BR112021009988A2 - composto de fórmula (i), ou um n-óxido deste, ou um sal, solvato, polimorfo, tautômero, estereoisômero farmaceuticamente aceitável, uma forma isotópica, ou um pró-fármaco do dito composto de fórmula (i) ou n-óxido deste, composição farmacêutica, e método de tratamento de uma doença neoplásica - Google Patents

Abstract

COMPOSTO DE FÓRMULA (I), OU UM N-ÓXIDO DESTE, OU UM SAL, SOLVATO, POLIMORFO, TAUTÔMERO, ESTEREOISÔMERO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, UMA FORMA ISOTÓPICA, OU UM PRÓ-FÁRMACO DO DITO COMPOSTO DE FÓRMULA (I) OU N-ÓXIDO DESTE,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA NEOPLÁSICA. A revelação inclui compostos de Fórmula (I): em que R1, R2 e R3 são pela presente definidos. Também revela-se um método para o tratamento de uma doença neoplásica com esses compostos.

Description

COMPOSTO DE FÓRMULA (I), OU UM N-ÓXIDO DESTE, OU UM SAL, SOLVATO, POLIMORFO, TAUTÔMERO, ESTEREOISÔMERO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, UMA FORMA ISOTÓPICA, OU UM PRÓ- FÁRMACO DO DITO COMPOSTO DE FÓRMULA (I) OU N-ÓXIDO DESTE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA NEOPLÁSICA REFERÊNCIA COM PEDIDO RELACIONADO

[001] Esse pedido reivindica o benefício da data de depósito do pedido de patente provisório norte- americano No 62/771.100, depositado em 25 de novembro de 2018, cujo conteúdo completo é pelo presente incorporado por referência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Gencitabina, como mostrado abaixo, é um análogo do nucleosídeo pirimidina, comprovado por ser ativo contra diversos tipos de tumor sólido. Após aprovação do FDA em 1996, gencitabina tornou-se o padrão de cuido para o tratamento de câncer pancreático. Mais recentemente, o composto também ganhou aprovação para o tratamento de câncer pulmonar de células não pequenas, ovariana, da bexiga e de mama.

A estrutura química de gencitabina

[003] Gencitabina atualmente é administrada por infusão intravenosa a uma dose de aproximadamente 1000 a 1250 mg/m2 durante 30 minutos, uma vez por semana por até 7 semanas, seguido por uma semana de repouso de tratamento. O uso de gencitabina por via oral pode ser limitado por sua baixa biodisponibilidade oral, que é o resultado do metabolismo de primeira passagem. Shipley LA. et. al., "Metabolism and disposition of gencitabina, and oncolytic deoxycytidine analog, in mice, rats, and dogs". Drug Metabolism & Disposition. 20(6):849-55, 1992. Além disso, quando dosado via oral, gencitabina está implicada em causar lesões intestinais adversas limitantes de dose caracterizadas por perda de epitélio da mucosa (enteropatia atrófica) moderada a acentuada ao longo de todo o comprimento do trato intestinal em camundongos que receberam uma dose oral única (gavagem) de gencitabina de 167, 333 ou 500 mg/kg. Horton ND et. al., "Toxicity of single-dose oral gencitabina in mice", American Association for Cancer Research, Poster Presentation, Orlando, FL, March 27-31, 2004. Exposições comparáveis pela administração intravenosa em estudos anteriores com camundongos não resultaram em morte ou toxicidade gastrointestinal.

[004] Os métodos para fabricação do pró-fármaco ativo por via oral de gencitabina foram relatados na técnica. Em 2009, Bender et al. relataram um pró-fármaco ativo por via oral de gencitabina, LY2334737, o qual é significativamente menos propenso à degradação por CDA devido a uma ligação de ácido valproico na posição 4-(N)-. Com base em dados in vivo no xenoenxerto de cólon humano HCT-116, LY2334737 foi desenvolvimento adicionalmente e avançou para os estudos clínicos de fase I. No entanto, o desenvolvimento foi encerrado após observação de toxicidades hepáticas inesperadas com LY2334737 QD em um estudo com paciente japoneses em 2013.

[005] Em suma, embora LY2334737 tenha sido uma contribuição significativa para a técnica, há uma busca contínua nesse campo da técnica para o pró-fármaco ativo por via oral de gencitabina.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] A presente invenção se refere a uma nova classe de pró-fármaco ativo por via oral de Gencitabina. Como mostrado na estrutura química de gencitabina acima, Gencitabina possui três grupos funcionais (isto é, -OH, -OH, -NH2) passíveis à derivatização química do pró-fármaco. Consequentemente, projetamos racionalmente um Pró-fármaco Triplo ativo por via oral, no qual todos os três grupos funcionais de Gencitabina (isto é, -OH, -OH, -NH2) são simultaneamente derivatizados com as pró-frações clássicas. (No desenho de Pró-fármaco, Pró-fração significa um grupo funcional químico usado para modificar a estrutura do fármaco original para melhorar as propriedades físico-químicas, biofarmacêuticas ou farmacocinéticas. A Pró-fração normalmente é biologicamente inativa e segura). Portanto, os pró-fármacos triplos ativos por via oral de Gencitabina na presente invenção podem ser úteis no tratamento de um paciente que apresenta um tumor.

[007] Essa invenção provê compostos da Fórmula (I), ou um N-óxido deste, ou um sal, solvato, polimorfo, tautômero, estereoisômero farmaceuticamente aceitável, uma forma isotópica, ou um pró-fármaco do dito composto de Fórmula (I) ou N-óxido deste:

Fórmula (I) em que

R cada um de R1, R2 e R3, independentemente, é O , em que R é alquil, espiroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil, espiroheterocicloalquil, heterocicloalquenil, aril, heteroaril, halo, nitro, oxo, ciano, ORa, SRa, alquil-Ra, NH(CH2)pRa, C(O)Ra, S(O)Ra, SO2Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, NRbRc, C(O)N(Rb)Rc, N(Rb)C(O)Rc, -P(O)RbRc, -alquil-P(O)RbRc, - S(O)(=N(Rb))Rc, -N=S(O)RbRc, =NRb, SO2N(Rb)Rc, ou N(Rb)SO2Rc, em que o dito alquil, espiroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil, espiroheterocicloalquil, heterocicloalquenil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais Rd; Ra, Rb, Rc e Rd, independentemente, é H, D, alquil, espiroalquil, alquenil, alquinil, halo, ciano, amina, nitro, hidroxi, =O, -P(O)RbRc, -alquil-P(O)RbRc, -S(O)(=N(Rb))Rc, - N=S(O)RbRc, =NRb, C(O)NHOH, C(O)OH, C(O)NH2, alcoxi, alcoxialquil, haloalquil, hidroxialquil, aminoalquil, alquilcarbonil, alcoxicarbonil, alquilcarbonilamino, alquilamino, oxo, halo-alquilamino, cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil, espiroheterocicloalquil, heterocicloalquenil, aril ou heteroaril, em que o dito alquil, cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil,

heterocicloalquenil, aril, heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais Re; Re é H, D, alquil, espiroalquil, alquenil, alquinil, halo, ciano, amina, nitro, hidroxi, =O, C(O)NHOH, alcoxi, alcoxialquil, haloalquil, hidroxialquil, aminoalquil, alquilcarbonil, alcoxicarbonil, alquilcarbonilamino, alquilamino, oxo, halo-alquilamino, cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil, espiroheterocicloalquil, heterocicloalquenil, aril ou heteroaril; Nas realizações preferidas, o composto é representado pela Fórmula (II): Fórmula (II) , em que R1 é , ou , em que m é um número inteiro de 1 a 20; e cada um de R2 e R3, independentemente, é , , ou .

[008] Os compostos da invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos. Consequentemente, os compostos podem existir como diastereômeros, enantiômeros, ou misturas deste. Cada um dos átomos de carbono assimétricos pode estar na configuração de R ou S, e ambas essas configurações encontram-se no escopo da invenção.

[009] Também contempla-se um composto modificado de qualquer um desses compostos, incluindo uma modificação com uma melhora (por exemplo, aperfeiçoamento, aprimoramento) da solubilidade farmacêutica, estabilidade, biodisponibilidade e/ou índice terapêutico em comparação ao composto não modificado. As modificações exemplares incluem (entre outros) derivados do pró-fármaco aplicável, e compostos enriquecidos com deutério.

[010] Deve-se reconhecer que os compostos da presente invenção podem estar presentes e, opcionalmente, administrados na forma de sais ou solvatos. A invenção abrange quaisquer sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos compostos descritos acima e modificações destes.

[011] Além disso, no escopo dessa invenção, está uma composição farmacêutica contendo um ou mais dos compostos, modificações e/ou sais destes descritos acima para uso no tratamento de uma doença neoplásica, usos terapêuticos destes e uso dos compostos para a fabricação de um medicamento para o tratamento da doença/distúrbio.

[012] Essa invenção também se refere a um método de tratamento de uma doença neoplástica com superexpressão da Pim, inclusive, entre outros, leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, câncer da próstata, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer do cólon ou câncer hepático, por meio da administração a um indivíduo em necessidade deste de uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos, modificações, e/ou sais, e composições destes descritos acima.

[013] Os detalhes de uma ou mais realizações da invenção são estabelecidos na descrição abaixo. Outros recursos, objetivos e vantagens da invenção ficarão evidentes a partir da descrição e das reivindicações. Deve-se compreender que todas as realizações/recursos da invenção (compostos, composições farmacêuticas, métodos de fabricação/uso, etc.) aqui descritos, inclusive quaisquer recursos específicos descritos nos exemplos e reivindicações originais, podem se combinar, exceto não aplicável ou explicitamente renunciado.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[014] Os compostos exemplares aqui descritos incluem, entre outros, os seguintes: (2R,3R,5R)-4,4-difluor-2-((isobutiriloxi)metil)-5- (2-oxo-4-(2-propilpentanamido)pirimidin-1(2H)- il)tetrahidrofuran-3-il isobutirato, (2R,3R,5R)-4,4-difluor-2-((isobutiriloxi)metil)-5- (2-oxo-4-(2-propilpentanamido)pirimidin-1(2H)- il)tetrahidrofuran-3-il L-valinato, ((2R,3R,5R)-3-((L-valil)oxi)-4,4-difluor-5-(2-oxo- 4-(2-propilpentanamido)pirimidin-1(2H)-il)tetrahidrofuran-2- il)metil valinato, ((2R,3R,5R)-4,4-difluor-3-(isobutiriloxi)-5-(2-oxo- 4-(2-propilpentanamido)pirimidin-1(2H)-il)tetrahidrofuran-2- il)metil L-valinato, (2R,3R,5R)-4,4-difluor-2-((isobutiriloxi)metil)-5- (2-oxo-4-(((pentiloxi)carbonil)amino)pirimidin-1(2H)-

il)tetrahidrofuran-3-il L-valinato, ((2R,3R,5R)-4,4-difluor-3-(isobutiriloxi)-5-(2-oxo- 4-(((pentiloxi)carbonil)amino)pirimidin-1(2H)- il)tetrahidrofuran-2-il)metil L-valinato, (2R,3R,5R)-4,4-difluor-2-((isobutiriloxi)metil)-5- (2-oxo-4-(((pentiloxi)carbonil)amino)pirimidin-1(2H)- il)tetrahidrofuran-3-il isobutirato, ((2R,3R,5R)-3-((L-valil)oxi)-4,4-difluor-5-(2-oxo- 4-(((pentiloxi)carbonil)amino)pirimidin-1(2H)- il)tetrahidrofuran-2-il)metil L-valinato, (2R,3R,5R)-4,4-difluor-5-(4- (((hexiloxi)carbonil)amino)-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-2- ((isobutiriloxi)metil)tetrahidrofuran-3-il L-valinato, (2R,3R,5R)-5-(4-((butoxicarbonil)amino)-2- oxopirimidin-1(2H)-il)-4,4-difluor-2- ((isobutiriloxi)metil)tetrahidrofuran-3-il L-valinato, (2R,3R,5R)-4,4-difluor-5-(2-oxo-4-(2- propilpentanamido)pirimidin-1(2H)-il)-2- ((pivaloiloxi)metil)tetrahidrofuran-3-il L-valinato, (2R,3R,5R)-4,4-difluor-5-(4- (((hexiloxi)carbonil)amino)-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-2- ((pivaloiloxi)metil)tetrahidrofuran-3-il L-valinato. (2R,3R,5R)-5-(4-(ciclohexanecarboxamido)-2- oxopirimidin-1(2H)-il)-4,4-difluor-2- ((isobutiriloxi)metil)tetrahidrofuran-3-il L-valinato, (2R,3R,5R)-5-(4-(cicloheptanecarboxamido)-2- oxopirimidin-1(2H)-il)-4,4-difluor-2- ((isobutiriloxi)metil)tetrahidrofuran-3-il L-valinato, (2R,3R,5R)-5-(4-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-pyran-4- carboxamido)-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-4,4-difluor-2-

((isobutiriloxi)metil)tetrahidrofuran-3-il L-valinato, (2R,3R,5R)-4,4-difluor-2-((isobutiriloxi)metil)-5- (2-oxo-4-(2-propilhexanamido)pirimidin-1(2H)- il)tetrahidrofuran-3-il L-valinato, (2R,3R,5R)-5-(4-(2-etilhexanamido)-2-oxopirimidin- 1(2H)-il)-4,4-difluor-2- ((isobutiriloxi)metil)tetrahidrofuran-3-il L-valinato, (2R,3R,5R)-4,4-difluor-2-((isobutiriloxi)metil)-5- (2-oxo-4-pivalamidopirimidin-1(2H)-il)tetrahidrofuran-3-il L- valinato, (2R,3R,5R)-5-(4-(4-(tert-butil)benzamido)-2- oxopirimidin-1(2H)-il)-4,4-difluor-2- ((isobutiriloxi)metil)tetrahidrofuran-3-il L-valinato, (2R,3R,5R)-4,4-difluor-2-((isobutiriloxi)metil)-5- (4-octanamido-2-oxopirimidin-1(2H)-il)tetrahidrofuran-3-il L- valinato.

