SK16442001A3 - Prostriedok a použitie ET743 na liečenie rakoviny - Google Patents

Prostriedok a použitie ET743 na liečenie rakoviny Download PDF

Info

Publication number
SK16442001A3
SK16442001A3 SK1644-2001A SK16442001A SK16442001A3 SK 16442001 A3 SK16442001 A3 SK 16442001A3 SK 16442001 A SK16442001 A SK 16442001A SK 16442001 A3 SK16442001 A3 SK 16442001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
cancer
administering
patients
treating
dose
Prior art date
Application number
SK1644-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287580B6 (sk
Inventor
Jean Louis Misset
Esteban Cvitkovic
George Daniel Demetri
Cecilia Guzman
Jos Jimeno
Chris Twelves
Hoff Daniel D. Von
Angela Bowman
L�Zaro Luis L�Pez
Original Assignee
Pharma Mar, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9911183.3A external-priority patent/GB9911183D0/en
Priority claimed from GBGB9911346.6A external-priority patent/GB9911346D0/en
Priority claimed from GBGB9918534.0A external-priority patent/GB9918534D0/en
Priority claimed from GBGB9927005.0A external-priority patent/GB9927005D0/en
Priority claimed from GBGB9927106.6A external-priority patent/GB9927106D0/en
Priority claimed from GB0007637A external-priority patent/GB0007637D0/en
Application filed by Pharma Mar, S. A. filed Critical Pharma Mar, S. A.
Publication of SK16442001A3 publication Critical patent/SK16442001A3/sk
Publication of SK287580B6 publication Critical patent/SK287580B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/56—Materials from animals other than mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Prostriedok a použitie ET743 na liečenie rakoviny
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka liečby rakoviny.
Doterajší stav techniky
Rakovina zahrňuje skupinu malígnych novotvarov, ktoré možno rozdeliť do dvoch kategórií, karcinóm zahrňujúci väčšinu prípadov sledovaných na klinikách a iné menej časté rakoviny, ktoré obsahujú leukémiu, lymfóm, nádory centrálneho nervového systému a sarkóm. Karcinómy majú svoj pôvod v epitelových tkanivách, pričom sarkóm sa rozvinie zo spojivových tkanív a tieto štruktúry majú svoj pôvod v mezodermových tkanivách. Sarkómy môžu postihnúť, napríklad, sval alebo kosť a vyskytovať sa v kostiach, mechúri, obličkách, pečeni, pľúcach, príušnej žľaze alebo slezine.
Rakovina je invazívna a má tendenciu metastázovať do nových miest. Rozširuje sa priamo do okolitých tkanív a môže byť tiež rozšírená cez lymfatický a obehový systém. Je dostupných mnoho liečení rakoviny, vrátane chirurgickej a radiačnej pri lokalizovaných ochoreniach, a lieky. Účinnosť vhodnej liečby mnohých typov rakoviny je však obmedzená a sú potrebné nové zlepšené formy liečby ukazujúce klinický prínos. Toto je zvlášť platné pre tých pacientov, ktorí majú pokročilý stupeň a/alebo metastázujúce ochorenie. Tiež to platí pre tých pacientov, ktorým sa zhoršuje stav s postupom ochorenia po predchádzajúcej liečbe so zavedenými terapiami, pre ktorých je ďalšia liečba rovnakou terapiou väčšinou neúčinná kvôli získaniu rezistencie alebo obmedzeniam pri podávaní terapií, ktoré súvisia s ich toxicitou.
Chemoterapia zohráva významnú časť pri liečbe rakoviny, pretože je nevyhnutná na liečbu pokročilých rakoviny s rozsiahlymi metastázami a často pomáha redukcii nádorov pred chirurgickým výkonom, a bolo vyvinutých mnoho protirakovinových liečiv na báze rôznych spôsobov pôsobenia.
Ecteinascidíny sú morské alkaloidy a niektoré z nich majú schopnosť in vitro protinádorového pôsobenia. Niektoré ecteinascidíny boli už zaznamenané v patentovej a vedeckej literatúre.
Napríklad US patent č. 5 089 273 popisuje nový prostriedok látky extrahovanej z tropického morského bezstavovca, Ecteinascidia turbinata, a tu označené ako ecteinascidíny 729, 743, 745, 759A, 759B a 770. Tieto zlúčeniny sú užitočné ako antibakteriálne a/alebo protinádorové činidlá u cicavcov.
US patent č. 5 256 663 popisuje farmaceutické prostriedky zahrňujúce látku extrahovanú z tropického morského bezstavovca, Ecteinascidia turbinata, a tu označené ako ecteinascidíny, a použitie takého prostriedku ako antibakteriálneho, antivírusového a/alebo protinádorového činidla u cicavcov.
US patent č. 5 478 932 popisuje ecteinascidíny izolované zkaribského plášťovca Ecteinascidia turbinata, ktoré uskutočňujú in vivo ochranu proti P388 lymfómu, B16 melanómu, M5076 sarkómu vaječníkov, Lewisovmu karcinómu pľúc a LX-1 pľúc ľudí a MX-1 xenograftov karcinómu prsnej žľazy ľudí.
US patent č. 5 654 426 popisuje niektoré ecteinascidíny izolované z karibského plášťovca Ecteinascidia turbinata, ktoré uskutočňujú in vivo ochranu proti P388 lymfómu, B16 melanómu, M5076 sarkómu vaječníkov, Lewisovmu karcinómu pľúc a LX-1 pľúc ľudí a MX-1 xenograftov karcinómu prsnej žľazy ľudí.
US patent č. 5 721 362 popisuje syntetický postup pre vytvorenie zlúčenín ectenascidinu a s ním súvisiacich štruktúr.
Ďalší stav techniky bol zistený ilustratívne: Corey, E. J., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118 str. 9202-9203; Rinehart, et al., Journal of National Products, 1990, „Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources“, zv. 53, str. 771-792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem., 1990, „Biologically Active Natural Products, zv. 62, str. 1277-1280; Rinehart, et al., J. Org. Chem., 1990, „Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770: Potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata“, zv. 55, str. 4512-4515; Wright et al., J. Org. Chem., 1990, „Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata“, zv. 55, str. 4508-4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, „Additional Antitumour Ecteinascidins from a Carribean Tunicate: Crystal Structures and Activities in vivo, zv. 89, 11456-11460; Science 1994, „Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs“, zv. 266, str. 1324; Koenig, K.E., „Asymetrie Synthesis“, vyd. