HU229866B1

HU229866B1 - Use of et743 in combination therapy with dexamethasone for treating cancer

Info

Publication number: HU229866B1
Application number: HU0201187A
Authority: HU
Inventors: Angela Edinburgh Bowman; Esteban Cvitkovic; George Daniel Boston Demetri; Cecilia Guzman; Jose Jimeno; Lazaro Luis Lopez; Jean Louis Misset; C Glasgow Twelves; Hoff Daniel D Tucson Von
Original assignee: Pharma Mar Sa
Priority date: 1999-05-13
Filing date: 2000-05-15
Publication date: 2014-10-28
Also published as: FR08C0013I1; MXPA01011562A; DE60036826D1; NL300337I1; DK1702618T3; DE60030554T2; AU4597500A; BR0010531A; LU91418I9; BG106171A; DK1176964T3; EP1176964B8; HUS1500001I1; NO324564B1; MY164077A; EP1176964A1; DK1716853T3; LU91418I2; SI1702618T1; NO20015516D0

Description

A találmány tárgya ET743 alkalmazása dexametazonnal kombinációban az emberi szervezet rákbetegségének kezelésére alkalmazható gyógyszer előállítására. A találmány szerinti alkalmazás hasznos különféle rákos megbetegedések - például lágyszöveti szarkómák, csont-, és emlőszarkóma - esetén. A találmány szerinti alkalmazás más kezelésekben (például antraciklinszármazékokkal végzett kezelésekkel szemben ellenálló, vagy refraktér tumorokra) is hatásos.

Εϊ?<3 alkalmazása kombinációs áasápiábaa daxassatazollaX rákbetegség kezelésére

A találmány rákbetegségek ET'74 3~mal és dexametazollal történő kezelésével kapcsolatos.

A rákbetegség rosszindülatú szövetképződmények csoport j a , amelyek két kategóriára oszthatok: a karoinömák képviselik a klinikai gyekorlatban megfigyelt esetek túlnyomó részét; a másik csoportba tartósnak a kevésbé gyakori rákbetegségek, igy például a leukémia, limfőma, a központi idegrendszer daganatai és a szarkámé. A karoinömák hámszövetekből (epitéliális szövetekből) erednek, mig a szarkómák kötőszövetekből és olyan szövetszerkezetékből fejlődnek ki, amelyek mezodermális szövetekből erednek. A szarkőmák érinthetik például az izomzatot vagy csontot, és csontokban, húgyhólyagban, vesében, májban, tüdőben, fültőben vagy légben fordulhatnak elő.

A rák terjedő (invazív) jellegű, és hajlamos áttételek (metasztázísokj képzésére új helyeken. Közvetlenül terjes zkedík a környező szövetekbe, továbbá a nyirok- és keringési rendszerek útján is szóródhat. A rák ellen sokféle kezelés áll rendelkezésre, ezek között a sebészet és besugárzás is lokalizált betegségek esetében, továbbá gyógyszeres kezelések. Azonban számos ráktipua ellen korlátozottak a rendelkezésre álló kezelések, és szükség van a kezelés új, jobb formáira, amelyek klinikai előnyöket hozhatnak, őz különösen érvényes olyan betegekre, akik a rák előrehaladott állapotában és/vagy áttételekkel jelentkeznek. Érvényes továbbá olyan, előzőleg szokásos terápiás

Aktaszám.: 35??4~30ső.A~KT/me úton kezelt betegek esetében, akiknek előrehaladó betegsége visszaeséssel jár, és a további kezelés ugyanazon a terápiás úton iegtöbbnyire hatástalan a rezisztencia kialakulása miatt, vagy az adagolást kísérő toxicitás következtében a terápiás adagolás korlátozása miatt,

A kemoterápia a rák kezelésében jelentős területet képvisel, elvei előrehaladott és távoli áttételekkel járó rákbetegségek kezelésére szükséges, és gyakran elősegíti a daganat csökkenését sebészi megoldás előtt, ezért számos rákéi lenes gyógyszer hatóanyagot dolgozzak ki a különböző hatásmódok alapján.

Az ecteinascídinek (a továbbiakban magyarosan: ektein™ aszoldinek) tengerből származó alkaloidok, közülük néhányan. erős daganatgátié hatással rendelkeznek in vit.ro körülmények között, A szabadalmi és tudományos irödáldmbah már eddig is számos ekteinaszcidinrői számoltak be.

Így példáéi az 5 069 273 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban új anyagösszetételeket Írnak le, amelyeket az boteinasciőia turbinata-bdi, egy trópusi, tengerben élé gerinctelen állatból vontak ki, és ektelnaszöldén 729, '743, 145, ?59A, 7593 ős 770 jelöléssel nevezték el. Ezek a vegyületek emlősökben antibakteriális és/vagy dagsnstgátló szerekként alkalmazhatók.

