UA73126C2

UA73126C2 - Substituted amides of phenylcyclohexanecarboxylic acid, intermedier compounds and medicaments on its base

Info

Publication number: UA73126C2
Application number: UA2001129201A
Authority: UA
Original assignee: Bayer Aktiengezellschaft
Priority date: 1999-05-29
Filing date: 2000-05-16
Publication date: 2005-06-15
Also published as: CZ20014288A3; EP1185516B1; AU4405500A; HUP0201350A3; HUP0201350A2; ATE238997T1; US6716849B1; JP2003500475A; RU2246490C9; DK1185516T3; NO20015810L; CA2375186A1; SK17052001A3; CN1365356A; HN2000000072A; HRP20010955A2; BG106107A; DE50001982D1; RU2246490C2; ZA200109263B

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових похідних фенілциклогексанкарбонової кислоти, які мають біологічну 2 активність, більш конкретно заміщених амідів фенілциклогексанкарбонової кислоти, які інгібують поглинання аденозину, проміжних сполук і лікарського засобу на їх основі.

Аденозин є ендогенним ефектором із захищаючою клітини дією, особливо в умовах обмеженого постачання киснем і субстратом, таких як, наприклад, при ішемії, апоплексичному ударі і травмі головного мозку. Аденозин спричиняє нейрозахисну дію в основному шляхом пригнічення пресинаптичного звільнення глутамату, а також 70 обмеження постсинаптичної деполяризації. Завдяки цьому запобігається токсичне проникнення кальцію у постсинаптичні нервові клітини через рецептори-ММОА. Позаклітинна концентрація аденозину у ЦНС різко підвищується при ішемії та гіпоксії.

У різних посиланнях вказується на нейропротекторний, антиконвульсивний, анальгетичний та індукуючий сон потенціал інгібіторів поглинання аденозину, тому що вони підсилюють власний ефект аденозину шляхом 79 зниження його клітинного зворотного поглинання. Тому інгібітори поглинання аденозину можуть використовуватися при пероральному або внутрішньовенному застосуванні для профілактики та лікування черепно-мозкової ішемії, крововиливу у мозок, реперфузійних ушкоджень травм головного мозку, набряків, судорог, епілепсії, апное, зупинки серця, синдрому Рейе, церебрального тромбозу, емболії, пухлин, крововиливів, енцефаломіеліту, ушкоджень спинного мозку, післяопераційних ушкоджень головного мозку, ушкоджень сітківки або зорового нерва після глаукоми, ішемії, гіпоксії набряку або травми, а також при лікуванні шизофренії, порушення сну та болю. |Сегергомазс. Вгаіп Мейар. Кем., 1992, 4, 364-369; ЮОгид Оем.

Кезв., 1993, 28, 410-415; Зсіепсе, 1997, 276, 1265-1268; "Адепозіпе іп (Ше Мегуоив Зувіет Ей: Тгемог (опе,

Асадетіс Ргезз Ца., 1991, 217-227; Апп. Кер. Мед. Спет., 1998, 33, 110-120).

Інгібітори поглинання аденозину можуть бути використані також для потенціювання дії антиметаболітів с нуклеїнових основ, нуклеозидів або нуклеотидів при хіміотерапевтичному лікуванні раку й в антивірусній (3 (наприклад, ВІЛ) хіміотерапії (Сигг. Мед. Спет., 1997, 4, 35-66).

У європейських заявках на патент ЕР-А-0611767 і ЕР-А-0725064 описані аміди фенілциклогексилкарбонових кислот, які можуть бути використані для лікування атеросклерозу або рестенозу.

Задачею винаходу є розширення асортименту заміщених амідів фенілциклогексанкарбонової кислоти, що ее, інгібують поглинання аденозину. Га

Поставлена задача вирішується запропонованими заміщеними амідами фенілциклогексанкарбонової кислоти загальної формули (І), -- й Кр Го) -« т !

М ан ч- в? о Аді

Й « 0 о) с ;» в якій

А, 0, Е і С однакові або різні і означають групу СН або атом азоту,

В" означає групу -СНо-ОН, або залишок формули -СО-МН», - В? означає алкіл, який містить 1-8 атомів вуглецю, який може бути перерваний атомом кисню, або піперазин, оо який містить залишок формули МК 4 де В? означає водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, або циклоалкіл, що містить 3-7 атомів вуглецю, причому алкіл, що містить 1-34 атомів вуглецю, який може бути - перерваний атомом кисню, заміщений 1-3 гідроксильними групами і/або залишком формули -МАЕ?В, ко 50 В? ї 25 означають водень, або разом з атомом азоту утворюють морфолінове кільце,

Ф ВЗ означає фенільне кільце, та їх солям.

Переважними заміщеними амідами фенілциклогексанкарбонової кислоти формули (І) є сполуки, в яких 5Б В! є групою -СН.-ОН, або залишком формули -СО-МН»,

В? означає алкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, який може бути перерваний атомом кисню, або і) 4-К2-піперазин-1-іл, де В? означає водень, алкіл, що містить 1-4 атомів вуглецю, причому алкіл, що містить іме) 1-6 атомів вуглецю, який може бути перерваний атомом кисню, заміщений гідроксильною групою і/або залишком формули -МЕРВ, де В і В? означають водень, або разом з атомом азоту утворюють морфолінове кільце, 60 ВЗ означає фенільне кільце, або в яких

А, р і Е означають групу СН, о означає атом азоту або групу СН,

В" означає залишок формули -СО-МН», бо В? означає алкіл, який містить 1-4 атомів вуглецю, який може бути перерваний атомом кисню, або

4-Р"-піперазин-1-іл, де В" означає водень, алкіл, що містить 1-4 атомів вуглецю, циклоалкіл, що містить 3-6 атомів вуглецю,

ВЗ означає фенільне кільце, та їх солі.

Зокрема переважною є (5)-М-Щ(1К,2кК)-2-14-Ч2-(4-метилпиперазин-1-іл)-бензімідазол-1-іл|метилуфеніл)циклогекс-1-ил)карбонілуфенілгл іцин то К- ТЗ

М М т із;

М З-м Мн,

СА о

Сн. і його солі.

Фізіологічно прийнятні солі сполук даного винаходу можуть бути солями сполук даного винаходу з мінеральними кислотами, карбоновими кислотами або сульфоновими кислотами. Особливо переважними є, наприклад, солі з хлоридом водню, бромідом водню, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою, метансульфокислотою, етансульфокислотою, толуолсульфокислотою, бензолсульфокислотою, нафталіндисульфокислотою, оцтовою кислотою, пропіоновою кислотою, молочною кислотою, винною кислотою, лимонною кислотою, фумаровою кислотою, малеїновою кислотою або бензойною кислотою. с

Сполуки даного винаходу загальної формули (І) можуть існувати в різних стереоізомерних формах, які о поводяться як зображення і дзеркальне відображення (енантіомери), або не як зображення і дзеркальне відображення (діастереомери). Винахід стосується як енантіомерів так і діастереомерів, а також їхніх відповідних сумішей. Рацемати можуть бути розділені також як діастереомери відомими методами на однорідні стереоізомерні компоненти. (Се)

Далі, визначені сполуки можуть існувати в таутомерних формах. Це відомо фахівцям і сполуки такого роду також входять в обсяг винаходу. с

Алкіл, який містить 1-8 атомів вуглецю, алкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю і т.д. є нерозгалуженим -- або розгалуженим алкільним залишком з 1-8, відповідно 1-6 атомами вуглецю. Прикладами є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, трет-бутил, н-пентил та н-гексил. Переважним є нерозгалужений або розгалужений алкільний со залишок з 1-4 атомами вуглецю). Особливо переважним є нерозгалужений або розгалужений алкільний залишок / че з 1-3 атомами вуглецю.

Алкіл, який містить 1-8 атомів вуглецю, алкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, і т.д., який переривається атомом кисню або сірки, і який заміщений від однієї до трьох гідроксильними групами і/або « залишком формули -МВ?НЄ, є, наприклад, 1,З-дигідроксипроп-2-окси-метилом, 2-гідроксиетоксиметилом, 2-гідроксипроп-1-окси-метилом, З-гідроксипроп-1-окси-метилом, морфолін-4-іл-метилом, т с піперидин-1-іл-метилом, 2-аміноетилом, 2-диметиламіноетилом або діетиламінометилом. ч Циклоалкіл, який містить 3-7 атомів вуглецю, у рамках винаходу є циклопропілом, циклобутилом, ни циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом або циклооктилом. Переважним є циклопропіл, циклопентил і циклогексил.

