MXPA01011562A - Composiciones y usos de et743 para tratar cancer. - Google Patents
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Abstract
Se usa ET743 en la preparacion de un medica tratar el cancer en el cuerpo humano.
Description
COMPOSICIONES Y USOS DE ET743 PARA TRATAR CÁNCER
La presente invención se refiere al tratamiento de canceres.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El cáncer comprende un grupo de neoplasmas malignos q ue se pueden d ividir en dos categorías: los carcinomas, que
10 comprenden la mayoría de los casos observados en las cl ínicas, y otros cánceres menos frecuentes, que incluyen : leucemia , linfoma, tumores del sistema nervioso central y sarcomas . Los carcinomas tienen su origen en tejidos epiteliales, mientras que los sarcomas se desarrollan a partir de tejidos conectores y de aquellas
15 estructuras que tuvieron su origen en tejidos mesodérmicos. Los sarcomas pueden afectar, por ejemplo, el músculo o el hueso, y ocurren en los huesos, la vejiga, los riñones, el hígado, los pu l mones, la parótida o el bazo. El cáncer es invasor y tiende a formar metástasis e n
20 n uevos s itios . Se esparce directamente hacia los tejidos circundantes y puede ser diseminado a través de los sistemas linfático y circulatorio. Están disponibles muchos tratamientos para el cáncer, incluyendo cirugía e irradiación para enfermedad localizada, y fármacos. Sin embargo, la eficacia de los
25 tratamientos disponibles sobre muchos tipos de cáncer es limitada,
•¿^^e y son necesarias nuevas formas de tratamiento que muestren beneficio clínico. Esto es especialmente cierto para aquellos pacientes que presentan enfermedad avanzada y/o metastásica. También es aplicable a pacientes que recaen con enfermedad progresiva después de haber sido tratados previamente con terapias establecidas, para los cuales el tratamiento ulterior con la misma terapia es sumamente inefectivo debido a la adquisición de resistencia o de limitaciones en la administración de terapias, debido a las toxicidades asociadas. La quimioterapia juega una parte importante en el tratamiento del cáncer, ya que es necesaria para el tratamiento de cánceres avanzados con metástasis distantes y frecuentemente ayuda a la reducción del tumor antes de cirugía; y se ha desarrollado muchos fármacos contra el cáncer con base en diversos modos de acción. Las ecteinascidinas son alcaloides marinos y algunos de ellos poseen potente actividad antitumoral in vitro. Se había informado previamente de varias ecteinascidinas en la literatura de patentes y en la literatura científica. Por ejemplo, la patente estadounidense No. 5,089,273 describe composiciones de materia novedosas extraídas del invertebrado marino tropical Ecteinascidia turbinada, y designadas en ella ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B y 770. Esos compuestos son útiles como agentes antibacterianos y/o antitumorales en mamíferos.
La patente estadounidense No. 5,256,663 describe composiciones farmacéuticas que comprenden material extraído del invertebrado marino Ecteinascidia turbinata, y designado allí ecteinascidinas; y el uso de dichas composiciones como agentes antibacterianos, antivirales y/o antitumorales en mamíferos. La patente estadounidense No. 5,478,932 describe ecteinascidinas aisladas del tunicato caribeño Ecteinascidia turbinata, que da protección in vivo contra el linfoma P388, el melanoma B16, el sarcoma M5076 de los ovarios, el carcinoma de pulmón de Lewis y los xenoinjertos de carcinoma de pulmón humano LX-1 y de mama humana MX-1. La patente estadounidense No. 5,654,426 describe varias ecteinascidinas aisladas del tunicato caribeño Ecteinascidia turbinata, que dan protección in vivo contra el linfoma P388, el melanoma B16, el sarcoma de ovarios M5076, el carcinoma de pulmón de Lewis y los xenoinjertos de carcinoma de pulmón humano LX-1 y carcinoma mamario humano MX-1. La patente estadounidense No. 5,721,362 describe un proceso de síntesis para la formación de compuestos de ecteinascidina y estructuras relacionadas. Otros