UA74782C2 - Застосування ет743 для лікування злоякісних пухлин та спосіб лікування - Google Patents

Abstract

Даний винахід належить до лікування злоякісних пухлин, а саме до застосування ЕТ743 при одержанні лікарського засобу для лікування людського організму від раку, де ЕТ743 представлений у вигляді лікарського засобу, прийнятного для внутрішньовенного введення в дозі від 500 до 1650 мікрограм на м2, та способу лікування людини від раку.

Description

Даний винахід відноситься до лікування злоя- цидини, виділені з карибського оболонника кісних пухлин. Есівіпазсідіа їигріпаїа, які забезпечують іп ммо

Злоякісні пухлини включають групу злоякісних захист від ксенотрансплантатів лімфоми РзЗ38, новоутворень, які можна розділити на дві категорії: меланоми В16, саркоми яєчників М5076, карцино- карцинома, що охоплює більшість випадків, що ми легенів Л'юїса (Гемі5), людської карциноми спостерігаються в клініці, і інші види злоякісних легенів ЇХ-1 і людської карциноми молочної зало- пухлин, що менш часто зустрічаються, до складу зи МХ-1. яких входить лейкемія, лимфома, пухлини центра- ЇУ патенті США Мо5654426)| описано декілька льної нервової системи і саркома. Карциноми ви- ектеїнасцидинів, виділених з карибського оболон- никають з епітеліальних тканин, тоді як саркоми ника Есіеїіпазсідіа їшгріпаса, які забезпечували іп розвиваються із з'єднувальної тканини і структур, мімо захист від ксенотрансплантатів лімфи РЗ338, що має походження з мезодермальних тканин. меланоми В16, саркоми яєчників М5076, карцино-

Саркоми можуть вражати, наприклад, м'яз або ми легенів Л'юїса (Гемі5), людської карциноми кістку і зустрічаються в кістках, сечовому міхурі, легенів ЇХ-1 і людської карциноми молочної зало- нирках, печінці, легенях, привушних залозах або зи МХ-1. селезінці. ЇУ патенті США Мое5721362| описаний спосіб

Злоякісні пухлини є інвазивними і схильні ме- синтезу для отримання сполук ектеїнасцидинів і тастазувати в нові місця. Вони розповсюджуються родинних ним структур. безпосередньо в навколишні тканини і також мо- Освітлення подальших передумов може бути жуть бути поширені через лімфатичну і кровоносну знайдене в: ІСогеу, Е.9У., У. Ат.Спет.5ос, 1996, системи. Доступні багато які способи лікування 118, рр.9202-9203; ВАіпепай, єї аї.,, уоцгпта! ої злоякісних пухлин, включаючи хірургію і опромі- Майопаї Ргодисів, 1990, "Віоасіме Сотроцпаз їот нення для локалізованого захворювання, і засто- Адиаїййс апа Теїтевійа! боцгсев", моіІ.53, рр.771-792; сування лікарських засобів. Однак, ефективність Віпепай еї аїЇ., Риге апа Аррі.Спет., 1990, доступних способів лікування є обмеженою відно- "Віоіодісайу асіме пашкга! ргодисів" моі!.б2. 0О. сно багатьох типів злоякісних пухлин, і необхідні 1277-1280; Віпепай еї аї., 9.Огд.Спет., 1990, нові, поліпшені форми лікування, що мають клініч- "Есівїпавсідіпе 729, 743, 745, 75 ЗА, 7598 апа 770: ні переваги. Особливо це відноситься до пацієнтів, Роїепі Апіййтоцг Адепіз Пот (Ше Сапрреап що мають прогресуючу і/або метастазуючу стадію Типісасе Есієїпавзсідіа Шшібіпайа", моі!.55, рр.4512- захворювання. Також це відноситься до пацієнтів і 4515; М/пдНі еї аї., У.Огд.Спет., 1990, "Апіштоиг рецидивом прогресуючого захворювання після Теїгапуагоізодиіпоїїпе АїКаїсід5 їот Ше Соіопіа! проведеної раніше конкретно певної терапії, для Азсідіап Есіеїпавсійіа Шиібріпага", моіІ.55, рр.4508- яких подальше застосування тієї ж терапії здебі- 4512; ЗакКаї єї аї., Ргос.Май.Асайд.5сі.О5А, 1992, льшого неефективне, внаслідок придбання резис- "Адайіопа! апійитоицг есієіїпазсідіпє йот а тентності або обмеження проведення терапії із-за Сапрьєап Шпісаїе: Стугіа! вігисішгев апа асіїміез іп пов'язаною з нею токсичності. мімо" моІ.89, 11456-11460; бсієпсе 1994, "Снетісаї