Переважно сполуки загальної формули (І) мають абсолютну конфігурацію, представлену загальною - формулою (І) (95) у Кр зоок-і -Е

М в7 з 50 в? їй о. ие нн ( о Сполуки даного винаходу можуть існувати в чотирьох різних відносних конфігураціях (А)-(0) іме) 60 б5

А А. еВ) -- е-7 і ве Й | то

М ТЕ сЕ а вз Мо те з ре о не

М в! М Ге (А) (В)

А. А

Кв) хр е- й -Ир сЕ ХЕ м'са в МО та В о ра Ге) ра р ж М з-м7 от

ЕН Ен

НО

(с) (6)

І І с

Переважною є конфігурація (0).

Заміщені аміди фенілциклогексанкарбонової кислоти загальної формули (І), можна одержати за рахунок і)

ІА) сполуки загальної формули (ІЇ)

У

(Се) 8) о-т сч а) - со у якій ча

Т означає алкіл, який містить 1-4 атоми вуглецю, переважно метил або трет-бутил, і

М означає відщеплювану групу, таку як, наприклад, галоген, мезилат, тозілат, переважно бром, спочатку піддають взаємодії зі сполукою загальної формули (ЇЇ) «

А хор ш -Й 7 зі (п не с Де :з» в якій

А, р, Е і С мають вказані вище значення і В має значення, приведене для е2,

Т означає водень або алкіл, що містить 1-4 атомів вуглецю, причому аміно- і гідроксигрупи, у разі - необхідності, захищені аміно або гідроксизахисними групами, в інертному розчиннику, у разі потреби, у присутності основи, з одержанням сполуки загальної формули (ІМ) о Ах б ИЙ - -47 | і

М -Е с іме) м. согт

ПМ)

Ф) с у якій о ЕТ А,О,Е, с і Т мають вищевказані значення, яке на наступній стадії кислотою або основою переводять у відповідну карбонову кислоту загальної формули 60 (М б5

АХ в) «- -Е м'ота со,н (М) у якій ЕУА,О, Е і С мають вищевказані значення, і на закінчення, після активування відомими методами, піддають взаємодії в інертному розчиннику зі сполукою загальної формули (МІ)

ВЗ

Х (МІ) ня ді у якій Е! та ЕЗ мають вищевказані значення, і, у разі потреби, у випадку, якщо у К " введені захисні групи, останні або при гідролізі до кислоти (ІМ)-х(М), або після взаємодії зі сполукою загальної формули (МІ) відщдеплюють звичайними методами, або

ІВІ у випадку, якщо ВЕ? означає піперазин, що містить залишок формули МЕ", зв'язаний безпосередньо через атом азоту з імідазольним кільцем, спочатку вищевказану сполуку загальної формули (Ії) піддають взаємодії в інертному розчиннику зі сполукою с загальної формули (Ша) Го)

Ах о ч-Ф в ! (На)

ЖЕ

Ще (Се) у якій . й с

А, Юр, Е і С мають вищевказані значення, і «-

У є галогеном або мезилом, переважно хлором, бромом або мезилом, з одержанням сполуки формули (МІЇ) с

Ах 3-й | то м т-Е

М те со-т « то (Мі що с |; . и? у якій 15 М, А, р, Е, о і Т мають вищевказані значення, -1 яке на наступній ступіні піддають взаємодії зі сполукою загальної формули (МІП!) (4) н-М МН пи (М) - юю 50 з одержанням сполуки загальної формули (ІХ)

А их р

Фо не Й | 1 мае со,

Ф) юю (о 60 но у якій

А, р, Е, о і Т мають вищевказані значення, яке у наступній стадії гідролізом, як описано у (АЇ, переводять у відповідну карбонову кислоту загальної формули (Х) б5

А

/ ди хр но-м -й | ; х и -- моста

Со,Н (х) у якій

А, Юр, Е і С мають вищевказані значення, і на закінчення, після активування відомими методами при одержанні амідів з амінів та карбонових кислот, /5 піддають взаємодії зі сполукою загальної формули (МІ) і, у разі потреби, взаємодією з кислотою переводять у відповідні солі.

Способи відповідно до даного винаходу можуть бути пояснені наступними схемами й у ВЕ І" о

М зо каш р

М н М се ман, ДМФ о (Се) щ-- сч в, й

М «Ви

Ї в! Ге) о

Ї м. о - с тФо . а -І (95) - з 50 4) (Ф) ко бо б5

І, р

С соон о Н 70 ; нм сом, до

М

ЧО

У,

М

! о сч в З-к СОМ, о " о (се) зо сч - со - « - с :з» -І (95) шк мо 20 4)

Ф) ко во б5

Вг «Ви о |!

У «у ман/тгФ я а- . ! - - -ь

М

Нн /

СІ

- Я-

М «Во не-м Мн - (0) - «- Я - -ж

В--- Зз-о их М нем М-4 -т- М "Ви о | Не -- - -- -тЬ з» -о --3---» с щі 6) /у- ки не- М М - Мн, Ге) зо хм нм о с ----- о уиОНн ШШ-6- шИОШЮ хх «- і (з) і - т М « нем -7

Кк / ою - с я мн. . и"? з УНН

Н 0) -І і Придатними амінозахисними групами в рамках даного винаходу є звичайні, застосовувані в пептидній хімії, - амінозахисні групи.

Переважними для цього є бензилоксикарбоніл, де 3,4-диметоксибензилоксикарбоніл,3,5-диметоксибензилоксикарбоніл, 2,4-диметоксибензилоксикарбоніл,

Ф 4-метоксибензилоксикарбоніл,4-нітробензилоксикарбоніл, 2-нітробензилоксикарбоніл, 2-нітро-4,5-диметоксибензилоксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, б Вінілоксикарбоніл, 2-нітробензилоксикарбоніл, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбоніл, циклогексоксикарбоніл, 1,1-диметилетоксикарбоніл, адамантилкарбоніл, фталоїл, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл,

Ф) 2,2,2-трихлор-трет-бутоксикарбоніл, ментилоксикарбоніл, феноксикарбоніл, 4-нітрофеноксикарбоніл, ка флуореніл-9-метоксикарбоніл, форміл, ацетил, пропіоніл, півалоїл, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, 2,2,2-трифторацетил, 2,2,2-трихлрацетил, бензоїл, 4-хлорбензоїл, 4-бромбензоїл, 4-нітробензоїл, фталімідо, бо ізовалероїл або бензилоксиметилен, 4-нітробензил 2,4-динітробензил або 4-нітрофеніл. Переважнішою захисною групою для первинних амінів є фталімід.

Переважними захисними групами для вторинних амінів є бензилоксикарбоніл і трет-бутоксикарбоніл.

Відщіплення амінозахисної групи здійснюють відомими методами, наприклад, працюють у гідрогенолітичних, кислих або основних умовах, переважно з кислотами, такими, як, наприклад, хлористий водень або 65 трифтороцтова кислота, в інертних розчинниках, таких як ефір, діоксан та метиленхлорид.

Придатною гідроксизахисною групою в рамках даного вище визначення є захисна група з ряду триметилсиліл, триетилсиліл, триіїзопропілсиліл, трет-бутил-диметилсиліл, диметилгексилсиліл, трет-бутил-дифенілсиліл, триметилсилілетоксикарбоніл, бензил, трифенілметил (тритил), монометокситритил, (ММТр), диметокситритил (ДМТр), бензилоксикарбоніл, 2-нітробензил, 4-нітробензил, 2-нітробензилоксикарбоніл, 4-нітробензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 4-метоксибензил, 4-метоксибензилоксикарбоніл, форміл, ацетил, трихлорацетил, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, 2,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензилоксикарбоніл, метоксиметил, метилтіометил, метоксиетоксиметил, (2-«триметилсиліл)етокси|-метил, 2-(метилтіометокси)етоксикарбоніл, тетрагідрофураніл, бензоїл, М-сукцинімід, 4-метилбензоїл, 4-нітробензоїл, 4-фторбензоїл, 4-хлорбензоїл або 4-метоксибензоїл. Переважним є 7/0 трет-бутил-диметилсиліл.

Відщіплення гідроксизахисної групи здійснюють відомим методом, наприклад, кислотою, основою або додаванням тетрабутиламонійфториду, або здійснюють при гідролізі карбонової кислоти.