Az 5 256 663 számú amerikai egyesült államokbeli szaka da1ombaη o1ya n győgyá s za t i kés zléményeket kő z ö1ne k, ame iyek az fcéeiraseldis turbinata-hól, egy trópusi, tengeri gerinctelenből· extrahált termékeket tartalmaznak, amelyeket ekteinaazcidíneknek neveznek, ás as ezen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményeket emlösoköen entibakleriáliz, antiviráiis és/vagy daganatgátié szerekként alkalmazzak.

As 5 4932 számú amerikai egyesült államokbeli szababa 1 omb an a Ka z 1 b -1 en ge r 1 £ s lei n a a cl dia t a rbi n a fca z s á ka 1 latból izolált ekteinaszcidineket ismertetnek, amelyek in vivő körülmények között védelmet nyújtanak a Fiúi limloma, 81,6 melsnőma, M5876 petsféézekszark6m.a, Lewis-főls tüdökarcinőma, LX-l emberi tödé- és MX.-X emberi emlőkarcinőma yenograffokkal szemben.

As 5 6S4 426 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban számot Karib-tengeri# botéinaszódié taröisatazsákéilatbél izolált ekte.ineszeidint közölnek, amelyek in véve védelmet tesznek lehetővé F388 limfőma, 316 melanéma# 3567 6 petefészekézárkoma, Levés-féle söaökarcinőma, LX-1 emberi tüdő- és HX-1 emberi emlőkarcinéma: xanograft ellen.

Az 5 721 362 számú ártér lkai egyesült államokbeli, szabadalomban szintetikus eljárást közölnek ekteinaszoidinvegybietek és rokon szerkezetű anyagok kialakítására. További háttér-irodalomnak tekinthetők az alábbi közlemények: S. 7< Corey: dl Ae. Cbem. Soo., 1X8, 9202-9203 0396)? Relnhart és munkatársai: Ί. of-&atu:onal Products: Vízi és szárazföldi forrásokból származó bioaktiv vegyitletek% 53, 771-702 71990); Pinehart és munkatársa1: Poré and Appl, ebem., Biológiailag hatásos, természetes eredetű termékek''·', S2, '1277-1280 (1990) ; Kínéba rt és munkatársai: <7. Oro. Cbem., Ekteisaszoidin 729, 74 3# 745, 7S9A, 759S és 770: Xarib-tengerí Koteinascidia toshinsze zsákállatból származó, hatásos daganatgátió szerek'⁷f 55, 4512-4515 (1990); Wright és munkatársai: A koioniáiis

Ascidia-fajhoz tartozó óctelnaacídis tnróinűta-ból származ 6 _f d a g a n a t g á t i 6 t e t r a h i dr o ί ζ o k 1 no 1 ο 1 n - a 1 ka 1 ο 1 d o k , o,

Cry, Chern, 55, 4508-4512 (1990-; Sakai és munkatársai:

ércet iVafcl. dead. Fel,, VSA, További daganatgátló ekteinaszoidinszármazékok egy Karífo-tengeri zsá.kállatbéi: kristályszerkezetük és in vivő aktivitások, 89, 11456-1X460 (1292:; Science: Kémiai talaj kutók. kutatják a tengereket Ígéretes gyógysterhetényagok teltedése céljából, 255,

1324 (1994); K. B., Koséig: Aszimmetrikus szintétte, sterk; Uorisean, Aoadeolo Press lset, Oriando, Fi 5. kötet, 71, oldal (1985) ; Sorton és munkatársai: <7. éhem.

Coe, Feriin irane., 1, 2085. oldal (1985): Sztárikusan gátolt göanidinbetisók sorozatának szintézisé és tulajdonságai; Fukuyamá és munkatársai: <J. Ad, Cheto Soc., {*}-Seirárnyéin B sztérikusan szabályozott tötálsziutézise, Í04, 4957 Urát); Fukuyama és munkatársai: J. Arc Chem.

Foo,., (Ή -Séframycin A totálszintézise'0 112, 3712 (1999); Saito és munkatársai: ol Org. Chém.

