SK287580B6 - Použitie ET743 na prípravu lieku na liečenie rakoviny ľudského tela - Google Patents

Použitie ET743 na prípravu lieku na liečenie rakoviny ľudského tela Download PDF

Info

Publication number
SK287580B6
SK287580B6 SK1644-2001A SK16442001A SK287580B6 SK 287580 B6 SK287580 B6 SK 287580B6 SK 16442001 A SK16442001 A SK 16442001A SK 287580 B6 SK287580 B6 SK 287580B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
cancer
formulated
intravenous administration
per
surface area
Prior art date
Application number
SK1644-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK16442001A3 (sk
Inventor
Jean Louis Misset
Esteban Cvitkovic
George Daniel Demetri
Cecilia Guzman
Jos Jimeno
Chris Twelves
Hoff Daniel D. Von
Angela Bowman
L�Zaro Luis L�Pez
Original Assignee
Pharma Mar, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9911183.3A external-priority patent/GB9911183D0/en
Priority claimed from GBGB9911346.6A external-priority patent/GB9911346D0/en
Priority claimed from GBGB9918534.0A external-priority patent/GB9918534D0/en
Priority claimed from GBGB9927005.0A external-priority patent/GB9927005D0/en
Priority claimed from GBGB9927106.6A external-priority patent/GB9927106D0/en
Priority claimed from GB0007637A external-priority patent/GB0007637D0/en
Application filed by Pharma Mar, S. A. filed Critical Pharma Mar, S. A.
Publication of SK16442001A3 publication Critical patent/SK16442001A3/sk
Publication of SK287580B6 publication Critical patent/SK287580B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/56—Materials from animals other than mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Je opísané použitie ET743 na prípravu lieku na liečenie rakoviny ľudského tela, v ktorom ET743 je formulovaný na intravenózne podávanie v dávke v rozsahu od 500 do 1650 µm na m2 povrchovej plochy tela v čase infúzie 2 až 24 hodín pri klinickom zlepšení.