[015] Os compostos da invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos. Consequentemente, os compostos podem existir como diastereômeros, enantiômeros ou misturas deste. As sínteses dos compostos podem empregar racematos, diastereômeros ou enantiômeros como matérias- primas ou como intermediários. Os compostos diastereoméricos podem ser separados por métodos cromatográficos ou de cristalização. Do mesmo modo, mistura enantioméricas podem ser separadas usando os mesmos métodos ou outros conhecidos na técnica. Cada um dos átomos de carbono assimétricos pode estar na configuração R ou S, e ambas essas configurações encontram-se no escopo da invenção.

[016] Também contempla-se um composto modificado de qualquer um destes compostos incluindo uma modificação com uma melhora (por exemplo, aperfeiçoamento, aprimoramento) da solubilidade farmacêutica, estabilidade, biodisponibilidade e/ou índice terapêutico em comparação ao composto não modificado.

Os exemplos de modificações incluem, entre outros, os derivados do pró-fármaco e os compostos enriquecidos por deutério.

Por exemplo: • Derivados do pró-fármaco: pró-fármacos, mediante a administração a um indivíduo, serão convertidos in vivo para os compostos ativos da presente invenção [Nature Reviews of Drug Discovery, 2008, Volume 7, p255]. Observa-se que em muitos casos, os próprios pró-fármacos também encontram-se no escopo da faixa de compostos, de acordo com a presente invenção.

Os pró-fármacos dos compostos da presente invenção podem ser preparados por reação orgânica padrão, por exemplo, pela reação com um agente de carbamilação (por exemplo, cloridrato de 1,1-aciloxialquilcarbono, carbonato de para-nitrofenila, ou similar) ou um agente acilação.

Outros exemplos de métodos e estratégias de fabricação de pró- fármacos são descritos em Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, Vol. 4, p. 1985. • Compostos enriquecidos com deutério: deutério (D ou 2H) é um isótopo estável e não radioativo de hidrogênio e possui um peso atômico de 2,0144. O hidrogênio naturalmente ocorre como uma mistura dos isótopos XH (hidrogênio ou prótio), D (2H ou deutério), e T (3H ou trítio). A abundância natural de deutério é de 0,015%. O técnico no assunto reconhece que em todos os compostos químicos com um átomo de H, o átomo de H realmente representa uma mistura de H e D, com aproximadamente 0,015% sendo D.

Portanto, os compostos com um nível de deutério que foram enriquecidos para serem maiores que sua abundância natural de 0,015%, devem ser considerados não naturais e, como resultado, novos em relação às suas contrapartes não enriquecidas.

[017] Deve-se reconhecer que os compostos da presente invenção pode estar presentes e, opcionalmente, administrados na forma de sais e solvatos. Por exemplo, encontra-se no escopo da presente invenção converter os compostos da presente invenção e usá-los na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis derivados dos diversos ácidos e bases orgânicos inorgânicos, em conformidade com os procedimentos bem conhecidos na técnica.

[018] Quando os compostos da presente invenção possuem uma forma de base livre, os compostos podem ser preparados como um sal com adição de ácido farmaceuticamente aceitável ao reagir a forma de base livre do composto com um ácido orgânico e inorgânico farmaceuticamente aceitável, por exemplo, hidro-haletos como cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto; os demais ácidos minerais como sulfato, nitrato, fosfato, etc.; e sulfonatos de alquila e monoarila como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato; e demais ácidos orgânicos e seus sais correspondentes como acetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato e ascorbato. Os demais sais de adição ácida da presente invenção incluem, entre outros,: adipato, alginato, arginato, aspartato, bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforssulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, ciclopentanopropionato, digluconato, di- hidrogêniofosfato, dinitrobenzoato, dodecilssulfato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoheptaoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato,

hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hippurato, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, iso- butirato, lactato, lactobionato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, mono- hidrogêniofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfonato e ftalato. Deve-se reconhecer que as formas de base livre normalmente diferirão de certo modo de suas respectivas formas de sal nas propriedades físicas, como solubilidade em solventes polares, mas de outro modo os sais são equivalentes a suas formas de base livre para os objetivos da presente invenção.

[019] Quando os compostos da presente invenção possuem uma forma de ácido livre, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável pode ser preparado por reação da forma de ácido livre do composto com uma base orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável. Os exemplos dessas bases são hidróxidos de metal alcalino, que incluem hidróxidos de potássio, sódio e lítio; hidróxidos de metal terroso alcalino como hidróxidos de bário e cálcio; alcóxido de metal alcalino, por exemplo, etanolato de potássio e etanolato de sódio; e diversas bases orgânicas, como hidróxido de amônio, piperidina, dietanolamina e N- metilglutamina. Também incluem-se os sais de alumínio dos compostos da presente invenção. Além disso, os sais de bases da presente invenção incluem, entre outros: sais de cobre, férrico, ferroso, de lítio, de magnésio, manganês, manganoso, potássio, sódio e zinco. Os sais de base orgânica incluem, entre outros, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas que incluem aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básica, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, clorprocaína, colina, N,N’-dibenzilotilenodiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris-(hidroximetil)- metilamina (trometamina). Deve-se reconhecer que as formas de ácido livre normalmente diferirão de algum modo de suas respectivas formas de sal nas propriedades físicas, como solubilidade em solventes polares, mas de outro modo os sais são equivalentes a suas respectivas formas de ácido livre para as finalidades da presente invenção.

[020] Em um aspecto, um sal farmaceuticamente aceitável é um sal cloridrato, sal hidrobrometo, metanossulfonato, toluenossulfonato, acetato, fumarato, sulfato, bissulfato, succinato, citrato, fosfato, maleato, nitrato, tartarato, benzoato, bicarbonato, carbonato, sal hidróxido de sódio, sal hidróxido de cálcio, sal hidróxido de potássio, sal trometamina, ou misturas deste.

[021] Os compostos da presente invenção que compreendem os grupos contendo nitrogênio terciários podem ser quaternizados com tais agentes, como (C1-4) haletos de alquila, por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, isopropila e tertbutila; sulfatos de di-(C1-4) alquila, por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila e diamila; haletos de alquila, por exemplo, cloretos, brometo e iodetos de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e haletos de alquilarila (C1-4), por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Esses sais permitem a preparação de compostos hidrossolúveis e solúveis em óleo da invenção.

[022] Os óxidos de amina, também conhecidos como amino-N-óxido e N-óxido, de agentes anticâncer com átomos de nitrogênio terciário foram desenvolvidos como pró- fármacos [Mol Cancer Therapy. 2004 Mar; 3(3):233-44]. Os compostos da presente invenção que compreendem átomos de nitrogênio terciário podem ser oxidados por esses agentes como peróxido de hidrogênio (H2O2), ácido de Caro ou perácidos como ácido meta-Cloroperoxibenzoico (mCPBA) para formar óxido de amina.

[023] A invenção abrange composições farmacêuticas compreendendo o composto da presente invenção e excipientes farmacêuticos, bem como outros agentes convencionais farmaceuticamente inativos. Qualquer excipiente inerte que seja comumente usado como veículo ou diluente pode ser usado em composições da presente invenção, como açúcares, poliálcoois, polímeros solúveis, sais e lipídios. Os açúcares e poliálcoois que podem ser empregados incluem, entre outros, lactose, sacarose, manitol e sorbitol. Os exemplos ilustrativos dos polímeros solúveis que podem ser empregados são polioxietileno, poloxâmeros, polivinilpirrolidona e dextrano. Os sais úteis incluem, entre outros, cloreto de sódio, cloreto de magnésio e cloreto de cálcio. Os lipídios que podem ser empregados incluem, entre outros, ácidos graxos, ésteres de ácido graxo glicerol, glicolipídios e fosfolipídios.

[024] Além disso, as composições farmacêuticas podem compreender ainda ligantes (por exemplo, acácia, amido de milho, gelatina, carbômero, etilcelulose, goma guar, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, povidona), agentes desintegrantes (por exemplo, amido de milho, amido de batata, ácido algínico, dióxido de silício, croscarmelose sódica, crospovidona, goma guar, glicolato de amido de sódio, Primogel), tampões (por exemplo, tris-HCL, acetato, fosfato) de diversos pH e potências iônicas, aditivos como albumina ou gelatina para impedir a absorção às superfícies, detergentes (por exemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sais de ácido biliar), inibidores de protease, surfactantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio), potencializadores de permeação, agentes de solubilização (por exemplo, glicerol, polietileno glicerol, ciclodextrinas), um lubrificante (por exemplo, dióxido de silício coloidal), antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, hidroxianisol butilado), estabilizantes (por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose), agentes de aumento de viscosidade (por exemplo, carbômero, dióxido de silício coloidal, etilcelulose, goma guar), edulcorante (por exemplo, sacarose, aspartame, ácido cítrico), agentes aromatizantes (por exemplo, hortelã, metil salicilato ou aromatizante de laranja), conservantes (por exemplo, Timerosal, álcool benzílico, parabenos), lubrificantes (por exemplo, ácido esteárico, estearato de magnésio, polietilenoglicol, lauril sulfato de sódio), auxiliares de fluxo (por exemplo, dióxido de silício coloidal), plastificantes (por exemplo, ftalato de dietila, citrato de trietila), emulsificantes (por exemplo, carbômero,

hidroxipropilcelulose, lauril sulfato de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódica), revestimentos poliméricos (por exemplo, poloxâmeros ou poloxaminas), agentes formadores de revestimento ou filme (por exemplo, etilcelulose, acrilatos, polimetacrilatos) e/ou adjuvantes.

[025] Em uma realização, as composições farmacêuticas são preparadas com excipientes que protegerão o composto conta a rápida eliminação do corpo, como uma formulação de liberação controlada, inclusive implantes e sistemas de fornecimento microencapsulado. Os polímeros biodegradáveis e biocompatíveis podem ser usados, como etileno acetato de vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido poliláctico. Os métodos para preparação dessas formulações ficarão evidentes aos técnicos no assunto. Os materiais também podem ser obtidos comercialmente da Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc. As suspensões lipossômicas (inclusive lipossomas direcionados às células infectadas com anticorpos monoclonais para antígenos virais) também podem ser usadas como excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Esses podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, por exemplo, como descrito na patente norte-americana No 4.522.811.

[026] Além disso, a invenção abrange composições farmacêuticas compreendendo qualquer forma física sólida ou líquida do composto da invenção. Por exemplo, os compostos podem estar em uma forma cristalina, na forma amorfa e apresentam qualquer tamanho. As partículas podem ser micronizadas, ou podem ser aglomeradas, grânulos particulados, pós, óleos, suspensões oleosas ou qualquer outra forma de forma física sólida ou líquida.

[027] Quando os compostos, de acordo com a presente invenção, apresentam solubilidade insuficiente, podem-se usar os métodos para solubilização dos compostos. Esses métodos são conhecidos aos técnicos no assunto e incluem, entre outros, ajuste de pH e formação de sal, usando co-solventes, como etanol, propilenoglicol, polietilenoglicol (PEG) 300, PEG 400, DMA (10-30%), DMSO (10-20%), NMP (10- 20%), usando surfactantes, como polissorbato 80, polissorbato 20 (1 a 10%), Cremophor EL, Cremophor RH40, Cremophor RH60 (5 a 10%), Pluronic F68/Poloxâmero 188 (20 a 50%), Solutol HS15 (20 a 50%), Vitamina E TPGS e succinato de d-α-tocoferil PEG 1000 (20 a 50%), usando complexação como HPβCD e SBEβCD (10 a 40%) e usando abordagens avançadas como micela, adição de um polímero, suspensões de nanopartículas e formação de lipossomo.