Safrsc.ycinek szintézise. Knlcsszerepü tricikiusos laktám közbenső termék előállítása Seírernyőin A-hoz, 54, 5391 (1989); Stili és munkatársai: dl Org. Chert, Gyorskromatográfiás eljárás mérsékelt rezolúciővsi járó preparativ elválasztásokra, 43, 2923 (1978); W. G, Kofron és 1. oh Saclawskí: 0, ürg, Chere, 41, 1879 (1976); Guan és munkatársai: dl Fioooleo. dirre, & Oynae., Í0, 793-317 (1993); Shamma és munkatársai: Aminek és alkaloidok szén-13 KMR

206. oldal Í1979}; Lom eltolódásainak az asszignáciői, és munkatársai: Bioo.henist.ry, 21, 419-428 (1982},

Imíjemki. és munkatársai: Cher. Siói, Tntemöfions, 52, 301-375 (1985}; lto, CRC CR1T. Rév. Anai. Cher., 17, 05-113 (1386}; Rinehart és munkatársai Témák s gyégyszertudoményokbán 1989^, 813-820. oldal, 9. 8. Breimer, D. 9. A. Cromueiin, K. K, Midbe szerk: Amszterdam Medinai Press 8>V< Noordeijk, Hollandia (1989); Rinehart és munkatársai; Sió légi a i tömegspekt roma trí á'8 szerk: Búr1ingámé és munkatársai: Biaevier Ámsterdas, 233-258, oldal 519317; Guan és munkatársai: 53 Blomoiee. Btmet. * Bynam., XÖ, 793-317 (1993} ; Hakagawa és munkatársai: dl Ara Cheri. 800,, 111, 2721-2722 (1989}; Liehter és munkatársai: Tengerből szárírásé éleimis sor anyagok és gyógyszerhatóanyagok (1972) , Mar isiké Techno légy Bcciety, Washington, D. Cl, 117-127 (1973}; Sokai. és munkatársai; J, Am, Cnen. Som, 118_; 9917 {1990}; Garela-Rocha. és munkatársai: árit. Bt Caooer, 73, 87 5-88 3 (1998}; valamint Pommier és .munkatársai: Bioohemistry, 33, 13393-13309 (1998}j.

Közelebbről^ ágy találták, hogy az skteinaszcidrn 743 szintén Ígéretes hatást fejt ki aXiatmodelieken, például he e kiértékelést emlőrák, nem-kissejtes tüdőkarói néma, melenbma és petefészekrák zenograftokon végezték,

Az in vivő kísérletek között tipikus egy közlemény az áj, tengerből nyert hatóanyag, sz ekteinaszoidin-743 (ET-7 4 3, 5102-8387 68} in mikro daganatellenes aktivitásáról, betegekből átültetett humán tumorok ellen [Anna2á oá ohooiogy, 9, 981-98? (1998)}. A szerzek arra következtetnek adataikból, hogy .ar állandó és tartós expozíció az akti vitást tekozhatja. Az említett folyóiratnak ugyanabban a szájaában a 989-993, oldalakon közlemény jelent meg az Ecteínascidin-743 (ET 743} in metró míelotoxíoitásá.oak és: citotoxicitásának függéséről az adagolási rendtől. A szerzők következtetése szerint a tartós expozíció jelentheti az adagolás legkedvezőbb rendjét.

Az alábbiakban esszétoglaljuk a találmányt.

A találmány tárgya ET743 és dsxamstazon alkalmazása humán betegekben rak kezelésére alkalmas gyógyászati kész ítmény előállítására, amely ki ini kai javulást eredméi i y z. ».

Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti megoldás kiviteli alakjait,

A fentiek alapján a találmány tárgya ET74 3 és dexametazon terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazó készítmény alkalmazása rákbetegségben szenvedő emlősök, különösen emberek kezelésére.

Ezen gyógyászati készítmények közé tartoznak, például folyékony készítmények (oldatok, szuszpenziók vagy emuisiók) _f amelyek összetétele intravénás adagolásra alkalmas? ezek tartalmazhatják önmagában a vegyületet, vagy annak bármilyen hatóanyaggal vagy más, fiziológiás szempontból hatásos vegyületekkel alkotott keverékeit.

A találmány szerinti vegyületek vagy készítmények adagolása intravénás infúzióval történik. Az infúziós idő céljára előnyben részesítjük a 73 óráig terjedő időtartamot, előnyösebben 3-34 érés időtartamot, legelőnyösebben körülbelül 3-tól körülbelül 24 óráig terjedő időtartamot. Különösen kívánatosak a rövid infúziós idők# amelyek lehetővé restik# hogy a kezelést éjszakén át végtett kórházi kezelés nélkül végezzük, Ettél szemben az infúzió lehet 24 órás vagy még hosszabb időtartamú# ha es szükséges. Az infúzió célszerű időközökkel# mondjak 1-6 hetente végezhető. További útmutatást ebben a leírásunkban alább adunk.

