NO324564B1

NO324564B1 - Anvendelse av ET743 for fremstilling av et medikament for behandling av kreft

Info

Publication number: NO324564B1
Application number: NO20015516A
Authority: NO
Inventors: Daniel D Von Hoff; Jean Louis Misset; Esteban Cvitkovic; George Daniel Demetri; Cecilia Guzman; Jose Jimeno; Chris Twelves; Luis Lopez Lazaro
Original assignee: Pharma Mar Sa
Priority date: 1999-05-13
Filing date: 2001-11-12
Publication date: 2007-11-19
Also published as: FR08C0013I1; MXPA01011562A; DE60036826D1; NL300337I1; HU229866B1; DK1702618T3; DE60030554T2; AU4597500A; BR0010531A; LU91418I9; BG106171A; DK1176964T3; EP1176964B8; HUS1500001I1; MY164077A; EP1176964A1; DK1716853T3; LU91418I2; SI1702618T1; NO20015516D0

Abstract

Gitt her er forbindelser med formel (l), så vel som farmasøytisk akseptable salter derav, hvor substituentene er som de beskrevet i beskrivelsen. Disse forbindelser og de farmasøytiske preparater inneholdende dem, er anvendelige for behandling av sykdommer så som fedme, hyperlipidemi, hyperkolesterolemi og diabetes og andre relaterte lidelser og sykdommer og kan være anvendelige for andre sykdommer så som NASH, aterosklerose, kardiovaskulære sykdommer, hypothyroidisme, thyroid kreft og andre lidelser og sykdommer relatert dertil.

Description

ET743 anvendes for fremstilling

av et medikament for behandling av

kreft hos mennesker.

Den foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av ET743 for fremstilling av et medikament for behandling av det menneskelige legemet mot kreft.

Oppfinnelsens bakgrunn

Kreft omfatter en gruppe av ondartede svulster som kan deles i to kategorier, nemlig karsinom som omfatter et flertall av de tilfeller som iakttas på sykehusene, og andre mindre hyppige kreftformer som innbefatter leukemi, lymfom, svulster i det sentrale nervesystem og sarkom. Karsinom skriver seg opprinnelig fra epitelvev mens sarkom utvikles fra bindevev og de strukturer som hadde deres opprinnelse i mesoderme vev. Sarkom kan f.eks. påvirke muskel eller ben og forekomme i skjelettet, blæren, nyrene, leveren, lungene, spyttkjertelen eller milten.

Kreft er angripende og tilbøyelig til å metastasere til nye steder. Den spres direkte inn i omgivende vev og kan også spres via lymfe- og sirkulasjonssysternene. Flere behandlinger er tilgjengelige for kreft, innbefattende kirurgi og bestråling for lokalisert sykdom, og medisiner. Effektiviteten til tilgjengelige behandlinger for mange krefttyper er imidlertid begrenset, og nye forbedrede behandlingsformer som viser klinisk fordel, er nødvendige. Dette gjelder spesielt for de pasienter som har fremskreden og/eller metastatisk sykdom. Det gjelder også for pasienter som får tilbakefall med progressiv sykdom etter at de tidligere er blitt behandlet med etablerte behandlinger for hvilke videre behandling med den samme terapi for det meste er ineffektiv på grunn av ervervet motstandsdyktighet eller på grunn av begrensninger hva gjelder administrering av terapiene på grunn av tilknyttede toksisiteter.

Kjemoterapi spiller en betydelig rolle ved behandling av kreft da den er nødvendig for behandling av avansert kreft med fjerntliggende metastase og ofte er av hjelp for svulstreduksjon før kirurgisk inngrep, og mange antikreftmedisiner er blitt utviklet basert på forskjellige virkningsmåter.

Ecteinascidiner er marine alkaloider, og enkelte av disse oppviser potent antisvulstaktivitet in vitro. Flere ecteinascidiner er tidligere blitt rapportert innen patentlitteraturen og den vitenskapelige litteratur.

For eksempel beskrives i US patent nr. 5 089 273 nye stoffblandinger ekstrahert fra det tropiske marine, virvelløse dyr, Ecteinascidia turbinata, og i dette betegnet som ecteinascidiner 729, 743, 745, 759A, 759B og 770. Disse forbindelser er nyttige som antibakterielle og/eller antitumormidler i pattedyr.