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, zv. 5, 1985, str. 71; Barton et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1982, „synthesis and Properties of a Šerieš of Sterically Hindered Guanidine Bases“, str. 2085; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc., 1982, „Stereocontrolled Total Synthesis of (+) - Saframycin B“, zv. 104, str. 4957; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, „Total Synthesis of (+) - Saframycin A“, zv. 112, str. 3712; Saito, et al., J. Org. Chem., 1989, „Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A“, zv. 54, 5391; Still, et al., J. Org. Chem., 1978, „Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution“, zv. 43, str. 2923; Kofron, W. G.; Baclawski, L.M., J. Org. Chem., 1976, zv. 41, 1979; Guán et al., J. Biomolec. Strúc. & Dynám., zv. 10, str. 793-817 (1993); Shamma et al., „Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkáloids“, str. 206 (1979); Lown et al., Biochemistry, 21, 419-428 (1982); Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions, 52, 361-375 (1985); Ito, CRC CRIT. Rev. Anál. Chem., 17, 65-143 (1986); Rinehart et al., „Topics in Pharmaceutical Sciences 1989“, str, 613-626, D.D. Breimer, D.J. A. Cromwelin, K. K. Midha, Eds., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., „Biological Mass Spectrometry“, 233-258 eds. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guán et al., Jour. Biomolec. Struct. & Dynám. zv. 10, str. 793-817 (1993); Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc., 111:2721-2722 (1989); Lichter et al., „Food and Drugs from the Sea Proceedings“ (1972), Marine Technology Society, Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer, 1996, 73:875-883; a Pommier et al., Biochemistry, 1996, 35:13303-13309.
Zvlášť u ecteinascidínu 743 bolo tiež zistené pri testovaní na zvieratách, že vykazuje sľubné pôsobenie, napríklad keď bol vyhodnocovaný proti xenograftom rakoviny hrudníka, nemalým pľúcnym bunkám, melanómu a rakovine vaječníkov.
Teoretické in vitro protinádorové pôsobenie nového morského činidla, Ecteinascidin 743 (ET743, NSC-648766) proti ľudským nádorom explantovaných z pacientov, Annals of Oncology, 9:981-987, 1998, je typickým z in vivo záznamov. Autori vyvodzujú z ich údajov, že pokračujúce alebo nepretržité alebo predĺžené ožarovanie môže zvýšiť pôsobenie. V rovnakom vydaní tohto časopisu na stranách 989-993 je teoretický in vitro režim závislosti myelotoxicity a cytotoxicity Ecteinascidínu 743 (ET-743) so záverom, že predĺžené ožarovanie môže predstavovať najlepší režim podávania.
Podstata vynálezu
Bol vyvinutý spôsob liečenia ľudských pacientov s ET743 vedúci ku klinickému zlepšeniu.
Teda, vynález uskutočňuje spôsob liečenia všetkých cicavcov, zvlášť ľudí, postihnutých rakovinou, ktorý zahrňuje podávanie postihnutým jedincom terapeuticky účinného množstva ET743, alebo jeho farmaceutickej zmesi.
Tento vynález sa tiež týka farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú ako aktívnu zložku ET743, ako aj postupov pre ich prípravu.
Príklady farmaceutických prostriedkov zahrňujú kvapaliny (roztoky, suspenzie alebo emulzie) s vhodným prostriedkom pre intravenózne podávanie, a môžu obsahovať čistú zlúčeninu alebo v kombinácii s akýmkoľvek nosičom alebo inými farmakologicky aktívnymi zlúčeninami.
Podávanie zlúčenín alebo prostriedkov podľa predkladaného vynálezu je intravenózna infúzia. Uprednostňujeme, aby bol čas podávania infúzie do 72 hodín, prednostnejšie 2 až 24 hodín, najprednostnejšie buď asi 3 alebo asi 24 hodín. Krátka infúzne časy, ktoré umožňujú uskutočniť liečbu bez pobytu cez noc v nemocnici sú mimoriadne žiadúce. Ak je to potrebné, môže sa však infúzia podávať okolo 24 hodín alebo aj dlhšie. Ďalší návod je podaný ďalej v texte.
Správne dávkovanie zlúčeniny sa bude meniť podľa príslušnej formulácie, druhu aplikácie a určitej polohy, hostiteľa a nádoru, ktorý je liečený. Treba brať do úvahy iné faktory, ako vek, telesná hmotnosť, pohlavie, diéta, čas podávania, rýchlosť vylučovania, stav hostiteľa, kombinácie liečiv, senzitívnosť na reakciu a vážnosť ochorenia. Podávanie môže byť uskutočnené plynulé alebo opakovane v rámci maximálnej tolerančnej dávky.
Zlúčenina ET743 a prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť použité pre uskutočnenie kombinovanej terapie spolu s inými liečivami. Iné liečivá môžu tvoriť časť toho istého prostriedku, alebo môžu byť uskutočnené ako samostatné prostriedky pre podávanie v rovnakom čase alebo v rôznom čase. Identita s inými liečivami nie je zvlášť obmedzená, a vhodní kandidáti zahrňujú:
a) liečivá s antimitotickými účinkami, najmä tie, ktorých zasahujú cytoskeletálne prvky, vrátane mikrotrubicových modulátorov, ako sú taxánové liečivá (napr. taxol, paclitaxel, taxoter, docetaxel), podofylotoxíny alebo vinka alkaloidy (vineristín, vinblastin);
b) antimetabolitné liečivá (ako sú 5-fluórouracil, cytarabín, gemcitabin, purínové analógy napr. pentostatin, metotrexát);
c) alkylačné činidlá alebo dusíkové horčice (ako sú nitrosourea, cyklofosfamid alebo ifosfamid);
d) liečivá, ktoré zasahujú DNA, ako sú antracyklinové liečivá, adriamycín, doxorubicin, farmorubicin alebo epirubicin;
e) liečivá, ktoré zasahujú topoizomerázy, napr. etopozid;
f) hormóny a agonisti a antagonisti hormónov, ako sú estrogény, antiestrogény (tamoxifén a s ním súvisiace zlúčeniny) a androgény, flutamid, leuprorelín, gozerelin, cyprotrón alebo oktretid;
g) liečivá, ktoré zasahujú výraznú transdukciu v nádorových bunkách vrátane derivátov protilátok, ako je herceptín;
h) alkylačné liečivá, ako sú liečivá platiny (cis-platin, carbonplatin, oxaliplatin, paraplatin) alebo nitrosourea;
i) liečivá potenciálne postihujúce metastázy nádorov, ako sú matrix metalloproteinázové inhibítory;
j) génová terapia a činidlá s protizmyslom;
k) protilátkové terapeutiká;
l) iné bioaktívne zlúčeniny morského pôvodu, najmä didemniny, ako je aplidín;
m) analôgy steroidov, najmä dexametazon;
n) protizápalové liečivá, vrátane nesteroidných činidiel (napr. acetaminofen alebo ibuprofen) alebo steroidy a ich deriváty, najmä dexametazon; a
o) antiemetické liečivá, vrátane 5HT-3 inhibítorov (ako je gramisetron alebo ondasetron), a steroidy a ich deriváty, zvlášť dexametazon.