antecedentes pueden ser encontrados ilustrativamente en: Corey, E. J., J. Am. Chem. Soc, 1996, 118, páginas 9202-9203; Rinehart y coautores, Journal of National Products, 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources", tomo 53, páginas 771-792; Rinehart y coautores, Puré and Appl. Chem., 1990, "Biologically active natural products", tomo 62, páginas 1277-1280; Rinehart y coautores, J. Org. Chem., 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770: Potent antitumour Agents from the Caribbean Tunicatae Ecteinascidia turbinata", tomo 55, páginas 4512-4515; Wright y coautores, J. Org. Chem., 1990, "Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata" , tomo 55, páginas 4508-4512; Sakai y coautores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1992, "Additional antitumour ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo", tomo 89, 11456-11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs", tomo 266, páginas 1324; Koenig, K. E., Asymmetric Synthesis, ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, tomo 5, 1985, página 71; Barton y coautores, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1982, "Synthesis and Properties of a series of Sterically Hindered Guanidine Bases", página 2085; Fukuyama y coautores, J. Am. Chem. Soc, 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Saframycin B", tomo 104, página 4957; Fukuyama y coautores, J. Am. Chem. Soc, 1990, "Total Synthesis of (+)-Saframycin A", tomo 112, página 3712; Saito y coautores, J. Org. Chem., 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermedíate to Saframycin A", tomo 54, 5391; Still y coautores, J. Org. Chem., 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Modérate Resolution", tomo 43, página 2923; Kofron, W. G, Baclawski, L. M., J. Org. Chem., 1976, tomo 41, 1879; Guan y coautores, J. Biomolec. Struc. & Dynam., tomo 10, páginas 793-817 (1993); Shamma y coautores, "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids", página 206 (1979); Lown y coautores, Biochemistry, 21, 419-428 (1982); Zmijewski y coautores, Chem. Biol. Interactions, 52, 361-375 (1985); Ito, CRC CRIT. Rev. Anal. Chem., 17, 65-143 (1986); Rinehart y coautores, "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989", páginas 613-626; D. D. Breimer, D. J. A. Cromwelin, K. K. Midha, eds., Amsterdam Medical Press B. V., Noordwijk, Países Bajos (1989); Rinehart y coautores, "Biological Mass Spectrometry", 233-258, eds. Burlingame y otros, Elsevier, Amsterdam (1990); Guan y coautores, Jour. Biomolec. Struct. & Dynam., tomo 10, páginas 793-817 (1993); Nakagawa y coautores, J. Amer. Chem. Soc, 111: 2721-2722 (1989); Lichter y coautores, "Food and Drugs from the Sea Proceedings", (1972), Marine Technology Society, Washington, D. C, 1973, 117-127; Sakai y coautores, J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 9017; García-Rocha y coautores, Brit. J. Cáncer, 1996, 73: 875-883; y Pommier y coautores, Biochemistry, 1996, 35: 13303-13309. En particular, se ha encontrado que la ecteinascidina 743 también exhibe acción promisoria cuando se prueba en modelos animales tales como, por ejemplo, cuando se evalúa contra xenoinjertos de cáncer de mama, melanoma de pulmón de célula no pequeña y cáncer de ovarios. Un documento acerca de la actividad antitumoral in vitro del agente marino novedoso Ecteinascidina 743 (ET-743, NSC- 648766) contra tumores humanos, explantado de pacientes, Annals of Oncology, 9: 981-987, 1998, es típico de los informes in vivo. Los autores concluyen de sus datos que la exposición continua o protraída puede incrementar la actividad. En el mismo número de esa diario, en las páginas 989-993, un documento acerca de la dependencia de programa in vitro de mielotoxicidad y citotoxicidad de Ecteinascidina 743 (ET-743), concluye que la exposición prolongada podría representar el mejor programa de administración.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Se ha desarrollado un método para tratar pacientes humanos con ET743, que conduce a una mejora clínica.
