PL198185B1 - Zastosowanie Ekteinascydyny 743 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej - Google Patents
Zastosowanie Ekteinascydyny 743 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznejInfo
- Publication number
- PL198185B1 PL198185B1 PL352931A PL35293100A PL198185B1 PL 198185 B1 PL198185 B1 PL 198185B1 PL 352931 A PL352931 A PL 352931A PL 35293100 A PL35293100 A PL 35293100A PL 198185 B1 PL198185 B1 PL 198185B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cancer
- sarcoma
- hours
- administration
- dose
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 17
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 40
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 claims description 31
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 22
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 19
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010055008 Gastric sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005927 Myosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 4
- 201000002077 muscle cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002660 colon sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 10
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 10
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241000798369 Ecteinascidia turbinata Species 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 4
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241000798368 Ecteinascidia Species 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMKHFHFSEWJQID-UHFFFAOYSA-N Saframycin B Natural products COC1=C(C)C(=O)C2=C(CC3C4N(C)C(CN3C2CNC(=O)C(=O)C)CC5=C4C(=O)C(=C(C)C5=O)OC)C1=O LMKHFHFSEWJQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 231100000026 common toxicity Toxicity 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 208000011932 ovarian sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229930190585 Saframycin Natural products 0.000 description 1
- 101100537665 Trypanosoma cruzi TOR gene Proteins 0.000 description 1
- 241000251555 Tunicata Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000008208 central nervous system sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 201000010387 gastric liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- JNEGMBHBUAJRSX-SHUHUVMISA-N saframycin a Chemical compound C([C@H](N1C)[C@@H]2C#N)C(C(C(C)=C(OC)C3=O)=O)=C3[C@@H]1[C@H](C1)N2[C@@H](CNC(=O)C(C)=O)C2=C1C(=O)C(C)=C(OC)C2=O JNEGMBHBUAJRSX-SHUHUVMISA-N 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007631 thrombocytopenia 4 Diseases 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/56—Materials from animals other than mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie Ekteinascydyny 743 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej stosowanej do leczenia raka u cz lowieka, w którym Ekteinascydyna 743 ma form e u zytkow a odpowiedni a do po- dawania w cyklach poprzez do zyln a infuzj e w odst epach 1-6 tygodni z okresem trwania infuzji 2 do 24 godzin, prowadz ac do poprawy stanu klinicznego. 18. Zastosowanie Ekteinascydyny 743 do otrzymywania leku do leczenia pacjenta cz lowieka dotkni etego rakiem, w terapii laczonej, w której Ekteinascydyna 743 ma form e u zytkow a odpowiedni a do podawania pacjentowi z deksametazonem, prowadz ac do poprawy stanu klinicznego. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie Ekteinascydyny 743 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej stosowanej do leczenia raka u człowieka.
Rak obejmuje grupę złośliwych nowotworów, które mogą być podzielone na dwie kategorie, rak obejmujący większość przypadków obserwowanych w klinikach, i inne rzadziej występujące raki, które obejmują białaczkę, chłoniaka, guzy centralnego układu nerwowego i mięsaka. Raki powstają w komórkach nabłonka, podczas gdy mięsaki rozwijają się z tkanek łącznych i tych struktur, które powstają w tkankach mezodermy. Mięsaki mogą atakować, na przykład, mięsień lub kość i występują w kościach, pęcherzu, nerkach, wątrobie, płucu, śliniance lub śledzionie.
Rak jest inwazyjny i wykazuje tendencję do przerzucania się do nowych miejsc. Rozprzestrzenia się bezpośrednio do otaczających tkanek i może być rozsiewany poprzez układy limfatyczny i krążenia. W leczeniu raka dostępne są różne sposoby obejmujące operacje chirurgiczne i naświetlanie w przypadku choroby zlokalizowanej i leki. Skuteczność dostępnych sposobów leczenia wielu rodzajów raka jest jednak ograniczona i istnieje zapotrzebowanie na nowe, ulepszone sposoby leczenia wykazujące korzyść kliniczną. Jest to szczególnie ważne dla pacjentów z zaawansowaną i/lub przerzutową chorobą. Jest to również ważne dla pacjentów z postępującą chorobą, nawracającą po uprzednim leczeniu z zastosowaniem ustalonych terapii, w przypadku której dalsze leczenie przy pomocy tej samej terapii jest przeważnie nieefektywne z powodu nabycia oporności lub ograniczeń w stosowaniu terapii, wynikających ze związanej z nią toksyczności.
Chemioterapia odgrywa znaczną rolę w leczeniu raka, ponieważ jest wymagana w leczeniu zaawansowanych raków z rozległymi przerzutami i jest często przydatna w zmniejszaniu raka przed zabiegiem chirurgicznym, i opracowano wiele leków przeciwrakowych opartych o różne sposoby działania.
Ekteinascydyny (ecteinascidins) stanowią alkaloidy morskie i niektóre z nich posiadają silne działanie przeciwrakowe in vitro. Istnieją doniesienia w literaturze patentowej i naukowej na temat niektórych ektenaiscydyn.
Opis patentowy US 5 089 273 ujawnia na przykład nowe kompozycje materiału wyekstrahowanego z tropikalnego bezkręgowca morskiego, Ecteinascidia turbinata, i oznaczonych tam jako ektenaiscydyny 729, 743, 745, 759A, 759B i 770. Związki te są użyteczne jako środki przeciwbakteryjne i/lub przeciwrakowe u ssaków.
Opis patentowy US 5 256 663 ujawnia kompozycje farmaceutyczne zawierające materiał wyekstrahowany z tropikalnego bezkręgowca morskiego, Ecteinascidia turbinata, i oznaczonych tam jako ekteinascydyny i zastosowanie takich kompozycji jako środków przeciwbakteryjnych, przeciwwirusowych i/lub przeciwrakowych u ssaków. Dokument ten nie ujawnia jednak ani nie sugeruje sposobu podawania lub harmonogramu dozowania Ekteinascydyny 743 dla efektywnego leczenia raka, prowadzącego do poprawy stanu klinicznego.
Opis patentowy US 5 478 932 ujawnia ekteinascydyny wyodrębnione z osłonicy karaibskiej Ecteinascidia turbinata, które in vivo dostarczają zabezpieczenia wobec chłoniaka P388, czerniaka B16, mięsaka jajnika M5076, raka płuc Lewisa, i ksenoprzeszczepów ludzkiego raka płuca LX-1 i ludzkiego raka sutkowego MX-1.
Opis patentowy US 5 654 426 ujawnia niektóre ekteinascydyny wyodrębnione z osłonicy karaibskiej Ecteinascidia turbinata, która in vivo dostarcza zabezpieczenia wobec chłoniaka P388, czerniaka B16, mięsaka jajnika M5076, raka płuc Lewisa i ksenoprzeszczepów ludzkiego raka płuca LX-1 i ludzkiego raka sutkowego MX-1.