У якості розчинника для проведення процесу придатними є звичайні органічні розчинники, які не зазнають змін у реакційних умовах. До них відносяться ефіри, такі як діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, /5 диметиловий етер гліколю, або вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або нафтові фракції, або галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлоретилен, трихлретилен або хлорбензол, або етилацетат, піридин, диметилсульфоксид, гексаметилтриамід фосфорної кислоти, ацетонітрил, ацетон або нітрометан. Так само можливо застосовувати суміші названих розчинників. Для процесу ЦАЇ (1)4(111)-(ІМ) переважними є діетиловий ефір, тетрагідрофуран та диметилформамід. Особливо переважним є диметилформамід.

У якості основи в способі відповідно до даного винаходу можуть використовуватися взагалі неорганічні або органічні основи. До таких переважно відносяться гідроксиди лужних металів, такі як, наприклад, гідроксид натрію або гідроксид калію, гідроксиди лужноземельних металів, такий як, наприклад, гідроксид барію, карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, карбонати с лужноземельних металів, такий як карбонат кальцію, або алкоголяти лужних або лужноземельних металів, такі як метилат натрію або калію, етилат натрію або калію або трет-бутилат калію, або органічні аміни (три о алкіл(С4-Св)аміни), такий як триетиламін, або гетероциклічни сполуки, такі як 1,4-діазабіцикло(|2.2.2|)октан (ДАБКО), 1,8-діазабіцикло|5.4.Ф0ундец-7-ен (ДБУ), піридин, діамінопіридин, метилпіперидин або морфолін. Також можливо використовувати як основу лужні метали, наприклад, натрій або їхні гідриди, наприклад, гідрид натрію. Ге) Переважними є гідрид натрію, карбонат калію, карбонат цезію, триетиламін, триметиламін, піридин, трет-бутилат калію, ДБУ або ДАБКО. Особливо переважним для стадії ГА) (134-40111)--(ІМ) є гідрид натрію. с

Основу використовують в основному у кількості від О,05молей до 1Омолів, переважно від їмолю до 2мМолів на че моль сполуки формули (ІІ).

Спосіб відповідно до винаходу (1І)(11І)-(ІМ) проводять в основному температурному інтервалі від -202С до о -602С, переважно від 02 до 602. ч-

Спосіб відповідно до даного винаходу (11)4(11)--(ІМ) проводять в основному при нормальному тиску. Однак можливо також проводити процес при надлишковому тиску або при зниженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5бар). «

Гідроліз естерів карбонових кислот здійснюють звичайними методами, обробляючи естер в інертних розчинниках звичайними основами, причому сіль, яка спочатку утворюється, обробкою кислотою переводять у т с вільну карбонову кислоту, або кислотою у випадку трет-бутилового естеру. ч У якості основи для гідролізу придатними є звичайні неорганічні основи. Переважними є гідроксиди лужних -» металів або гідроксиди лужноземельних металів, такі як, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид літію, гідроксид калію або гідроксид барію, або карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію або калію або гідрокарбонат натрію. Найбільш переважно використовувати гідроксид натрію або гідроксид літію. - У якості кислоти придатними, загалом, є трифтороцтова кислота, сірчана кислота, хлористий водень, с бромистий водень та оцтова кислота або їхня суміш при необхідності з додаванням води. Переважними є хлористий водень або трифтороцтова кислота у випадку трет-бутилового естеру і соляна кислота у випадку - метилового естеру. з 20 У якості розчинника для гідролізу придатною є вода або звичайний для гідролізу органічний розчинник. До них відносяться переважно спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, ізопропанол або бутанол, або ефіри, такі

І) як тетрагідрофуран або діоксан, диметилформамід, дихлорметан або диметилсульфоксид. Так само можливо використовувати суміш вказаних розчинників. Переважним є вода/тетрагідрофуран і, у випадку перетворення з трифтороцтовою кислотою, дихлорметан, а також у випадку хлористого водню тетрагідрофуран, діетиловий етер або вода.

Ге! Гідроліз проводять, загалом, в області температур від 09С до 10090.

Загалом, гідроліз проводять при нормальному тиску. Однак, якщо це можливо, працюють при надлишковому о тиску або при зниженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5бар).

При проведенні гідролізу основу або кислоту використовують в основному у кількості від 1 до 1ООмолів, 60 переважно від 1,5 до 40молів у розрахунку на моль естеру.

Активування карбонової кислоти (М) здійснюють звичайно шляхом перетворення у відповідний галоїдангідрид кислоти, переважно хлорангідрид кислоти, або попереднім активуванням звичайними засобами, які конденсують, що може відбуватися іп зіш або з виділенням активованого похідного карбонової кислоти. Галоїдангідрид кислоти можна одержувати звичайними методами. Наприклад, називається застосування оксалілхлориду або бо тіонілхлориду.

У якості допоміжних речовин використовуються переважно конденсуючі засоби. Переважним у даному випадку є використання звичайних засобів, які конденсують, таких як карбодіїміди, наприклад, М.М'-діетил-,

М,М'-дипропіл-, М.М'-діїізопропіл-, М,М'-дицикло-гексилкарбодіїмід, гідрохлорид

М-(З-диметиламіноіїзопропіл)-М'-етил-карбодіїімиду (ЕДК), або карбонільних сполук, таких як карбонілдіїмідазол, або 1,2-оксазолійсполук, таких як 2-етил-5-феніл-1,2-оксазолій-3-сульфат або 2-трет-бутил-5-метил-ізоксазолій-перхлорат, або ациламіносполук, таких як 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін, або ангідрид пропанфосфонової Кислоти, або ізобутилхлорформіат, або біс-(2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфорилхлорид або бензотриазолілокси-три-(диметиламіно)фосфонійгексафторфосфоат, і у якості основ карбонатів лужних металів, /о наприклад, карбонатів натрію або калію, або гідрокарбонатів натрію або калію, або органічних основ, таких як триалкіламіни, наприклад, триетиламіну, М-етилморфоліну, М-метилпіперідину або дізопропілетиламіну.

Особливо переважною є комбінація ЕДК, М-метилморфоліну та 1-гідроксибензтриазолу. У якості розчинника для утворення амідного зв'язку переважним є дихлорметан та ДМФ.

Сполуки загальної формули (І), (Ша), (МІ) ії (МІ) є відомими або виходять звичайними методами /5 (порівн. європейські заявки на патент ЕР-А-0725061, ЕР-А-0725064).

Сполуки загальної формули (ІІІ) є в більшості випадків новими, і можуть бути отримані тим, що у випадку, якщо КЕ"! не є безпосередньо зв'язаним через атом азоту гетероциклом, сполуки загальної формули (ХІ) нм ро:

Її ня с (І) в якій

А, р, Е та С мають вищевказані значення, піддають взаємодії зі сполукою загальної формули (ХІЇ) Га щі В7-сооНн (ХІЇ) о в якій

В має вищевказані значення, (Те) при видаленні реакційної води, у разі потреби, у присутності кислоти, переважно з ППА, НСІ та п-Т8ОН (порівн. також .). Огда. Спет., 1941, 6, 25 і далі (У і Виї). бос. Спіт. Рг., 1991, 128,255-259) с і, у випадку, якщо Б '/ є алкілом з 1-8 атомами вуглецю. Заміщеним морфоліновим залишком, сполуку ж загальної формули (ХІІ) спочатку піддають взаємодії в інертному розчиннику зі сполукою загальної формули (ХІЇЇ) со но-к8-созн (ХІІ) ї- у якій 28 є алкандіїлом, який містить 1-8 атомів вуглецю, « з одержанням сполуки загальної формули (ХІМ)

А. - с но-я- 0 70 5 (хім) "» їх а п у якій А, В, О, б і 28 мають вищевказані значення, потім заміщають гідроксильну групу на галоген, мезилат або тозилат і одержують, таким чином, сполука - загальної формули (ХМ)

А, (95) г---- 0 х (їх - Я з 50 у якій

ВЗ, А, О, Е та С мають вищевказані значення ши і 7 є галогеном, мезилатом або тозілатом, і отриману сполуку піддають взаємодії з морфоліном |див. також у). Ат. Спет. Бов., 1948, 70, 3406; 3. 22 Неїйегосусі. Снет., 1969, 759-601.

ГФ) У якості розчинників для проведення процесу є придатними звичайні органічні розчинники, які не зазнають змін у реакційних умовах. До таких розчинників відносяться переважно ефіри, такі як діетиловий етер, діоксан, о тетрагідрофуран, диметиловий етер гліколю, або вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або нафтові фракції, або галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 60 дихлоретилен, трихлоретилен або хлорбензол, або етилацетат, триетиламін, піридин, диметилсульфоксид, диметилформамід, гексаметилтриамід фосфорної кислоти, ацетонітрил, ацетон або нітрометан. Так само можливе використання суміші названих розчинників. Переважним є дихлорметан, тетрагідрофуран та диметилформамід.