MODALIDADES DE LA INVENCIÓN
Así pues, la presente invención provee un método para tratar cualquier mamífero, principalmente un humano, afectado por cáncer; que comprende administrar al individuo afectado una cantidad terapéuticamente efectiva de ET743, o una composición farmacéutica del mismo. La presente invención se refiere también a preparaciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo ET743, así como a los procesos para su preparación. Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen líquidos (soluciones, suspensiones o emulsiones) con composición adecuada para administración intravenosa, y pueden contener el compuesto puro o en combinación con cualquier portador u otros compuestos farmacológicamente activos. La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención es por medio de infusión intravenosa. Se prefiere usar tiempos de infusión hasta de 72 horas, más preferible de 2 a 24 horas, siendo lo más preferido alrededor de 3 o alrededor de 24 horas. Los tiempos de infusión breves, que permiten que se lleve a cabo el tratamiento sin permanencia nocturna en el hospital, son especialmente convenientes. Sin embargo, la infusión puede efectuarse durante las 24 horas, o aún durante más tiempo, si se requiere. Se puede llevar a cabo la infusión a intervalos adecuados, por ejemplo de 1 a 6 semanas. Posteriormente en este texto están dados lineamientos adicionales. La dosis correcta del compuesto variará de acuerdo con la formulación particular, el modo de aplicación y el sitio particular, el anfitrión y el tumor que están siendo tratados. Otros factores, como la edad, el peso del cuerpo, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la condición del anfitrión, las combinaciones de fármaco, las sensibilidades a la reacción y la severidad de la enfermedad, tendrán que ser tomados en cuenta. Se puede llevar a cabo continuamente la administración, o bien periódicamente, dentro de la dosis máxima tolerada. Se puede usar el compuesto ET743 y las composiciones de esta invención con otros fármacos para proveer una terapia de combinación. Los demás fármacos pueden formar parte de la misma composición o pueden ser provistos como una composición separada para administrarla al mismo tiempo o en un tiempo diferente. La identidad del otro fármaco no está limitada particularmente, y los candidatos adecuados incluyen: a) fármacos con efectos antimitóticos, especialmente aquellos que se destinan a elementos citoesqueletales, que incluyen moduladores de microtúbulo, como los fármacos de taxano (tales como taxol, paclitaxel, taxotere, docetaxel); las podofilotoxinas o vinca-alcaloides (vincristina, vinblastina); b) fármacos antimetabolito (como 5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, análogos de purina, como pentostatin, metotrexato); c) agentes alquilantes o mostazas de nitrógeno (como nitrosoureas, ciclofosfamida o ifosfamida); d) fármacos que están destinados al ADN, tales como los fármacos de antracicllna: adriamicina, doxorubicina, farmorubicina o epirubicina e) fármacos que están destinados a topoisomerasas, como etoposide; f) hormonas y agonistas y antagonistas de hormonas, como estrógenos, antiestrógenos (tamoxifen y compuestos relacionados) y andrógenos, flutamida, leuprorelin, goserelin, cyprotrone u octreotide;
g) fármacos que están destinados a la transducción de señal en células tumorales, que incluyen derivados de anticuerpos, tales como herceptin; h) fármacos alquilantes, tales como los fármacos de platino (cis- 5 platin, carbonplatin, oxaliplatin, paraplatin) o las nitrosoureas; i) fármacos que afectan potencialmente la metástasis de tumores, tales como los inhibidores de metaloproteinasa de matriz; j) agentes para terapia de genes y agentes de sentido contrario; 10 k) terapéuticos de anticuerpo; I) otros compuestos bioactivos de origen marino, principalmente las didemninas, tales como aplidina; m) análogos esteroidales, en particular dexametasona; n) fármacos anti-inflamatorios, que incluyen agentes no 15 esteroidales (tales como acetaminofen o ibuprofen) o esteroides y sus derivados, en particular dexametasona; y o) fármacos antieméticos, que incluyen los inhibidores de 5HT-3 (tales como gramisetron u ondasetron), y esteroides y sus derivados, en particular dexametasona. 20 La presente invención se extiende también a los compuestos de la invención para usarlos en un método de tratamiento, y al uso de los compuestos en la preparación de una composición para el tratamiento del cáncer. Las respuestas de paciente han sido observadas en 25 análisis clínicos con ET-743, que demuestran la utilidad del método
