ES2327904T3 - Procedimiento de tratamiento de un trastorno relacionado con bcl-2 usando un oligomero no codificante contra bcl-2. - Google Patents
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Abstract
Uso de una composición que comprende el oligonucleótido no codificante contra bcl-2 de la SEC. ID. N.º: 17 en la fabricación de un medicamento que se administra a un ser humano a una dosis de 3-4 mg/kg/día, 4-9 mg/kg/día, 9-10 mg/kg/día o 10-50 mg/kg/día de oligonucleótido no codificante contra bcl-2 durante 3-9 días para tratar cáncer en un ser humano antes, durante y/o después de la administración de uno o más agentes terapéuticos contra el cáncer.
Description
Procedimiento de tratamiento de un trastorno
relacionado con bcl-2 usando un oligómero no
codificante contra bcl-2.
La presente invención se refiere al uso de
oligómeros no codificantes contra bcl-2 para tratar
y prevenir trastornos relacionados con bcl-2. Estos
trastornos incluyen cánceres, tumores, carcinomas y trastornos de
proliferación celular. En una realización de la invención, un
oligómero no codificante contra bcl-2 se administra
a dosis elevadas. La presente invención también se refiere a un
procedimiento de prevenir o tratar un trastorno relacionado con
bcl-2, en particular cáncer, que comprende
administrar un oligómero no codificante contra
bcl-2 durante periodos de tiempo breves. La presente
invención además se extiende al uso de oligómeros no codificantes
contra bcl-2 para aumentar la sensibilidad de un
sujeto a tratamientos contra el cáncer. La presente invención
también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno
o más oligómeros no codificantes contra bcl-2, que
pueden comprender uno o más tratamientos contra el cáncer.
\vskip1.000000\baselineskip
Las estrategias tradicionales para el
tratamiento del cáncer adolecen de falta de especificidad. La
mayoría de los fármacos que se han desarrollado son productos
naturales o sus derivados que bloquean rutas enzimáticas o que
interactúan de forma aleatoria con el ADN. Además, la mayoría de los
fármacos para el tratamiento del cáncer están acompañados de graves
toxicidades que limitan la dosis debido a los bajos índices
terapéuticos. Por ejemplo, la mayoría de los fármacos contra el
cáncer cuando se administran a un paciente eliminan no sólo las
células cancerosas sino también las células normales no cancerosas.
Debido a estos graves efectos perjudiciales, son necesarios
tratamientos que afecten más específicamente a las células
cancerosas.
Se ha encontrado que una clase de genes, los
oncogenes, están implicados en la transformación de las células, y
en el mantenimiento del estado canceroso. De forma notable, al
alterar la transcripción de estos genes, o al inhibir de otro modo
los efectos de sus productos proteínicos, puede producirse un
resultado terapéutico favorable. El papel de los oncogenes en la
etiología de muchos cánceres humanos ha sido revisado por Bishop,
1987, "Cellular Oncogenes and Retroviruses," Science, 235:
305-311. En muchos tipos de cánceres humanos, un
gen denominado bcl-2 (linfoma/leucemia de linfocitos
B-2) está hiperexpresado, y esta hiperexpresión
puede estar asociada a la capacidad tumorígena (Tsujimoto et
al., 1985, "Involvement of the bcl-2 gen in
human follicular lymphoma", Science 228:
1440-1443). Se cree que el gen bcl-2
contribuye a la patogénesis del cáncer, así como a la resistencia
al tratamiento, principalmente porque prolonga el tiempo de
supervivencia de las células no porque acelere la división
celular.
celular.
El gen bcl-2 está implicado en
la etiología de ciertas leucemias, tumores linfoides, linfomas,
neuroblastomas, y carcinomas nasofaríngeos, de próstata, mama, y
colon (Croce et al., 1987, "Molecular Basis Of Human B and
T Cell Neoplasia," en: Advance in Viral Oncology, 7:
35-51, G. Klein (ed.), Nueva York: Raven Press; Reed
et al., 1991, "Differential expression of
bcl-2 protooncogene in neuroblastoma and other human
tumor cell lines of neural origin", Cancer Res. 51:
6529-38; Yunis et al., 1989,
"Bc1-2 and other genomic alterations in the
prognosis of large-cell lymphomas", N. Engl. J.
Med. 320: 1047-54; Campos et al., 1993,
"High expression of bcl-2 protein in acute
myeloid leukemia is associated with poor response to
chemotherapy", Blood 81: 3091-6; McDonnell et
al., 1992, "Expression of the protooncogene
bcl-2 and its association with emergence of
androgen-independent prostate cancer", Cancer
Res. 52: 6940-4; Lu et al., 1993,
"Bcl-2 protooncogene expression in Epstein Barr
Virus-Associated Nasopharyngeal Carcinoma", Int.
J. Cancer 53: 29-35; Bonner et al., 1993,
"bcl-2 protooncogene and the gastrointestinal
mucosal epithelial tumor progression model as related to proposed
morphologic and molecular sequences", Lab. Invest. 68: 43A). Se
ha encontrado que Bcl-2 está hiperexpresado en una
variedad de tumores que incluyen linfoma no de Hodgkin, cáncer de
pulmón, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata,
cáncer renal y leucemias agudas y crónicas (Reed, 1995,
"Regulation of apoptosis by bcl-2 family proteins
and its role in cancer and chemoresistance", Curr. Opin. Oncol.
7: 541-6).
Los oligonucleótidos no codificantes
proporcionan herramientas terapéuticas potenciales para la
alteración específica de la función de los oncogenes. Estos ADN
sintéticos monocatenarios cortos (habitualmente de menos de 30
bases) tienen una secuencia complementaria a regiones de
pre-ARNm o ARNm de un gen diana, y forman un dúplex
hibrido mediante emparejamiento de bases con enlaces de hidrógeno.
Esta hibridación puede alterar la expresión tanto del ARNm diana
como de la proteína que codifica y así puede interferir con las
interacciones y la señalización aguas abajo. Dado que una molécula
de ARNm da lugar a múltiples copias de la proteína, la inhibición
del ARNm puede ser más eficaz y más específica que provocar la
alteración al nivel proteínico, por ejemplo, al inhibir un sitio
activo de una enzima.
Los oligodesoxinucleótidos sintéticos
complementarios al ARNm del oncogén c-myc se han
usado para inhibir de forma específica la producción de la proteína
c-myc, deteniendo así la proliferación de las
células leucémicas humanas in vitro (Holt et al.,
1988, Mol. Cell Biol. 8: 963-73; Wickstrom et
al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:
1028-32). También se han empleado los
oligodesoxinucleótidos como inhibidores específicos de retrovirus,
que incluyen el virus de la inmunodeficiencia humano (Zamecnik y
Stephenson, 1978, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 75:
280-4; Zamecnik et al., 1986, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 83: 4143-6).
El uso de oligonucleótidos no codificantes, con
su capacidad de ser dirigidos contra genes cancerosos individuales
e inhibirlos, ha demostrado resultados prometedores en modelos de
cáncer preclínicos. Estos oligómeros no codificantes de
fosforotioato han demostrado una capacidad de inhibir la expresión
de bcl-2 in vitro y de erradicar los tumores
en modelos murinos con xenoinjertos de linfoma. La resistencia a la
quimioterapia de algunos cánceres se ha relacionado con la
expresión del oncogén bcl-2 (Grover et al.,
1996, "Bcl-2 expression in malignant melanoma and
its prognostic significance", Bur. J. Surg. Oncol. 22(4):
347-9). La administración de un oligómero no
codificante contra bcl-2 puede reducir
selectivamente los niveles de proteína bcl-2 en los
xenoinjertos tumorales en ratones de laboratorio (Jansen et
al., 1998, "bcl-2 antisense therapy
chemosensitizes human melanoma in SCID mice", Nat. Med.
4(2): 232-4). Además, la administración de un
oligómero no codificante contra bcl-2 puede hacer
que los xenoinjertos tumorales en ratones de laboratorio sean más
susceptibles a los agentes quimioterapéuticos (Jansen et
al., 1998, "bcl-2 antisense therapy
chemosensitizes human melanoma in SCID mice", Nat. Med.
4(2): 232-4). En los ratones, el tratamiento
sistémico con un oligómero no codificante contra
bcl-2 redujo la proteína bcl-2 y
potenció la apóptosis. El tratamiento con oligómero no codificante
contra bcl-2 por sí solo presentó una actividad
antitumoral modesta, pero se observó una mejora en la actividad
antitumoral al combinarlo con DTIC (también conocida como
dacarbazina). En diez de trece animales, no fue posible detectar
xenoinjertos de melanoma malignos después de la administración del
oligómero no codificante contra bcl-2 combinado con
el tratamiento con DTIC. Sigue existiendo una necesidad apremiante
de extender estos tratamientos antitumorales para combatir el
cáncer en los seres humanos.
El pronóstico de muchos pacientes de cáncer es
malo a pesar de la creciente disponibilidad de tratamientos
biológicos, farmacéuticos y combinados. Por ejemplo, aunque la DTIC
se usa habitualmente para tratar el melanoma metastático, pocos
pacientes han demostrado una mejora a largo plazo. De hecho, un
extenso ensayo de fase III no demostró mejor supervivencia cuando
se usó DTIC combinada con cisplatina, carmustina, y tamoxífeno
(Chapman et al., 1999, "Phase III multicenter randomized
trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in
patients with metastatic melanoma", J. Clin. Oncol. 17(9):
2745-51). Estas graves deficiencias de los
tratamientos del cáncer enfatizan la necesidad de nuevas
estrategias de tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden el oligómero no codificante contra
bcl-2 de la SEC. ID. N.º: 17 y medicamentos para
tratar el cáncer. La invención se basa, en parte, en el
descubrimiento de los solicitantes de que dicho oligómero no
codificante contra bcl-2, cuando se administra a
pacientes a dosis elevadas para el tratamiento del cáncer, provoca
respuestas terapéuticas significativas, que incluyen baja
toxicidad, alta tolerancia y supervivencia prolongada. Los
solicitantes también descubrieron que el oligómero no codificante
contra bcl-2 de la SEC. ID. N.º:17 cuando se
administra a pacientes a dosis elevadas durante un periodo de
tiempo breve, es decir, menos de 14 días, producía respuestas
terapéuticas significativas en el tratamiento de pacientes de
cáncer. Estas pautas terapéuticas incluían además administrar el
oligómero no codificante contra bcl-2 a dosis
elevadas durante el periodo de tiempo breve combinado con uno o más
tratamientos contra el cáncer. Sorprendentemente, una dosis reducida
de uno o más tratamientos contra el cáncer, cuando se combinaba con
la administración breve del oligómero no codificante contra
bcl-2, también demostró respuestas terapéuticas
significativas en el tratamiento de pacientes de cáncer. Así, las
pautas terapéuticas de la presente invención proporcionan un
procedimiento terapéuticamente eficaz para tratar el cáncer que es
duración y toxicidad reducidas, y como tal supone una tolerancia
mejorada.
En una realización, la presente invención
proporciona una composición/medicamento para tratar el cáncer, y
una composición farmacéutica en forma monodosis que comprende dosis
particularmente altas de oligómero no codificante contra
bcl-2 de la SEC. ID. N.º: 17, tal que la cantidad
eficaz del oligómero no codificante contra bcl-2 en
dicha composición farmacéutica es una dosis eficaz para lograr una
dosis de aproximadamente 10 a 50 mg/kg/día. De acuerdo con esta
realización de la invención, la cantidad eficaz de oligómero no
codificante contra bcl-2 de dicha composición
farmacéutica es una dosis eficaz para lograr un nivel de oligómero
no codificante contra bcl-2 de un mínimo de 30 nM
(nanomolar). En una realización, el nivel de oligómero no
codificante contra bcl-2 en circulación es de 1 a
10 \muM (micromolar). En otra realización, el nivel de oligómero
no codificante contra bcl-2 en circulación de al
menos 30 nM se logra aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10
horas después de la administración del oligómero no codificante
contra bcl-2. En otra realización, el nivel de
oligómero no codificante contra bcl-2 en circulación
de al menos 30 nM se logra en aproximadamente de 36 a 48 horas,
preferiblemente de 24 a 35 horas, más preferiblemente de 12 a 24
horas; lo más preferiblemente en menos de 12 horas.
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición y un medicamento para tratar y una
composición farmacéutica que comprende una dosis de oligómero no
codificante contra bcl-2 de la SEC. ID. N.º:17 a
administrar durante un periodo de tiempo breve, es decir, menos de
14 días, de tal forma que la cantidad eficaz del oligómero no
codificante contra bcl-2 a administrar durante este
ciclo de tratamiento breve varíe en el intervalo de aproximadamente
0,01 a 50 mg/kg/día. En otra realización, la cantidad eficaz de
oligómero no codificante contra bcl-2 a administrar
durante este ciclo de tratamiento breve es una dosis eficaz para
lograr un nivel de oligómero no codificante contra
bcl-2 en circulación de como mínimo de 30 nM. En
otra realización, el nivel de oligómero no codificante contra
bcl-2 en circulación es de 1 a 10 \muM
(micromolar).
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición/medicamento para tratar cáncer y una
composición farmacéutica que comprende una dosis de oligómero no
codificante contra bcl-2 de la SEC. ID. N.º:17 a
administrar durante un periodo de tiempo breve, es decir, menos de
14 días, combinada con uno o más tratamientos contra el cáncer,
donde dichos tratamientos contra el cáncer se administran antes,
después o al mismo tiempo que el oligómero no codificante contra
bcl-2. La cantidad eficaz de oligómero no
codificante contra bcl-2 a administrar durante este
protocolo de tratamiento breve varía en el intervalo de
aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg/día. La cantidad eficaz de los
tratamientos contra el cáncer a administrar combinada con un
oligómero no codificante contra bcl-2 puede
administrarse a sus dosis estándar, o de forma alternativa, puede
administrarse a una dosis menor. De acuerdo con esta realización de
la invención, la cantidad eficaz de oligómero no codificante contra
bcl-2 de dicha composición farmacéutica es una dosis
eficaz para lograr un nivel de oligómero no codificante contra
bcl-2 de al menos 30 nM. En una realización
específica, el nivel de oligómero no codificante contra
bcl-2 en circulación se logra en aproximadamente de
36 a 48 horas, preferiblemente en aproximadamente de 24 a 35 horas,
lo más preferiblemente menos de aproximadamente 24 horas.
Un trastorno relacionado con
bcl-2 engloba tumores, cáncer, carcinomas, y
trastornos de proliferación celular.
De acuerdo con la presente invención, un periodo
de tiempo breve engloba un periodo de tiempo para administrar el
oligómero no codificante contra bcl-2 que es menos
de 14 días, que varía en el intervalo de 3 a 9 días, 4 a 7 días, o
5 a 6 días.
De acuerdo con la presente invención, la dosis
de oligómero no codificante contra bcl-2 a
administrar durante un periodo de tiempo breve varía en el
intervalo de 0,01 a 50 mg/kg/día; preferiblemente a una dosis de 4
a 9 mg/kg/día, y más preferiblemente a una dosis de 5 a 7
mg/kg/día.
La presente invención también engloba
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
uno o más oligómeros no codificantes contra bcl-2 a
administrar de acuerdo con los procedimientos de la presente
invención. Dichas composiciones farmacéuticas engloban una dosis de
oligómero no codificante contra bcl-2 que varía en
el intervalo de 0,01 a 50 mg/kg/día; preferiblemente a una dosis de
4 a 9 mg/kg/día, y más preferiblemente a una dosis de 5 a 7
mg/kg/día, combinada con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En
otra realización, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención también engloban uno o más tratamientos adicionales
contra el cáncer. Dichas composiciones farmacéuticas se formulan
para administrar en forma de infusión continua, o en una o más
administraciones emboladas, o en una o más administraciones durante
a protocolo de tratamien-
to.
to.