Хіміотерапія грає важливу роль в лікуванні Ргозресіогє Зсоцг Ше Зеав5 ог Рготівіпд ЮОгидв", злоякісних пухлин, оскільки її застосування потріб- моІ.266, рр.1324; Коепід, КЕ., "Азуттейс но при лікуванні прогресуючих злоякісних пухлин з Зупіпевів", ей. Моггтізоп, Асадетіс Ргезв5, Іпс., віддаленими метастазами, і вона часто є корис- Опапао, РІ, моїІ.5, 1985, р.71; Вапоп, еї аї., ною для скорочення об'єму пухлини перед хірургі- У.Спет.5ос.РеїКкіп Тгапв., 1, 1982, "Зупіпезіз апа чним втручанням, і розроблені багато які протира- Ргорепієз ої а бЗепйевз ої (епсайу Ніпаєгєй кові лікарські засоби, засновані на різних способах Сцапідіпе Вазев", рр.2085; Бикиуата єї аї., дії. У.А.Спет.бос, 1982, "ЗіегеосопігоПей - Тоїа!

Ектеїнасцидини (есіеіпазсідіп5) є алкалоїдами Зупіпевів ої (-)-Заігатусіп В", моі.104, рр.4957; морського походження і деякі з них іп міго виявля- Рикоуата сеї аї. 9У.Ат.Спет.бос, 1990, "Тоїа! ють значну протипухлинну активність. Деякі ектеї- Зупіпевів ої (-)-Зайатусіп А", моі.112, р.3712; насцидини раніше описані в патенті і науковій лі- Зайо, еї аї., 9.Огд.Спет., 1989, "Зупіпевів ої тературі. Заїйатусіп5. Ргерагайоп ої а Кеу Тіісусіїс І асіат

Наприклад, Ів патенті США Мое5089273| описані Іпсептеадіайєе Юю баїгатусіп А", моІ.54, 5391; ЗНІЇ, єї нові речовини, екстраговані з тропічного морського аім.,, 9У.Огд.Спет., 1978, "Нарій СПпготайодгарпіє безхребетного, Есівіпазсідіа їигріпага, і позначені Тесппідце юг Ргерагаїйме Зерагайоп5 м/п Модегаїе тут як ектеїнасцидини 729, 743, 745, 759А і 770. Ці Везо!ішіоп", моі.43, р.2923; Коїтоп, М.С; Васіамувкі, сполуки використовуються як антибактерійні і/або Г.М., уУ.Ога.Спет., 1976, моі!.41, 1879; Спцап еї аї., протипухлинні засоби для ссавців. У.Віотої.5ігис.я Оупат., моІ.10, рр.793-817 (1993);

ЇУ патенті США Ме5256663| описані фармацев- Зпатта еї аї., "Сатбоп-13 ММА 5Ппїй Авзідптепів тичні композиції, що включають речовини, екстра- ог Атіпев апа АїКаїоїав:, р.206 (1979); І оп еї аї.. говані з тропічного морського безхребетного, Віоспетівігу, 21, 419-428 (1982); АтіемекКі еї аї.,

Есівіпазсідіа (игріпаїа, і позначені тут як ектеїнас- Спет.Віо|!.Іпіегасіопв, 52, 361-375 (1985); пю, САС цидини, і використання таких композицій як анти- СВІТ.Аем.Апаї!.Спет., 17, 65-143 (1986); Віпенаї єї бактерійних, противірусних і/або протипухлинних ам, "Торісв5 іп РНаптасешцшііса! Зсіепсез 1989", засобів для ссавців. рр.613-626, О.О.Вгєїте", О0.9.А.Стотмеїїп,