I US patent nr. 5 256 663 beskrives farmasøytiske blandinger som omfatter stoff ekstrahert fra det tropiske, marine, virvelløse dyr, Ecteinascidia turbinata, og i dette betegnet som ecteinascidiner, og anvendelsen av slike blandinger som antibakterielle midler, antivirusmidler og/eller antitumormidler i pattedyr.

I US patent nr. 5 478 932 beskrives ecteinascidiner isolert fra det karibiske kappedyr Ecteinascidia turbinata som gir beskyttelse in vivo mot P388 lymfom, B16 melanom, M5076 ovarie-sarkom, Lewis lungekarsinom og LX-1 humane lunge- og MX-1 humane brystkarsinomxenotransplantater.

US patent nr. 5 654 42 6 beskriver flere ecteinascidiner isolert fra det karibiske kappedyr Ecteinascidia turbinata som gir beskyttelse in vivo mot P388 lymfom, B16 melanom, M5076 ovarie-sarkom, Lewis lungekarsinom og LX-1 humane lunge- og MX-1 humane brystkarsinomxenotransplantater.

US patent nr. 5 721 362 beskriver en syntetisk fremgangsmåte for dannelse av ecteinascidinforbindelser og beslektede strukturer.

Ytterligere forklarende bakgrunn kan finnes i: Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc, 1996, 118 s. 9202-9203; Rinehart et al., Journal of National Products, 1990, "Bioactive Compounds from Aguatic and Terrestrial Sources", vol. 53, s. 771-792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem., 1990, "Biologically active natural products", vol. 62, s. 1277-1280; Rinehart et al., J. Org. Chem., 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B og 770: Potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata", vol. 55, s. 4512-4515; Wright et al., J. Org. Chem., 1990, "Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata", vol. 55, s. 4508-4512; Sakai et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1992, "Additional antitumour ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo", vol. 89, 11456-11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs", vol. 266, s. 1324; Koenig, K.E., "Asymmetric Synthesis", red. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, vol. 5, 1985, s. 71; Barton et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1982, "Synthesis and Properties of å Series of Sterically Hindered Guanidine Bases", s. 2085; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc. 1982, "Stereo-controlled Total Synthesis of (+)-Saframycin B", vol. 104, s. 4957; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc, 1990, "Total Synthesis of (+)-Saframycin A", vol. 112, s. 3712; Saito et al., J. Org. Chem., 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A", vol. 54, 5391; Still et al., J. Org. Chem., 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution", vol. 43, s. 2923; Kofron, W.G.; Baclawski, L.M., J. Org. Chem., 1976, vol. 41, 1879; Guan et al., J. Biomolec. Struc. & Dynam., vol. 10, s. 793-817 (1993); Shamma et al., "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids", s. 206 (1979); Lown et al., Biochemistry, 21, 419-428 (1982); Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions, 52, 361-375 (1985); Ito, CRC CRIT. Rev. Anal. Chem., 17, 65-143 (1986); Rinehart et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989", s. 613-626, D.D. Breimer, D.J.A. Cromwelin, K.K. Midha, red., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, Nederland

(1989); Rinehart et al., "Biological Mass Spectrometry", 233-258 red. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan et al., Jour. Biomolec. Struct. & Dynam., vol. 10, s. 793-817 (1993); Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc, 111:2721-2722 (1989); Lichter et al., "Food and Drugs from the Sea Proceedings" (1972), Marine Technology Society, Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer, 1996, 73: 875-883; og Pommier et al., Biochemistry, 1996, 35: 13303-13309. Spesielt har ecteinascidin 743 vist seg også å oppvise lovende virkning da det ble testet for dyremodeller, som f.eks. da det ble vurdert mot xenopodinger av brystkreft, ikke-liten celle-lunge, melanom og ovariekreft. En artikkel angående in vitro antitumoraktivitet til det nye, marine middel, Ecteinascidin-743 (ET-743, NSC-648766) mot mennesketumorer eksplantert fra pasienter, Annals of Oncology, 9: 981-987, 1998, er typisk for in vivo-rapportene. Forfatterne konkluderer ut fra deres data med at kontinuerlig eller langvarig eksponering kan forbedre aktiviteten. I den samme utgave av dette tidsskrift på sidene 989-993 konkluderer en artikkel angående in vitro programavhengighet av myelotoksisitet og cytotoksisitet til Ecteinascidin 743 (ET-743) med at langvarig eksponering kan representere det beste administreringsprogram.