У якості основи для способу відповідно до даного винаходу можуть використовуватися в загальному бо неорганічні або органічні основи. До них відносяться переважно гідроксиди лужних металів, такі як, наприклад,

гідроксид калію або гідроксид натрію, гідроксиди лужноземельних металів, такий як, наприклад, гідроксид барію, карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, карбонати лужноземельних металів, такий як карбонат кальцію, або алкоголяти лужних або лужноземельних металів, такі як метилат натрію або калію, етилат натрію або калію або трет-бутилат калію, або органічні аміни (триалкіл(С4-Св)аміни), такий як триетиламін, або гетероциклічні сполуки, такі як 1,4-діазабіцикло(2.2.2)октан (ДАБКО), 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ДБУ), опіридин, діамінопіридин, метилпіперидин або морфолін. Можливе також використання у якості основи лужних металів, такого як натрій, або гідридів лужних металів, такого як гідрид натрію. Переважними є гідрид натрію, карбонат калію, 70 триетиламін, триметиламін, піридин, трет-бутилат калію, ДБУ або ДАБКО.

Основу використовують в основному в кількості від О,05молів до 1Омолів, переважно від їмолю до 2молів у розрахунку на Тїмоль сполуки формули (ХМ).

Спосіб відповідно до даного винаходу проводять в основному у температурному інтервалі від -509С до -1002С, переважно від -302С; до 602.

Спосіб відповідно до даного винаходу проводять в основному при нормальному тиску. Можливо також проведення процесу при надлишковому тиску або при зниженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5бар)

Сполуки загальної формули (ХІ), (ХІЇ) та (ХІІ) є відомими або одержують звичайними методами.

Сполуки загальної формули (ХІМ) та (ХМ) є частково новими і можуть бути отримані, наприклад, як описано вище.

Наступним об'єктом винаходу є сполуки загальної формули (ХМІ)

А. "-

М 7 с 29 сот о (ХМ (Се) де сч

А, р, Е, С однакові або різні і означають групу СН або атом азоту,

В? означає алкіл, який містить 1-8 атомів вуглецю, заміщений морфоілновим залишком, або піперазин, що -- містить залишок формули МЕ, де К" означає алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, со

Т означає водень або алкіл, який містить 1 - 4 атоми вуглецю, або чн

В? означає галоген і Т означає алкіл, який містить 1 -4 атоми вуглецю.

Сполуки даного винаходу, які інгібують поглинання аденозину при пероральному і внутрішньовенному введенні можуть використовуватися для профілактики та лікування черепно-мозкової ішемії, крововиливу в мозок, реперфузійних ушкоджень, травм головного мозку, набряків, судорог, епілепсії, апное, зупинки серця, « синдрому Рейє, церебрального тромбозу, емболії, пухлин, крововиливів, енцефаломіеліту, гідроенцефаліту, Ше) с ушкоджень спинного мозку, післяопераційних ушкоджень головного мозку, ушкоджень сітківки або зорового . нерву після глаукоми, ішемії, гіпоксії, пухлини або травми, а також при лікуванні шизофренії, порушення сну и? та болю.

На основі поліпшеної розчинності у воді сполуки даного винаходу особливо добре підходять для

Внутрішньовенного введення. -і Тестуємі системи 1. Визначення розчинності о Для визначення розчинності використовується метод осадження: - 10мг тестуємої сполуки цілком розчиняють у 5омкл ДМСО (вихідний розчин). 20мкл отриманого розчину 5ор поміщають у 2000мкл фізіологічного розчину. Цей розчин підтримують у зваженому стані струшуванням при о температурі 2523 у термозмішувачі Сотіогї (фірми Еппендорф (Еррепдоп)) при 1400об/хв протягом 24 годин. 4») Частину, яка випала, тестуємої сполуки відокремлюють центрифугуванням за допомогою біофуги 15 фірми

Хереус (Негаеиз) протягом 5 хвилин при 14000об/хв. 1300мкл надосадкової рідини знову центрифугують на мікрофузі фірми Бекманн (ВесКтапп) при 45000об/хв-125000Гг. 10мкл отриманої центрифугуванням надосадкової рідини розбавляють 1000мкл ДМСО, і цей розчин вимірюють за допомогою ВЕРХ (фірми Хеулетт Пакадр (НемлЛей РасКага) 1090, метод: градієнт від 100905 іФ) фізіологічного розчину з фосфатним буфером, рН-4, протягом 15хв. до 1095 буферу/9095 ацетонітрилу, колонка: ко КРІ8; рН-4 фізіологічного розчину з фосфатним буфером підтримується для фізіологічного розчину, який встановлюється фосфатним буфером до рнН-4). во Вимірювана площа піку, отриманого ВЕРХ, перераховується за допомогою еталонів на концентрацію речовини. Для одержання еталонів, 20мкл вихідного розчину послідовно розбавляють ДМСО таким чином, щоб одержати 5 концентрацій від 2,5мг/л до 200Омг/л. Ці розчини також аналізують за допомогою ВЕРХ (метод 5.0.) і одержують площі піків для кожної концентрації.

Розчинність, визначена цим методом, для сполук прикладів З та 5 складає 176 та 1бмг/л, відповідно. 65 2. Зв'язування сполук даного винаходу з білком-переносником аденозину з кори головного мозку теля

Здатність речовин впливати на аденозин-поглинаючу систему вивчається, по-перше, шляхом визначення спорідненості зв'язку обраних речовин до білка-переносника аденозину ЦНС і, по-друге, шляхом визначення інгібуючої дії речовин на функціональне поглинання аденозину.

Для тесту зв'язування використовується препарат мембрани кори головного мозку теляти, який є моделлю Делевантного переносника аденозину. Визначають спорідненість зв'язку (Кі-значення) вимірюванням витиснення тестуємою сполукою специфічного, радіоактивно-міченого ліганду (нітробензилтіоінозин (НБТІ)) з відповідної ділянки зв'язку. Мова йде про релевантну для істинного процесу перенесення ділянку зв'язку на білку-переноснику. Зв'язок тестуємої сполуки в цих дослідах приводить до вивільнення зв'язаного радіоактивного НБТІ, яке можна вимірити, що уможливлює визначення значення К ; |). Меийгоспетівігу, 1982, 7/0. 39,184-1911.

Сполуки прикладів З та 5 інгібують зв'язок НБТІ з К;/-2НМ. 3. Інгібування поглинання аденозину в синаптосомах телячої кори сполуками даного винаходу.

Для ефективного іспиту поглинання аденозину використовують препарат синаптосом з кори головного мозку теляти, який є моделлю відповідного переносника аденозину. Синаптосоми є вільною від клітин, функціонально /5 активною везикулою, яка виходить з коркової тканини із застосуванням зрізаючого зусилля і, крім того, мають властивості інтактних синаптичних кінцевих петельок. Інгібуюча активність (значення ІСво) визначається виміром інгібування поглинання специфічного, радіоактивного-міченого "субстрату" аденозину в синаптосомах Журнал з нейрохімії (У. Меигоспетізігу) 1990, 55, 541-5501.

Сполуки прикладів З та 5 інгібують поглинання аденозину в синаптосомах з ІС5о-8нНМ та 14нМ, відповідно.

Нейропротекторна дія сполук даного винаходу визначається на тваринній моделі транзиторної оклюзії середньої церебральної артерії ((МСА-О) і субдуральної гематоми (5ОМ). 4. ІМСА-О

На цій моделі гризунів (пацюкі) імітують патологічну фізіологію і церебральну патологію апоплексії або зупинки постачання кров'ю (емболізація, тромбоз, спазм судин, зупинка серця, швидке або драматичне зниження с ов кров'яного тиску, висока втрата крові, і т.д.) з наступною рециркуляцією у людини |модифікація по: .). Сегер.