De acuerdo con la presente invención, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden
oligómero no codificante contra bcl-2 pueden
administrarse por separado de composiciones farmacéuticas que
comprenden tratamientos contra el cáncer.
Estos y otros aspectos de la presente invención
se apreciarán mejor haciendo referencia a las siguientes Figuras y
Descripción detallada.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se usa en el presente documento, el
termino "trastorno relacionado con bcl-2" se
refiere a una enfermedad que implica regulación del el gen
bcl-2, e incluye, pero sin limitación, enfermedades
que afectan a células que expresan el gen bcl-2.
Dicho trastorno engloba enfermedades que afectan a células o tejidos
que expresan el gen bcl-2 o un gen relacionado con
bcl-2, o enfermedades que afectan a células o
tejidos que ya no expresan el gen bcl-2, pero que
normalmente sí. Los trastornos relacionados con bcl incluyen, pero
sin limitación, trastornos y patologías de proliferación celular de
células o tejidos que son afectados por células que expresan el gen
bcl-2 o un gen relacionado con
bcl-2.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "cáncer" describe un estado de enfermedad en el que un
agente o agentes carcinógenos provoca la transformación de una
célula sana en una célula anormal, a lo que sigue una invasión de
tejidos adyacentes por estas células anormales, y que puede venir
seguida de una extensión a través de la linfa o la sangre de estas
células anormales a los nódulos linfáticos regionales y/o a zonas
distantes, es decir, metástasis.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "tumor" o "crecimiento" quiere decir mayor masa
tisular, que incluye mayor número de células provocado por una
mayor división celular y/o menor tasa de muerte celular. Los
tumores pueden ser cánceres malignos o no malignos.
Tal como se usan en el presente documento, los
términos "tratar el cáncer" y "tratamiento del cáncer"
quieren decir inhibir la replicación de células cancerosas, inhibir
la extensión del cáncer, disminuir el tamaño del tumor, disminuir o
reducir el número de células cancerosas en el cuerpo, o mejorar o
aliviar los síntomas de la enfermedad provocada por el cáncer. El
tratamiento se considera terapéutico si hay una menor mortalidad
y/o morbilidad, o si se disminuye la carga de la enfermedad que se
manifiesta por un menor número de células malignas en el
cuerpo.
Tal como se usan en el presente documento, los
términos "prevenir el cáncer" y "prevención del cáncer"
quieren decir prevenir la aparición o reaparición del estado de
enfermedad del cáncer. Por lo tanto, un tratamiento que impide,
inhibe o interfiere con la metástasis, el crecimiento tumoral o la
proliferación del cáncer tiene actividad preventiva.
Tal como se usa en el presente documento, el
termino "oligómero no codificante" quiere decir un
oligonucleótido no codificante o un análogo o derivado del mismo, y
se refiere a un abanico de especies químicas que reconocen
secuencias de polinucleótidos diana a través de interacciones de
enlaces de hidrógeno de Watson-Crick con la bases
nucleotídicas de las secuencias diana. Las secuencias diana pueden
ser ARN o ADN, y pueden ser monocatenarias o bicatenarias. Las
moléculas diana incluyen, pero sin limitación,
pre-ARNm, ARNm, y ADN.
Tal como se usa en el presente documento, el
termino "expresión del gen bcl-2" se refiere a
la transcripción del gen bcl-2 que produce
pre-ARNm de bcl-2, ARNm de
bcl-2, y/o proteína bcl-2.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "derivado" se refiere a cualquier homólogo, análogo, o
fragmento farmacéuticamente aceptable que corresponde a la
composición farmacéutica de la invención.
Tal como se usa en el presente documento, el
termino "tratamiento terapéutico" o "agentes terapéuticos"
se refieren a cualquier molécula, compuesto o tratamiento que
ayudan al tratamiento de una enfermedad. Por lo tanto, un
tratamiento contra el cáncer es una molécula, compuesto o protocolo
de tratamiento que ayuda al tratamiento de tumores o cáncer. El
protocolo de tratamiento incluye, pero sin limitación, radioterapia,
dietoterapia, fisioterapia, y psicoterapia.
Tal como se usa en el presente documento, el
termino "agente quimioterapéutico"' o "agente
anticanceroso" o "agente antitumoral" o "tratamiento
contra el cáncer" se refiere a cualquier molécula, compuesto o
tratamiento que ayude al tratamiento de tumores o cáncer.
Tal como se usa en el presente documento, el
termino "dosis baja" o "dosis reducida" se refiere a una
dosis que está por debajo del intervalo de administración normal,
es decir, por debajo de la dosis estándar que sugiere el
Physicians' Desk Reference, 54ª Edición (2000) o una referencia
similar. Dicha dosis puede ser suficiente para inhibir la
proliferación celular, o demuestra efectos de mejora en un ser
humano, o demuestra eficacia con menos efectos secundarios que los
tratamientos estándar contra el cáncer. Los intervalos de dosis
normales que se usan para los agentes terapéuticos particulares y
para los tratamientos estándar del cáncer que se emplean para
enfermedades específicas pueden encontrarse en el Physicians' Desk
Reference, 54ª Edición (2000) o en Cancer: Principles &
Practice of Oncology, DeVita, Jr., Hellman, y Rosenberg (eds.) 2ª
edición, Filadelfia, PA: J.B. Lippincott Co., 1985.
Tal como se usa en el presente documento, el
termino "menor toxicidad" se refiere a los menores efectos
secundarios y toxicidades que se observan relacionados con la
administración de oligonucleótidos no codificantes y de
tratamientos contra el cáncer durante menos tiempo y/o a dosis
menores que otros protocolos de tratamientos y formulaciones de
administración, que incluyen los protocolos de tratamiento y
formulaciones de administración estándar que se describen en el
Physicians' Desk Reference, 54ª Edición (2000) o en Cancer:
Principles & Practice of Oncology, DeVita, Jr., Hellman, y
Rosenberg (eds.) 2ª edición, Filadelfia, PA: J.B. Lippincott Co.,
1985.
Tal como se usa en el presente documento, el
termino "ciclo de tratamiento" o "ciclo" se refiere a un
periodo durante el cual se administra un único tratamiento
terapéutico o secuencia de tratamientos terapéuticos. En una
realización que engloba el uso de una dosis elevada de oligómero no
codificante contra bcl-2, combinada con una dosis
estándar de una tratamiento terapéutico contra el cáncer, la
longitud del periodo de tiempo preferida para un ciclo de
tratamiento es de menos de 14 días. La presente invención contempla
al menos un ciclo de tratamiento, de forma general preferiblemente
más de un ciclo. En algunos casos, puede ser deseable un ciclo de
tratamiento, como por ejemplo, en el caso en el que se obtiene un
efecto terapéutico significativo después de un ciclo de
tratamiento.
Tal como se usa en el presente documento, el
termino "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un
medio de transporte que no interfiere con la eficacia de la
actividad biológica del principio activo. Dicho medio de transporte
es esencialmente inerte químicamente y no tóxico.
Tal como se usa en el presente documento, el
termino "farmacéuticamente aceptable" quiere decir autorizado
por una agencia reguladora del gobierno federal o de un gobierno
estatal o que esté recogido en la Farmacopea de Estados Unidos u
otra farmacopea de reconocimiento general para su uso en animales, y
más particularmente para su uso en los seres humanos.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante,
excipiente, o vehículo con el que se administra el tratamiento
terapéutico. Dichos vehículos pueden ser líquidos estériles, como
por ejemplo soluciones salinas en agua, o aceites, que incluyen los
de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, como por
ejemplo aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite
de sésamo y similares. Una solución salina es un vehículo preferido
cuando la composición farmacéutica se administra por vía
intravenosa. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de
dextrosa y glicerol también pueden emplearse como vehículos
líquidos, particularmente para las soluciones inyectables. Los
excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa,
lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de
sílice, estearato sódico, monoestearato de glicerol, talco, cloruro
sódico, leche desnatada desecada, glicerol, propilenglicol, agua,
etanol y similares. El vehículo, si se desea, también puede contener
cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o
agentes tamponadores del pH. Estas composiciones pueden tomar forma
de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras,
cápsulas, polvos, formulaciones de liberación mantenida y similares.
La composición puede formularse en forma de supositorio, con
aglutinantes y vehículos tradicionales como por ejemplo
triglicéridos. Los ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se
describen en Remington's Pharmaceutical Sciences de E. W. Martin.
Los ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados son una variedad
de lípidos catiónicos, que incluyen, pero sin limitación cloruro de
N-(1
(2,3-dioleiloxi)propil)-N,N,N-trimetilamonio
(DOTMA) y diolesilfosfotidiletanolamina (DOPE). Los liposomas
también son vehículos adecuados para los oligómeros no codificantes
de la invención. Dichas composiciones deberían contener una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, junto con una
cantidad adecuada de vehículo de manera que proporcionara la forma
para la administración apropiada al paciente. La formulación
debería adecuarse al modo de administración.
Tal como se usa en el presente documento, el
termino "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales
que se preparan a partir de ácidos y bases farmacéuticamente
aceptables, esencialmente no tóxicos, que incluyen ácidos y bases
inorgánicos y orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables
incluyen las que se forman con grupos amino libres como por ejemplo
las que se derivan de los ácidos clorhídrico, fosfórico, acético,
oxálico, tartárico, etc., y las que se forman con grupo grupos
carboxilo libres como por ejemplo las que se derivan de hidróxido
sódico, potásico, amónico, cálcico, férrico, isopropilamina,
trietilamina, 2-etilamino etanol, histidina,
procaína, etc.
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Figura 1: regulación por disminución de
bcl-2 después de 5 días de tratamiento con oligómero
no codificante contra bcl-2 en biopsias de melanoma
del paciente n.º 12.
Figura 2: Tinción con TUNEL de biopsias
tumorales del paciente n.º 12 (pierna derecha) antes del tratamiento
(a), después del tratamiento con el oligómero no codificante contra
bcl-2 (b) y después del tratamiento con oligómero
no codificante contra bcl-2 más DTIC.
Figura 3: Metástasis cutánea (a) y escáner por
TC de la región pélvica (b) del paciente n.º 12 antes y después de
tres ciclos de tratamiento con oligómero no codificante contra
bcl-2 más DTIC a 6,5 mg/kg/día.
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La presente invención proporciona composiciones
y medicamentos que comprenden el oligómero no codificante contra
bcl-2 de la SEC. ID. N.º: 17 para prevenir o tratar
el cáncer, en particular el cáncer. La invención también
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el oligómero
no codificante contra bcl-2 de la SEC. ID. N.º: 17,
así como procedimientos para usar en tratamientos profilácticos y
terapéuticos, que incluyen administración de los fármacos y pautas
terapéuticas.
La invención se basa, en parte, en el
descubrimiento de que los ciclos de tratamiento breves con el
oligómero no codificante contra bcl-2 de la SEC.
ID. N.º:17, solos y combinados con otros agentes terapéuticos, tiene
efectos de mejoría inesperadamente potentes en pacientes que
padecen la enfermedad. Esta pauta de tratamiento breve manifiesta
beneficios adicionales para el sujeto humano, como por ejemplo
conveniencia, menor trauma psicológico, y una mayor probabilidad de
cumplimiento del protocolo de tratamiento. Otros descubrimientos
incluyen: (1) ciclos de tratamiento breves y dosis reducida de
agentes terapéuticos cuando se usan combinados con el oligómero no
codificante contra bcl-2 de la SEC. ID. N.º:17, (2)
modos de administración simplificados para las composiciones
farmacéuticas que comprenden al menos un oligómero no codificante
contra bcl-2 con o sin otros agentes terapéuticos,
y (3) pautas de tratamiento clínicamente significativas para muchos
tipos de cánceres. Así, el descubrimiento de los solicitantes de
que un oligómero no codificante contra bcl-2, cuando
se administra durante un ciclo de tratamiento breve, puede
demostrar respuestas terapéuticas significativas en un paciente que
padece un trastorno relacionado con bcl-2,
proporciona composiciones farmacéuticas, ciclos de tratamiento, y
modos de administración mejorados y
útiles.
útiles.
La invención también se basa, en parte, en el
descubrimiento de que las dosis elevadas de oligómero no codificante
contra bcl-2 de la SEC. ID. N.º: 17, solas
combinadas con otros agentes terapéuticos, tienen menor toxicidad,
que incluye inesperadamente menos efectos secundarios que la mayoría
de los tratamientos estándar contra el cáncer, y tiene efectos de
mejoría en pacientes que padecen la enfermedad. Una pauta de
tratamiento que engloba una dosis alta de oligómero no codificante
contra bcl-2 de la SEC. ID. N.º: 17 manifiesta
beneficios adicionales para el sujeto humano como por ejemplo
ciclos de tratamiento más cortos, menos tratamientos, o eficacia
mejorada.
En a una realización, se administra una
composición que comprende el oligómero no codificante contra
bcl-2 de la SEC. ID. N.º:17 a un ser humano durante
un ciclo de tratamiento breve para prevenir o tratar el cáncer. En
otra realización, el oligómero no codificante contra
bcl-2 se administra a un ser humano a dosis elevadas
para prevenir o tratar el cáncer. Además de afectar al tejido
enfermo, el oligómero no codificante contra bcl-2
puede proteger o tratar tejidos normales, que incluyen tejidos que
contienen células que normalmente expresan el gen
bcl-2. Además, el oligómero no codificante contra
bcl-2 puede proteger o tratar tejidos normales que,
aunque no expresen el gen bcl-2, se ven perjudicados
por los tejidos enfermos.
En una realización específica, la invención
engloba además el uso de politerapia para prevenir o tratar el
cáncer. Dicha terapia incluye el uso de una o más moléculas,
compuestos o tratamientos que ayudan a prevenir o tratar una
enfermedad. Los ejemplos de tratamientos terapéuticos que se
contemplan incluyen tratamientos biológicos, químicos y
tratamientos terapéuticos (por ejemplo, radioterapia).
En otra realización específica, la invención
proporciona el oligómero no codificante contra bcl-2
de la SEC. ID. N.º:17 que se administra a un ser humano combinado
con uno o más tratamientos contra el cáncer para prevenir o tratar
el cáncer. Dichos tratamientos contra el cáncer incluyen una o más
moléculas, compuestos o tratamientos que tienen actividad
anticancerosa. Los ejemplos de tratamientos contra el cáncer que se
contemplan incluyen tratamientos biológicos, químicos y
tratamientos terapéuticos (por ejemplo, radioterapia).
En otra realización específica mas, la invención
proporciona el oligómero no codificante contra bcl-2
de la SEC. ID. N.º:17 que se administra a un ser humano combinado
con uno o más tratamientos contra el cáncer a dosis reducidas para
prevenir o tratar el cáncer. Dichos tratamientos pueden suponer una
dosis alta, estándar, o baja de uno o más oligómeros no
codificantes contra bcl-2, los ciclos de tratamiento
pueden ser de duración larga o breve. En una realización
específica, la invención proporciona una dosis particularmente alta
de oligómero no codificante contra bcl-2 de la SEC.
ID. N.º:17 que se administra a un ser humano, combinada con uno o
más tratamientos contra el cáncer a una dosis muy reducida durante
ciclos de tratamiento acortados, para prevenir o tratar el
cáncer.
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La invención contempla el uso de una composición
que comprende un oligómero no codificante contra
bcl-2 de la SEC. ID. N.º:17, o sus derivados,
análogos, fragmentos, híbridos, miméticos, y congéneres. Tal como se
usa en el presente documento, el término "derivado" se refiere
a cualquier homólogo, análogo, o fragmento farmacéuticamente
aceptable que corresponde a la composición farmacéutica de la
invención. Los oligómeros no codificantes adecuados para usar en la
invención incluyen oligómeros nucleotídicos que varían en tamaño de
5 a 10, 10 a 20, 20 a 50, 50 a 75, o 75 a 100 bases de longitud;
preferiblemente 10 a 40 bases de longitud; más preferiblemente 15 a
25 bases de longitud; lo más preferiblemente 18 bases de longitud.