Opis patentowy US 5 721 362 ujawnia proces syntetyczny tworzenia związków ekteinascydynowych i struktur pokrewnych.
Dalsze przykłady ilustrujące znajdują się w: Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, str. 9202-9203; Rinehart i współpracownicy, Journal of National Products, 1990, Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources (Związki bioaktywne ze źródeł morskich l lądowych), tom 53, str. 771-792; Rinehart i współpracownicy, Pure and Appl. Chem., 1990, Biologically active natural products (Związki naturalne aktywne biologicznie), tom 62, str. 1277-1280; Rinehart i współpracownicy, J. Org. Chem., 1990, Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B i 770: Potent Antitumor Agents from Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata (Ekteinascydyny 729, 743, 745, 759A, 759B i 770: Potencjalne środki przeciwrakowe z osłonicy karaibskiej Ecteinascidia turbinata), tom 55, str. 45124515; Wright i współpracownicy, J. Org. Chem., 1990, Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids
PL 198 185 B1 from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinate (Przeciwrakowe alkaloidy tetraizochinolinowe z Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinate), tom 55, str 4508-4512; Sakai i współpracownicy., Proc. Natl. Sci. USA 1992, Additional antitumour ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo (Dodatkowe przeciwrakowe ekteinascydyny z osłonicy karaibskiej: Struktury krystaliczne i aktywność in vivo), tom 89, 11456-11460; Science 1994, Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs (Chemiczni poszukiwacze przeszukują morza w celu znalezienia obiecujących leków), tom 266, str. 1324; Koenig, K.E., Asymmetric Synthesis, wyd. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, Fl, tom 5, 1985, str 71; Barton i współpracownicy, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1982, Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guanidine Bases (Synteza i własności serii sterycznie zatłoczonych zasad guanidynowych), str. 2085; Fukuyama i współpracownicy, J. Am. Chem. Soc., 1982, Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Saframycin B (Stereokontrolowana totalna synteza (+)-saframycyny B), tom 104, str. 4957; Fukuyama i współpracownicy, J. Am. Chem. Soc., 1990, Total Synthesis of (+)-Saframycin A (Totalna synteza (+)-saframycyny A), tom 112, str. 3712; Saito i współpracownicy, J. Org. Chem., 1989, Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A (Synteza saframycyn: Otrzymywanie kluczowego tricyklicznego laktamu produktu pośredniego do saframycyny A), tom 54, 5391; Still i współpracownicy, J. Org. Chem., 1978, Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution (Szybkie metody chromatograficzne do rozdziału preparatywnego o średniej rozdzielczości), tom 43, str. 2923; Kofron, W. G.; Baclawski, L.M., J. Org. Chem., 1976, tom 41, 1879; Guan i współpracownicy, J. Biomolec. Struc.& Dynam., tom 10, str. 793-817 (1993); Shamma i współpracownicy, Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids (Przypisanie przesunięć dla amin i alkaloidów w NMR węglowym C-13), str. 206 (1979); Lown i współpracownicy, Biochemistry, 21,419-428 (1982); Zmijewski i współpracownicy, Chem. Biol. Interactions, 52, 361-375 (1985); Ito, CRC CRIT. Rev. Anal.Chem., 17, 65-143 (1986); Rinehart i współpracownicy, Topics in Pharmaceutical Sciences 1989 str. 613-626, D.D. Breimer, D.J.A. Cromwelin, K.K. Midha, wyd., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, Holandia (1989); Rinehart i współpracownicy, Biological Mass Spectrometry, 233-258, wyd. Burlingame i współpracownicy, Elsevier Amsterdam (1990); Guan i współpracownicy, Jour. Biomolec. Struct. & Dynam., tom 10, str. 793-817 (1993); Nagawa i współpracownicy, J. Amer. Chem. Soc., 111: 2721-2722 (1989); Lichter i współpracownicy, Food and Drugs from the Sea Proceedings (Żywność i leki z produktów wydobytych z morza), (1972), Marine Technology Society, Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai i współpracownicy, J. Amer. Chem. Soc., 1996,118: 9017; Garcia-Rocha i współpracownicy, Brit. J. Cancer, 1996, 73: 875-883; i Pommier i współpracownicy, Biochemistry, 1996, 35:13303-13309.
Stwierdzono, że szczególnie ekteinascydyna 743 również wykazuje obiecujące działanie podczas prób na modelach zwierzęcych, jak na przykład podczas oceny względem ksenoprzeszczepów raka piersi, nie-drobnokomórkowego raka płuc, czerniaka i raka jajnika.
Typowa dla sprawozdań in vivo jest publikacja na temat aktywności przeciwrakowej in vitro nowego środka morskiego, ekteinascydyny 743 (ET-743, NSC-648766) względem raków ludzkich przeszczepionych od pacjentów, Annals of Oncology, 9: 981-987, 1998. Autorzy stwierdzają na podstawie wyników, że stała lub przedłużająca się ekspozycja może wzmacniać aktywność. W tym samym wydaniu tego czasopisma na stronach 989-993 w artykule na temat zależności w schemacie in vitro toksyczności dla szpiku i cytotoksyczności ekteinascydyny-743 (ET-743) przedstawiono wnioski, że przedłużona ekspozycja może stanowić najlepszy schemat podawania.
Zgodne z wynalazkiem jest zastosowanie Ekteinascydyny 743 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej stosowanej do leczenia raka u człowieka, w którym Ekteinascydyna 743 ma formę użytkową odpowiednią do podawania w cyklach poprzez dożylną infuzję w odstępach 1-6 tygodni z okresem trwania infuzji 2 do 24 godzin, prowadząc do poprawy stanu klinicznego
Korzystnie według wynalazku Ekteinascydyna 743 ma formę użytkową odpowiednią do podawania poprzez infuzję w czasie około 3 godzin albo równie korzystnie Ekteinascydyna 743 ma formę użytkową odpowiednią do podawania poprzez infuzję w czasie około 24 godzin.
Szczególnie korzystne jest zastosowanie według wynalazku, jeżeli Ekteinascydyna 743 ma formę użytkową odpowiednią do podawania poprzez infuzję w odstępach 1 tygodnia oraz jeżeli przez resztę trwania cyklu pozwala się pacjentowi wracać do zdrowia oraz jeżeli długość cyklu trwa 3 lub 4 tygodnie.
Szczególnie korzystne jest zastosowanie według wynalazku jeżeli rakiem jest czerniak, mięśniako-mięsak, zrębowy mięsak okrężnicy, zrębowy mięsak żołądkowy, mięsak kości, tłuszczako4
PL 198 185 B1
-mięsak, rak piersi, rak jajnika, międzybłoniak lub czerniak oka, a także jeżeli rakiem jest rak dający przerzuty oraz w przypadkach gdy człowiek był uprzednio leczony na raka, z zastosowaniem chemioterapii.