[028] Uma ampla variedade de métodos de administração pode ser usada em conjunto ao compostos da presente invenção. Os compostos da presente invenção podem ser administrados ou coadministrados via oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, lipossomal, via inalação, vaginal, intraocular, via fornecimento local (por exemplo, por cateter ou stent), via subcutânea, intra-adiposa, intra-articular ou intratecal. Os compostos, de acordo com a invenção, também podem ser administradas ou coadministradas em formas de dosagem de liberação lenta. Os compostos podem estar na forma gasosa, líquida, semilíquida ou sólida, formulados de uma forma adequada para a via de administração a ser usada. Para a administração oral, as formulações orais sólidas adequadas incluem comprimidos, cápsulas, pílulas, grânulos, péletes, sachês e efervescentes, pós, e similares. As formulações orais líquidas adequadas incluem soluções, suspensões, dispersões, emulsões, óleos e similares. Para a administração parenteral, normalmente utiliza-se reconstituição de um pó liofilizado.

[029] Como aqui utilizado, “acil” significa um carbonil contendo substituinte representado pela fórmula - C(O)-R em que R é H, alquil, um carbociclo, um heterociclo, alquila substituída por carbociclo ou alquila substituída por heterociclo, em que a alquila, alcoxi, carbociclo e heterociclo são como aqui definido. Os grupos acila incluem alcanoíla (por exemplo, acetila), aroíla (por exemplo, benzoíla) e heteroaroíla.

[030] “Alifático” significa uma fração caracterizada por uma disposição de cadeia reta ou ramificada de átomos de carbono constituintes e podem ser saturados ou parcialmente insaturados com uma ou mais ligações duplas ou triplas.

[031] O termo “alquila” refere-se a um hidrocarboneto reto ou ramificado contendo 1 a 20 átomos de carbono (por exemplo, C1-C10). Os exemplos de alquila incluem, entre outros, metila, metileno, etila, etileno, n-propila, i- propila, n-butila, i-butila e t-butila. Preferencialmente, o grupo alquila apresenta um a dez átomos de carbono. Mais preferencialmente, o grupo alquila apresenta um a quatro átomos de carbono.

[032] O termo “alquenila” se refere a um hidrocarboneto reto oi ramificado contendo 2 a 20 átomos de carbono (por exemplo, C2-C10) e uma ou mais ligações duplas. Os exemplos de alquenila incluem, entre outros, etenila, propenila e alila. Preferencialmente, o grupo alquileno apresenta dois a dez átomos de carbono. Mais preferencialmente, o grupo alquileno apresenta dois a quatro átomos de carbono.

[033] O termo “alquinila” se refere a um hidrocarboneto reto ou ramificado contendo 2 a 20 átomos de carbono (por exemplo, C2-C10) e uma ou mais ligações triplas. Os exemplos de alquinila incluem, entre outros, etinila, 1- propinila, 1- e 2-butinila, e 1-metil-2-butinila. Preferencialmente, o grupo alquinila apresenta dois a dez átomos de carbono. Mais preferencialmente, o grupo alquinila apresenta dois a quatro átomos de carbono.

[034] O termo “alquilamino” se refere a–N(R)- alquil em que R pode ser H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila ou heteroarila.

[035] “Alcóxi” significa uma fração de oxigênio tendo um substituinte alquila adicional.

[036] “Alcoxicarbonila” significa um grupo alcóxi fixado a um grupo carbonila.

[037] “Oxoalquila” significa uma alquila substituída ainda por um grupo carbonila. O grupo carbonila pode ser um aldeído, cetona, éster, amida, ácido ou cloreto de ácido.

[038] O termo “cicloalquila” se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto saturado tendo 3 a 30 átomos de carbono (por exemplo, C3-C12, C3-C8, C3-C6). Os exemplos de cicloalquila incluem, entre outros, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila. O termo “cicloalquenila” se refere a um Sistema de anel de hidrocarboneto não aromático tendo 3 a 30 carbonos (por exemplo, C3-C12) e uma ou mais ligações duplas. Os exemplos incluem ciclopentenila, ciclohexenila e cicloheptenila.

[039] O termo “heterocicloalquila” se refere a um sistema de anel monocíclico de 5 a 8 membros não aromático, bicíclico de 8 a 12 membros ou tricíclico de 11 a 14 membros não aromáticos tendo um ou mais heteroátomos (como O, N, S, P ou Se). Os exemplos do grupo heterocicloalquila incluem, entre outros, piperazinila, pirrolidinila, dioxanila, morfolinila e tetrahidrofuranila.

[040] O termo “heterocicloalquenila” se refere a um sistema de anel monocíclico de 5 a 8 membro, bicíclico de 8 a 12 membros ou tricíclico de 11 a 14 membros não aromáticos tendo um ou mais heteroátomos (como O, N, S, P ou Se) e uma ou mais ligações duplas.

[041] O termo “arila” se refere a um sistema de anel monocíclico de 6 carbonos, bicíclico de 10 carbonos, tricíclico de 14 carbonos. Os exemplos de grupos arila incluem, entre outros, fenila, naftila e antracenila. O termo “heteroarila” se refere a um sistema de anel monocíclico de 5 a 8 membros, bicíclico de 8 a 12 membros ou tricíclico de 11 a 14 membro não aromático tendo um ou mais heteroátomos (como O, N, S, P ou Se). Os exemplos de grupos heteroarila incluem piridila, furila, imidazolila, benzimidazolila, pirimidinila, tienila, quinolinila, indolila e tiazolila.

[042] Alquila, alquenila, alquinila,

cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, alquilamino, arila e heteroarila mencionados acima incluem as frações substituídas e não substituídas. Os possíveis substituintes em alquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, arila e heteroarila incluem, entre outros, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C20, cicloalquenila C3-C20, heterocicloalquila C1-C20, heterocicloalquenila C1-C20, alcoxi C1-C10, arila, ariloxi, heteroarila, heteroariloxi, amino, alquilamino C1- C10, arilamino, hidroxi, halo, oxo (O=), tioxo (S=), tio, silila, alquiltio C1-C10, ariltio, alquilsulfonila C1-C10, arilsulfonila, acilamino, aminoacila, aminotioacila, amidino, mercapto, amido, tioureído, tiocianato, sulfonamido, guanidina, ureído, ciano, nitro, acila, tioacila, aciloxi, carbamido, carbamila, carboxila e éster carboxílicos. Por um lado, os possíveis substituintes em alquila, alquenila ou alquinila incluem todos os substituintes supracitados, exceto alquila C1-C10. Cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila e heteroarila também podem ser fundidos entre si.

[043] “Amino” significa uma fração de nitrogênico tendo dois substituintes adicionais, em que cada substituinte possui um átomo de hidrogênio ou carbono alfa ligado ao nitrogênio. Exceto indicado o contrário, os compostos da invenção contendo frações de amino podem incluir derivados protegidos destes. Os grupos de proteção adequados para as frações de amino incluem acetila, tert- butoxicarbonila, benziloxicarbonila, e similares.

[044] “Aromático” significa uma fração em que os átomos constituintes que compõem um sistema de anel insaturado, todos os átomos no sistema de anel são hibridizados por sp2 e o número total de elétrons pi é igual a 4n+2. Um anel aromático pode ser tal que os átomos do anel sejam apenas átomos de carbono ou possam incluir átomos de carbono e não carbono (vide Heteroarila).

[045] “Carbamoíla” significa o radical - OC(O)NRaRb, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente dois substituintes adicionais onde um átomo de hidrogênio ou carbono é alfa para o nitrogênio. Observa-se que as frações de carbamoíla podem incluir derivados protegidos destes. Os exemplos de grupos de proteção adequados para as frações de carbamoíla incluem acetila, tert-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, e similares. Observa-se que tanto os derivados protegidos quanto não protegidos recaem no escopo da invenção.

[046] “Carboníla” significa o radical -C(O)-. Observa-se que o radical carbonoíla pode ser substituído ainda por uma variedade de substituintes para formar diferentes grupos carbonoíla, inclusive ácidos, haletos de ácido, amidas, ésteres e cetonas.

[047] “Carboxi” significa o radical -C(O)O-. observa-se que os compostos da invenção contendo frações carboxi podem incluir os derivados protegidos destes, isto é, onde o oxigênio é substituído por um grupo de proteção. Os grupos de proteção adequados para as frações carboxi incluem benzila, tert-butila e similares.

[048] “Ciano” significa o radical -CN.

[049] “Formila” significa o radical –CH=O.

[050] “Formimino” significa o radical –HC=NH.

[051] “Halo” significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

[052] “Alquila substituída por Halo”, como um grupo isolado ou parte de um grupo maior, significa “alquila” substituída por um ou mais átomos “halo”, esses termos como definidos nesse pedido. Alquila substituída por halo inclui haloalquila, di-haloalquila, tri-haloalquila, per-haloalquila e similares.

[053] “Hidroxi” significa o radical -OH.

[054] “Derivado de imina” significa um derivado que compreende a fração -C(=NR)-, em que R compreende um átomo de hidrogênio ou carbono alfa para o nitrogênio.

[055] “Isômeros” significam qualquer composto com fórmula molecular idêntica, mas diferente na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou na disposição de seus átomos no espaço. Isômeros que diferente na disposição de seus átomos no espaço são denominados “estereoisômeros”. Estereoisômeros que não são imagens espelhadas entre si são denominados “diastereômeros” e os estereoisômeros que são imagens espelhadas não sobrepostas são denominados “enantiômeros” ou, algumas vezes, “isômeros ópticos”. Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado um “centro quiral”. Um composto com um centro quiral apresenta duas formas enatiométricas de quiralidade oposta. Uma mistura de duas formas enatiométricas é denominada uma “mistura racêmica”.

[056] “Nitro” significa o radical -NO2.

[057] “Derivados protegidos” significam derivados de compostos nos quais um local reativo está bloqueado com grupos de proteção. Derivados protegidos são úteis na preparação de produtos farmacêuticos ou podem por si só ser ativos como inibidores. Uma lista abrangente de grupos de proteção adequados pode ser encontrada em T.W.Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Wiley & Sons, 1999.

[058] O termo “substituído” significa que um átomo ou grupo de átomos apresenta hidrogênio substituído como o substituinte fixado a outro grupo. Para os grupos arila e heteroarila, o termo “substituído” se refere a qualquer nível de substituição, a saber, mono, di, tri, tetra ou penta-substituição, em que tal substituição é permitida. Os substituintes são selecionados independentemente, e a substituição pode estar em qualquer posição quimicamente acessível. O termo “não substituído” significa que uma determinada fração pode consistir em apenas substituintes de hidrogênio através das valências disponíveis (não substituído).

[059] Se um grupo funcional é descrito como sendo “opcionalmente substituído”, o grupo funcional pode ser (1) não substituído ou (2) substituído. Caso um carbono de um grupo funcional seja descrito como opcionalmente substituído com um ou mais de uma lista de substituintes, um ou mais dos átomos de hidrogênio no carbono (na medida em que houver) podem ser substituídos separadamente e/ou juntos por um substituinte opcional independentemente selecionado.

[060] “Sulfeto” significa -S-R, em que R é H, alquila, carbociclo, heterociclo, carbocicloalquila ou heterocicloalquila. Os grupos sulfeto particulares são mercapto, alquilsulfeto, por exemplo, metilsulfeto(-S-Me); arilsulfeto, por exemplo, fenilsulfeto; aralquilsulfeto, por exemplo, benzilsulfeto.

[061] “Sulfinila” significa o radical -S(O)-. Observa-se que o radical sulfinila pode ser substituído ainda por uma variedade de substituintes para formar diferentes grupos sulfinila, inclusive ácido sulfínicos, sulfinamidas, ésteres de sulfinila e sulfóxidos.

[062] “Sulfonila” significa o radical -S(O)(O)- . Observa-se que o radical sulfonila pode ser substituído ainda por uma variedade de substituintes para formar diferentes grupos sulfonila, inclusive ácidos sulfônicos, sulfonamidas, ésteres de sulfonato e sulfonas.

[063] “Tiocarbonila” significa o radical -C(S)- . Observa-se que o radical tiocarbonila pode ser substituído ainda por uma variedade de substituintes para formar diferentes grupos tiocarbonila, inclusive tioácidos, tioamidas, tioesteres e tiocetonas.

[064] “Animal” inclui seres humanos, mamíferos não humanos (por exemplo, primatas não humanos, roedores, camundongos, ratos, hamsters, cães, gatos, coelhos, gado, cavalos, ovelhas, cabras, suínos, veados, e similares) e não mamíferos (por exemplo, pássaros e similares).

[065] “Biodisponibilidade”, como aqui usado, é a fração ou porcentagem de uma dose administrada de um fármaco ou composição farmacêutica que atinge a circulação sistema intacto. No geral, quando uma medicação é administrada via intravenosa, sua biodisponibilidade é de 100%. No entanto, quando uma medicação é administrada por outras vias (por exemplo, via oral), sua biodisponibilidade diminui (por exemplo, devido à absorção incompleta e metabolismo de primeira passagem). Os métodos para melhorar a biodisponibilidade incluem abordagem pró-fármaco, síntese de sal, redução do tamanho de partícula, complexação, alteração na forma física, dispersões sólidas, secagem por spray e extrusão por fusão a quente.