Las secuencias diana pueden ser ARN o ADN, y pueden ser
monocatenarias o bicatenarias. Las moléculas diana incluyen, pero
sin limitación, pre-ARNm, ARNm, y ADN. En a una
realización, la molécula diana es ARNm. En una realización
preferida, la molécula diana es pre-ARNm de
bcl-2 o ARNm de bcl-2. En una
realización específica, los oligómeros no codificantes se hibridan
a una porción en un lugar cualquiera del pre-ARNm o
ARNm de bcl-2. Los oligómeros no codificantes
preferiblemente se seleccionan a partir de los oligómeros que se
hibridan al sitio de inicio de la traducción, al sitio de ayuste
del donante, al sitio de ayuste del receptor, a los sitios para el
transporte, o a los sitios para la degradación del
pre-ARNm o ARNm de
bcl-2
bcl-2
Anteriormente se han evaluado varios oligómeros
no codificantes contra bcl-2 con resultados
variables (véase, por ejemplo, la SEC. ID.
N.º.:1-17 de la patente de Estados Unidos n.º
5.831.066). Los ejemplos de oligómeros no codificantes contra
bcl-2 se describen en detalle en la solicitud de
patente de Estados Unidos con n.º de serie 08/217.082, actualmente
la la patente de Estados Unidos n.º 5.734.033; la solicitud de
patente de Estados Unidos con n.º de serie 08/465.485, actualmente
la patente de Estados Unidos n.º 5.831.066; y la solicitud de
patente de Estados Unidos con n.º de serie 09/080.285, actualmente
la patente de Estados Unidos n.º 6.040.181.
El oligómero no codificante contra
bcl-2 de la SEC. ID. N.º:17 es sustancialmente
complementario a una porción de un pre-ARNm o ARNm
de bcl-2. El oligómero no codificante contra
bcl-2 de la SEC. ID. N.º: 17 además se hibrida a
una porción del sitio de inicio de la traducción de la hebra
codificante del pre-ARNm. Los oligómeros no
codificantes contra bcl-2 pueden hibridarse a una
porción de la hebra codificante del pre-ARNm que
comprende el sitio de inicio de la traducción del gen
bcl-2 humano. Los oligómeros no codificantes contra
bcl-2 pueden comprender una secuencia TAC que es
complementaria a la secuencia de inicio AUG del
pre-ARNm o ARN de bcl-2.
Los oligómeros no codificantes contra
bcl-2 pueden hibridarse a una porción del sitio de
ayuste del donante de la hebra codificante del
pre-ARNm para el gen bcl-2 humano.
Preferiblemente, este nucleótido comprende una secuencia CA, que es
complementaria a la secuencia de ayuste donante GT del gen
bcl-2, y preferiblemente comprende además porciones
en los flancos de 5 a 50 bases, más preferiblemente de
aproximadamente 10 a 20 bases, que se hibridan a porciones de la
hebra codificante del gen bcl-2 que flanquean dichos
sitios de ayuste del donante.
Los oligómeros no codificantes contra
bcl-2 pueden hibridarse a una porción del sitio de
ayuste del receptor de la hebra codificante del
pre-ARNm para el gen bcl-2 humano.
Preferiblemente, este nucleótido comprende una secuencia TC, que es
complementaria a la secuencia de ayuste receptor AG del gen
bcl-2, y preferiblemente comprende además porciones
en los flancos de 5 a 50 bases, más preferiblemente de
aproximadamente 10 a 20 bases, que se hibridan a porciones de la
hebra codificante del gen bcl-2 que flanquean dichos
sitios de ayuste del receptor. En otra realización, el oligómero no
codificante contra bcl-2 se hibrida a porciones del
pre-ARNm o ARNm implicadas en el ayuste, transporte
o degradación.
Una persona de experiencia ordinaria en la
técnica puede reconocer que los oligómeros no codificantes también
pueden ser substancialmente complementarios a otros sitios del
pre-ARNm o ARNm de bcl-2, y pueden
formar híbridos. El experto también apreciará que son preferibles
los oligómeros no codificantes, que se hibridan a una porción del
pre-ARNm o ARNm de bcl-2 cuya
secuencia no se produce habitualmente en los tránscritos de genes no
relacionados de forma que se mantenga la especificidad del
tratamiento.
El diseño de la secuencia de un oligómero no
codificante contra bcl-2 también puede determinarse
mediante pruebas empíricas y evaluando la eficacia clínica,
independientemente del grado de homología de las secuencias, o de
hibridación, con las secuencias del gen bcl-2, del
pre-ARNm de bcl-2, del ARNm de
bcl-2, o del nucleótido relacionado con
bcl-2. Una persona de experiencia ordinaria en la
técnica apreciará que los oligómeros no codificantes contra
bcl-2 que tienen, por ejemplo, una menor homología
entre las secuencias, más o menos nucleótidos modificados, o
longitudes mayores o menores, que los de las realizaciones
preferidas, pero que sin embargo demuestran respuestas en los
tratamientos clínicos, también están incluidos en el alcance de la
invención.
El oligómero no codificante de la SEC. ID.
N.º:17 es ADN, o un derivado del mismo. La forma particular del
oligómero no codificante puede afectar a los parámetros
farmacocinéticos del oligómero como por ejemplo biodisponibilidad,
metabolismo, semivida, etc. Por lo tanto, la invención contempla
derivados de oligómeros no codificantes que tienen propiedades que
mejoran la captación celular, que potencian la resistencia a las
nucleasas, mejoran la unión a la secuencia diana, o mejoran la
escisión o la degradación de la secuencia diana. Los oligómeros no
codificantes pueden contener bases que comprenden, por ejemplo,
fosforotioatos o fosfonatos de metilo. Los oligómeros no
codificantes, por el contrario, pueden ser oligómeros mixtos que
contienen combinaciones de nucleótidos fosfodiéster, fosforotioato,
y/o fosfonato de metilo, entre otros. Dichos oligómeros pueden
poseer modificaciones que comprenden, pero sin limitación,
modificaciones 2-O'-alquilo o
2-O'-haloazúcar, modificaciones en
el esqueleto (por ejemplo, fosfonato de metilo, fosforoditioato,
fosforoditioato, formacetal, 3'-tioformacetal,
sulfona, sulfamato, esqueleto de nitróxido, derivados de morfolino y
derivados de ácido peptidonucleico (PNA)), o derivados en los que
los restos de las bases han sido modificados (Egholm, et al.,
1992, Peptide Nucleic Acids (CPN)-Oligonucleotide
Analogues With An Achiral Peptide Backbone). En otra realización,
los oligómeros no codificantes comprenden conjugados de los
oligonucleótidos y sus derivados (Goodchild, 1990, "Conjugates of
oligonucleotides and modified oligonucleotides: a review of their
synthesis and properties", Bioconjug. Chem. 1
(3):165-87).
Para el uso terapéutico in vivo, se
prefiere un derivado fosforotioato del oligómero no codificante
contra bcl-2 de la SEC. ID. N.º:17, al menos en
parte debido a la mayor resistencia a la degradación. En una
realización, el oligómero no codificante contra
bcl-2 es un oligómero híbrido que contiene bases de
fosforotioato. En otra realización, el oligómero no codificante
contra bcl-2 contiene al menos un enlace
fosforotioato. En otra realización, el oligómero no codificante
contra bcl-2 contiene al menos tres enlaces
fosforotioato. Todavía en otra realización, el oligómero no
codificante contra bcl-2 contiene al menos tres
enlaces fosforotioato consecutivos. Todavía en otra realización, el
oligómero no codificante contra bcl-2 está compuesto
enteramente por enlaces fosforotioato. Los procedimientos para
preparar derivados oligonucleotídicos son conocidos en la técnica.
Véase por ejemplo, Stein et al., 1988, Nucl. Acids Res.,
16:3209-21 (fosforotioato); Blake et al.,
1985, Biochemistry 24:61,32-38 (fosfonato de
metilo); Morvan et al., 1986, Nucl. Acids Res. 14:
5019-32 (alfadesoxinucleótidos); Monia et
al., 1993, "Evaluation of 2'-modified
oligonucleotides containing 2' deoxy gaps as antisense inhibitors of
gene expression", J. Biol. Chem. 268: 14514-22
(2'O-metil-ribonucleósidos);
Asseline et al., 1984, Proc. Natl Acad. Sci. USA 81:
3297-3301 (acridina); Knorre et al., 1985,
Biochemie 67:783-9; Vlassov et al., 1986,
Nucl. Acids Res. 14: 4065-76
(N-2-clorocetilamina y fenazina);
Webb et al., 1986, Nucl. Acids Res. 14:
7661-74
(5-metil-N^{4}-N^{4}-etanocitosina);
Boutorin et al., 1984, FEBS Letters 172:
43-6 (ácido etilendiamina tetraacético (EDTA) y
análogos); Chi-Hong et al., 1986, Proc. Natl
Acad. Sci. USA 83: 7147-51
(5-glicilamido-1,
10-o-fenantrolina); y Chu et
al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci, USA 82: 963-7
(derivados de ácido dietilentriaminapentaacético (DTPA)).
La dosis eficaz de oligómero no codificante
contra bcl-2 a administrar durante un ciclo de
tratamiento varía en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 0,1,
0,1 a 1, o 1 a 10 mg/kg/día. La dosis de oligómero no codificante
contra bcl-2 a administrar puede depender del modo
de administración. Por ejemplo, la administración intravenosa de un
oligómero no codificante contra bcl-2 probablemente
provocaría una dosis corporal completa que una dosis corporal
completa producida por un implante local que contenga una
composición farmacéutica que comprenda un oligómero no codificante
contra bcl-2. En una realización, un oligómero no
codificante contra bcl-2 se administra por vía
subcutánea a una dosis de 0,01 a 10 mg/kg/día; más preferiblemente a
una dosis de 4 a 9 mg/kg/día; lo más preferiblemente a una dosis de
5 a 7 mg/kg/día. En otra realización, un oligómero no codificante
contra bcl-2 se administra por vía intravenosa a una
dosis de 0,01 a 10 mg/kg/día; más preferiblemente a una dosis de 4
a 9 mg/kg/día; lo más preferiblemente a una dosis de 5 a 7
mg/kg/día. Todavía en otra realización, un oligómero no codificante
contra bcl-2 se administra localmente a una dosis de
0,01 a 10 mg/kg/día; preferiblemente a una dosis de 0,01 a 0,1; más
preferiblemente a una dosis de 1 a 5 mg/kg/día. Para un experto en
la técnica será evidente que las administraciones locales pueden
provocar una dosis corporal total menor. Por ejemplo, los
procedimientos de administración local como por ejemplo la
administración intratumoral, la inyección o el implante
intraoculares, puede producir concentraciones localmente altas de
oligómero no codificante contra bcl-2, pero
representa una dosis relativamente baja con respecto al peso
corporal. Así, en esos casos, se contempla que la administración
local de un oligómero no codificante contra bcl-2
produzca una dosis corporal total de aproximadamente 0,01 a 5
mg/kg/día.
En otra realización, se administra una dosis
particularmente alta de oligómero no codificante contra
bcl-2, que varía en el intervalo de aproximadamente
10 a 20,20 a 30, o 30 a 50 mg/kg/día, durante un ciclo de
tratamiento.
Además, la dosis eficaz de un oligómero no
codificante contra bcl-2 particular puede depender
de factores adicionales, que incluyen el tipo de cáncer, el estado
de enfermedad o la etapa de la enfermedad, la toxicidad del
oligómero, la tasa de captación del oligómero por las células
cancerosas, así como el peso, edad y estado de salud del individuo
al que se va a administrar el oligómero no codificante. Debido a los
muchos factores presentes in vivo que pueden interferir con
la acción o actividad biológica de un oligómero no codificante
contra bcl-2, una persona de experiencia ordinaria
en la técnica puede apreciar que la cantidad eficaz de un oligómero
no codificante contra bcl-2 puede variar para cada
individuo.
En otra realización, un oligómero no codificante
contra bcl-2 está a una dosis que provoca
concentraciones plasmáticas del oligómero no codificante contra
bcl-2 en circulación que son de al menos 30 nM
(nanomolar). Como será obvio para el experto, pueden preferirse
concentraciones plasmáticas mayores o menores del oligómero no
codificante contra bcl-2 dependiendo del modo de
administración. Por ejemplo, las concentraciones plasmáticas del
oligómero no codificante contra bcl-2 de al menos 30
nM pueden ser apropiadas con respecto a los procedimientos de
administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, de liberación
controlada, y oral, por citar algunos. En otro ejemplo, sin embargo
pueden ser deseables niveles plasmáticos en circulación
relativamente bajos del oligómero no codificante contra
bcl-2, cuando se usan los procedimientos de
administración local como por ejemplo, administración intratumoral,
administración intraocular, o implante, que sin embargo puede
producir concentraciones localmente elevadas, clínicamente eficaces
de oligómero no codificante contra bcl-2.
Todavía en otra realización, concentración
plasmática en circulación de al menos 30 nM (nanomolar) del
oligómero no codificante contra bcl-2 se logra
aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 horas después de la
administración del oligómero no codificante contra
bcl-2. Todavía en otra realización, la concentración
plasmática en circulación de al menos 30 nM del oligómero no
codificante contra bcl-2 se logra en aproximadamente
de 36 a 48 horas, preferiblemente de 24 a 35 horas, más
preferiblemente de 12 a 24 horas; lo más preferiblemente en menos de
12 horas.
En una realización específica, la dosis de un
oligómero no codificante contra bcl-2 es una dosis
alta. En una realización, la concentración plasmática en
circulación del oligómero no codificante contra
bcl-2 es al menos 30 nM. En otra realización, el
nivel de oligómero no codificante contra bcl-2 en
circulación es de 1 \muM a 10 \muM. Todavía en otra
realización, nivel de oligómero no codificante contra
bcl-2 en circulación es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o
10 \muM. Todavía en otra realización, en circulación nivel de
oligómero no codificante contra bcl-2 de 1 \muM a
10 \muM se logra en aproximadamente 36 a 48 horas, preferiblemente
de 24 a 35 horas, más preferiblemente de 12 a 24 horas; lo más
preferiblemente en menos de 12 horas.
La dosis alta puede lograrse mediante varias
administraciones por ciclo. De forma alternativa, la dosis alta
puede administrarse en una única administración embolada. Una única
administración de una dosis alta puede provocar niveles plasmáticos
en circulación de oligómero no codificante contra
bcl-2 que sean transitoriamente mucho mayores que
30 nM. Además, las administraciones únicas de dosis particularmente
elevadas de un oligómero no codificante contra
bcl-2 pueden producir una concentración plasmática
en circulación de oligómero no codificante contra
bcl-2 de 1 \muM a 10 \muM en mucho menos de 12
horas, incluso en menos de una hora.
Además, la dosis de un oligómero no codificante
contra bcl-2 puede variar de acuerdo con el
oligómero no codificante contra bcl-2 particular
que se use. La dosis empleada probablemente reflejará un equilibrio
de consideraciones, entre las que se encuentran la estabilidad,
localización, captación celular, y toxicidad del oligómero no
codificante contra bcl-2 particular. Por ejemplo, un
oligómero no codificante contra bcl-2 particular
químicamente modificado puede mostrar una mayor resistencia a la
degradación, o puede mostrar una mayor afinidad por el ácido
nucleico diana, o puede mostrar una mayor captación por la célula o
el núcleo celular; todos lo cuales pueden permitir el uso de dosis
bajas. Todavía en otro ejemplo, un oligómero no codificante contra
bcl-2 químicamente modificado particular puede
mostrar una menor toxicidad que otros oligómeros no codificantes, y
por lo tanto puede usarse a dosis elevadas. Así, para un oligómero
no codificante contra bcl-2 dado, una dosis
apropiada para administrar puede ser relativamente alta o
relativamente baja. El experto apreciará las dosis apropiadas, y la
invención contempla la evaluación continuada de las pautas de
tratamiento óptimas para una especie particular de oligómeros no
codificantes contra bcl-2. La dosis diana puede
administrarse en uno o más tratamientos.