A vegyület megfelelő adagja as adott gyógyszerformától# az alkalmazás módjától ás a kezelésre szoruló helytől# befogadó szervezettől {gszdaszervazettölj ás tumortól függ. További tényezőként a beteg korét# testtömegét, nemét# étrendjét, az adagolás Időpontját# a kiválasztás sebességét, a gazdaszervezet állapotát, gyégyszerkombiná™ dókat, érzékenységi reakciókat és s betegség súlyosságát kell figyelembe vennünk. Az adagolás végezhető foivamatosan vagy szakaszosan a legnagyobb tűrhető adagon beiül.

Az ET743 vegyületet és a találmány szerinti készítményeket dexametazonnai alkalmazzuk kombinációs terápiát biztosítva. A dexame taton ugyanéannak a készítménynek a részét képezheti# vagy felhasználható különálló készítmény céljára, amelyet azonos időpontban# vagy más Időpontban adagolunk.

A betegek válaszát az ET743 hatóanyaggal végzett klinikai kísérletek során figyeltük meg; ezek a próbák a kezelés használhatóságát mutatták.

Az 1. fázisú klinikai vizsgálatok és a farmakokinetikai elemzés azt mutatják, hogy az ET743 pozitív terápiás ablakot jelent rákbetegek kezelésében, a kli0 <>

nikai hatékonysághoz igényelt adagolási tartományon belül e s ö ké 2 fc e n fc a r t h a t ó fc ox 1 o i t á s s a 1.

Az ET743-af 72 őrás vagy ennél rövidebb időszakon át intravénás infúzió útján az ajánlott adagolási szinten (reoommended dose B1Ú dexametezon terápiás hatóanyaggal alkotott kombinációban adagoljuk.

Az ST?43 hatóanyagot steril iiofilizált termék alakjában szerezzük ha és tároljak, amely termék ET?43~bóÍ és segédanyagokból áll terápiás alkalmazásra megfelelő készítmény formájában; különösen mannitot és valamilyen foszfátsót tartalmasé, megfelelő pü-ta pufferolfc késeitm én y f o r má j á ba n.

Előnyös készítményt - amely magasabb tárolási hőmérsékleten is javított stabilitást mutat - kapunk 1000 ml t9 k-es nátrium-klorzd-oldafcböl vagy más alkalmas infúziós vivőanyagból és 2.5Q μό ST743 hatóanyagból 250 mg menni tt a 1 és 34 mg monokáliam-foszfáttal, valamint foszforsavval a pH beállítására 4,öö és o,öö közötti értékre; az előnyös pH 4,90. A terméket liofilizáljuk, és hidegen, *4 “C és ~20 *C közötti hőmérsékleten fénytől védve tároljuk a felhasználás időpontjáig.

A rekonstítuált oldat előáliitását aszeptikus körülmények között végezzük úgy, hogy 250 μη ET?43-ra számítva 5 mi desztillált vizet adunk hozzá, majd rövid ideig rázógátjuk, hogy a szilárd termék feloldódjék.

Az infúziós oldat előállítását szintén aszeptikus körülmények között végezzük ügy, hogy az egyes betegekre számított dózisnak megfelelő rekonstítuált oldat-térfogatot kivesszük, és lassan injekciózzuk a kívánt rekonstituált oldattérfogatot égy infúziós 'zsákba vagy tartőedénybe, amely 100 és 1000 ml közötti mennyiségben 0,9 z-oa nátrinm-klorid-Oldatot tartalmaz, majd az egész elegyet manuálisan, lassú rázogatássál homogénizéijuk, Az ΕΤΉ3· infúziós oldatot intravénásán, a lehető legrövidebb időn beiül, előállítás után 48 órán belül keli adagolni. A rartoedény és vezetékek anyagaiként PVC és polietilén infúziós rendszerek, valamint tiszta üvegeszközök előnyösek.

Az adagolást clkiásosan hajtjuk végre, az előnyös alkalmazási mód szerint úgy, hegy minden egyes ciklus első hetében a betegeknek intravénás infúzióban ET743-at adunk, és hagyjak, hogy a beteg a ciklus hátralevő részében gyógyuljon, Píinden egyes ciklus előnyős időtartama 3 vagy 4 hét; szükség esetén többszörös ciklust alkalmazhatunk, A gyögyszérhatőanyag továbbá minden egyes ciklus első napján is adagolható. Az adagolási késleltetéseket és/vagy az adagoknak a csökkentését, valamint az adagolási rend szabályozását szükség esetén az egyén kezelés iránti toleranciájától függően végezzük? nevezetesen a csökkentés ajánlható olyan betegek eseteiben, akiknél a máj-trácssamináz-enzimek vagy az aikáíikus foszfatáz enzim. vagy a bilirubin szérumbeii szintje a normálfanéi magasabb.