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka použitia ET743 na prípravu lieku na liečenie rakoviny ľudského tela.
Doterajší stav techniky
Rakovina zahŕňa skupinu malígnych novotvarov, ktoré možno rozdeliť do dvoch kategórií, karcinóm zahŕňajúci väčšinu prípadov sledovaných na klinikách a iné menej časté rakoviny, ktoré obsahujú leukémiu, lymfóm, nádory centrálneho nervového systému a sarkóm. Karcinómy majú svoj pôvod v epitelových tkanivách, pričom sarkóm sa rozvinie zo spojivových tkanív a tieto štruktúry majú svoj pôvod v mezodermových tkanivách. Sarkómy môžu postihnúť, napríklad, sval alebo kosť a vyskytovať sa v kostiach, mechúri, obličkách, pečeni, pľúcach, príušnej žľaze alebo slezine.
Rakovina je invazívna a má tendenciu metastázovať do nových miest. Rozširuje sa priamo do okolitých tkanív a môže byť tiež rozšírená cez lymfatický a obehový systém. Je dostupných mnoho liečení rakoviny, vrátane chirurgickej a radiačnej pri lokalizovaných ochoreniach, a lieky. Účinnosť vhodnej liečby mnohých typov rakoviny je však obmedzená a sú potrebné nové zlepšené formy liečby ukazujúce klinický prínos. Toto je zvlášť platné pre tých pacientov, ktorí majú pokročilý stupeň a/alebo metastázujúce ochorenie. Tiež to platí pre tých pacientov, ktorým sa zhoršuje stav s postupom ochorenia po predchádzajúcej liečbe so zavedenými terapiami, pre ktorých je ďalšia liečba rovnakou terapiou väčšinou neúčinná kvôli získaniu rezistencie alebo obmedzeniam pri podávaní terapií, ktoré súvisia s ich toxicitou.
Chemoterapia zohráva významnú časť pri liečbe rakoviny, pretože je nevyhnutná na liečbu pokročilej rakoviny s rozsiahlymi metastázami a často pomáha redukcii nádorov pred chirurgickým výkonom, a bolo vyvinutých mnoho protirakovinových liečiv na báze rôznych spôsobov pôsobenia.
Ecteinascidíny sú morské alkaloidy a niektoré z nich majú schopnosť in vitro protinádorového pôsobenia. Niektoré ecteinascidíny boli už zaznamenané v patentovej a vedeckej literatúre.
Napríklad US patent č. 5 089 273 opisuje nový prostriedok látky extrahovanej z tropického morského bezstavovca, Ecteinascidia turbinata, a tu označené ako ecteinascidíny 729, 743, 745, 759A, 759B a 770. Tieto zlúčeniny sú užitočné ako antibakteriálne a/alebo protinádorové činidlá u cicavcov.
US patent č. 5 256 663 opisuje farmaceutické prostriedky zahŕňajúce látku extrahovanú z tropického morského bezstavovca, Ecteinascidia turbinata, a tu označené ako ecteinascidíny, a použitie takého prostriedku ako antibakteriálneho, antivírusového a/alebo protinádorového činidla u cicavcov.
US patent č. 5 478 932 opisuje ecteinascidíny izolované z karibského plášťovca Ecteinascidia turbinata, ktoré uskutočňujú in vivo ochranu proti P388 lymfómu, B16 melanómu, M5076 sarkómu vaječníkov, Lewisovmu karcinómu pľúc a LX-1 pľúc ľudí a MX-1 xenograftov karcinómu prsnej žľazy ľudí.
US patent č. 5 654 426 opisuje niektoré ecteinascidíny izolované z karibského plášťovca Ecteinascidia turbinata, ktoré uskutočňujú in vivo ochranu proti P388 lymfómu, B16 melanómu, M5076 sarkómu vaječníkov, Lewisovmu karcinómu pľúc a LX-1 pľúc ľudí a MX-1 xenograftov karcinómu prsnej žľazy ľudí.
US patent č. 5 721 362 opisuje syntetický postup na vytvorenie zlúčenín ectenascidinu a s nim súvisiacich štruktúr.
Ďalší stav techniky bol zistený ilustratívne: Corey, E. J., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118 str. 9202-9203; Rinehart, et al., Joumal of National Products, 1990, „Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources“, zv. 53, str. 771-792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem., 1990, „Biologically Active Natural Products“, zv. 62, str. 1277-1280; Rinehart, et al., J. Org. Chem., 1990, „Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770: Potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata“, zv. 55, str. 4512-4515; Wright et al., J. Org. Chem., 1990, „Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata“, zv. 55, str. 4508-4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, „Additional Antitumour Ecteinascidins from a Carribean Tunicate: Crystal Structures and Activities in vivo, zv. 89, 11456-11460; Science 1994, „Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs“, zv. 266, str. 1324; Koenig, K.E., „Asymetrie Synthesis“, vyd. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, zv. 5, 1985, str. 71; Barton et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1982, „synthesis and Properties of a Šerieš of Sterically Hindered Guanidine Bases“, str. 2085; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc., 1982, „Stereocontrolled Total Synthesis of (+) - Saframycin B“, zv. 104, str. 4957; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, „Total Synthesis of (+) - Saframycin A“, zv. 112, str. 3712; Saito, et al., J. Org. Chem., 1989, „Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A“, zv. 54, 5391; Still, et al.,
J. Org. Chem., 1978, „Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution“, zv. 43, str. 2923; Kofron, W. G.; Baclawski, L.M., J. Org. Chem., 1976, zv. 41, 1979; Guán et al., J. Biomolec. Strúc. & Dynám., zv. 10, str. 793-817 (1993); Shamma et al., „Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids“, str. 206 (1979); Lown et al., Biochemistry, 21, 419-428 (1982); Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions, 52, 361-375 (1985); Ito, CRC CRIT. Rev. Anál. Chem., 17, 65-143 (1986); Rinehart et al., „Topics in Pharmaceutical Sciences 1989“, str, 613-626, D.D. Breimer, D.J. A. Cromwelin, K. K. Midha, Eds., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., „Biological Mass Spectrometry“, 233-258 eds. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guán et al., Jour. Biomolec. Struct. & Dynám, zv. 10, str. 793-817 (1993); Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc., 111:2721-2722 (1989); Lichter et al., „Food and Drugs from the Sea Proceedings“ (1972), Marine Technology Society, Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer, 1996, 73:875-883; a Pommier et al., Biochemistry, 1996, 35:13303-13309.
Zvlášť pri ecteinascidíne 743 bolo tiež zistené pri testovaní na zvieratách, že má sľubné pôsobenie, napríklad keď bol vyhodnocovaný proti xenograftom rakoviny hrudníka, nemalým pľúcnym bunkám, melanómu a rakovine vaječníkov.
Teoretické in vitro protinádorové pôsobenie nového morského činidla, Ecteinascidin 743 (ET743, NSC-648766) proti ľudským nádorom explantovaných z pacientov, Annals of Oncology, 9:981-987, 1998, je typickým z in vivo záznamov. Autori vyvodzujú z ich údajov, že pokračujúce alebo nepretržité, alebo predĺžené ožarovanie môže zvýšiť pôsobenie. V rovnakom vydaní tohto časopisu na stranách 989 - 993 je teoretický in vitro režim závislosti myelotoxicity a cytotoxicity Ecteinascidinu 743 (ET-743) so záverom, že predĺžené ožarovanie môže predstavovať najlepší režim podávania.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka použitia ET743 na prípravu lieku na liečenie rakoviny ľudského tela. V použití podľa vynálezu je ET743 formulovaný na intravenózne podávanie v dávke v rozsahu od 1000 do 1500 pg na m2 povrchovej plochy tela. Vo výhodnom uskutočnení je ET743 formulovaný na intravenózne podávanie v dávke 1500 pg na m2 povrchovej plochy tela.