Otros factores a considerar para determinar una
dosis eficaz de un oligómero no codificante contra
bcl-2 incluyen si el oligómero se administrará
combinado con otros tratamientos terapéuticos. En esos casos, la
toxicidad relativa de los otros tratamientos terapéuticos puede
hacer indicado el uso de un oligómero no codificante contra
bcl-2 a dosis bajas. De forma alternativa, el
tratamiento con a dosis alta de oligómero no codificante contra
bcl-2 puede conseguir politerapias con tratamientos
terapéuticos a dosis reducidas. En una realización específica, el
tratamiento con una dosis particularmente alta de oligómero no
codificante contra bcl-2 puede conseguir
politerapias con dosis muy reducida de tratamientos contra el
cáncer. Por ejemplo, el tratamiento de un paciente con 10, 20, 30,
40, o 50 mg/kg/día de un oligómero no codificante contra
bcl-2 puede aumentar aún más la sensibilidad de un
sujeto a los tratamientos contra el cáncer. En dichos casos, la
dosis particularmente alta de oligómero no codificante contra
bcl-2 se combina, por ejemplo, con una pauta de
radioterapia muy corta. En otro ejemplo, la dosis particularmente
alta de un oligómero no codificante contra bcl-2
produce una mejora significativa de la potencia de los tratamientos
contra el
cáncer.
cáncer.
Además, las dosis particularmente altas de
oligómero no codificante contra bcl-2 puede acortar
más el periodo de administración de una cantidad terapéuticamente
eficaz de oligómero no codificante contra bcl-2 y/o
de un tratamiento terapéutico contra el cáncer, de tal forma que la
longitud de un ciclo de tratamiento sea mucho menor de 14 días.
En una realización, un se administra un
oligómero no codificante contra bcl-2 de
fosforotioato con 18 bases de la secuencia
5'-TCTCCCAGCGTGCGCCAT-3', que es
complementaria a los primeros seis codones del ARNm de
bcl-2 y se hibrida a las bases de ARN diana
respectivas, durante un ciclo de tratamiento breve, que se define
como menos de dos semanas.
G3139 se administra a una dosis de 3 a 4, o 9 a
10 mg/kg/día; más preferiblemente a una dosis de 4 a 9 mg/kg/día, y
lo más preferiblemente a una dosis de 5 a 7 mg/kg/día durante de 3 a
9 días. Todavía en otra realización, G3139 se administra a dicha
dosis durante de 4 a 7 días. En una realización preferida, G3139 se
administra a dicha dosis durante de 5 a 6 días. En una realización
más preferida, G3139 se administra a una dosis de 5 a 7 mg/kg/día
durante de 5 a 6 días. La invención contempla otras pautas de
tratamiento preferidas dependiendo del oligómero no codificante
contra bcl-2 particular a emplear, o dependiendo del
modo de administración particular, o dependiendo de si el oligómero
no codificante contra bcl-2 se administra como parte
de una politerapia, por ejemplo, combinado con un agente
terapéutico contra el cáncer. La dosis diana puede administrarse en
uno o más tratamientos.
En otra realización, G3139 se administra a una
dosis particularmente alta de aproximadamente 10 a 50 mg/kg/día. En
una realización específica, G3139 se administra a una dosis
particularmente alta de aproximadamente 10 a 15, 16 a 20, 21 a 25,
26 a 30, 31 a 35, 36 a 40,41 a 45, o 46 a 50 mg/kg/día. En otra
realización, G3139 se administra a dicha dosis durante de 3 a 4
días. La invención contempla otras pautas de tratamiento preferidas
dependiendo del oligómero no codificante contra
bcl-2 particular a emplear, o dependiendo del modo
de administración particular, o dependiendo de si el oligómero no
codificante contra bcl-2 se administra como parte de
una politerapia, por ejemplo, combinado con un agente terapéutico
contra el cáncer. La dosis diana puede administrarse en uno o más
tratamientos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención que se describe en el presente
documento engloba composiciones/medicamentos para prevenir o tratar
el cáncer que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del
oligómero no codificante contra bcl-2 de la SEC.
ID. N.º:17, que incluyen pero sin limitación dosis elevadas del
oligómero, a un ser humano que necesite dicha terapia. La invención
además engloba el uso de un periodo breve de administración de un
oligómero no codificante contra bcl-2. Las células
normales no cancerosas se dividen con una frecuencia característica
para el tipo de célula particular. Cuando una célula se transforma a
un estado canceroso, se produce una proliferación celular
incontrolada y una menor muerte celular y, por lo tanto, una
división celular o proliferación celular promiscuo en un sello de
identidad de un tipo celular canceroso. Los ejemplos de tipos de
cáncer, incluyen, pero sin limitación, linfoma no de Hodgkin,
linfoma de Hodgkin, leucemia (por ejemplo, leucemia aguda como por
ejemplo leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda,
leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica crónica, mieloma
múltiple), carcinoma de colon, carcinoma rectal, cáncer pancreático,
cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de
células renales, hepatoma, carcinoma de las vías biliares,
coriocarcinoma, cáncer de cuello de útero, cáncer testicular,
carcinoma de pulmón, carcinoma de vejiga, melanoma, cáncer de
cabeza y cuello, cáncer de cerebro, cánceres de foco primario
desconocido, neoplasmas, cánceres del sistema nervioso periférico,
cánceres del sistema nervioso central, tumores (por ejemplo,
fibrosarcoma, miosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma
osteógeno, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma,
linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma,
mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma,
carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales,
adenocarcinoma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma
de las glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas
papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma
broncógeno, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms,
carcinoma microcítico de pulmón, carcinoma epitelial, glioma,
astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma,
pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma,
meningioma, neuroblastoma, y retinoblastoma), enfermedad de cadenas
pesadas, metástasis, o cualquier enfermedad o trastorno
caracterizado por la proliferación celular incontrolado o
anormal.
En una realización preferida, la invención
engloba además el uso de politerapia para prevenir o tratar el
cáncer. Por ejemplo, el cáncer de próstata puede tratarse con una
composición farmacéutica que comprende un oligómero no codificante
contra bcl-2 combinado con paclitaxel, docetaxel,
mitoxantrona, y/o un antagonista de los receptores de andrógenos
(por ejemplo, flutamida). En otro ejemplo más, el cáncer de mama
puede tratarse con una composición farmacéutica que comprende un
oligómero no codificante contra bcl-2 combinado con
docetaxel, paclitaxel, cisplatina, 5-fluorouracilo,
doxorrubicina, y/o VP-16 (etopósida). En otro
ejemplo más, la leucemia puede tratarse con una composición
farmacéutica que comprende un oligómero no codificante contra
bcl-2 combinado con fludarabina, citosina
arabinosida, gemtuzumab (MYLOTARG), daunorrubicina, metotrexato,
vincristina, 6-mercaptopurina, idarrubicina,
mitoxantrona, etopósida, asparraginasa, prenisona y/o
ciclofosfamida. En otro ejemplo más, el mieloma puede tratarse con
una composición farmacéutica que comprende un oligómero no
codificante contra bcl-2 combinado con
dexametasona. En otro ejemplo más, el melanoma puede tratarse con
una composición farmacéutica que comprende un oligómero no
codificante contra bcl-2 combinado con dacarbazina.
En otro ejemplo más, el cáncer colorrectal puede tratarse con una
composición farmacéutica que comprende un oligómero no codificante
contra bcl-2 combinado con irinotecán. En otro
ejemplo más, el cáncer de pulmón puede tratarse con una composición
farmacéutica que comprende un oligómero no codificante contra
bcl-2 combinado con paclitaxel, docetaxel, etopósida
y/o cisplatina. En otro ejemplo más, el linfoma no de Hodgkin puede
tratarse con una composición farmacéutica que comprende un
oligómero no codificante contra bcl-2 combinado con
ciclofosfamida, CHOP, etopósida, bleomicina, mitoxantrona y/o
cisplatina. En otro ejemplo más, el cáncer gástrico puede tratarse
con una composición farmacéutica que comprende un oligómero no
codificante contra bcl-2 combinado con cisplatina.
En otro ejemplo más, el cáncer pancreático puede tratarse con una
composición farmacéutica que comprende un oligómero no codificante
contra bcl-2 combinado con gemcitabina. Estas
politerapias también pueden usarse para prevenir el cáncer o la
reaparición de
cáncer.
cáncer.
La politerapia también incluye, además de la
administración de un oligómero no codificante contra
bcl-2, el uso de una o más moléculas, compuestos o
tratamientos que ayudan en la prevención o el tratamiento de cáncer,
moléculas, compuestos o tratamientos que incluyen, pero sin
limitación, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunoterapéuticos,
vacunas contra el cáncer, agentes antiangiógenos, citocinas,
terapias hormonales, genoterapias y radioterapias.
En una realización, se administra uno o más
agentes quimioterapéuticos, además de un oligómero no codificante
contra bcl-2, para tratar a un paciente de cáncer.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos que contempla la
presente invención incluyen, pero sin limitación, citosina
arabinosida, taxoides (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel), agentes
antitubulina (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel, epotilona B, o sus
análogos), cisplatina, carboplatina, adriamicina, tenopósida,
mitozantrona, 2-clorodesoxiadenosina, agentes de
alquilación (por ejemplo, ciclofosfamida, mecloretamina, tioepa,
clorambucilo, melfalán, carmustina (BSNU), lomustina (CCNU),
ciclotosfamida, busulfan, dibromomannitol, estreptozotocina,
mitomicina C, y cis-diclorodiamina platino (II)
(DDP) cisplatina, tiotepa), antibióticos (por ejemplo,
dactinomicina (anteriormente actinomicina), bleomicina, mitramicina,
antramicina), antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato,
6-mercaptopurina, 6-tioguanina,
citarabina, 5-fluorouracilo, fludarabina,
gemcitabina, dacarbazina, temozolamida), asparraginasa, bacilos
Calmette y Guerin, toxina de la difteria, hexametilmelamina,
hidroxiurea, LYSODREN®, análogos nucleosídicos, alcaloides vegetales
(por ejemplo, Taxol, paclitaxel, camptotecina, topotecán,
irinotecán (CAMPTOSAR, CPT-11), vincristina,
alquiloides de la vinca como por ejemplo vinblastina), toxina de
podofilo (que incluyen derivados como por ejemplo epipodofilotoxina,
VP-16 (etopósida), VM-26
(tenipósida)), citocalasina B, gramicidina D, bromuro de etidio,
emetina, mitomicina, procarbazina, mecloretamina, antraciclinas
(por ejemplo, daunorrubicina (anteriormente daunomicina),
doxorrubicina, doxorrubicina liposomial), dihidroxiantracindiona,
mitoxantrona, mitramicina, actinomicina D, procaína, tetracaína,
lidocaína, propranolol, puromicina, agentes antimitóticos, abrina,
ricina A, exotoxina de pseudomonas, factor de crecimiento nervioso,
factor de crecimiento derivado de plaquetas, activador de
plasminógeno tisular, aldesleukina, alutamina, anastrozol,
bicalutamida, biaomicina, busulfán, capecitabina, carboplain,
clorabusilo, cladribinq, cilarabina, daclinomicina, estramusina,
floxurida, gamcitabina, gosereína, idarrubicina, itosfamida,
lauprolida acetato, levamisol, lomuslina, mecloretamina, magestrol,
acetato, mercaptopurino, mesna, mitolanc, pegaspergasa,
pentoslatina, picamicina, riuxhnab, campath-1,
estraplozocina, tioguanina, tretinoína, vinorrelbina, o cualquier
fragmento, miembros de las familias o sus derivados, que incluyen
sus sales farmacéuticamente aceptables. Las composiciones que
comprenden uno o más agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, FLAG,
CHOP) también están contempladas dentro de la presente invención.
FLAG comprende fludarabina, citosina arabinosida
(Ara-C) y G-CSF. CHOP comprende
ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, y
prenisona.
prenisona.
En una realización, dicho agente
quimioterapéutico es dacarbazina a una dosis que varía en el
intervalo de 200 a 4000 mg/m^{2}/ciclo. En una realización
preferida, dicha dosis varía en el intervalo de 700 a 1000
mg/m^{2}/ciclo. En otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es fludarabina a una dosis que varía en el
intervalo de 25 a 50 mg/m^{2}/ciclo. En otra realización, dicho
agente quimioterapéutico es citosina arabinosida
(Ara-C) a una dosis que varía en el intervalo de 200
a 2000 mg/m^{2}/ciclo. En otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es docetaxel a una dosis que varía en el intervalo
de 1,5 a 7,5 mg/kg/ciclo. En otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es paclitaxel a una dosis que varía en el
intervalo de 5 a 15 mg/kg/ciclo. Todavía en otra realización, dicho
agente quimioterapéutico es cisplatina a una dosis que varía en el
intervalo de 5 a 20 mg/kg/ ciclo. Todavía en otra realización, dicho
agente quimioterapéutico es 5-fluorouracilo a una
dosis que varía en el intervalo de 5 a 20 mg/kg/ciclo. Todavía en
otra realización, dicho agente quimioterapéutico es doxorrubicina a
una dosis que varía en el intervalo de 2 a 8 mg/kg/ciclo. Todavía
en otra realización, dicho agente quimioterapéutico es
epipodofilotoxina a una dosis que varía en el intervalo de 40 a 160
mg/kg/ciclo. Todavía en otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es ciclofosfamida a una dosis que varía en el
intervalo de 50 a 200 mg/kg/ciclo. Todavía en otra realización,
dicho agente quimioterapéutico es irinotecán a una dosis que varía
en el intervalo de 50 a 75, 75 a 100, 100 a 125, o 125 a 150
mg/m^{2}/ciclo. Todavía en otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es vinblastina a una dosis que varía en el
intervalo de 3,7 a 5,4, 5,5 a 7,4, 7,5 a 11, o 11 a 18,5
mg/m^{2}/ciclo. Todavía en otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es vincristina a una dosis que varía en el
intervalo de 0,7 a 1,4, o 1,5 a 2 mg/m^{2}/ciclo. Todavía en otra
realización, dicho agente quimioterapéutico es metotrexato a una
dosis que varía en el intervalo de 3,3 a 5, 5 a 10, 10 a 100, o 100
a 1000 mg/m^{2}/
ciclo.
ciclo.
En una realización preferida, la invención
además engloba el uso de dosis bajas de agentes quimioterapéuticos
cuando se administran como parte de una pauta de tratamiento con
oligómero no codificante contra bcl-2. Por ejemplo,
el tratamiento inicial con un oligómero no codificante contra
bcl-2 aumenta la sensibilidad de un tumor a la
exposición posterior a una dosis de agente quimioterapéutico, dosis
que está cerca o por debajo del intervalo menor de las dosis cuando
el agente quimioterapéutico se administra sin un oligómero no
codificante contra bcl-2. En una realización, se
administran un oligómero no codificante contra bcl-2
y una dosis baja (por ejemplo, 6 a 60 mg/m^{2}/día o menos) de
docetaxel a un paciente de cáncer. En otra realización, se
administran un oligómero no codificante contra bcl-2
y una dosis baja (por ejemplo, 10 a 135 mg/m^{2}/día o menos) de
paclitaxel a un paciente de cáncer. Todavía en otra realización, se
administran un oligómero no codificante contra
bcl-2 y una dosis baja (por ejemplo, 2,5 a 25
mg/m^{2}/día o menos) de fludarabina a un paciente de cáncer.
