KR20020003397A - 아데노신 흡수 억제 작용을 갖는 치환된 페닐시클로헥산카르복실산 아미드 - Google Patents

아데노신 흡수 억제 작용을 갖는 치환된 페닐시클로헥산카르복실산 아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아데노신의 흡수를 억제하는 화학식 (1)의 치환된 페닐시클로헥산 카르복실산 아미드에 과한 것이다. 나아가, 본 발명은 상기 아미드의 제조 방법 및 특히 허혈성 뇌질환 치료용 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 1>

Description

아데노신 흡수 억제 작용을 갖는 치환된 페닐시클로헥산 카르복실산 아미드{Substituted Phenylcyclohexane Carboxylic Acid Amides That Have An Adenosine Uptake Inhibiting Effect}
본 발명은 아데노신 흡수 억제 작용을 갖는 치환된 페닐시클로헥산카르복사미드, 그의 제조 방법 및 특히 허혈성 뇌질환 치료용 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
아데노신은 특히, 제한된 산소 및 기질 공급을 갖는 세포 손상 증상(예를 들어 허혈증, 뇌졸증 및 뇌 외상에서와 같은 경우) 하에서 세포 보호 활성을 갖는 내인성 효과기(effector)이다. 아데노신의 이 신경 보호 작용은 시냅스전 글루타메이트 방출의 억제 및 시냅스후 탈분극의 억제를 통해 본질적으로 발휘된다. 이는 독성 칼슘이 NMDA 수용체를 통해 시냅스후 신경 세포로 유입되는 것을 막는다. 허혈증 또는 저산소증 하에서, CNS에서의 아데노신의 세포외 농도는 급격히 증가한다.
아데노신 흡수 억제제는 세포 재흡수를 억제하여 아데노신의 내인성 효능을 증가시키기 때문에, 이것이 신경 보호, 항경련, 진통 및 수면 유도 포텐셜을 갖는 다는 다양한 징후들이 있다. 따라서, 아데노신 흡수 억제제는 뇌허혈, 뇌졸증, 재관류 손상, 뇌 외상, 부종, 경련, 간질, 호흡정지, 심정지, 라이에 증후군, 뇌혈전증, 색전증, 종양, 출혈, 뇌척수염, 하이드로엔세팔라이티스(hydroencephalitis), 척수 손상, 수술후 뇌 외상, 녹내장, 허혈, 저산소증, 부종 또는 외상 후 망막 또는 광신경 손상의 예방 및 치료, 및 정신분열증, 불면증 및 통증의 치료 등을 위해 경구 또는 정맥 투여가능하다(Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 1992, 4, 364-369; Drug Dev. Res. 1993, 28, 410-415; Science 1997, 276, 1265-1268;'Adenosine in the Nervous System; Ed.: Ed.: Trevor Stone, Academic Press Ltd. 1991, 217-227; Ann. Rep. Med. Chem. 1998, 33, 111-120).
아울러, 아데노신 흡수 억제제는 암 및 항바이러스(예, HIV) 화학요법의 화학요법적 치료에서 뉴클레오베이스, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 항대사물질의 효능을 높이는데 사용가능하다(Curr. Med. Chem. 1997, 4, 35-66).
EP-A-0 611 767 및 EP-A- 0 725 064는 죽상동맥경화 및(또는) 재협착을 치료하는데 사용가능한 페닐시클로헥실카르복사미드를 개시하고 있다.
본 발명은 하기 화학식 (1)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
A, D, E 및 G는 동일하거나 상이하며 CH기 또는 질소 원자를 나타내고,
L1및 L2는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 (C1-C6)-알콕시카르보닐을 나타내고,
R1은 CH2-OH기를 나타내거나 또는 화학식 CO-NR4R5(여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타냄) 라디칼을 나타내고,
R2는 (C3-C8)-시클로알킬, 1개의 산소원자 또는 황원자 또는 NR6기에 의해 경우에 따라 개입된(interrupted) (C1-C8)-알킬, 질소원자를 통해 이미다졸 고리에 부착되고 경우에 따라 1개의 산소원자 또는 황원자를 더 함유하는 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클, 또는 화학식 NR7을 함유하고 경우에 따라 1개의 질소, 산소 또는 황 원자를 더 함유하는 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클을 나타내고[여기서, 상기 (C3-C8)-시클로알킬, 산소원자 또는 황원자 또는 NR6기에 의해 경우에 따라 개입된 상기 (C1-C8)-알킬, 질소원자를 통해 이미다졸 고리에 부착되고 경우에 따라 1개의 산소원자 또는 황원자를 더 함유하는 상기 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클 및 임의로, 화학식 NR7을 함유하고 경우에 따라 1개의 질소, 산소 또는 황 원자를 더 함유하는상기 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클은 1 내지 3개의 히드록실기 및(또는) 화학식 -NR8R9라디칼로 치환되고,
여기서 R6및 R7은 동일하거나 상이하고 수소, (C1-C6)-알킬, 히드록시-(C1-C6)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타내고,
R8및 R9는 동일하거나 상이하고 각각 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (13-C7)-시클로알킬을 나타내거나 또는
R8및 R9는 질소원자와 함께 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 이는 경우에 따라서 1개의 산소 또는 황원자 또는 화학식 NR10의 라디칼을 더 함유할 수 있으며,
R10은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타냄],
R3는 페닐, 나프틸, 피리미디닐, 피리딜, 푸릴 또는 티에닐 고리를 나타내고, 상기 고리는 경우에 따라 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 (C1-C6)-알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼로 일(mono) 또는 다(poly)치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은 광물산, 카르복실산또는 술폰산과 본 발명에 따른 물질의 염일 수 있다. 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 또는 벤조산과의 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 상 및 거울상(에난티오머) 또는 그렇지 않은(부분입체 이성질체) 상이한 입체이성질체 형태로 발생할 수 있다. 본 발명은 에난티오머 및 부분입체이성질체 및 이들의 각 혼합물에 관한 것이다. 라세미체 형태는 부분입체이성질체처럼 입체이성질체적으로 균일한 성분으로 분리가능하다.
