-2-антисмисловий олігомер вводять в комбінації з одним або більше антиангіогенними засобами, які включають як необмежувальні приклади ангіостатин, талідомід, крингл 5, ендостатин, серпін (інгібітор серинових протеаз), антитромбін, М-кінцевий протеолітичний фрагмент фібронектину масою 29кДа і (Ф) С-кінцевий протеолітичний фрагмент фібронектину масою 40кДа, протеолітичний фрагмент пролактину масою
ГФ 16кДа, протеолітичний фрагмент тромбоцитарного фактора 4 масою 7,8кДа, пептид довжиною 13 амінокислот, відповідний фрагменту тромбоцитарного фактора 4 |Маїопе еї аїЇ., 1990, Сапсег Кев. 51: 2077-2083), пептид довжиною 14 амінокислот, відповідний фрагменту колагену | |Тоїта еї аї., 1993, 9. СеїІ Віоії. 122: 497-511), бо пептид довжиною 19 амінокислот, відповідний фрагменту тромбоспондину І (Тоїзта еї аї!., 1993, 9. Сеї! Віо!. 122: 497-511), пептид довжиною 20 амінокислот, відповідний фрагменту 5РАКС |Заде еї аї., 1995, у). Сеї..
Віоспет. 57: 1329-1334)Ї, або будь-які їх фрагменти, члени їх сімейств або їх похідні, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі. в Також описані інші пептиди, які інгібують ангіогенез і відповідні фрагментам ламініну, фібронектину, проколагену і ЕСЕ |див. огляд Сао, 1998, Ргод. Мої. ЗиубрсеїІ. ВіоЇ. 20: 161-176). Показано, що моноклональні антитіла і циклічні пентапептиди, що блокують деякі інтегрини, які зв'язують КОЮО-білки (тобто білки, що містять пептидний мотив Агд-с1Іу-Азр), володіють активністю з придушення васкуляризації ІВгоокз еї аї!., 1994,
Зсіепсе 264: 569-571; Наттез еї аі., 1996, Маїшге Меадісіпе 2: 529-533). Більш того інгібування рецептора урокіназного активатора плазміногену рецепторними антагоністами придушує ангіогенез, пухлинне зростання і метастазування |Міп еї аЇ., 1996, Сапсег Кев. 56: 2428-33; Стомеу еї аіІ., 1993, Ргос. Май. Асад. Зсі. ОБА 90: 5021-25). Застосування таких антиангіогенних засобів також відноситься до даного винаходу.
В іншому здійсненні рсІ-2-антисмисловий олігомер вводять в комбінації з режимом опромінення.
В іншому здійсненні рсі-2-антисмисловий олігомер вводять в комбінації з одним або більше цитокінами, які 7/0 Включають як необмежувальні приклади лімфокіни, фактори некрозу пухлини, цитокіни, подібні факторам некрозу пухлини, лімфотоксин-у, лімфотоксин-В, інтерферон-у, інтерферон-В, макрофагальні білки запалення, гранулоцитарно-моноцитарний колонієстимулюючий фактор, інтерлейкіни (включаючи як необмежувальні приклади інтерлейкін-ї, інтерлейкін-2, інтерлейкін-б, інтерлейкін-12, інтерлейкін-15, інтерлейкін-18) , ліганди ОХ40, СО27, СО30, 2040 або СО137, Раз-ГРаз-ліганд, 4-188В1,, ендотеліальний білок активації моноцитів 75 або будь-які їх фрагменти, члени їх сімейств або їх похідні, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі.
Ще в одному здійсненні Брсі-2-антисмисловий олігомер вводять в комбінації з протираковою вакциною.
Необмежувальні приклади протиракових вакцин включають аутологічні клітини або тканини, неаутологічні клітини або тканини, канцероембріональний антиген, альфа-фетопротеїн, людський хоріонічний гонадотропін, живу вакцину ВСО, білки меланоцитарного ряду (наприклад, др100, МАКТ-1/МеїапА, ТКР-1 (др75), тирозиназу, широко поширені пухлиноспецифічні антигени (наприклад, ВАСЕ, ЗАСЕ-1ї, (ЗАСЕ-2, МАСЕ-1ї, МАСЕ-3,
М-ацетил-глюкозамінілтрансфераза-М, РІ15), мутантні антигени, пухлиноспецифічні (В-катенін, МОМ-1, СОКУ), антигени, що не відносяться до меланоми (наприклад, НЕК-2/пеи (карцинома молочної залози і яєчника), людський папіломавірус-Еб, Е7 (карцинома шийки матки), МОС-1 (карцинома молочної залози, яєчника і підшлункової шлунка)). Загальну характеристику пухлинних антигенів людини, розпізнаваних Т-клітинами, див. У су
Ц|Корріпз апа Камакаті, 1996, Си. Оріп. Іттипої. 8: 628-36). Протиракові вакцини можуть являти собою обчищені препарати або можуть не бути такими. о
Ще в одному здійсненні рсі-2-антисмисловий олігомер застосовується спільно з гормональним лікуванням.
Гормональні терапевтичні способи включають застосування агоністів гормонів, антагоністів гормонів (наприклад, флутамід, тамоксифен, лейпроліду ацетат ((ШРКОМ)) і стероїди (наприклад, дексаметазон, ретиноїди, бетаметазони, кортизол, кортизон, преднізон, дегідротестостерон, глюкокортикоїди, мінералокортикоїди, естроген, тестостерон, прогестини). М
Ще в одному здійсненні Брсі-2-антисмисловий олігомер застосовується при лікуванні раку спільно з Ге») генотерапевтичною програмою.
В одному зі здійснень рсі-2-антисмисловий олігомер вводять пацієнту з раком в комбінації з одним або в більше протираковими терапевтичними засобами протягом короткого циклу лікування, для лікування раку. В ї- одному зі здійснень тривалість вказаного циклу лікування лежить у діапазоні 2-13 діб. В іншому здійсненні тривалість вказаного циклу лікування лежить у діапазоні 3-9 діб. В іншому здійсненні тривалість вказаного циклу лікування лежить у діапазоні 4-7 діб. Ще в одному здійсненні тривалість вказаного циклу лікування лежить у діапазоні 5-6 діб. Тривалість лікування протираковим терапевтичним засобом може змінюватися в « 0 залежності від конкретного протиракового терапевтичного засобу, що застосовується. Даний винахід також ш
Гані відноситься до введення добових доз з перервами, розділяючи їх на декілька неповних введень. Відповідний час введення конкретного протиракового терапевтичного засобу буде встановлений фахівцем в даній області, і даний )» винахід передбачає тривале встановлення оптимальних схем лікування для кожного протиракового терапевтичного засобу.
Даний винахід відноситься принаймні до одного циклу, переважно до більше ніж одного циклу, протягом яких -І вводиться один терапевтичний засіб або послідовність терапевтичних засобів. У переважному здійсненні даний цикл за тривалістю коротше 14 діб. В одному зі здійснень тривалість одного циклу становить 10-13 діб. У і переважному здійсненні тривалість одного циклу становить 7-9 діб. У найбільш переважному здійсненні (Те) тривалість одного циклу становить 5-6 діб. Відповідний період часу для одного циклу буде встановлений фахівцем в даній області, як і загальне число циклів і інтервал між циклами. Даний винахід відноситься до шк тривалої оцінки оптимальних схем лікування для кожного Бсі-2-антисмислового олігомера і протиракового 4 терапевтичного засобу.
Даний винахід додатково надає фармацевтичну композицію, що містить Брсі-2-антисмисловий олігомер і фармацевтично прийнятний носій. Відповідні фармацевтично прийнятні носії включають по суті хімічно інертні і нетоксичні композиції, які не перешкоджають ефективному вияву біологічної активності фармацевтичної композиції. Приклади відповідних фармацевтичних носіїв включають як необмежені приклади розчини солей,
Ф, розчини гліцерину, етанол, М-1(2,3-діолеіїлокси)пропіл- /М,М,М-триметиламонію хлорид (0ОТМА), ко діолеїлфосфатидилетаноламін (ОРЕ) і ліпосоми. Такі композиції повинні містити терапевтично ефективну кількість препарату, разом з відповідною кількістю носія так, щоб являти собою форму для правильного введення бо пацієнту. Склад повинен відповідати способу введення. Наприклад, пероральне введення вимагає кишкових покриттів для захисту антисмислового олігомера від деградації в шлунково-кишковому тракті. В іншому випадку антисмисловий олігомер може бути введений в складі ліпосом для захисту антисмислового олігомера від ферментів деградації, полегшення транспорту в систему циркуляції і ефективної доставки Через клітинні мембрани у внутрішньоклітинні ділянки. 65 В іншому здійсненні фармацевтична композиція включає рсі-2-антисмисловий олігомер, один або більше терапевтичних засобів і фармацевтично прийнятний носій. У конкретному здійсненні фармацевтична композиція містить рсі-2-антисмисловий олігомер, один або більше протиракових терапевтичних засобів і фармацевтично прийнятний носій.
В одному зі здійснень фармацевтична композиція, що містить рсі-2-антисмисловий олігомер, з іншими терапевтичними засобами або без них і фармацевтично прийнятний носій знаходяться в ефективній дозі.
В одному зі здійснень фармацевтична композиція містить Бсі-2-антисмисловий олігомер в дозах приблизно 0,01-0,1, 0,1-1, 1-5 або 6-1О0мг/кг/доба; переважно в дозі 4-Умг/кг/доба; більш переважно в дозі 5-7мг/кг/доба і фармацевтично прийнятний носій. Діюча кількість будь-якого конкретного введеного антисмислового олігомера може залежати від декількох факторів, таких як тип раку, токсичність антисмислового олігомера для нормальних 70 клітин тіла, рівень захоплення антисмислового олігомера клітинами пухлини і вага і вік індивіда, якому вводиться антисмисловий олігомер. Внаслідок існування іп мімо багатьох факторів, що можуть перешкоджати дії або вияву біологічної активності антисмислового олігомера, ефективна кількість антисмислового олігомера може варіюватися для кожного індивіда.