Oppsummering av oppfinnelsen

Oppfinnelsen angår anvendelse av ET743 for fremstilling av et medikament for behandling av det menneskelige legemet mot kreft, hvor medikamentet er formulert for å være egnet til intravenøs administrering av ET743 ved en dose på 500 til 1650 mikrogram per m<2> med en infusjonstid på 2 til 24 timer, noe som medfører klinisk forbedring.

Utførelsesformer av oppfinnelsen

Eksempler på farmasøytiske blandinger innbefatter flytende sådanne (oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner) med egnet . sammensetning for intravenøs tilførsel, og...de.kan inneholde den rene forbindelse eller i kombinasjon med en hvilken som helst, bærer eller andre farmakologisk aktive forbindelser.

Tilførsel av forbindelsene eller blandingene er ved hjelp av intravenøs infusjon. Det foretrekkes at infusjonstider på 2 til 24 timer anvendes, idet enten ca. 3 eller ca. 24 timer er mest foretrukket. Korte infusjonstider som tillater at behandling utføres uten å måtte bli over natten på sykehuset, er spesielt ønskelige. Infusjon kan utføres i egnede intervaller på f.eks. 1 til 6 uker. Ytterligere veiledning er gitt senere i denne tekst.

Den korrekte dosering av forbindelsen vil variere i overensstemmelse med den spesielle sammensetning, tilførselsmåten og det spesielle sted, verten og tumoren som behandles. Andre faktorer så som alder, kroppsvekt, kjønn, diett, tilførselstid, avførings-frekvens, vertens tilstand, medisinkombinasjoner, reaksjonsfølsom-het og sykdommens alvorsgrad skal tas i betraktning. Tilførselen kan utføres kontinuerlig eller periodisk innenfor den maksimale tolererte dose.

Forbindelsen ET743 og blandingene kan anvendes sammen med andre medisiner for å gi en kombinasjonsterapi. De andre medisiner kan danne del av den samme blanding eller de kan tilveiebringes som en separat blanding for tilførsel til samme tid eller til en forskjellig tid. Den annen medisins identitet er ikke spesielt begrenset, og egnede kandidater innbefatter: a) medisiner med antimitotiske effekter, spesielt dem som har cytoskjelettelementer som mål, innbefattende mikrotubule modu-latorer, så som taksanmedisiner (så som taksol, paclitaksel, taksoter, docetaksel), podofylotoksiner eller vinkaalkaloider (vinkristin, vinblastin), b) antimetabolittmedisiner (så som 5-fluoruracil, cytarabin, gemcitabin, purinanaloger så som pentostatin, metotreksat), c) alkyleringsmidler eller nitrogensenneper (så som nitrosoureaer, syklofosfamid eller ifosfamid), d) medisiner som har DNA som mål, så som antrisyklinmedisinene adriamycin, doksorubicin, farmorubicin eller epirubicin, e) medisiner som har topoisomeraser som mål, så som etoposid, f) hormoner og hormonagonister eller -antagonister, så som østrogener, antiøstrogener (tamoksifen og beslektede forbindelser) og androgener, flutamid, leuprorelin, goserelin, cyprotron eller oktreotid, g) medisiner som har signaltransduksjon i tumorceller som mål, innbefattende antistoffderivater så som herceptin, h) alkylerende medisiner, så som platinamedisiner (cis-platina, karbonplatina, oksaliplatina, paraplatina) eller nitrosoureaer,

i) medisiner som potensielt påvirker metastase av tumorer, så som matriksmetalloproteinaseinhibitorer,

j) genterapi- og antisense-midler,

k) antistoffterapeutika,

1) andre bioaktive forbindelser av marin opprinnelse, spesielt didemninene, så som aplidin,

m) steroidanaloger, spesielt deksametason,

n) medisiner mot betennelse, innbefattende ikke-steroidale midler (så som acetaminofen eller ibuprofen) eller steroider og deres derivater, spesielt deksametason, og

o) antiemetiske medisiner, innbefattende 5HT-3-inhibitorer (så som gramisetron eller ondasetron), og steroider og deres derivater, spesielt deksametason.