나아가, 어떤 화합물은 토토머 형태로 존재할 수 있다. 이는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이와 같은 화합물은 마찬가지로 본 발명의 범주에 포함된다.
(C 1 -C 8 )-알킬, (C 1 -C 6 )-알킬 등은1 내지 8 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들자면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실 등이다. 1 내지 4개의 탄소원자 (C1-C4)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이 바람직하다. 1 내지 3개의 탄소원자 (C1-C3)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼이 특히 바람직하다.
1개의 산소 또는 황원자에 의해 개입되고 1 내지 3개의 히드록실기 및(또는) 화학식-NR 8 R 9 의 라디칼로 치환된 (C 1 -C 8 )-알킬, (C 1 -C 6 )-알킬 등은예를 들어 1,3-디히드록시-프로프-2-옥시-메틸, 2-히드록시-에톡시-메틸, 2-히드록시-프로프-1-옥시-메틸, 3-히드록시-프로프-1-옥시-메틸, 모르폴린-4-일-메틸, 피페리딘-1-일-메틸, 2-아미노-에틸, 2-디메틸아미노-에틸 또는 디에틸아미노-메틸을 나타낸다.
라디칼 N 6 에 의해 개입되고 경우에 따라 1 내지 3개의 히드록실기 및(또는) 화학식 -NR 8 R 9 의 라디칼로 치환된 (C 1 -C 8 )-알킬, (C 1 -C 6 )-알킬 등은예를 들어 N-(2-히드록시-에틸)-아미노메틸, N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-아미노메틸 또는 N,N-비스-(2-히드록시-에틸)-아미노메틸을 나타낸다.
히드록시-(C 1 -C 6 )-알킬, 또는 히드록시-(C 1 -C 4 )-알킬은1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타낸다. 예를 들자면, 히드록시메틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-2-일, 2-히드록시-부트-1-일, 5-히드록시-펜트-1-일 및 6-히드록시-헥스-1-일을 들 수 있다. 이 중 2-히드록시-에틸이 바람직하다.
(C 1 -C 6 )-알콕시는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타낸다. 예를 들자면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, t-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥소시를 들 수 있다. 이 중 1 내지 4개의 탄소원자 (C1-C4)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 1 내지 3개의 탄소원자 (C1-C3)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼이다.
(C 1 -C 6 )-알콕시카르보닐은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 라디칼을 나타낸다. 예를 들자면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐이다. 이 중 1 내지 4개의 탄소원자 (C1-C4)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 라디칼이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 1 내지 3개의 탄소원자 (C1-C3)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 라디칼이다.
(C 3 -C 8 )-시클로알킬, (C 3 -C 7 )-시클로알킬 등은본 발명에서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 나타낸다. 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직할 수 있다.
본 발명과 관련하여할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타내는 것이 일반적이다. 이 중 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다. 특히 불소 및 염소가 바람직하다.
본 발명에서,질소원자를 통해 부착되고 경우에 따라 1개의 산소 또는 황원자를 더 함유하는 4 내지 8원(바람직하게는, 5 내지 7원) 포화 헤테로사이클은예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일 또는 1H-헥사히드로아제핀-1-일을 나타낸다.
본 발명에서,화학식 NR 7 의 라디칼을 함유하고 경우에 따라 1개의 질소, 산소 또는 황원자를 더 함유하는 4 내지 8원(바람직하게는, 5 내지 7원) 포화 헤테로사이클은 예를 들어, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피라졸리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 1-이소프로필-피페리딘-3-일, 모르폴린-2-일, 4-시클로헥실-피페라진-1-일, 티오모르폴린-3-일, 1-에틸-1H-헥사히드로아제핀-3-일 또는 4-메틸-1H-헥사히드로-1,4-디아제핀-1-일을 나타낸다. 이 헤테로사이클은 고리 탄소원자 또는 고리 질소원자를 통해 이미다졸 고리에 부착될 수 있다.
아래 화학식 1'로 주어진 절대 배열을 갖는 화학식 (1)의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 4개의 상이한 배열 즉 (A) 내지 (D)로 존재할 수 있다.
이 중 바람직한 것은 (D) 배열이다.
마찬가지로, R1이 화학식 CO-NR4R5라디칼(여기서, R4및 R5는 각각 위에서 정의한 바와 같음)을 나타내는 화학식 (1)의 화합물이 바람직하다. 또한, R2가 염기성 질소원자를 함유하는 화학식 (1)의 화합물도 바람직하다.
염기성 질소원자는 표준 수성 조건 하에서 화합물을 양성자화 한 후 6 보다큰 pKa를 갖는 질소원자를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 아래의 치환기를 갖는 상기 화학식 (1)의 화합물 및 그의 염이 특히 바람직하다.
전술한 화학식에서,
A, D, E 및 G는 각각 CH기를 나타내거나, 또는 A, D, E 및 G 라디칼 중 하나는 질소원자를 나타내고 나머지는 CH기를 나타내고,
L1및 L2는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
R1은 -CH2-OH기를 나타내거나 또는 화학식 CO-NR4R5(여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 (C1-C3)-알킬을 나타냄)를 나타내고,
R2는 (C3-C7)-시클로알킬, 1개의 산소원자 또는 황원자 또는 NR6기에 의해 경우에 따라 개입된 (C1-C8)-알킬, 질소원자를 통해 이미다졸 고리에 부착되고 경우에 따라 1개의 산소원자 또는 황원자를 더 함유하는 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클, 또는 화학식 NR7을 함유하고 경우에 따라 1개의 질소, 산소 또는 황 원자를 더 함유하는 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클을 나타내고[여기서, 상기 (C3-C7)-시클로알킬, 1개의 산소원자 또는 황원자에 의해 경우에 따라 개입된 상기 (C1-C6)-알킬, 질소원자를 통해 이미다졸 고리에 부착되고 경우에 따라 산소원자 또는 황원자를 더함유하는 상기 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클 및 임의로, 화학식 NR7을 함유하고 경우에 따라 1개의 질소, 산소 또는 황 원자를 더 함유하는 상기 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클은 히드록실기 및(또는) 화학식 -NR8R9라디칼로 치환됨되고, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 상이하고 (C1-C4)-알킬, 히드록시-(C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, R8및 R9는 동일하거나 상이하고 각각 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내거나 또는 R8및 R9는 질소원자와 함께 경우에 따라서 1개의 산소 또는 황원자 또는 화학식 NR10(여기서, R10은 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타냄)의 라디칼을 더 함유할 수 있는 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클을 형성함],
R3는 페닐, 피리딜 또는 티에닐 고리를 나타내고, 상기 고리는 경우에 따라 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼로 일치환 또는 다치환된다.