В іншому здійсненні фармацевтичні композиції за винаходом містять рсі-2-антисмисловий олігомер у надзвичайно високій дозі, у діапазонах приблизно від 10 до 5Омг/кг/доба. В особливому здійсненні надзвичайно висока доза бБсі-2-антисмислового олігомера в межах 11-15, 16-20, 21-25, 26-30, 31-35, 36-40, 41-45, 46-50мг/кг/доба вводиться протягом циклу лікування.
Вибір переважної ефективної дози може бути визначений (наприклад, за допомогою клінічних випробувань) фахівцем в даній області, беручи до уваги декілька факторів, відомих звичайному фахівцеві в даній області.
Такі фактори включають конкретну форму антисмислового олігомера, фармакокінетичні параметри олігомера, такі як біодоступність, метаболізм, період півжиття і т.п., які встановлюють протягом процесів розробки, що звичайно застосовуються для отримання схвалення фармацевтичного складу регулюючим органом. Додаткові фактори в підборі дози включають підлягаючу лікуванню хворобу, міру корисності пацієнту, яку необхідно досягнути, масу тіла пацієнта, імунний статус пацієнта, шлях введення, розгляд того, чи є введення с ге антисмислового олігомера або комбінаційного терапевтичного засобу однократним або постійним, супутні лікувальні заходи і інші фактори, що впливають на ефективність введеного фармацевтичного засобу, відомі о); фахівцям в даній області.
Композиції за винаходом можуть бути складені в нейтральній формі або у вигляді солей. Фармацевтично прийнятні солі включають солі, утворені з вільними аміногрупами, такі як солі, отримані з соляної, фосфорної, ю
Зо оцтової, щавлевої, винної кислот і т.п., Її солі, утворені з вільними карбоксильними групами, такі як солі, отримані з гідроксидів натрію, калію, аміаку, кальцію, заліза, ізопропіламіну, триетиламіну, « 2-етиламіноетанолу, гістидину, прокаїну і т.п. Ге!
У переважному здійсненні відповідно до звичайних процедур композиції складають як фармацевтичні композиції, адаптовані для підшкірної ін'єкції або внутрішньовенного введення людині. Звичайно композиції для в. підшкірної ін'єкції або внутрішньовенного введення є розчинами в стерильному ізотонічному водному буфері. ї-
Коли необхідно, композиція може також включати розчинювальний засіб і місцевий анестезуючий засіб, такий як лідокаїн, для полегшення болю в місці ін'єкції. Взагалі, складові постачають окремо або змішаними разом в єдину дозовану форму, наприклад, таку як сухий збезводнений порошок або безводний концентрат в герметично запаяному контейнері, такому як ампула або саше, з вказуванням кількості активної речовини. Коли композиція « 70 ВВОДИТЬСЯ шляхом інфузії, його можна вмістити в інфузійні флакони, балони або іншому прийнятному контейнері, (7-3 с що містить стерильну воду фармацевтичної міри очищення, сольовий розчин або інші прийнятні розчинники. Коли композиція вводиться шляхом ін'єкції, можуть бути надані ампули стерильної води для ін'єкцій або сольовий )» розчин, так щоб інгредієнти можна було змішати до введення.
Введення фармацевтичних композицій за винаходом включає як необмежені приклади оральне,
Внутрішньовенну інфузію, підшкірну ін'єкцію, внутрішньом'язове, місцеве, ін'єкцію депо-препарату, -І імплантацію, спосіб тривалого вивільнення, внутрішньопорожнинне, інтраназальне, інгаляцію, внутрішньопухлинне, внутрішньоокулярне і регульоване вивільнення. Фармацевтичні композиції за винаходом ш- також можуть бути введені парентерально, через слизові (наприклад, орально), інтраназально, ректально, со інтравагінально, під язик, через під слизову або черезшкірно. Переважним є парентеральне введення, наприклад, не через травний тракт, але краще якими-небудь іншими шляхами, наприклад внутрішньовенним, підшкірним, ве внутрішньом'язовим, внутрішньоочеревинним, інтраорбітально, внутрішньосуглобовим, інтраспінальним, сп внутрішньогрудинним, внутрішньоартеріальним або інтрадермальним шляхом. Фахівці в даній області можуть брати до уваги певні переваги і незручності, що розглядаються при виборі способу введення. Даний винахід передбачає множинні способи введення. Наприклад, рсі-2-антисмисловий олігомер вводять шляхом підшкірної дв Ін'єкції, тоді як комбінаційний терапевтичний засіб вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії. Більш того може мати місце одночасне (наприклад, спільне введення) або послідовне введення одного або більше видів іФ, рсі-2-антисмислового олігомера з терапевтичним засобом або без нього. Наприклад, Бсі-2-антисмисловий ка олігомер вводиться першим для збільшення чутливості пухлини до подальшого введення протиракового терапевтичного засобу або опромінення. В іншому здійсненні періоди введення одного або більше видів бо рсі-2-антисмислового олігомера з іншими терапевтичними засобами або без них можуть перекриватися.
Наприклад, БсіІ-2-антисмисловий олігомер вводиться 7 діб, а другий терапевтичний засіб вводиться, починаючи з п'ятої доби лікування рсі-2-антисмисловим олігомером, і лікування другим терапевтичним засобом продовжується після 7 діб лікування рсі-2-антисмисловим олігомером.
Можуть бути надані фармацевтичні композиції, адаптовані для орального введення, такі, наприклад, як 65 Капсули або таблетки, порошки або гранули, розчини, сиропи або суспензії (у водних і неводних рідинах), їстівні піни або креми, або емульсії. Таблетки або тверді желатинові капсули можуть, наприклад, містити лактозу, крохмаль або його похідні, стеарат магнію, сахарин натрію, целюлозу, карбонат магнію, стеаринову кислоту або її солі. М'які желатинові капсули можуть, наприклад, містити олії, віск, жири, напівтверді або рідкі поліолі і т.п. Розчини і сиропи можуть, наприклад, містити воду, поліолі і цукор.
Діючий засіб, призначений для орального введення, може бути покритий або змішаний з речовиною (наприклад, гліцерил моностеарат або гліцерил дистеарат), яка затримує руйнування що впливає на абсорбцію діючого засобу в шлунково-кишковому тракті. Так, наприклад, уповільнене вивільнення діючого засобу може бути досягнуте протягом багатьох годин і, якщо необхідно, діючий засіб може бути захищений від деградації в шлунково-кишковому тракті. Скориставшись різним рН і ферментативними умовами вздовж по 7/0 шлунково-кишковому тракту, фармацевтичні композиції для орального введення можуть бути розроблені так, щоб сприяти вивільненню діючого засобу в конкретному місці шлунково-кишкового тракту.
Фармацевтичні композиції, адаптовані для парентерального введення, включають як необмежувальні приклади водні і неводні стерильні розчини або суспензії для ін'єкцій, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні компоненти і розчинені речовини, по суті, композиції, що приводять в ізотонічний 7/5 бтан по відношенню до крові передбачуваного реципієнта. Інші компоненти, які можуть бути присутніми в таких композиціях, включають, наприклад, воду, спирти, поліолі, гліцерин і олії. Композиції, адаптовані для парентерального введення, можуть бути надані в однодозових або багатодозових контейнерах, наприклад, герметичних ампулах і флаконах, і можуть зберігатися в умовах висушування виморожуванням (ліофілізованих), вимагаючи додавання рідкого стерильного носія, наприклад стерильного сольового розчину для ін'єкцій, безпосередньо перед використанням. Розчини або суспензії для негайних ін'єкцій можуть бути приготовані зі стерильних порошків, гранул і таблеток. Такі композиції повинні містити терапевтично ефективні кількості рсІ-2-антисмислового олігомера або іншого терапевтичного засобу, разом з відповідною кількістю носія так, щоб забезпечити форму для правильного введення пацієнту. Лікарська форма повинна відповідати способу введення.
Фармацевтичні композиції, адаптовані для трансдермального введення, можуть бути надані як окремі сч об пластири, призначені для збереження тісного контакту з епідермісом тривалий період часу. Фармацевтичні композиції, адаптовані для місцевого введення, можуть бути надані, наприклад, як мазі, креми, суспензії, іо) лосьйони, порошки, розчини, пасти, гелі, спреї, аерозолі або масла. Мазь або крем для місцевого введення переважно застосовується для місцевого введення на шкіру, рот, очі або інші зовнішні тканини. Коли активні інгредієнти складаються в мазі, може бути застосована парафінова або мазева основа, що змішується з водою. ю
Альтернативно активні компоненти можуть бути складені в креми на основі масло-в-воді або вода-в-маслі.
Фармацевтичні композиції, адаптовані для місцевого введення в очі, включають, наприклад, очні краплі або « ін'єковані композиції. У цих композиціях активні компоненти можуть бути розчинені або суспендовані у Ге! відповідному носії який включає, наприклад, водний розчинник з карбоксиметилцелюлозою або без неї.