Todavía en otra realización, se administran un oligómero no
codificante contra bcl-2 y a dosis baja (por
ejemplo, 0,5 a 1,5 glm2/día o menos) de citosina arabinosida
(Ara-C) a un paciente de
cáncer.
cáncer.
La invención, por lo tanto, contempla el uso de
uno o más oligómeros no codificantes contra bcl-2,
que se administran antes, después o de forma concurrente con dosis
bajas de agentes quimioterapéuticos, para la prevención o el
tratamiento del cáncer.
En una realización, dicho agente
quimioterapéutico es cisplatina, por ejemplo, PLATINOL o
PLATINOL-AQ (Bristol Myers), a una dosis que varía
en el intervalo de 5 a 10, 10 a 20, 20 a 40, o 40 a 75
mg/m^{2}/ciclo. En otra realización, se administra una dosis de
cisplatina que varía en el intervalo de 7,5 a 75 mg/m^{2}/ciclo a
un paciente con cáncer de ovario. En otra realización, se administra
una dosis de cisplatina que varía en el intervalo de 5 a 50
mg/m^{2}/ciclo a un paciente con cáncer de vejiga.
En otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es carboplatina, por ejemplo, PARAPLATIN (Bristol
Myers), a una dosis que varía en el intervalo de 2 a 4, 4 a 8, 8 a
16, 16 a 35, o 35 a 75 mg/m^{2}/ciclo. En otra realización, se
administra una dosis de carboplatina que varía en el intervalo de
7,5 a 75 mg/m^{2}/ciclo a un paciente con cáncer de ovario. En
otra realización, se administra una dosis de carboplatina que varía
en el intervalo de 5 a 50 mg/m^{2}/ciclo a un paciente con cáncer
de vejiga. En otra realización, se administra una dosis de
carboplatina que varía en el intervalo de 2 a 20 mg/m^{2}/ciclo a
un paciente con cáncer de testículos.
En otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es ciclofosfamida, por ejemplo, CYTOXAN (Bristol
Myers Squibb), a una dosis que varía en el intervalo de 0,25 a 0,5,
0,5 a 1, 1 a 2, 2 a 5, 5 a 10, 10 a 20, 20 a 40 mg/kg/ciclo. En
otra realización, se administra una dosis de ciclofosfamida que
varía en el intervalo de 4 a 40 mg/kg/ciclo a un paciente con
cáncer maligno. En otra realización, se administra una dosis de
ciclofosfamida que varía en el intervalo de 0,25 a 2,5 mg/kg/ciclo
a un paciente con cáncer no maligno.
En una realización, dicho agente
quimioterapéutico es citarabina, por ejemplo,
CYTOSAR-U (Pharmacia & Upjohn), a una dosis que
varía en el intervalo de 0,5 a 1, 1 a 4,4 a 10, 10 a 25, 25 a 50, o
50 a 100 mg/m^{2}/ciclo. En otra realización, se administra una
dosis de citarabina que varía en el intervalo de 10 a 100
mg/m^{2}/ciclo a un paciente con leucemia aguda. En otra
realización, se administra una dosis de citarabina que varía en el
intervalo de 0,5 a 5 mg/m^{2}/ciclo a un paciente con leucemia
meníngea. En otra realización, se administra una dosis de
citarabina en Iiposomas, por ejemplo, DEPOCYT (Chiron Corp.) que
varía en el intervalo de 5 a 50 mg/m^{2}/ciclo a un paciente con
cáncer.
En otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es dacarbazina, por ejemplo, DTIC o
DTIC-DOME (Bayer Corp.), a una dosis que varía en
el intervalo de 15 a 250 mg/m^{2}/ciclo o que varía en el
intervalo de 0,2 a 2 mg/kg/ciclo. En otra realización, se
administra una dosis de dacarbazina que varía en el intervalo de 15
a 150 mg/m^{2}/ciclo a un paciente con enfermedad de Hodgkin. En
otra realización, se administra una dosis de dacarbazina que varía
en el intervalo de 0,2 a 2 mg/kg/ciclo a un paciente con melanoma
maligno.
En otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es topotecán, por ejemplo, HYCAMTIN (Smith Kline
Beecham), a una dosis que varía en el intervalo de 0,1 a 0,2, 0,2 a
0,4, 0,4 a 0,8, o 0,8 a 1,5 mg/m^{2}/ciclo.
En otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es irinotecán, por ejemplo, CAMPTOSAR (Pharmacia
& Upjohn), a una dosis que varía en el intervalo de 5 a 10, 10
a 25, o 25 a 50 mg/m^{2}/ciclo.
En otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es fludarabina, por ejemplo, FLUDARA (Berlex
Laboratories), a una dosis que varía en el intervalo de 2,5 a 5, 5
a 10, 10 a 15, o 15 a 25 mg/m^{2}/ciclo.
En otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es citosina arabinosida (Ara-C) a
una dosis que varía en el intervalo de 200 a 2000
mg/m^{2}/ciclo.
En otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es docetaxel, por ejemplo, TAXOTERE (Rhone Poulenc
Rorer) a una dosis que varía en el intervalo de 6 a 10, 10 a 30, o
30 a 60 mg/m^{2}/ciclo.
En otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es paclitaxel, por ejemplo, TAXOL (Bristol Myers
Squibb), a una dosis que varía en el intervalo de 10 a 20, 20 a 40,
40 a 70, o 70 a 135 mg/kg/ciclo.
En otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es 5-fluorouracilo a una dosis que
varía en el intervalo de 0,5 a 5 mg/kg/ciclo.
En otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es doxorrubicina, por ejemplo, ADRIAMYCIN
(Pharmacia & Upjohn), DOXIL (Alza), RUBEX (Bristol Myers
Squibb), a una dosis que varía en el intervalo de 2 a 4, 4 a 8, 8 a
15, 15 a 30, o 30 a 60 mg/kg/ciclo.
En otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es etopósida, por ejemplo, VEPESID (Pharmacia
& Upjohn), a una dosis que varía en el intervalo de 3,5 a 7, 7
a 15, 15 a 25, o 25 a 50 mg/m^{2}/ciclo. En otra realización, se
administra una dosis de etopósida que varía en el intervalo de 5 a
50 mg/m^{2}/ciclo a un paciente con cáncer de testículos. En otra
realización, se administra una dosis de etopósida que varía en el
intervalo de 3,5 a 35 mg/m^{2}/ciclo a un paciente con cáncer de
pulmón microcítico.
En otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es vinblastina, por ejemplo, VELBAN (Eli Lilly), a
una dosis que varía en el intervalo de 0,3 a 0,5, 0,5 a 1, 1 a 2, 2
a 3, o 3 a 3,7 mg/m^{2}/ciclo.
En otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es vincristina, por ejemplo, ONCOVIN (Eli Lilly),
a una dosis que varía en el intervalo de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5,
0,6 o 0,7 mg/m^{2}/ciclo.
En otra realización, dicho agente
quimioterapéutico es metotrexato a una dosis que varía en el
intervalo de 0,2 a 0,9, 1 a 5, 5 a 10, 10 a 20.
En otra realización, se administra un oligómero
no codificante contra bcl-2 combinado con uno o más
agentes inmunoterapéuticos, como por ejemplo anticuerpos e
inmunomoduladores, que incluyen, pero sin limitación, rituxan,
rituximab, campath-1, gemtuzumab, o trastuzumab.
En otra realización, se administra un oligómero
no codificante contra bcl-2 combinado con uno o más
agentes antiangiógenos, que incluyen, pero sin limitación,
angiostatina, talidomida, kringle 5, endostatina, Serpin (inhibidor
de serina proteasa) antitrombina, fragmentos proteolíticos de 29 kDa
del extremo N y de 40 kDa de extremo C de fibronectina, fragmento
proteolítico de 16 kDa de prolactina, fragmento proteolítico de 7,8
kDa de factor plaquetario-4, un péptido de 13
aminoácidos que corresponde a un fragmento del factor
plaquetario-4 (Maione et al., 1990, Cancer
Res. 51:2077-2083), un péptido de 14 aminoácidos que
corresponde a un fragmento de colágeno I (Tolma et al.,
1993, J. Cell Biol. 122:497-511), un péptido de 19
aminoácidos que corresponde a un fragmento de Trombospondina I
(Tolsma et al., 1993, J. Cell Biol.
122:497-511), un péptido de
20-aminoácidos que corresponde a un fragmento de
SPARC (Sage et al., 1995, J. Cell. Biochem.
57:1329-1334), o cualesquiera fragmentos, miembros
de las familias, o sus derivados, que incluyen sus sales
farmacéuticamente aceptables.
También se han descrito otros péptidos que
inhiben la angiogénesis y corresponden a fragmentos de laminina,
fibronectina, procolágeno, y EGF (véase la revisión de Cao, 1998,
Prog. Mol. Subcell. Biol. 20: 161-176). Se ha
demostrado que los anticuerpos monoclonales y los pentapéptidos
cíclicos, que bloquean ciertas integrinas que se unen a proteínas
RGD (es decir, que poseen en motivo peptídico
Arg-Gly-Asp), presentan actividad
contra la vascularización (Brooks et al., 1994, Science
264:569-571; Hammes et al., 1996, Nature
Medicine 2: 529-533). Además, la inhibición del
receptor activador de plasminógeno de la urocinasa por antagonistas
del receptor inhibe la angiogénesis, el crecimiento tumoral y la
metástasis (Min et al., 1996, Cancer Res. 56:
2428-33; Crowley et al., 1993, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 90:5021-25). El uso dichos agentes
antiangiógenos también está contemplado en la presente
invención.
invención.
En otra realización, se administra un oligómero
no codificante contra bcl-2 combinado con una pauta
de radiación.
En otra realización, se administra un oligómero
no codificante contra bcl-2 combinado con una o más
citocinas, que incluyen, pero sin limitación, linfocinas, factor de
necrosis tumoral, citocinas de tipo factor de necrosis tumoral,
linfotoxina-\alpha,
linfotoxina-\beta,
interferón-\alpha,
interferón-\beta, proteínas inflamatoias de los
macrófagos, factor estimulador de colonias de monocitos
granulocíticos, interleucinas (que incluyen, pero sin limitación,
interleucina-1, interleucina-2,
interleucina-6, interleucina-12,
interleucina-15, interleucina-18),
ligandos OX40, CD27, CD30, CD40 o CD137, ligando
Fas-Fas, 4-1 BBL, proteína
activadora de monocitos endoteliales o cualquier fragmento,
miembros de las familias, o sus derivados, que incluyen sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Todavía en otra realización, se administra un
oligómero no codificante contra bcl-2 combinado con
una vacuna contra el cáncer. Los ejemplos de vacunas contra el
cáncer incluyen, pero sin limitación, células o tejidos autólogos,
células o tejidos no autólogos, antígeno carcinoembrionario,
fetoproteína alfa, gonadotropina coriónica humana, vacuna contra
BCG viva, proteínas de la línea de los melanocitos (por ejemplo,
gp100, MART-1/MelanA, TRP-1 (gp75),
tirosinasa, antégenos específicos de tumor compartidos ampliamente
(por ejemplo, BAGE, GAGE-1, GAGE-2,
MAGE-1, MAGE-3,
N-acetilglucosaminiltransferasa-V,
p15), antígenos mutados que son específicos de tumor
(\beta-catenina, MUM-1, COK4),
antígenos que no son de melanoma (por ejemplo,
HER-2/neu (carcinoma de mama y ovario),
papillomavirus humano-E6, E7 (carcinoma de cuello de
útero), MUC-1 (carcinoma de mama, ovario y
pancreático)). Para los antígenos tumorales humanos reconocidos por
los linfocitos T, véase de forma general Robbins y Kawakami, 1996,
Curr. Opin. Immunol. 8: 628-36. Las vacunas contra
el cáncer pueden ser preparaciones purificadas o no.
Todavía en otra realización, se usa un oligómero
no codificante contra bcl-2 junto con un tratamiento
hormonal. Los tratamientos terapéuticos hormonales comprenden
agonistas hormonales, antagonistas hormonales (por ejemplo,
flutamida, tamoxífeno, leuprolida acetato (LUPRON)), y esteroides
(por ejemplo, dexametasona, retinoides, betametasona, cortisol,
cortisona, prenisona, deshidrotestosterona, glucocorticoides,
mineralocorticoides, estrógeno, testosterona, progestinas).
Todavía en otra realización, se usa un oligómero
no codificante contra bcl-2 junto con un programa de
genoterapia en el tratamiento del cáncer.
En una realización, se administra un oligómero
no codificante contra bcl-2 combinado con al menos
un agente terapéutico contra el cáncer, durante un ciclo de
tratamiento breve a un paciente de cáncer para tratar el cáncer. En
una realización, dicho ciclo de tratamiento varía en el intervalo de
2 a 13 días. En otra realización, dicho ciclo de tratamiento varía
en el intervalo de 3 a 9 días. En otra realización, dicho ciclo de
tratamiento varía en el intervalo de 4 a 7 días. Todavía en otra
realización, dicho ciclo de tratamiento varía en el intervalo de 5
a 6 días. La duración del tratamiento con el agente terapéutico
contra el cáncer puede variar de acuerdo con el agente terapéutico
contra el cáncer particular que se use. La invención también
contempla la administración discontinua o las dosis diarias
divididas en varias administraciones parciales. El experto apreciará
el tiempo de tratamiento apropiado para un agente terapéutico
contra el cáncer particular, y la invención contempla la evaluación
continuada de las pautas de tratamiento óptimas para cada agente
terapéutico contra el cáncer
La presente invención contempla al menos un
ciclo, preferiblemente más de un ciclo durante el cual se administra
un único agente terapéutico o secuencia de agentes terapéuticos. En
una realización preferida, el ciclo es inferior a 14 días. En una
realización, la longitud de un ciclo es de 10-13
días. En una realización preferida, la longitud de un ciclo es de
7-9 días. En una realización más preferida, la
longitud de un ciclo es de 5-6 días. El experto
apreciará el periodo de tiempo apropiado para un ciclo, al igual que
el número total de ciclos, y el intervalo entre ciclos. La
invención contempla la evaluación continuada de las pautas de
tratamiento óptimas para cada oligómero no codificante contra
bcl-2 y cada agente terapéutico contra el
cáncer.
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La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica que comprende oligómero no codificante
contra bcl-2 de la SEC. ID. N.º: 17 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente
aceptables incluyen esencialmente composiciones químicamente inertes
y no tóxicas que no interfieren con la eficacia de la actividad
biológica de la composición farmacéutica. Los ejemplos de vehículos
farmacéuticos adecuados incluyen, pero sin limitación, soluciones
salinas, soluciones de glicerol, etanol, cloruro de
N-(1-(2,3-dioleiloxi)propil)-N,N,N-trimetilamonio
(DOTMA), diolesilfosfotidiletanolamina (DOPE), y Iiposomas. Dichas
composiciones deberían contener una cantidad terapéuticamente
eficaz del compuesto, junto con una cantidad adecuada de vehículo de
manera que proporcionara la forma para la administración apropiada
al paciente. La formulación debería adecuarse al modo de
administración. Por ejemplo, la administración oral requiere un
recubrimiento gastroprotector para proteger al oligómero no
codificante de la degradación en el interior del tubo
gastrointestinal. En otro ejemplo, el oligómero no codificante
puede administrarse en una formulación en Iiposomas para proteger al
oligómero no codificante de las enzimas degradantes, facilitar el
transporte en el sistema circulatorio y efectuar la administración a
través de membranas celulares a sitios intracelulares.