V použití podľa vynálezu je ET743 formulovaný na intravenózne podávanie v cykloch intravenóznej infúzie v intervaloch 1 až 6 týždňov.
Vo výhodnom uskutočnení je ET743 formulovaný na intravenózne podávanie v čase infúzie približne 3 hodiny, vo výhodnom uskutočnení na intravenózne podávanie v čase infúzie približne 24 hodín.
V použití podľa vynálezu je pacientom umožnené regenerovať počas zostávajúcej časti cyklu, pričom cyklus je 3 týždne, vo výhodnom uskutočnení 4 týždne.
V použití podľa vynálezu je ET743 formulovaný na intravenózne podávanie v dávke v rozsahu od 1000 do 1500 pm na m2, výhodne do 1650 pm na m2 povrchovej plochy tela intravenóznou infúziou počas 2 až 24 hodín vo viacnásobných cykloch 3 alebo 4 týždňov s jednotlivým podaním lieku v prvý deň každého cyklu, vo výhodnom uskutočnení počas 3 hodín vo viacnásobných cykloch 3 až 4 týždňov s jednotlivým podaním lieku v prvý deň každého cyklu. V ešte výhodnejšom uskutočnení ET743 je formulovaný na intravenózne podávanie v dávke 1500 pm na m2 povrchovej plochy tela intravenóznou infúziou počas 24 hodín vo viacnásobných cykloch 3 týždňov s jednotlivým podaním lieku v prvý deň každého cyklu.
Účinky u pacientov boli pozorované v klinických pokusoch s ET743, ktoré ukázali užitočnosť spôsobu liečby.
Fáza I klinických štúdií a farmakokinetická analýza ukázala, že ET743 predstavuje pozitívne terapeutické okno s ovládateľnou toxicitou v rozsahu dávkovania vyžadovaného pre klinickú účinnosť pri liečbe rakoviny pacientov.
ET743 je dodávaný a uskladnený ako sterilný lyofílizovaný produkt obsahujúci ET743 a excipient vo formulácii príslušnej pre terapeutické použitie, najmä formuláciu obsahujúcu manitol a fosfátovú soľ pufrovanú na príslušné pH.
Preferovaná formulácia, ktorá ukazuje zlepšenú stabilitu pri vyšších teplotách skladovania, je jednou získanou z 1000 ml 0,9 % chloridu sodného alebo iného vhodného infúzneho nosiča, 250 pg ET743 s 250 mg manitolu, 34 mg fosfátu draselného a kysliny fosforečnej s úpravou na pH medzi 4,00 a 6,00, preferované pH je 4,80. Produkt je lyofílizovaný a uskladnený v chlade medzi +4 °C a -20 °C a chránený pred slnečným svetlom do jeho použitia.
Príprava riedeného roztoku je vykonaná pri aseptických podmienkach odobratím objemu riedeného roztoku zodpovedajúceho dávkovaniu vypočítanému pre každého pacienta a pomaly sa injektuje požadovaný objem riedeného roztoku do infúzneho vrecka alebo fľaše obsahujúcej medzi 100 a 1000 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného, po čom je celý roztok homogenizovaný pomalým manuálnym pretrasením. Infuzny roztok ET743 by mal byť podávaný intravenózne, čo možno najskôr, do 48 hodín po jeho príprave. PVC a polyetylénové infúzne systémy, ako aj číre sklo, sú preferovanými zásobníkmi a prívodnými materiálmi.
Podávanie je vykonané v cykloch, pri preferovanom spôsobe použitia je intravenózna infúzia ET743 daná pacientovi prvý týždeň každého cyklu, pacienti sa môžu regenerovať počas zostávajúcej časti tohto cyklu. Preferované trvanie každého cyklu je 3 alebo 4 týždne; viacnásobné cykly sú podávané podľa potreby. Lieči vo môže byť podávané vždy v prvé dni každého cyklu. Spomalenie a/alebo zníženie dávky a úprava režimu sa vykonáva podľa potreby v závislosti od tolerancie liečby jednotlivých pacientov, zvlášť sú zníženia odporúčané u pacientov s vyššími alebo normálnymi hladinami pečeňových transamináz alebo alkalických fosfatáz, alebo bilirubinu v sére.
Odporúčaná dávka (RD) je najvyššia dávka, ktorá môže byť bezpečne podávaná pacientovi vytvárajúca tolerovateľnú, zvládnuteľnú a reverzibilnú toxicitu podľa Všeobecných kritérií toxicity stanovených National Cancer Inštitúte (USA) u nie viac než dvoch zo šiestich pacientov predstavujúca všetky dávku obmedzujúce toxicity (DLT). Riadenie terapie rakoviny často vyžaduje podávanie chemoterapeutických činidiel s najvyššou bezpečnou dávkou, pri ktorej toxicita je zvládnuteľná tak, aby sa dosiahla maximálna účinnosť (DeVita, V.T. Jr., Hellman, S. and Rosenberg, S.A., Cancer: Principles and Practice of Oncology, 3rd ed., 1989, Lipincott, Philadelphia).
Dávku obmedzujúce toxicity pre E473 používajúce tento spôsob liečby boli determinované v klinických štúdiách ako myelosupresia a nepokoj. Tieto štúdie stanovili odporúčanú dávku na 1500 pg na m2 povrchovej plochy tela pri 24 hodinovej infúzii alebo 1650 pg na m2 povrchovej plochy tela pri 3 hodinovej infúzii. Dávky 1800 pg na m2 alebo vyššie mali za následok príliš veľký podiel pacientov s dávku obmedzujúcou toxicitou a teda boli determinované ako príliš toxické pre bezpečné podávanie.
V prípade reakcie zaznamenanej v júni 98 pri rakovine hrudníka, bola pozorovaná pri dávke 1800 pg na m2, dávka bola považovaná za nie bezpečnú pri akejkoľvek rýchlosti alebo infúzii, pretože 2 zo 4 pacientov mali niektorú dávku obmedzujúcu toxicitu. Ďalší predtým zaznamenaný prípad zahŕňal reakciu na pacienta pri melanóme po 1 hodine infúzie, tento spôsob neumožňuje dosiahnutie odporúčanej dávky bez dávku obmedzujúcej trombocytopénie a únavy.
ET743 môže byť bezpečne formulované na podávanie s dávkovaním na úrovni odporúčanej dávky alebo pod jej úrovňou.
Príslušná intravenózna infúzia prekračujúca 24 hodín s dávkou medzi 500 a 1500 pg na m2 povrchovej plochy tela, prednostne medzi 1000 a 1500 pg na m2 povrchovej plochy tela, pričom posledne uvedená je odporúčanou dávkou pre režim podávania určený v klinických pokusoch.
Príslušná intravenózna infúzia prekračujúca 3 hodiny sa vhodne uskutočňuje s dávkou medzi 500 a 1650 pg na m2 povrchovej plochy tela, prednostne medzi 1000 a 1650 pg na m2 povrchovej plochy tela, posledne uvedená je odporúčanou dávkou pre režim podávania určený v klinických pokusoch.
Iné formy liečby zahŕňajú intravenóznu infúziu prekračujúcu 72 hodín s odporúčanou dávkou pri tomto režime 1500 pg na m2 povrchovej plochy tela.
Alternatívnym postupom je intravenózna infúzia prekračujúca 5 za sebou nasledujúcich dní, 24 hodín denne, s odporúčanou dávkou pri tomto režime 1625 pg na m2 povrchovej plochy tela.
Keď sa použije ET743 v kombinácii s inými terapeutickými činidlami, dávkovanie oboch činidiel môže byť podľa potreby upravené.
Pôvodne boli pozorované len biologické reakcie zaznamenané po podávaní ET743 u zvierat alebo u in vitro modelov, známe ako výrazne nepresné u ich užitočnosti predpovedať reakcie u ľudských pacientov, alebo u ľudských pacientov v experimentálnych rámcoch, kde účinný, bezpečný spôsob liečby nebol dostupný (buď použité dávkovanie bolo toxická dávka výrazne stúpajúca nad odporúčanú dávku, alebo režim podávania nebol vhodný).