Віосд Ріом/ МейаБь., 1997, 17, 1066-1073). і)

Під загальним наркозом (інгаляційний наркоз ізофлураном) голять волосся під передньою областю шиї, фіксують голову в положенні лежачи на спині, і уздовж по центру розкривають трахею. Розсічена уздовж права бічна мускулатура відшаровується і разом зі шкірою відтягається на сторону (захоплення рани) так, щоб була Ге

Чітко видна загальна сонна артерія. Загальна сонна артерія вільно препарується в напрямку голови доти, поки вона не розділиться на внутрішню сонну артерію і зовнішню сонну артерію. За допомогою хірургічного шовного с матеріалу зв'язують загальну сонну артерію (біля ділянки грудної клітини) і зовнішню сонну артерію. Внутрішня «- сонна артерія тимчасово перекривається мікрозатискачем. Крізь отвір у загальній сонній артерії через загальну сонну артерію, потім - після зняття мікрозатискача - через внутрішню сонну артерію вводять нейлоновий ме) монофіламент із округленим кінчиком і силіконовим циліндром довжиною їсм так, щоб перекрити середню ї- церебральну артерію (Агіегіа сегербгі тедіа) Двома тимчасовими нитяними петлями фіксують філамент у внутрішній сонній артерії. Після закінчення години філамент витягають і внутрішню сонну артерію, а також загальну сонну артерію над отвором перев'язують. Потік крові виходить через контралатеральні кровоносні судини. Уведення речовин починають безпосередньо з початком реперфузії. Операційна рана хірургічно « обробляється. Під час операції і застосування речовин (уливання) температура тіла підтримується постійною за з с допомогою теплової пластини.

Після двох днів післяопераційного часу виживання визначається обсяг мозкового інфаркту за допомогою ;» комп'ютерного контролю картини аналізованої системи на заздалегідь заготовленій серії гістологічних зрізів головного мозку. Обсяг інфаркту оцінюється диференційовано в корковому шарі, смугастому тілі, гіпокампі й

Інших ділянках головного мозку. -І У дозі 0,001мг/кг.г) (внутрішньовенне уливання) сполуки прикладів З та 5 знижують обсяг інфаркту на 81 та 9190, відповідно, у порівнянні з контролем. о 5. Субдуральна гематома у пацюків (ЗОН) - На цій моделі гризунів (пацюкі) імітують патофізіологію і церебральну патологію тупої черепно-мозкової 5ор травми із субдуральною кровотечею і розвитком субдуральної гематоми у людини |Мешигозигдегу, 1990, 27, де 433-439).

Ф При анестезії тваринам вводять однобічну власну субдуральну кров. Гематома викликає інфаркт. Уведення речовин здійснюють за різними тимчасовими схемами і при різних методах уведення (внутрівенно, внутрішньочеревно). Визначення обсягу інфаркту здійснюють, як описано на моделі транзиторної локальної ішемії у пацюків (МСА-О).

У дозі О,001мг/(кг.г) (внутрівенне введення) приклади З та 5 знижують обсяг інфаркту на ЗО та 45965, о відповідно, у порівнянні з контрольними тваринами. ко Нові речовини можуть бути переведені відомими методами в звичайні препаративні форми, такі як таблетки, драже, пілюлі, грануляти, аерозолі, сиропи, емульсії, суспензії та розчини із застосуванням інертних бо нетоксичних фармацевтично прийнятних носіїв або розчинників. При цьому терапевтично діюча речовина повинна знаходитися в концентрації від близько 0,0001 до 9095мас, переважно 0,0001 до 1,095мас. від загальної сполуки, тобто в кількості, яка достатня, щоб досягти вказаного дозованого обсягу.

Препаративну форму одержують, наприклад, змішуванням активнодіючої речовини з розчинником і/або носієм, у разі потреби, із застосуванням емульгаторів і/або диспергаторів, причому у випадку використання 65 води у якості розчинника, у разі потреби, можуть застосовуватися органічні розчинники у якості допоміжних розчинників.

Уведення здійснюють звичайним способом, переважно перорально, через шкіру або парентерально, особливо, під язик або внутрівенно.

Загалом, для досягнення ефективного результату переважно при внутрівенному введенні давати від близько 0,00001 до 1Омг/кг, більш переважно від близько 0,0001 до мг/кг ваги тіла.

Незважаючи на це, у разі потреби, якщо буде потрібно, можна відхилитися від вказаних кількостей, а саме, у залежності від ваги тіла або виду і способу введення, від індивідуального сприйняття медикаменту, виду препаративної форми і моменту або інтервалу, з яким здійснюється застосування. Так, у деяких випадках, може виявитися достатнім обходитися меншим ніж вищезгадана мінімальна кількість, у той час як в інших випадках /о необхідно перевищити вищевказані границі. У випадку застосування великих кількостей може бути рекомендовано останні розділяти на кілька разових доз на день.

Скорочення

ДМФ М,М-диметилформамід

ДМСО диметилсульфоксид

ПФК поліфосфорна кислота

ТФО трифтороцтова кислота

ТГФ тетрагідрофуран

Вихідні сполуки

Приклад ЛА (1кК,2К)-2-(4-метил-феніл)-циклогексан-1-карбонова кислота не о ун-А ОН о сч о

Рацемічну (1К7,2К)-2--4метил-феніл)-циклогексан-1-карбонову кислоту одержують аналогічно способу, описаному в патенті США 5395840, стовпець 16. Отриману рацемічну суміш поділяють на енантіомери з використанням наступної методики:

Рацемічну кислоту (415г; 1,9молю) і триетиламін (96,2г; 0,95молю; 131,8мл) суспендують у суміші з ТГФ «0 (2,7л) і води (5,Зл). 3-(-У-фенетиламін (115,2г; О0,95молю) додають по краплях при температурі 602С, при цьому сч випадає осад. Суміш перемішують протягом 2 годин при температурі 602 і потім охолоджують на крижаній бані. Цей осад відсмоктують і одержують у переважній кількості (15,25)-енантіомер фенетиламінової солі. (ж

Фільтрат підкисляють концентрованою НСЇ і двічі екстрагують дихлорметаном. Об'єднані екстракти сушать со сульфатом натрію й упарюють. Вихід: 202,4г (2895) енантіомерної суміші, збагаченої (1К,2К)-ізомером. 3 Цю суміш обробляють як описано вище К-(ї)-фенетиламіном, щоб осадити бажаний енантіомер у виді солі. в.

Безбарвні кристали відфільтрують і перекристалізовують із суміші ацетонітрил/метанол (6:1).

Рентгеноструктурний аналіз цього кристала дає (1К,2К)-конфігурацію. Вихід 136,9г (46905). Після обробки (див. вище) одержують 89г (1К,2К)-2-(4-метилфеніл)-циклогексан-1-карбонової кислоти. «

Приклад 2А

Трет-бутиловий естер (1К,2К)-2-(4-бромметил-феніл)-циклогексан-1-карбоновоїкислоти т с СН, не » Ві ре» о у-но

А

-І (95) - Проміжний продукт одержують аналогічно опису одержання рацемату (патент США 05 5395840, стовпець 17). Для очищення отриману суміш перемішують з діетиловим ефіром. іме) Приклад ЗА

Ф 2-(2-Фталімідилетил)-бензімідазол ; т А вда н (Ф) о ко Дигідрохлорид 2-аміноетилбензімідазолу (Ви. Зос. СВіт. Ег., 1991, 128, 255-259; 2,34г, 1Оммолів), фталевий ангідрид (1,63г, 11ммолів) і триетиламін (2,7У9мл, 20ммолів) у хлороформі (25мл) нагрівають при бо кипінні зі зворотним холодильником, потім охолоджують до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом та відфільтрують. Фільтрат промивають насиченим розчином карбонату натрію, буфер (рН-7) і насиченим розчином повареної солі і сушать сульфатом натрію. Хроматографією (дихлорметан: метанол 10:1, КО,4) одержують 2,08г 2-(2-фталімідилетил)-бензімідазолу (71,495 від теорії) у виді безбарвної піни. МС (ОСІ,

МНя)-292 (МАН. Н-ЯМР (ДМСО-йв): 3,15 (2Н, т); 4,0 (2Н, т); 7,05-7,2 (2Н, м); 7,4-7,5 (2Н, м); 7,8-7,9 65 (АН, м); 12,4 (ІН, ш с).

Надалі синтез здійснюють відповідно до загальних методик (А), ІВІ та ІС) як вказано нижче, і на останній ступіні відщеплюють фталімідну групу як описано далі.

Приклад 4А 2-(2-Пдроксиетоксиметил)-піридо|2,3-4|імідазол й ЯВ-й п 19) М но їй 1,4-Діоксан-2-он (6,13г, бОммолів) та 2,3-діамінопіридин (5,46г, 5Оммолів) нагрівають протягом 10 годин у 70 мезитилену (100мл) зі зворотним холодильником із водовіддільником. Після охолодження мезитилен декантують і залишок очищають хроматографією на силікагелі (дихлорметан:метанол 9:1) (вихід: 8,47г, 87905 від теорії).