Zastosowanie według wynalazku jest korzystne jeżeli Ekteinascydyna 743 ma formę użytkową odpowiednią do podawania dawki Ekteinascydyny 743 pomiędzy 1000 i 1500 mikrogramów na m2 powierzchni ciała drogą infuzji dożylnej w czasie 24 godz., podawanej w wielokrotnych cyklach 3 do 4 tygodniowych, każdy z pojedynczym podawaniem leku pierwszego dnia każdego cyklu, a także jeżeli Ekteinascydyna 743 ma formę użytkową odpowiednią do podawania dawki Ekteinascydyny 743 pomiędzy 1000 i 1650 mikrogramów na m2 powierzchni ciała drogą infuzji dożylnej w czasie 3 godz., podawanej w wielokrotnych cyklach 3 do 4 tygodniowych, każdy z pojedynczym podawaniem leku pierwszego dnia każdego cyklu, przy czym to ostatnie zastosowanie jest szczególnie korzystne jeżeli Ekteinascydyna 743 ma formę użytkową odpowiednią do podawania drogą infuzji dożylnej dawki 1500 mikrogramów na m2 powierzchni ciała drogą infuzji dożylnej w czasie 24 godz., podawanej w wielokrotnych cyklach 3 tygodniowych, każdy z pojedynczym podawaniem leku pierwszego dnia każdego cyklu.
Zastosowanie według wynalazku gdy Ekteinascydyna 743 ma formę użytkową odpowiednią do podawania drogą infuzji dożylnej wyżej określonej dawki jest korzystne w przypadku gdy rakiem jest czerniak, gdy rakiem jest mięśniako-mięsak, zrębowy mięsak okrężnicy, zrębowy mięsak żołądkowy lub tłuszczako-mięsak, gdy rakiem jest rak piersi, gdy rakiem jest rak jajnika, a także gdy rakiem jest międzybłoniak lub czerniak oka.
Zgodne z wynalazkiem jest też zastosowanie Ekteinascydyny 743 do otrzymywania leku do leczenia pacjenta człowieka dotkniętego rakiem, w terapii łączonej, w której Ekteinascydyna 743 ma formę użytkową odpowiednią do podawania pacjentowi z deksametazonem, prowadząc do poprawy stanu klinicznego.
Przykłady realizacji wynalazku
Przykłady kompozycji farmaceutycznych, które zawierają jako składnik aktywny Ekteinascydynę 743 oznaczaną dalej ET743, obejmują płyn (roztwory, zawiesiny lub emulsje) o odpowiednim składzie do podawania dożylnego, i mogą one zawierać związek czysty lub w połączeniu z jakimkolwiek nośnikiem lub z innymi farmakologicznie aktywnymi związkami.
Podawanie kompozycji zawierającej ET743 odbywa się na drodze wlewu dożylnego. Korzystnie stosowane są czasy wlewu do 72 godzin, bardziej korzystnie 2 do 24 godzin, z najbardziej korzystnymi albo około 3 albo około 24 godzin. Szczególnie korzystne są krótkie czasy wlewu, które zezwalają na prowadzenie leczenia bez konieczności pozostawania na noc w szpitalu. Jeśli jednak jest to konieczne wlew może trwać około 24 godzin lub nawet dłużej. Wlewu można dokonać w odpowiednich przerwach czasowych, powiedzmy 1 do 6 tygodni.
Właściwa dawka związku jest zróżnicowana dla poszczególnych preparatów, sposobu podawania, i konkretnego umiejscowienia (situs), pacjenta oraz nowotworu poddanego leczeniu. Powinny być wzięte pod uwagę inne czynniki takie jak wiek, waga ciała, płeć, dieta, czas podawania, szybkość wydalania, stan pacjenta, kombinacje leku, wrażliwość reakcji i stan zaawansowania choroby. Podawanie może być przeprowadzone w sposób ciągły lub okresowy w zakresie maksymalnej tolerowanej dawki.
Związek ET743 i zawierające go kompozycje farmaceutyczne mogą być stosowane z innymi lekami w terapii połączonej. Inne leki mogą tworzyć część tej samej kompozycji, lub być dostarczane jako oddzielna kompozycja do podawania w tym samym czasie lub różnym czasie.
W przeprowadzonych próbach klinicznych z ET-743 obserwowano reakcję pacjentów demonstrując użyteczność określonego według wynalazku jej zastosowania.
Faza l badań klinicznych i analiza farmakokinetyczna demonstrują, że ET-743 stanowi pozytywne terapeutycznie rozwiązanie o kontrolowanej toksyczności w zakresie dawki wymaganej dla skuteczności klinicznej w leczeniu pacjentów z rakiem.
Badanie obejmuje podawanie leku drogą wlewu dożylnego w czasie 72 godzin lub krótszym na poziomie zaleconej dawki (RD) w połączeniu lub nie z innymi środkami terapeutycznymi.
ET-743 jest dostarczany i przechowywany jako sterylny, liofilizowany produkt, zawierający ET 743 i zaróbkę w preparacie odpowiednim do użycia terapeutycznego, szczególnie w preparacie zawierającym mannit i sól fosforanową, buforowane do odpowiedniego pH.
Korzystny preparat, który wykazuje udoskonaloną trwałość w podwyższonej temperaturze przechowywania, to taki otrzymany z 1000 ml 0,9% chlorku sodowego lub innego odpowiedniego podłoża
PL 198 185 B1 stosowanego w płynach do infuzji (wlewów), 250 ąg ET-743 z 250 mg mannitu, 34 mg fosforanu monopotasowego i kwasu fosforowego do uzyskania pH pomiędzy 4,00 i 6,00, korzystne pH to 4,80. Produkt jest liofilizowany i przechowywany w chłodnym miejscu, pomiędzy +4°C i -20°C i chroniony przed światłem, aż do chwili użycia.
Otrzymywanie infuzyjnego roztworu odtworzonego dokonywane jest w warunkach aseptycznych poprzez dodanie destylowanej wody w ilości 5 ml na każde 250 ąg ET-743 i wytrząsanie przez krótki czas w celu rozpuszczenia ciał stałych.
Otrzymywanie roztworu odtworzonego dokonywane jest również w warunkach aseptycznych poprzez przeniesienie odtworzonego roztworu w objętości odpowiadającej dawce obliczonej dla każdego pacjenta i powolne wstrzyknięcie wymaganej objętości odtworzonego roztworu do worka infuzyjnego lub butelki zawierających pomiędzy 100 i 1000 ml 0,9% roztworu chlorku sodowego, po czym całość jest poddana homogenizacji poprzez powolne wytrząsanie ręczne. Roztwór infuzyjny ET-743 powinien być podawany dożylnie tak szybko jak to możliwe w czasie 48 godzin po przygotowaniu. Korzystne materiały zbiornika i przewodów stanowią układy infuzyjne polichlorku winylowego i polietylenowe, jak również przezroczyste szkło.