Фармацевтичні композиції, адаптовані для місцевого введення в рот, включають, наприклад, таблетки, пастилки і в. засоби для полоскання рота. ча
Фармацевтичні композиції, адаптовані для назального введення, можуть містити тверді носії, такі як порошки (що переважно володіють розміром частинок у діапазоні від 20 до 500мкМ). Порошки можуть бути введені способом, основаному на вдиханні через ніс, наприклад, шляхом швидкого вдихання в ніс з контейнера, що містить порошок. Альтернативно, композиції адаптовані для назального введення можуть містити рідкі носії, « 470 такі як, наприклад, назальні спреї або назальні краплі. Такі композиції можуть містити водні або масляні шв с розчини активних компонентів. Композиції для введення за допомогою інгаляції можуть міститися в спеціально адаптованому пристосуванні, що включає як необмежувальні приклади аерозолі, що знаходяться під тиском, )» розпилювачі або інгалятори, які можуть бути сконструйовані так, щоб надати визначене наперед дозування активних компонентів.
Фармацевтичні композиції, адаптовані для ректального введення можуть бути надані як супозиторії або -І клізми. Фармацевтичні композиції, адаптовані для вагінального введення можуть бути надані, наприклад, як маточні кільця, тампони, креми, гелі, пасти, піни або спреї. - В одному зі здійснень, фармацевтичні композиції за винаходом доставляються за допомогою систем з
Ге) вивільненням, що контролюється. Наприклад, фармацевтичні композиції можуть бути введені із застосуванням 5р Внутрішньовенної інфузії, що імплантується, осмотичного насоса, трансдермального пластиру, ліпосом або інших пи способів введення. В одному зі здійснень може бути використаний насос |див., наприклад, І апдег, 1990, Зсіепсе сп 249: 1527-33; Зепйоп, 1987, СКС гії Кеї. Віотеай. Епод. 14: 201; Виспулайй еї аї.,, 1980, Бигдегу 88: 507;
Зацаек еї аї!., 1989, М. Епаї. У. Мед. 321: 574). В іншому здійсненні, склад може бути доставлений у везикулі, зокрема в ліпосомі |див., наприклад, І апдег, Зсіепсе 249: 1527-33 (1990); Ттеаї еї аї!., 1989, в Іірозотв іп ов Ше Тпегару ої Іпіесбоиз Оівеазе апа Сапсег, Горез-Вегевівїп апа ГРідіег (едв.), ів5, Мем/ Хо, рр.353-65;
Ї орег-Вегезівїп, ірід., рр.317-27 Іпіегпайопа! Раїепі Рибіїсайоп МоУУО 91/04014; патент США Мо47043551|. В іФ, іншому здійсненні можуть застосовуватися полімерні матеріали |див., наприклад, Меадіса! Арріїсайопе ої ка СопігоПедй Кеїеазе, Іапдег апа МУізе (ед»в.), СКС Ргезв: Воса Каїоп, Ріогіда, 1974; СопігоМПеайа ЮОгид
Віоамайанвійу, Огид Ргодисі ЮОевідп апа Репогптапсе, ЗтоїЇеп апа Ваї!Ї (едв.), ММПеу: Мем Жогк (1984); Капдег во апа Рерравз, 1953, 9). Масготої. Зсі. Кеум. Масготої. Спет. 23: 61; І ему еї аі.,, 1985, Зсіепсе 228: 190; Юигіпд еї аі., 1989, Апп. Меишгої!. 25: 351; Ноухага еї аї., 1989, 9. Меигозига. 71: 105).
У ще одному зі здійснень система з вивільненням, що контролюється, може бути поміщена в безпосередній близькості від мети. Наприклад, мікронасос може доставляти дози, що контролюються, прямо в мозок, вимагаючи, таким чином, тільки частину системної дози |див., наприклад, Сооазоп, 1984, в Меадіса! Арріїсайопве ої 65 СопігоЇІед Кеїеагзе, моі!.2, рр.115-1381.
В одному зі здійснень може бути бажаним ввести фармацевтичну композицію за винаходом локально в область, яка потребує лікування; це може бути досягнуте, як необмежувальні приклади, локальною інфузією протягом хірургічної операції, місцевим нанесенням (наприклад, в поєднанні з рановою пов'язкою після хірургічної операції), ін'єкцією, за допомогою катетерів, супозиторіїв або імплантатів. Імплантат може бути пористим, непористим або гелеподібним матеріалом, що включає мембрани, такі як сіаластові мембрани або волокна.
Супозиторії звичайно містять активні компоненти в діапазоні від 0,5 до 1095 за масою. Оральні лікарські форми містять від 10 до 9595 за масою активних компонентів.
ВсіІ-2-антисмисловий олігомер може бути введений до, протягом і/або після введення одного або більше /о терапевтичних засобів. В одному зі здійснень рсі-2-антисмисловий олігомер може бути введений першим для зменшення експресії рсі--2, яка збільшує чутливість пухлини до подальшого введення протиракового терапевтичного засобу. В іншому здійсненні рсі-2-антисмисловий олігомер може вводитися після введення протиракового терапевтичного засобу для зменшення експресії рсі-2, яка може сприяти пухлинній резистентності і, таким чином, для запобігання рецидиву або зниження відповіді на протираковий терапевтичний засіб. У ще 7/5 одному здійсненні може існувати період перекриття між введенням Бсі-2-антисмислового олігомера і одного або більше терапевтичних засобів.
Додатково даний винахід надає фармацевтичний набір, що містить ефективну кількість рсІ-2-олігомера в комбінації з протираковим терапевтичним засобом, для захисту від пов'язаного з рсі-2 порушення або його лікування. В одному зі здійснень ефективна кількість рсі-2-олігомера і фармацевтично прийнятного носія можуть бути упаковані в однодозовий флакон або інший контейнер. В особливому здійсненні рсіІ-2-олігомер містить 53139 (ЗЕО. ІЮ. МО.: 17). Набір може містити один або більше контейнерів, заповнених одним або більш компонентами фармацевтичних композицій за винаходом. До такого контейнера(ів) факультативно може бути приєднане повідомлення у формі встановленій урядовим агентством, регулюючим виробництво, використання або реалізацію фармацевтичних або біологічних продуктів, яке відображає схвалення агентством виробництва, використання або с г реалізацію для введення людині.
Даний винахід може бути краще зрозумілий при розгляді подальших необмежувальних прикладів, які надані о); тільки як ілюстрації винаходу. Подальші приклади представлені для більш повної ілюстрації переважних здійснень винаходу. Однак вони жодним чином не повинні розглядатися як обмеження більш широкого об'єму винаходу. ю зо Приклад 1: Лікування Всі-2-антисмисловим олігонуклеотидом приводить до чутливості злоякісної меланоми до хіміотерапії -
Даний приклад демонструє успішне застосування Бсі-2-антисмислового олігомера для лікування пацієнтів з Ге! прогресуючою злоякісною меланомою. У даному дослідженні шістьом пацієнтам, що лікувалися рсІ-2-антисмисловим олігомером, системно вводили олігомер в дозі від 5,3 до 6б,5мг/кг/доба протягом семи діб в в. комбінації з хімічним засобом. Факти, надані в даному прикладі, демонструють, що коли рсі-2-антисмисловий ї- олігомер вводять у високих дозах протягом короткого періоду часу, лікування викликає низьку токсичність при оцінці за загальними критеріями токсичності, зменшує кількість Всі-2 в пухлині, сприяє апоптозу, веде до значущої відповіді пухлини і пролонгує виживаність пацієнта. У число реагуючих на лікування були включені декілька пацієнтів з "резистентною до лікування злоякісною пухлиною", у яких під час лікування стандартними « протираковими засобами, спостерігалося прогресування захворювання, де лікування стандартними засобами, шо с такими як дакарбазин, приводить до мінімального або нульового ефекту. У протилежність цьому, комбіноване лікування рсі-2-антисмисловим олігомером і дакарбазином вело до несподівано стійких відповідей і поліпшувало )» виживаність. Більш того, подальше дослідження, в якому застосовувалися більш високі дози для більш коротких періодів у п'яти пацієнтів, показало достатню переносимість, коли рсі-2-антисмисловий олігомер був системно введений в дозі від 7мг/кг/ідоба протягом 5 діб. Так дані результати показують, що введення -І рсі-2-антисмислового олігомера у великих дозах в короткі проміжки часу є надійним і ефективним лікуванням меланоми. Підхід, описаний в даному дослідженні, надає широко застосовну стратегію для лікування інших типів ш- раку.
Ге) Чотирнадцять пацієнтів з ЇМ-ою стадією метастазуючої меланоми були придатними для цього дослідження 5о фази ЛІ зі збільшенням дози, якщо у них було підлягаюче оцінці захворювання, якщо шкіряні метастази були ве доступні для біопсії і були спочатку позитивними на експресію рсІі-2 шляхом вестерн-блотингу. Пацієнти повинні сп були володіти нормальними ниркоподібними, печінковими і гематопоетичними функціями і не повинні були зазнавати хіміо- або імунотерапії за чотири тижні до включення в дослідження.
Всі-2-антисмисловий олігомер (послідовність -ТСТСССАССОТОСОССАТ-3) вводився шляхом безперервної ов Внутрішньовенної інфузії (СІМ) 14 діб амбулаторним інфузійним насосом |Зітв ЮОекМес Іпс., ЗІ. Раш, ММ, ОА) через центральну венозну лінію. Використовуючи окрему лінію периферичної вени, був введений ОТІС в дозах іФ) 200мг/м2/доба шляхом одногодинної інфузії протягом 5 діб з 5 по 9 добу лікування тривалістю 14 діб ко рсі-2-антисмисловим олігомером. Цикли лікування повторювалися щомісяця. Збільшення дози почалося з
О,бмг/кгідоба і продовжувалося з 1,3, 1,7, 2,1, 3,1 4,1, 5,3 і б,бБмг/кг/доба В51-2 АБО. Як тільки бо встановлювалася безпека в групі принаймні з З пацієнтів, у випробування вводили нові групи пацієнтів з введенням дози більш високої концентрації (МУаїегв еї аІ., 2000, 9. Сіїп. Опсої. 18 (9): 1812-23). Повторення циклів тривалістю 28 діб і збільшення дози, що вводиться одному пацієнту, дозволялося у стабільних або реагуючих пацієнтів після двотижневого періоду спостереження.