ЇУ патенті США Мо5478932| описані ектеїнас- К.К.Міана, Еавз., Атвієгдат Меаіса! Ргез55 В.У.,

Моогамі|к, Те МемШепапаз (1989); Віпейаг еї аї., способу введення і конкретного місця, пацієнта і "Віоіюдісаї Маз5 Зресіготеїгу, 233-258 едв. пухлини, яку лікують. Також потрібно брати в роз-

Витіпдате еї аї., ЕІземієї Атвіегдат (1990); Сцап рахунок такі чинники, як вік, маса тіла, стать, дієта, еї аї., доиг.Віотоїес.5ігисі 4 бупат., моІ.10, рр.793- час введення, швидкість виведення, умови життя 817 (1993); Макадаума еї аї., 9У.АтегСпет.5ос., пацієнта, комбінації лікарських засобів, чутливість і 111: 2721-2722 (1989); ІПіспіег єї аЇ., "Боба апа важкість хвороби. Введення можна проводити

Огпде Вот Ше бєа Ргосеєдіпдз" (1972), Маїгіпе безперервно або періодично в межах максималь-

ТесппоІоду Зосієїу, УМазпіпдіоп, О.С. 1973, 117- но переносимої дози. 127; Закаї єї аІ., У Атег.Спет.5ос, 1996, 118, 9017; Сполуки ЕТ743 і композиції згідно з даним ви-

Сагсіа-Косна єї аї., Вії. У.Сапсег, 1996, 73: 875- находом можуть використовуватися з іншими ліка- 883; і Роттіег еї а!., Віоспетівігу, 1996, 35: 13303- рськими засобами для забезпечення комбінованої 13309). терапії. Інші лікарські засоби можуть становити

Зокрема, виявлено, що ектеїнасцидин 743 при частину тієї ж композиції або надаватися у вигляді випробуваннях на тваринних моделях також надає окремої композиції для введення в той же час або перспективну дію, як, наприклад, при оцінці його в інший час. дії проти ксенотрансплантатів рака молочної зало- Вигляд іншого лікарського засобу не особливо зи, недрібноклітинного рака легенів, меланоми і обмежений, і придатними кандидатами є: злоякісної пухлини яєчників. а) лікарські засоби з антимітотичними ефекта-

Стаття з протипухлинної активності іп міго но- ми, особливо ті, які направлено діють на елементи вого засобу морського походження, ектеїнасци- цитоскелету, включаючи такі модулятори мікрот- дин-743 (ЕТ-743, М5О-648766) відносно людських рубочок, як лікарські засоби групи таксану (такі як пухлин, виділених з пацієнтів (Аптаїез ої Опсоіоду, таксол, паклитаксел, таксотер, доцетаксел), подо- 9: 981-987, 1998| є типовим повідомленням про філотоксини або алкалоїди барвінку (вінкристин, дослідження іп мімо. На основі своїх даних автори вінбластин); доходять висновку, що безперервний або трива- р) лікарські засоби-антиметаболіти (такі як 5- лий вплив може привести до збільшення активно- фторурацил, цитарабін, гемицитабін, аналоги пу- сті. У статті, що відноситься до іп міго залежності, рину, такі як пентостатин, метотрексат); що спостерігається, мієлотоксичності і цитотокси- с) алкилуючі агенти або азотисті іприти (такі як чності ектеїнасцидину 743 (ЕТ-743) від схеми вве- похідні нітрозосечовини, циклофосфамід або іфо- дення, опублікованої на сторінках 989-993 того ж сфамід); номера вказаного журналу, робиться висновок, що а) лікарські засоби, направлено діючі на ДНК, пролонгований вплив може являти собою найкра- такі як антрациклінові лікарські засоби адріаміцин, щу схему введення. доксорубіцин, фарморубіцин або епірубіцин;

Розроблений спосіб лікування пацієнтів е) лікарські засоби, направлено діючі на топоі-

ЕТ743, що приводить до клінічного поліпшення. зомерази, такі як етопозид;