Podawanie jest realizowane w cyklach, w korzystnym sposobie stosowania dożylna infuzja ET743 jest podawana pacjentowi przez pierwszy tydzień każdego cyklu, przez resztę cyklu pozwala się pacjentowi powracać do zdrowia. Korzystnie długość każdego cyklu wynosi 3 lub 4 tygodnie; jeśli konieczne można zastosować cykle wielokrotne. Lek można podawać również każdego pierwszego dnia każdego cyklu. Opóźnienia dawki i/lub redukcje dawki i regulacje schematu są realizowane, jeśli to potrzebne, w zależności od tolerancji leczenia dla indywidualnego pacjenta, redukcje dawki są polecane szczególnie dla pacjentów z wyższym niż normalnie poziomem w osoczu transaminaz wątrobowych lub fosfatazy alkalicznej, lub bilirubiny.
Dawka zalecana (RD) jest to najwyższa dawka, która może być bezpiecznie podawana pacjentowi, wytwarzając dopuszczalną, dającą się kontrolować i odwracalną toksyczność według Kryteriów typowych toksyczności (Common Toxicity Criteria) ustalonych przez Narodowy Instytut Raka (USA), z nie więcej niż 2 z 6 pacjentów wykazujących jakąkolwiek toksyczność ograniczającą dawkę (DLT). Wytyczne w przypadku leczenia raka często żądają podawania środków chemioterapeutycznych w najwyższej bezpiecznej dawce, przy której toksyczność daje się kontrolować w celu osiągnięcia maksymalnej skuteczności (DeVita, V.T. Jr, Hellman, S. l Rosenberg, SA, Cancer: Principles and Practice of Oncology, 3 wyd., 1989, Lipincott, Philadelphia).
Stosując tę metodę leczenia określono w badaniach klinicznych, że DLT dla ET743 stanowi mielosupresja i złe samopoczucie. Na podstawie tych badań ustalono poziom dawki zalecanej jako 1500 mikrogramów na m2 powierzchni ciała dla 24 godzinnych infuzji lub 1650 mikrogramów na m2 powierzchni ciała dla 3 godzinnych infuzji. Dawki 1800 mikrogramów na m2 lub powyżej dawały w wyniku zbyt dużą część pacjentów wykazujących DLT i tym samym określono je jako zbyt toksyczne do bezpiecznego podawania.
Natomiast przypadek reakcji raka piersi, zrelacjonowany w czerwcu 98, obserwowano na poziomie dawki 1800 mikrogramów/m2, poziom uznany za niebezpieczny dla każdej szybkości infuzji, ponieważ 2 z 4 pacjentów wykazało poważne reakcje toksyczne limitujące dawkę. Inny wcześniej relacjonowany przypadek obejmuje reakcję pacjenta z czerniakiem po 1 godzinnej infuzji, który to sposób nie pozwala na osiągnięcie poziomu zalecanej dawki bez limitujących dawkę małopłytkowości i zmęczenia.
ET-743 może być bezpiecznie podawany na poziomie dawki dla lub poniżej zalecanej dawki (RD).
W szczególności dożylna infuzja w czasie 24 godz. na poziomie dawki pomiędzy 500 i 1500 mikrogramów na m2 powierzchni ciała, korzystnie pomiędzy 1000 i 1500 mikrogramów na m2 powierzchni ciała, ta ostatnia stanowi RD dla tego schematu, jak określono w próbach klinicznych.
W szczególności dożylna infuzja odpowiednio jest dokonana w czasie 3 godz. na poziomie dawki pomiędzy 500 i 1650 mikrogramów na m2 powierzchni ciata, korzyste^ pomiędzy 1000 i 1650 mikrogramów na m2 powierzchni ciała, ta ostatnia stanowi RD dla tego schematu, jak określono w próbach klinicznych.
Inne postacie dawkowania obejmują dożylną infuzję w czasie 72 godzin na poziomie RD dla tego schematu 1050 mikrogramów na m2 powierzchni ciała.
Procedurę alternatywną stanowi dożylna infuzja w czasie 5 następujących po sobie dni, 24 godz. dziennie, dla RD dla tego schematu 1625 mikrogramów na m2 powierzchni ciała.
PL 198 185 B1
Jeśli ET743 jest stosowane w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi, dawki obydwu środków mogą wymagać dostosowania.
Jedyne biologiczne odpowiedzi, o których poprzednio doniesiono, na podawanie ET743, zaobserwowano w modelach zwierzęcych lub in vitro, znanych z notorycznej niedokładności, jeśli chodzi o ich użyteczność w przewidywaniu reakcji u pacjentów ludzi, lub u pacjentów ludzi w doświadczalnych ustawieniach, w których efektywny, bezpieczny sposób leczenia nie był dostępny (albo stosowana dawka była dawką toksyczną znacznie przewyższającą dawkę zalecaną lub schemat podawania nie był właściwy).
W próbach klinicznych wykorzystujących zastosowanie według wynalazku, odpowiednie poziomy w osoczu pacjentów były osiągane na poziomie RD, i co najważniejsze, obiektywnie mierzalne reakcje wykazywały dowód klinicznej korzyści dla pacjentów.
Definicje reakcji pacjenta są przyjęte z Kryteriów typowych toksyczności WHO (WHO Common Toxicity Criteria) i reakcje określono według standardowej praktyki medycznej w tej dziedzinie.
Reakcje obiektywne otrzymano u pacjentów z zaawansowanymi i/lub przerzutowymi rakami, opornymi na uprzednie leczenie, które obejmują mięsaki tkanek miękkich, kości i mięsaki zrębowe żołądkowo-jelitowe, raka piersi i czerniaka. Dowód aktywności, wykorzystujący różnorodne suboptymalne schematy, zaobserwowany również w zaawansowanym czerniaku oka i międzybłoniaku, i pozytywna reakcja na marker kliniczny raka jajnika sugerują, że zastosowanie według wynalazku będzie skuteczne w przypadkach również tych chorób.
W szczególności, zastosowanie ET743 według wynalazku wykazało korzystne reakcje u pacjentów z rakiem zaawansowanym i/lub przerzutowym, u których obserwowano postępującą chorobę po uprzednim leczeniu ustalonymi sposobami, w szczególności pacjentów poddanych chemioterapii. Te korzystne reakcje obserwowano u pacjentów z mięsakami, zwłaszcza obejmującymi mięsaki tkanek miękkich, mięsaki kości i zrębowe mięsaki żołądkowo-jelitowe, a także u pacjentów z rakami piersi.
Tabela (rysunek) przedstawia zaobserwowane reakcje na niniejszy sposób leczenia.