[066] “Doença” inclui especificamente qualquer condição não hígida de um animal ou parte deste e inclui uma condição não hígida que pode ser causada por, ou incidente a, terapia médica ou veterinária aplicada àquele animal, isto é, os “efeitos colaterais” de tal terapia.

[067] “Farmaceuticamente aceitável” significa que seja útil na preparação de uma composição farmacêutica que geralmente é segura, não tóxica e biológica, ou de outro modo, indesejável e incluir que seja aceitável para uso veterinária, bem como uso farmacêutico humano.

[068] “Sais farmaceuticamente aceitáveis” significam sais orgânicos ou inorgânicos de compostos da presente invenção que seja farmaceuticamente aceitáveis, como definido acima, e que possuam a atividade farmacológica desejada. Esses sais incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, ou com ácidos orgânicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis também include sais de adição de base que podem ser formados quando os prótons ácidos presentes são capazes de reagir com as bases inorgânicas ou orgânicas. Os sais exemplares incluem, entre outros, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, saccarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, “mesilato”,

etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)) sais, sais de metal alcalino (por exemplo, sódio e potássio), sais de metal terroso alcalino (por exemplo, magnésio) e sais de amônio. Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula, como um íon de acetato, um íon de succinato ou outra contraíon. O contraíon pode ser qualquer fração orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga no composto principal. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais de um átomo carregado em sua estrutura. Casos em que diversos átomos carregados são parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter diversos contraíons. Portanto, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contraíons.

[069] “Veículo farmaceuticamente aceitável” significa um solvente, dispersante, excipiente, adjuvante ou outro material não tóxico que seja misturado aos compostos da presente invenção a fim de formar uma composição farmacêutica, isto é, uma forma de dose capaz de administração ao paciente. Os exemplos de veículo farmaceuticamente aceitável incluem polietilenoglicol adequado (por exemplo, PEG400), surfactante (por exemplo, Cremophor) ou ciclopolisacarídeo (por exemplo, hidroxipropil- β-ciclodextrina ou β-ciclodextrinas de sulfobutil éter), polímero, lipossomo, micela, nanoesfera, etc.

[070] “Farmacófero”, como definido pela União Internacional de Química Pura e Aplicada, é um conjunto de recursos estéricos e eletrônicos necessários para garantir as interações supramoleculares ideais com um alvo biológico específico e para desencadear (ou bloquear) sua resposta biológica. Por exemplo, Camptotecina é o farmacófero do fármaco bem conhecido topotecano e irinotecano. Mecloretamina é o farmacófero de uma lista de fármacos de mostardas nitrogenadas amplamente usados como Melfalano, Ciclofosfamida, Bendamustina, e assim por diante.

[071] “Pró-fármaco” significa um composto que seja conversível metabolicamente in vivo em um ativo farmacêutico de acordo com a presente invenção. Por exemplo, um inibidor compreendendo um grupo hidroxila pode ser administrado como um éster que é convertido por hidrólise in vivo ao composto de hidroxila.

[072] “Estabilidade”, no geral, refere-se à duração de tempo que um fármaco retém suas propriedades sem perda de patência. Algumas vezes, isso é denominado vida útil. Os fatores que afetam a estabilidade medicamentosa incluem, entre outros, a estrutura química do fármaco, impureza na formulação, pH, teor de umidade, bem como fatores ambientais como temperatura, oxidação, luz e umidade relativa. Estabilidade pode ser melhorada ao prover modificações químicas e/ou de cristal adequadas (por exemplo, modificações superficiais que podem alterar a cinética de hidratação; diferentes cristais que podem ter diferentes propriedades), excipientes (por exemplo, qualquer um diferente da substância ativa na forma de dosagem), condições de acondicionamento, condições de armazenamento, etc.

[073] “Quantidade terapeuticamente eficaz” de uma composição aqui descrita significa uma quantidade da composição que confere um efeito terapêutico sobre o indivíduo tratado, a uma proporção entre risco e benefício razoável aplicável a qualquer tratamento médico. O efeito terapêutico pode ser objetivo (isto é, mensurável por algum teste ou marcador) ou subjetivo (isto é, o indivíduo fornece uma indicação de ou sensação de um efeito). Uma quantidade eficaz da composição descrita acima pode variar de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, preferencialmente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50 mg/kg. As doses eficazes também variarão dependendo da via de administração, bem como da possibilidade de uso concomitante com outros agentes. Será compreendido, no entanto, que o uso diário total das composições da presente invenção será decidido pelo médico responsável dentro do escopo do critério médico. O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores, inclusive o distúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, gênero e dieta do paciente; o momento da administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou concomitantemente ao composto específico empregado; e como fatores bem conhecidos nas técnicas médicas.

[074] Como aqui utilizado, o termo “tratando” se refere à administração de um composto a um indivíduo que apresenta distúrbio neoplásico ou imunológico, ou apresenta um sintoma ou predisposição a, com a finalidade de curar, cicatrizar, mitigar, aliviar, alterar, corrigir, melhorar, aperfeiçoar ou afetar o distúrbio, os sintomas de ou a predisposição ao distúrbio. O termo “uma quantidade eficaz” se refere à quantidade do agente ativo necessária para conferir o efeito terapêutico pretendido no indivíduo. Quantidades eficazes podem variar, como reconhecido pelos técnicos no assunto, dependendo da via de administração, uso de excipiente e possibilidade de uso concomitante com outros agentes.

[075] Um “indivíduo” se refere a um ser humano e um animal não humano. Os exemplos de um animal não humano incluem todos os vertebrados, por exemplo, mamíferos, como primatas não humanos (particularmente primatas maiores), cães, roedores (por exemplo, camundongos ou ratos), porquinho-da-índia, gatos e não mamíferos, como pássaros, anfíbios, répteis, etc. Em uma realização preferida, o indivíduo é um ser humano. Em outra realização, o indivíduo é um animal experimental ou animal adequado como um modelo da doença.

[076] “Terapia de combinação” inclui a administração dos compostos da matéria da presente invenção em combinação ainda com outros princípios biologicamente ativos (como, entre outros, um segundo e diferente agente antineoplásico) e terapias não medicamentosas (como, entre outros, cirurgia ou radioterapia). Por exemplo, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos, ou terapias não medicamentosas, preferencialmente compostos que sejam capazes de potencializar o efeito dos compostos da invenção. Os compostos da invenção podem ser administrados simultaneamente (como uma única preparação ou preparação separada) ou sequencialmente a outras terapias. No geral, uma terapia de combinação prevê a administração de dois ou mais medicamentos/tratamentos durante um único ciclo ou duração da terapia.

[077] Em uma realização, os compostos da invenção são administrados em combinação com um ou mais agentes quimioterápicos tradicionais. Os agentes quimioterápicos tradicionais abrangem uma ampla gama de tratamentos terapêuticos no campo da oncologia. Esses agentes são administrados em diversos estágios da doença para a finalidade de encolhimento de tumores, destruição das células restantes de câncer deixadas após a cirurgia, indução de remissão, manutenção de remissão e/ou alivio dos sintomas relacionados ao câncer ou seu tratamento. Os exemplos desses agentes incluem, entre outros, agentes alquilantes como mostardas nitrogenadas (por exemplo, Bendamustina, Ciclofosfamida, Melfalano, Clorambucil, Isofosfamida), Nitrosuréias (por exemplo, Carmustina, Lomustina e Estreptozocina), etileniminas (por exemplo, tiotepa, hexametilmelanina), Alquilssulfonatos (por exemplo, Busulfano), Hidrazinas e Triazinas (por exemplo, Altretamina, Procarbazina, Dacarbazina e Temozolomida), e agentes à base de platina (por exemplo, Carboplatina, Cisplatina e Oxaliplatina); alcaloides vegetais como podofilotoxina (por exemplo, Etoposida e Tenisopida), Taxanos (por exemplo, Paclitaxel e Docetaxel), alcaloides Vinca (por exemplo, Vincristina, Vinblastina e Vinorrelbina); antibióticos antitumorais como Cromomicinas (por exemplo, Dactinomicina e Plicamicina), Antraciclinas (por exemplo, Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina, Mitoxantrona e Idarubicina), e antibióticos diversos como Mitomicina e Bleomicina; antimetabólitos como antagonistas de ácido fólico (por exemplo, Metotrexato), antagonistas de pirimidina (por exemplo, 5-Fluoruracil, Foxuridina, Citarabina, Capecitabina e Gencitabina), antagonistas de purina (por exemplo, 6- Mercaptopurina e 6-Tioguanina) e inibidores de adenosina desaminase (por exemplo, Cladribina, Fludarabina, Nelarabina e Pentostatina); inibidores de topoisomerase como inibidores de topoisomerase I (Topotecano, Irinotecano), inibidores de topoisomerase II (por exemplo, Ansacrina, Etoposida, fosfato de Etoposida, Teniposida), e antineoplásicos diversos como inibidores de ribonucleotídeo redutase (Hidroxiureia), inibidores de esteroide adrenocortical (Mitotano), agentes antimicrotúbulos (Estramustina), e retinoides (Bexaroteno, Isotretinoina, Tretinoina (ATRA).

[078] Em um aspecto da invenção, os compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes anticâncer direcionados que modulam as proteínas quinases envolvidas em diversos estados da doença. Os exemplos dessas quinases podem incluir, entre outros, ABL1, ABL2/ARG, ACK1, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK1/ACVRL1, ALK2/ACVR1, ALK4/ACVR1B, ALK5/TGFBR1, ALK6/BMPR1B, AMPK(A1/B1/G1), AMPK(A1/B1/G2), AMPK(A1/B1/G3), AMPK(A1/B2/G1), AMPK(A2/B1/G1), AMPK(A2/B2/G1), AMPK(A2/B2/G2), ARAF, ARK5/NUAK1, ASK1/MAP3K5, ATM, Aurora A, Aurora B, Aurora C, AXL, BLK, BMPR2, BMX/ETK, BRAF, BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, CAMK1a, CAMK1b, CAMK1d, CAMK1g, CAMKIIa, CAMKIIb, CAMKIId, CAMKIIg, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CDC7-DBF4, CDK1-ciclina A, CDK1-ciclina B, CDK1-ciclina E, CDK2-ciclina A, CDK2-ciclina A1, CDK2-ciclina E, CDK3-ciclina E, CDK4-ciclina D1, CDK4-ciclina D3, CDK5- p25, CDK5-p35, CDK6-ciclina D1, CDK6-ciclina D3, CDK7-ciclina H, CDK9-ciclina K, CDK9-ciclina T1, CHK1, CHK2, CK1a1, CK1d, CK1epsilon, CK1g1, CK1g2, CK1g3, CK2a, CK2a2, c-KIT, CLK1,

CLK2, CLK3, CLK4, c-MER, c-MET, COT1/MAP3K8, CSK, c-SRC, CTK/MATK, DAPK1, DAPK2, DCAMKL1, DCAMKL2, DDR1, DDR2, DLK/MAP3K12, DMPK, DMPK2/CDC42BPG, DNA-PK, DRAK1/STK17A, DYRK1/DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EEF2K, EGFR, EIF2AK1, EIF2AK2, EIF2AK3, EIF2AK4/GCN2, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, ERBB2/HER2, ERBB4/HER4, ERK1/MAPK3, ERK2/MAPK1, ERK5/MAPK7, FAK/PTK2, FER, FES/FPS, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1/VEGFR1, FLT3, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, GCK/MAP4K2, GRK1, GRK2, GRK3, GRK4, GRK5, GRK6, GRK7, GSK3a, GSK3b, Haspina, HCK, HGK/MAP4K4, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1/MAP4K1, IGF1R, IKKa/CHUK, IKKb/IKBKB, IKKe/IKBKE, IR, IRAK1, IRAK4, IRR/INSRR, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK1, JNK2, JNK3, KDR/VEGFR2, KHS/MAP4K5, LATS1, LATS2, LCK, LCK2/ICK, LKB1, LIMK1, LOK/STK10, LRRK2, LYN, LYNB, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5/PRAK, MARK1, MARK2/PAR-1Ba, MARK3, MARK4, MEK1, MEK2, MEKK1, MEKK2, MEKK3, MELK, MINK/MINK1, MKK4, MKK6, MLCK/MILK, MLCK2/MILK2, MLK1/MAP3K9, MLK2/MAP3K10, MLK3/MAP3K11, MNK1, MNK2, MRCKa/, CDC42BPA, MRCKb/, CDC42BPB, MSK1/RPS6KA5, MSK2/RPS6KA4, MSSK1/STK23, MST1/STK4, MST2/STK3, MST3/STK24, MST4, mTOR/FRAP1, MUSK, MILK3, MYO3b, NEK1, NEK2, NEK3, NEK4, NEK6, NEK7, NEK9, NEK11, NIK/MAP3K14, NLK, OSR1/OXSR1, P38a/MAPK14, P38b/MAPK11, P38d/MAPK13, P38g/MAPK12, P70S6K/RPS6KB1, p70S6Kb/, RPS6KB2, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PASK, PBK/TOPK, PDGFRa, PDGFRb, PDK1/PDPK1, PDK1/PDHK1, PDK2/PDHK2, PDK3/PDHK3, PDK4/PDHK4, PHKg1, PHKg2, PI3Ka, (p110a/p85a), PI3Kb, (p110b/p85a), PI3Kd, (p110d/p85a), PI3Kg(p120g), PIM1, PIM2, PIM3, PKA, PKAcb, PKAcg, PKCa, PKCb1, PKCb2, PKCd, PKCepsilon, PKCeta, PKCg, PKCiota, PKCmu/PRKD1, PKCnu/PRKD3, PKCtheta, PKCzeta,