Predkladaný vynález tiež rozširuje zlúčeniny podlá vynálezu pre použitie v spôsobe liečby, a pre použitie zlúčenín na prípravu prípravku na liečbu rakoviny.
Účinky u pacientov boli pozorované v klinických pokusoch s ET743, ktoré ukázali užitočnosť spôsobu liečby.
Fáza I klinických štúdií a farmakokinetická analýza ukázala, že ET743 predstavuje pozitívne terapeutické okno s ovládateľnou toxicitou v rozsahu dávkovania vyžadovaného pre klinickú účinnosť pri liečbe rakoviny pacientov.
Spôsob obsahuje podávanie liečiva intravenóznou infúziou po dobu 72 hodín alebo menej v odporúčanej dávke (RD) s alebo bez kombinácie s inými terapeutickými činidlami.
ET743 je dodávaný a uskladnený ako sterilný lyofilizovaný produkt obsahujúci
ET743 a excípíent vo formulácii príslušnej pre terapeutické použitie, najmä formuláciu obsahujúcu manitol a fosfátovú soľ pufrovanú na príslušné pH.
Preferovaná formulácia, ktorá ukazuje zlepšenú stabilitu pri vyšších teplotách skladovania, je jednou získanou z 1000 ml 0,9% chloridu sodného alebo iného vhodného infúzneho nosiča, 250pg ET743 s 250 mg manitolu, 34 mg fosfátu draselného a kysliny fosforečnej s úpravou na pH medzi 4,00 a 6,00, preferované pH je 4,80. Produkt je lyofilizovaný a uskladnený v chlade medzi +4°C a -20°C a chránený pred slnečným svetlom do jeho použitia.
Príprava riedeného roztoku je vykonaná pri aseptických podmienkach odobratím objemu riedeného roztoku zodpovedajúceho dávkovaniu vypočítanému pre každého pacienta a pomaly sa injektuje požadovaný objem riedeného roztoku do infúzneho vrecka alebo fľaše obsahujúcej medzi 100 a 1000 ml 0,9% roztoku chloridu sodného, po čom je celý roztok homogenizovaný pomalým manuálnym pretrasením. Infúzny roztok ET743 by mal byť podávaný intravenózne, čo možno najskôr, do 48 hodín po jeho príprave. PVC a polyetylénové infúzne systémy, ako aj číre sklo, sú preferovanými zásobníkmi a prívodnými materiálmi.
Podávanie je vykonané v cykloch, u preferovaného spôsobu použitia je intravenózna infúzia ET743 daná pacientovi prvý týždeň každého cyklu, pacienti sa môžu regenerovať počas zostávajúcej časti tohto cyklu. Preferované trvanie každého cyklu je 3 alebo 4 týždne; viacnásobné cykly sú podávané podľa potreby. Liečivo môže byť podávané vždy v prvé dni každého cyklu. Spomalenie a/alebo zníženie dávky a úprava režimu sa vykonáva podľa potreby v závislosti na tolerancii liečby jednotlivým pacientom, zvlášť sú zníženia odporúčané u pacientov s vyššími alebo normálnymi hladinami pečeňových transamináz alebo alkalických fosfatáz, alebo bilirubínu v sére.
Odporúčaná dávka (RD) je najvyššia dávka, ktorá môže byť bezpečne podávaná pacientovi vytvárajúca tolerovateľnú, zvládnuteľnú a reverzibilnú toxicitu podľa Všeobecných kritérií toxicity stanovených National Cancer Inštitúte (USA) u nie viac než dvoch zo šiestich pacientov predstavujúca všetky dávku obmedzujúce toxicity (DLT). Riadenie terapie rakoviny často vyžaduje podávanie chemoterapeutických činidiel s najvyššou bezpečnou dávkou, pri ktorej toxicita je zvládnuteľná tak, aby sa dosiahla maximálna účinnosť (DeVita, V.T. Jr., Hellman, S. and Rosenberg, S.A., Cancer: Principles and Practice of Oncology, 3rd ed., 1989, Lipincott, Philadelphia).
Dávku obmedzujúce toxicity pre E473 používajúce tento spôsob liečby boli determinované v klinických štúdiách ako myelosupresia a nepokoj. Tieto štúdie stanovili odporúčanú dávku na 1500 gg na m2 povrchovej plochy tela u 24 hodinovej infúzie alebo 1650 gg na m2 povrchovej plochy tela u 3 hodinovej infúzie. Dávky 1800 gg na m2 alebo vyššie mali za následok príliš veľký podiel pacientov s dávku obmedzujúcou toxicitou a teda boli determinované ako príliš toxické pre bezpečné podávanie.
V prípade reakcie zaznamenanej v júni 98 pri rakovine hrudníka, bola pozorovaná pri dávke 1800 gg na m2, dávka bola považovaná za nie bezpečnú pri akejkoľvek rýchlosti alebo infúzii, pretože 2 zo 4 pacientov mali niektorú dávku obmedzujúcu toxicitu. Ďalší predtým zaznamenaný prípad zahrňoval reakciu na pacienta pri melanóme po 1 hodine infúzie, tento spôsob neumožňuje dosiahnutie odporúčanej dávky bez dávku obmedzujúcej trombocytopénie a únavy.
ET743 môže byť bezpečne podávané s dávkovaním na úrovni odporúčanej dávky alebo pod jej úrovňou.
Príslušná intravenózna infúzia prekračujúca 24 hodín s dávkou medzi 500 a 1500 gg na m2 povrchovej plochy tela, prednostne medzi 1000 a 1500 gg na m2 povrchovej plochy tela, pričom posledne uvedená je odporúčanou dávkou pre režim podávania určený v klinických pokusoch.
Príslušná intravenózna infúzia prekračujúca 3 hodiny sa vhodne uskutočňuje s dávkou medzi 500 a 1650 gg na m2 povrchovej plochy tela, prednostne medzi 1000 a 1650 gg na m2 povrchovej plochy tela, posledne uvedená je odporúčanou dávkou pre režim podávania určený v klinických pokusoch.
Iné formy liečby zahrňujú intravenóznu infúziu prekračujúcu 72 hodín s odporúčanou dávkou pri tomto režime 1500 gg na m2 povrchovej plochy tela.
Alternatívnym postupom je intravenózna infúzia prekračujúca 5 za sebou nasledujúcich dní, 24 hodín denne, s odporúčanou dávkou pri tomto režime 1625 gg na m2 povrchovej plochy tela.
Keď sa použije ET743 v kombinácii s inými terapeutickými činidlami, dávkovanie oboch činidiel môže byť podľa potreby upravené.
Pôvodne boli pozorované len biologické reakcie zaznamenané po podávaní
ET743 u zvierat alebo u in vitro modelov, známe ako výrazne nepresné u ich užitočnosti predpovedať reakcie u ľudských pacientov, alebo u ľudských pacientov v experimentálnych rámcoch, kde účinný, bezpečný spôsob liečby nebol dostupný (buď použité dávkovanie bolo toxická dávka výrazne stúpajúca nad odporúčanú dávku alebo režim podávania nebol vhodný).
V klinických pokusoch použitím spôsobu podľa tohto vynálezu boli dosiahnuté u pacientov s odporúčanou dávkou príslušné hladiny v plazme, a najdôležitejšie, objektívne merateľné reakcie ukázali u pacientov dôkazy o klinickom prínose.
Definície pre reakcie pacientov sú prijaté z WHO Všeobecných kritérií toxicity a tieto reakcie determinovali ďalšiu lekársku prax v tejto oblasti.