V klinických pokusoch použitím spôsobu podľa tohto vynálezu boli dosiahnuté u pacientov s odporúčanou dávkou príslušné hladiny v plazme, a najdôležitejšie, objektívne merateľné reakcie ukázali u pacientov dôkazy o klinickom prínose.
Definície pre reakcie pacientov sú prijaté z WHO Všeobecných kritérií toxicity a tieto reakcie determinovali ďalšiu lekársku prax v tejto oblasti.
Objektívne reakcie boli získané u pacientov s pokročilou a/alebo metastázujúcou rakovinou odolávajúcej predchádzajúcim liečeniam, zahŕňajúce mäkké tkanivo, kosti a gastrointestinálny stromálny sarkóm, rakovinu hrudníka a melanóm. Dôkaz o pôsobení použitím množstva podoptimálnych režimov bol tiež pozorovaný u pokročilého zrakového melanómu a mezoteliomu, a pozitívna reakcia klinického markeru u rakoviny vaječníkov naznačila, že spôsob podľa tohto vynálezu bude užitočný pri liečbe aj týchto ochorení.
Zvlášť použitie podľa tohto vynálezu ukázalo reakcie u pacientov s rakovinou, s pokročilým a/alebo metastázujúcim ochorením, ktoré malo progresivitu po predošlom liečení už zavedeným terapiami.
Preferovaný spôsob podľa tohto vynálezu teda obsahuje identifikovanie pacientov s rakovinou, u ktorých bola rakovina liečená, najmä pacientov, ktorí dostávali chemoterapiu, a ich liečenie s ET743.
Zvlášť liečba týmto spôsobom tiež ukázala reakcie u pacientov so sarkómami vrátane mäkkého tkaniva, kosti a gastrointestinálneho stromálneho sarkómu. Zvlášť liečba týmto spôsobom ukázala reakcie u pacientov so sarkómami mäkkého tkaniva. Zvlášť liečba týmto spôsobom ukázala reakcie u pacientov so sarkómami kostí. Zvlášť liečba týmto spôsobom ukázala reakcie u pacientov s gastrointestinálnym stromálnym sarkómom. Zvlášť liečba týmto spôsobom ukázala reakcie u pacientov s rakovinou hrudníka.
Tabuľka ukazuje reakcie pozorované s týmto spôsobom liečby. ____________________
Režim Pacienti Dávka Odporučená Cykly Typ nádoru Predelí. Reakcia Cas do dávka chem. progresie rady
1 hod 40 585 1000 10 melanóm - pCR 29+
3 hod 32 1500 1650 10 leiomyosarkóm 1 CR 12
1650 13+ stromálny sarkóm hrubého čreva 1 PR 10+
1650 5+ stromálny sarkóm žalúdka 1 MR 4+
24 hod 52 1500 1500 5 osteosarkóm 4 PR 2
1500 12 liposarkóm 2 PR 15+
1800 3 prsník 2 PR 3
D*5 42 325x5 1625 6 leiomyosarkóm 1 MR (27 %) 4
325x5 7 vaječníky 7 MR+pokles CA 6
72 h 21 1200 1050 6 mezoteliom 1 MR (41 %) 5
1200 4 očný melanóm - zmiešané R 2
Celkom
187 pacientov
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré sa týkajú klinických pokusov u ľudí.
Príklad 1
Údaje sa analyzovali z pokusov s 24 hodinovou intravenóznou nepretržitou infúziou ET743 podávanou každé 3-4 týždne s dávkou 1500 pg/m2.
Farmakokinetiky ET743 sú monitorované u všetkých pacientov počas prvého cyklu terapie na stanovenie variabilnosti medzi pacientmi a možných korelácií klinického pôsobenia alebo toxicity.
Počet pacientov:
pacientov s pokročilým/metastázujúcim sarkómom mäkkého tkaniva (STS) pacientov so sarkómom mäkkého tkaniva bez predchádzajúcej chemoterapeutickej liečby pacientov s pokročilým/metastázujúcim gastrointestinlnym stromálnym nádorom (GITS)
Pozorovaná bezpečnosť/toxicita:
Tolerancia liečby bola veľmi dobrá.
Zvracanie v podstate eliminované použitím dexametazonu ako profylaktického antiemetika.
Myelosupresia
Prechodná/asymp to matička transaminita
Únava
Údaje ukázali nevýrazné rozdiely s údajmi začiatočnej fázy I.
Účinnosť z 10 hodnotených STS pacientov bez predchádzajúcej chemoterapeutickej liečby vykazovalo stabilné ochorenie alebo menšiu reakciu po 2 cykloch terapie, z 12 hodnotených STS pacientov s predchádzajúcou chemoterapeutickou liečbou vykazovali stabilné ochorenie alebo menšie reakcie po dvoch cykloch terapie, predbežný dôkaz pôsobenia bol pozorovaný pri liposarkóme, leiomyo sarkóme a synovial sarkóme.
Príklad 2
Údaje sa analyzovali z pokusov s 24 hodinovou intravenóznou nepretržitou infúziou ET743 podávanou každé 3 týždne na 20 preliečených pacientoch s pokročilou/metastázujúcou rakovinou hrudníka, s dávkou 1500 pg/m2.
Charakteristiky pacientov:
žien všetky mali značné ochorenie a progresívne pri začatí štúdie vek 33 až 64 rokov (stred 50 rokov) vykonávací stav 0-1 (ECOG kritériá) minimálny počet zasiahnutých orgánov: 2 (rozpätie 1-6) kožné 12 (60 %) pečeň 10 (50 %) kosti 9 (45 %) lymfatické uzliny 6 (30 %) pleuropulmonáme 6 (30 %) minimálny počet predchádzajúcich chemoterapeutických liečení 2 (1-6) pacienti predtým liečení Antracyklínmi 20 pacienti predtým liečení Taxánmi 16 pacienti rezistentní na Antracyklíny a Taxány 5 pacienti rezistentní len na Taxány 2 pacienti rezistentní len na Antracyklíny 3
BezpečnostVtoxicity:
Celkový počet podávaných cyklov 56 minimálny počet cyklov na pacienta 2 (rozpätie 1-8) Počet stupňov 3 a 4 toxicity zaznamenané za cyklus. Neutropénia 25 (50 %)
Trombocytopénia 4 (2 %)
Reverzibilná transaminitída 34(60 %)
Asténia (stupeň 2/3) 13 (23 %)
Údaje ukázali nevýrazné rozdiely s údajmi začiatočnej fázy I
Účinnosť
Na 16 hodnotených pacientoch boli pozorované dve čiastočné reakcie (pleuropulmonáma thoratická zainteresovanosť) trvajúce 3,5 a po 2 mesiace u pacientov bez primárnej rezistencie na každé liečivo predchádzajúcej liečby. Šesť pacientov dosiahlo stabilizáciu ochorenia (po 2, 3, 3 po 3, 4,5 a po 6 mesiacov) vrátane dvoch s udržaným znížením CA 15-3 markerom pri tomto ochorení.
Príklad 3
Údaje sa analyzovali z pokusov s 24 hodinovou intravenóznou nepretržitou infúziou ET743 podávanou každé 3 týždne na 20 preliečených pacientoch s pokročilým/metastázujúcim sarkómom mäkkého tkaniva, všetci okrem dvoch pacientov boli liečení s dávkou 1500 pg/m2.
Charakteristiky pacientov:
pacientov /22 žien sarkómov mäkkého tkaniva (STS) osteosarkómy (OS)
Ewing sarkóm (ES) pacientov malo na začiatku štúdie rozmerné ochorenie na začiatku štúdie, s 56 % progresiou pri predchádzajúcom režime vek 16 až 71 rokov (stred 45 rokov) vykonávací stav 0 (0-2) (ECOG kritériá)
Minimálny počet predchádzajúcich chemoterapeutických liečení 2(1-7)
Väčšina pacientov dostala ako predchádzajúcu chemoterapeutickú liečbu Antracyklíny a alkylátory
Bezpečnosť/toxicity:
Celkový počet podávaných cyklov 137 minimálny počet cyklov na pacienta 2 (rozpätie 1-12) Počet stupňov 3 a 4 toxicity zaznamenané za cyklus.
Neutropénia 34 %, so 6,5 % horúčky Trombocytopénia 5 %
Akútna, reverzibilná transaminitída 44 %
Asténia (stupeň 2/3) 13 (23 %)
Údaje ukázali nevýrazné rozdiely s údajmi začiatočnej fázy I
Účinnosť
Na 34 hodnotených pacientoch čiastočné reakcie (11,7 %) boli pozorované, dve z nich sa stali po celkovom chirurgickom výkone menšie reakcie boli pozorované, jedna z nich sa stala po celkovom chirurgickom výkone ochorení sa stabilizovalo, väčšina z toho trvala 3 mesiace a viac
Reakcie boli pozorované u rôznych histologických typov, vrátane 2 z 3 osteosarkómov, na všetkých postihnutých miestach, vrátane viscerálnych metastáz, rozmerných i nerozmerných ochorení, a pri na antracyklín odolných a neodolných nádoroch.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (24)