Таким чином, даний винахід відноситься до У) гормони і агоністи або антагоністи гормонів, способу лікування будь-яких ссавців, особливо такі як естрогени, антиестрогени (тамоксифен і людини, уражених злоякісними пухлинами, який родинні сполуки) і андрогени, флутамід, лейпро- включає введення ураженому суб'єкту терапевти- релін, гозерелін, ципротерон або октреотид; чно ефективної кількості ЕТ74З3 або фармацевтич- 9) лікарські засоби, направлено діючі на сиг- ній композиції на його основі. нальну трансдукцію в пухлинних клітинах, вклю-

Даний винахід також відноситься до фармаце- чаючи такі похідні антитіл як герцептин (пегсеріїп); втичних композицій, які містять в якості активного п) алкилуючі лікарські засоби, такі як лікарські інгредієнта ЕТ743, так само як і до способів їх засоби на основі платини (цисплатин, карбопла- отримання. тин, оксаліплатин, параплатин) і похідних нітрозо-

Приклади фармацевтичних композицій вклю- сечовин; чають рідину (розчини, суспензії і емульсії) прида- ї) лікарські засоби, потенційно придушуючі ме- тного для внутрішньовенного введення складу і тастази пухлин, такі як інгібітори металопротеїнази вони можуть містити сполуку як таку або в комбі- матриксу; нації з будь-якими носіями або іншими фармако- )) генна терапія і антисмислові агенти; логічно активними сполуками. К) терапія антитілами;

Введення сполук або композицій згідно з да- 1) інші біологічно активні сполуки морського ним винаходом здійснюється, шляхом внутрішньо- походження, особливо дидемнини, такі як аплидин венної інфузії. Переважно, щоб періоди інфузії (аріїаіп); складали аж до 72 годин, більш переважно від 2 т) аналоги стероїдів, зокрема дексаметазон; до 24 годин, і найбільш переважно або близько З п) протизапалювальні лікарські засоби, вклю- годин, або близько 24 годин. Особливо придатни- чаючи нестероїдні засоби (такі як ацетамінофен ми є короткі періоди інфузії, які дозволяють прове- або ібупрофен) або стероїди і їх похідні, зокрема сти лікування без того, щоб пацієнт залишався в дексаметазон; і госпіталі на ніч. Однак, якщо потрібно, інфузії мо- о) протиблювотні лікарські засоби, включаючи жуть тривати близько 24 годин або навіть довше. 5НТ-3 інгібітори (такі як грамісетрон і ондансетрон)

Інфузії можуть проводитися з інтервалами, напри- і стероїди і їх похідні, зокрема дексаметазон. клад, від 1 до 6 тижнів. Подальші вказівки дані в Даний винахід також відноситься до сполук цьому тексті нижче. винаходу для використання в способі лікування і

Правильне дозування речовини може зміню- до використання сполук в препаративних формах ватися в залежності від конкретної композиції, композиції для лікування злоякісних пухлин.

У клінічних випробуваннях з ЕТ743 спостеріга- нянні з нормальним, вмістом в сироватці крові лися реакції у відповідь пацієнтів, що продемон- трансаміназ печінки або лужної фосфатази, або стрували застосовність способу лікування. білірубіну.

Клінічні дослідження | фази і фармакокінетич- Рекомендована доза (РД) являє собою най- ний аналіз демонструють, що ЕТ-743 представляє вищу дозу, яку можна безпечно вводити пацієнту з позитивне терапевтичне вікно з керованою токси- отриманням переносної, керованої і оборотної чністю в межах дозування, необхідною для досяг- токсичності, згідно із загальними критеріями ток- нення клінічної ефективності в лікуванні хворих сичності (Соттоп Тохісйу Спіегіа), встановленими злоякісними пухлинами. Майопа! Сапсег Іпзійше (США), при вияві якої-