En otra realización, una composición
farmacéutica comprende oligómero no codificante contra
bcl-2 de la SEC. ID. N.º: 17 y uno o más agentes
terapéuticos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una
realización particular, la composición farmacéutica comprende
oligómero no codificante contra bcl-2 de la SEC. ID.
N.º:17 y uno o más tratamientos contra el cáncer y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
En una realización, una composición
farmacéutica, que comprende oligómero no codificante contra
bcl-2 de la SEC. ID. N.º: 17, con o sin otros
agentes terapéuticos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable,
está a una dosis eficaz.
En una realización, la composición farmacéutica
comprende oligómero no codificante contra bcl-2 de
la SEC. ID. N.º:17 a una dosis de aproximadamente 4 a 9 mg/kg/día;
más preferiblemente a una dosis de 5 a 7 mg/kg/día; y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. La cantidad real de oligómero no
codificante que se administre puede depender de varios factores,
como por ejemplo el tipo de cáncer, la toxicidad del oligómero no
codificante contra las células normales del cuerpo, la tasa de
captación del oligómero no codificante por las células tumorales, y
el peso y edad del individuo al que se administra el oligómero no
codificante. Debido a los muchos factores presentes in vivo
que pueden interferir con la acción o actividad biológica del
oligómero no codificante, la cantidad eficaz del oligómero no puede
variar para cada individuo.
En otra realización, las composiciones
farmacéuticas de la invención comprenden el oligómero no codificante
contra bcl-2 de la SEC. ID. N.º:17 a una dosis
particularmente alta, que varía en el intervalo de aproximadamente
10 a 50 mg/kg/día. En una realización específica una dosis
particularmente alta de oligómero no codificante contra
bcl-2, que varía en el intervalo de 11 a 15, 16 a
20, 21 a 25, 26 a 30, 31 a 35, 36 a 40, 41 a 45, o 46 a 50
mg/kg/día, se administra durante un ciclo de tratamiento.
La selección de la dosis eficaz preferida puede
ser determinada (por ejemplo, mediante ensayos clínicos) por un
experto en la técnica basándose en la consideración de varios
factores que serán conocidos por una persona de experiencia
ordinaria en la técnica. Dichos factores incluyen la forma
particular del oligómero no codificante, los parámetros
farmacocinéticos del oligómero como por ejemplo biodisponibilidad,
metabolismo, semivida, etc., que se establece durante los
procedimientos de desarrollo que se emplean habitualmente par
obtener la autorización por las autoridades reguladoras de un
compuesto farmacéutico. Otros factores para considerar la dosis
incluyen la enfermedad a tratar, el beneficio a lograr en un
paciente, la masa corporal del paciente, el estado inmunológico del
paciente, la vía de administración, si la administración del
oligómero no codificante o la combinación de agentes terapéuticos
es aguda o crónica, las medicaciones concomitantes y otros factores
que el experto sepa que afectan a la eficacia de los agentes
farmacéuticos administrados.
Las composiciones de la invención pueden
formularse en formas neutras o salinas. Las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen las que se forman con grupos amino libres como
por ejemplo las que se derivan de los ácidos clorhídrico,
fosfórico, acético, oxálico, tartárico, etc., y las que se forman
con grupo grupos carboxilo libres como por ejemplo las que se
derivan de hidróxido sódico, potásico, amónico, cálcico, férrico,
isopropilamina, trietilamina, 2-etilamino etanol,
histidina, procaína, etc.
En una realización preferida, la composición se
formula de acuerdo con procedimientos rutinarios en forma de una
composición farmacéutica adaptada para la inyección subcutánea o la
administración intravenosa a los seres humanos. Habitualmente, las
composiciones para la inyección subcutánea o para la administración
intravenosa son soluciones en tampón acuoso isotónico estéril.
Cuando sea necesario, la composición también puede incluir un
agente solubilizante y un anestésico local como por ejemplo
lidocaína para aliviar el dolor en el sitio de la inyección.
Generalmente, los ingredientes se proporcionan o bien por separado o
se mezclan en una forma monodosis, por ejemplo, en forma de polvo
seco liofilizado o de concentrado sin agua en un contenedor sellado
herméticamente como por ejemplo una ampolla o sobrecito que indique
la cantidad de agente activo. Cuando la composición se administra
mediante infusión, puede dispensarse con un frasco, bolsa de
infusión, u otro envase aceptable, que contiene agua, solución
salina, u otros diluyentes aceptables estériles de calidad
farmacéutica. Cuando la composición se administra mediante
inyección, puede proporcionarse una ampolla de agua estéril
inyectable o solución salina de forma que los ingredientes puedan
mezclarse antes de la administración.
\vskip1.000000\baselineskip
La administración de las composiciones
farmacéuticas de la invención incluye, pero sin limitación, oral,
infusión intravenosa, inyección subcutánea, intramuscular, tópica,
inyección en depósito, implante, modo de liberación programada,
intracavitatoria, intranasal, por inhalación, intratumoral,
intraocular, y de liberación controlada. Las composiciones
farmacéuticas de la invención también pueden introducirse por vía
parenteral, transmucosa (por ejemplo, oral), nasal, rectal,
intravaginal, sublingual, submucosa, o transdérmica.
Preferiblemente, la administración es parenteral, es decir, no a
través del canal alimentario sino a través de otra vía, por
ejemplo, administración intravenosa, subcutánea, intramuscular,
intraperitoneal, intraorbital, intracapsular, intraespinal,
intraesternal, intraarterial, o intradérmica. El experto puede
apreciar las ventajas y desventajas específicas a considerar a la
hora de elegir un modo de administración. La invención engloba
múltiples modos de administración. Por ejemplo, un oligómero no
codificante contra bcl-2 se administra por inyección
subcutánea, mientras que una combinación de agentes terapéuticos se
administra por infusión intravenosa. Además, la administración de
una o más especies de oligómero no codificante contra
bcl-2, con o sin otros agentes terapéuticos, puede
producirse de forma simultánea (es decir, coadministración) o
secuencial. Por ejemplo, primero se administra un oligómero no
codificante contra bcl-2 para aumentar la
sensibilidad de un tumor a la posterior administración de un agente
terapéutico contra el cáncer o radioterapia. En otra realización,
pueden superponerse los periodos de administración de una o más
especies de oligómero no codificante contra bcl-2,
con o sin otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, un oligómero no
codificante contra bcl-2 se administra durante 7
días, y a partir del quinto día de tratamiento con el oligómero no
codificante contra bcl-2 se introduce un segundo
agente terapéutico, y el tratamiento con el segundo agente
terapéutico continúa después del tratamiento de 7 días con el
oligómero no codificante contra bcl-2.
Pueden proporcionarse composiciones
farmacéuticas adaptadas para la administración oral, por ejemplo, en
forma de cápsulas o comprimidos; en forma de polvos o gránulos; en
forma de soluciones, jarabes o suspensiones (en líquidos acuosos o
no acuosos); en forma de espumas o batidos comestibles; o en forma
de emulsiones. Los comprimidos o cápsulas de gelatina dura pueden
comprender, por ejemplo, lactosa, almidón o sus derivados, esteratao
de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio,
ácido esteárico o sus sales. Las cápsulas de gelatina blanda pueden
comprender, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semisólidos o polioles líquidos, etc. Las soluciones y jarabes
pueden comprender, por ejemplo, agua, polioles y azúcares.
Un agente activo para la administración oral
puede estar recubierto o mezclarse con un material (por ejemplo,
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo) que retrase
la desintegración o afecte a la absorción del agente activo en el
tubo gastrointestinal. Así, por ejemplo, puede lograrse la
liberación mantenida de un agente activo durante muchas horas y, si
fuera necesario, el agente activo puede protegerse de la degradación
en el tubo gastrointestinal. Aprovechándose de los diversos pH y de
las condiciones enzimáticas en el tubo gastrointestinal, las
composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden
formularse de forma que faciliten la liberación de un agente activo
en un área gastrointestinal particular.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración parenteral incluyen, pero sin limitación,
soluciones o suspensiones inyectables estériles acuosas o no
acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones,
bacterioestáticos y solutos que hacen que las composiciones sean
sustancialmente isotónicas con la sangre del receptor al que van
destinadas. Otros componentes que pueden estar presentes en dichas
composiciones incluyen agua, alcoholes, polioles, glicerina y
aceites vegetales, por ejemplo. Las composiciones adaptadas para la
administración parenteral pueden presentarse en envases monodosis o
multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden
almacenarse en estado liofilizado que requiera únicamente la adición
de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina
estéril inyectable, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y
suspensiones inyectables inmediatas pueden prepararse a partir de
polvos, gránulos y comprimidos estériles. Dichas composiciones
deberían contener una cantidad terapéuticamente eficaz de un
oligómero no codificante contra bcl-2 u otro agente
terapéutico, junto con una cantidad adecuada de vehículo de manera
que proporcione la forma para la administración apropiada al
paciente. La formulación debería adecuarse al modo de
administración.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la transdérmica pueden proporcionarse en forma de parches separados
para poner en contacto íntimo con la epidermis durante un periodo de
tiempo prolongado. Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración tópica pueden proporcionarse, por ejemplo, en
forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos,
soluciones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.
Preferiblemente se usa un ungüento o crema tópica para la
administración tópica a la piel, boca, ojos u otros tejidos
externos. Cuando se formulan en forma de ungüento, el principio
activo puede emplearse con una base de un ungüento parafínico o
miscible en agua. De forma alternativa, el principio activo puede
formularse en una crema con una base de aceite en agua o una base
de agua en aceite.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración tópica ocular incluyen, por ejemplo, colirios o
composiciones inyectables. En estas composiciones, el principio
activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo adecuado, que
incluye, por ejemplo, un disolvente acuoso con o sin
carboximetilcelulosa. Las composiciones farmacéuticas adaptadas
para la administración tópica bucal incluyen, por ejemplo, tabletas,
pastillas y colutorios.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración nasal pueden comprender vehículos sólidos como
por ejemplo polvos (preferiblemente que tengan un tamaño de
partícula en el intervalo de 20 a 500 micrómetros). Los polvos
pueden administrarse de la forma en la que se toma el rape, es
decir, por inhalación rápida a través de la nariz a partir de un
contenedor de polvo que se mantiene pegado a la nariz. De forma
alternativa, las composiciones adaptadas para la administración
nasal pueden comprender vehículos líquidos como por ejemplo, sprays
nasales o gotas nasal. Estas composiciones pueden comprender
soluciones acuosas u oleosas del principio activo. Las
composiciones para la administración por inhalación pueden
proporcionarse en dispositivos especialmente adaptados que
incluyen, pero sin limitación, aerosoles presurizados, nebulizadores
o insufladores, que pueden construirse de forma que proporcionen
dosis predeterminadas del principio activo.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración rectal pueden proporcionarse en forma de
supositorios o de enemas. Las composiciones farmacéuticas adaptadas
para la administración vaginal pueden proporcionarse, por ejemplo,
en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o
formulaciones en spray.
En una realización, una composición farmacéutica
de la invención se administran mediante un sistema de liberación
controlada. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede
administrarse usando infusión intravenosa, una bomba osmótica
implantable, un parche transdérmico, Iiposomas, u otros modos de
administración. En una realización, puede usarse una bomba (véase
por ejemplo, Langer, 1990, Science 249:1527-33;
Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et
al., 1980, Surgery 88:507; Saudek et al., 1989, N. Engl.
J. Med. 321: 574). En otra realización, el compuesto puede
administrarse en una vesícula, en particular un liposoma (véase por
ejemplo, Langer, Science 249:1527-33 (1990); Treat
et al., 1989, en Liposomes in the Therapy of Infectious
Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler
(eds.), Liss, Nueva York, páginas 353-65;
Lopez-Berestein, referencia anterior, páginas 317
-27 Publicación de patente internacional n.º WO 91/04014; Patente
de Estados Unidos n.º 4.704.355). En otra realización, pueden
usarse materiales poliméricos (véase, por ejemplo, Medical
Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC
Press: Boca Raton, Florida, 1974; Controlled Drug Bioavailability,
Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley:
Nueva York (1984); Ranger and Peppas, 1953, J. Macromol. Sci. Rev.
Macromol. Chem. 23:61; Levy et al., 1985, Science 228:190;
During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et
al., 1989, J. Neurosurg. 71:105).
Todavía en otra realización, un sistema de
liberación controlada puede colocarse cerca de la diana. Por
ejemplo, una microbomba puede administrar dosis controladas
directamente al cerebro, requiriendo así solamente una fracción de
la dosis sistémica (véase por ejemplo, Goodson, 1984, en Medical
Applications of Controlled Release, vol. 2, páginas
115-138).
En una realización, puede ser deseable
administrar la composición farmacéutica de la invención localmente
al área que necesite tratamiento; esto puede lograrse, por ejemplo,
y no a modo de limitación, mediante infusión local durante una
operación, aplicación tópica (por ejemplo, junto con un apósito para
heridas después de una operación), inyección, mediante un catéter,
mediante un supositorio, o mediante un implante. Un implante puede
ser de material poroso, no poroso o gelatinoso, que incluye
membranas, como por ejemplo membranas Slastic, o fibras.
Los supositorios generalmente contienen
principios activos en el intervalo de 0,5% a 10% en peso. Las
formulaciones orales preferiblemente contienen de 1,0% a 95% de
principio activo en peso.
El oligómero no codificante contra
bcl-2 de la SEC. ID. N.º: 17 puede administrarse
antes, durante, y/o después de la administración de uno o más
agentes terapéuticos. En una realización, un oligómero no
codificante contra bcl-2 puede administrarse
primero para reducir la expresión de bcl-2, que
aumenta la sensibilidad del tumor a la exposición posterior a un
agente terapéutico contra el cáncer. En otra realización, puede
administrarse un oligómero no codificante contra
bcl-2 después de la administración de un agente
terapéutico contra el cáncer para reducir la expresión tumoral de
bcl-2, que puede minar la resistencia del tumor y
así prevenir la recaída o la minimización de la respuesta al agente
terapéutico contra el cáncer. Todavía en otra realización, puede
haber un periodo de coincidencia entre la administración del
oligómero no codificante contra bcl-2 y uno o más
agentes terapéuticos.
La invención proporciona además un kit
farmacéutico que comprende una cantidad eficaz del oligómero contra
bcl-2 de la SEC. ID. N.º: 17, combinada con un
agente terapéutico contra el cáncer, para proteger o tratar un
trastorno relacionado con bcl-2. En una realización,
la cantidad eficaz de oligómero contra bcl-2 de la
SEC. ID. N.º:17 y un vehículo farmacéuticamente aceptable puede
envasarse en un vial monodosis con otro envase. En una realización
específica, el oligómero contra bcl-2 comprende
G3139 (SEC. 10. N.º: 17). El kit puede comprender uno o más envases
que contengan uno o más de los ingredientes de las composiciones
farmacéuticas de la invención. Opcionalmente asociados a esos
envase(s) puede haber información en la forma prescrita por
una agencia gubernamental que regule la fabricación, uso o venta de
fármacos o de productos biológicos, información que refleje la
autorización por la agencia de la fabricación, uso o venta para la
administración a seres humanos.