1. Použitie ET743 na prípravu lieku na liečenie rakoviny ľudského tela, v ktorom ET743 je formulovaný na intravenózne podávanie v dávke v rozsahu od 500 do 1650 pm na m2 povrchovej plochy tela v čase infúzie 2 až 24 hodín pri klinickom zlepšení.
2. Použitie podľa nároku 1, v ktorom ET743 je formulovaný na intravenózne podávanie v dávke v rozsahu od 1000 do 1500 pg na m2 povrchovej plochy tela.
3. Použitie podľa nároku 2, v ktorom ET743 je formulovaný na intravenózne podávanie v dávke 1500 pg na m2 povrchovej plochy tela.
4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorom ET743 je formulovaný na intravenózne podávanie v cykloch intravenóznej infúzie v intervaloch 1 až 6 týždňov.
5. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorom ET743 je formulovaný na intravenózne podávanie v čase infúzie približne 3 hodiny.
6. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 4, v ktorom ET743 je formulovaný na intravenózne podávanie v čase infúzie približne 24 hodín.
7. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorom je pacientom umožnené regenerovať počas zostávajúcej časti cyklu.
8. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorom cyklus je 3 týždne.
9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 7, v ktorom cyklus je 4 týždne.
10. Použitie podľa nároku 1, v ktorom ET743 je formulovaný na intravenózne podávanie v dávke v rozsahu od 1000 do 1500 μπι na m2 povrchovej plochy tela intravenóznou infúziou počas 2 až 24 hodín vo viacnásobných cykloch 3 alebo 4 týždňov s jednotlivým podaním lieku v prvý deň každého cyklu.
11. Použitie podľa nároku 1, v ktorom ET743 je formulovaný na intravenózne podávanie v dávke v rozsahu od 1000 do 1650 pm na m2 povrchovej plochy tela intravenóznou infúziou počas 3 hodín vo viacnásobných cykloch 3 až 4 týždňov s jednotlivým podaním lieku v prvý deň každého cyklu.
12. Použitie podľa nároku 1, v ktorom ET743 je formulovaný na intravenózne podávanie v dávke 1500 μιη na m2 povrchovej plochy tela intravenóznou infúziou počas 24 hodín vo viacnásobných cykloch 3 týždňov s jednotlivým podaním lieku v prvý deň každého cyklu.
13. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorom rakovinou je melanóm, leiomyosarkóm, stromálny sarkóm hrubého čreva, gastrický stromálny sarkóm, osteosarkóm, liposarkóm, rakovina prsníka, rakovina vaječníkov, mezotelióm alebo zrakový sarkóm.
14. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 12, v ktorom rakovinou je sarkóm mäkkého tkaniva.
15. Použitie podľa nároku 13, v ktorom rakovinou je melanóm.
16. Použitie podľa nároku 13, v ktorom rakovinou je leiomyosarkóm, stromálny sarkóm hrubého čreva, gastrický stromálny sarkóm alebo liposarkóm.
17. Použitie podľa nároku 13, v ktorom rakovinou je rakovina prsníka.
18. Použitie podľa nároku 13, v ktorom rakovinou je rakovina vaječníkov.
19. Použitie podľa nároku 13, v ktorom rakovinou je mezotelióm alebo zrakový melanóm.
20. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorom pacient má pokročilú a/alebo metastázujúcu rakovinu.
21. Použitie podľa nároku 20, v ktorom pacient bol predtým liečený na rakovinou chemoterapiou.
22. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorom ET743 je podávaný ako súčasť kombinačnej terapie.
23. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorom liečenie zahrnuje podávanie dexametazónu.
24. Použitie ET743 na prípravu lieku na liečenie ľudského tela na rakovinu kombinačnou terapiou, v ktorom ET743 je formulovaný na intravenózne podávanie s dexametazónom za klinického zlepšenia.
SK1644-2001A 1999-05-13 2000-05-15 Použitie ET743 na prípravu lieku na liečenie rakoviny ľudského tela SK287580B6 (sk)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9911183.3A GB9911183D0 (en) 1999-05-13 1999-05-13 Treatment of cancers
GBGB9911346.6A GB9911346D0 (en) 1999-05-14 1999-05-14 Treatment of cancers
GBGB9918534.0A GB9918534D0 (en) 1999-08-05 1999-08-05 Treatment of cancers
GBGB9927005.0A GB9927005D0 (en) 1999-11-15 1999-11-15 Treatment of cancers
GBGB9927106.6A GB9927106D0 (en) 1999-11-16 1999-11-16 Cancer treatment
GB0007637A GB0007637D0 (en) 2000-03-29 2000-03-29 Antitumour compound
PCT/GB2000/001857 WO2000069441A1 (en) 1999-05-13 2000-05-15 Compositions and uses of et743 for treating cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16442001A3 SK16442001A3 (sk) 2002-03-05
SK287580B6 true SK287580B6 (sk) 2011-03-04