Az ajánlott, adag (RD) az n legmagasabb adag, amely biztonságosan adagolható egy betegnek úgy, hogy tűrhető, kézben tartható és reverzibilis fcoxícitás alakul ki az Országos Rákintézet (National Cancer institute, USA) Általános Toxioitási Kritériumai (Common Toxicity Cr.lte.ris) szer.lht olyan értei ember· , hogy € beteg közül legfeljebb 2 beteg matat a dózist korlátozó toxloitási értéket (dose 1.1miting toxicity”, röviden: DLT). A rákterápia instrukciói gyakran megkívánjék a kemoterápiás hatóanyagok adagolásét a legmagasabb biztonságos dózisban, amelyen a tox.icltás kézben tartható, hogy Így maximális hatást tudjanak elérni (DeVita, V< T, Jr. és munkatársai: Canoer: Erinoiples and Praotioe of önoology f’A rák: elvek és az onkológia gyakorlata” s, 3« kiadás, Lipincott, khiiadeiphia (.1989) ) ,

Az ET7 4 3 óózáskoriátotó taxioltási értékeit (DÓT) ennek a. kezelésnek az alkalmazásával klinikai vizsgálatokban határoztak megy és ágy találtak, hogy a toxieitás a mieloszuppresszióban és rossz közérzetben nyiivánui meg. Ezek a vizsgálatok megállapították, hogy a javasolt adagolási szint ró fajlagos testfelületté vonatkoztatva ISúO mikrogramm 24 órás infúzió esetén, vagy 1850 mikrogtamm/rú testfelület 3 órás infúzió esetére. 1800 mikrograemvmú vagy ezt meghaladó érték a betegek igen nagy hányadában doziskorlátöző toxicitáat matatott, s igy a meghatározás alapján a biztonságos adagolás szempontjából, túlságosan toxikus,

Míg egy emlőrák válaszának esetét közölték 189«. júniusában, amelyet 1800 pg/rú adagolási szinten figyeltek meg, bármely infúziós arányban nem tekintették biztonságosnak ezt a. szintet, mivel 4 beteg közül 2 beteg súlyos óózískorlátozö toxikus válaszokat adott. Egy másik, előzőleg közölt eset egy melanémás beteg válaszait irta le i órás infúzió után, s igy ez a módszer nem teszi lehetővé a javasolt dőzisszint trojsbocíta»szegénység és fáradtságértés nélkül.

Az ET'74.3 a javasolt adagban (RD) vagy ennél, kisebb adagban biztonságosan adagolható,

Részletesebben, intravénás infúzióban 24 órán fái 500 és 1500 ag közötti tartomány/^' testfelület, előnyösen 1000 és 1500 ug közötti tartomány/ab testfelület megfelelő, ahol az utóbbi a javasolt dózis ennek, az adagolási rendnek a szempontjából a klinikai vizsgálatok alapján.

Közelebbről, az intravénás infúziót célszerűen 3 órán ét 1 mő testfelületre vonatkoztatva 500 és 1650 gg közötti adagolási szinten, előnyösen 1000 éa 1650 ug közötti dózisban adjuk be, és ez utóbbi, jelenti a javasolt, dózist ezen adagolási rend számára a klinikai próbákban végzett meghatározás alapján»

A kezelésnek egy másik módja az intravénás infúzió 12 órán át, az erre az adagolási rendre javasolt dózis, azaz 1 zó fajlagos testfelületre számítva 1050 pg dózis beadásával .

Alte rna11v e1j á r ás t j a1ent int ravéna s infúz ió 5 egymást követő napon, naponta 24 órán át, az erre az adagolási rendre vonatkozó javasolt dózis, azaz 1625 μο/i zó fajlagos testfelület dózis beadásával.

Az ET743~t kombinációban alkalmazzak a másik terápiás hatóanyaggal, a dexametazonnai, igy mindkét hatóanyag dózisának beállítására szükség lehet.

Mindeddig az ET143 adagolásának biológiai válaszait csupán állatokon vagy in vifro modelleken figyelték meg.

elérését a dózist korlátozó amelyekről köztudott, hogy notóriusan pontatlanok humán betegek válaszainak a jóslása szempontjából; vagy olyan betegeken, ahol kisetlet! beállítást próbálnak ki, s ahol egy hatásos, biztonságos kezelési módszer, nem áll rendelkezésre (vagy az alkalmazott dózis volt toxikus, szignifikánsan nagyobb a javasolt dózisnál, vagy az adagolási időrend nem volt megfelelő;<

Klinikai kísérletekben a találmány szerinti módszer alkalmazásával a javasolt dózissal megfeleld piazmaszinteket tudtak elérni, és a legtöbb fontos, objektívon mérhető válasz azt mutatta, hegy a betegek számára klinikailag előnyös.