Pasientreaksjoner er blitt observert ved kliniske forsøk med ET-743 som viser nytten av behandlingsmetoden.

Fase I kliniske undersøkelser og farmakokinetisk analyse viser at ET-743 presenterer et positivt terapeutisk vindu med håndterbar giftighet innen det doseringsområde som er nødvendig for klinisk effektivitet ved behandling av kreftpasienter.

Metoden består i å administrere medisin ved hjelp av intra-venøs infusjon med det anbefalte dosenivå (RD) med eller uten kombinasjon av andre terapeutiske midler.

ET-743 leveres og lagres som et sterilt, lyofilisert pro-dukt, bestående av ET 743 og eksipiens i henhold til en oppskrift som er tilstrekkelig for terapeutisk anvendelse, spesielt en oppskrift som inneholder mannitol og et fosfatsalt bufret til en tilstrekkelig pH.

En foretrukken oppskrift som viser forbedret stabilitet ved høyere lagringstemperatur, er én oppnådd fra 1 000 ml av 0,9% natriumklorid eller en annen egnet infusjonsvehikkel, 250 ug ET-743 med 250 mg mannitol, 34 mg mpnokaliumfosfat og fosforsyre for å regulere til en pH mellom 4,00 og 6,00, idet 4,80 er den foretrukne pH. Produktet blir lyofilisert og lagret kaldt, mellom +4 °C og -20 °C, og beskyttet mot lys før bruk.

Tilberedning av den rekonstituerte oppløsning utføres under aseptiske betingelser ved å tilsette destillert vann i en mengde av 5 ml for hvert 250 ug av ET-743 og risting i kort tid for å oppløse de faste stoffer.

Tilberedningen av infusjonsoppløsningen utføres også under aseptiske betingelser ved å fjerne det rekonstituerte oppløsnings-volum svarende til den dose som er beregnet for hver pasient og ved langsomt å injisere det nødvendige rekonstituerte oppløsnings-volum i en infusjonspose eller -flaske som inneholder mellom 100 og 1 000 ml av 0,9% natriumkloridoppløsning, hvoretter det hele blir homogenisert ved hjelp av langsom risting for hånd. ET-743-infusjonsoppløsningen bør tilføres intravenøst, så snart som mulig, innen 48 timer etter tilberedningen. PVC- og polyetylen-infusjonssystemer så vel som klart glass, er foretrukne beholdere og ledningsmaterialer.

Tilførselen utføres i sykluser, og ved den foretrukne tilførselsmetode gis en intravenøs infusjon av ET734 til pasientene den første uke av hver syklus, og pasientene gis anledning til å komme seg i resten av syklusen. Den foretrukne varighet av hver syklus er enten 3 eller 4 uker. Flere sykluser kan gis etter behov. Medisin kan også tilføres hver av de første dager i hver syklus. Doseringsforsinkelser og/eller doseringsreduksjoner og programreguleringer utføres etter behov i avhengighet av den enkelte pasients behandlingstoleranse, og spesielt er dosereduk-sjoner anbefalt for pasienter med høyere serumnivåer enn normalt for levertransaminaser eller alkalisk fosfatase, eller bilirubin.

Den anbefalte dose (RD) er den høyeste dose som med sikkerhet kan gis en pasient som frembringer tolererbar, håndterbar og reversibel toksisitet i overensstemmelse med "Common Toxicity Criteria" (vanlige toksisitetskriterier) etablert av National Cancer Institute (USA), idet ikke flere enn 2 av 6 pasienter oppviser noen dosebegrensende toksisiteter (DLT). Retnings-linjer for behandling av kreft krever ofte tilførsel av kjemo-terapeutiske midler i den høyeste sikre dose ved hvilken toksisitet er håndterbar, for å oppnå maksimal effektivitet (DeVita, V.T. Jr., Hellman, S. og Rosenberg, S.A., Cancer: Principles and Practice of Oncology, 3. utg., 1989, Lipincott, Philadelphia).