특히 매우 바람직한 것은 아래 치환기를 갖는 화학식 (1)의 화합물 및 그의 염이다.
전술한 화학식에서,
A, D 및 E는 각각 CH기를 나타내고,
G는 질소원자 또는 CH기를 나타내고,
L1및 L2는 각각 수소를 나타내고,
R1은 화학식 -CO-NR4R5(여기서, R4및 R5는 각각 수소를 나타냄)를 나타내고,
R2는 1개의 산소원자에 의해 경우에 따라 개입된 (C1-C4)-알킬(이는 히드록실기 또는 화학식 -NR8R9로 치환되며, 여기서 R8및 R9는 동일하거나 상이하고 각각 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내거나 또는 R8및 R9는 질소원자와 함께 모르폴린 라디칼을 형성함)을 나타내거나 또는 4-R7-피페라진-1-일 라디칼(여기서, R7은 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타냄)을 나타내고,
R3는 페닐 라디칼을 나타낸다.
또한, 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법들로는 하기 특징을 갖는 두 공정들을 들 수 있다.
(A) 먼저, 화학식 (2)의 화합물을 불활성 용매의 존재 하에서 그리고 R11의 정의에 따라 임의로 염기의 존재하에서 화학식 (3)의 화합물과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물로 전환시키고, 이것을 후속 단계에서 산 또는 염기를 사용하여 화학식 (5)의 상응하는 카르복실산으로 전환시키고, 이어서 이것을 활성화 한 다음 불활성 용매 하에서 화학식 (6)의 화합물과 공지 방법에 따라 반응시키고, 만약 R11이 상기 보호기 중 하나를 갖는 경우, 임의로 이들을 산으로 가수분해(4 →5) 시킨 후 또는 화학식 (6)의 화합물과 반응시킨 후 통상의 방법으로 제거하는 방법.
상기 식에서, L2는 상기 정의한 바와 같고,
T는 (C1-C4)-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 t-부틸을 나타내고,
V는 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트, 바람직하게는 브롬을 나타낸다.
상기 식에서, A, D, E, G 및 L1은 각각 본원 청구범위 제1항에서 정의한 바와 같고, R11은 본원 청구범위 제1항에서 주어진 R2의 의미를 지니며, 이 때 아미노 및 히드록실 작용기들은 경우에 따라 적합한 아미노 또는 히드록실 보호기로 봉쇄된다.
상기 식에서, R11, A, D, E, G, L1, L2및 T는 각각 위에서 정의한 바와 같다.
상기 식에서, R11, A, D, E, G, L1및 L2는 각각 위에서 정의한 바와 같다.
상기 식에서, R1및 R3는 각각 위에서 정의한 바와 같다.
(B) R2가 질소원자를 통해 이미다졸 고리에 직접 부착된 포화 헤테로사이클을 나타내는 경우, 먼저 상기 화학식 (2)의 화합물을 불활성 용매 중에서 화학식 (3a)의 화합물로 화학식 (7)의 상응하는 화합물로 전환시키고, 후속 단계에서 화학식 (8)의 화합물과 반응시켜 화학식 (9)의 화합물을 얻고, 후속 단계에서 가수분해에 의해 상기 (A)에 기술된 방법으로 화학식 (10)의 상응하는 카르복실산으로 전환시키고, 이어서 이들 화합물을 활성화시킨 후 카르복실산 및 아민으로부터 아미드를 제조하는 방법에 따라 화학식 (6)의 화합물과 반응시키고, 적합하다면 산과 반응시켜 상응하는 염으로 전환시키는 방법
상기 식에서, A, D, E, G 및 L1은 각각 전술한 바와 같고,
Y는 할로겐 또는 메실, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 메실을 나타낸다.
상기 식에서, Y, A, D, E, G, L1, L2및 T는 각각 위에서 정의한 바와 같다.
HNR12R13
상기 식에서, R12및 R13은 질소원자와 함께 R2의 정의에 따른 헤테로사이클을 형성한다.
상기 식에서, A, D, E, G, L1, L2, R12, R13및 T는 각각 위에서 정의한 바와 같다.
상기 식에서, A, D, E, G, L1, L2, R12및 R13은 각각 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 방법은 대표적으로 하기 반응식으로 도시할 수 있다.
본 발명에서, 적합한 아미노 보호기는 펩티드 화학에서 사용되는 통상의 아미노 보호기이다.
바람직한 예로는 벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시-벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시-카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시-카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 시클로헥속시카르보닐, 1,1-디메틸에톡시카르보닐, 아다만틸카르보닐, 프탈로일, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로-t-부톡시카르보닐, 멘틸옥시카르보닐, 페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 2,2,2-트리플루오로아세틸, 2,2,2-트리클로로아세틸, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일, 프탈이미도, 이소발레로일 또는 벤질옥시메틸렌, 4-니트로벤질, 2,4-디니트로벤질 또는 4-니트로페닐을 들 수 있다. 1차 아민을 위해 바람직한 보호기는 프탈이미드이다. 2차 아민을 위해 바람직한 보호기는 벤질옥시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐이다.
아미노 보호기는 자체로 공지된 방법에 의해, 예를 들어 가수소분해성, 산성 또는 염기성 조건 하에서, 바람직하게는 불활성 용매(예, 에테르, 디옥산 및 메틸렌 클로라이드) 중의 산(예, 염산 또는 트리플루오로아세트산)을 사용하여 제거가능하다.