МСе(0СІ)-194 (МН, 10096); "Н-ЯМР (ДМСО-айв): 3,78 (2Н, м); 3,89(2Н, м); 4,91 (2Н, с); 5,3 (ІН с); 7,18 (1Н д д); 7,95 (1Н, д); 8,43 (1Н д д); 12,7 (ІН ш с).

Приклад 5А 19 2-(2-"Трет-бутилдиметилсилілокси)етоксиметил|-піридої|2,3-4Фімідазол ч-х 1 / а "не 20 нс сн, 84г (43,48ммолю) 2-(2-гідроксиетоксиметил)-(піридо-І2,3-4|-1Н-імідазолу) та 4,84г 47,82ммолю) триетиламіну розчиняють у 120мл ДМФ і змішують з 7,21г (47, 9ммолю) ТБДМСО-хлориду, при цьому суміш розігрівається до близько 40 9. Після чого суміш перемішують ще 2 години при кімнатній температурі, виливають суміш у воду, при цьому продукт випадає у виді кристалів. Продукт відфільтрують, промивають /-:СЄМ 25 невеликою кількістю води і сушать у високому вакуумі. "Н-ЯМР (ДМСО-йдв): 0,02 (БН, с); 0,83 (9Н, с); 3,52 Го) (2Н, т); 3,75 (2Н т); 4,73 (2Н с); 7,18 (1Н, д д);7,90 (ІН, дд); 843 (ІНдд; 12,9 (ІН, ш с).

Приклад б6А 2-Трет-бутилдиметилсилілоксиметил-бензімідазол:

СН не) ій (Се) 30 уй -7023 сч нс сн, М

Н «-

До розчину 2-гідроксиметилбензімідазолу (1,48г, 9,95ммолю) у ДМФ (ЗОмл) при кімнатній температурі «95 додають триетиламін (2,27мл, 16б,3ммолю) та ТБДМСО-хлорид (1,65г, 10,95ммолю). Після 3,5 годин реакцію 35 обривають додаванням води, екстрагують діетиловим ефіром і органічну фазу сушать сульфатом натрію. -

Хроматографією (силікагель, циклогексан:'етилацетат 21, Ке0,35) одержують 2,52гГ 2-трет-бутилдиметил-силілоксиметилбензімідазол (9795 від теорії) у виді коричневатого порошку. МС (ОСІ.МНая)-263 (МН). "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 0,00 (6Н, с); 0,80 (9Н, с); 4,75 (2Н, с); 7,0-7,1 (2Н м); 7,4-7,5 « (2Н м); 12,15(1Н, ш с).

Приклад 7А не с 2-(2-Пдроксиетоксиметил)-бензімідазол й ВК-й в (ФІ М но / н -І 1,4-Діоксан-2-он (2,04г, 2Оммолів) та 1,2 діамінобензолу (2,16г, 2Оммолів) у мезитилені (15Омл) о нагрівають із водовіддільником протягом 10 годин зі зворотним холодильником. Потім кристали, які утворилися - при охолодженні, відсмоктують на нутчі (2,94г, 7790 від теорії). К; (дихлорметан:метанол 10:1)-0,45, МО (Е)-192 юю 5о (М, 20965), 148 (2096), 147 (40905), 132 (10096). "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 3,6 (4Н, с); 4,65 (1Н, с); 4,7 (2Н, с); 7,1-7,2 (2Н м); 7,45 (1Н д); 7,55 (1Н, д); 12,4 (ІН, ш с).

Ф Загальна методика алкілування А):

При звичайному приготуванні при температурі 02С гідрид натрію (б,Зммолів) додають до розчину імідазолу загальної формули (Ії) (бммолів) у сухому ДМФ (ЗОмл). Після 30 хвилин при кімнатній температурі і ЗО хвилин при температурі 409С, додають при температурі 09 сполуку загальної формули (ІІ) (б,3ммолів) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього реакцію обривають додаванням води, о екстрагують діетиловим ефіром і органічну фазу потім сушать сульфатом натрію. Після хроматографії іме) (силікагель, циклогексан:етилацетат) одержують продукт із 60-7095-вим виходом.

Загальна методика розщеплення складного ефіру |ВІ: 60 При звичайному здійсненні процесу трифторуксусну кислоту (бмл) при кімнатній температурі додають до розчину ефіру загальної формули (ІМ) (Т-трет-бутил; 1,5ммолів) у дихлорметані (бмл). Через 2 години охолоджують до температури 02С, встановлюють рН-2 водяним розчином гідроксиду натрію (близько ЗОмл, 2М) та екстрагують дихлорметаном. Після розпарювання органічної фази, попередньо висушеної сульфатом натрію, одержують сполуку загальної формули (М). 65 Загальна методика утворення амідів |С|:

Суспензію, яка містить кислоту (М) (4ммолів), (5)-фенілгліцинамід-гідрохлориду (4,2ммолів),

1-гідроксибензтриазолу (4,4ммолів), ЕДЦ-гідрохлориду (4,8ммолів) і триетиламіну (12ммолів) у дихлорметані (40мл) перемішують протягом 24-48 годин при кімнатній температурі. Після додавання води екстрагують дихлорметаном (частково з метанолом), органічну фазу сушать сульфатом натрію (або сульфатом магнію) і хроматографують (силікагель, дихлорметан:метанол). Одержують бажаний продукт із виходом 60-8095 від теорії.

Аналогічно в методиці С можна замість фенілгліцинаміду використовувати фенілгліцинол.

Приклади одержання

Приклад 1 (5)-М-А11К2К7)-(А4-(2-(2-аміноетил-бензімідазол-1-іл)уметил|феніл)-циклогекс-2-ил-карбоніл)-фенілгліцинамід

ДА т 8) нм М Мн,

Н о

До суспензії (25)-4-К2К)-(4-2-(2-фталоіламіноетил)-бензімідазол-1-іл-метил)-феніл)-циклогексил-(1К")-карбоніл|-фенілгліц инаміду (отриманого відповідно до загальних методик |А-С)| зі сполуки прикладу ЗА та рацемату приклада 2А відповідного патенту США 5395840, приклад ІМ; 500мг, 0,78ммолю, суміш діастереомерів) у етанолі (25мл) додають гідразингідрат (0,3в8мл, 7,82ммолю). Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, потім установлюють рН-2 соляною кислотою (1 М) та упарюють. Екстракцією між 1095 водяним розчином бікарбонату натрію і дихлорметаном, сушінням органічної фази сульфатом натрію і хроматографією (силікагель, сч дихлорметан:метанол:концентрований водяний аміак 100:13:1,3, В «10:1:0,2)-0,1) одержують вказану в (3 заголовку сполуку (292мг, 7295, суміш діастереомерів) у виді жовтуватого порошку. МС (ОСІ, МНз)-510 (МАН). "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 1,2-1,5 (4Н, м); 1,6-1,9 (4Н, м); 2,0 (2Н, ш с); 2,6-3,0 (6Н, м); 5,1-5,2 (АН ді ВИН, д); 54-5,5 (АН, сВ2Н, с); 6,85-7,0 (4Н, м); 7,1-7,3 (7Н, м); 7,4-7,5 (ІН, м); 7,55-7,65 (4Н, «о зо м);8,05-8,15 (А 1 Н, д;В:1Н, д).

Приклад 2 с

Дигідрохлорид «- (5)-М-(11кК,2Кк)-14-12-(2-аміноетил)-бензімідазол-1-іл|Іметиліфеніл)-циклогекс-1-ил-карбонілуфенілгліцинаміду со

А - т нм мч -М МН, : н « 6) - с 2Но ;» Хроматографічне розділення едукту прикладу 1 (силікагель, метиленхлорид:метанол) дає діастереомерно чистий (5)-(М)-41К,2кК)-2-4-2-(2(фталоїламіно)етилі|бензімідазол-1-ілуметил)феніл)циклогекс-1-ил-карбонілуфенілгліци -І намід, у якому аналогічно прикладу 1 видаляють захисну групу і потім цілком переводять у розчин по можливості невеликої кількості дихлорметану й обробляють близько 2 еквівалентами 1М-НСІ у діетиловому ефірі й о упарюють. - Знайдено: С 64,21; Н 6,58

Обчислено: С 63,91; Н 6,49 де Приклад З

Ф (5)-М-411К,2К)-14-2-І2-(Морфолініл-4-іл-метил)-1Н-піридої|2,3-4|імідазол-1-ілІі)уметил)-феніл-циклогекс-1-и л)карбоніл)-фенілгліцинамід тх ав

М М М о Ох, ко о --м Ми, но 60 а) 2-гідроксиметил-1Н-піридо|2,3-4|імідазол но хе -020 б5 х М

2,3-Діамінопіридин (54,6бг; О,Бмолів) і гліколеву кислоту (38г; О,бБмолю) у 7О0Омл мезитилену при перемішуванні кип'ятять зі зворотним холодильником і водовіддільником доти, поки не відокремиться розрахована кількість води. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури, осад, який утворився, відфільтрують, і протягом 15 хвилин кип'ятять у 800мл води із додаванням активованого вугілля. Після чого гарячу суспензію фільтрують і знову охолоджують до кімнатної температури, випадають безбарвні кристали, які відфільтрують і сушать. Вихід 56,4г (75965).