DLT for ET743 ved anvendelse av denne behandlingsmetode ble ved kliniske undersøkelser bestemt å være myeloundertrykkelse og illebefinnende. Disse undersøkelser fastslo et anbefalt dosenivå på 1 500 ug pr. m<2> kroppsoverflateareal for 24 timers infusjoner eller 1 650 ug pr. m<2> kroppsoverf lateareal for 3 timers infusjoner. Doser på 1 800 ug pr. m<2> eller derover resulterte i at en for stor fraksjon av pasienter oppviste DLT og ble således bestemt å være for giftig for sikker tilførsel.

Mens et tilfelle av brystkreftrespons som ble rapportert i juni -98 ble iakttatt for et dosenivå på 1 800 ug/m<2>, var dette et nivå som ble betraktet som usikkert for en hvilken som helst infusjonsgrad fordi 2 av 4 pasienter oppviste alvorlige dosebegrensende giftreaksjoner. Et annet tidligere rapportert tilfelle innbefattet en reaksjon hos en melanompasient etter en 1 times infusjon, hvilken metode ikke tillater å nå det anbefalte dosenivå uten dosebegrensende trombocytopeni og utmattelse.

ET-743 kan sikkert administreres med et dosenivå på eller under den anbefalte dose (RD).

Spesielt intravenøs infusjon over 24 timer med et dosenivå mellom 500 og 1 500 ug pr. m<2> kroppsoverflateareal, fortrinnsvis mellom 1 000 og 1 500 ug pr. m<2> kroppsoverflateareal, idet den sistnevnte er RD for dette program som bestemt ved kliniske for-søk.

Spesielt blir intravenøs infusjon egnet utført over 3 timer med et dosenivå mellom 500 og 1 650 ug pr. m<2> kroppsoverf lateareal, fortrinnsvis mellom 1 000 og 1 650 ug pr. m2 kroppsoverflateareal, idet sistnevnte er RD for dette program som bestemt ved kliniske forsøk.

En alternativ metode er en intravenøs infusjon over 5 på hverandre følgende dager, 24 timer daglig, ved RD for dette program på 1 625 ug pr. m<2> kroppsoverflateareal.

Når ET 743 anvendes i kombinasjon med andre terapeutiske midler, kan det være nødvendig å regulere doseringene av begge midler.

Tidligere hadde de eneste biologiske reaksjoner som ble rapportert for administreringen av ET743, vært observert hos dyr eller in vitro modeller, kjent for å være notorisk unøyaktige hva gjelder deres nytte for å forutsi reaksjoner hos menneskepasienter eller hos menneskepasienter ved eksperimentelle iscenesettinger hvor en effektiv, sikker behandlingsmetode var utilgjengelig (enten var den anvendte dosering en giftig dose som var betydelig høyere enn den anbefalte dose eller administreringsprogrammet var ikke egnet).

Ved kliniske forsøk under anvendelse av metoden ble egnede plasmanivåer oppnådd hos pasienter ved RD, og av største viktighet var det at objektivt målbare reaksjoner demonstrerte bevis på klinisk fordel for pasienter.

Definisjoner for pasientreaksjoner er adoptert fra WHO Common Toxicity Criteria og reaksjonene bestemt ved å følge standard medisinsk praksis på området.

Objektive reaksjoner ble oppnådd hos pasienter med frem-skredne og/eller metastatiske kreftformer som var upåvirkelige av tidligere behandlinger, hvilke innbefattet mykvev, ben og gastrointestinalt, stromalt sarkom, brystkreft og melanom. Bevis på aktivitet under anvendelse av en rekke forskjellige suboptimale programmer og som også var blitt iakttatt i fremskredet okulart melanom og mesoteliom, og en positiv klinisk markørreaksjon ved ovariekreft, antyder at metoden vil være nyttig også for behandling av disse sykdommer.

Nærmere bestemt har behandling med denne metode vist reaksjoner hos kreftpasienter med fremskreden og/eller metastatisk sykdom, hvilke oppviste tiltagende sykdom etter tidligere å ha vært behandlet med etablerte terapier.