La presente invención puede entenderse mediante
referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes, que se
proporcionan únicamente como ejemplares de la invención. Los
siguientes ejemplos se presentan para ilustrar más completamente
las realizaciones preferidas de la invención. En modo alguno
deberían interpretarse, sin embargo, como limitantes del más amplio
alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo demuestra el exitoso uso de un
oligómero no codificante contra bcl-2 para el
tratamiento de pacientes con melanoma maligno avanzado. En este
estudio, a seis de los pacientes, que fueron tratados con el
oligómero no codificante contra bcl-2, se les
administró sistémicamente el oligómero a 5,3 o 6,5 mg/kg/día durante
siete días, combinado con un agente quimioterapéutico. Los
hallazgos que se reseñan en este Ejemplo demuestran que, cuando un
oligómero no codificante contra bcl-2 se administra
a dosis elevadas durante periodos de tiempo breves, el tratamiento
muestra baja toxicidad según se puntuó mediante criterios habituales
de toxicidad, reduce bcl-2 intratumoral, facilita
la apóptosis, y provoca respuestas tumorales objetivas y mayor
supervivencia de los pacientes. Entre estos pacientes que
respondieron al tratamiento había varios con "cáncer refractario
al tratamiento" que habían experimentado enfermedad progresiva
durante el tratamiento con agentes anticancerosos estándar, en los
que sería de esperar que el tratamiento con agentes anticancerosos
estándar como por ejemplo dacarbazina sola tendría un beneficio
mínimo o ninguno. Por el contrario, la politerapia con oligómero no
codificante contra bcl-2 y dacarbazina provocó
respuestas duraderas inesperadas y supervivencia prolongada.
Además, un estudio de seguimiento, que usó dosis mayores durante
periodos más cortos en cinco pacientes, demostró una tolerancia
satisfactoria cuando se administró el oligómero no codificante
contra bcl-2 sistémicamente a 7 mg/kg/día durante
cinco días. Así, los resultados indican que la administración de un
oligómero no codificante contra bcl-2 a dosis
elevadas durante un periodo de tiempo breve es una terapia segura y
eficaz para el melanoma. La práctica que se indica en este estudio
proporciona una estrategia de amplia aplicación para tratar otros
tipos de cáncer.
\vskip1.000000\baselineskip
Catorce pacientes con melanoma metastático en
estadío IV eran elegibles para este estudio de incremento de dosis
de fase I/II si presentaban una enfermedad cuantificable, y si las
metástasis cutáneas eran accesibles para practicar una biopsia e
inicialmente positivos para la expresión de BCL-2
por transferencia Western (Tabla 1). Los requisitos para los
pacientes incluían función renal, hepática y hematopoyética normales
y que no se hubieran sometido a quimioterapia ni a inmunoterapia
durante cuatro semanas antes de su inclusión en el estudio.
Se administró el oligómero no codificante contra
bcl-2 (secuencia
5'-TCTCCCAGCGTGCGCCAT-3') en forma
de infusión intravenosa continuada (CIV) durante 14 días mediante
una bomba de infusión ambulatoria (Sims Oeltec Inc., St. Paul, MN,
EE. UU.) a través de una vía venosa central. Usando una vía
intravenosa periférica a parte, se administró la DTIC a dosis de
200 mg/m^{2}/día administrada en infusiones de una hora durante 5
días los días 5 a 9 del tratamiento de 14 días con oligómero no
codificante contra bcl-2. Los ciclos de tratamiento
se repetían mensualmente. El incremento de las dosis se inició a 0,6
mg/kg/día y continuó con 1,3, 1,7, 2,1, 3,1, 4,1, 5,3 y 6,5
mg/kg/día de BCL-2 ASO. Una vez se hubo establecido
la seguridad en una cohorte de al menos 3 pacientes a un nivel de
dosis dado, se incluían nuevas cohortes de pacientes al siguiente
nivel de dosis superior (Waters et al., 2000, J. Clin.
Oncol, 18(9):1812-23). La repetición de
ciclos de 28 días y el incremento de las dosis en un paciente se
permitieron en pacientes estables o que respondían después de un
periodo de observación de dos semanas.
Para adquirir experiencia clínica con una vía y
pauta alternativas, seis pacientes de las cohortes tratadas con 5,3
o 6,5 mg/kg/día recibieron su primer ciclo mediante infusión
intravenosa y después se cambiaron a administración subcutánea (SC)
del oligómero no codificante contra bcl-2 en ciclos
posteriores. Estos pacientes tratados por vía SC recibieron la
misma dosis diaria total, administrada mediante inyecciones SC dos
veces al día los días 1 a 7, combinada con DTIC 800 mg/m^{2}
administrada en forma de infusión durante una hora el día 5.
Los efectos antitumorales se evaluaron después
de cada ciclo de tratamiento, usando medición con calibre y
fotodocumentación detallada de los pacientes con metástasis
epitelial; las metástasis viscerales se documentaron y se hizo el
seguimiento mediante escáneres de tomografía computada. Se usaron
los criterios de la OMS para la clasificación de la respuesta
tumoral, que requerían documentación seriada que durara al menos 4
semanas. La respuesta completa se definió como desaparición de
metástasis detectable. La respuesta parcial se definió como
reducción del 50% o mayor de la metástasis cuantificable. Estos
pacientes demostraron numerosas metástasis en un órgano, se
documentó un máximo de 5 lesiones diana al inicio y después se
siguieron para determinar la respuesta. Se definió como enfermedad
progresiva un aumento de la enfermedad cuantificable de más del 25%,
o la aparición de nuevas lesiones metastáticas. Además, se designó
que una situación en la que los diámetros de las lesiones diana
involucionaban menos de 50% pero más del 25% era una respuesta
menor. Todas las demás situaciones se definieron como enfermedad
estable. La supervivencia se evaluó desde el momento del primer
tratamiento con este protocolo.
La toxicidad se puntuó mediante criterios de
toxicidad habituales, y se controló a diario durante la
administración de los fármacos, y después semanalmente entre
ciclos. Cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento de grado
III o IV que no se resolvía en las dos semanas entre los ciclos de
tratamiento se consideró una toxicidad limitante de la dosis. Se
extrajeron muestras de plasma para determinar la farmacocinética del
oligómero no codificante contra BCL-2 a tiempo 0
antes del tratamiento, después los días 2, 3, 5, 6, 10 y 14 en
pacientes que recibían la infusión intravenosa durante dos semanas
de BCL-2 ASO; se determinaron los perfiles
farmacocinéticos durante 12 horas en pacientes que recibían el
oligómero no codificante contra bcl-2 en forma de
inyecciones subcutáneas emboladas en la zona abdominal. Los niveles
en plasma de oligómero no codificante contra bcl-2
se determinaron mediante Pharmanalyt, Baden, Austria, usando HPLC
(Chen et al., 1997, J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl.
692:
43-51).
43-51).
La expresión de BCL-2 y la tasa
de apóptosis de las metástasis de melanoma se evaluaron mediante
transferencia Western y el procedimiento TUNEL, respectivamente
(Jansen et al., 1998, Nat. Med. 4(2):
232-4). Las reducciones de BCL-2
inferiores al 20% con respecto a los niveles iniciales no se
consideraron significativas debido a las limitaciones técnicas. Los
tumores de los que se extrajeron las biopsias se seleccionaron
basándose en el tamaño, localización y características clínicas, de
forma similar a las lesiones diana que se usaron para la medición
de la respuesta. Se realizaron biopsias por escisión de las
metástasis de melanoma cutáneo al inicio y el día 5 de cada nivel
de dosis de oligómero no codificante contra bcl-2
antes de la administración de DTIC; se obtuvieron biopsias
adicionales hasta el día 14 del ciclo para documentar los efectos
del tratamiento combinado con oligómero no codificante contra
bcl-2 y DTIC. Se han investigado un total de
2-4 biopsias tumorales por paciente por nivel de
dosis. La porción de la biopsia tumoral que se usó para las
transferencias Western y el ensayo TUNEL también se evaluó mediante
análisis histopatológico rutinaria para asegurar un contenido en
células tumorales uniforme y para limitar los efectos de confusión
con las células no tumorales en la muestra de la biopsia.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató a un total de 14 pacientes con
oligómero no codificante contra bcl-2 (0,6 a 6,5
mg/kg/día) combinado con DTIC de acuerdo con las dos pautas de
tratamiento (I.V. o S.C.) que se describen anteriormente.
Se observaron los niveles en plasma a nivel
estable de oligómero no codificante contra bcl-2
después de un día de infusión intravenosa continuada y aumentaron
de forma lineal al aumentar la dosis administrada. Una dosis de
oligómero no codificante contra BCL-2 > 1,7
mg/kg/día produjo un niveles en plasma a nivel estable uniformes
superiores a 1 \mug/\mul, un nivel en plasma que se había
determinado que era bioactivo en modelos en animales (Raynaud et
al., 1997, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281: 420-7).
A 6,5 mg/kg/día, se alcanzó un nivel en plasma a nivel estable
medio de 6,47 \mug/ml +/- DT = 2,51 \mug/ml a las 24 horas. Los
niveles en plasma de oligómero no codificante contra
bcl-2 de las inyecciones SC emboladas administradas
dos veces al día presentaban forma de campana durante 12 horas. Se
observó una concentración máxima de 8,6 \mug/ml +/- DT = 1,26
\mug/ml de tres a cuatro horas después de la inyección de dosis
SC de 3,25 mg/kg administradas a intervalos de 12 h. Durante más
del 90% del periodo de 12 horas entre las inyecciones subcutáneas,
los niveles en plasma superaron el nivel plasmático diana de 1
mg/ml, asociado a la actividad biológica. No se observaron cambios
en las propiedades farmacocinéticas en los pacientes que recibían
ciclos de terapia múltiples; el tratamiento concurrente con DTIC no
afectó a los niveles en plasma de oligómero no codificante contra
bcl-2 a nivel estable.
Al inicio, se confirmó la expresión de la
proteína BCL-2 en las metástasis de melanoma
cutáneo (Selzer et al., 1998, 8(3):
197-203; Cerroni et al., 1995, Am. J.
Dermatopathol, 17: 7-11), mediante transferencia
Western en los 14 pacientes cribados durante este estudio; las
biopsias seriadas de lesiones comparables demostraron reducciones
en los niveles de proteína bcl-2 para la
administración de oligómero no codificante contra
bcl-2 (Tabla 1). En el paciente 10, no fue posible
una evaluación seriada de los especímenes de los tumores por
transferencia Western debido a la falta de células de melanoma en el
tejido de las biopsias. La reducción máxima de proteína
bcl-2 en los pacientes tratados mediante infusión
continua de oligómero no codificante contra bcl-2
durante 14 días, habitualmente se observó para el día 5 sin
descensos adicionales el día 14. El 83% de los pacientes evaluables
con niveles en plasma de oligómero no codificante contra
bcl-2 superiores a 1 \mug/ml (10 de 12 pacientes)
demostró una clara reducción en la expresión de
BCl-2 (Tabla 1). Los ciclos de tratamiento con
oligómero no codificante contra bcl-2 a dosis>
1,7 mg/kg/día demostraron una reducción de la proteína
bcl-2 mediana de 40% para el día 5.
Se observó un aumento de células apoptóticas en
un espécimen de tumor después de 5 días de tratamiento con
oligómero no codificante contra bcl-2 mediante
tinción TUNEL (aumento desde el nivel inicial 0,85%, +/- DT = 047%;
a 3,17%, +/- DT = 1,16%)(Figura 2B). Sin embargo, en las biopsias
extraídas después de añadir el estímulo para la apóptosis (DTIC),
se puedo observar una mejora significativa en la muerte celular por
apóptosis (Figura 2C, 19,4% +/- DT = 4,2%). La politerapia con
oligómero no codificante contra bcl-2 y DTIC fue
bien tolerada hasta e incluyendo 6,5 mg/kg/día de oligómero no
codificante contra BCL-2 sin toxicidad limitante de
la dosis
(Tabla 2).
(Tabla 2).
Las anormalidades hematológicas fueron leves o
moderadas (grado I-III, Tabla 2), y seguían el
patrón de los valores de nadir habituales entre ciclos de
tratamiento con DTIC como agente único. Ninguno de los pacientes
experimentaron neutropenia febril ni otras toxicidades hematológicas
clínicas principales. Se observó una anemia de grado
II-III que requirió transfusión en dos pacientes
durante el estudio, pero la anemia ya estaba presente al inicio en
estos mismos pacientes, posiblemente debido a terapias anteriores.
Se observó una linfopenia de grado II-III
habitualmente, pero sin secuelas clínicas como por ejemplo
infecciones víricas o fúngicas inusuales, ni con otros indicios
clínicos de inmunosupresión a pesar de la repetición de ciclos con
más de un año de duración en algunos pacientes. Se observó
prolongación transitoria del grado II-III en el
tiempo de tromboplastina parcial en tres pacientes sin
sangrado
clínico.
clínico.
No se recogen eventos adversos no hematológicos
en la parte inferior de la Tabla 2. Las dosis de oligómero no
codificante contra BCL-2 superiores a 4,1 mg/kg/día
se vieron asociadas a fiebre transitoria en la mayoría de los
pacientes. La fiebre habitualmente alcanzó 38ºC los días
2-3 del tratamiento, y se resolvió o bien de forma
espontánea o con la administración de acetaminofeno y administración
continua de oligómero no codificante. A niveles de dosis que
variaban en el intervalo de 4,1 a 6,5 mg/kg/día, se observaron
aumentos transitorios de grado II-III en las
transaminasas y/o bilirrubina en 4 pacientes; sin embargo, no se
observó una relación causal con el oligómero no codificante contra
bcl-2 en todos los pacientes, dado que dos pacientes
presentaban hepatitis y alcoholismo, respectivamente, y las
anormalidades transitorias en la función hepática se observaron
después de la administración de DTIC, que también provoca esos
cambios en los resultados de laboratorio. Las anormalidades en la
función hepática habitualmente se resolvieron en 1 semana entre los
ciclos de tratamiento, y no se consideraron clínicamente
significativas ni limitantes de las dosis. Los eventos adversos
dermatológicos incluyeron prurito y urticaria transitorios, de
grado I en todos menos en un paciente que experimentó una urticaria
transitoria de grado II; estas reacciones dermatológicas
respondieron a las antihistaminas y no evitaron el tratamiento
posterior. No se observaron toxicidades acumulativas. Algunos
pacientes se trataron con hasta 10 ciclos de terapia sin requerir
modificaciones de las pautas de tratamiento
planificadas.
planificadas.
Aunque la toxicidad fue el criterio de
valoración principal de este estudio de incremento de las dosis, la
actividad antitumoral fue evidente en 6 de 14 pacientes (43%, Tabla
1) con melanoma en estadío IV, incluyendo respuestas observadas
entre los pacientes que se admitieron al estudio después del fallo
de los tratamientos sistémicos contra el melanoma. Se observaron 1
CR (respuesta completa), 2 PR (respuesta parcial), y 2 MR (respuesta
menor) con estabilización prolongada de la enfermedad durante más
de 1 año (Tabla 1). También se observó actividad antitumoral
clínica en dos pacientes más con estabilización de la enfermedad que
claramente estaba progresando antes de la admisión al estudio. El
paciente 12, que presentaba enfermedad metastática voluminosa que
medía más de 5 cm al inicio en los nódulos linfáticos pelvianos y
en la zona de un anterior injerto de piel, mostró una rápida
respuesta después de 2 ciclos y una respuesta completa después de 4
ciclos (Tabla 1, Figura 3). Después de 4 ciclos de terapia, una
biopsia de la zona cutánea que previamente había dado positiva para
neoplasma sólo mostró fibrosis sin melanoma (respuesta completa
patológica). Los pacientes 2 y 3 mostraron una respuesta parcial de
las lesiones diana con supervivencias sin progresión durante más de
un año. Al ser admitidos en este estudio, los pacientes 2 y 3
presentaban metástasis prograsiva a pesar de los tratamientos
previos con carboplatina más interferón (paciente 2) y DTIC más
IL-2 (paciente 3). Los pacientes 5 y 9 ambos fueron
admitidos al estudio con enfermedad metastática progresiva a pesar
de la terapia sistémica con DTIC + interferón o interferón sólo, y
desarrollaron respuestas menores con el tratamiento con oligómero no
codificante contra bcl-2 más DTIC. La supervivencia
mediana observada supera el año en todos los
pacientes.
pacientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Este artículo demuestra la seguridad y
posibilidad del tratamiento con un fármaco no codificante combinado
con quimioterapia en pacientes de cáncer. El tratamiento con el
oligómero no codificante contra BCL-2 se toleró
bien, redujo la proteína diana en el tumor, facilitó la apóptosis, y
produjo respuestas tumorales objetivas con prolongación de la
supervivencia también en pacientes que fueron admitidos al estudio
después de que fallara el tratamiento con otras terapias (Tabla
1).