-ajÉ-a de tratamiento. Los estudios clínicos de fase I y el análisis farmacocinético demuestran que ET-743 presenta una ventana terapéutica positiva con toxicidad manejable, en la escala de dosis req uerida para la eficacia clínica en el tratamiento de pacientes con cáncer. El método consiste en la administración del fármaco mediante infusión intravenosa, durante un periodo de 72 horas o menos , al nivel de dosis recomendado (RD), con o sin combinación con otros agentes terapéuticos . Se suministra ET-743 y se lo almacena como un p rod ucto liofilizado estéril , q ue consiste de ET 743 y excipiente, en una formu lación adecuada para uso terapéutico, en particular una formulación q ue contiene mannitol y una sal fosfato, reg ulada a un pH adecuado. U na formulación preferida, q ue muestra estabilidad mejorada a temperatura elevada de almacenamiento, es uno que se obtiene a partir de 1000 ml de cloruro de sodio al 0.9% u otro veh ículo de infusión adecuado; 250 µg de ET-743 con 250 mg de mannitol , 34 mg de fosfato de monopotasio y ácido fosfórico para aj ustar a un pH entre 4.00 y 6.00, siendo el pH preferido 4.80. Se liofiliza el producto y se lo almacena en frío, entre + 4°C y -20°C, y se lo protege contra la luz, hasta que se usa. Se lleva a cabo la preparación de la solución reconstituida bajo condiciones de asepsia, añadiendo agua destilada en una cantidad de 5 ml por cada 250 µg de ET-743, y sacudiendo durante un tiempo corto para disolver los sólidos. También se lleva a cabo la preparación de la solución de infusión bajo condiciones asépticas, extrayendo el volumen de solución reconstituida, que corresponde a la dosis calculada para cada paciente, e inyectando lentamente el volumen requerido de solución reconstituida en una bolsa o botella de infusión que contiene entre 100 y 1000 ml de solución al 0.9 por ciento de cloruro de sodio; después de lo cual se homogeniza el total mediante sacudimiento manual lento. Se debe administrar intravenosamente la solución de infusión de ET-743, tan pronto como sea posible, dentro de las 48 horas posteriores a su preparación. Se prefiere como materiales de recipiente y de conducto el PVC y los sistemas de infusión de polietileno, así como el vidrio claro. Se lleva a cabo la administración en ciclos, en el método de aplicación preferido se administra a los pacientes una infusión intravenosa de ET734 la primera semana de cada ciclo; se deja que los pacientes se recuperen durante el resto del ciclo. La duración preferida de cada ciclo es de 3 o 4 semanas; se puede administrar ciclos múltiples, según se necesite. También se puede administrar el fármaco cada uno de los primeros días de cada ciclo. Las demoras de dosis y/o las reducciones de dosis, y los ajustes del programa son efectuados según sea necesario, dependiendo de la tolerancia individual del paciente a los tratamientos; en particular, se recomienda las reducciones para pacientes con niveles de transaminasas hepáticas o de fosfatasa alcalina, o de bil i rrubina en el suero, superiores a los normales. La dosis recomendada (DR) es la dosis máxima que puede ser administrada de manera segura a un paciente, produciendo toxicidad tolerable, manejable y reversible, de acuerdo con los criterios comunes de toxicidad establecidos por el Instituto Nacional del Cáncer (en E. U . A.), sin que más de dos de seis pacientes presenten ninguna toxicidad limitadora de dosis (DLT, acrónimo por sus siglas en inglés: Dose Limiting Toxicity). Los li neamientos para la terapia del cáncer frecuentemente piden la administración de los agentes quimioterapéuticos a la máxima dosis segura, a la que la toxicidad es manejable, a fin de lograr el máximo de eficacia (DeVita , V. T. Jr. , Hellman , S y Rosenberg , S. A. , Cáncer: Principies and Practice of Oncology, 3a. edición, 1989, Lipincott, Filadelfia, E. U . A.). Se determinó que las DLT para ET743 usando este método de tratamiento, en estud ios clínicos, eran mielosupresión e indisposición. Estos estudios establecieron un nivel de dosis recomendado de 1500 microg ramos por metro cuadrado de área de superficie del cuerpo, para i nfusiones de 24 horas, o 1650 microgramos por metro cuadrado de área de superficie del cuerpo, para infusiones de tres horas. Las dosis de 1800 microgramos por metro cuad rado, o superiores, dieron por resultado una fracción demasiado grande de pacientes que presentaban DLT y, de tal