상기 정의에서 적합한 히드록실 보호기는 일반적으로 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸-디메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸-디페닐실릴, 트리메틸실릴에톡시카르보닐, 벤질, 트리페닐메틸(트리틸), 모노메톡시트리틸(MMTr), 디메틸옥시트리틸(DMTr), 벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 4-메톡시벤질, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 트리클로로아세틸, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질-옥시카르보닐, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 메톡시에톡시메틸, [2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸, 2-(메틸티오메톡시)에톡시카르보닐, 테트라-히드로피라닐, 벤조일, N-숙신이미드, 4-메틸벤조일, 4-니트로벤조일, 4-플루오로벤조일, 4-클로로벤조일 또는 4-메톡시벤조일로부터의 보호기이다. 이 중 바람직한 것은 t-부틸디메틸실릴이다.
히드록시 보호기의 제거는 자체로서 공지 방법, 예를 들어 산 또는 염기를 사용하거나 또는 테트라부틸 암모늄플루오라이드를 첨가하여 수행하거나 또는 카르복실산의 가수분해 중 수행된다.
상기 방법들에 적합한 용매는 반응 조건 하에서 변하지 않는 통상의 유기 용매이다. 이들은 예를 들어 에테르(예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르) 또는 탄화수소류(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광물성 오일 유분(fraction)) 또는 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠) 또는 에틸 아세테이트, 피리딘, 디메틸 술폭사이드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 니트로메탄을 포함한다. 또한, 상기 용매의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 방법 (i)(화학식 2 + 화학식 3 →화학식 4)의 경우, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디메틸포르마디드드가 바람직하다. 특히 바람직한 것은 디메틸포름아미드이다.
본 발명에 따른 방법에서 염기로 사용하기 적합한 것은 일반적으로 무기 또는 유기 염기이다. 바람직한 예로는 알칼리 히드록사이드(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 알칼리 토금속 히드록사이드(예, 수산화바륨), 알칼리 금속 카르보네이트(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 도는 탄산세슘), 알칼리 토금속 카르보네이트(탄산칼슘) 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콕사이드(예, 소듐 메톡사이드 또는 포타슘 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 또는 포타슘 에톡사이드 또는 포타슘 t-부톡사이드) 또는 유기 아민(트리알킬(C1-C6)아민)(예, 트리에틸아민) 또는 헤테로사이클(1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 피리딘, 디아미노피리딘, 메틸피페리딘 또는 모르폴린)을 들 수 있다. 또한, 알칼리금속(예, 나트륨) 또는 그의 수소화물(예, 수소화나트륨)을 염기로 사용하는 것도 바람직하다. 이 중 바람직한 것은 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 포타슘 t-부톡사이드, DBU 또는 DABCO이다. (i) 단계(화학식 2 + 화학식 3 →화학식 4)에 특히 바람직한 것은 수소화나트륨을 사용하는 것이다
일반적으로, 염기는 화학식 (2)의 화합물 1몰을 기준으로 0.05 mol 내지 10 mol, 바람직하게는 1 mol 내지 2 mol의 양을 사용한다.
본 발명에 따른 방법(화학식 (2) + 화학식 (3) →화학식 (4))는 -20℃ 내지 + 100℃, 특히 -20℃ 내지 + 60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +60℃의 온도 범위에서 사용하는 것이 일반적이다.
본 발명에 따른 방법(화학식 (2) + 화학식 (3) →화학식 (4))은 대기압 하에서 수행하는 것이 일반적이다. 그러나, 가압 또는 감압 하에서, 예컨대 0.5 내지 5 bar에서 반응을 수행하는 것도 가능하다.
카르복실산 에스테르의 가수분해 반응은 통상의 방법에 따라 불활성 용매 중에서 에스테르를 통상의 염기로 처리하고, 형성된 염은 먼저 산으로 처리하여 유리 카르복실산으로 전환시키거나, 또는 t-부틸 에스테르의 경우는 산 처리하여 수행한다.
가수분해에 적합한 염기는 통상의 무기 염기이다. 바람직한 예로는 알칼리 금속 히드록사이드 또는 알칼리 토금속 히드록사이드(예, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화바륨) 또는 알칼리 금속 카르보네이트(예, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨)를 들 수 있다. 특히 바람직한 것은 수산화나트륨 또는 수산화리튬이다.
적합한 산으로는 일반적으로 트리플루오로아세트산, 황산, 염화수소산, 브롬화수소산 및 아세트산 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 적합하다면 이들에 물을 첨가할 수 있다. 이 중 바람직한 것은 t-부틸 에스테르의 경우는 염화수소산 또는 트리플루오로아세트산이고 메틸 에스테르의 경우는 염산이다.
가수분해에 적합한 용매는 가수분해에 통상적으로 사용되는 물 또는 유기 용매이다. 바람직한 예로는 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올) 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 디메틸 술폭사이드)이다. 또한, 상기 용매들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 바람직한 것은 물/테트라히드로푸란, 및 트리플루오로아세트산과 반응시키는 경우는 디클로로메탄, 및 염화수소산의 경우는 테트라히드로푸란,디에틸 에테르, 디옥산 또는 물이다.
가수분해 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 보통이다.
일반적으로, 가수분해는 대기압하에서 수행한다. 그러나, 감압 또는 가압(예, 0.5 내지 5 bar) 하에서 수행하는 것도 가능하다.
가수분해를 수행할 때, 염기 또는 산은 에스테르 1 mol 당 1 내지 100 mol, 바람직하게는 1.5 내지 40 mol로 사용하는 것이 일반적이다.
카르복실산(5)은 상응하는 아실 할라이드, 바람직하게는 아실 클로라이드로 전환되어 활성화되거나 또는 통상의 응축제(condensing agent)로 예비 활성화되는 것이 일반적인데, 이는 원 위치에서 발생하거나 또는 활성되된 카르복실산 유도체를 단리시킴으로써 발생할 수 있다. 아실 할라이드는 통상의 방법으로 제조가능하다. 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 한 예로 언급할 수 있다.