Wynalazek jest poniżej zilustrowany następującymi przykładami, które dotyczą prób klinicznych na ludziach.
P r z y k ł a d 1
Zanalizowano dane z prób z 24 godz. ciągłą infuzją dożylną ET743 co 3 lub 4 tygodnie w dawce 1500 i.ig/m'2
Farmakokinetykę ET743 monitorowano u wszystkich pacjentów podczas pierwszego cyklu leczenia celem oszacowania zróżnicowania między pacjentami i możliwymi korelacjami z kliniczną aktywnością i toksycznością.
Populacja pacjentów:
- 16 pacjentów z zaawansowanym/przerzutowym mięsakiem tkanek miękkich (STS);
- 12 pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich bez wcześniejszego leczenia chemioterapeutycznego;
- 8 pacjentów z zaawansowanym/przerzutowym rakiem zrębowym żołądkowo-jelitowym.
Obserwowane bezpieczeństwo/toksyczność:
Tolerancja leczenia była bardzo dobra.
Nudności zasadniczo wyeliminowane dzięki zastosowaniu deksametazonu jako profilaktycznego środka przeciwwymiotnego.
Mielosupresja.
Czasowe/bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy (transaminitis).
Zmęczenie.
Dane nie wykazały znaczących różnic w stosunku do danych wczesnej fazy l.
Skuteczność
- 6 z 10 poddanych ocenie pacjentów STS bez uprzedniego leczenia chemioterapeutycznego wykazało stabilną chorobę lub mniejsze reakcje po 2 cyklach leczenia;
- 4 z 12 poddanych ocenie pacjentów STS z wcześniejszym leczeniem chemioterapeutycznym wykazało stabilną chorobę lub mniejsze reakcje po 2 cyklach leczenia;
- wstępny dowód aktywności zaobserwowano w tłuszczako-mięsaku, mięśniako-mięsaku, i mięsaku maziówkowym.
PL 198 185 B1
P r z y k ł a d 2
Zanalizowano dane z próby 24 godz. ciągłej infuzji dożylnej z ET743, co 3 tygodnie, u 20 pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym/przerzutowym rakiem piersi, na poziomie dawki 1500 ug/m'2
Charakterystyka populacji pacjentów:
- 20 kobiet;
- u wszystkich wykazano chorobę mierzalną i postępującą na początku badań;
- wiek 33 do 64 lata (średnia 50 lat);
- stan wykonania 0-1 (kryterium ECOG);
- minimalna liczba zaatakowanych organów: 2 (zakres 1-6).
Lokalizacja choroby:
skórna 12 (60%) wątroba 10 (50%) kości 9 (45%) węzły chłonne 6 (30%) opłucnowo-płucna 6 (30%)
| Minimalna liczba wcześniejszych chemioterapii | 2 (1-6) |
| Pacjenci wcześniej leczeni antracyklinami | 20 |
| Pacjenci wcześniej leczeni taksanami | 16 |
| Pacjenci oporni na antracykliny i taksany | 5 |
| Pacjenci oporni tylko na taksany | 2 |
| Pacjenci oporni tylko na antracykliny | 3 |
| Bezpieczeństwo/toksyczność: | |
| Całkowita liczba zastosowanych cykli: | 56. |
| Minimalna liczba cykli na pacjenta: | 2 (zakres 1-8) |
| Liczba stopnia toksyczności 3 lub 4 zgłoszona na cykl. | |
| Neutropenia | 25 (50%) |
| Małopłytkowość | 4 (2%) |
| Odwracalne zwiększenie aktywności aminotransferazy 34 (60%) | |
| (transaminitis) | |
| Astenia (stopień 2/3) | 13 (23%) |
Dane nie wykazały znaczących różnic w stosunku do danych wczesnej fazy l.
Skuteczność
Wśród 16 ocenianych pacjentów zaobserwowano 2 cząstkowe reakcje (zajęcie chorobowe opłucnowo-płucne i skóry na klatce piersiowej) trwające 3,5 i ponad 2 miesiące u pacjentów bez pierwotnej oporności na każdy z leków stosowanych wcześniej do leczenia. U sześciu pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby (ponad 2, 3, 3, ponad 3, 4,5 i ponad 6 miesięcy), włączając w to dwóch z długotrwałym zmniejszeniem CA 15-3, markerem tej choroby..
P r z y k ł a d 3
Zanalizowano dane z próby 24 godz. ciągłej infuzji dożylnej z ET743, co 3 tygodnie, u 20 pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym/przerzutowym mięsakiem tkanek miękkich, wszystkich z wyjątkiem dwóch pacjentów, których leczono na poziomie dawki 1500 ąg/m .
Charakterystyka populacji pacjentów:
- 39 pacjentów/22 kobiety;
- 35 mięsaków tkanek miękkich (STS);
- 3 mięsaki kości (OS);
- 1 mięsak Ewinga (ES);
- 22 pacjentów wykazywało rozległą chorobę na początku badania, z 56% progresją choroby w warunkach wcześniejszego trybu leczenia;
- wiek 16 do 71 lat (średnia 45 lat);
- stan wykonania 0 (0-2) (kryteria ECOG).
Minimalna liczba wcześniejszych chemioterapii 2 (1-7).
Większość pacjentów poddano wcześniejszemu leczeniu chemioterapią z zastosowaniem antracyklin i związków alkilujących.
Bezpieczeństwo/toksyczność:
Całkowita liczba zastosowanych cykli 137.
PL 198 185 B1
34%, z 6,5% z gorączką 5%
44% (23%)
Minimalna liczba cykli na pacjenta 2 (zakres 1-12).
Liczba stopnia toksyczności 3 lub 4 zgłoszona na cykl.
Neutropenia
Małopłytkowość
Ostre, odwracalne zwiększenie aktywności aminotransferazy (transaminitis)
Astenia (stopień 2/3)
Dane nie wykazały znaczących różnic w stosunku do danych wczesnej fazy l.
Skuteczność
Wśród 34 ocenianych pacjentów:
- zaobserwowano 4 cząstkowe reakcje (11,7%), z których dwie stanowiły całkowitą reakcję pooperacyjną;
- zaobserwowano 3 mniejsze reakcje, z których jedna stanowiła całkowitą reakcję pooperacyjną; 11 przypadków stabilizacji choroby, z których większość trwała 3 miesiące lub więcej.
Reakcje obserwowano w różnych typach histologicznych, obejmujących 2 z 3 mięsaków kości, we wszystkich lokalizacjach choroby obejmujących przerzuty do trzewi, w chorobie rozległej i nierozległej, i w nowotworach opornych i nie opornych na antracykliny.