En foretrukken metode innbefatter derfor å identifisere kreftpasienter som er blitt behandlet for kreft, spesielt pasienter som har mottatt kjemoterapi, og å behandle dem med ET743.

Spesielt har behandling med denne metode også vist reaksjoner hos pasienter med sarkom innbefattende mykvev, ben og gastrointestinalt, stromalt sarkom. Spesielt har behandling med denne metode vist reaksjoner hos pasienter med mykvevssarkom. Spesielt har behandling med denne metode vist reaksjoner hos pasienter med bensarkom. Spesielt har behandling med denne metode vist reaksjoner hos pasienter med gastrointestinalt, stromalt sarkom. Spesielt har behandling med denne metode vist reaksjoner hos pasienter med brystkreft.

Tabellen, figur 1, viser reaksjoner iakttatt med denne behandlingsmetode.

Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved hjelp av de følgende eksempler som angår kliniske forsøk med mennesker.

Eksempel 1

Data ble analysert fra forsøk med 24 timers iv kontinuerlig infusjon av ET 743 hver 3. eller 4. uke med 1 500 ug/m<2>.

Farmakokinetikk for ET-743 overvåkes hos alle pasienter under den første behandlingssyklus for å fastslå variasjon mellom pasienter og mulige korreksjoner med klinisk aktivitet eller toksisitet.

Pasientpopulasj on:

16 pasienter med fremskreden/metastatisk mykvevssarkom (STS).

12 pasienter med mykvevssarkom uten tidligere kjemoterapibehandlinger. 8 pasienter med fremskreden/metastatisk, gastrointestinal, stromal tumor (GIST).

Sikkerhet/toksisiteter iaktatt:

Toleransen overfor behandlingen var meget god.

Kvalmefornemmelse ble i det vesentlige eliminert ved anvendelse av deksametason som et profylaktisk antiemetisk middel. Myelounderetrykkelse.

Forbigående/asymptomatisk transaminitt.

Utmattelse.

Data viste ingen betydelige forskjeller med data for den tidlige fase I.

Effektivitet

6 av 10 evaluerbare STS-pasienter uten noen tidligere kjemo-terapibehandling har oppvist stabil sykdom eller mindre reaksjoner etter 2 terapisykluser, 4 av 12 evaluerbare STS-pasienter med tidligere kjemoterapi-behandling har oppvist stabil sykdom eller mindre reaksjoner etter 2 terapisykluser, foreløpig tegn på aktivitet ble observert i liposarkom, leiomyosarkom og synovialsarkom.

Eksempel 2

Data ble analysert fra et forsøk.med 24 timers i v kontinuerlig infusjon av ET 743 hver 3. uke med 20 forbehandlede pasienter med avansert/metastatisk brystkreft, med et dosenivå på 1 500 ug/m<2>.

Karakteristika for pasientpopulasjon:

20 kvinner,

som alle oppviste målbar sykdom og utvikling da studien begynte alder 33 til 64 år (middel 50 år)

prestasjonsstatus 0-1 (ECOG-kriterier)

minimum antall involverte organer: 2 (område 1-6)

sykdomssteder:

Minimum antall av tidligere kjemoterapibehandlinger 2 (1-6)

Sikkerhet/toksisiteten

Samlet antall av sykluser administrert 56

minimum antall av sykluser pr. pasient 2 (område 1-8) Antall av toksisiteter av grad 3 eller 4 rapportert pr. syklus.

Data viste ingen betydelige forskjeller med data fra tidlig fase I.

Effektivitet

For 16 evaluerbare pasienter ble to delreaksjoner iakttatt (lungehinne- og brysthudengasjement) som varte 3,5 og over 2 måneder for pasienter uten primærmotstand mot noen forbehand-lingsmedisin. 6 pasienter oppnådde sykdomsstabilisering (over 2, 3, 3, over 3, 4,5 og over 6 måneder) innbefattende to med opprett-holdt minskning i CA 15-3 som er en markør for denne sykdom.