Family

ID=27546594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1644-2001A SK287580B6 (sk) 1999-05-13 2000-05-15 Použitie ET743 na prípravu lieku na liečenie rakoviny ľudského tela

Country Status (32)

Country Link
US (1) US8119638B2 (sk)
EP (3) EP1716853B9 (sk)
JP (2) JP2002544231A (sk)
KR (1) KR20020019914A (sk)
CN (2) CN1360503A (sk)
AR (1) AR028476A1 (sk)
AT (3) ATE375795T1 (sk)
AU (2) AU777417B2 (sk)
BG (1) BG65680B1 (sk)
BR (1) BR0010531A (sk)
CA (1) CA2373794C (sk)
CY (4) CY1105818T1 (sk)
CZ (1) CZ301482B6 (sk)
DE (4) DE60036826T2 (sk)
DK (3) DK1176964T3 (sk)
ES (2) ES2272279T3 (sk)
FR (1) FR08C0013I2 (sk)
HU (2) HU229866B1 (sk)
IL (2) IL146434A0 (sk)
LU (1) LU91418I2 (sk)
MX (1) MXPA01011562A (sk)
MY (1) MY164077A (sk)
NL (1) NL300337I2 (sk)
NO (2) NO324564B1 (sk)
NZ (1) NZ515423A (sk)
PL (1) PL198185B1 (sk)
PT (3) PT1716853E (sk)
SI (3) SI1176964T1 (sk)
SK (1) SK287580B6 (sk)
TR (1) TR200103819T2 (sk)
UA (1) UA74782C2 (sk)
WO (1) WO2000069441A1 (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164077A (en) 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
MXPA02011319A (es) 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
IL155781A0 (en) * 2000-11-06 2003-12-23 Pharma Mar Sa Effective antitumor treatments
GB0117402D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Pharma Mar Sa New antitumoral derivatives of et-743
BR0213424A (pt) * 2001-10-19 2004-12-14 Pharma Mar Sa Uso aperfeiçoado de composto antitumoral na terapia contra câncer
GB0202544D0 (en) 2002-02-04 2002-03-20 Pharma Mar Sa The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds
GB0324201D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Pharma Mar Sau Improved antitumoral combinations
WO2005049031A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Pharma Mar, S.A.U. Combination
GB0326486D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Pharma Mar Sau Combination treatment
JP2007511509A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ Ｅｔ−７４３およびパクリタキセルの使用を含むガンの併用療法
US20080293725A1 (en) * 2004-07-09 2008-11-27 Rafael Rosell Costa Prognostic Molecular Markers
BRPI0518250A2 (pt) * 2004-10-26 2008-11-11 Pharma Mar Sa tratamentos anticÂncer
NZ554761A (en) 2004-10-29 2010-01-29 Pharma Mar Sa Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide
GB0522082D0 (en) * 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
CA2652035A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Pharma Mar, S.A. Anticancer treatments
US20100267732A1 (en) * 2007-10-19 2010-10-21 Pharma Mar, S.A. Prognostic Molecular Markers for ET-743 Treatment
EP3412293A4 (en) * 2016-02-04 2019-10-16 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. INJECTABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING TRABECTEDINE FOR EXTERNAL USE AT THE GASTROINTESTINAL LEVEL, AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
WO2020239478A1 (en) 2019-05-28 2020-12-03 Pharma Mar, S.A. Trabectedin for treating sarcomas based on genomic markers
CN112574234B (zh) * 2019-09-27 2022-05-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种海鞘素衍生物的制备方法
BR112022020812A2 (pt) 2020-04-15 2022-11-29 Ever Valinject Gmbh Composição farmacêutica compreendendo trabectedina e um aminoacido, formulação liofilizada e uma solução de injeção intravenosa compreendendo dita composição
US20230226051A1 (en) 2022-01-20 2023-07-20 Extrovis Ag Trabectedin composition