PKD2/PRKD2, PKG1a, PKG1b, PKG2/PRKG2, PKN1/PRK1, PKN2/PRK2, PKN3/PRK3, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4/SAK, PRKX, PYK2, RAF1, RET, RIPK2, RIPK3, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RON/MST1R, ROS/ROS1, RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, SGK1, SGK2, SGK3/SGKL, SIK1, SIK2, SLK/STK2, SNARK/NUAK2, SRMS, SSTK/TSSK6, STK16, STK22D/TSSK1, STK25/YSK1, STK32b/YANK2, STK32c/YANK3, STK33, STK38/NDR1, STK38L/NDR2, STK39/STLK3, SRPK1, SRPK2, SYK, TAK1, TAOK1, TAOK2/TAO1, TAOK3/JIK, TBK1, TEC, TESK1, TGFBR2, TIE2/TEK, TLK1, TLK2, TNIK, TNK1, TRKA, TRKB, TRKC, TRPM7/CHAK1, TSSK2, TSSK3/STK22C, TTBK1, TTBK2, TTK, TXK, TYK1/LTK, TYK2, TYRO3/SKY, ULK1, ULK2, ULK3, VRK1, VRK2, WEE1, WNK1, WNK2, WNK3, YES/YES1, ZAK/MLTK, ZAP70, ZIPK/DAPK3, KINASE, MUTANTS, ABL1(E255K), ABL1(F317I), ABL1(G250E), ABL1(H396P), ABL1(M351T), ABL1(Q252H), ABL1(T315I), ABL1(Y253F), ALK (C1156Y), ALK(L1196M), ALK (F1174L), ALK (R1275Q), BRAF(V599E), BTK(E41K), CHK2(I157T), c-Kit(A829P), c- KIT(D816H), c-KIT(D816V), c-Kit(D820E), c-Kit(N822K), C-Kit (T670I), c-Kit(V559D), c-Kit(V559D/V654A), c- Kit(V559D/T670I), C-Kit (V560G), c-KIT(V654A), C-MET(D1228H), C-MET(D1228N), C-MET(F1200I), c-MET(M1250T), C-MET(Y1230A), C-MET(Y1230C), C-MET(Y1230D), C-MET(Y1230H), c-Src(T341M), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L858R), EGFR(L861Q), EGFR(T790M), EGFR, (L858R,T790M), EGFR(d746-750/T790M), EGFR(d746-750), EGFR(d747-749/A750P), EGFR(d747-752/P753S), EGFR(d752-759), FGFR1(V561M), FGFR2(N549H), FGFR3(G697C), FGFR3(K650E), FGFR3(K650M), FGFR4(N535K), FGFR4(V550E), FGFR4(V550L), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), JAK2 (V617F), LRRK2 (G2019S), LRRK2 (I2020T), LRRK2 (R1441C), p38a(T106M), PDGFRa(D842V), PDGFRa(T674I), PDGFRa(V561D), RET(E762Q), RET(G691S), RET(M918T), RET(R749T), RET(R813Q), RET(V804L),

RET(V804M), RET(Y791F), TIF2(R849W), TIF2(Y897S) e TIF2(Y1108F).

[079] Em outro aspecto da invenção, os compostos da matéria podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes anticâncer direcionados que modulam os alvos, via ou processos biológicos não quinase. Essas vias ou processos alvo incluem, entre outros, proteínas de choque térmico (por exemplo, HSP90), poli-ADP (adenosina difosfato)- ribose polimerase (PARP), fatores induzíveis por hipóxia (HIF), proteassoma, proteínas de sinalização de Wnt/Hedgehog/Corte, TNF-alfa, metaloproteinase da matriz, farnesil transferase, via de apoptose (por exemplo, Bcl-xL, Bcl-2, Bcl-w), histona deacetilases (HDAC), histona acetiltransferases (HAT) e metiltransferase (por exemplo, histona lisina metiltransferases, histona arginina metiltransferase, DNA metiltransferase, etc.).

[080] Em outro aspecto da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um ou mais agentes anticâncer que incluem, entre outros, terapia genética, terapia contra o câncer RNAi, agentes quimioprotetores (por exemplo, anfostina, mesna e dexrazoxano), conjugado de anticorpos (por exemplo, brentuximabe vedotina, ibritumomabe tioxetano), imunoterapia contra o câncer, como Interleucina-2, vacinas contra o câncer (por exemplo, sipuleucel-T) ou anticorpos monoclonais (por exemplo, Bevacizumabe, Alentuzumabe, Rituximabe, Trastuzumabe, etc.).

[081] Em outro aspecto da invenção, os compostos da matéria são administrados em combinação com radioterapia ou cirurgias. A radiação é comumente fornecida internamente (implante de material radioativo próximo ao local do câncer) ou externamente a partir de uma máquina que emprega radiação de fótons (raios x ou raios gama) ou de partículas. Onde a terapia de combinação compreende ainda radioterapia, a radioterapia pode ser conduzida em qualquer momento adequado, contanto que seja obtido um efeito benéfico da ação concomitante da combinação dos agentes terapêuticos a radioterapia. Por exemplo, em casos adequados, o efeito benéfico ainda é atingido quando a radioterapia é temporariamente removida da administração dos agentes terapêuticos, talvez durante dias ou mesmo semanas.

[082] Em determinadas realizações, os compostos da invenção são administrados em combinação com um ou mais dentre radioterapia, cirurgia ou agentes anticâncer que incluem, entre outros, agentes danificadores de DNA, antimetabólitos, inibidores de topoisomerase, agentes antimicrotúbulos, inibidores de quinase, agentes epigenéticos, inibidores de HSP90, inibidores de PARP e anticorpos direcionados a VEGF, HER2, EGFR, CD50, CD20, CD30, CD33, etc.

[083] Em determinadas realizações, os compostos da invenção são administrados em combinação com um ou mais dentre abarelix, acetato de abiraterona, aldesleucina, alentuzumabe, altretamina, anastrozol, asparaginase, bendamustina, bevacizumabe, bexaroteno, bicalutamida, bleomicina, bortezomibe, brentuximabe vedotina, bussulfano, capecitabina, carboplatina, carmustina, cetuximabe, clorambucil, cisplatina, cladribina, clofarabina, clomifeno, crizotinibe, ciclofosfamida, dasatinibe, daunorrubicina lipossômica, decitabina, degarelix, denileucina diftitox,

denileucina diftitox, denosumabe, docetaxel, doxorrubicina, doxorrubicina lipossômica, epirrubicina, mesilato de eribulina, erlotinibe, estramustina, fosfato de etoposida, everolimus, exemestano, fludarabina, fluoruracil, fotemustina, fulvestrant, gefitinibe, gencitabina, gentuzumabe, ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, hidroxiureia, ibritumomabe tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinibe, interferon alfa 2a, ipilimumabe, ixabepilona, lapatinibe ditosilato, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, melfalano, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, nelarabina, nilotinibe, oxaliplatina, paclitaxel, partícula de ligação proteica a paclitaxel, pamidronato, panitumumabe, pegaspargase, peginterferon alfa-2b, pemetrexado dissódico, pentostatina, raloxifeno, rituximabe, sorafenibe, estreptozocina, maleato de sunitinibe, tamoxifeno, temsirolimus, teniposida, talidomida, toremifeno, tositumomabe, trastuzumabe, tretinoina, uramustina, vandetanibe, vemurafenibe, vinorrelbina, zoledronato, radioterapia ou cirurgia.

[084] A invenção provê ainda métodos para a prevenção ou tratamento de uma doença neoplásica ou doença autoimune. Em uma realização, a invenção se refere a um método de tratamento de uma doença neoplásica ou doença autoimune, em um indivíduo em necessidade de tratamento compreendendo a administração ao dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Em uma realização, a invenção provê ainda uso de um composto da invenção na fabricação de um medicamento para interromper ou diminuir uma doença neoplásica ou doença autoimune.

[085] Em determinadas realizações, a doença neoplásica é um câncer pulmonar, câncer de cabeça e pescoço, câncer do sistema nervoso central, câncer da próstata, câncer testicular, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer hepático, câncer do estômago, câncer do trato biliar, câncer esofágico, tumor do estroma gastrointestinal, câncer de mama, câncer cervical, câncer ovariano, câncer uterino, leucemia, linfomas, mieloma múltiplo, melanoma, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, câncer da bexiga, câncer renal, sarcoma, mesotelioma, timoma, síndrome mielodisplásica ou doença mieloproliferativa.

[086] As doenças autoimune que podem afetar o uso de compostos e composições de acordo com a invenção incluem, entre outros, alergia, mal de Alzheimer, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, asma, aterosclerose, anemia hemolítica autoimune, estados hemolíticos e trombocitopênicos autoimunes, hepatite autoimune, doença do ouvido interno autoimune, penfigoide bolhoso, doença celíaca, doença de chagas, doença pulmonar obstrutiva crônica, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP) crônica, síndrome de Churg- Strauss, doença de Crohn, dermatomiosite, diabetes mellitus tipo 1, endometriose, síndrome de Goodpasture (e glomerulonefrite e hemorragia pulmonar associadas), doença de Graves, síndrome de Guillain-Barré, doença de Hashimoto, hidradenite supurativa, púrpura trombocitopênica idiopática, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, lúpus eritematoso, morfeia, esclerose múltipla, miastenia grave,

narcolepsia, neuromiotonia, mal de Parkinson, pênfigo vulgar, anemia perniciosa, polimiosite, cirrose biliar primária, psoríase, artrite Psoriática, artrite reumatoide, esquizofrenia, choque séptico, esclerodermia, doença de Sjogren, lúpus sistêmico eritematoso (e glomerulonefrite associada), arterite temporal, rejeição de enxerto tecidual e rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, vasculite (associada à ANCA e demais vasculites), vitiligo e granulomatose de Wegener.

[087] Deve-se compreender que a invenção não se limita às realizações particulares mostras e descritas no presente documento, mas que diversas alterações e modificações podem ser realizadas sem se desviar do espírito e escopo da invenção, conforme definido pelas reivindicações.

[088] Os compostos, de acordo com a presente invenção, podem ser sintetizados de acordo com uma variedade de esquemas. As matérias-primas necessárias podem ser obtidas por procedimentos padrão da química orgânica. Os compostos e processos da presente invenção serão melhor compreendidos em conexão com os esquemas e exemplos sintéticos representativos a seguir, os quais são destinados somente à ilustração e não limitantes do escopo da invenção. Diversas alterações e modificações às realizações reveladas ficarão evidentes aos técnicos no assunto, tais alterações e modificações que incluem, entre outros, aquelas relacionadas às estruturas químicas, substituintes, derivados e/ou métodos da invenção podem ser realizadas sem se desviar do espírito da invenção e do escopo da reivindicações anexas.

[089] Uma abordagem típica para sintetizar os compostos de Fórmula (1) é descrita no Esquema A. O Esquema A de R1, R2 e R3, no geral, são iguais àqueles descritos na seção de Sumário acima.

Fórmula (I) Esquema (A)

[090] No Esquema A, a matéria-prima Gencitabina pode reagir com ácido 2-propilpentanoico ou carbocloridrato de alquila apropriado para produzir o intermediário A-2, que pode reagir com cloreto de acila adequado ou ácido carboxílico para formar o intermediário A-3. Por fim, A-3 pode reagir com cloreto de acila apropriado ou ácido carboxílico para formar o produto final desejado com Fórmula (I).

[091] Os compostos e processos da presente invenção serão melhor compreendidos em conexão com os exemplos a seguir, os quais são destinados apenas como ilustração e não limitantes do escopo da invenção. Diversas alterações e modificações às realizações reveladas ficarão evidentes aos técnicos no assunto e tais alterações e modificações incluindo, entre outros, aquelas relacionadas às estruturas químicas, substituintes, derivados, formulações e/ou métodos da invenção, podem ser realizadas sem se desviar do espírito da invenção e do escopo das reivindicações anexas.