아미드 형성에 사용되는 보조제로 바람직한 것은 응축제이다. 통상의 응축제, 예를 들어 카르보이미드(예, N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보이미드 염산염(EDC)) 또는 카르보닐 화합물(예, 카르보닐디이미다졸), 또는 1,2-옥사졸륨 화합물(예, 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨-3-술페이트 또는 2-t-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트), 또는 아실아미노화합물(예, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린), 또는 프로판포스폰산 무수물, 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포릴 클로라이드 또는 벤조트리아졸릴옥시-트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 염기로서 알칼리금속 카르보네이트(예, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨 및 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨) 또는 트리알킬아민(예, 트리에틸아민, N-에틸모르폴린, N-메틸피페리딘 또는 디이소프로필에틸아민)과 같은 유기염기를 사용하는 것이 바람직하다. 이 중 특히 바람직한 것은 EDC, N-메틸모르폴린 및 1-히드록시벤조트리아졸을 조합하여 사용하는 것이다. 아미드 형성에 바람직한 용매는 디클로로메탄 및 DMF이다.
화학식 (2), (3a), (6) alc (8)의 화합물은 공지되어 있거나 통상의 방법으로 제조가능하다(EP-A-0 725 061, EP-A-0 725 064).
화학식 (3)의 화합물들은 대부분 신규하고, 이들은 R11이 N을 통해 직접 부착된 헤테로사이클이 아닌 경우에는 화학식 (11)의 화합물을 화학식 (12)의 화합물과 반응시키고, 이 때 반응에서 물은 적합하다면 산(바람직하게는, PPA, HCl 및 p-TsOH)의 존재 하에서 제거하며, R11이 보호기를 경우에 따라 가질 수 있는 R2에 대해 열거된 라디칼 중 하나인 경우에는 화학식 (11)의 화합물을 먼저 불활성 용매 중에서 화학식 (13)의 화합물과 반응시켜 화학식 (14)의 화합물로 전환시키고, 이어서 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트로 히드록실기를 치환시켜 화학식 (15)의 화합물을 제조하고, 이들을 화학식 (16)의 아민과 반응시켜 제조가능하다(J. Am, Chem. Soc. 1948, 70, f3406; J. Heterocycl. Chem. 1969, 759-60).
상기 식에서, A, D, E, G 및 L1은 각각 위에서 정의한 바와 같다.
R11-CO2H
R11은 위에서 정의한 바와 같다.
HO-R14-CO2H
R14는 (C1-C8)알칸디일을 나타낸다.
A, B, D, G, R14및 L1은 각각 위에서 정의한 바와 같다.
R14, A, D, E, G 및 L1은 각각 위에서 정의한 바와 같고, Z는 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트를 나타낸다.
R8R9NH
R8및 R9는 각각 위에서 정의한 바와 같다.
상기 방법들에 적합한 용매는 반응 조건 하에서 변하지 않는 통상의 유기 용매이다. 이들은 예를 들어 에테르(예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르) 또는 탄화수소류(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광물성 오일 유분) 또는 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 카르본 테트라클로라이드, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠) 또는 에틸 아세테이트, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸 술폭사이드, 디메틸포름아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU), N-메틸피롤리돈(NMP), 아세토니트릴, 아세톤 또는 니트로메탄을 포함한다. 또한, 상기 용매의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 이 중 바람직한 것은 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드이다.
본 발명에 따른 방법에서 염기로 사용하기 적합한 것은 일반적으로 무기 또는 유기 염기이다. 바람직한 예로는 알칼리 금속 히드록사이드(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 알칼리 토금속 히드록사이드(예, 수산화바륨), 알칼리 금속 카르보네이트(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 도는 탄산세슘), 알칼리 토금속 카르보네이트(탄산칼슘) 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콕사이드(예, 소듐 메톡사이드 또는 포타슘 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 또는 포타슘 에톡사이드 또는 포타슘 t-부톡사이드) 또는 유기 아민(트리알킬(C1-C6)아민)(예, 트리에틸아민) 또는 헤테로사이클(1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 피리딘, 디아미노피리딘, 메틸피페리딘 또는 모르폴린을 들 수 있다. 또한, 알칼리금속(예, 나트륨) 또는 그의 수소화물(예, 수소화나트륨)을 염기로 사용하는 것도 바람직하다. 이 중 바람직한 것은 수소화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 포타슘 t-부톡사이드, DBU 또는 DABCO이다.
일반적으로, 염기는 화학식 (15)의 화합물을 기준으로 0.05 mol 내지 10 mol, 바람직하게는 1 mol 내지 2 mol의 양을 사용한다.
본 발명에 따른 방법은 -50℃ 내지 + 100℃, 바람직하게는 -30℃ 내지 +60℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 일반적이다.
본 발명에 따른 방법은 대기압 하에서 수행하는 것이 일반적이다. 그러나, 가압 또는 감압 하에서, 예컨대 0.5 내지 5 bar에서 반응을 수행하는 것도 가능하다.
화학식 (11), (12), (13) 및 (16)의 화합물은 그 자체로 공지되어 있거나 통상의 방법으로 제조가능하다.
화학식 (14) 및 (15)의 화합물 중 일부는 신규하고 예를 들어 전술한 바대로 제조가능하다.
화학식 (4), (5), (7), (9) 및 (10)의 화합물 및 이들의 염은 신규하고 전술한 바대로 제조가능하다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물 및 이들의 유사 화합물이 개선된 수용성외에도 예상치 못한 유용한 약리 활성을 갖는다.
본 발명에 따른 화합물은 아데노신 흡수를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 뇌허혈, 뇌졸증, 재관류 손상, 뇌 외상, 부종, 연축, 간질, 호흡 정지, 심정지, 라이에 증후군, 뇌혈전증, 색전, 종양, 출혈, 뇌척수염, 하이드로엔세팔리티스, 척수 손상, 수술후 뇌 외상, 녹내장 후 망막 또는 광신경 손상, 허혈, 저산소증, 외상의 예방 및 치료, 및 정신분열증, 불면증 및 통증의 치료용으로 경구 또는 정맥 투여가능하다.
본 발명의 화합물은 개선된 수용성을 나타내고, 따라서 정맥 투여에 특히 적합하다.
시험 시스템
1. 용해성의 결정
용해성을 결정하기 위해 아래 침전법을 사용하였다.