Для отримання клінічних даних з іншим шляхом і графіком групі з шести пацієнтів в першому циклі вводили 65 Бсі-2-антисмисловий олігомер внутрішньовенним вливанням, а в подальших циклах підшкірним (С) введенням в дозі 5,3-6,5мг/кг/доба. Дані пацієнти, яких лікували шляхом підшкірного введення, отримували однакову сумарну добову дозу, що вводиться шляхом двох підшкірних ін'єкцій на добу в дні 1-7 в комбінації з 8В0Омг/м 2 ОТІС, що отримується одногодинною інфузією на день 5.
Протипухлинний ефект оцінювали після кожного циклу лікування, застосовуючи вимірювання циркулем і детальну фото-документацію пацієнтів з шкіряними метастазами; вісцеральні метастази документували і відстежували шляхом "гомографічного сканування. Для класифікації відповіді пухлини застосовували критерії
М/НО, що вимагають послідовної документації, що триває як мінімум 4 тижня. Повну відповідь визначали як зникнення детектованих метастазів. Часткову відповідь визначали як 5095-е і більше зменшення метастазів, що вимірюються. Коли у пацієнтів виявляли множинні метастази в одному органі, документували як основу максимум 70 5 цільових пошкоджень, за ними стежили для визначення відповіді. Збільшення ділянок метастазування в захворюванні, що підлягає оцінці, більше ніж на 2595 або виникнення нових ділянок було визначено як прогресуюче захворювання. У доповнення, положення, коли діаметри пошкоджень-мішеней зменшувались менше ніж на 5095, але більше ніж на 2595 були позначені як мала відповідь. Всі інші ситуації були визначені як стабільне захворювання. Виживаність була оцінена від часу першого лікування за даним протоколом.
Токсичність визначали за загальними критеріями токсичності їі контролювали щодня протягом введення лікарського засобу, потім щотижня між циклами. Будь-яка пов'язана з лікуванням токсичності ШІ або ІМ ступеня, яка не проходила за два тижня між циклами лікування, розглядалася як лімітуюча дозу токсичність.
Зразки плазми для визначення фармакокінетики рсі-2-антисмислового олігомера збирали з часу 0 до лікування, потім в дні 2, З, 5, 6, 10 ії 14 у пацієнтів, що отримували двотижневу внутрішньовенну інфузію ВСІ -2 АБО; у пацієнтів, що отримували Брсі-2-антисмисловий олігомер шляхом болюсної ін'єкції в ділянку живота, був визначений 12-часовий профіль фармакокінетики. Концентрація рсі-2-антисмислового олігомера в плазмі була визначена за Рпагтапа)|умі, Вадеп, А!йзвігіа, із застосуванням НРІС |Снеп еї аї., 1997, 9. Спготаїйоаг. В. Віотед.
Зсі. Аррі. 692: 43-511.
Експресія рсі-2 і ступінь апоптозу метастазів меланоми оцінювали вестерн-блотингом і способом ТОМЕЇ, Га
Відповідно Юапзеп еї аї., 1998, Маї. Мей. 4 (2): 232-4ї4. Зменшення рсІі-2 менше ніж на 20905 в порівнянні з вихідним рівнем розглядалося як незначуще внаслідок технічних обмежень. Пухлини, що зазнавали біопсії, і9) вибирали, основуючись на розмірі, місцеположенні і клінічних властивостях подібно до пошкоджень-мішеней, що використовувались для вимірювання відповіді. Вирізання біопсій метастазів шкіряної меланоми проводили на вихідному рівні і на 5 добу кожної концентрації дози Брсі-2-антисмислового олігомера до введення ОТІС; ю додаткові біопсії проводили до дня 14 циклу для документування ефектів комбінованого лікування рсі-2-антисмисловим олігомером і ОТІС. Сумарно було досліджено 2-4 біопсії пухлини у кожного пацієнта при М кожній концентрації дози. Частина біопсії пухлини, що використовується для вестерн-блотів і аналізу ТОМЕЇ, Ге»! була також охарактеризована за допомогою звичайної гістопатології, для гарантії відповідного змісту пухлинних клітин і обмеження ефектів змішування непухлинних клітин в зразку біопсії. -
Всього БсіІ-2-антисмисловим олігомером (від 0,6 до б,5мг/кг/доба) в комбінації з ОТІС лікували 14 КС пацієнтів відповідно до 2-х схем лікування (І.М. або 5.С.), описаних вище.
Стаціонарні концентрації Брсі-2-антисмислового олігомера в плазмі спостерігалися після перших діб безперервної внутрішньовенної інфузії і лінійно збільшувалися з дозою, що вводиться. Введення доз рсІ-2-антисмислового олігомера 21,7мг/кг/доба приводило до підтримки його стійкої стаціонарної концентрації « 70 в плазмі, що складає понад 1мкг/мкл, причому концентрація, що визначається, в плазмі була біологічно активна ше с на експериментальних тваринах. |Каупаца сеї аї., 1997, 9. РНнаптасої. Ехр. Тег. 281: 420-7ИЇ. При б,5мг/кг/ідоба, середня стаціонарна концентрація в плазмі 6,47мкг/мл 17/-50-2,51мкг/мл була досягнута за 24 )» години. Концентрації рсі-2-антисмислового олігомера в плазмі при підшкірній болюсній ін'єкції, що вводиться двічі на добу, були дзвоноподібними близько 12 годин. Пік концентрації 8,бмкг/мл -з/-50-1,26бмкг/мл спостерігався через три-чотири години після ін'єкції при підшкірній дозі 3,25мг/кг, введеній з 12-годинними -І інтервалами. Більше ніж 9095 12-годинного періоду в проміжку між підшкірними введеннями концентрації в плазмі перевершували вказану концентрацію в плазмі, асоційовану з біологічною активністю, яка дорівнює мг/мл. Не 7 спостерігалося змін фармакокінетичних властивостей у пацієнтів, що проходили множинні цикли лікування; (Се) конкуруюче лікування ОТІС не впливало на стаціонарні концентрації бсі-2-антисмислового олігомера в плазмі.
На вихідному рівні експресія білка рсі-- метастазами шкіряної меланоми |Зеїігег еї аї., 1998,8 (3): е 197-203; Сеппопі еї а!., 1995, Ат. У). Юептайораїйої. 17: 7-11| була підтверджена вестерн-блотингом у всіх 14 сл пацієнтів, відібраних для даного дослідження; серійні біопсії порівнянних пошкоджень показали зменшення концентрацій білка ВСІ -2 протягом введення рсі-2-антисмислового олігомера (Таблиця 1). У пацієнта 10 серійні зразки пухлини не оцінювалися вестерн-блотингом у зв'язку з відсутністю клітин меланоми в біопсії тканини.
Максимальне зменшення концентрації білка ВСІ -2 у пацієнтів, що проходили лікування безперервною інфузією рсІ-2-антисмислового олігомера тривалістю 14 діб, звичайно спостерігалося на 5 добу без подальшого зменшення о до 14 діб. 8395 пацієнтів, що піддаються оцінці з концентраціями рсі-2-антисмислового олігомера в плазмі, які ко перевершують мкг/мл (10 з 12 пацієнтів), показали чітке зменшення експресії ВСІ-2 (Таблиця 1). Цикли лікування з дозами ВСІ -2-антисмислового олігомера 21,7мг/кг/доба показали середнє зменшення концентрації бо білка Ьсі-2 на 4095 на 5 добу.
Збільшення апоптотичних клітин в зразках пухлини після 5 діб лікування Брсі-2-антисмисловим олігомером визначали фарбуванням ТИОМЕЇГ. (збільшення від вихідного рівня 0,8595, 1/-50-04795; до 3,175, /-30-1,16905) (Фігура 28). Однак в біопсіях, взятих після апоптотичних стимуляцій (ОТІС), можна було спостерігати істотне збільшення апоптотичної загибелі клітин (Фігура 2С, 19495 ч/-50-4,295). Комбіноване лікування 65 Бсі-2-антисмисловим олігомером і ОТІС добре переносилось до кількості Бсі-2-антисмислового олігомера, яка дорівнює 6,5мг/кг/доба включно, без обмежуючої дозу токсичності (Таблиця 2).
Гематологічні аномалії були слабкими або помірними (ступінь І-І, Таблиця 2) і слідували профілю значень нижчих меж між циклами лікування, типовому для одного засобу ОТІС. Жоден з пацієнтів не відчував фебрильної нейтропенії або інших основних видів гематологічної токсичності. Анемія І-І ступеня, що вимагає переливання крові, спостерігалася протягом дослідження у двох пацієнтів, але анемія у даних пацієнтів була представлена вже на вихідному рівні, можливо внаслідок попереднього лікування. Лімфопенія І-І ступеня спостерігалася в більшості випадків, але без клінічних наслідків, таких як незвичайні вірусні або грибкові інфекції або інші клінічні свідчення імуносупресії, незважаючи на повторення циклів, що тривають у деяких пацієнтів більше одного року. 70 Транзиторне збільшення часткового часу тромбопластину ІІ-ІЇ ступеня спостерігалося у трьох пацієнтів без клінічних кровотеч.