Eksempel 3

Data ble analysert fra et forsøk med 24 h iv kontinuerlig infusjon av ET 743 hver 3. uke for 20 forbehandlede frem-skredne/metastatisk mykvevssarkompasienter idet samtlige, bortsett fra to pasienter, ble behandlet med et dosenivå på 1 500 ug/m<2>.

Karakteristika for pasientpopulasjon:

39 pasienter/22 kvinner

35 mykvevssarkom (STS)

3 osteosarkom (OS)

1 Ewing-sarkom (ES)

22 pasienter hadde omfattende sykdom da undersøkelsen begynte, med 56% sykdomsutvikling under tidligere kur alder 16 til 71 år (middel 45 år)

ytelsesstatus 0 (0-2) (ECOG-kriterier)

Minimum antall tidligere kjemoterapibehandlinger 2 (1-7)

De fleste pasienter hadde som tidligere kjemoterapibehandlinger mottatt antrasykliner og alkylatorer.

Sikkerhet/toksiteter:

Data viste ingen betydelige forskjeller med data fra tidlig fase I.

Effektivitet

For 34 evaluerbare pasienter,

ble 4 delreaksjoner (11,7%) iakttatt, hvorav to ble fullstendig reaksjon etter kirurgisk inngrep

3 mindre reaksjoner ble iakttatt, hvorav én ble fullstendig reaksjon etter kirurgisk inngrep 11 sykdomsstabiliseringer, hvorav de fleste varte i 3 måneder eller lengre Reaksjoner ble iakttatt for forskjelllige histologiske typer, innbefattende 2 av 3 osteosarkomer, på alle sykdomssteder, innbefattende innvollsmetastaser, med voluminøs og ikke-voluminøs sykdom, og i antrasyklinmotstandsdyktige og ikke-motstandsdyktige tumorer.

Claims

1. Anvendelse av ET743 for fremstilling av et médikament for behandling av det menneskelige legemet mot kreft, hvor medikamentet er formulert for å være egnet til intravenøs administrering av ET743 ved. en dose på 500 til 1650 mikrogram per m<2> med en infusjonstid på 2 til 24 timer, noe som medfører klinisk forbedring..

2. Anvendelse av ET743 ifølge krav 1, hvor ET743 administreres ved en dose på 1000 til 1500 mikrogram per m<2>.

3. Anvendelse av ET743 ifølge krav 1, hvor ET743 administreres i intravenøse infusjonssykluser ved intervaller på 1 til 6 uker.

4. Anvendelse av ET743 ifølge krav 1, hvor ET743 administreres med en infusjonstid på omtrent 3 timer.

5. Anvendelse av ET743 ifølge krav 1, hvor ET743 administreres med en infusjonstid på omtrent 24 timer.

6. Anvendelse av ET743 ifølge krav 1, hvor ET743 administreres med intervaller på 1 uke.

7. Anvendelse ifølge krav 3, hvor pasientene tillates å restituere seg i løpet av den gjenværende syklusen.

8. Anvendelse ifølge krav 3, hvor syklusen er 3 eller 4 uker.

9. Anvendelse av ET743 ifølge krav 1, hvor kreften er melanom, leiomyosarkom, tykktarmsstromalt-sarkom, magestromalt-sarkom, osteosarkom, liposarkom, brystkreft, ovarialkreft, mesoteliom eller okulart melanom.

10. Anvendelse av ET743 ifølge krav 1, hvor kreften har metastasert.

11. Anvendelse av ET743 ifølge krav 1, hvor mennesket tidligere er behandlet for kreft med kjemoterapi.

12. Anvendelse av ET743 ifølge krav 1, hvor ET743 administreres i en dose på mellom 1 000 og 1 500 mikrogram per m<2> kroppsoverflateareal ved hjelp av intravenøs infusjon i løpet av en periode på 24 timer gitt i flere sykluser på 3 til 4 uker hver med en enkelt administrering av medisinen den første dag av hver syklus.

13. Anvendelse av ET743 ifølge krav 1, hvor ET743 administreres i en dose på mellom 1 000 og 1 650 mikrogram per m<2> kroppsoverflateareal ved hjelp av intravenøs infusjon i løpet av en periode på 3 timer gitt i flere sykluser på 3 til 4 uker hver med en enkelt administrering av medisinen den første dag av hver syklus.