Спосіб включає введення лікарського засобу небудь з лімітуючих дозу видів токсичності (дозе шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 72год. І тйіпду їохісйіе5 ОЇ т) не більш ніж у 2 з 6 пацієн- або менш на рівні рекомендованої дози (РД) в тів. Керівництво по терапії злоякісних пухлин часто комбінації з іншими терапевтичними засобами або рекомендує введення хіміотерапевтичних засобів без неї. в найвищій безпечній дозі, при якій токсичність є

ЕтТ-743 постачається і зберігається у вигляді керованою, щоб досягнути максимальної ефекти- стерильного ліофілізованого продукту, що включає вності (Оемйна, М.Т. 9г., НеПтап, 5. апа Козепрегд,

ЕТ-743 і наповнювач у вигляді препаративної фо- 5.А., Сапсег: Рііпсірієїх апа Ргасіїсе ої Опсоіоду, рми, відповідної для терапевтичного застосування, Зга єд., 1989, Ііріпсой, Рпйаае!рніа). зокрема у вигляді препаративної форми, що міс- рт для ЕТ743 згідно з цим способом ліку- тить маніт і фосфатну сіль, доведеної буфером до вання, як було визначено клінічними дослідження- відповідного рн. ми, представляють мієлосупресію і нездужання. Ці

Переважною препаративною формою, що ха- дослідження встановили рекомендовану дозу на рактеризується підвищеною стабільністю при ви- рівні 1500 мікрограм на м? поверхні тіла для 24- сокій температурі зберігання, є та, яку отримують з годинної інфузії або 1650 мікрограм на м? поверхні 1000мл 0,995 хлориду натрію або іншого відповід- тіла для З3-годинної інфузії. Дози порядку 1800 мік- ного розчинника для інфузії, 250мкг ЕТ-743 з рограм на мг поверхні тіла або вище привели до 250мг маніту, З34мг монозаміщеного фосфату ка- того, що у дуже великої частки пацієнтів виявила- лію і фосфорної кислоти, для доведення рН до ся БІТ і таким чином було визначено, то ці дози є значення в інтервалі від 4,00 до 6,00, з переваж- дуже токсичними для безпечного введення. ним значенням рн, рівним 4,80. Продукт ліофілі- Незважаючи на те, що у разі злоякісної пухли- зують і зберігають до використання на холоду, при ни молочної залози відповідь, про яку повідомляли температурі від 4"С до -20"С, захищаючи від сві- в червні 1998р, спостерігалася на рівні дози, рівній тла. 1800 мікрограм/мг, цей рівень був визнаний небез-

Приготування реконституйованого розчину печним при будь-якій швидкості інфузії, оскільки 2 проводять в асептичних умовах додаванням дис- з 4 пацієнтів мали сильні токсичні реакції, лімітуючі тильованої води в кількості мл на кожні 250мкг дозу. Інший випадок, про який повідомляли рані-

ЕТ-743 і короткочасним струшуванням для розчи- ше, полягає в реакції у відповідь пацієнта, страж- нення твердої речовини. даючого меланомою, після 1-годинної інфузії, при-

Приготування інфузійного розчину також про- чому цей спосіб не дозволяє досягнути рівня водять в асептичних умовах відбором об'єму ре- рекомендованої дози без лімітуючих дозу тромбо- конституйованого розчину, відповідного дозуван- цитопенії і стомлюваності. ню, розрахованому для кожного пацієнта, і ЕтТ-743 може безпечно вводитися на рівні до- повільною ін'єкцією необхідного об'єму реконсти- зування, рівного рекомендованій дозі (РД), або туйованого розчину в сумку або пляшку крапель- нижче. ниці для інфузії, що містить від 100 до 1000мл Зокрема, внутрішньовенною інфузією протя- 0,990 хлориду натрію, після чого весь вміст гомо- гом 24год. на рівні дози від 500 до 1500 мікрограм генізують повільним ручним струшуванням. Інфу- на м? поверхні тіла, переважно від 1000 до 1500 зійний розчин ЕТ-743 потрібно вводити внутріш- мікрограм на м? поверхні тіла, і останнє є РД для ньовенно, якнайшвидше в межах 48 годин після цієї схеми введення, як показане в прикладах клі- приготування. Переважними матеріалами для кон- нічних випробувань. тейнерів і трубок крапельниць є ПВХ і поліетилен, Зокрема, відповідним образом проводять вну- а також прозоре скло. трішньовенну інфузію протягом Згод. з дозою від