A betegek válaszainak definícióiként elfogadtuk a WHÖ Általános lozíeitási Kritériumait, valamint az ezen a területen a standard orvosi gyakorlatot kővető, a válaszokra vonatkozó meghatározásokat >

Objektív válaszokat kaptunk olyan betegeken, akik előrehaladott és/vagy áttételes, előző kezelésekkel szemben ellenálló rákbetegségben szenvedtek, amelyek keze tartoztak a lágyazőveti, osont- és gyomor-bélrendszeri szarkőma, emlőrák és meiandma. & sznboptimális adagolási rendek váltósa t os a1ka1masásávaI biz onyífcofc fc aktivitás, ame1ye fc szintén megfigyeltünk előrehaladott populáris melanöma és mezőt el.lóm a esetén, valamint, egy pozitiv klinikai jelző válasz a petefészekrákban valószínűsíti, hogy a találmány szerinti eljárás ezeknek a betegségeknek a kezelésében is hasznaiható lesz.

Közelebbről, a találmány szerinti eljárással végzett kezelés válaszokat 'mutatott előrehaladott és/vagy áttételes rákbetegségben szenvedő betegekben, akiknél a betegség progresszív volt, miután előzőleg bevált terápiás szerrel kezelték.

énnel fogve a találmány szerinti egyik előnyős alkalmazás olyan rákbetegek azonosítását foglalja magában, akiket már kemoterápiával kezeltek, és a találmány szerint ezeket a betegeket K7743 hatóanyaggal és dósamétazonnal kezeljük.

Közelebbről, a. találmány szerinti kezelés válaszokat matatott olyan betegekben is, akik szarkáméban, igy például lágyszövet szarkőmájában, csont- és gyomor-bélrendszeri támaselőszőveti szerkőmében szenvedtek. Közelebbről, a találmány szerinti kezelés válaszokat váltott ki lágyszöveti szarkömákhan szenvedő betegeken. Közelebbről, a találmány szerinti kezelés esontszarkőmás betegeken is választ váltott ki. Közelebbről, a találmány szerinti kezelés válas ζ o k a t v á 11 o 1t k i g y eme r - bé 1 r e n d s z e r i t ama s z t ö s ζ ö v e t 1 szarkomákban szenvedő betegeken. Közelebbről, a találmány szerinti kezelés válaszokat váltott ki emlőrákban szenvedő betegeken is.

az 1. táblázat mutatja az ezen alkaimazás során megfigyelt válaszokat.

: ki

FK ÍZ''

-r-'zz O- &>

í '-.-z ez-

'^-z. ez-i ''Z. 'Zzz :

1

: <r>. ZZ; . r-i ?? e-

tr ro

*.-->

σ

ϊ'ζ>- <y>

¢--3

í-zZ; í-í Í-X a

ízZ; í-:> '--Z'· X : íz'·

<xz óo

ÍríJ

Io XZZs

<5~“: ; ΐ-

i-. ÍO'S

< ¥'

S

ó'o

>--> ÍX ro i-Z'.

í' ÍZ''· <Z>

ezz

<y-> < r*

zzzz' ZZZZ

ír í X- X ea O *t- 3-—«

•3£z*e

: <3-·.

--Í

O-J

ϊ-ο

t.s~-

ízZ;

J---1

ez

!

^!Ά r Í3> 5- ::s a?- <-'> - ;í Í5> zzz

RF Ét-45 <> <’$* í:> 3—-i- u

V- ‘-'ZZ i>i ΐΐϊ >Jj -Z'-r ?~4 CV ί-Ό r—r-_; <2- '·'''ίΓζ í·.· z-i Í& ZZ ; ;

K K S'

g O=: ΪΛ ¢--3 Z;; X ; z; í> £

íX ’S ίΛ Í-Z z;; -<-<. zz

Ϊϊ ο : ::3 Z^r ÍZZ: >~í X

ÍZ; CZ ZZz í-í Z~- i—zZ. '/ÍZ ÍZ; e> r-i -ez ’ίΆ zz rzi <Z ez- í-3 x ez- \ Zz; ^Z. <& --- i~'~

iZí Zzz eí ζ---; ez ez; <zz IZZ ζ-t ee> z'í z*e -.z; ez 'Zz- VZ; --ZZZ ez <>- ez~ ez -e ee- ííz *--* e* \ -.-z. .