Objektívne reakcie boli získané u pacientov s pokročilou a/alebo metastázujúcou rakovinou odolávajúcej predchádzajúcim liečeniam, zahrňujúce mäkké tkanivo, kosti a gastrointestinálny stromálny sarkóm, rakovinu hrudníka a melanóm. Dôkaz o pôsobení použitím množstva podoptimálnych režimov bol tiež pozorovaný u pokročilého zrakového melanómu ä mezoteliomu, a pozitívna reakcia klinického markeru u rakoviny vaječníkov naznačila, že spôsob podľa tohto vynálezu bude užitočný pri liečbe aj týchto ochorení.
Zvlášť liečba týmto spôsobom ukázala reakcie u pacientov s rakovinou, s pokročilým a/alebo metastázujúcim ochorením, ktoré vykazovalo progresivitu po predošlom liečení už zavedeným terapiami.
Preferovaný spôsob podľa tohto vynálezu teda obsahuje identifikovanie pacientov s rakovinou, u ktorých bola rakovina liečená, najmä pacientov, ktorí dostávali chemoterapiu, a ich liečenie s ET743.
Zvlášť liečba týmto spôsobom tiež ukázala reakcie u pacientov so sarkómami vrátane mäkkého tkaniva, kosti a gastrointestinálneho stromálneho sarkómu. Zvlášť liečba týmto spôsobom ukázala reakcie u pacientov so sarkómami mäkkého tkaniva. Zvlášť liečba týmto spôsobom ukázala reakcie u pacientov so sarkómami kostí. Zvlášť liečba týmto spôsobom ukázala reackei u pacientov s gastrointestinálnym stromálnym sarkómom. Zvlášť liečba týmto spôsobom ukázala reakcie u pacientov s rakovinou hrudníka.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Tabuľka na Obr. 1 ukazuje reakcie pozorované s týmto spôsobom liečby.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré sa týkajú klinických pokusov u ľudí.
Príklad 1
Údaje sa analyzovali z pokusov s 24 hodinovou intravenóznou nepretržitou infúziou ET743 podávanou každé 3-4 týždne s dávkou 1500 pg/m2.
Farmakokinetiky ET743 sú monitorované u všetkých pacientov počas prvého cyklu terapie pre stanovenie variabilnosti medzi pacientami a možných korelácií klinického pôsobenia alebo toxicity.
Počet pacientov:
pacientov s pokročilým/metastázujúcim sarkómom mäkkého tkaniva (STS) pacientov so sarkómom mäkkého tkaniva bez predchádzajúcej chemoterapeutickej liečby pacientov s pokročilým/metastázujúcim gastrointestinlnym stromálnym nádorom (GITS)
Pozorovaná bezpečnosť/toxicita:
Tolerancia liečby bola veľmi dobrá.
Zvracanie v podstate eliminované použitím dexametazonu ako profylaktického antiemetika.
Myelosupresia
Prechodná/asymptomatická transaminita
Únava
Údaje ukázali nevýrazné rozdiely s údajmi začiatočnej fázy I.
Účinnosť z 10 hodnotených STS pacientov bez predchádzajúcej chemoterapeutickej liečby vykazovalo stabilné ochorenie alebo menšiu reakciu po 2 cykloch terapie, z 12 hodnotených STS pacientov s predchádzajúcou chemoterapeutickou liečbou vykazovali stabilné ochorenie alebo menšie reakcie po dvoch cykloch terapie, predbežný dôkaz pôsobenia bol pozorovaný pri liposarkóme, leiomyo sarkóme a synovial sarkóme.
Príklad 2
Údaje sa analyzovali z pokusov s 24 hodinovou intravenóznou nepretržitou infúziou ET743 podávanou každé 3 týždne na 20 preliečených pacientoch s pokročilou/metastázujúcou rakovinou hrudníka, s dávkou 1500 gg/m2
Charakteristiky pacientov:
žien všetky mali značné ochorenie a progresívne pri začatí štúdie vek 33 až 64 rokov (stred 50 rokov) vykonávací stav 0-1 (ECOG kritériá) minimálny počet zasiahnutých orgánov; 2 (rozpätie 1-6) kožné 12(60%) pečeň 10(50%) kosti 9 (45%) lymfatické uzliny 6 (30%) pleuropulmonárne 6 (30%) minimálny počet predchádzajúcich chemoterapickách liečení 2 (1-6) pacienti predtým liečení Antracyklínmi 20 pacienti predtým liečení Taxánmi 16 pacienti rezistentní na Antracyklíny a Taxány 5 pacienti rezistentní len na Taxány 2 pacienti rezistentní len na Antracyklíny 3
Bezpečnosť/toxicity:
Celkový počet podávaných cyklov 56 minimálny počet cyklov na pacienta 2 (rozpätie 1-8)
Počet stupňov 3 a 4 toxicity zaznamenané za cyklus.
Neutropénia 25 (50%)
Trombocytopénia 4 (2%)
Reverzibilná transaminitída 34(60%)
Asténia (stupeň 2/3) 13 (23%)
Údaje ukázali nevýrazné rozdiely s údajmi začiatočnej fázy I
Účinnosť
Na 16 hodnotených pacientoch boli pozorované dve čiastočné reakcie (pleuropulmonárna thoratická zainteresovanosť) trvajúce 3,5 a po 2 mesiace u pacientov bez primárnej rezistencie na každé liečivo predchádzajúcej liečby. Šesť pacientov dosiahlo stabilizáciu ochorenia (po 2, 3, 3 po 3, 4,5 a po 6 mesiacov) vrátane dvoch s udržaným znížením CA 15-3 markerom u tohto ochorenia.
Príklad 3
Údaje sa analyzovali z pokusov s 24 hodinovou intravenóznou nepretržitou infúziou ET743 podávanou každé 3 týždne na 20 preliečených pacientoch s pokročilým/metastázujúcim sarkómom mäkkého tkaniva, všetci okrem dvoch pacientov boli liečení s dávkou 1500 pg/m2.
I
Charakteristiky pacientov:
pacientov /22 žien sarkómov mäkkého tkaniva (STS) osteosarkómy (OS)
Ewing sarkóm (ES) pacientov malo na začiatku štúdie rozmerné ochorenie na začiatku štúdie, s 56% progresiou pri predchádzajúcom režime vek 16 až 71 rokov (stred 45 rokov) vykonávací stav 0 (0-2) (ECOG kritériá)
Minimálny počet predchádzajúcich chemoterapeutických liečení 2 (1-7)
Väčšina pacientov dostala ako predchádzajúcu chemoterapeutickú liečbu Antracyklíny a alkylátory
Bezpečnosť/toxicity:
Celkový počet podávaných cyklov 137 minimálny počet cyklov na pacienta 2 (rozpätie 1 -12)
Počet stupňov 3 a 4 toxicity zaznamenané za cyklus.
Neutropénia 34%, so 6,5% horúčky
Trombocytopénia 5%
Akútna, reverzibilná transaminitída Asténia (stupeň 2/3)
44%
13(23%)
Údaje ukázali nevýrazné rozdiely s údajmi začiatočnej fázy I
Účinnosť
Na 34 hodnotených pacientoch čiastočné reakcie (11,7%) boli pozorované, dve z nich sa stali po celkovom chirurgickom výkone menšie reakcie boli pozorované, jedna z nich sa stala po celkovom chirurgickom výkone ochorení sa stabilizovalo, väčšina z toho trvala 3 mesiace a viac
Reakcie boli pozorované u rôznych histologických typov, vrátane 2 z 3 osteosarkómov, na všetkých postihnutých miestach, vrátane viscerálnych metastáz, rozmerných i nerozmerných ochorení, a u na antracyklín odolných a neodolných nádorov.