Введення проводять циклами; за переважним 500 до 1650 мікрограм на мг поверхні тіла, пере- способом застосування внутрішньовенну інфузію важно від 1000 до 1650 мікрограм на м? поверхні

ЕТ743 призначають пацієнтам протягом першого тіла, і останнє є РД для цієї схеми, як показане в тижня кожного циклу, протягом часу циклу, що клінічних випробуваннях. залишився пацієнтам дають можливість віднови- Інша форма лікування включає внутрішньо- тися. Переважна тривалість кожного циклу стано- венну інфузію протягом 72год. при РД для цієї вить З або 4 тижні; якщо необхідно, можуть приз- схеми, рівній 1050 мікрограм на м: поверхні тіла. начатися множинні цикли. Лікарський засіб може Альтернативною процедурою є внутрішньо- також вводитися в кожні перші доби кожного цик- венна інфузія протягом 5 послідовних діб, 24год. лу. Затримка дози і/або зниження дози, а також щодобово, при РД для цієї схеми, рівній 1650 мік- коректування схеми введення проводяться, якщо рограм на м: поверхні тіла. необхідно, в залежності від переносності окремим Коли ЕТ-743 використовується в комбінації з пацієнтом лікування; зокрема, зниження дози ре- іншими терапевтичними засобами, дозування всіх комендується для пацієнтів з підвищеним, в порів- засобів може потребувати коректування.

Раніше біологічні реакції, пов'язані з введен- Приклад 1 ням ЕТ743, спостерігали тільки на тваринних мо- Аналізували дані випробувань при 24-годинній делях і моделях іп міо; які, як відомо, абсолютно внутрішньовенній інфузії ЕТ-743 кожні З або 4 ти- некоректно використовувати для прогнозу реакції у жні в дозі 1500мкг/м. відповідь пацієнтів-людей або пацієнтів-людей в Фармакокінетику ЕТ-743 відстежували у всіх умовах експерименту, оскільки у разі використання пацієнтів під час першого циклу терапії для того, моделей неможливо оцінити ефективність і безпе- щоб оцінити варіабельність серед пацієнтів і мож- ку способу лікування (або дозування, що викорис- ливі кореляції з клінічною активністю або токсичні- товується представляло токсичну дозу, що істотно стю. перевищує рекомендовану дозу, або не було на- Сукупність пацієнтів: лежної схеми введення). 16 пацієнтів з прогресуючою метастазуючою

У клінічних випробуваннях способу даного ви- саркомою м'яких тканин (СМТ); находу при використанні РД були досягнуті відпо- 12 пацієнтів з саркомою м'яких тканин без по- відні характеристики плазми крові, і, що більш ва- переднього хіміотерапевтичного лікування; жливо, об'єктивно виміряні реакції у відповідь 8 пацієнтів з прогресуючою метастазуючою га- демонстрували очевидність клінічної користі для строінтестинальною стромальною пухлиною пацієнтів. (ГІСП).

Визначення реакції у відповідь пацієнта запо- Безпека/варіанти токсичності, що спостеріга- зичали із загальних критеріїв токсичності (Соттоп ються:

Тохісйу Спіегпа) МУНО, і реакції у відповідь оціню- Лікування супроводилося хорошою переносні- вали, слідуючи стандартній медичній практиці в стю. даній області. Блювота, по суті, купувалася шляхом викорис-

Об'єктивні реакції у відповідь були отримані у тання дексаметазону як профілактичного протиб- пацієнтів з прогресуючим і/або метастазуючим лювотного засобу. раком, нечутливим до попереднього лікування, які Мієлосупресія. включали саркоми м'яких тканин, кістки і строма- Тимчасове/безсимптомне підвищення транса- льну гастроінтестинальну саркому, рака молочної міназ. залози і меланому. Очевидна активність при вико- Стомлюваність. ристанні різних субоптимальних схем введення, За цим даними не виявлено істотних відмінно- що спостерігається також у випадках прогресуючої стей в порівнянні з даними ранньої фази І. меланоми ока і мезотієломи, і наявність реакції у Ефективність: відповідь з позитивними клінічними ознаками при -у 6 з 10 пацієнтів, що оцінюються з СМТ, що раку яєчників дозволяє передбачити, що спосіб раніше не піддавалися хіміотерапевтичному ліку- згідно з даним винаходом буде застосовним також ванню, спостерігалося стабільне захворювання в лікуванні цих захворювань. або слабовиражені реакції у відповідь після 2 цик-