i^^s^^ j^ manera, se determinó que eran demasiado tóxicas para administrarlas en forma segura. Si bien se observó un caso de una respuesta de cáncer de mama, informado en junio del 98, a un nivel de dosis de 1800 microgramos por metro cuadrado, éste es un nivel considerado inseguro, a cualquier régimen de infusión, debido a que 2 de cada 4 pacientes presentaron severas respuestas tóxicas, limitadoras de dosis. Otro caso informado previamente involucró una respuesta en un paciente con melanoma después de infusión durante una hora; método que no permite alcanzar el nivel de dosis recomendado sin trombocitopenia y fatiga, limitadoras de dosis. Se puede administrar de manera segura ET-743 a un nivel de dosis a o por debajo de la dosis recomendada (DR). En particular, la infusión intravenosa se efectúa durante 24 horas a un nivel de dosis entre 500 y 1500 microgramos por metro cuadrado de área de superficie del cuerpo, de preferencia entre 1000 y 1500 microgramos por metro cuadrado de área de superficie del cuerpo; siendo esta última la DR para este programa, según se determina en ensayos clínicos. En particular, una infusión intravenosa es efectuada adecuadamente durante tres horas a un nivel de dosis de entre 500 y 1650 microgramos por metro cuadrado de área de superficie del cuerpo; de preferencia entre 1000 y 1650 microgramos por metro cuadrado de área de superficie del cuerpo; siendo esta última la DR para este programa, según se determinó en ensayos clínicos.
Otras formas de tratamiento incluyen la infusión intravenosa durante 72 horas a la DR para este programa, de 1050 microg ramos por metro cuad rado de área de superficie del cuerpo. Un procedimiento alternativo es una infusión intravenosa durante cinco días consecutivos, 24 horas diarias, a la DR para este programa de 1625 microgramos por metro cuadrado de área de superficie del cuerpo. Cuando se usa ET743 en combinación con otros agentes terapéuticos, puede ser necesario ajusfar las dosis de ambos agentes. Previamente, las únicas respuestas biológicas informadas a la administración de ET743 hab ían sido observadas en a nimales o en modelos in vitro, que se sabe que son notoriamente imprecisos con respecto a su utilidad para predecir respuestas en pacientes humanos, o en pacientes humanos en disposiciones experimentales, donde no estaba disponible un método seguro y efectivo de tratamiento (ya sea q ue la dosis usada fue una dosis tóxica, significativamente elevada con respecto a la dosis recomendada, o bien que el programa de administración no era el apropiado). En los ensayos clínicos usando el método de esta i nve nción, se obtuvo niveles apropiados e n el plasma , en pacientes a la D R, y de manera muy importante, las respuestas mensurables en forma objetiva demostraron evidencia de beneficio clínico para los pacientes.
Las definiciones para las respuestas de los pacientes son adoptadas de los criterios de toxicidad comunes de la OMS, y se determinó las respuestas siguiendo la práctica medica común y corriente en el campo. Se obtuvo respuestas objetivas en pacientes con cánceres avanzados y/o metastásicos, refractarios a tratamientos previos, que incluyeron: tejido suave, estroma de hueso y gastrointestinal, sarcoma, cáncer de mama y melanoma. También se ha observado evidencia de actividad, usando una variedad de programas subóptimos en melanoma ocular avanzado y en mesotelioma, y una respuesta de marcador clínico positiva en cánceres de ovarios sugiere que el método de esta invención será útil también para el tratamiento de estas enfermedades. En particular, el tratamiento con este método ha mostrado respuestas en pacientes con cáncer, con enfermedad avanzada y/o metastásica, que exhibían enfermedad progresiva después de haber sido tratados previamente con terapias establecidas. Un método particular de esta invención, por lo tanto, implica identificar pacientes con cáncer, que han sido tratados para cáncer, particularmente pacientes que han recibido quimioterapia y se los ha tratado con ET743. En particular, el tratamiento con este método también ha mostrado respuestas en pacientes con sarcomas, que incluyen tejido blando, hueso y sarcomas estromales gastrointestinales. En particular, el tratamiento con este método ha mostrado respuestas en pacientes con sarcomas de tejido blando. En particular, el tratamiento con este método ha mostrado respuestas en pacientes con sarcomas de hueso. En particular, el tratamiento con este método ha mostrado respuestas en pacientes con sarcomas estromales gastrointestinales. En particular, el tratamiento con este método ha mostrado respuestas en pacientes con cánceres de mama. La tabla de la figura 1 muestra las respuestas observadas con este método de tratamiento. Se ilustra adicionalmente la invención por medio de los siguientes ejemplos, que se refieren a ensayos clínicos en humanos.