시험 물질 10 mg을 DMSO(모용액) 50㎕ 중에 완전히 용해시킨다. 이 용액 20㎕을 생리 식염수 2,000㎕에 첨가한다. 이어서, 이 용액을 평형을 위해 1,400 rpm으로 떠모믹서 콤포트(Thermomixer Comfort)(Eppendor사로부터 입수) 중에서, 25℃에서 24 시간 동안 흔든다.
상기 시험 물질의 침전된 분획물을 14,000 rpm으로 바이오퓨지(Biofuge) 15(Heraeus사로부터 입수)을 사용해 5 분간 원심분리하여 제거한다. 상청액 1,300㎕을 45,000 rpm(=125,000 g)에서 마이크로퓨지(Microfuge)(Beckmann사로부터 입수)를 사용해 한 번 더 원심분리시킨다.
이어서, 이 원심분리 상청액 10㎕을 DMSO 1,000㎕로 희석시키고, 이 용액을 HPLC(휴렛 패커드 1090, 메쏘드, 15 분간에 걸친 100%의 PBS 버퍼(pH 4) 내지 10%의 버퍼/90% 아세토니트릴의 구배, 칼럼: RP18; PBS 버퍼(pH 4)는 인산염 버퍼를 사용하여 pH 4로 조절된 생리 식염수임)로 측정한다.
교정 커브를 사용하여, HPLC 측정에 의한 피크 면적을 물질 농도로 전환시킨다. 교정 커브에서, 모용액 20㎕를 2.5 mg/l 내지 2,000 mg/l의 5개 농도가 얻어지도록 DMSO로 연속적으로 희석시킨다. 이 용액을 마찬가지로 HPLC(위 방법 참조)을 사용하여 측정하고, 피크 면적을 농도 함수로서 플롯팅한다.
이 방법으로 측정된 실시예 3 및 5의 용해성은 각각 176 및 16 mg/l이다.
2. 소의 피질로부터의 아데노신 운반 단백질에 대한 본 발명에 따른 화합물의 결합
아데노신 흡수 시스템에 영향을 미치는 물질의 능력은 먼저 CNS의 아데노신운반 단백질에 대한 선별된 물질의 결합 친화성을 결정한 다음, 상기 물질의 기능적 아데노신 흡수 억제 효과를 결정하여 조사한다.
결합 시험을 위해, 소의 뇌피질의 막제조를 사용하고 관련 아데노신 전달체를 발현시킨다. 결합 친화성(Ki값)은 시험 물질에 의해 당해 결합 부위로부터의 특정 방사 표지된 리간드[니트로벤질티오이노신(NBTI)]의 위치를 측정하여 결정한다. 결합 부위는 실제 운반 과정에 관계된 운반 단백질 상의 결합 부위이다. 이와 같이, 이 시험에서 시험 물질의 결합은 구속된 방사활성 NBTI의 정량적인 방출을 가져오며, 이는 Ki값의 결정을 가능하게 만든다(J. Neurochemistry 1982, 39, , 184-191).
실시예 3 및 5는 모두 Ki가 2 nM로서 NBTI-결합을 억제한다.
3. 본 발명에 따른 화합물로 소 피질 시냅토솜(synaptosome)에서 아데노신 흡수 억제
기능적 아데노신 흡수 시험을 위해, 소의 뇌 피질로부터의 시냅토솜을 사용하여 당해 아데노신 전달체를 발현시킨다. 시냅토솜은 전단력을 사용하여 피질 조직으로부터 얻어지고 여전히 무손상 시냅스 꼭지(knob)를 갖는 무세포 기능 활성 비이클이다. 억제 활성(IC50)은 특정 방사 표지된 "기질" 아데노신의 시냅토솜으로의 흡수 억제를 측정하여 결정한다(J. Neurochemistry 1990, 55, 541-550).
실시예 3 및 5는 IC50이 각각 8 nM 및 14 nM으로서 시냅토솜으로의 아데노신흡수를 억제한다.
본 발명에 따른 화합물의 신경보호 활성은 중간대뇌동맥(tMCA-O) 및 경막하 혈종(SDH)의 일과성 폐쇄의 동물 모델에서 결정하였다.
4. tMCA-O
이 설치류 모델(래트)은 인간에서 후속 재순환을 갖는 뇌졸증 또는 순환 정지(색전술, 혈전증, 혈관 경련, 심정지, 빠르고 급격하게 감소된 혈압, 혈압 손실 등)의 병태생리학 및 뇌병리학을 모방한 것이다[문헌(J. Cereb. Blood flow Metab. 1997, 17, 1066-1073)에 따라 변형됨].
일반 마취 하에서(아이소후루란으로 흡입 마취), 전방 하단부 목 부위의 털을 깍고, 등쪽 위치에서 머리를 고정하고, 피부 감염시키고, 목 부위를 상기 기관을 따라 중간에서 개방한다. 우측 측면 목 근육을 뭉툭하게 절개하고, 피부와 함께 측면(견인기)로 당겨 총경독맥이 잘 보이도록 한다. 총동맥을 내경동맥 및 외경동맥으로 갈라지는 지점까지 머리를 향해 노출시킨다. 외과적인 봉합 물질을 사용하여, 총경동맥(흉곽 근처) 및 외경동맥을 묶는다. 마이크로캠프(microcamp)를 사용하여, 내경동맥을 일시적으로 닫는다(closing). 총경동맥을 열고, 1cm 길이의 실리콘 실린더 및 둥근 팁을 갖는 아일론 모노필라멘트를 총경동맥에 통과시키고, 마이크로캠프를 연 후 내경동맥을 통해 중간대뇌동맥의 출구를 닫는다. 2개의 일시적인 봉합 루프를 사용하여, 상기 필라멘트를 내경동맥에서 고정시킨다. 1 시간 후, 상기 필라멘트를 제거하고, 내경동맥 및 외경동맥을 묶는다(tie off above the opening). 혈액은 대측 근육 시스템을 통해 공급한다.
물질 투여는 재관류 시작와 함께 직접 시작한다. 수술 상처는 외과적으로 관찰한다. 수술 및 물질 투여(주입) 중에 신체 온도는 가열판을 사용하여 일정하게 유지시킨다.