Claims (18)
- żż rakiem jest cczrniak,mięmięsak kości, tłuszczako1. ZaktosowakieEkteinakccydny 774 ddwytwakzzkia komppozcji farmaacstyycnej stosowakej do leczenia raka u człowieka, w którym Ekteinascydyna 743 ma formę użytkową odpowiednią do podawania w cyklach poprzez dożylną infuzję w odstępach 1-6 tygodni z okresem trwania infuzji 2 do 24 godzin, prowadząc do poprawy stanu klinicznego.
- 2. Zaktosowakieweeługzaktrz.1, z znmieenntym. żż EEteinakccydca 774 mm formm użżCtową odpowiednią do podawania poprzez infuzję w czasie około 3 godzin.
- 3. Zaktosom/akieweełużzaktrz.11 z znmieenntym. żż EEteinakccydca 774 mm formm użżCtową odpowiednią do podawania poprzez infuzję w czasie około 24 godzin.
- 4. Zaktosom/akieweełużzzktrz.1 albb2, albb3, z znmieenntym. żż EEteinakccCdca 773 mp formę użytkową odpowiednią do podawania poprzez infuzję w odstępach 1 tygodnia.
- 5. Zaktosowakierkeełuż gzatrz. 1 a Ibo22 a Ibo3, zzamieenntym, żż p rzzeresztę-r·wakiaccCiu pozwala się pacjentowi wracać do zdrowia.
- 6. Zaktosowakierkeełuż zzatrZz . a Ιιο-2 a Ibb3 , zzaalieenntyml, żż ddiżgśćccCk.ltnN^a 3 Iuż 0 tygodnie.
- 7. Zzkfośomakiewaełużzzktrz.1 a Ibo2 >aIbo 3 , zznmieenntymι.śniako-mięsak, zrębowy mięsak okrężnicy, zrębowy mięsak żołądkowy,-mięsak, rak piersi, rak jajnika, międzybłoniak lub czerniak oka.
- 8. ΖζιΟ-ο-^ιιθ k/wełuż kz^^ k klbo k, klbo k, kznmieenntym. kż kawern j jet ral kdjącc przerzuty.
- 9. ΖζιΟοοοο^ιιθμ^Κιζ zaatrZz i klbo 2. klbo k, z znmieenntym. kż kcłomieS koł utrzeenio leczony na raka, z zastosowaniem chemioterapii.
- 10. Zaktośomakiewaełużzzktrz.11 zznmieenntymι. żż EEteinakocydca 773 mm formm utytkową odpowiednią do podawania dawki Ekteinascydyny 743 pomiędzy 1000 i 1500 mikrogramów na m powierzchni ciała drogą infuzji dożylnej w czasie 24 godz., podawanej w wielokrotnych cyklach 3 do 4 tygodniowych, każdy z pojedynczym podawaniem leku pierwszego dnia każdego cyklu.
- 11. Zaktośomakiewaełużzzktrz.11 zznmieenntymι. żż EEteinakocydca 773 mm formm utytkową odpowiednią do podawania dawki Ekteinascydyny 743 pomiędzy 1000 i 1650 mikrogramów na m powierzchni ciała drogą infuzji dożylnej w czasie 3 godz., podawanej w wielokrotnych cyklach 3 do 4 tygodniowych, każdy z pojedynczym podawaniem leku pierwszego dnia każdego cyklu.
- 12. Zaktośomakiewaełuż zzktrz. z znmieenntymi. żż 2kteinakocydca 773 mm formm użżłkową odpowiednią do podawania drogą infuzji dożylnej dawki 1500 mikrogramów na m2 powierzchni ciała drogą infuzji dożylnej w czasie 24 godz., podawanej w wielokrotnych cyklach 3 tygodniowych, każdy z pojedynczym podawaniem leku pierwszego dnia każdego cyklu.
- 13. Zastosowanie według zastrz. 10 albo 11, albo 12, znamienne ty., że rakiem jest czerniak.PL 198 185 B1
- 14. Zastosowaniewedługzastrz.1 O albol 1, albol 2,znamiennetym, że rakiem jest mięśniako-mięsak, arębowy mięsak okrężnicy, arębowy mięsak żołądkowy lub tłgoacasks-miśosk.
- 15. Zastosowanie wsdłgg aastra. 10 albo 11, albo 12, nnmminnnn tym, żs rakiem jsst rak piersi.
- 16. Zastosowanie wsdłgg aastra. 10 albo 11, albo 12, nnmminnnn tym, żs rakiem jsst rak jajnika.
- 17. ZastosowakiewaSług zastrz.1O a^olT albo^znnmιiennntymi. żż raaiem jess mięśdabłoniak lub casmiak oka.
- 18. Zastosowakie EEteinasocydny 774 dd otrzamywakia I esk dd I escasia ppajesta ccłowiesk dotkniętsgo rakism, w tsrapii łącaonsj, w którsj Ektsinascydyna 743 ma formę użytkową odpowisdnią do podawania pacjsntowi a ddksamdtaaondm, prowadaąc do poprawy stanu klinicansgo.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9911183.3A GB9911183D0 (en) | 1999-05-13 | 1999-05-13 | Treatment of cancers |
| GBGB9911346.6A GB9911346D0 (en) | 1999-05-14 | 1999-05-14 | Treatment of cancers |
| GBGB9918534.0A GB9918534D0 (en) | 1999-08-05 | 1999-08-05 | Treatment of cancers |
| GBGB9927005.0A GB9927005D0 (en) | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Treatment of cancers |
| GBGB9927106.6A GB9927106D0 (en) | 1999-11-16 | 1999-11-16 | Cancer treatment |
| GB0007637A GB0007637D0 (en) | 2000-03-29 | 2000-03-29 | Antitumour compound |
| PCT/GB2000/001857 WO2000069441A1 (en) | 1999-05-13 | 2000-05-15 | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL352931A1 PL352931A1 (pl) | 2003-09-22 |
| PL198185B1 true PL198185B1 (pl) | 2008-06-30 |
Family
ID=27546594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL352931A PL198185B1 (pl) | 1999-05-13 | 2000-05-15 | Zastosowanie Ekteinascydyny 743 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8119638B2 (pl) |
| EP (3) | EP1716853B9 (pl) |
| JP (2) | JP2002544231A (pl) |
| KR (1) | KR20020019914A (pl) |
| CN (2) | CN1360503A (pl) |
| AR (1) | AR028476A1 (pl) |
| AT (3) | ATE500830T1 (pl) |
| AU (2) | AU777417B2 (pl) |
| BG (1) | BG65680B1 (pl) |
| BR (1) | BR0010531A (pl) |
| CA (1) | CA2373794C (pl) |
| CY (4) | CY1105818T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301482B6 (pl) |
| DE (4) | DE122008000013I1 (pl) |
| DK (3) | DK1176964T3 (pl) |
| ES (2) | ES2272279T3 (pl) |
| FR (1) | FR08C0013I2 (pl) |
| HU (2) | HU229866B1 (pl) |
| IL (2) | IL146434A0 (pl) |
| LU (1) | LU91418I2 (pl) |
| MX (1) | MXPA01011562A (pl) |
| MY (1) | MY164077A (pl) |
| NL (1) | NL300337I2 (pl) |
| NO (2) | NO324564B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ515423A (pl) |
| PL (1) | PL198185B1 (pl) |
| PT (3) | PT1176964E (pl) |
| SI (3) | SI1176964T1 (pl) |
| SK (1) | SK287580B6 (pl) |
| TR (1) | TR200103819T2 (pl) |
| UA (1) | UA74782C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000069441A1 (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY164077A (en) | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| MXPA02011319A (es) | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| EA005564B1 (ru) * | 2000-11-06 | 2005-04-28 | Фарма Мар, С.А. | Эффективные противоопухолевые лекарственные средства |
| GB0117402D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| KR20050038578A (ko) * | 2001-10-19 | 2005-04-27 | 파르마 마르, 에스.에이. | 항종양성 화합물의 암치료에 있어서의 향상된 용도 |