[092] Onde os dados de NMR são apresentados, os espectros 1H foram obtidos em XL400 (400 MHz) e são relatados como ppm no campo inferior de Me4Si com número de prótons,

multiplicidades e constantes de acoplamento em Hertz indicadas entre parênteses. Onde os dados de HPLC são apresentados, foram realizadas análises usando um sistema Agilent 1100. Onde os dados de LC/MS são apresentados, foram realizadas análises usando espectrômetro de massa de Biossistemas Aplicados API-100 e coluna Shimadzu SCL-10A LC: Exemplo 1: Síntese de [(2R,3R,5R)-4,4-difluor-3- [(2-metilpropanoil)oxi]-5-[2-oxo-4-(2-propilpentanamido)-1,2- dihidropirimidin-1-il]oxolan-2-il]metil 2-metilpropanoato.

[093] Em um frasco de fundo redondo e 3 gargalos de 500 mL purificado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio colocou-se uma solução de ácido 2- propilpentanoico (12 g, 83,21 mmol, 1,30 equiv.), HOBt (10,27 g, 76,01 mmol, 1,15 equiv.), NMM (7,67 g, 75,83 mmol, 1,15 equiv.) e EDCI.HCl (18,87 g, 1,30 equiv.) em N,N- dimetilformamida (60 mL). À solução acima, adicionou-se cloridrato de 4-amino-1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluor-4-hidroxi-5- (hidroximetil)oxolan-2-il]-1,2-dihidropirimidin-2-ona (20 g, 66,74 mmol, 1,00 equiv.) em DMF (20 mL) em RT [temperatura ambiente]. A solução resultante foi agitada durante a noite a 55°C em um banho de óleo. A reação foi então irrigada pela adição de 200 mL de salmoura. A solução resultante foi extraída com 3x50 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi enxaguada com 1x50 mL de HCl aquoso e 1x50 mL de salmoura. A mistura resultante foi desidratada e concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/éter de petróleo (1:3). Isso resultou em 17,5 g (67%) de N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluor-4-hidroxi-5- (hidroximetil)oxolan-2-il]-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il]-

2-propilpentanamida na forma de um sólido esbranquiçado. (ES, m/z): [M+H]+ =390. 1H-NMR:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8,80 (br, 1H), 8,21 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,26 (t, J=6,7 Hz, 1H), 5,20 (br, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,15 a 3,90 (m, 4H), 2,39 (br, 1H), 1,69 a 1,21 (m, 8H), 0,92 (t, J=7,2 Hz, 6H).

[094] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purificado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluor-4-hidroxi-5- (hidroximetil)oxolan-2-il]-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il]- 2-propilpentanamida (500 mg, 1,28 mmol, 1,00 equiv.), cloridrato de 2-metilpropanoila (272 mg, 2,55 mmol, 2,20 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (16 mg, 0,13 mmol, 0,10 equiv.). Isso foi seguido pela adição de piridina (5 mL) a 0°C e a solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC de preparação rápida. Isso resultou em 167 mg (24%) de [(2R,3R,5R)-4,4-difluor-3-[(2- metilpropanoil)oxi]-5-[2-oxo-4-(2-propilpentanamido)-1,2- dihidropirimidin-1-il]oxolan-2-il]metil 2-metilpropanoate na forma de semissólido marrom claro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ =530. 1H-NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11,11 (s, 1H), 8,06 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,33 (t, J=8,7 Hz, H), 5,45 (q, J=6,0 Hz, 1H), 4,52 a 4,36 (m, 3H), 2,76 a 2,52 (m, 3H), 1,61 a 1,03 (m, 20H), 0,86 (t, J=7.2Hz, 3H). Exemplo 2: Síntese de (2R,3R,5R)-4,4-difluor-2- [[(2-metilpropanoil)oxi]metil]-5-[2-oxo-4-(2- propilpentanamido)-1,2-dihidropirimidin-1-il]oxolan-3-il (2S)-2-amino-3-metilbutanoato

[095] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL colocou-se ácido 2-metilpropanoico (170 mg, 1,93 mmol, 1,50 equivi), CDI (0,31 g, 1,93 mmol, 1,50 equiv.), tetrahidrofurano (30 mL). Isso foi seguido pela adição de N- [1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluor-4-hidroxi-5-(hidroximetil)oxolan- 2-il]-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il]-2-propilpentanamida (0,5 g, 1,29 mmol, 1,00 equiv.). A solução resultante foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por Flash, PE:EA=100/20 aumentando para PE:EA=100/50 durante 20 min. Isso resultou em 0,45 g (76%) de [(2R,3R,5R)-4,4-difluor-3-hidroxi-5-[2-oxo-4-(2- propilpentanamido)-1,2-dihidropirimidin-1-il]oxolan-2- il]metil 2-metilpropanoato na forma de óleo branco. 1H- NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11,12 (s, 1H), 8,21 (d, J=7,8 Hz,1H), 7,35 (d, J=7,8 Hz,1H), 6,30 (t, J=8,7 Hz,1H), 5,47 a 5,30 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,84 a 3,58 (m, 2H), 2,66 a 2,55 (m, 2H), 1,60 a 1,10 (m, 14H), 0,88 (t, J=7,1 Hz, 6H).

[096] Em um frasco de fundo redondo de 50 a mL, colocou-se [(2R,3R,5R)-4,4-difluor-3-hidroxi-5-[2-oxo-4-(2- propilpentanamido)-1,2-dihidropirimidin-1-il]oxolan-2- il]metil 2-metilpropanoato (0,4 g, 0,87 mmol, 1,00 equiv.), ácido (2S)-2-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]-3-metilbutanoico (380 mg, 4,36 mmol, 2,00 equiv.), DCC (360 mg, 4,37 mmol, 2,00 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (215 mg, 4,34 mmol, 2,00 equiv.), N,N-dimetilformamida (15 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A reação foi então irrigada pela adição de H2O. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por Flash PE:EA=100/20, aumentando para

PE:EA=100/60 durante 30 min. Isso resultou em 0,52 g (91%) de (2R,3R,5R)-4,4-difluor-2-[[(2-metilpropanoil)oxi]metil]-5-[2- oxo-4-(2-propilpentanamido)-1,2-dihidropirimidin-1-il]oxolan- 3-il (2S)-2-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]-3-metilbutanoato na forma de óleo branco.

[097] Em um frasco de fundo Redondo de 50 mL, colocou-se (2R,3R,5R)-4,4-difluor-2-[[(2- metilpropanoil)oxi]metil]-5-[2-oxo-4-(2-propilpentanamido)- 1,2-dihidropirimidin-1-il]oxolan-3-il (2S)-2-[[(tert- butoxi)carbonil]amino]-3-metilbutanoato (500 mg, 0,76 mmol, 1,00 equiv.), cloreto de hidrogênio/Dioxano (4M, 30 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC. Isso resultou em 312 mg (46%) de (2R,3R,5R)-4,4-difluor-2-[[(2- metilpropanoil)oxi]metil]-5-[2-oxo-4-(2-propilpentanamido)- 1,2-dihidropirimidin-1-il]oxolan-3-il (2S)-2-amino-3- metilbutanoato na forma de um sólido esbranquiçado. LC-MS: (M+H)+= 559. 1H-NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11,12 (s, 1H), 8,07 (d, J=7,8 Hz,1H), 7,38 (d, J=7,8 Hz,1H), 6,35 (t, J=8,7 Hz,1H), 5,47 (q, J=6,0 Hz,1H), 4,55 a 4,51(m, 3H), 3,86 (d, J=6,0 Hz, 1H), 2,76 a 2,71 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,59 a 1,03 (m, 14H), 1,01 a 0,83 (m, 12H). Exemplo 3: Síntese de [(2R,3R,5R)-4,4-difluor-3- [(2-metilpropanoil)oxi]-5-[2-oxo-4-(2-propilpentanamido)-1,2- dihidropirimidin-1-il]oxolan-2-il]metil (2S)-2-amino-3- metilbutanoato.

[098] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, colocou-se ácido (2S)-2-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]-3- metilbutanoico (0,4 g, 1,84 mmol, 1,20 equiv.), CDI (300 mg,

1,85 mmol, 1,20 equiv.), tetrahidrofurano (25 mL). A mistura resultante foi agitada durante 30 min a RT. A isso adicionou- se N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluor-4-hidroxi-5- (hidroximetil)oxolan-2-il]-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il]- 2-propilpentanamida (0,6 g, 1,54 mmol, 1,00 equiv.) e a solução resultante foi agita durante a noite em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por Flash PE:EA=100/50. Isso resultou em 0,72 g (79%) de [(2R,3R,5R)-4,4-difluor-3- hidroxi-5-[2-oxo-4-(2-propilpentanamido)-1,2- dihidropirimidin-1-il]oxolan-2-il]metil (2R)-2-[[(tert- butoxi)carbonil]amino]-3-metilbutanoato na forma de óleo branco. LC-MS: (ES, m/z): 589[M+H]+.

[099] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, colocou-se [(2R,3R,5R)-4,4-difluor-3-hidroxi-5-[2-oxo-4-(2- propilpentanamido)-1,2-dihidropirimidin-1-il]oxolan-2- il]metil (2R)-2-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]-3- metilbutanoato (700 mg, 1,19 mmol, 1,00 equiv.), 4- dimetilaminopiridina (290 mg, 2,38 mmol, 2,00 equiv.), cloreto de 2-metilpropanoila (153 mg, 1,40 mmol, 1,20 equiv.), piridina (14 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por Prep- HPLC. Isso resultou em 210 mg (27%) de [(2R,3R,5R)-4,4- difluor-3-[(2-metilpropanoil)oxi]-5-[2-oxo-4-(2- propilpentanamido)-1,2-dihidropirimidin-1-il]oxolan-2- il]metil (2R)-2-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]-3- metilbutanoato na forma de um sólido branco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ =659. 1H-NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11,11 (s, 1H), 8,09 (d, J=7,8 Hz,1H), 7,38 (d, J=7,8 Hz,1H), 6,35 (t,

J=8,7 Hz,1H), 5,50 (br,1H), 4,45 a 4,28 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 2,72 a 2,58 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,60 a 1,06 (m, 24H), 0,95 a 0,84 (m, 12H).

[0100] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL purificado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se [(2R,3R,5R)-4,4-difluor-3-[(2-metilpropanoil)oxi]- 5-[2-oxo-4-(2-propilpentanamido)-1,2-dihidropirimidin-1- il]oxolan-2-il]metil (2R)-2-[[(tert- butoxi)carbonil]amino]butanoato (200 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv.), cloreto de hidrogênio/Dioxano (2 mL). A solução resultante foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por pre-HPLC, então aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila. Isso resultou em 35,1 mg (41%) de [(2R,3R,5R)-4,4-difluor-3-[(2- metilpropanoil)oxi]-5-[2-oxo-4-(2-propilpentanamido)-1,2- dihidropirimidin-1-il]oxolan-2-il]metil (2S)-2-amino-3- metilbutanoato na forma de óleo incolor. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 559. 1H-NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11,11 (s, 1H), 8,07 (d, J=7,8 Hz,1H), 7,38 (d, J=7,8 Hz,1H), 6,35 (t, J=8,7 Hz,1H), 5,50 (q, J=6,0 Hz,1H), 4,52 a 4,37 (m, 3H), 3,28 (d, J=6,0 Hz,1H), 2,67 a 2,60 (m, 3H), 1,99 a 1,87 (m, 2H), 1,60 a 1,06 (m, 15H), 0,95 a 0,84 (m, 12H). Exemplo 4: Síntese de [(2R,3R,5R)-3-[[(2S)-2-amino- 3-metilbutanoil]oxi]-4,4-difluor-5-[2-oxo-4-(2- propilpentanamido)-1,2-dihidropirimidin-1-il]oxolan-2- il]metil (2S)-2-amino-3-metilbutanoato.

[0101] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL purificado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se uma solução de N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluor-4-

hidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-2-oxo-1,2- dihidropirimidin-4-il]-2-propilpentanamida (778 mg, 2,00 mmol, 1,00 equiv.) em N,N-dimetilformamida (20 mL) e então à solução adicionou-se ácido (2R)-2-[[(tert- butoxi)carbonil]amino]-3-metilbutanoico (1,73 g, 7,96 mmol, 4,00 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (730 mg, 5,98 mmol, 3,00 equiv.), DCC (2,5 g, 12,12 mmol, 6,00 equiv.). A solução resultante foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. A reação foi então irrigada pela adição de 50 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinas e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isso resultou em 700 mg (44%) de [(2R,3R,5R)-3-[[(2S)-2-[[(tert- butoxi)carbonil]amino]-3-metilbutanoil]oxi]-4,4-difluor-5-[2- oxo-4-(2-propilpentanamido)-1,2-dihidropirimidin-1-il]oxolan- 2-il]metil (2R)-2-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]-3- metilbutanoato na forma de um sólido esbranquiçado.