Негематологічні побічні ефекти перераховані в нижній частині таблиці 2. Дози бБсі-2-антисмислового олігомера вище 4,1мг/кг/доба були асоційовані з транзиторною лихоманкою у більшості пацієнтів. Лихоманка звичайно досягала 382С на 2-3 добу лікування і припинялась або самостійно або введенням ацетамінофену і 75 продовжуваним введенням антисмислового олігомера. При концентраціях доз у діапазоні від 4,1 до б,5мг/кг/доба у 4 пацієнтів спостерігали транзиторні підвищення рівня трансамінази і/або білірубіну ІПІ-Ш ступеня; однак причинного зв'язку з рсі-2-антисмисловим олігомером не встановлено у всіх пацієнтів, хоча двоє пацієнтів страждали гепатитом і алкоголізмом, відповідно, і транзиторні аномалії функції печінки спостерігалися після
ОТІС, який також може вести до таких лабораторних змін. Аномалії функції печінки звичайно зникали протягом 1 тижня між циклами лікування і не розглядалися як клінічно значущі або такі, що лімітують дозу. Дерматологічні побічні ефекти включали транзиторні висипи і кропивниці | ступеня у всіх, крім одного пацієнта, що зазнав кропивниці І ступеня; ці дерматологічні реакції реагували на антигістамінні препарати і не перешкоджали подальшому лікуванню. Токсичності, що нагромаджуються, не спостерігалося. Деякі пацієнти проходили до 10 циклів терапії без необхідності модифікації схеми лікування, що планується. с
Навіть якщо токсичність була основною межею збільшення дози даного випробування, протипухлинна активність була виражена у 6 з 14 пацієнтів (4395, таблиця 1) в ІМ стадії меланоми, включаючи відповіді, що і9) спостерігалися серед 12 пацієнтів, включених в дослідження після безуспішного системного лікування меланоми різними способами. Відмічені 1 СК, 2 РК і 2 МК з пролонгованою стабілізацією хвороби, що триває більше 1 року (таблиця 1). У двох додаткових пацієнтів також спостерігалася клінічна протипухлинна активність зі ю стабілізацією захворювання, що виразно прогресує до включення в дослідження. Пацієнт 12 з великим метастатичним ураженням в тазових лімфатичних вузлах і в ділянці попереднього шкіряного трансплантату, М розміром більше 5см від вихідного рівня, показав швидку відповідь після 2-х циклів і повну відповідь після Ге») 4-х циклів (таблиця 1, фігура 3). Після 4-х циклів лікування біопсія шкіряної області, яка була раніше позитивна на новоутворення, показала тільки фіброз без меланоми (патологічно повна відповідь). Пацієнти 2 і З в Ххарактеризувалися частковою відповіддю пошкоджень-мішеней і виживаністю з відсутністю прогресії протягом ча більше одного року. На початку даного дослідження у пацієнтів 2 і З спостерігалося прогресуюче метастазування, незважаючи на попереднє лікування карбоплатином з інтерфероном (пацієнт 2) і ОТІС з 11 -2 (пацієнт 3). Обидва пацієнти 5 і 9У вступили в дослідження з прогресуючим метастатичним ураженням, незважаючи на системне лікування ОТІС з інтерфероном або одним інтерфероном, і у них розвинулася мала відповідь після « лікування ВСІ -2 антисмисловим олігонуклеотидом з ОТІС. Очікувана середня виживаність перевершує як мінімум 23
Гані один рік у всіх пацієнтів.
Даний звіт демонструє безпеку і здійсненність лікування пацієнтів з раком антисмисловим лікарським )» засобом в поєднанні з хіміотерапією. Лікування рсі-2-антисмисловим олігомером добре переносилося, знижувало вміст цільового білка в пухлині, сприяло апоптозу і вело до об'єктивної відповіді пухлини з пролонгованою
Виживаністю навіть у пацієнтів, які вступили в дослідження після невдалого лікування іншими видами терапії -і (таблиця 1).
Основна мета даного дослідження полягала у визначенні токсичності лікування ВСІ -2-антисмисловим і олігомером в поєднанні з ОТІС. Що стосується негематологічних побічних ефектів (таблиця 2), то до рівня доз (Те) рсІ-2-антисмислового олігомера, які дорівнюють З,1мг/кг/доба, включаючи вказану дозу, в даному дослідженні не
Відмічено ніяких побічних ефектів, крім описаних для лікування одним засобом ОТІС. При дозах шк рсІ-2-антисмислового олігомера 4,1мг/кг/доба і вище в поєднанні з ОТІС спостерігалося транзиторне збільшення с рівня трансамінази і/або білірубіну ІІ-ІЇ ступеня (таблиця 2). У даному дослідженні аномалії функції печінки ні лімітували дозу, ні асоціювалися з побічними клінічними ефектами. Відмічені зміни «РТ, які не лімітують дозу, при дозах БсІ-2-антисмислового олігомера, що складають від 5,Змг/кг і вище.
Лімфопенія також була самим частим побічним ефектом, що спостерігається в даному дослідженні.
Лімфопенія була клінічно не значуща, а також не було незвичайних інфекцій у пацієнтів, що лікуються за о допомогою циклічної терапії і спостерігаються більше одного року. Навпаки, спостерігали деякий рівень ко тромбоцитопенії при використанні різних лікарських засобів на основі фосфоротіокислоти, і дана токсичність лімітувала дозу в дослідженні рсі-2-антисмислового олігомера у пацієнтів з МНІ |(УМаїегв еї аї., 2000, 9. Сііп. 60 Опсої. 18 (9): 1812-23). Навіть якщо дане дослідження, що поєднує застосування рсі-2-антисмислового олігомера з хіміотерапією, приводило до транзиторної мієлосупресії після введення ОТІС, і стаціонарні концентрації в плазмі перевищували ті, що надавали в дослідженні МНІ, дані заявники не спостерігали тромбоцитопенію, яка лімітує дозу. В результаті, в даній популяції пацієнтів не спостерігалися ні такі, що перекриваються, ні кумулятивні обмежуючі дозу види токсичності між ОТІС і ВСІ -2-антисмисловим олігомером. 65 Представлені дані демонструють, що біологічно значущі стаціонарні концентрації в плазмі ("1мкг/мл) можуть бути легко досягнуті при дозах рсі-2-антисмислового олігомера від приблизно 2мг/кг/доба до максимально переносимої дози, яка не досягається при поєднанні з хіміотерапією ОТІС.
У нещодавньому здійсненні лікувальних режимів, досліджених в даному випробуванні, рсі-2-антисмисловий олігомер вводили внутрішньовенно шляхом інфузії (7мг/кг/доба) протягом 5 діб розширеній групі (5 пацієнтів) перед введенням 100Омг/м 2 РТІС в кожному циклі тривалістю 21 доба, і це характеризувалося задовільною переносимістю.
Таким чином, дані результати означають, що Бсі-2-антисмисловий олігомер може безпечно вводитися в комбінації з протираковим лікарським засобом для лікування раку в клінічних умовах. Результати відрізняються від раніше опублікованих даних, що описують біологічну активність і клінічну відповідь при інфузії протягом 70. 14 діб, тільки шляхом безперервної підшкірної інфузії (МУаїеге еї аї!., 2000, 9. Сійп. Опсої. 18 (9): 1812-23), оскільки описані тут результати показують, що множинні способи введення (внутрішньовенна інфузія, багатоденна підшкірна ін'єкція) і більш короткі програми введення з 5-7 діб можуть також приводити до біологічної активності (33139 і клінічної відповіді. У реагуючих пацієнтів незабаром спостерігалася початкова протипухлинна активність протягом 2-3 циклів. Більшість пацієнтів вступили в дослідження з прогресуючим 75 метастатичним ураженням після невдалого лікування схемами, які містять ОТІС, або після стандартного лікування метастазуючої меланоми. Проте, протипухлинні відповіді були відмічені у б з 14 пацієнтів (4395) і у двох додаткових пацієнтів спостерігали стабілізацію захворювання. Очікувана середня виживаність всіх пацієнтів перевищує 12 місяців. Дані початкові результати сприятливо відрізняються від незначних мір відповіді і середніх часів виживаності, приблизно 4-5 місяців, що спостерігаються у пацієнтів з розвиненою меланомою після невдалого лікування першочерговою системною терапією. о стать | діагнозу меланоми пухли- лікування (мг/кг/доба) | зниження ВСІ -2 (місяці) ни ге) рев
НЕР
БИ сі Ши сьо ОБО, КЗПП мі Шо
ВТ, НЕР Іо)
МОМ ПО По ПО а НЕ ЗА Пон НО п Но М
СМ-С5Е
Ф рве леюеілюра | МО бло |за 000060000Ро0001002400000У "соя шт г вх печінка, шкіра ек 0южозе5шеа 00000 ойсхятО 53850050 Сп Бак тяжів плмакра Мой 0001 5а6000060000мі0053щ 0 лажо ле лмажра о 00М ой 000109500 МАР
Фо вав ееншюв | мостів 65000000 с :» вим веоолевнакря | МОНО 000001065000000000000Ро01м
СР-карбоплатин, СіІз-цисплатин, ЕОТ-фотемустин, НЕР-гіпертермічна екстремальна перфузія,
ІРМ-оссінтерферон с, МА- не застосовувалося, КТ-опромінення. Було проведене сумарне число з 47 циклів ВСІ-2 АБО плюс ОТІС.
В лікування. -і т Період спостереження продовжується. се) »о» сл 91712131.