EJEMPLO 1
Se analizó los datos procedentes de ensayos con infusión IV continua durante 24 horas, de ET 743 cada 3 o 4 semanas a 1500 µg/m2. Se vigila la farmacocinética de ET-743 en todos los pacientes durante el primer ciclo de terapia, para determinar la variabilidad entre pacientes y las posibles correlaciones con la actividad clínica o la toxicidad. Población de pacientes: 16 pacientes con sarcoma de tejido blando (STS, acrónimo por su designación en inglés: Soft Tissue Sarcoma) avanzado/con metástasis; 12 pacientes con sarcoma de tejido blando, sin tratamientos previos por quimioterapia; 8 pacientes con tumor estromal gastrointestinal (GIST, acrónimo por su designación en inglés: Gastrointestinal Stromal Tumor) avanzado/con metástasis. Seguridad/toxicidades observadas: La tolerancia del tratamiento fue muy buena. Se eliminó esencialmente la náusea por medio del uso de dexametasona como antiemético profiláctico. Mielosupresión. Transaminitis tempo ral /a sintomática. Fatiga. Los datos no mostraron diferencias significativas con los datos de fase I temprana. Eficacia: Seis de cada 10 pacientes con STS evaluables, sin ningún tratamiento por quimioterapia previo, habían exhibido enfermedad estable, o respuestas menores, después de 2 ciclos de terapia. Cuatro de cada 12 pacientes con STS evaluables, con tratamiento por quimioterapia previo, habían exhibido enfermedad estable o respuestas menores después de dos ciclos de terapia. Se observó evidencia preliminar de actividad en liposarcoma, leimiosarcoma y sarcoma sinovial.
EJEMPLO 2
Se analizó los datos procedentes de un ensayo con infusión IV continua durante 24 horas, de ET 743 cada tres semanas, en veinte pacientes con cáncer de mama avanzado/con metástasis, que habían sido previamente tratadas, a un nivel de dosis de 1500 µg/m2. Características de la población de pacientes: 20 mujeres, todas presentan enfermedad mensurable y que avanza, a una edad de entrada en estudio de 33 a 64 años (media, 50 años). Estado funcional: 0-1 (criterios ECOG). Número mínimo de órganos implicados: 2 (escala 1-6) Sitios de enfermedad: Piel 12 (60%) Hígado 10 (50%) Hueso 9 (45%) Nodos linfáticos 6 (30%) Pleuropulmonar 6 (30%). Número mínimo de tratamientos previos con quimioterapia: 2 (1-6)
Pacientes tratadas previamente con antraciclinas 20 Pacientes tratadas previamente con Taxanes 16 Pacientes resistentes a antraciclinas y Taxanes 5 Pacientes resistentes a Taxanes únicamente 2 Pacientes resistentes a antraciclinas únicamente 3 Seguridad / toxicidades: • Número total de ciclos administrados: 56 Número mínimo de ciclos por paciente 2 (escala 1-8) Número de toxicidades de grado 3 o 4 informadas por ciclo: Neutropenia 25 (50% 10 Trombocitopenia 4 (2%) Transaminitis reversible 34 (60%) Astenia (grado 2/3) 13 (23%) Los datos no mostraron diferencias significativas con los datos de fase I temprana. 15 Eficacia: En 16 pacientes evaluables, se observó dos respuestas parciales (involucramiento pleuropulmonar y de piel torácica) que duraron 3.5 y más de dos meses, en pacientes sin resistencia primaria a ningún fármaco de tratamiento previo. Seis pacientes 20 obtuvieron estabilización de la enfermedad (más de 2, 3, 3, más de 3, 4.5 y más de 6 meses), incluyendo dos con disminución sostenida en CA 15-3, un marcador para esta enfermedad.