Claims (11)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Použitie ET743 pre prípravu lieku na liečbu rakoviny ľudského tela.
2. Farmaceutická formulácia zahrňujúca ET743 pre intravenózne infúzie na liečbu rakoviny u ľudí.
3. Spôsob liečenia rakoviny u ľudských pacientov, ktorý zahrňuje podávanie ET743.
4. Spôsob liečenia pokročilej a/alebo metastázujúcej predtým liečenej rakoviny u ľudských pacientov, ktorý obsahuje podávanie ET743.
5. Spôsob liečenia rakoviny rezistentnej alebo odolnej na iné, liečby u ľudských pacientov, ktorý zahrňuje podávanie ET743.
6. Spôsob liečenia sarkómu u ľudských pacientov, ktorý zahrňuje podávanie ET743.
7. Spôsob liečenia sarkómu mäkkého tkaniva u ľudských pacientov, ktorý zahrňuje podávanie ET743.
8. Spôsob liečenia sarkómu kostí u ľudských pacientov, ktorý zahrňuje podávanie ET743.
9. Spôsob liečenia rakoviny hrudníka u ľudských pacientov, ktorý zahrňuje podávanie ET743.
10. Spôsob liečenia rakoviny u ľudských pacientov, ktorý zahrňuje podávanie dávky ET743 medzi 1000 a 1500 pg na m2 povrchovej plochy tela, intravenóznou infúziou po dobu 24 hodín vo viacnásobných cykloch s 3 alebo 4 týždňami v každom cykle, jedným podávaním liečiva v prvý deň každého cyklu.
11. Spôsob liečenia rakoviny u pacientov-ľudí, ktorý zahrňuje podávanie dávky ET743 medzi 1000 a 1650 pg na m2 povrchovej plochy tela, intravenóznou infúziou po dobu 3 hodín vo viacnásobných cykloch s 3 alebo 4 týždňami v každom cykle, jedným podávaním liečiva v prvý deň každého cyklu.
Obrázok 1
Režim Pacienti Dávka Odpor.dávka Cykly Typ nádoru Predch. chem. rady Reakcia Čas do progresie (mesiace) 1 hod. 40 585 1000 10 melanóm - pCR 29+ 3 hod. 32 1500 1650 10 lelomyosarkóm 1 CR 12 1650 13+ stromálny sarkóm hrubého čreva 1 PR 10+ 1650 5+ stromálny sarkóm žalúdka 1 MR 4+ 1 hod. 52 1500 1500 5 osteosarkóm 4 PR 2 1500 12 liposarkóm 2 PR 15+ 1800 3 hrudník 2 PR 3 dx5 42 325x5 1625 6 leiomyyosarkóm 1 MR(27%) 4 325x5 7 vaječníky 7 MR+poklesCA 6 125 72 hod. 21 1200 1050 6 mezoteliom 1 MR(41%) 5 1200 4 zrakový melanóm - zmiešané R 2
SK1644-2001A 1999-05-13 2000-05-15 Použitie ET743 na prípravu lieku na liečenie rakoviny ľudského tela SK287580B6 (sk)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9911183.3A GB9911183D0 (en) 1999-05-13 1999-05-13 Treatment of cancers
GBGB9911346.6A GB9911346D0 (en) 1999-05-14 1999-05-14 Treatment of cancers
GBGB9918534.0A GB9918534D0 (en) 1999-08-05 1999-08-05 Treatment of cancers
GBGB9927005.0A GB9927005D0 (en) 1999-11-15 1999-11-15 Treatment of cancers
GBGB9927106.6A GB9927106D0 (en) 1999-11-16 1999-11-16 Cancer treatment
GB0007637A GB0007637D0 (en) 2000-03-29 2000-03-29 Antitumour compound
PCT/GB2000/001857 WO2000069441A1 (en) 1999-05-13 2000-05-15 Compositions and uses of et743 for treating cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16442001A3 true SK16442001A3 (sk) 2002-03-05
SK287580B6 SK287580B6 (sk) 2011-03-04