Геметлотннілююви 11711111 о дм 00000002 ще Лейютня 0000000712312 бейтажня 00000062
Люфеня 00000005 5 Тромбоциттня 00000804
Зеауляя 00000003 82 еематлолчітвеяи 10010101
Серщевосудні 0000041 вв ПР ПНЯ ПЕНІ НОЯ НОЯ ПО ПНЯ
Ниркові 14 лунювожлшев 1119151 1
Печновівсот олією 01000725 европогчн(Головнийолю 01000300
Дерматлювн 00001841 лює 00100018
Приклад 2: Кореляційне дослідження фази І, фармакокінетики і біологічної залежності застосування 53139 70 (рсі-2-антисмислового олігомера) і доцетакселу у пацієнтів з несприйнятливим до гормонів раком передміхурової залози
Даний приклад демонструє успішне застосування Бсі-2-антисмислового олігомера для лікування пацієнтів з несприйнятливим до гормонів раком передміхурової залози, який стійкий до антиандрогенного лікування і цитотоксичної хіміотерапії, рсі-2-антисмисловий олігомер був системно введений в дозі 5-7мг/кг/доба п'ять діб 75.8 поєднанні з хімічним засобом. Дане дослідження надає дані про двох пацієнтів, яких лікували рсі-2-антисмисловим олігомером і хімічним засобом, що відповідали на лікування. Отримані дані, що описуються в даному прикладі, демонструють, що коли рсі-2-антисмисловий олігомер вводиться у високих дозах короткий період часу, лікування виявляє низьку токсичність, хоча демонструє об'єктивні клінічні реакції. Підхід, описаний в даному дослідженні, надає широко застосовну стратегію для лікування інших типів раку.
У даному дослідженні 53139 вводили шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії п'ять діб на цикл при циклі лікування в 1-6 діб з подальшим внутрішньовенним введенням доцетакселу на 6 добу. Курси повторювали кожні 21 добу. Одинадцять пацієнтів з несприйнятливим до гормонів раком передміхурової залози отримали до трьох концентрацій доз у діапазоні від бмг/кг/доба (33139 з бомг/м2 доцетакселу до 7мг/кг/доба 53139 з подальшими 75мг/м2 доцетакселу. с
Основні види токсичності були схожі з такими при застосуванні тільки доцетакселу. Один пацієнт, що зазнавав інтенсивного попереднього лікування, зазнав тривалої (25 діб) неускладненої нейтропенії 4-ого о ступеня. Інші види токсичності включають 71 ступінь стоматиту у трьох пацієнтів і фебрильну нейтропенію протягом 2 курсу у одного пацієнта. Попередні результати фармакокінетики (НРІ С) показують середні стаціонарні концентрації в плазмі З,09мкг/мл при концентрації дози Б5мг/кг/доба. Попередні аналізи проточної цитометрії і вестерн-блоту показали 25095 понижувальну регуляцію БсіІ-2-антисмислового олігомера на б добу в мононуклеарних клітинах периферичної крові до лікування доцетакселом. Антиген, специфічний для т передміхурової залози, і симптоматичні реакції, що включають дев'ятикратне зменшення антигену, специфічного Ф) для передміхурової залози, що тривають довше, ніж більший з циклів, спостерігалися у 2 з З пацієнтів, що піддаються оцінці, які не приймали раніше таксан. т (53139 можна безпечно вводити в поєднанні з доцетакселом і, як показують дані результати, поєднання - володіє значущими терапевтичними ефектами при лікуванні раку. Результати відрізняються від опублікованих раніше даних, що показують біологічну активність і клінічні реакції при інфузії протягом 14 діб, що вводиться шляхом безперервної підшкірної інфузії |МУаїеге ей а. 2000, 9. Сп. ОпсоІї. 18 (9): 1812-23), оскільки « описані тут результати показують, що більш короткі програми введення (5 діб) можуть також вести до біологічної активності 33139 і клінічних реакцій. Лікування (33139 є біологічно активним протягом 5 діб - с введення, що показується ефективною понижувальною регуляцією білка Всі-- в мононуклеарних клітинах периферичної крові, і мало у пацієнтів з несприйнятливим до гормонів раком передміхурової залози підтримуючу і» попередню протипухлинну активність.
Приклад 3: фаза і випробування СЕМАБЕМ5Е тм (033139), ВСІ -2-антисмислового олігонуклеотиду, при стійкому або рецидивуючому гострому лейкозі -і Даний приклад показує успішність застосування рсі-2-антисмислового олігомера для лікування пацієнтів з - гострим лейкозом. Всі-2-антисмисловий олігомер вводили системно в дозі 4мг/кг;/доба в поєднанні з двома хімічними засобами протягом 10 діб. Відповідно до даного дослідження п'ять з десяти пацієнтів, що пройшли (се) лікування Брсі-2-антисмисловим олігомером і хімічним засобом, відповідали на лікування. Більш того, відповіді їх 50 були також відмічені у пацієнтів, яким вводили флударабін і цитозин-арабінозид в дозах менших, ніж нормальні стандартні дози, що застосовуються в лікуванні лейкозу і інших видів раку. Факти, викладені в даному сл прикладі, показують об'єктивні клінічні відповіді, що отримуються при введенні брсі-2- антисмислового олігомера в короткий період часу. 53139 (4мг/кгідоба) вводили пацієнтам (усього десять пацієнтів) на 1-10 добу, тоді як флударабін (починаючи зі зменшеної дози 15мг/м2), арабінозид цитозину (Ага-С) (починаючи зі зменшеної дози 1000мг/м2) і о О-С5Е (РІГ Ас) вводили на 6-10 добу циклу лікування і збільшували в успішній групі. Нормальна схема комбінації
ЕГАС включає в два рази більші дози флударавбіну і Ага-С, ніж дози, що застосовувалися в даному дослідженні. іме) во КЕ (м)! редня (доба)З схема в 08 ля 00013010 рю вуж 1 ВЕЇ. АМІ. 7 1 ні РАВ МЕО (76)
Сяжо ява 00111515 11111 к 0001110 жа 11111812 лак жов 111111060013 ляє явв 11 1(м), місяці після СВ; 2високі дози Ака-С; Здоба), доба після початку застосування 93139; ЯМА, не застосовно; СВ, повна відповідь; В, 70 Результати
Пов'язана з лікуванням лихоманка, нудота, блювота, гіпокальцинемія, гіпофосфатемія і затримка рідини не лімітували дозу. Гематологічні види токсичності відповідали очікуваним. Стаціонарні концентрації 53139 в плазмі, що перевершували релевантну концентрацію-мішень (мкг/мл), досягалися через 24 години. У трьох пацієнтів мала місце повна відповідь, і вони отримали другий курс лікування; у двох не спостерігалося ознак /5 захворювання на 53 і 111 добу. У двох пацієнтів були відсутні ознаки захворювання, але спостерігалася стійка нейтропенія/тромбоцитопенія на 52 і 55 добу; у одного з них не спостерігали ознак захворювання без ознак захворювання на 76 добу. Три з п'яти відповідаючих пацієнтів проходили лікування високими дозами Ага-С, і тому те, що була відмічена сильна відповідь на застосування іншої комбінованої програми з Ага-С, описаної в даному дослідженні, особливо з використанням менших доз, ніж в попередніх лікувальних режимах, було несподіваним.
Висновок
Результати вказують, що 53139, що продемонстрував в даному дослідженні 5095-ну міру відповіді, включаючи пацієнтів з стійким гострим лейкозом, що раніше проходили лікування високими дозами Ага-С, підходить для додавання до схем багатоциклової індукції для гострого лейкозу. Сильні реакції також спостерігалися при с застосуванні доз з більш низькими, ніж звичайно концентраціями флударабіну і Ага-С в схемах комбінування з
Бсі-2-антисмисловим олігомером. о
Всі посилання, що цитуються тут, особливо включені сюди як посилання так, як якби були приведені тут повністю.
Маючи описані тут вище типові здійснення, фахівці в даній області усвідомлюють, що даний опис є лише ою
Зо прикладом, оскільки в об'єм винаходу входять його різні альтернативи, адаптація і модифікації, передбачувані даними заявниками. Відповідно, даний винахід не обмежений конкретними, проілюстрованими вище здійсненнями, - але визначений формулою винаходу. Ге»!
Ф - зв ормула винаходу ча 1. Спосіб лікування або профілактики раку людини, що включає введення вказаній людині, якій потрібне таке лікування або профілактика, рсі-2-антисмислового олігонуклеотиду в одному або більше циклах лікування в дозі, що становить 0,01-50 мг/кг/доба у період 2-13 днів. « 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що Бсі-2-антисмисловий олігонуклеотид вводять у період 3-9 днів. шо с 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що рсі-2-антисмисловий олігонуклеотид вводять у період 4-7 днів. 4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, що включає введення 4-9 мг/кг/доба БрсІі-2-антисмислового олігонуклеотиду. і» 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, що включає введення 5-7 мг/кг/доба Бсі-2-антисмислового олігонуклеотиду. 6. Спосіб за п.1, що включає додаткове введення одного або більше протиракових терапевтичних засобів. 7. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що введення протиракового терапевтичного засобу йде після -І введення Бсі-2-антисмислового олігонуклеотиду. 8. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що введення протиракового терапевтичного засобу передує і введенню бБсі-2-антисмислового олігонуклеотиду. со 9. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що протираковий терапевтичний засіб вводять одночасно з рсі-2-антисмисловим олігонуклеотидом. ве 10. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що вказаний протираковий терапевтичний засіб являє собою с хімічний засіб, засіб радіаційної терапії, засіб імунотерапії, протиракову вакцину, антиангіогенний засіб, цитокін, засіб генної терапії або гормональний засіб. 11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що вказаний протираковий терапевтичний засіб являє собою хімічний засіб, і де вказаний хімічний засіб являє собою дакарбазин, доцетаксель, паклітаксель, цисплатин,
Б-фторурацил, доксорубіцин, етопозид, циклофосфамід, флударабін, іринотекан або цитозин-арабінозид (Ага-С).