В) Гідрохлорид 2-хлорметил-1Н-піридо|2,3-4|імідазолу:

СІ

5 6 7-О ин М

НС

Сполуку прикладу За (14,9г; 100ммолів) суспендують у 25мл етанолу і пропускають до насичення сухий потік

НОЇ. Отриманий гідрохлорид відфільтровують і сушать у вакуумі. Вихід 18,1г (10095). Отриманий гідрохлорид т суспендують у 10О0мл хлороформу і додають Збмл тіонілхлориду. Потім суміш нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 24 годин при перемішуванні, потім гарячою фільтрують і осад промивають хлороформом і сушать у вакуумі. Вихід 18,9г (9295). с) 2-«(Морфолін-4-іл-метил)-1Н-піридо|2,3-4|імідазол: "и

М М 7 ш о сч 25 Сполуку прикладу За) (13,7г; б/ммолів) і морфолін (28,6г; 328ммолів) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З годин. Суміш упарюють, і до залишку додають розчин гідрокарбонату натрію. Цю суспензію з і) добавкою активованого вугілля кип'ятять протягом 15 хвилин і потім гарячою фільтрують. Після цього суміш упарюють, очищають отриманий продукт хроматографією на колонці (силікагель (70-230меш А5ТМ); елюент: 100:30:1 етил ацетат/етанол/триетил амін). Продукт можна перекристалізувати з етилацетату/гексану. Ге зо а) трет-бутиловий естер (1кК,2кК)-4-Щ2-(морфолін-4-іл-метил)-1Н-піридо|2,3-4|імідазол-1-ілметил)-феніл)-циклогексан-1-карбонової с кислоти «- -ї й ий 35 М МТМ "а (С ) о СН, о упр сн, « 40 - с 6бОу0-ову суспензію гідриду натрію у маслі (2г; 51,6ммолю) суспендують в атмосфері аргону в 1І50мл ДМФ і :з» додають сполуку прикладу Зс (9,5г; 43,5ммолів). Суміш нагрівають протягом ЗО хвилин до 502, при цьому утворюється осад. Потім охолоджують до кімнатної температури і додають сполуку прикладу 2А (17,ЗГг; 44ммолів), після чого суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. Прозорий розчин, який -1 утворився, упарюють у високому вакуумі, і залишок поглинають дихлорметаном/водою. Органічну фазу відокремлюють, сушать сульфатом натрію й упарюють. Залишок в кінці очищають з використанням колонкової (65) хроматографії (силікагель (70-230меш АБТМ); елюент: 1004 дихлорметан/метанол). Вихід 10Ог (47905) - коричневого, в'язкого масла. е) ко 50 (1кК,2кК)-2-4-12-(морфолін-4-іл-метил)-1Н-піридої2,3-д|імідазол-1-іл|метилуфеніл)циклогексан-1-карбонова

Ф кислота -З "ї

М М

М

ГФ) о ууион о : ка Н 60

Сполуку прикладу За (10г; 20,4ммолів), 120мл дихлорметану і 100мл трифтороцтової кислоти перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім суміш нейтралізують при охолодженні концентрованим натровим лугом, органічну фазу відокремлюють, сушать й упарюють. Залишок очищають з використанням колонкової хроматографії. (Елюент:дихлорметан/метанол 100:6). Вихід 7,3г (8095) безбарвного аморфного 65 твердого тіла. 9

(5)-М-Щ1К,2кК)-2-14-442-(Морфолін-4-іл-метил)-1Н-піридо|2,3-4|імідазол-1-іл|метил)-феніл)-циклогекс-1-ил)карб оніл)-фенілгліцинамід ох ав

М тм

С о о -М Мн,

ЕН о

Сполуку прикладу Зе (1,4г; 3,22ммолів) при додаванні агента ДМАП (4-диметиламінопіридину), який розщеплює, перетворюють відповідно до загальної методики |С)Ї. Для переробки продукт екстрагують дихлорметаном і очищають хроматографією на колонці (дихлорметан/метанол 100:6). Вихід 1,7г (93965) 72 сплпабкозабарвленого жовтуватого порошку. 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦц; СОСІз) 5 |м.ч.): 1,25-1,5 (ЗН, ш м); 1,62 (1Н, д кв); 1,8 (ЗН, м); 1,94 (1Н, дд); 2,31 (ІН, дт); 2,42 (4Н, ш м); 2,67 (ІН, дт); 3,61 (6Н, м); 5,21 (ІН, д); 549 (ІН, ш с); 5,63 (2Н, джкд); 5,72 (ІН; ш с); 6,41 (ІН, д); 6,82 (2Н, д); 6,92 (2Н, д); 6,98 (2Н, д); 7,13 (2Н, т); 7,18 (ІН, т); 7,23 (1Н, дд); 8,03 (1Н, д); 8,42 (1Н; д).

Ме (ОСІ/МНа)(т/21: 567 (100, МН)

Приклад 4

Гідрохлорид (5)-М-(1К,2кК)-14-2-(2-(морфолін-4-іл-метил)-1Н-піридої|2,3-4|імідазол-1-іл|Іметил)-феніл)-циклогекс-1-ил)карб оніл)-фенілгліцинаміду с

Сполуку прикладу З переводять цілююм у розчин по можливості невеликої кількості дихлорметану й Ге) обробляють приблизно 2 еквівалентами 1М-НСЇ у діетиловому ефірі. Осад, який утворився, відфільтрують |Т.пл. 1582С (розкл.)).

Приклад 5 с зо (5)-М-Щ1К,2кК)-2-14-Ч2-(4-метил-піперазин-1-іл)-бензімідазол-1-іл|-метил)-феніл)-циклогекс-1-ил)карбоніл у фенілгліцинамід с а) трет-бутиловий естер (1К,2К)-2-14-(2-хлор-бензімідазол-1-іл)уметил|-феніл)-циклогексан-1-карбонової - кислоти 7 со сі

А м. о СН, -ю сн, « ші с Відповідно до загальної методики І(А|Ї одержують вказану в заголовку сполуку з 2-хлорбензімідазолу і :з» сполуки прикладу 2А |К; (циклогексан:"етилацетат-1:1)-0,85). в) (1К,2к)-2-4А-12-(4-метил-піперазин-1-іл)-бензімідазол-1-ілІметил)-феніл)-циклогексан-1-карбонова кислота -і -3

М о о - Її зу он сн, : з 50 42)

Розчин сполуки приклада 5а (34,0г 5бммолю) у М-метилпіперазині (77,7мл, 70Оммолів) нагрівають протягом ночі при температурі 1002С, потім упарюють і хроматографують (силікагель, дихлорметан:метанол--20:1 до 10:11,

КК10:1)-0,32). Одержують 32,0г трет-бутилового естеру (Ф) (14к,2к)-2-14-12-(4-метил-піперазин-1-іл)-бензімідазол-1-іл|метил)-феніл)-циклогексан-1-карбонової кислоти, г який піддають взаємодії із соляною кислотою (180мл, 6М) протягом ночі при кімнатній температурі. Промивають реакційну суміш при рН-7 дихлорметаном, сушать органічну фазу сульфатом магнію і хроматографією во (силікагель, дихлорметан: метанол 5:1, К-0,13) одержують 19г (7895 від теорії на 2 стадії) вказаної в заголовку сполуки. МС (ЕСІ)-433 (МН"). "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 1,35-1,5 (4Н, м); 1,65-1,8 (ЗН, м); 1,9-2,0 (ІН, м); 2,2 (ЗН, с); 2,4-2,5 (5Н, м); 2,6-2,7 (1Н, м); 3,15 (4 Н, у т); 3,4 (1Н, дуже ш с); 5,2 (2Н, с); 7,0-7,2 (7Н, м); 7,К(1Н д). с) вк С5)-АМАК2К)-2-14-Ц2-(4-метил-піперазин-1-іл)-бензімідазол-1-іл)|метил)-феніл)-циклогекс-1-ил)карбоніл)-фен ілгліцинамід ща що о