В окремому варіанті лікування за даним спо- лів терапії, собом були виявлені реакції у відповідь у хворих - у 4 з 12 обстежених пацієнтів з СМТ, які ра- раком в прогресуючій і/або метастазуючій формі ніше піддавалися хіміотерапевтичному лікуванню, захворювання, які характеризувалися прогресу- спостерігалося стабільне захворювання або сла- ванням захворювання після існуючого лікування за бовиражені реакції у відповідь після 2 циклів тера- допомогою відомих способів терапії. пії,

Тому переважний спосіб згідно з даним вина- - попередні докази активності спостерігали у ходом включає ідентифікацію хворих злоякісними випадках ліпосаркоми, лейоміосаркоми і синовіа- пухлинами, яких піддавали протираковому ліку- льної саркоми. ванню, особливо пацієнтів, що піддавалися хіміо- Приклад 2 терапії, і лікування їх ЕТ743. Аналізували дані випробувань 20 пацієнтів з

В окремому варіанті лікування даним спосо- прогресуючим/метастазуючим раком грудей, що бом також були виявлені реакції у відповідь у хво- зазнавали попереднього лікування, при 24- рих з саркомою м'яких тканин, кістки і гастроін- годинній внутрішньовенній інфузії ЕТ743 кожні З тестинальною стромальною саркомою. в тижні при рівні дози, рівної 1500мкг/м7. окремому варіанті лікування даним способом були Характеристики пацієнтів, що тестуються: виявлені реакції у відповідь у хворих з саркомою 20 жінок, все з наявністю захворювання, що м'яких тканин. В окремому варіанті лікування да- оцінюється, як таке, що прогресує на початку дос- ним способом також були виявлені реакції у відпо- лідження; відь у хворих з саркомою кістки. В окремому варіа- вік від 33 до 64 років (в середньому 50 років); нті лікування даним способом також були виявлені стан здоров'я 0-1 (критерії ЕСОО); реакції у відповідь у хворих з гастроінтестиналь- мінімальне число зачеплених органів: 2 (роз- ною стромальною саркомою. В окремому варіанті кид 1-6); лікування даним способом були виявлені реакції у осередки захворювання: відповідь у хворих раком молочної залози. підшкірні 12 (60965);

У таблиці, Фіг.1, приведені реакції у відповідь, в печінці 10 (5090); що спостерігаються при використанні даного спо- в кістках 9 (4596); собу лікування. в лімфовузлах 6 (30965);

Далі винахід ілюструється наступними прикла- в плеврі і легенях 6 (3095). дами, які відносяться до клінічних випробувань на Мінімальна кількість попередніх хіміотерапев- людях. тичних курсів 2 (1-6)

Пацієнти, що раніше зазнавали лікування ан- 1 з саркомою Юїнга (СЮ) тициклінами 20 22 пацієнта на початок дослідження характе-

Пацієнти, що раніше зазнавали лікування так- ризувалися розгорненим захворюванням, причому санами 16 у 5695 при попередньому режимі було прогресу-

Пацієнти, резистентні до антрациклінів і такса- вання захворювання. нів 5 вік від 16 до 71 року (в середньому 45 років)

Пацієнти, резистентні тільки до таксанів 2 стан здоров'я 0 (0-2) (критерії ЕСОб)

Пацієнти, резистентні тільки до анта- Мінімальна кількість попередніх хіміотерапев- циклінів З тичних лікувань 2 (1-7).