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5256663A (en) 1986-06-09 1993-10-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith
US5149804A (en) * 1990-11-30 1992-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 736 and 722
US5089273A (en) * 1986-06-09 1992-02-18 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770
WO1987007610A2 (en) * 1986-06-09 1987-12-17 University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759a, 759b and 770
DE3635711A1 (de) * 1986-10-21 1988-04-28 Knoll Ag 5-nitrobenzo(de)isochinolin-1,3-dione, ihre herstellung und verwendung
GB8805268D0 (en) * 1988-03-04 1988-04-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9101221D0 (en) * 1991-01-19 1991-02-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5721352A (en) 1991-02-19 1998-02-24 University Of Florida Research Foundation Entomopoxvirus expression system
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5891704A (en) * 1992-11-19 1999-04-06 Anticancer, Inc. Method to produce high levels of methioninase
JPH09503743A (ja) * 1993-05-14 1997-04-15 デポテック コーポレーション 神経学的疾患の治療方法
US5478932A (en) 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
US20040059112A1 (en) * 1994-02-18 2004-03-25 Rinehart Kenneth L. Ecteinascidins
US5919816A (en) * 1994-11-14 1999-07-06 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents
GB9508195D0 (en) * 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
US5721362A (en) * 1996-09-18 1998-02-24 President And Fellows Of Harvard College Process for producing ecteinascidin compounds
JP2002513391A (ja) * 1996-11-05 2002-05-08 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション 血管形成の抑制のための方法と組成物
IL123740A0 (en) * 1997-03-28 1998-10-30 Pfizer NK-1 receptor antagonists for the treatment of delayed emesis
US5985876A (en) * 1997-04-15 1999-11-16 Univ Illinois Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins
DE19720312A1 (de) * 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
GB9801231D0 (en) * 1997-06-05 1998-03-18 Merck & Co Inc A method of treating cancer
WO1999051238A1 (en) * 1998-04-06 1999-10-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Semi-synthetic ecteinascidins
JP4583598B2 (ja) * 1998-05-11 2010-11-17 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ エクテイナシジン７４３の代謝産物
US6124292A (en) * 1998-09-30 2000-09-26 President And Fellows Of Harvard College Synthetic analogs of ecteinascidin-743
MY164077A (en) 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
MY130271A (en) * 1999-05-14 2007-06-29 Pharma Mar Sa Hemisynthetic method and new compounds
BRPI0110024B8 (pt) 2000-04-12 2021-05-25 Pharma Mar Sa derivados de ecteinascidina antitumorais, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos
US7247892B2 (en) * 2000-04-24 2007-07-24 Taylor Geoff W Imaging array utilizing thyristor-based pixel elements
MXPA02011319A (es) * 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
US7420051B2 (en) * 2000-05-15 2008-09-02 Pharma Mar, S.A. Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound
EP1356097A2 (en) * 2000-08-11 2003-10-29 City of Hope The anti-neoplastic agent et-743 inhibits trans activation by sxr
IL155781A0 (en) 2000-11-06 2003-12-23 Pharma Mar Sa Effective antitumor treatments
EP1360337A1 (en) 2001-02-09 2003-11-12 The Regents Of The University Of California Ecteinascidin family compounds: compositions and methods
US20030027799A1 (en) 2001-03-30 2003-02-06 Shire Biochem Inc. Methods of treating cancer using a combination of drugs
GB0121285D0 (en) 2001-09-03 2001-10-24 Cancer Res Ventures Ltd Anti-cancer combinations
BR0213424A (pt) * 2001-10-19 2004-12-14 Pharma Mar Sa Uso aperfeiçoado de composto antitumoral na terapia contra câncer
US20040019027A1 (en) * 2002-04-12 2004-01-29 Barry Forman Method of treating cerebrotendinous xanthomatosis
GB0312407D0 (en) * 2003-05-29 2003-07-02 Pharma Mar Sau Treatment
GB0324201D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Pharma Mar Sau Improved antitumoral combinations
WO2005049031A1 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Pharma Mar, S.A.U. Combination
JP2007511509A (ja) 2003-11-14 2007-05-10 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ Ｅｔ−７４３およびパクリタキセルの使用を含むガンの併用療法
GB0326486D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Pharma Mar Sau Combination treatment
US20080293725A1 (en) * 2004-07-09 2008-11-27 Rafael Rosell Costa Prognostic Molecular Markers
AU2005288696A1 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Ecteinascidin compounds as anti -inflammatory agents
BRPI0518250A2 (pt) 2004-10-26 2008-11-11 Pharma Mar Sa tratamentos anticÂncer
NZ554761A (en) * 2004-10-29 2010-01-29 Pharma Mar Sa Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide
ATE499098T1 (de) * 2005-11-25 2011-03-15 Pharma Mar Sa Verwendung von parp-1-hemmern
CA2652035A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Pharma Mar, S.A. Anticancer treatments