수술후 생존 2 일이 지난 후, 뇌 경색의 부피는 미리 만든 일련의 조직학적 뇌 부위를 사용하는 컴퓨터 보조 상분석 시스템의 도움으로 결정한다. 경색의 크기는 피질, 선조체, 해마 및 기타 뇌 부위에 의해 차등적으로 평가한다.
0.001 mg/(kg x h)의 투여량에서(i.v. 주입)에서, 실시예 3 및 5는 대조군 동물과 비교시 각각 81% 및 91%의 경색 부피의 감소를 나타낸다.
5. 래트에서 경막하 혈종(SDH)
본 설치류 모델(래트)는 인간에서 경막하 혈종의 전개 및 경막하 출혈을 갖는 두개골-뇌 둔상의 뇌병리학 및 병리학을 모방한것이다(Neurosurgery 1990, 27, 433-439).
마취 하에서, 동물을 그 자신의 혈액으로 경막하 일측 주입한다. 혈종 하에서, 경색이 형성된다. 이 물질을 다른 스케줄 및 다른 투여 경로(i.v., i.p.)로 투여한다. 경색의 크기는 래트에서 일과성 뇌국소 허혈의 모델에서 기술한 대로 결정한다(tMCA-O).
0.001 mg/(kg x h)의 투여량에서(i.v. 주입), 실시예 3 및 4는 대조군 동물과 비교시 각각 30 및 40%의 경색 부피 감소를 나타낸다.
본 발명의 신규한 활성 화합물은 불활성이고 무독성인 약학적으로 적합한 담체 또는 용매를 사용하여 통상의 제제, 예를 들어 정제, 당의정, 환제(pill), 과립, 에어로졸, 시럽, 에멀젼, 서스펜전 및 용액으로 공지된 방법으로 적용가능하다. 이 경우, 치료 활성 화합물은 각각의 경우에 전체 혼합물을 기준으로 약 0.0001 내지 90중량%, 바람직하게는 0.0001 내지 1.0 중량%의 농도, 즉 지정된 투여 용량을 달성하기에 충분한 양으로 존재하여야 한다.
제제는 만약 적합하다면 에멀젼제 및(또는) 분산제를 사용하여 활성 화합물을 용매 및(또는) 부형제로 익스텐딩(extending)하여 제조할 수 있고, 이 때 희석제가 물이라면 임의로 유기 용매를 보조 용매로 사용가능하다.
투여는 통상의 방법, 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구, 특히 설하 또는 정맥 투여로 수행한다.
정맥 투여의 경우, 우수한 결과를 얻기 위해서는 체중 당 약 0.00001 내지 10 mg/kg, 바람직하게는 약 0.0001 내지 1 mg/kg의 투여량이 일반적으로 유리하다는 것이 밝혀졌다.
그럼에도 불구하고, 적합하다면, 체중 또는 투여 경로, 약물에 대한 개개인의 반응, 제제 방법 및 투여 시간 및 간격에 따라 상기 양과 다르게 투여하는 것이 필요할 수 있다. 이와 같이, 경우에 따라서는 상기 최소량 보다 적은 양을 이용하고, 다른 경우에는 상기 상한선을 초과하여 투여하는 것이 적합할 수 있다. 비교적 다량으로 투여하는 경우, 이들을 하루에 수회 분할 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
약어
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DNSO: 디메틸술폭사이드
PPA: 폴리포스폰산
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
출발 물질
실시예 1A
(1R, 2R)-2-(4-메틸-페닐)-시클로헥산-1-카르복실산
라세미 (1R*, 2R*)-2-(4-메틸-페닐)-시클로헥산-1-카르복실산을 미국 특허출원 제5,395,840호의 컬럼 16에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 생성된 라세미 물질을 하기 절차를 이용하여 에난티오머를 분리하였다.
상기 라세미 산(415g; 1.9mol) 및 트리에틸아민(96.2g; 0.95mol; 131.8ml)를 THF(2.7 l) 및 물 (5.3 l)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 60℃에서, S-(-)-페닐에틸아민(115.2g; 0.95mol)을 적가하고, 침전이 형성되었다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 빙조를 사용하여 냉각시켰다. 이 침전물을 농축 HCl을 사용하여 산성화하고 디클로로메탄을 사용하여 2회 추출하였다. 수거한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득량: (1R,2R)-이성질체가 증강된 에난티오머 혼합물 202.4g(28%).
이 혼합물을 상기한 바와 같이 R-(+)-페닐에틸아민으로 처리하여 목적하는 에난티오머를 염으로서 침전시켰다. 상기 무색의 결정을 감압 여과로 거르고 아세토니트릴/메탄올(6:1)로부터 재결정시켰다. 이러한 결정의 X-선 분석은 (1R, 2R)-배열임을 확인시켜 주었다. 수득량: 136.9g(46%). 마무리(상기 참조)로 (1R, 2R)-2-(4-메틸-페닐)-시클로헥산-1-카르복실산 89g을 얻었다.
실시예 2A
tert-부틸 (1R, 2R)-2-(4-브로모메틸-페닐)-시클로헥산-1-카르복실레이트:
상기 중간체를 상기 라세미체에 대한 절차(미국 특허출원 제5,395,840호, 컬럼 17)와 유사하게 제조하였다. 정제를 위해, 생성 혼합물을 디에틸 에테르와 교반시켰다.
실시예 3A
2-(2-프탈이미딜에틸)-1H-벤즈이미다졸
클로로포름(25ml) 중의 2-아미노에틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드(Bull. Soc. Chim. Fr. 1991, 128, 255-259; 2.34g, 10mmol), 프탈산 무수물(1.63g, 11mmol) 및 트리에틸아민(2.79ml, 20mmol)을 밤새 가열환류시킨 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하였다. 여액을 포화 염화나트륨 용액으로 완충된(pH = 7) 포화 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 10:1, Rf= 0.4)로 2-(2-프탈이미딜에틸)-벤즈이미다졸 2.08g(이론치의 71.4%)을 무색 폼(foam)으로서 얻었다. MS(DCI, NH3) = 292(M+H+).1H-NMR (DMSO-d6): 3.15(2H, t); 4.0 (2H, t); 7.05-7.2 (2H, m); 7.4-7.5 (2H, m); 7.8-7.9 (4H, m); 12.4 (1H, br s).