Family

ID=27546594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1644-2001A SK287580B6 (sk) 1999-05-13 2000-05-15 Použitie ET743 na prípravu lieku na liečenie rakoviny ľudského tela

Country Status (32)

Country Link
US (1) US8119638B2 (sk)
EP (3) EP1176964B8 (sk)
JP (2) JP2002544231A (sk)
KR (1) KR20020019914A (sk)
CN (2) CN1360503A (sk)
AR (1) AR028476A1 (sk)
AT (3) ATE375795T1 (sk)
AU (2) AU777417B2 (sk)
BG (1) BG65680B1 (sk)
BR (1) BR0010531A (sk)
CA (1) CA2373794C (sk)
CY (4) CY1105818T1 (sk)
CZ (1) CZ301482B6 (sk)
DE (4) DE60045720D1 (sk)
DK (3) DK1702618T3 (sk)
ES (2) ES2294756T3 (sk)
FR (1) FR08C0013I2 (sk)
HU (2) HU229866B1 (sk)
IL (2) IL146434A0 (sk)
LU (1) LU91418I2 (sk)
MX (1) MXPA01011562A (sk)
MY (1) MY164077A (sk)
NL (1) NL300337I2 (sk)
NO (2) NO324564B1 (sk)
NZ (1) NZ515423A (sk)
PL (1) PL198185B1 (sk)
PT (3) PT1716853E (sk)
SI (3) SI1176964T1 (sk)
SK (1) SK287580B6 (sk)
TR (1) TR200103819T2 (sk)
UA (1) UA74782C2 (sk)
WO (1) WO2000069441A1 (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164077A (en) 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
MXPA02011319A (es) 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
ATE495793T1 (de) * 2000-11-06 2011-02-15 Pharma Mar Sa Antitumorzusammensetzungen welche ecteinascidin 743 enthalten
GB0117402D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Pharma Mar Sa New antitumoral derivatives of et-743
WO2003039571A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-15 Pharmamar S.A. Improved use of antitumoral compound in cancer therapy
GB0202544D0 (en) 2002-02-04 2002-03-20 Pharma Mar Sa The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds
GB0324201D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Pharma Mar Sau Improved antitumoral combinations
JP2007511499A (ja) * 2003-11-13 2007-05-10 ファーマ・マール・エス・アー・ウー コンビネーション
GB0326486D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Pharma Mar Sau Combination treatment
EP1691809A1 (en) * 2003-11-14 2006-08-23 Pharma Mar, S.A. Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer
AU2005261860A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-19 Pharma Mar, S.A. Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of BRCA1
PT1827500E (pt) * 2004-10-26 2009-08-05 Pharma Mar Sa Doxorrubicina pegilada lipossomal em combinação com ecteinescidina 743
RS50510B (sr) 2004-10-29 2010-03-02 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Formulacije koje sadrže ekteinascidin i disaharid
GB0522082D0 (en) * 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
CA2652035A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Pharma Mar, S.A. Anticancer treatments
CA2703026A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Rafael Rosell Costa Prognostic molecular markers for et-743 treatment
US10610529B2 (en) * 2016-02-04 2020-04-07 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Trabectedin-inclusive injectable pharmaceutical composition for gastrointestinal external use and a method for manufacturing the same
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
WO2020239478A1 (en) 2019-05-28 2020-12-03 Pharma Mar, S.A. Trabectedin for treating sarcomas based on genomic markers
CN112574234B (zh) * 2019-09-27 2022-05-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种海鞘素衍生物的制备方法
JP2023522890A (ja) 2020-04-15 2023-06-01 エバー バリンジェクト ゲーエムベーハー トラベクテジンおよびアミノ酸を含む組成物
US20230226051A1 (en) 2022-01-20 2023-07-20 Extrovis Ag Trabectedin composition