Also Published As

Publication number Publication date
FR08C0013I1 (sk) 2008-05-30
MXPA01011562A (es) 2002-07-30
DE60036826D1 (de) 2007-11-29
NL300337I1 (nl) 2008-05-01
HU229866B1 (en) 2014-10-28
DK1702618T3 (da) 2008-02-25
DE60030554T2 (de) 2007-09-13
AU4597500A (en) 2000-12-05
BR0010531A (pt) 2002-06-04
LU91418I9 (sk) 2019-01-02
BG106171A (en) 2002-06-28
DK1176964T3 (da) 2007-01-15
EP1176964B8 (en) 2007-10-10
HUS1500001I1 (hu) 2016-08-29
NO324564B1 (no) 2007-11-19
MY164077A (en) 2017-11-30
EP1176964A1 (en) 2002-02-06
DK1716853T3 (da) 2011-06-27
LU91418I2 (fr) 2008-05-13
SI1702618T1 (sl) 2008-02-29
NO20015516D0 (no) 2001-11-12
DE60036826T2 (de) 2008-08-28
CY1112753T1 (el) 2016-02-10
CY1105818T1 (el) 2011-02-02
ATE338552T1 (de) 2006-09-15
PL352931A1 (en) 2003-09-22
PL198185B1 (pl) 2008-06-30
HUP0201187A2 (en) 2002-09-28
AR028476A1 (es) 2003-05-14
EP1702618A3 (en) 2006-12-27
CA2373794A1 (en) 2000-11-23
CN100477993C (zh) 2009-04-15
ES2294756T3 (es) 2008-04-01
PT1702618E (pt) 2008-01-11
AU2005200180B9 (en) 2008-05-29
DE60030554T8 (de) 2008-01-10
EP1702618B1 (en) 2007-10-17
PT1716853E (pt) 2011-05-12
DE122008000013I1 (de) 2008-08-07
JP2012149095A (ja) 2012-08-09
WO2000069441A1 (en) 2000-11-23
SI1716853T1 (sl) 2011-10-28
JP2002544231A (ja) 2002-12-24
EP1716853A3 (en) 2006-11-15
PT1176964E (pt) 2007-01-31
IL146434A0 (en) 2002-07-25
NL300337I2 (nl) 2008-09-01
ATE500830T1 (de) 2011-03-15
DE60045720D1 (de) 2011-04-21
US8119638B2 (en) 2012-02-21
SI1176964T1 (sl) 2007-02-28
JP5777562B2 (ja) 2015-09-09
EP1716853B9 (en) 2011-09-28
ATE375795T1 (de) 2007-11-15
KR20020019914A (ko) 2002-03-13
EP1176964B1 (en) 2006-09-06
NO2008005I2 (sk) 2010-09-27
FR08C0013I2 (fr) 2009-10-30
IL146434A (en) 2008-03-20
CY1107143T1 (el) 2010-07-28
NO2008005I1 (no) 2008-06-09
CY2008007I1 (el) 2009-11-04
CY2008007I2 (el) 2009-11-04
EP1716853A2 (en) 2006-11-02
AU777417B2 (en) 2004-10-14
CN1679631A (zh) 2005-10-12
HUP0201187A3 (en) 2002-11-28
EP1702618A2 (en) 2006-09-20
NZ515423A (en) 2004-04-30
ES2272279T3 (es) 2007-05-01
AU2005200180B2 (en) 2007-12-13
CZ20014081A3 (cs) 2002-11-13
CN1360503A (zh) 2002-07-24
SK16442001A3 (sk) 2002-03-05
CA2373794C (en) 2005-10-11
UA74782C2 (uk) 2006-02-15
NO20015516L (no) 2002-01-11
TR200103819T2 (tr) 2002-04-22
AU2005200180A1 (en) 2005-02-10
DE60030554D1 (de) 2006-10-19
US20070275942A1 (en) 2007-11-29
BG65680B1 (bg) 2009-06-30
CZ301482B6 (cs) 2010-03-17
EP1716853B1 (en) 2011-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8119638B2 (en) Compositions and uses of ET743 for treating cancer
RU2306933C2 (ru) Улучшенная схема применения противоопухолевого соединения в терапии рака
CA2545043A1 (en) Combination therapy comprising the use of et-743 and doxorubicin for treating cancer
US7622458B2 (en) Combination of ET-743 and a 5-fluorouracil pro-drug for cancer treatment
US20080255132A1 (en) Combination Therapy Comprising the Use of Et-743 and Paclitaxel for Treating Cancer
RU2266734C2 (ru) Композиции и применение ет743 для лечения злокачественных опухолей
ES2363064T3 (es) Tratamiento de cánceres del cuerpo humano utilizando et743.
NZ529801A (en) Compositions and uses of ET743 for treating cancer
MXPA06005359A (en) Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: TRABEKTEDIN; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/07/417/001 20070917

Spc suppl protection certif: 5002-2011

Filing date: 20110201

SPCG Grant of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: TRABEKTEDIN; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/07/417/001 - EU/1/07/417/002 20070917

Spc suppl protection certif: 114 5002-2011

Filing date: 20110201

Extension date: 20220917

SPCM Change of validity term of an spc as amended by art. 17 (2) of ec reg. no. 1610/96 and art. 18 of ec reg. no. 469/2009

Free format text: EU/1/07/417/001, EU/1/07/417/002, 17.9.2007, 20.9.2022

Spc suppl protection certif: 114 5002-2011

Filing date: 20110201

Extension date: 20220920

MK4A Patent expired

Expiry date: 20200515