íz; -zz^ g Ví X’ 'íz

f

í

.—'

----í

—

z-.z

ΐ-ζζ-

.Λ->·

é

_: í ii

Z*2. <1i -e <Z XX ez

>Γ=-^

Z- ki P< O-

gg ro -—3 :5-.¾

KS

s§

'Í3 ee

z

Ύ-Ζ íze

s g

Í-Z:

ÍZ'^:

¢--- <-Z1 -i-

r >

-ZÍ-Z, ~3>-

zzzz· -r-

ee

r-o ‘--ZZ- -z-

s £ s< í 1

Ο

«θ'

Λ találmányt részletesebben szemléltei, j ük az alább következő példákkal, amelyek. embereken végzett klinikai kísérletekre vonatkoznak; ezek minő összehasonlító példák

Claims

1. példa.

Az adatokat olyan kísérletekre vonatkozóan elemeztek, amelyeket 21 órás intravénás folyamatos ET743 infúzióval 3 vagy 1 hetente 3.500 pg/tb hatóanyaggal végeztünk.

Az ET'í'íO fa.rma kok ínét iká ját az összes betegeken monitoroz tok a terápia első ciklusában a betegek egymás közötti változékonyságának kiértékelésére, valamint a klinikai aktivitás vagy toxiortás lehetséges korrelációinak a megái lapít ás ára .

áttét

I á g y sző ve ti szar kémé b a n (STS) szenvedő beteg;

12 lágyszöveti szerkóméban szenvedő beteg előzetes kemoterápiás kezelés nélkül;

0 előrehaladott/áttételes gasztrointésztinaIis támasztdszöveti daganatban (GIST) szenvedd beteg.

A kezelés tőrhotősége (tolerabilitása) nagyon kedvező volt.

A hányinger lényegében véve kiküszöbölhető volt daxamstazon mint profi,taktikus hányásellsnes hatóanyag alkalmazásával ,

Hieloszáporesszió mén e t 1 / a s z i mp t oma t 1 ku e 1r a n s z amin i1 i a a.

Fáradtság

Az adatok nem mutattak szigorfikáne különbségeket a korai I. fázisú adatokhoz képest.

Hatékonyság

10 értékelhető SIS beteg közül, akik előzőleg semmiféle kemoterápiáé kezelést nem kaptak, 6 beteg stabilis betegségben szenvedett, vagy gyenge választ adott 2 terápiás ciklus után;

12 kiértékelhető Slő beteg közül, akik előzőleg kemoterápiás kezelést kaptak, 4 beteg stabilis betegségben szenvedett, vagy igen gyenge válaszokat adott 2 terápiás ciklus után;

előzetes bizonyítékot figyeltünk meg az aktivitásra I eposzát kómában, s ima I zom- s za r kómában és s z i noviális s zár kómában,

2. példa

Adatokat elemeztünk úgy 24 érés intravénás, folyamatos £1743 infúzióval végzett kísérlet alapján, amelyet 3 het e nké n t 2 0 e1ő ke z e11, eIöreha1ade11/á 11 éte1e s emlő r á kos betegen kaptunk 1500 gg/nt' adagolási szint mellett,

A betegpopnláciő jellemzői;

20 nő, valamennyien mennyiségileg kiértékelhető betegségben szenvednek, amely a vizsgálatba lépéskor előrehaladó fázisban volt? a betegek kora 33 és 04 év közötti (átlagosan 50 év)>

A teljesítmény státusza ö-l (Eüöö kritériumok),

As érintett szervek minimális száma: 2 Í1--6 közötti tartományban).

A betegségek helyei:

bor 12 (60 5) tál 10 (50 51 csent r·· >3 (45 % \ nyirokcsomók β (30 5 1 tel11á rt ya-t üdő 6 (30 % 1 előző .kemoterápiás kezelések minimális száma ·> a (1-6}

előzőleg antraciklinekkel kezelt betegek 20 előzőleg taxátokkal kezelt betegek 16 antracikiinőkkel és kazánokkal szemben rézlaz- 5 fene betegek csak taxátokkal szemben rezisztens betegek 2 csak antraoikiínekkel szembet rezíszteas Pete- 3 gek

B1z tοne á gi/1cx1oit á si adatok Adagolási ciklusok, összes száma: 55 a ciklusok minimális szama bete- 2 (1-6 fartományfean1 genként 3 vagy 4 fokozatú tenni olt ások száma ci kiusónkén t Neutrcpénia 2 5 (50 5! T romtooc i. t epén i a 4 (25! Reverzibiiis transzamini11sz 34 (60 %! Aszténia. (2/3 fokozat! 13 (23 5! Az adatok nem. matattak szignifikáns kü .1 önb s ege ké t korai 1'. fázisú, adatokkal összehasonlítva.