El objetivo primario del presente estudio era
determinar la toxicidad de la terapia con oligómero no codificante
contra bcl-2 combinado con DTIC. Con respecto a los
efectos secundarios no hematológicos (Tabla 2), hasta e incluyendo
niveles de dosis de oligómero no codificante contra
bcl-2 de 3,1 mg/kg/día, en este estudio no se
observaron efectos secundarios distintos de los reseñados para la
terapia con DTIC como agente único. Con dosis de oligómero no
codificante contra bcl-2 a y por encima de 4,1
mg/kg/día combinado con DTIC, se observaron elevaciones de
transaminasas y/o bilirrubina transitorias de grado
II-III (Tabla 2). En este estudio, las
anormalidades en la función hepática no fueron limitantes de las
dosis ni se vieron asociadas a secuelas clínicas adversas. No se
observaron cambios limitantes de las dosis de \alphaPTT a y por
encima de la dosis diaria de oligómero no codificante contra
bcl-2 de 5,3
mg/kg.
mg/kg.
\newpage
La linfopenia también fue el efecto secundario
hematológico más frecuente que se observó en este estudio. La
linfopenia no era clínicamente significativa, y no se observaron
infecciones inusuales en los pacientes tratados con terapia clínica
y con seguimiento de hasta un año. Por el contrario, se han
observado algunos niveles de trombocitopenia con múltiples fármacos
no codificantes con fosforotioato, y esta toxicidad fue limitante
de las dosis en el estudio de oligómero no codificante contra
bcl-2 en pacientes con NHL (Waters et al.,
2000, J. Clin. Oncol. 18(9): 1812-23). Aunque
este estudio que combinaba oligómero no codificante contra
BCL-2 con quimioterapia, provocó una mielosupresión
transitoria después de la administración de DTIC, y los niveles en
plasma a nivel estable superaron los reseñados en el estudio de NHL,
los presentes inventores no observaron trombocitopenia limitante de
las dosis. En resumen, no se observaron toxicidades limitantes de
la dosis entre DTIC y el oligómero no codificante contra
bcl-2 ni superpuesta ni acumulada en esta población
de pacientes.
Nuestros datos demuestran que pueden alcanzarse
fácilmente niveles biológicamente relevantes en plasma a nivel
estable (> 1 \mug/ml) con dosis de oligómero no codificante
contra bcl-2 de aproximadamente 2 mg/kg/día, y no
se alcanzó la dosis máxima tolerada combinada con quimioterapia con
DTIC.
En un seguimiento reciente de las pautas de
tratamiento investigadas en este ensayo, se administró oligómero no
codificante contra bcl-2 por vía intravenosa
mediante infusión (7 mg/kg/día) durante 5 días a una cohorte más
extensa (5 pacientes) antes de 1000 mg/m^{2} de DTIC en cada ciclo
de 21 días y demostró una tolerancia satisfactoria.
Los resultados por lo tanto indican que el
oligómero no codificante contra bcl-2 puede
administrarse de forma segura combinado con un fármaco
anticanceroso para tratar el cáncer en el entorno clínico. Los
resultados difieren de los datos publicados anteriormente que
muestran la actividad biológica y respuestas clínicas con una
infusión de 14 días administrada solamente mediante una infusión
subcutánea continua (Waters et al., 2000, J. Clin. Oncol.
18(9): 1812-23), dado que los resultados que
se describen el presente documento demuestran que múltiples vías de
administración (infusión intravenosa, inyecciones subcutáneas
múltiples diarias) y pautas de administración más cortas de
5-7 días también pueden conseguir actividad
biológica de G3139 y respuestas clínicas. En los pacientes que
respondían, se observó actividad antitumoral inicial rápidamente en
2-3 ciclos. La mayoría de los pacientes fueron
admitidos al estudio con enfermedad metastática progresiva después
del fallo del tratamiento con pautas que contenían DTIC o después
de otros tratamientos estándar para el melanoma metastático. Sin
embargo, se observaron respuestas antitumorales en 6 de 14 pacientes
(43%), y en dos pacientes más se observó una estabilización de la
enfermedad. La supervivencia mediana estimada de todos pacientes
supera los 12 meses. Estos resultados iniciales son favorables
comparados con las tasas de respuesta insignificantes y tiempos de
supervivencia mediana de aproximadamente 4 a 5 meses que se
observaron en pacientes con melanoma avanzado después del fallo del
tratamiento de la terapia sistémica de primera elección.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Este ejemplo demuestra el exitoso uso de un
oligómero no codificante contra bcl-2 para el
tratamiento de pacientes con cáncer de próstata resistente al
tratamiento hormonal, que es resistente a la terapia de ablación de
andrógenos y la quimioterapia citotóxica. El oligómero no
codificante contra bcl-2 se administró
sistémicamente a 5 a 7 mg/kg/día durante cinco días, combinado con
un agente quimioterapéutico Este estudio reseña que dos pacientes,
tratados con el oligómero no codificante contra
bcl-2 y un agente quimioterapéutico, demostraron
respuestas al tratamiento Los hallazgos que se reseñan en este
Ejemplo demuestran que, cuando un oligómero no codificante contra
bcl-2 se administra a dosis elevadas durante
periodos de tiempo breves, el tratamiento muestra baja toxicidad a
la vez que demuestra respuestas clínicas objetivas. La práctica que
se indica en este estudio proporciona una estrategia de amplia
aplicación para tratar otros tipos de cáncer.
\vskip1.000000\baselineskip
En este estudio, se administró G3139 en forma de
infusión intravenosa continuada durante cinco días por ciclo los
días 1-6 del ciclo de tratamiento, seguido de
docetaxel administrado por vía intravenosa el día 6. Los ciclos se
repitieron cada 21 días. Once pacientes con cáncer de próstata
resistente al tratamiento hormonal recibieron terapia a tres
niveles de dosis que variaban de G3139 a 5 mg/kg/día con 60
mg/m^{2} de docetaxel a G3139 a 7 mg/kg/día seguido de 75
mg/m^{2} de docetaxel.
\vskip1.000000\baselineskip
Las toxicidades principales fueron similares a
las del docetaxel solo. Un paciente muy tratado previamente
presentó una neutropenia prolongada (> 5 días) de grado 4 sin
complicaciones. Otras toxicidades incluyeron estomatitis de grado 1
en tres pacientes, y neutropenia febril durante el ciclo 2 en un
paciente. Los resultados farmacocinéticos preliminares (HPLC)
demuestran una concentración estable media en plasma de G3139 de
3,09 \mug/ml al nivel de dosis de 5 mg/kg/día. Los análisis
preliminares por citometría de flujo y transferencia Western
indicaron una regulación por disminución > 50% de la proteína
bcl-2 para el día 6 en las células mononucleares de
sangre periférica antes del tratamiento con docetaxel. Se observaron
respuestas en el antígeno específico de próstata y sintomáticas en
2 de 3 pacientes evaluables sin tratamiento previo con taxanos, que
incluyeron una reducción de nueve veces en el antígeno específico de
próstata durable durante más de los ciclos.
\vskip1.000000\baselineskip
G3139 puede administrarse de forma segura
combinado con docetaxel, y como demuestran estos resultados, la
combinación tiene efectos terapéuticos significativos en el
tratamiento del cáncer. Los resultados difieren de los datos
publicados anteriormente que muestran la actividad biológica y
respuestas clínicas con una infusión de 14 días administrada
solamente mediante una infusión subcutánea continua (Waters et
al., 2000, J. Clin. Oncol.
18(9):1812-23), dado que los resultados que
se describen en el presente documento demuestran que pautas de
administración más cortas (5 días) administradas por una vía
alternativa (por vía intravenosa) también pueden conseguir
actividad biológica de G3139 y respuestas clínicas. El tratamiento
es biológicamente activo en el plazo de cinco días desde la
administración, lo que se demostró por la eficaz regulación por
disminución de la proteína bcl-2 en células
mononucleares de sangre periférica, y presenta una alentadora
actividad antitumoral preliminar en pacientes de cáncer de próstata
resistente al tratamiento hormonal.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo demuestra el exitoso uso de un
oligómero no codificante contra bcl-2 para el
tratamiento de pacientes con leucemia aguda. El oligómero no
codificante contra bcl-2 se administró
sistémicamente a 4 mg/kg/día durante diez días, combinado con dos
agentes quimioterapéuticos. Este estudio reseña que cinco de los
diez pacientes, que fueron tratados con el oligómero no codificante
contra bcl-2 y un agente quimioterapéutico,
demostraron respuestas al tratamiento. Además, también se
observaron respuestas en pacientes a los que se administró
fludarabina y citosina arabinosida, a dosis inferiores a la dosis
estándar que se usa normalmente para el tratamiento de leucemia u
otros cánceres. Los hallazgos que se reseñan en este Ejemplo
demuestran que, cuando un oligómero no codificante contra
bcl-2 se administra durante un periodo de tiempo
breve, pueden obtenerse respuestas clínicas objetivas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se administró G3139 (4 mg/kg/día) a pacientes
(diez pacientes en total) los días 1-10, mientras
que se administró fludarabina (empezando a una dosis reducida de 15
mg/m^{2}), citosina arabinosida (Ara-C) (empezando
a una dosis reducida de 1000 mg/m^{2}) y G-CSF
(FLAG) los días 6-10 del ciclo de tratamiento, y se
incrementaron en cohortes sucesivas. La pauta de combinación normal
de FLAG incluye una dosis doble de fludarabina y
Ara-C que la dosis que se usó en este estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La fiebre, nausea, vómitos, hipocalcemia,
hopofosfatemia, y retención de líquidos relacionados con la terapia
no fueron limitantes de las dosis. Las toxicidades hematológicas
fueron las esperadas. Los niveles en plasma de G3139 a nivel
estable que superaban el nivel diana relevante (1 \mug/ml) se
lograron después de 24 h. Tres pacientes lograron una respuesta
complete y recibieron un segundo ciclo de terapia; dos continuaron
sin indicios de enfermedad para el día 53 y el día 111. Dos
pacientes no presentaron indicios de enfermedad pero sí una
persistente neutropenia / trombocitopenia el día 52 y el día 55; uno
de ellos continúa sin indicios de enfermedad el día 76. Tres de los
cinco pacientes que respondieron habían sido sometidos anteriormente
a tratamiento con Ara-C a dosis elevadas, y por lo
tanto, no se esperaba documentar una respuesta importante a otro
programa combinado de Ara-C, tal como se describe en
este estudio, especialmente usando dosis más bajas que las que se
usaron en las pautas de los tratamientos
anteriores.
anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados indican que es factible añadir
G3139 a pautas de inducción multicíclicas para leucemia aguda, que
en este estudio demostraron una tasa de respuesta del 50%, que
incluyen pacientes con leucemia aguda resistente al tratamiento y
tratamiento anterior con Ara-C a dosis elevadas.
También se observaron respuestas importantes usando niveles de
dosis inferiores a las normales de fludarabina y AraC cuando se
combinaron con una pauta de oligómero no codificante contra
bcl-2.
Todas las referencias que se citan en el
presente documento se incorporan específicamente por referencia como
si se hubieran expuesto completamente en el presente documento.
Habiendo descrito anteriormente realizaciones
ejemplares de la presente invención, los expertos en la técnica
reconocerán que esta descripción solamente es ejemplar de tal forma
que diversas alternativas, adaptaciones, y modificaciones están
dentro del alcance de la invención, y son contempladas por los
solicitantes. Por consiguiente, la presente invención no está
limitada por las realizaciones específicas que se ilustran
anteriormente, sino que se define específicamente en las siguientes
reivindicaciones.
<110> Warrell, Raymond; Klem, Robert;
Fingert, Howard
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO DE UN
TRASTORNO RELACIONADO CON BCL-2 USANDO OLIGÓMEROS NO
CODIFICANTES CONTRA BCL-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130>
10412-003-228
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> Para ser transferida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
24-08-2001
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 09/709.170
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
10-11-2000
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/237.009
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
29-09-2000
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.0
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
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<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
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\hskip0,8cm
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
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<211> 20
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<400> 5
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\hskip0,8cm
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<210> 6
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<211> 36
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<400> 6
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\hskip0,8cm
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<210> 7
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<211> 20
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<400> 7
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\hskip0,8cm
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<210> 8
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<211> 17
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<400> 8
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\hskip0,8cm
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<210> 9
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<211> 17
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<400> 9
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\hskip0,8cm
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<210> 10
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<211> 17
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<400> 10
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<210> 11
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<211> 17
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<400> 11
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<210> 12
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<211> 17
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<400> 12
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<210> 13
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<211> 17
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<400> 13
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\newpage
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<210> 14
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<211> 15
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<400> 14
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<211> 15
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<400> 15
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<210> 16
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<211> 16
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<400> 16
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\hskip0,8cm
Claims (9)
1. Uso de una composición que comprende el
oligonucleótido no codificante contra bcl-2 de la
SEC. ID. N.º: 17 en la fabricación de un medicamento que se
administra a un ser humano a una dosis de 3-4
mg/kg/día, 4-9 mg/kg/día, 9-10
mg/kg/día o 10-50 mg/kg/día de oligonucleótido no
codificante contra bcl-2 durante 3-9
días para tratar cáncer en un ser humano antes, durante y/o después
de la administración de uno o más agentes terapéuticos contra el
cáncer.
2. Una composición que comprende el
oligonucleótido no codificante contra bcl-2 de la
SEC. ID. N.º: 17 para tratar cáncer en un ser humano antes, durante
y/o después de la administración de uno o más agentes terapéuticos
contra el cáncer, en la que la composición se administra a un ser
humano a una dosis de 3-4 mg/kg/día,
4-9 mg/kg/día, 9-10 mg/kg/día o
10-50 mg/kg/día de oligonucleótido no codificante
contra bcl-2 durante 3-9 días.
3. El uso o composición de las reivindicaciones
1 ó 2, en los que la cantidad de oligonucleótido no codificante
contra bcl-2 es suficiente para administrar
5-7 mg/kg/día del oligonucleótido.
4. El uso o composición de las reivindicaciones
1 ó 2, en los que el medicamento o composición son adecuados para
usar en un sistema de liberación controlada.
5. El uso o composición de la reivindicación 4,
en los que el medicamento o composición es una composición para la
administración local, subcutánea o administración intradérmica,
infusión intravenosa, administración mediante una bomba,
administración mediante un parche transdérmico, administración en
vesículas o Iiposomas, administración mediante un implante o
administración en un material polimérico.
6. El uso o composición de las reivindicaciones
1 ó 2, en los que la cantidad de oligonucleótido no codificante
contra bcl-2 es suficiente para administrar
3-4 mg/kg/día, 4-9 mg/kg/día o
9-10 mg/kg/día del oligonucleótido durante
4-7 días.
7. El uso o composición de las reivindicaciones
1 ó 2, en los que el oligonucleótido no codificante contra
bcl-2 comprende al menos dos enlaces
fosforotioato.
8. El uso o composición de las reivindicaciones
1 ó 2, en los que el medicamento o composición es una forma
monodosis, una composición para la administración parenteral, una
composición oral o una composición para la administración
local.
9. El uso o composición de la reivindicación 8,
en los que el medicamento o composición es una composición para la
inyección subcutánea.
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