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149804A (en) * 1990-11-30 1992-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 736 and 722
DE3774435D1 (de) * 1986-06-09 1991-12-12 Univ Pennsylvania Ekteinascidine 729, 743, 745, 759a, 759b and 770.
US5089273A (en) * 1986-06-09 1992-02-18 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770
US5256663A (en) 1986-06-09 1993-10-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith
DE3635711A1 (de) * 1986-10-21 1988-04-28 Knoll Ag 5-nitrobenzo(de)isochinolin-1,3-dione, ihre herstellung und verwendung
GB8805268D0 (en) * 1988-03-04 1988-04-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9101221D0 (en) * 1991-01-19 1991-02-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5721352A (en) 1991-02-19 1998-02-24 University Of Florida Research Foundation Entomopoxvirus expression system
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5891704A (en) * 1992-11-19 1999-04-06 Anticancer, Inc. Method to produce high levels of methioninase
WO1994026250A1 (en) * 1993-05-14 1994-11-24 Depotech Corporation Method for treating neurological disorders
US5478932A (en) 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
US20040059112A1 (en) * 1994-02-18 2004-03-25 Rinehart Kenneth L. Ecteinascidins
US5919816A (en) * 1994-11-14 1999-07-06 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents
GB9508195D0 (en) * 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
US5721362A (en) * 1996-09-18 1998-02-24 President And Fellows Of Harvard College Process for producing ecteinascidin compounds
JP2002513391A (ja) * 1996-11-05 2002-05-08 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション 血管形成の抑制のための方法と組成物
IL123740A0 (en) * 1997-03-28 1998-10-30 Pfizer NK-1 receptor antagonists for the treatment of delayed emesis
US5985876A (en) * 1997-04-15 1999-11-16 Univ Illinois Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins
DE19720312A1 (de) * 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
GB9801231D0 (en) * 1997-06-05 1998-03-18 Merck & Co Inc A method of treating cancer
SK285669B6 (sk) * 1998-04-06 2007-06-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ekteinascidínová zlúčenina, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
RU2225864C2 (ru) * 1998-05-11 2004-03-20 Фарма Мар, С.А. Метаболиты эктейнасцидина-743, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения
US6124292A (en) * 1998-09-30 2000-09-26 President And Fellows Of Harvard College Synthetic analogs of ecteinascidin-743
MY164077A (en) 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
AR035842A1 (es) * 1999-05-14 2004-07-21 Pharma Mar Sa Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo
PT1280809E (pt) 2000-04-12 2005-11-30 Pharma Mar Sa Derivados antitumorais de ecteinascidina
US7247892B2 (en) * 2000-04-24 2007-07-24 Taylor Geoff W Imaging array utilizing thyristor-based pixel elements
US7420051B2 (en) * 2000-05-15 2008-09-02 Pharma Mar, S.A. Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound
MXPA02011319A (es) * 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
CA2418320A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 City Of Hope The anti-neoplastic agent et-743 inhibits trans activation by sxr
ATE495793T1 (de) 2000-11-06 2011-02-15 Pharma Mar Sa Antitumorzusammensetzungen welche ecteinascidin 743 enthalten
WO2002064843A1 (en) 2001-02-09 2002-08-22 The Regents Of The University Of California Ecteinascidin family compounds: compositions and methods
EP1372658A2 (en) 2001-03-30 2004-01-02 Shire Biochem Inc. Methods of treating cancer using cyplastin combined with a dioxolane nucleoside such as troxacitabine
GB0121285D0 (en) 2001-09-03 2001-10-24 Cancer Res Ventures Ltd Anti-cancer combinations
WO2003039571A1 (en) 2001-10-19 2003-05-15 Pharmamar S.A. Improved use of antitumoral compound in cancer therapy
US20040019027A1 (en) * 2002-04-12 2004-01-29 Barry Forman Method of treating cerebrotendinous xanthomatosis
GB0312407D0 (en) * 2003-05-29 2003-07-02 Pharma Mar Sau Treatment
GB0324201D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Pharma Mar Sau Improved antitumoral combinations
JP2007511499A (ja) * 2003-11-13 2007-05-10 ファーマ・マール・エス・アー・ウー コンビネーション
GB0326486D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Pharma Mar Sau Combination treatment
EP1691809A1 (en) * 2003-11-14 2006-08-23 Pharma Mar, S.A. Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer
AU2005261860A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-19 Pharma Mar, S.A. Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of BRCA1
CA2583464A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-06 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Ecteinascidin compounds as anti -inflammatory agents
PT1827500E (pt) * 2004-10-26 2009-08-05 Pharma Mar Sa Doxorrubicina pegilada lipossomal em combinação com ecteinescidina 743
RS50510B (sr) * 2004-10-29 2010-03-02 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Formulacije koje sadrže ekteinascidin i disaharid
ATE499098T1 (de) * 2005-11-25 2011-03-15 Pharma Mar Sa Verwendung von parp-1-hemmern
CA2652035A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Pharma Mar, S.A. Anticancer treatments