Ф) 12. Спосіб за п. 6 або п. 10, який відрізняється тим, що вказаний протираковий терапевтичний засіб вводять в ка дозі, що є нижчою ніж ефективна доза вказаного засобу самого по собі без Бсі-2-антисмислового олігонуклеотиду. 13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3 або б, який відрізняється тим, що вказане введення здійснюється бо перорально, шляхом внутрішньовенної інфузії, підшкірної ін'єкції, внутрішньом'язової ін'єкції, місцево, шляхом ін'єкції депо-препарату, шляхом імплантації, способом з уповільненим вивільненням, шляхом внутрішньопорожнинного, інтраназального, інгаляційного, внутрішньопухлинного або внутрішньоочного введення. 14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3 або б, який відрізняється тим, що вказаний рак являє собою рак кровотворної системи, шкіри, кісткової тканини і м'яких тканин, статевої системи, сечовидільної системи, 65 молочної залози, ендокринної системи, мозку, центральної нервової системи, периферичної нервової системи, нирок, легень, дихальної системи, грудної клітини, шлунково-кишкового і травного тракту, лімфатичних вузлів,

Claims (1)

  1. підшлункової залози, гепатобіліарної системи або рак невідомого місця первинного утворення.
    15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3 або 6, який відрізняється тим, що вказаний рак являє собою неходжкінську лімфому, лімфому Ходжкіна, лейкоз, карциному товстого кишечнику, карциному прямої кишки, рак підшлункової залози, рак молочної залози, рак яєчника, рак передміхурової залози, нирково-клітинну карциному, гепатому, карциному жовчних протоків, хоріокарциному, рак шийки матки, рак яєчка, карциному легень, карциному сечового міхура, меланому, рак шиї і голови або мозку.
    16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3 або 6, який відрізняється тим, що антисмисловий олігонуклеотид складається з 10-35 основ і комплементарний пре-мРНК або мРНК, що кодує ген бБсі-2. 70 17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що антисмисловий олігонуклеотид включає принаймні два зв'язки на основі фосфоротіокислоти.
    18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що антисмисловий олігонуклеотид включає послідовність ТСТСССАССОСТОСОССАТ (ЗЕО. 10. МО.:17).
    19. Спосіб лікування або профілактики раку у людини, що включає введення вказаній людині, якій потрібне /5 таке лікування або профілактика, одного або більше хімічних засобів і рсі-2-антисмислового олігонуклеотиду в одному або більше циклах лікування в дозі, що становить 0,01-50 мг/кг/доба, де хімічний засіб являє собою дакарбазин, доцетаксель, паклітаксель, цисплатин, 5-фторурацил, доксорубіцин, етопозид, циклофосфамід, флударабін, іринотекан або цитозин-арабінозид (Ага-С), і де даний хімічний засіб вводиться в дозі, яка нижча, ніж ефективна доза вказаного засобу самого по собі без рсі-2-антисмислового олігонуклеотиду.
    20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що вказаний протираковий терапевтичний засіб являє собою паклітаксел, і вказана доза становить 10-135 мг/м2/цикл.
    21. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що вказаний протираковий терапевтичний засіб являє собою доцетаксел, і вказана доза становить 6-60 мг/м 2/циКл.
    22. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що вказаний протираковий терапевтичний засіб являє собою с флударабін, і вказана доза становить 2,5-25 мг/м2/цикл. о
    23. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що вказаний протираковий терапевтичний засіб являє собою іринотекан, і вказана доза становить 5-50 мг/м 2/циКл.
    24. Фармацевтична композиція, що містить рсі-2-антисмисловий олігонуклеотид в кількості, що забезпечує добову дозу 4-9 мг/кг, і фармацевтично прийнятний носій, призначена для введення протягом 2-13 днів. о
    25. Фармацевтична композиція за п. 24, яка відрізняється тим, що антисмисловий олігонуклеотид складається «г з 10-35 основ і комплементарний пре-мРНК або мРНК, що кодує ген бБсі-2.
    26. Фармацевтична композиція за п. 25, яка відрізняється тим, що антисмисловий олігонуклеотид включає ме) принаймні два зв'язки на основі фосфоротіокислоти. М
    27. Фармацевтична композиція за п. 26, яка відрізняється тим, що антисмисловий олігонуклеотид включає Зо послідовність ТСТСССАССОСТОСОССАТ (ЗЕО.ІЮ.МО: 17). ї-
    28. Фармацевтична композиція, що містить рсі-2-антисмисловий олігонуклеотид в кількості, що забезпечує добову дозу 0,01-50 мг/кг, призначена для введення протягом 2-13 днів, в поєднанні з дозою протиракового терапевтичного засобу, яка нижча, ніж ефективна доза вказаного протиракового терапевтичного засобуссамого по /-«ф собі без рсі-2-антисмислового олігонуклеотиду, і фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що вказаний засіб являє собою дакарбазин, доцетаксель, паклітаксель, цисплатин, 5-фторурацил, доксорубіцин, З с етопозид, циклофосфамід, флударабін, іринотекан або цитозин-арабінозид (Ага-С). у» 29. Фармацевтична композиція, що містить рсі-2-антисмисловий олігонуклеотид в кількості, що забезпечує добову дозу 10-50 мг/кг; призначена для введення протягом 2-13 днів, в поєднанні з дозою протиракового терапевтичного засобу, нижчою, ніж ефективна доза вказаного протиракового терапевтичного засобу самого по собі без реІ-2-антисмислового олігонуклеотиду, яка відрізняється тим, що вказаний засіб являє собою ш- дакарбазин, доцетаксель, паклітаксель, цисплатин, 5-фторурацил, доксорубіцин, етопозид, циклофосфамід, -І флударабін, іринотекан або цитозин-арабікозид (Ага-С) і фармацевтично прийнятний носій.
    30. Фармацевтична композиція за п.28 або за п.29, яка відрізняється тим, що антисмисловий олігонуклеотид ік складається з 10-35 основ і комплементарний пре-мРНК або мРНК, що кодує ген Бсі-2. їх 20 31. Фармацевтична композиція за п.30, яка відрізняється тим, що антисмисловий олігонуклеотид включає принаймні два зв'язки на основі фосфоротіокислоти. сл 32. Фармацевтична композиція за п.31, яка відрізняється тим, що антисмисловий олігонуклеотид включає послідовність ТСТСССАССОТОСОССАТ (5ЕО.О.МО.:17). Ф) іме) 60 б5
UA2003032532A 2000-08-25 2001-08-23 Use of bcl-2 antisense oligomers to treat and prevent bcl-2 related disorders (variants), pharmaceutical composition (variants) UA77945C2 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22797000P 2000-08-25 2000-08-25
US23700900P 2000-09-29 2000-09-29
US09/709,170 US7795232B1 (en) 2000-08-25 2000-11-10 Methods of treatment of a bcl-2 disorder using bcl-2 antisense oligomers
PCT/US2001/026414 WO2002017852A2 (en) 2000-08-25 2001-08-23 Methods of treatment of a bcl-2 disorder using bcl-2 antisense oligomers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77945C2 true UA77945C2 (en) 2007-02-15

Family

ID=27397795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003032532A UA77945C2 (en) 2000-08-25 2001-08-23 Use of bcl-2 antisense oligomers to treat and prevent bcl-2 related disorders (variants), pharmaceutical composition (variants)

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7795232B1 (uk)
EP (2) EP2135623A1 (uk)
JP (1) JP2004507480A (uk)
KR (1) KR20030034153A (uk)
CN (1) CN1471408A (uk)
AP (1) AP2003002761A0 (uk)
AT (1) ATE432717T1 (uk)
AU (2) AU2001288373B2 (uk)
BG (1) BG107641A (uk)
BR (1) BR0113447A (uk)
CA (1) CA2419480A1 (uk)
CY (1) CY1109340T1 (uk)
CZ (1) CZ301582B6 (uk)
DE (1) DE60138892D1 (uk)
DK (1) DK1313514T3 (uk)
DZ (1) DZ3471A1 (uk)
EA (1) EA005424B1 (uk)
EE (1) EE200300074A (uk)
ES (1) ES2327904T3 (uk)
GE (1) GEP20063934B (uk)
HK (1) HK1056505A1 (uk)
HR (1) HRP20030102A2 (uk)
HU (1) HUP0303125A2 (uk)
IL (1) IL154409A0 (uk)
MX (1) MXPA03001575A (uk)
NO (1) NO20030858L (uk)
OA (1) OA12586A (uk)
PL (1) PL363050A1 (uk)
PT (1) PT1313514E (uk)
SK (1) SK3652003A3 (uk)
UA (1) UA77945C2 (uk)
WO (1) WO2002017852A2 (uk)
YU (1) YU13603A (uk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5855911A (en) 1995-08-29 1999-01-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal phosphodiester, phosphorothioate, and P-ethoxy oligonucleotides
US7309692B1 (en) 1996-07-08 2007-12-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibition of chronic myelogenous leukemic cell growth by liposomal-antisense oligodeoxy-nucleotides targeting to GRB2 or CRK1
US6977244B2 (en) 1996-10-04 2005-12-20 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Inhibition of Bcl-2 protein expression by liposomal antisense oligodeoxynucleotides
US7704962B1 (en) 1997-10-03 2010-04-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Small oligonucleotides with anti-tumor activity