[0102] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, colocou-se [(2R,3R,5R)-3-[[(2S)-2-[[(tert- butoxi)carbonil]amino]-3-metilbutanoil]oxi]-4,4-difluor-5-[2- oxo-4-(2-propilpentanamido)-1,2-dihidropirimidin-1-il]oxolan- 2-il]metil (2R)-2-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]-3- metilbutanoato (200 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv.), cloreto de hidrogênio/Dioxano (4M, 5 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e recristalizada com MeCN. Isso resultou em 90 mg (55%) de [(2R,3R,5R)-3-[[(2S)-2-amino- 3-metilbutanoil]oxi]-4,4-difluor-5-[2-oxo-4-(2- propilpentanamido)-1,2-dihidropirimidin-1-il]oxolan-2-

il]metil (2S)-2-amino-3-metilbutanoato na forma de sólido branco. LC-MS: (M+H)+= 588. 1H-NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11,13 (s, 1H), 8,12 (d, J=7,8 Hz,1H), 7,39 (d, J=7,8 Hz,1H), 6,35 (t, J=8,7 Hz,1H), 5,65 (m, 1H), 4,68 a 4,61 (m, 3H), 4,03 a 3,94 (m, 2H), 2,69 a 2,60 (m, 1H), 2,30 a 2,19 (m, 2H), 1,60 a 1,10 (m, 8H), 1,10 a 0,95 (m, 12H), 0,84 (t, J=7,1 Hz, 6H). Exemplo 5: Síntese de [(2R,3R,5R)-4,4-difluor-3- [(2-metilpropanoil)oxi]-5-(2-oxo-4- [[(pentiloxi)carbonil]amino]-1,2-dihidropirimidin-1- il)oxolan-2-il]metil 2-metilpropanoato.

[0103] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purificado e mantido com um atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se uma solução de 4-amino-1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluor- 4-hidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-1,2-dihidropirimidin- 2-ona (200 mg, 0,66 mmol, 1,00 equiv.) em CH3CN (2 mL), cloroformato de pentila (126 mg, 0,84 mmol, 1,30 equiv.), NMM (153,6 mg, 1,52 mmol, 2,40 equiv.). A solução resultante foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 10 mL de água. A solução resultante foi extraída com 2x10 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isso resultou em 90 mg (31%) de pentil N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluor-4-hidroxi-5- (hidroximetil)oxolan-2-il]-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4- il]carbamato na forma de um sólido esbranquiçado. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+= 378. 1H-NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 10,81 (br, 1H), 8,23 (d, J=7,8 Hz,1H), 7,11 (d, J=7,8 Hz,1H), 6,31 (d, J=6,3 Hz,1H), 6,17 (t, J=7,5 Hz,1H), 5,30 (t, J=5,5 Hz,

1H), 4,20 (m, 1H), 3,93 a 3,60 (m, 3H), 1,69 a 1,23 (m, 8H), 0,90 (m, 3H).

[0104] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purificado e mantido com um atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se uma solução de pentil-N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3- difluor-4-hidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-2-oxo-1,2- dihidropirimidin-4-il]carbamato (110 mg, 0,29 mmol, 1,00 equiv.) em piridina (1 mL) e então à solução adicionou-se 4- dimetilaminopiridina (10 mg, 0,08 mmol, 0,10 equiv.), cloreto de 2-metilpropanoila (69 mg, 0,65 mmol, 2,20 equiv.). a solução resultante foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por Flash-Prep-HPLC e resultou em 90 mg (60%) de [(2R,3R,5R)-4,4-difluor-3-[(2- metilpropanoil)oxi]-5-(2-oxo-4-[[(pentiloxi)carbonil]amino]- 1,2-dihidropirimidin-1-il)oxolan-2-il]metil 2-metilpropanoato na forma de óleo incolor. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+= 518. 1H- NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 10,89 (br, 1H), 8,06 (d, J=7,8 Hz,1H), 7,15 (d, J=7,8 Hz,1H), 6,35 (t, J=8,7 Hz,1H), 5,45 (m, 1H), 4,49 a 4,37 (m, 3H), 4,12 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,77 a 2,54 (m, 2H), 1,66 a 1,58 (m, 2H), 1,40 a 1,04 (m, 16H), 0,90 (m, 3H). Exemplo 6: Síntese de (2R,3R,5R)-5-[4- [(butoxicarbonil)amino]-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-il]-4,4- difluor-2-[[(2-metilpropanoil)oxi]metil]oxolan-3-il (2S)-2- amino-3-metilbutanoato

[0105] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purificado e mantido com um atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se uma solução de ácido 2-metilpropanoico (350 mg, 3,97 mmol, 1,50 equiv.) em tetrahidrofurano (10 mL). À solução adicionou-se CDI (680 mg, 4,19 mmol, 1,60 equiv.) e então a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min. À solução acima adicionou-se pentil-N-[1-[(2R,4R,5R)- 3,3-difluor-4-hidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-2-oxo-1,2- dihidropirimidin-4-il]carbamato (1,0 g, 2,65 mmol, 1,00 equiv.). A solução resultante foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isso resultou em 500 mg (42%) de [(2R,3R,5R)-4,4-difluor-3- hidroxi-5-(2-oxo-4-[[(pentiloxi)carbonil]amino]-1,2- dihidropirimidin-1-il)oxolan-2-il]metil 2-metilpropanoata na forma de um sólido branco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+= 448. 1H- NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 10,85 (br, 1H), 8,18 (d, J=7,8 Hz,1H), 7,14 (d, J=7,8 Hz,1H), 6,30 (t, J=8,7 Hz,1H), 5,45 a 5,30 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,85 a 3,60 (m, 2H), 2,77 a 2,63 (m, 1H), 1,70 a 1,58 (br, 2H), 1,40 a 1,12 (m, 12H), 0,86 (m, 3H).

[0106] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purificado e mantido com um atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se uma solução de [(2R,3R,5R)-4,4-difluor-3-hidroxi- 5-(2-oxo-4-[[(pentiloxi)carbonil]amino]-1,2-dihidropirimidin- 1-il)oxolan-2-il]metil 2-metilpropanoato (250 mg, 0,56 mmol, 1,00 equiv.) em N,N-dimetilformamida (3 mL), ácido (2S)-2- [[(tert-butoxi)carbonil]amino]-3-metilbutanoico (157,7 mg, 0,73 mmol, 1,30 equiv.), DCC (150 mg, 0,73 mmol, 1,30 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (136 mg, 1,11 mmol, 2,00 equiv.). A solução resultante foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. O resíduo foi concentrado e aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isso resultou em 320 mg (91%) de (2R,3R,5R)-5-[4-[(butoxicarbonil)amino]-2- oxo-1,2-dihidropirimidin-1-il]-4,4-difluor-2-[[(2- metilpropanoil)oxi]metil]oxolan-3-il (2S)-2-[[(tert- butoxi)carbonil]amino]-3-metilbutanoato na forma de um sólido branco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+= 647.

[0107] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purificada e mantido com um atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se uma solução de (2R,3R,5R)-5-[4- [(butoxicarbonil)amino]-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-il]-4,4- difluor-2-[[(2-metilpropanoil)oxi]metil]oxolan-3-il-(2S)-2- [[(tert-butoxi)carbonil]amino]-3-metilbutanoato (100 mg, 0,16 mmol, 1,00 equiv.) em dioxano (2 mL), cloreto de hidrogênio/Dioxano (1 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e purificada por pre-HPLC (TFA). Isso resultou em 50 mg (50%) de (2R,3R,5R)-5-[4- [(butoxicarbonil)amino]-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-il]-4,4- difluor-2-[[(2-metilpropanoil)oxi]metil]oxolan-3-il (2S)-2- amino-3-metilbutanoato na forma de um sólido esbranquiçado. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+= 547. 1H-NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 10,92 (br, 1H), 8,40 (br, 3H), 8,05 (d, J=7,8 Hz,1H), 7,16 (d, J=7,8 Hz,1H), 6,35 (t, J=8,7 Hz,1H), 5,50 (m, 1H), 4,62 a 4,51 (m, 3H), 4,13 (t, J=6,6 Hz,2H), 4,03 (s, 1H), 2,77 a 2,67 (m, 1H), 2,21 a 2,16 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,34 a 1,30 (m, 4H), 1,16 (t, J=5,6 Hz, 1H), 1,05 a 0,86 (m, 9H). Exemplo 7: Síntese de [(2R,3R,5R)-4,4-difluor-3- [(2-metilpropanoil)oxi]-5-(2-oxo-4- [[(pentiloxi)carbonil]amino]-1,2-dihidropirimidin-1- il)oxolan-2-il]metil (2R)-2-amino-3-metilbutanoato.

[0108] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, colocou-se ácido (2S)-2-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]-3- metilbutanoico (315 mg, 1,45 mmol, 1,10 equiv.), CDI (235 mg, 1,45 mmol, 1,10 equiv.). Isso foi seguido da adição de tetrahidrofurano (20 mL) e agitação durante 30 min em temperatura ambiente. A isso adicionou-se pentil-N-[1- [(2R,4R,5R)-3,3-difluor-4-hidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2- il]-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il]carbamato (0,5 g, 1,32 mmol, 1,00 equiv.) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por Flash-Prep-HPLC PE:EA=95:5, aumentado para PE:EA=70:30 durante 30 min. Isso resultou em 0,6 g (79%) de [(2R,3R,5R)-4,4-difluor-3-hidroxi-5-(2-oxo-4- [[(pentiloxi)carbonil]amino]-1,2-dihidropirimidin-1- il)oxolan-2-il]metil (2R)-2-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]-3- metilbutanoato na forma de um sólido esbranquiçado. 1H- NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 10,86 (br, 1H), 8,20 (d, J=7,8 Hz,1H), 7,40 (d, J=7,8 Hz,1H), 7,13 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,30 (t, J=8,7 Hz,1H), 5,50 a 5,30 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,10 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,97 a 59 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,35 a 1,25 (m, 13H), 0,91 (m, 9H).

[0109] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, colocou-se [(2R,3R,5R)-4,4-difluor-3-hidroxi-5-(2-oxo-4- [[(pentiloxi)carbonil]amino]-1,2-dihidropirimidin-1- il)oxolan-2-il]metil 2-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]-3- metilbutanoato (0,5 g, 0,86 mmol, 1,00 equiv.), cloreto de 2- metilpropanoila (110 mg, 1,03 mmol, 1,20 equiv.), 4- dimetilaminopiridina (212 mg, 1,74 mmol, 2,00 equiv.), piridina (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. A solução resultante foi extraída com metanol e as camadas orgânicas combinadas. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC. Isso resultou em 300 mg (53%) de [(2R,3R,5R)-4,4-difluor-3-[(2-metilpropanoil)oxi]-5-(2- oxo-4-[[(pentiloxi)carbonil]amino]-1,2-dihidropirimidin-1- il)oxolan-2-il]metil 2-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]-3- metilbutanoato na forma de um sólido branco. 1H-NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 10,89 (br, 1H), 8,06 (d, J=7,8 Hz,1H), 7,42 (d, J=7,8 Hz,1H), 7,15 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,35 (t, J=8,7 Hz,1H), 5,55 (m, 1H), 4,55 a 4,30 (m, 3H), 4,10 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,92 (m, 1H), 2,70 a 2,59 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,68 a 1,55 (m, 2H), 1,45 a 1,27 (m, 13H), 1,19 a 1,05 (m, 6H), 0,91 (m, 9H).

[0110] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, colocou-se [(2R,3R,5R)-4,4-difluor-3-[(2-metilpropanoil)oxi]- 5-(2-oxo-4-[[(pentiloxi)carbonil]amino]-1,2-dihidropirimidin- 1-il)oxolan-2-il]metil (2S)-2-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]- 3-metilbutanoato (100 mg, 0,08 mmol, 1,00 equiv.), cloreto de hidrogênio/Dioxano (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC. Isso resultou em 35,8 mg (35%) de [(2R,3R,5R)-4,4- difluor-3-[(2-metilpropanoil)oxi]-5-(2-oxo-4- [[(pentiloxi)carbonil]amino]-1,2-dihidropirimidin-1- il)oxolan-2-il]metil (2R)-2-amino-3-metilbutanoato na forma de um sólido branco. LC-MS: (M+H)+= 547. 1H-NMR: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8,01 (d, J=7,8 Hz,1H), 7,40 (d, J=7,8 Hz,1H), 6,40 (t, J=8,7 Hz,1H), 5,65 (m, 1H), 4,58 a 4,50 (m, 3H), 4,23 a 4,19 (m, 3H), 2,72 a 2,62 (m, 1H), 2,44 a 2,38 (m,

1H), 1,70 (m, 1H), 1,42 a 1,35 (m, 4H), 1,22 a 1,13 (m, 12H), 0,96 (m, 3H). Exemplo 8: Síntese de [(2R,3R,5R)-3-[[(2S)-2-amino- 3-metilbutanoil]oxi]-4,4-difluor-5-(2-oxo-4- [[(pentiloxi)carbonil]amino]-1,2-dihidropirimidin-1- il)oxolan-2-il]metil (2S)-2-amino-3-metilbutanoato.