Hatékonyság .16 kiértékelhető beteg közül két betegen részleges válestöket figyeltünk meg (ez magában foglalja a tüdő-mellhártye területét és a mellkas bőrét is); amely 3,5, illetve 2 hónapnál tovább tartott olyan betegeken, akik elsődleges rezizztonöiát egyik előkezelésben alkalmazott gyógyszerhatóanyaggal szemben sem mutattak. Hat betegen érték ei a betegség stabiiizálödását (2, 3, 3 bőnapon tül, illetve 3, 4, 5 hőnapon túl, illetve 6 hónapon tál) beleértve két olyat beteget, akiknek esetében a CA 15-3-ban - amely ennek a betegségnek egy jelzője - tartós csökkenést figyeltünk meg.

3 > példa

Elemeztük egy olyan kísérlet adatait, amelynek során minden 3. héten ET’743-ef adagoltunk 34 őrás intravénás, .folyamatos infúzióval 2Q előkezelt, előrehaladott/áttételes lágyézöveti szerkóméban szenvedő betegünknek. Két beteg kivételével valamennyi beteget 1500 pg/m/ adaggal kezeltük.

A betegpopnláciő jellemzi;

33 beteg, etek között 23 nő

3.5 lágyszövéti szurkomé (STS),

3 osontszarkóma (osztnoszárkoma, röviden: 05)

1 Soing-azárkóma (ES).

23 beteg a vizsgálatba lépes időpontjában nagy kiterjedésű megbetegedésben szenvedett, és ezek között S6%-bán a betegség az előző adagolási rend során súlyosbodott..

A betegek kora 15-71 év (átlagosan 45 év)

A teljeeitmeny státobZá n (0-2) (ECOG kritériumok).

Előző kemoterápiás kezelések minimális száma 2 (1-7). Előző kemoterápiás kezelésekként a legtöbb beteg antraciklineket és alkilezöszereket kapott.

Biztonság/toxieitás:

Az adagolási ciklusok összes száma: 13?

a ciklusok minimális száma betegen- 2 (az 1.-12 tartóként: mányban)

A ciklusonként közölt 3, vagy 4, fokozaté toxicitások száma: beutroeénía 34%, ebből 6, 5% lázzal járó

Izombocitopénia 5 %

Akut, reverzibilis 44 1 transz am1niti s z

Aszténia (2/3 fokozató) 13 (23 lő

Az adatok nem mutattak szignifikáns különbségeket a korai 1. fázisú agatoktól.

Hatékonyság

34 kiértékelhető betegen:

4 parciális választ kaptunk (11,7 lő,· akik közül a sebészi művelet után kettő betegnél a válasz teljessé vált;

3 gyenge választ figyeltünk meg, ezek közűi egy a sebészi beavatkozás után teljes válasszá vált; 11 esetben a betegség stabilizálódását értük el, ezek közül a legtöbb 3 hónapon át vagy tovább tartott.

Válaszokat figyeltünk meg különböző szövettani, típusokon, beleértve 3 osontszarkömás beteg közül 2 beteget, valamennyi megbetegedett helyen közöttük a zsigeri áttételek helyein, nagy kiterjedésű és nem terjedelmes megbetegedésben, valamint antraciklinnei szemben ellenálló és nem ei1 e n á 11 ő da g a n a t s ko n.

1. ΕΤ743 alkalmazása az emberi szervezet rákbetegségének ET743 és dexametazon beadását magában foglaló kombinációs terápiával történő, klinikai javuláshoz vezető kezelésére szánt gyógyszer előállítására.

2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a devemetazen a gyógyszer részét képezi.

3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a dexametszont különálló gyógyszerként adjuk be.

4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a különálló gyógyszert az említett gyógyszerrel egyidőben adjuk be.

5. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a különálló gyógyszert és az említett gyógyszert különböző időben adjuk ne.

á, ET743 alkalmazása az emberi szervezet rákbetegségének ET743 és dezametazon beadását magában foglaló kombinációs terápiával történő kezelésére szánt gyógyszer előállítására.

7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a betegnek előrehaladott és/vagy áttételes, előzőleg kezelt rákbetegsége van.

ö. Az előző igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a betegnek más kezelésekkel szemben ellenálló vagy refraktér rákbetegsége van.

3, Az előző igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a betegnek szarkáméba van.

10, A 8, igénypont szerinti alkalmazás# ahol nek lágy»töveti szarkőmája ven.

11, A 8. igénypont ezerinti alkalmazás, ahol nek csontozatkőmá j a van.

12, Az 1-8, igénypontok bármelyike szerinti zás# ahol a betegnek emlőrákja van.

12, Az 1-8, igénypontok bármelyike szerinti, zás# ahol a betegnek petefészekrákja van.

11, Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti zás# ahol a betegnek meianómáie van.

a betόρη betegál kaimaa 1 ka ima alkalma