| GB0202544D0 (en) | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| SI1689404T1 (sl) * | 2003-11-13 | 2009-02-28 | Pharma Mar Sau | Kombinacija et-743 s 5-fluorouracil pro zdravili za zdravljenje raka |
| CN1897949A (zh) * | 2003-11-14 | 2007-01-17 | 马尔药品公司 | 包含使用et－743和紫杉醇来治疗癌症的联合疗法 |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| AU2005261860A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Pharma Mar, S.A. | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of BRCA1 |
| RU2359700C2 (ru) * | 2004-10-26 | 2009-06-27 | Фарма Мар С.А., Сосьедад Униперсональ | Пегилированный липосомальный доксорубицин в комбинации с эктеинасцидином 743 (ecteinescidin 743) |
| KR101188691B1 (ko) * | 2004-10-29 | 2012-10-09 | 파르마 마르 에스.에이. | 엑티나시딘 및 디사카라이드를 포함하는 제제 |
| GB0522082D0 (en) * | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| MX2008014404A (es) * | 2006-05-12 | 2008-11-27 | Pharma Mar Sa | Tratamientos anticancer con combinacion de docetaxel y ecteinascidin. |
| CA2703026A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Rafael Rosell Costa | Prognostic molecular markers for et-743 treatment |
| AU2017215603A1 (en) * | 2016-02-04 | 2018-08-09 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Trabectedin-inclusive injectable pharmaceutical composition for gastrointestinal external use and method for manufacturing the same |
| US11332480B2 (en) | 2017-04-27 | 2022-05-17 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral compounds |
| WO2020239478A1 (en) | 2019-05-28 | 2020-12-03 | Pharma Mar, S.A. | Trabectedin for treating sarcomas based on genomic markers |
| CN112574234B (zh) * | 2019-09-27 | 2022-05-24 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种海鞘素衍生物的制备方法 |
| BR112022020812A2 (pt) | 2020-04-15 | 2022-11-29 | Ever Valinject Gmbh | Composição farmacêutica compreendendo trabectedina e um aminoacido, formulação liofilizada e uma solução de injeção intravenosa compreendendo dita composição |
| EP3960177A1 (en) * | 2020-08-26 | 2022-03-02 | Anturec Pharmaceuticals GmbH | Composition comprising ttf-ngr for use in treating soft-tissue sarcoma |
| AU2022277799A1 (en) * | 2021-05-19 | 2023-12-21 | Pharma Mar, S.A. | Dosage regimens for ecubectedin |
| US12303506B2 (en) | 2022-01-20 | 2025-05-20 | Extrovis Ag | Trabectedin composition |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089273A (en) | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| US5149804A (en) * | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| AU589282B2 (en) * | 1986-06-09 | 1989-10-05 | University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759a, 759b and 770 |
| DE3635711A1 (de) | 1986-10-21 | 1988-04-28 | Knoll Ag | 5-nitrobenzo(de)isochinolin-1,3-dione, ihre herstellung und verwendung |
| GB8805268D0 (en) * | 1988-03-04 | 1988-04-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB9101221D0 (en) * | 1991-01-19 | 1991-02-27 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US5721352A (en) | 1991-02-19 | 1998-02-24 | University Of Florida Research Foundation | Entomopoxvirus expression system |
| FR2697752B1 (fr) | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| US5891704A (en) * | 1992-11-19 | 1999-04-06 | Anticancer, Inc. | Method to produce high levels of methioninase |
| WO1994026250A1 (en) * | 1993-05-14 | 1994-11-24 | Depotech Corporation | Method for treating neurological disorders |
| US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
| US20040059112A1 (en) | 1994-02-18 | 2004-03-25 | Rinehart Kenneth L. | Ecteinascidins |
| US5919816A (en) * | 1994-11-14 | 1999-07-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents |
| GB9508195D0 (en) | 1995-04-20 | 1995-06-07 | Univ British Columbia | Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation |
| US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
| DE69734290T2 (de) * | 1996-11-05 | 2006-07-06 | The Children's Medical Center Corp., Boston | Mittel zur hemmung von angiogenese enthaltend thalodomid und einen nsaid |
| IL123740A0 (en) * | 1997-03-28 | 1998-10-30 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists for the treatment of delayed emesis |
| US5985876A (en) | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Univ Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins |
| DE19720312A1 (de) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
| GB9801231D0 (en) * | 1997-06-05 | 1998-03-18 | Merck & Co Inc | A method of treating cancer |
| CZ301083B6 (cs) | 1998-04-06 | 2009-11-04 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ekteinascidinová sloucenina, farmaceutický prostredek ji obsahující a její použití |
| KR100643092B1 (ko) * | 1998-05-11 | 2006-11-10 | 파르마 마르, 에스.에이. | 엑테인아시딘 743의 대사산물 |
| US6124292A (en) | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| MY164077A (en) | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| AR035842A1 (es) | 1999-05-14 | 2004-07-21 | Pharma Mar Sa | Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo |
| JP5219323B2 (ja) | 2000-04-12 | 2013-06-26 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 抗腫瘍性エクチナサイジン誘導体 |
| US7247892B2 (en) | 2000-04-24 | 2007-07-24 | Taylor Geoff W | Imaging array utilizing thyristor-based pixel elements |
| MXPA02011319A (es) | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| US7420051B2 (en) | 2000-05-15 | 2008-09-02 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound |
| US20020137663A1 (en) | 2000-08-11 | 2002-09-26 | Forman Barry M. | The anti-neoplastic agent ET-743 inhibits trans activation by SXR |
| EA005564B1 (ru) | 2000-11-06 | 2005-04-28 | Фарма Мар, С.А. | Эффективные противоопухолевые лекарственные средства |
| EP1360337A1 (en) | 2001-02-09 | 2003-11-12 | The Regents Of The University Of California | Ecteinascidin family compounds: compositions and methods |
| US20030027799A1 (en) | 2001-03-30 | 2003-02-06 | Shire Biochem Inc. | Methods of treating cancer using a combination of drugs |
| GB0121285D0 (en) | 2001-09-03 | 2001-10-24 | Cancer Res Ventures Ltd | Anti-cancer combinations |
| KR20050038578A (ko) | 2001-10-19 | 2005-04-27 | 파르마 마르, 에스.에이. | 항종양성 화합물의 암치료에 있어서의 향상된 용도 |