Also Published As

Publication number Publication date
NO324564B1 (no) 2007-11-19
SI1716853T1 (sl) 2011-10-28
EP1716853B9 (en) 2011-09-28
CA2373794C (en) 2005-10-11
EP1716853A3 (en) 2006-11-15
PL352931A1 (en) 2003-09-22
BG65680B1 (bg) 2009-06-30
AU2005200180A1 (en) 2005-02-10
EP1716853A2 (en) 2006-11-02
SI1176964T1 (sl) 2007-02-28
IL146434A0 (en) 2002-07-25
ATE500830T1 (de) 2011-03-15
MY164077A (en) 2017-11-30
DE60036826T2 (de) 2008-08-28
DE60036826D1 (de) 2007-11-29
LU91418I2 (fr) 2008-05-13
FR08C0013I1 (sk) 2008-05-30
IL146434A (en) 2008-03-20
NO2008005I1 (no) 2008-06-09
LU91418I9 (sk) 2019-01-02
EP1176964B8 (en) 2007-10-10
NL300337I2 (nl) 2008-09-01
BG106171A (en) 2002-06-28
ES2272279T3 (es) 2007-05-01
AU2005200180B2 (en) 2007-12-13
DK1702618T3 (da) 2008-02-25
UA74782C2 (uk) 2006-02-15
JP2002544231A (ja) 2002-12-24
AR028476A1 (es) 2003-05-14
AU4597500A (en) 2000-12-05
EP1176964B1 (en) 2006-09-06
AU777417B2 (en) 2004-10-14
SI1702618T1 (sl) 2008-02-29
HU229866B1 (en) 2014-10-28
CN1360503A (zh) 2002-07-24
JP5777562B2 (ja) 2015-09-09
BR0010531A (pt) 2002-06-04
EP1702618B1 (en) 2007-10-17
AU2005200180B9 (en) 2008-05-29
MXPA01011562A (es) 2002-07-30
NZ515423A (en) 2004-04-30
HUS1500001I1 (hu) 2016-08-29
FR08C0013I2 (fr) 2009-10-30
CY2008007I2 (el) 2009-11-04
JP2012149095A (ja) 2012-08-09
TR200103819T2 (tr) 2002-04-22
CY1107143T1 (el) 2010-07-28
CN100477993C (zh) 2009-04-15
NL300337I1 (nl) 2008-05-01
ATE375795T1 (de) 2007-11-15
DE60045720D1 (de) 2011-04-21
EP1176964A1 (en) 2002-02-06
DK1716853T3 (da) 2011-06-27
EP1716853B1 (en) 2011-03-09
DE122008000013I1 (de) 2008-08-07
WO2000069441A1 (en) 2000-11-23
NO2008005I2 (sk) 2010-09-27
PT1702618E (pt) 2008-01-11
EP1702618A3 (en) 2006-12-27
DE60030554T8 (de) 2008-01-10
DK1176964T3 (da) 2007-01-15
ES2294756T3 (es) 2008-04-01
NO20015516D0 (no) 2001-11-12
DE60030554T2 (de) 2007-09-13
PT1716853E (pt) 2011-05-12
US20070275942A1 (en) 2007-11-29
US8119638B2 (en) 2012-02-21
HUP0201187A3 (en) 2002-11-28
SK287580B6 (sk) 2011-03-04
DE60030554D1 (de) 2006-10-19
PL198185B1 (pl) 2008-06-30
CY1105818T1 (el) 2011-02-02
CY2008007I1 (el) 2009-11-04
CY1112753T1 (el) 2016-02-10
KR20020019914A (ko) 2002-03-13
CA2373794A1 (en) 2000-11-23
NO20015516L (no) 2002-01-11
CZ301482B6 (cs) 2010-03-17
EP1702618A2 (en) 2006-09-20
PT1176964E (pt) 2007-01-31
CZ20014081A3 (cs) 2002-11-13
HUP0201187A2 (en) 2002-09-28
CN1679631A (zh) 2005-10-12
ATE338552T1 (de) 2006-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8119638B2 (en) Compositions and uses of ET743 for treating cancer
US20050004018A1 (en) Use of antitumoral compound in cancer therapy
US7622458B2 (en) Combination of ET-743 and a 5-fluorouracil pro-drug for cancer treatment
US20080255132A1 (en) Combination Therapy Comprising the Use of Et-743 and Paclitaxel for Treating Cancer
RU2266734C2 (ru) Композиции и применение ет743 для лечения злокачественных опухолей
ES2363064T3 (es) Tratamiento de cánceres del cuerpo humano utilizando et743.
NZ529801A (en) Compositions and uses of ET743 for treating cancer

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: TRABEKTEDIN; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/07/417/001 20070917

Spc suppl protection certif: 5002-2011

Filing date: 20110201

SPCG Grant of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: TRABEKTEDIN; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/07/417/001 - EU/1/07/417/002 20070917

Spc suppl protection certif: 114 5002-2011

Filing date: 20110201

Extension date: 20220917

SPCM Change of validity term of an spc as amended by art. 17 (2) of ec reg. no. 1610/96 and art. 18 of ec reg. no. 469/2009

Free format text: EU/1/07/417/001, EU/1/07/417/002, 17.9.2007, 20.9.2022

Spc suppl protection certif: 114 5002-2011

Filing date: 20110201

Extension date: 20220920

MK4A Patent expired

Expiry date: 20200515