Безпека/варіанти токсичності: Більшість пацієнтів як попереднє хіміотерапе-

Загальне число циклів введення 56 втичне лікування отримували антрацикліни і алкі- мінімальне число циклів на пацієнта 2 (розкид луючі агенти. 1 до 8) Безпека/варіанти токсичності:

Число варіантів токсичності, що спостеріга- Загальне число циклів введення 137 ються З або 4 міри на цикл: мінімальне число циклів на пацієнта 2 (розкид

Нейтропенія 25 (5095) 1-12)

Тромбоцитопенія 4 (2905) Число варіантів токсичності, що спостеріга-

Оборотне підвищення трансаміназ 34 (6090) ються З або 4 міри на цикл:

Астенія (міра 2/3) 13 (23965) Нейтропенія 34905, 6,590 з лихоманкою

Дані не показали істотних відмінностей в порі- Тромбоцитопенія 590 внянні з даними ранньої фази І. Ефективність: Гостре, оборотне підвищення трансаміназ 4490

У 16 обстежених пацієнтів спостерігали два Астенія (міра 2/3) 13 (23965) випадки часткових реакцій у відповідь (плевраль- За цими даними не виявлено істотних відмін- но-легеневі осередки і осередки шкіри грудей), що ностей в порівнянні з даними ранньої фази І. продовжувалися протягом 3,5 місяців і понад 2 Ефективність: місяців у пацієнтів первинної резистентності до Серед 34 обстежених пацієнтів: будь-якого з лікарських засобів, використаних в спостерігалися 4 випадки часткових реакцій у попередньому лікуванні. У шести пацієнтів була відповідь (11,7905), дві з яких стали повноцінними досягнута стабілізація захворювання (понад 2 мі- відповідями після хірургічного втручання, сяці; З місяці, З місяці, понад З місяці, 4,5 місяці і спостерігалися З випадки слабких реакцій у ві- понад 6 місяців), включаючи двох з тривалим за- дповідь, одна з яких стала повноцінною відповіддю хворюванням при маркері СА 15-3а цього захво- після хірургічного втручання, рювання. 11 випадків стабілізації захворювання, велика

Приклад З частина яких тривала протягом З місяців і довше.

Аналізували дані випробувань 20 пацієнтів з Реакції у відповідь спостерігалися при різних прогресуючою метастазуючою саркомою м'яких гістологічних типах, включаючи 2 з 3 випадків тканин, що зазнавали попереднього лікування, при остеосаркоми, у всіх осередках захворювання, 24-годинній внутрішньовенній інфузії ЕТ743 кожні включаючи вісцеральні метастази, у разі розгор-

З тижні при дозі, рівній 150Омкг/м", для всіх пацієн- неного і нерозгорненого захворювання, і при стій- тів, крім двох. Характеристика пацієнтів, що тес- ких до антрациклінів і чутливих до них пухлинах. туються: Далі наведено таблицю експериментальних пацієнтів/22 жінки даних, що підтверджують ефективність ЕТ-743 при з саркомою м'яких тканин (СМТ) часі введення З години, 24 години, 72 години.

З з остеосаркомою (ОС)

Таблиця

Доза(мк/м) | Цикли | Типпухлилид/////// | Попередняхіміотерапя | Відповідь: 7 7585 | 10 о |Меланома.///7/7777777777777777777777777111117 77717171 РСВ я вю- р пональа срок ра ки РА 1650 | 6 |Стромальнасаркомашлуюа./-:/ / | 17 | мА ж лю р лювюю 2 1 2 2 РА га | 1500 | 12 о ф|Люиосарююма./////7777777777777777111111Ї11111111111112111111111111С1 1111 РАС 1800 | З |Ракмолочноїзалози./:/ 7/7 | 7777777777777л2111111111111С 1111 РА от -- 966 5 5 ооо люма С2ЬКИА С - - - - - - - - - - -- -- - 4 - - - Я --? 5 252 -- лгоо | 14 |Ракоюїв7/////7/7/7/7/7777777777777777711111111117 11111111 ма

РОВ - патологічно підтверджена повна відповідь; СЕК - повна відповідь; РК - часткова відповідь; МЕ. - змішана відповідь; г - час

Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601