EP3115470B1 (en) 2002-03-13 2018-07-18 Genomic Health, Inc. Gene expression profiling in biopsied tumor tissues
JP2006514546A (ja) 2002-11-14 2006-05-11 ジェンタ・サルース・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｂｃｌ−２を標的とする抑制性オリゴヌクレオチド
JP4606879B2 (ja) 2002-11-15 2011-01-05 ジェノミック ヘルス， インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ陽性癌の遺伝子発現プロファイリング
DE10258677A1 (de) * 2002-12-13 2004-06-24 Elez, Vera, Dr. Kombinations-antisense-Oligonukleotid-Krebstherapie
US20040231909A1 (en) 2003-01-15 2004-11-25 Tai-Yang Luh Motorized vehicle having forward and backward differential structure
JP4568716B2 (ja) 2003-02-20 2010-10-27 ジェノミック ヘルス， インコーポレイテッド 遺伝子発現を測定するためのイントロンｒｎａの使用
KR20060013426A (ko) 2003-05-30 2006-02-09 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 Ｂｃｌ-2의 발현을 억제하는 올리고 이중쇄 ＲＮＡ와그것을 함유하는 의약 조성물
EP3470535B1 (en) 2003-06-24 2020-04-01 Genomic Health, Inc. Prediction of likelihood of cancer recurrence
WO2005008213A2 (en) 2003-07-10 2005-01-27 Genomic Health, Inc. Expression profile algorithm and test for cancer prognosis
WO2005064019A2 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Genomic Health, Inc. Universal amplification of fragmented rna
GB0406415D0 (en) * 2004-03-22 2004-04-21 Inst Of Cancer Res The Materials and methods for treatment of cancer
ES2550614T3 (es) 2004-04-09 2015-11-11 Genomic Health, Inc. Marcadores de expresión génica para predecir la respuesta a la quimioterapia
US8815599B2 (en) 2004-06-01 2014-08-26 Pronai Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the inhibition of gene expression
NZ553910A (en) 2004-08-26 2009-05-31 Engeneic Molecular Delivery Pty Delivering functional nucleic acids to mammalian cells via bacterially derived, intact minicells
AU2013203202B2 (en) * 2004-08-26 2017-02-16 Engeneic Molecular Delivery Pty Ltd Delivering functional nucleic acids to mammalian cells via bacterially derived intact minicells
WO2006052731A2 (en) 2004-11-05 2006-05-18 Genomic Health, Inc. Molecular indicators of breast cancer prognosis and prediction of treatment response
CA3061785A1 (en) 2004-11-05 2006-05-18 Genomic Health, Inc. Predicting response to chemotherapy using gene expression markers
WO2007064857A2 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Pronai Therapeutics, Inc. Amphoteric liposome formulation
TWI403320B (zh) 2005-12-16 2013-08-01 Infinity Discovery Inc 用於抑制ｂｃｌ蛋白和結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
CN100368424C (zh) * 2006-07-21 2008-02-13 福建金山生物制药股份有限公司 抑制肿瘤的反义核苷酸
US20080171718A1 (en) * 2006-11-08 2008-07-17 Brown Bob D Methods and Compositions for Treating Cancer Using BCL-2 Antisense Oligomers, Tyrosine Kinase Inhibitors, and Chemotherapeutic Agents
DE102007020554A1 (de) * 2007-04-27 2008-10-30 Henkel Ag & Co. Kgaa Nukleinsäurehaltige kosmetische und/oder pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung epithelialen Deckgewebes
US20090098118A1 (en) 2007-10-15 2009-04-16 Thomas Friess Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent
WO2009071681A2 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Santaris Pharma A/S Rna antagonist compounds for the modulation of bcl-2
EP2373309A1 (en) * 2008-11-21 2011-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Anticancer combination comprising docetaxel and an antisense oligonucleotide
MX2012001244A (es) 2009-07-30 2012-03-26 Antisense Pharma Gmbh Combinacion de un agente quimioterapeutico y un inhibidor del sistema tgf-beta.
WO2011085066A2 (en) * 2010-01-06 2011-07-14 Curna, Inc. Treatment of pancreatic developmental gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a pancreatic developmental gene
SI3319995T1 (sl) 2015-07-07 2019-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Kombinirana terapija s konjugatom protitelo anti-HER-2 in zdravilo ter zaviralcem bcl-2
US20180221393A1 (en) 2015-08-03 2018-08-09 Biokine Therapeutics Ltd. Cxcr4 binding agents for treatment of diseases
WO2021231486A1 (en) * 2020-05-13 2021-11-18 Unity Biotechnology, Inc. Cancer treatment by senescence induction followed by a senolytic

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5015568A (en) 1986-07-09 1991-05-14 The Wistar Institute Diagnostic methods for detecting lymphomas in humans
US5202429A (en) 1986-07-09 1993-04-13 The Wistar Institute DNA molecules having human BCL-2 gene sequences
US5276019A (en) 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5098890A (en) 1988-11-07 1992-03-24 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antisence oligonucleotides to c-myb proto-oncogene and uses thereof
US5734033A (en) 1988-12-22 1998-03-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Antisense oligonucleotides inhibiting human bcl-2 gene expression
US5831066A (en) 1988-12-22 1998-11-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Regulation of bcl-2 gene expression
WO1991004014A1 (en) 1989-09-21 1991-04-04 Synergen, Inc. Method for transporting compositions across the blood brain barrier
EP0633934A1 (en) 1992-04-02 1995-01-18 Imperial Cancer Research Technology Limited Modified cells and method of treatment
JPH08506087A (ja) 1992-10-21 1996-07-02 テンプル ユニバーシティ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケーション ガン処置のための抗腫瘍薬とアンチセンスオリゴヌクレオチドの組み合わせ
US5550019A (en) 1993-05-26 1996-08-27 La Jolla Cancer Research Foundation Methods of identifying compounds which alter apoptosis
US5783683A (en) * 1995-01-10 1998-07-21 Genta Inc. Antisense oligonucleotides which reduce expression of the FGFRI gene
US6214986B1 (en) * 1998-10-07 2001-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of bcl-x expression

Also Published As

Publication number Publication date
BR0113447A (pt) 2003-07-08
NO20030858D0 (no) 2003-02-24
OA12586A (en) 2006-06-07
SK3652003A3 (en) 2003-08-05
HUP0303125A2 (hu) 2003-12-29
DE60138892D1 (de) 2009-07-16
PL363050A1 (en) 2004-11-15
DK1313514T3 (da) 2009-10-12
BG107641A (bg) 2004-01-30
PT1313514E (pt) 2009-09-01
AU8837301A (en) 2002-03-13
EP1313514B1 (en) 2009-06-03
ES2327904T3 (es) 2009-11-05
WO2002017852A3 (en) 2003-04-03
GEP20063934B (en) 2006-10-10
YU13603A (sh) 2006-05-25
CN1471408A (zh) 2004-01-28
JP2004507480A (ja) 2004-03-11
EE200300074A (et) 2004-12-15
US20100216867A1 (en) 2010-08-26
DZ3471A1 (fr) 2002-03-07
EP1313514A2 (en) 2003-05-28
NO20030858L (no) 2003-04-24
ATE432717T1 (de) 2009-06-15
AU2001288373B2 (en) 2006-05-11
CZ2003848A3 (cs) 2003-11-12
MXPA03001575A (es) 2004-11-01
CZ301582B6 (cs) 2010-04-21
EA005424B1 (ru) 2005-02-24
CA2419480A1 (en) 2002-03-07
AP2003002761A0 (en) 2003-06-30
IL154409A0 (en) 2003-09-17
EA200300294A1 (ru) 2003-08-28
EP2135623A1 (en) 2009-12-23
KR20030034153A (ko) 2003-05-01
HK1056505A1 (en) 2004-02-20
US7795232B1 (en) 2010-09-14
HRP20030102A2 (en) 2005-04-30
WO2002017852A2 (en) 2002-03-07
CY1109340T1 (el) 2014-07-02
EP1313514A4 (en) 2005-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77945C2 (en) Use of bcl-2 antisense oligomers to treat and prevent bcl-2 related disorders (variants), pharmaceutical composition (variants)
AU2001288373A1 (en) Methods of treatment of a BCL-2 disorder using BCL-2 antisense oligomers
US9200285B2 (en) Clusterin antisense therapy for treatment of cancer
US10202601B2 (en) C/EBPα short activating RNA compositions and methods of use
ES2409755T3 (es) Método para Tratar el Cáncer Utilizando un Agente Anticanceroso Combinado
MX2015004641A (es) Modulacion de la expresion del receptor androgenico.
US10143723B2 (en) Methods of using OX40 ligand encoding polynucleotides
JP2003503309A (ja) Ｔｒｐｍ−２アンチセンス療法
US20040147473A1 (en) Methods of treatment of a bcl-2 disorder using bcl-2 antisense oligomers
EP3384028B1 (en) Monocarboxylate transporter 4 (mct4) antisense oligonucleotide (aso) inhibitors for use as therapeutics in the treatment of cancer
WO2004056971A2 (en) Methods of treatment of a bcl-2 disorder using bcl-2 antisense oligomers
AU9462698A (en) Intra-cancer-cell nuclease activator
US7855183B2 (en) Methods of treatment of a bcl-2 disorder using bcl-2 antisense oligomers
EP2981279B1 (en) Marcks inhibitor peptides for inhibiting metastasis
RU2188026C1 (ru) Способ лечения рака почки
ZA200301161B (en) Methods of treatment of a bcl-2 disorder using bcl-2 antisense oligomers.
TW201513871A (zh) 用於癌症治療之抗群集素（ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ）單一療法
Robl Strategies to improve conventional chemotherapy for patients with osteosarcoma
WO2005115480A2 (en) Modified protein kinase a-specific oligonucleotides and methods of their use
AU2002364165A1 (en) Process for affecting neurologic progression
KR20080108587A (ko) 올리고머의 향상된 용량책정과 투여일정