EJEMPLO 3 25
gg^tta^&^j^ Se analizó los datos procedentes de un análisis con infusión IV continua durante 24 horas, de ET 743 cada tres meses, en pacientes con sarcoma de tejido blando avanzado/metastásico, previamente tratado; habiendo sido tratados todos los pacientes, 5 excepto dos, a un nivel de dosis de 1500 µg/m2. Características de la población de pacientes: 39 pacientes /22 mujeres. 35 con sarcoma de tejido bando (STS) 3 con osteosarcoma (OS) 10 1 con sarcoma de Ewing (ES) 22 pacientes tuvieron enfermedad voluminosa al iniciar el estudio, con 56 por ciento de avance de la enfermedad, bajo el régimen anterior; edad, de 16 a 71 años (media, 45 años). 15 Estado funcional 0 (0-2) (criterios ECOG) Número mínimo de tratamientos previos por quimioterapia: 2 (1-7). La mayoría de los pacientes había recibido, como tratamientos previos de quimioterapia, antraciclinas y alquiladores. Seguridad /toxicidades: 20 Número total de ciclos administrados: 137 Número mínimo de ciclos por paciente: 2 (escala 1-12). Número de toxicidades de grado 3 o 4 informadas, por ciclo: Neutropenia: 34% con 6.5% febriles Trombocitopenia 5% 25 Transaminitis aguda, reversible, 44%
ta»*^*"^*»^ J""" - - - .^^^gUJ Astenia (grado 2/3) 13 (23%). Los datos no mostraron diferencias significativas con los datos de fase I temprana. Eficacia: • En 34 pacientes evaluables: se observó 4 respuestas parciales(11.7%), dos de las cuales se hicieron respuesta completa post-quirúrgica. se observó tres respuestas menores, una de las cuales se volvió respuesta completa post-quirúrgica; 11 estabilizaciones de
10 enfermedad, la mayoría de las cuales duró tres meses o más. Se observó respuestas en diversos tipos histológicos,
• incluyendo dos de tres osteosarcomas, en todos los sitios de enfermedad, incluyendo metástasis viscerales, en enfermedades voluminosas y no voluminosas, y en tumores refractarios a la
15 antraciclina y no refractarios a la antraciclina.
Claims (11)
1 .- El uso de ET743 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cuerpo humano, contra el 5 cáncer.
2.- Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende ET743 para infusión intravenosa, para tratar cáncer humano.
3.- Un método para tratar cáncer en un paciente 10 humano, caracterizado porque comprende administrar ET743.
4.- Un método para tratar cáncer avanzado y/o con • metástasis, previamente tratado, en un paciente humano, caracterizado porque comprende administrar ET743.
5.- Un método para tratar cáncer resistente o refractario 15 a otros tratamientos, en un paciente humano, caracterizado porque comprende administrar ET743.
6.- Un método para tratar sarcoma en un paciente humano, caracterizado porque comprende administrar ET743.
7.- Un método para tratar sarcoma de tejido blando en 20 un paciente humano, caracterizado porq ue comprende administrar ET743.
8.- Un método para tratar sarcoma óseo en un paciente humano, caracterizado porque comprende administrar ET743.
9.- Un método para tratar cáncer de mama en un 25 paciente humano, caracterizado porque comprende administrar Wkm¡M*»<~i***liíé? ET743.
10.- Un método para tratar cáncer en un paciente humano, caracterizado porque comprende administrar una dosis de ET743 de entre 1000 y 1500 microgramos por metro cuadrado de • área de la superficie del cuerpo, por medio de infusión intravenosa, durante un periodo de 24 horas, aplicada en ciclos múltiples de tres a cuatro semanas cada uno, con una sola administración del fármaco el primer día de cada ciclo.
11.- Un método para tratar cáncer en un paciente 10 humano, caracterizado porque comprende administrar una dosis de ET743, de entre 1000 y 1650 microgramos por metro cuadrado de • área de la superficie del cuerpo, por medio de infusión intravenosa, durante un periodo de tres horas, aplicada en ciclos múltiples de 3 a 4 semanas cada uno, con una sola administración del fármaco el 15 primer día de cada ciclo.
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