М З-к Мн,

КК о сн,

Суспензію сполуки прикладу 5Б6 (19г, 43, 9ммолю), гідрохлориду (5)-фенілгліцинаміду (8,61г, 46,їІммолю), 1-гідроксибензтріазолу (7,68г, 48,Зммолів), ЕДК-гідрохлориду (9,68г, 50,5ммолів) і тріетиламіну (24,5мл, 175,5ммолів) у дихлорметані (1000мл) перемішують на протязі тижня при кімнатній температурі. Після додавання води екстрагують дихлорметаном/метанолом, сушать сульфатом магнію й упарюють. Легкий 75 жовтуватий твердий продукт перемішують у дихлорметані/метанолі (10:11, 220мл), очищену, вказану у заголовку сполуку відсмоктують на нутчі та сушать у вакуумі при температурі 402 (14,5г, 59965). КЕ; (дихлорметан:метанол 10:1)-0,30. МС (ОСІ,МНаз)-565 (М.-АН"). "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 1,2-1,5 (4Н, м); 1,6-1,85 (4Н, м); 2,2 (ЗН, с); 2,45 (4Н, ху т); 2,65 (1Н, ш т); 2,8 (1Н, тд); 3,15 (4Н, ху т); 5,15 (1Н, д); 5,2 (2Н, с); 6,9 (2Н, д); 6,95-7,2 (11Н, м); 7,45 (ІН, д); 7,6 (1Н, ш с); 8,0 (1Н, д).

Приклад 6

Гідрохлорид (5)-М-Щ1К,2кК)-2-14-Ч2-(4-метил-піперазин-1-іл)-бензімідазол-1-іл|метил)-феніл)-циклогекс-1-ил)карбоніл)-фен іл-гліцинаміду сч ща о а М

С Я

М --М МН, но (Се) сн, с и Неї ! «-

Сполуку прикладу 5 (100мг, 0,177ммолів) розчиняють у дихлорметані/метанолі (2,5:1; мл) і додають со 1М-НеСі/діетиловий ефір (0,177ммолів), перемішують 5 хвилин і потім упарюють на холоді у вакуумі. Одержують | і - вказану у заголовку сполуку у виді безбарвного порошку (10бмг). Т.пл. 2002 (розкл.).

Сполуки прикладів 7-10, наведені нижче в таблиці 1, одержують аналогічно прикладу 5 з використанням відповідних заміщених піперазинів.

Таблиця 1 «

Боні слі ПИ НН 70 7 У 0,3(10-:0) З с ов ч» С бу--к Мн, п р їн о

У 0,3(10:1:0,1) з - о С су - АЖ і 9 з 50 4) ? 0,(10:11:0и) щ-

С а ще МН,

Осно

Ф) іме) 10 » 0,310: щ-а 60

СО оо мн, н Н н о "СНоСі;:метанол:концентрований аміак 65 Сполуки прикладів 11 та 12, вказані нижче в таблиці 2, одержують виходячи зі сполуки прикладу бА за загальною методикою проведення процесів А, В та С.

Таблиця 2: ен

КЕ! Я 0,403) 7 удо р о подо он 12 х 0,35(10:1) й ша оо ло Мн, іно "СНібісметанол

Приклад 13 (5)-М-Щ1К,2кК)-2-14-Ц2-(2-гідроксиетокси)метил|-бензімідазол-1-ілуметил)-феніл)-циклогекс-1-ил)карбоніл) -фенілгліцинамід и нед но о

З-М МН, їн о с (8)

Виходячи зі сполуки прикладу 7А, силілюють ТБДМС-хлоридом аналогічно прикладу 6А і потім за загальною методикою А, В та С одержують вказану в заголовку сполуку. ікс,

Е, (дихлорметан:метанол 20:1 )-0,20. сч

МС (ЕСІ)-541 (МН). "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 1,2-1,5 (4Н, м); 1,6-1,9 (4Н, м); 2,6-2,7 (ІН, м); 2,75-2,85 (ІН, м); 3,5 (4Н, с); 4,65 (ІН, ш с); 4,6 (2Н, с); 5,15 (1Н, д); 5,55 (2Н, с); 6,9 (2Н, д); 6,95-7,2 (1ОН, - м); 7,45 (1Н, м); 7,6 (1Н, с); 7,65 (1Н, м); 8,05 (1Н, д). со

Сполуки прикладів 14-16, вказані нижче в таблиці З, одержують аналогічно прикладу 13 з відповідних вихідних сполук. -

Таблиця 3:

Пр.ко | Структура я | МС і (снесь:мМеон:

Я їх " ! 14 зо | 0,44(110и1:0) ! о, : с я м що -д с, "» шен -І 15 ій 0,46(10:1: 0)

РО

(65) но о -к он - в з 50 Щ 16 ЕІ: 541 и

Ф - й во /Т о: (му -ї Ми,

А о

Ф) іме)

Claims

Формула винаходу

1. Заміщені аміди фенілциклогексанкарбонової кислоти загальної формули (І) б5

Мир що) дя - в | З Мета "щу М Е! Н в якій А, 0, Е і С однакові або різні і означають групу СН або атом азоту, В" означає групу -СН.-ОН або залишок формули -СО-МН», В2 означає алкіл, який містить 1-8 атомів вуглецю, який може бути перерваний атомом кисню, або піперазин, який містить залишок формули МК 4, де БК" означає водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, або циклоалкіл, що містить 3-7 атомів вуглецю, причому алкіл, що містить 1-34 атомів вуглецю, який може бути перерваний атомом кисню, заміщений 1-3 гідроксильними групами і/або залишком формули -МЕРЕ?, В ї 5 означають водень або разом з атомом азоту утворюють морфолінове кільце, ВЗ означає фенільне кільце, та їх солі.

2. Заміщені аміди фенілциклогексанкарбонової кислоти за п.1, с де о В" є групою -СНо-ОН або залишком -СО-МН», В? означає алкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, який може бути перерваний атомом кисню, або 4-К2-піперазин-1-іл, де В? означає водень, алкіл, що містить 1-4 атомів вуглецю, причому алкіл, що містить Ге 1-8 атомів вуглецю, який може бути перерваний атомом кисню, заміщений гідроксильною групою і/або залишком формули -МЕА?Е2, де КЗ і 25 означають водень, або разом з атомом азоту утворюють морфолінове кільце, с ВЗ означає фенільне кільце, -- та їх солі.

3. Заміщені аміди фенілциклогексанкарбонової кислоти за п. 1, о де і - А, р і Е означають групу СН, о означає атом азоту або групу СН, В" означає залишок формули -СО-МН», « В? означає алкіл, який містить 1-4 атоми вуглецю, який може бути перерваний атомом кисню, або 4-К2-піперазин-1-іл, де В? означає водень, алкіл, що містить 1-4 атомів вуглецю, циклоалкіл, що містить 3-6 не) с атомів вуглецю, :з» ВЗ означає фенільне кільце, та їх солі. 15

4. Заміщений амід фенілциклогексанкарбонової кислоти за п.ї, який являє собою амід - (5)-М-ДЩИ К,2к)-2-(4-Ц2-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензімідазол-1-ілметилуфеніл)циклогекс-1-ил)карбоніл)уфенілгл іцину (95) а М 4 з 50 Й в М М Ф Ше а й р зм й МН, й но є. СНь іме) 60 і його солі.

5. Сполуки загальної формули (ХМІ) б5

М Ар ; ОМ) Е М вт со-Т де А, р, Е, С однакові або різні і означають групу СН або атом азоту, В? означає алкіл, який містить 1-8 атомів вуглецю, заміщений морфоліновим залишком, або піперазин, що містить залишок МЕ, де КЕ" означає алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, Т означає водень або алкіл, який містить 1-4 атоми вуглецю, або В? означає галоген і Т означає алкіл, який містить 1-4 атоми вуглецю.

6. Лікарський засіб, для інгібування поглинання аденозину, який містить сполуку загальної формули (1), вказану в будь-якому з пп. 1-4, у суміші з, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним нетоксичним носієм або екціпієнтом. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних СМ мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. (Се) с «- (зе)

м. -

с . и? -І (95) - з 50 4) іме) 60 б5