| US20040019027A1 (en) | 2002-04-12 | 2004-01-29 | Barry Forman | Method of treating cerebrotendinous xanthomatosis |
| GB0312407D0 (en) | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| SI1689404T1 (sl) | 2003-11-13 | 2009-02-28 | Pharma Mar Sau | Kombinacija et-743 s 5-fluorouracil pro zdravili za zdravljenje raka |
| GB0326486D0 (en) | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| CN1897949A (zh) | 2003-11-14 | 2007-01-17 | 马尔药品公司 | 包含使用et－743和紫杉醇来治疗癌症的联合疗法 |
| AU2005261860A1 (en) | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Pharma Mar, S.A. | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of BRCA1 |
| AU2005288696A1 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Ecteinascidin compounds as anti -inflammatory agents |
| RU2359700C2 (ru) | 2004-10-26 | 2009-06-27 | Фарма Мар С.А., Сосьедад Униперсональ | Пегилированный липосомальный доксорубицин в комбинации с эктеинасцидином 743 (ecteinescidin 743) |
| KR101188691B1 (ko) | 2004-10-29 | 2012-10-09 | 파르마 마르 에스.에이. | 엑티나시딘 및 디사카라이드를 포함하는 제제 |
| DE602006020335D1 (de) | 2005-11-25 | 2011-04-07 | Pharma Mar Sa | Verwendung von parp-1-hemmern |
| MX2008014404A (es) | 2006-05-12 | 2008-11-27 | Pharma Mar Sa | Tratamientos anticancer con combinacion de docetaxel y ecteinascidin. |
-
2000
- 2000-05-13 MY MYPI20002107A patent/MY164077A/en unknown
- 2000-05-15 AR ARP000102321A patent/AR028476A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-15 DE DE122008000013C patent/DE122008000013I1/de active Pending
- 2000-05-15 CA CA002373794A patent/CA2373794C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 IL IL14643400A patent/IL146434A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-15 JP JP2000617900A patent/JP2002544231A/ja not_active Withdrawn
- 2000-05-15 EP EP06014005A patent/EP1716853B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 DE DE60030554T patent/DE60030554T8/de active Active
- 2000-05-15 AU AU45975/00A patent/AU777417B2/en not_active Expired
- 2000-05-15 CN CN00809976A patent/CN1360503A/zh active Pending
- 2000-05-15 PT PT00927584T patent/PT1176964E/pt unknown
- 2000-05-15 SK SK1644-2001A patent/SK287580B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 MX MXPA01011562A patent/MXPA01011562A/es active IP Right Grant
- 2000-05-15 EP EP06011784A patent/EP1702618B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 CZ CZ20014081A patent/CZ301482B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 DK DK00927584T patent/DK1176964T3/da active
- 2000-05-15 DE DE60045720T patent/DE60045720D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 EP EP00927584A patent/EP1176964B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 DK DK06011784T patent/DK1702618T3/da active
- 2000-05-15 KR KR1020017014479A patent/KR20020019914A/ko not_active Ceased
- 2000-05-15 ES ES00927584T patent/ES2272279T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 PL PL352931A patent/PL198185B1/pl unknown
- 2000-05-15 CN CNB2005100091622A patent/CN100477993C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 TR TR2001/03819T patent/TR200103819T2/xx unknown
- 2000-05-15 SI SI200030905T patent/SI1176964T1/sl unknown
- 2000-05-15 NZ NZ515423A patent/NZ515423A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 PT PT06011784T patent/PT1702618E/pt unknown
- 2000-05-15 SI SI200030977T patent/SI1702618T1/sl unknown
- 2000-05-15 AT AT06014005T patent/ATE500830T1/de active
- 2000-05-15 AT AT00927584T patent/ATE338552T1/de active
- 2000-05-15 AT AT06011784T patent/ATE375795T1/de active
- 2000-05-15 BR BR0010531-7A patent/BR0010531A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-15 DK DK06014005.0T patent/DK1716853T3/da active
- 2000-05-15 HU HU0201187A patent/HU229866B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-05-15 UA UA2001128559A patent/UA74782C2/uk unknown
- 2000-05-15 WO PCT/GB2000/001857 patent/WO2000069441A1/en not_active Ceased
- 2000-05-15 DE DE60036826T patent/DE60036826T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 ES ES06011784T patent/ES2294756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 PT PT06014005T patent/PT1716853E/pt unknown
- 2000-05-15 SI SI200031067T patent/SI1716853T1/sl unknown
-
2001
- 2001-11-11 IL IL146434A patent/IL146434A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-11-12 NO NO20015516A patent/NO324564B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 BG BG106171A patent/BG65680B1/bg unknown
-
2005
- 2005-01-14 AU AU2005200180A patent/AU2005200180B9/en not_active Expired
-
2006
- 2006-11-30 CY CY20061101734T patent/CY1105818T1/el unknown
-
2007
- 2007-06-28 US US11/769,873 patent/US8119638B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-01-16 CY CY20081100059T patent/CY1107143T1/el unknown
- 2008-02-22 NL NL300337C patent/NL300337I2/nl unknown
- 2008-03-10 LU LU91418C patent/LU91418I2/fr unknown
- 2008-04-07 CY CY200800007C patent/CY2008007I1/el unknown
- 2008-04-16 FR FR08C0013C patent/FR08C0013I2/fr active Active
- 2008-05-16 NO NO2008005C patent/NO2008005I1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-08 CY CY20111100545T patent/CY1112753T1/el unknown
-
2012
- 2012-05-02 JP JP2012105249A patent/JP5777562B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-01-06 HU HUS1500001C patent/HUS1500001I1/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8119638B2 (en) | Compositions and uses of ET743 for treating cancer | |
| RU2306933C2 (ru) | Улучшенная схема применения противоопухолевого соединения в терапии рака | |
| AU2002343548A1 (en) | Improved use of antitumoral compound in cancer therapy | |
| EP1689404B1 (en) | Combination of et-743 with 5-fluorouracil pro-drugs for the treatment of cancer | |
| WO2005049030A1 (en) | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer | |
| RU2266734C2 (ru) | Композиции и применение ет743 для лечения злокачественных опухолей | |
| ES2363064T3 (es) | Tratamiento de cánceres del cuerpo humano utilizando et743. | |
| NZ529801A (en) | Compositions and uses of ET743 for treating cancer |