[0111] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, colocou-se pentil-N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluor-4-hidroxi-5- (hidroximetil)oxolan-2-il]-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4- il]carbamato (500 mg, 1,33 mmol, 1,00 equiv.), ácido (2S)-2- [[(tert-butoxi)carbonil]amino]-3-metilbutanoico (1,15 g, 5,29 mmol, 4,00 equiv.), DCC (1,64 g, 7,96 mmol, 6,00 equiv.), 4- dimetilaminopiridina (485 mg, 3,98 mmol, 3,00 equiv.), N,N- dimetilformamida (30 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A reação foi então irrigada por 100 mL de água. A solução resultante foi extraída com 100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi enxaguada com 2x100 mL de salmoura. A mistura foi desidratada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC. Isso resultou em 400 mg (39%) de [(2R,3R,5R)-3-[[(2S)-2-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]-3- metilbutanoil]oxi]-4,4-difluor-5-(2-oxo-4- [[(pentiloxi)carbonil]amino]-1,2-dihidropirimidin-1- il)oxolan-2-il]metil (2R)-2-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]-3- metilbutanoato na forma de um sólido branco. 1H-NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 10,87 (br, 1H), 8,06 (d, J=7,8 Hz,1H), 7,43 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J=7,8 Hz,1H), 7,27 (d, J=7,8 Hz,1H), 6,36 (t, J=8,7 Hz,1H), 5,6 a 5,42 (br, 1H), 4,51 a 4,28 (m, 3H), 4,13 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,95 (m, 2H), 2,05 (m,

2H), 1,64 (m, 2H), 1,45 a 1,29 (m, 22H), 0,96 (m, 15H).

[0112] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, colocou-se [(2R,3R,5R)-3-[[(2S)-2-[[(tert- butoxi)carbonil]amino]-3-metilbutanoil]oxi]-4,4-difluor-5-(2- oxo-4-[[(pentiloxi)carbonil]amino]-1,2-dihidropirimidin-1- il)oxolan-2-il]metil (2R)-2-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]-3- metilbutanoato (100 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv.), cloreto de hidrogênio/Dioxano (8 mL). A solução resultante foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isso resultou em 54 mg (65%) de [(2R,3R,5R)-3-[[(2S)-2-amino-3-metilbutanoil]oxi]-4,4- difluor-5-(2-oxo-4-[[(pentiloxi)carbonil]amino]-1,2- dihidropirimidin-1-il)oxolan-2-il]metil (2S)-2-amino-3- metilbutanoato na forma de um sólido marrom claro. LC-MS: (M+H)+= 576. 1H-NMR:(300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8,11 (d, J=7,8 Hz,1H), 7,27 (d, J=7,8 Hz,1H), 6,30 (t, J=8,7 Hz,1H), 5,85 (m, 1H), 4,85 a 4,65 (m, 3H), 4,27 a 4,19 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,8 a 3,6 (m, 1H), 2,50 a 2,32 (m, 2H), 1,76 a 1,71 (m, 2H), 1,44 a 1,32 (m, 4H), 1,22 a 1,06 (m, 12H), 0,96(m, 3H). Exemplo Biológico 1: estudo de farmacocinética em camundongos

[0113] A farmacocinética dos compostos foram avaliados em camundongos CD1 machos por meio da administração Intravenosa e Oral. A dose iv foi administrada na forma de bolus lento na veia jugular, e as doses orais foram administradas por gavagem. A formulação é 2,5% de DMSO, 10% de EtOH, 20% de Cremphor EL, 67,5% de D5W. O timepoint farmacocinético 5 min, 15, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8 hora após a dose. Aproximadamente 0,03 mL de sangui será coletado em cada timepoint. Manter o sangue em temperatura ambiente e coletar plasma no período de 15 min por centrifugação a 4000 g durante 5 minutos em uma centrífuga de 4°C. As amostras plasmáticas serão armazenadas em tubos de polipropileno. As amostras plasmáticas serão armazenadas em um freezer a - 75±15°C antes da análise. as concentrações de compostos e o metabólito ativo de Gencitabina nas amostras plasmáticas serão analisados usando um método LC-MS/MS. WinNonlin (PhoenixTM, versão 6.1) ou outro software similar será usado para os cálculos farmacocinéticos. Os parâmetros farmacocinéticos a seguir serão calculados, sempre que possível a partir dos dados da concentração plasmática versus tempo: administração IV: C0, CL, Vd, T1/2, AUCinf, AUCúltimo, MRT, Número de Pontos para Regressão; administração Oral: Cmáx, Tmáx, T1/2, AUCinf, AUCúltima, F%, Número de Pontos para Regressão. Os dados farmacocinéticos serão descritos usando estatísticas descritivas como média e desvio padrão. A análise farmacocinética ou estatísticas adicional pode ser realizada a critério do cientista contribuinte, e serão documentada no sumário de dados.

[0114] Os resultados da dosagem oral de 10 mg/kg, conforme mostrado na Tabela abaixo, mostram que os Exemplo 2, um novo Pró-fármaco triplo, apresenta melhor exposição oral do metabólito ativo Gencitabina que aquele do LY2334737. Além disso, durante a formulação para este estudo farmacocinético, o Exemplo 2 mostra hidrossolubilidade significativa mais elevada que LY2334737. Exemplo 2 LY2334737 10 mg/kg, dosagem oral 10 mg/kg, dosagem oral Cmáx (ng/mL) do metabólito 378 127 ativo Gencitabina

AUCúltima (h*ng/mL) do 778 522 metabólito ativo Gencitabina

[0115] A Tabela abaixo mostra a concentração do metabólito ativo Gencitabina após a dose única do Exemplo 2 em camundongos. O resultado mostra boa linearidade farmacocinética e a Cmáx de Gencitabina na dose de 300 mg/kg é tão elevada quanto 20.165 nM. Exemplo 2 Gencitabina CMáx Gencitabina (nM) AUCúltima(h*ng/mL) 10 mg/kg 1.435 778 150 mg/kg 11.698 8.220 300 mg/kg 20.165 14.783

[0116] Os estudos farmacocinéticos em camundongos acima confirmam que o Exemplo 2 é um pró-fármaco de Gencitabina, com excelente hidrossolubilidade. Exemplo Biológico 2: Estudos de xenoenxerto in vivo

[0117] O composto do Exemplo 2 foi selecionado para estudos in vivo no modelo de xenoenxerto de câncer ovariano A2780. Normalmente, foram obtidos camundongos sem pelos atímicos (CD-1 nu/nu) ou SCID com 6 a 8 semanas de idade de vendedores e aclimatados por um período mínimo de 7 dias. As células de câncer foram então implantadas nos camundongos sem pelos. Dependendo do tipo tumoral específico, os tumores são normalmente detectáveis aproximadamente duas semanas após implantação. Quando o tumor atinge um tamanho de ~100-200 mm3, os animais com tamanho e formato tumoral reconhecível são randomicamente designados a grupos de 8 camundongos cada, inclusive um grupo controle de veículo e grupos de tratamento. A dosagem varia dependendo do objetivo e duração de cada estudo, o que normalmente prossegue por aproximadamente 3 a 4 semanas. Os tamanhos tumorais e peso corporal normalmente são medidos três vezes por semana. Além da determinação de alterações do tamanho tumoral, usou-se a última medição tumoral para gerar a razão de alteração do tamanho do tumor (valor T/C), métrica padrão desenvolvida pelo Instituto Nacional do Câncer para avaliação de tumor em xenoenxerto. Na maioria dos casos, os valores porcentuais de T/C são calculados usando a seguinte fórmula: % de T/C = 100 × ΔT/ΔC, caso ΔT > 0. Quando ocorre regressão tumoral (ΔT < 0), no entanto, utiliza-se a seguinte fórmula: % T/T0 = 100 × ΔT/T0. Os valores <42% são considerados significativos.

[0118] O câncer ovariano é o 5o câncer mais comum em mulheres: ~ 22.280 novos casos e 14.240 mortes em 2016 nos EUA. Na China, o câncer ovariano atingiu mais de

100.000 novos casos anuais. Gencitabina (dosagem intravenosa) é o SCO de 2a linha do câncer ovariano. Como mostrado abaixo, o Exemplo 2 (dosagem oral) apresenta melhor eficácia que Gencitabina (dosagem IV) no modelo A2780. Grupo Camundongos Agente mg/kg Via Cronograma Volume Tumoral 1 5 Veículo Veículo Oral A cada 4d x 7 2710 mm3 2 5 Gencitabina 120 IV Semanalmente x 4 442 mm3 3 5 Exemplo 2 75 Oral A cada 4d x 7 65 mm3

Claims (4)

REIVINDICAÇÕES

1. COMPOSTO DE FÓRMULA (I), OU UM N-ÓXIDO DESTE, OU UM SAL, SOLVATO, POLIMORFO, TAUTÔMERO, ESTEREOISÔMERO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, UMA FORMA ISOTÓPICA, OU UM PRÓ- FÁRMACO DO DITO COMPOSTO DE FÓRMULA (I) OU N-ÓXIDO DESTE: Fórmula (I) , caracterizado por, R1 ser , ou no qual m é um número inteiro de 1 a 20; e cada um dentre R2, e R3, independentemente, é , , ou .

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, ou um N-óxido deste, ou um sal, solvato, polimorfo ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo composto ser: (2R,3R,5R)-4,4-difluor-2-((isobutiriloxi)metil)-5- (2-oxo-4-(2-propilpentanamido)pirimidin-1(2H)- il)tetrahidrofuran-3-il isobutirato, (2R,3R,5R)-4,4-difluor-2-((isobutiriloxi)metil)-5- (2-oxo-4-(2-propilpentanamido)pirimidin-1(2H)- il)tetrahidrofuran-3-il L-valinato,

((2R,3R,5R)-3-((L-valil)oxi)-4,4-difluor-5-(2-oxo- 4-(2-propilpentanamido)pirimidin-1(2H)-il)tetrahidrofuran-2- il)metil valinato, ((2R,3R,5R)-4,4-difluor-3-(isobutiriloxi)-5-(2-oxo- 4-(2-propilpentanamido)pirimidin-1(2H)-il)tetrahidrofuran-2- il)metil L-valinato, (2R,3R,5R)-4,4-difluor-2-((isobutiriloxi)metil)-5- (2-oxo-4-(((pentiloxi)carbonil)amino)pirimidin-1(2H)- il)tetrahidrofuran-3-il L-valinato, ((2R,3R,5R)-4,4-difluor-3-(isobutiriloxi)-5-(2-oxo- 4-(((pentiloxi)carbonil)amino)pirimidin-1(2H)- il)tetrahidrofuran-2-il)metil L-valinato, (2R,3R,5R)-4,4-difluor-2-((isobutiriloxi)metil)-5- (2-oxo-4-(((pentiloxi)carbonil)amino)pirimidin-1(2H)- il)tetrahidrofuran-3-il isobutirato, ((2R,3R,5R)-3-((L-valil)oxi)-4,4-difluor-5-(2-oxo- 4-(((pentiloxi)carbonil)amino)pirimidin-1(2H)- il)tetrahidrofuran-2-il)metil L-valinato, (2R,3R,5R)-4,4-difluor-5-(4- (((hexiloxi)carbonil)amino)-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-2- ((isobutiriloxi)metil)tetrahidrofuran-3-il L-valinato, (2R,3R,5R)-5-(4-((butoxicarbonil)amino)-2- oxopirimidin-1(2H)-il)-4,4-difluor-2- ((isobutiriloxi)metil)tetrahidrofuran-3-il L-valinato, (2R,3R,5R)-4,4-difluor-5-(2-oxo-4-(2- propilpentanamido)pirimidin-1(2H)-il)-2- ((pivaloiloxi)metil)tetrahidrofuran-3-il L-valinato, (2R,3R,5R)-4,4-difluor-5-(4- (((hexiloxi)carbonil)amino)-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-2- ((pivaloiloxi)metil)tetrahidrofuran-3-il L-valinato.

3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto de Fórmula (I) ou um N-óxido deste, conforme definido na reivindicação 1, ou um sal, solvato, polimorfo, tautômero, estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, uma forma isotópica, ou um pró-fármaco do dito composto de Fórmula (I) ou um N-óxido deste, e um diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

4. MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA NEOPLÁSICA, caracterizado por compreender a administração a um indivíduo em necessidade deste de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um N-óxido deste, conforme definido na reivindicação 1, ou um sal, solvato, polimorfo, tautômero, estereoisômero farmaceuticamente aceitável, uma forma isotópica, ou um pró-fármaco do dito composto de Fórmula (I) ou um N-óxido deste.