상기 합성의 나머지를 하기의 일반 절차 A, B 및 C에 따라 행하고, 최종 단계에서, 프탈이미드기를 하기한 바와 같이 분리시켰다.
실시예 4A
2-(2-히드록시에톡시메틸)-피리도[2,3-d]-1H-이미다졸
메시틸렌(100ml) 중의 1,4-디옥산-2-온(6.13g, 60mmol) 및 2,3-디아미노피리딘(5.46g, 50mmol)을 딘-스타크 분리기(Dean-Stark separator)에서 10시간 동안 가열환류시켰다. 냉각 후, 메시틸렌을 경사분리시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 9:1)로 정제하였다(수득량: 8.47g, 이론치의 87%).
실시예 5A
2-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시메틸]-피리도[2,3-d]-1H-이미다졸
2-(2-히드록시에톡시메틸)-(피리도-[2,3-d]-1H-이미다졸) 8.4g(43.48mmol) 및 트리에틸아민 4.84g(47.82mmol)을 DMF 120ml 중에 용해시키고 TBDMS 염화물 7.21g(47.8mmol)과 혼합하고, 상기 혼합물을 약 40℃로 가온하였다. 실온에서 2시간 동안 교반을 지속시킨 다음, 상기 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 결정 형태로얻었다. 생성물을 감압여과로 거르고, 소량의 물로 세척하고 고진공하에 건조시켰다.1H-NMR (DMSO-d6): 0.02 (6H, s); 0.83 (9H, s); 3.52 (2H, t); 3.75 (2H, t); 4.73 (2H, s); (1H, dd); 7.90 (1H, dd); 8.43 (1H, dd); 12.9 (1H, br s).
실시예 6A
2-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-1H-벤즈이미다졸:
실온에서, 트리에틸아민(2.27ml, 16.3mmol) 및 TBDMS 염화물 (1.65g, 10.95mmol)을 DMF(30ml) 중의 2-히드록시메틸벤즈이미다졸(1.48g, 9.95mmol) 용액에 가하였다. 3.5시간 후, 물을 가하여 반응을 종결시키고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 시클로헥산:에틸 아세테이트 2:1, Rf= 0.35)로 2-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-벤즈이미다졸 2.52g(이론치의 97%)을 갈색 분말로서 얻었다. MS (DCI, NH3) = 263 (M+H+)1H-NMR (DMSO-d6): 0.00 (6H, s); 0.80 (9H, s); 4.75(2H, s); 7.0-7.1 (2H, m); 7.4-7.5 (2H, m); 12.15 (1H, br s).
실시예 7A
2-(2-히드록시에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸:
딘-스타크 분리기를 사용하여, 1,4-디옥산-2-온 (2.04g, 20mmol) 및 1,2-디아미노벤젠 (2.16g, 20mmol)을 메시틸렌(150ml) 중에서 10시간 동안 가열환류시켰다. 이어서, 냉각시 형성된 결정을 감압 여과시켰다(2.94g, 이론치의 77%). Rf(디클로로메탄:메탄올 10:1) = 0.45, MS(EI) = 192 (M+, 20%), 148 (20%), 147 (40%), 132 (100%),1H-NMR (DMSO-d6): 3.6 (4H, s); 4.65 (1H, s); 4.7 (2H, s); 7.1-7.2(2H, m); 7.45 (1H, d); 7.55 (1H, d); 12.4 (1H, br s).
알킬화를 위한 일반 절차 [A]:
전형적 배치식으로, 수소화나트륨(6.3mmol)을 0℃에서 건조 DMF(30ml) 중의 화학식 (3)의 이미다졸(6mmol)의 용액에 가하였다. 실온에서 30분 및 40℃에서 30분 후, 화학식 (2)의 화합물(6.3mmol)을 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 이어서, 반응을 물을 가하여 종결시키고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한 다음, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 시클로헥산:에틸 아세테이트)로 생성물을 수율 60-70%로 얻었다.
에스테르 가수분해를 위한 일반 절차 [B]:
전형적 배치식으로, 트리플루오로아세트산(5ml)을 실온에서 디클로로메탄(5ml) 중의 화학식 (4)의 에스테르(T = tert-Bu; 1.5mmol)의 용액에 가하였다. 2시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 수산화나트륨 수용액(약 30ml, 2M)을 사용하여 pH를 2로 맞추고 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산나트륨 상에서 유기상을 건조시켜 농축 후, 화학식 (5)의 화합물을 얻었다.
아미드 형성을 위한 일반 절차 [C]:
디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드(DMF)(40ml) 중의 산 V(4mmol), (S)-페닐글리신아미드 히드로클로라이드(4.2mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(4.4mmol), EDC 히드로클로라이드(4.8mmol) 및 트리에틸아민(12mmol)의 현탁액을 실온에서 24-48시간 동안 교반시켰다. 물을 가한 다음, 혼합물을 디클로로메탄으로(어떤 경우에는 메탄올로) 추출하고, 유기상을 황산나트륨(또는 황산마그네슘) 상에서 건조시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올)를 행하였다. 목적하는 생성물을 수율 60-80%로 얻었다.
절차 C와 유사하게, 페닐글리신아미드 대신에 페닐글리시놀을 이용할 수 있다.
제조예
실시예 1
(S)-N-{(1R*, 2R*)-{4-[2-(2-아미노에틸-벤즈이미다졸-1-일)메틸]페닐}-시클로헥스-2-일-카르보닐}-페닐글리신아미드
히드라진 수화물(0.38ml, 7.82mmol)을 에탄올(25ml) 중의 (2S)-N-{(2R*)-(4-{2-(2-프탈로일아미노에틸)-벤즈이미다졸-1-일-메틸}-페닐)-시클로헥실-(1R*)-카르보닐]-페닐글리신아미드(미국 특허출원 제5,395,840호, 실시예 IV에 따라 실시예 3A의 화합물 및 실시예 2A의 라세미체로부터 일반 절차[A-C]에 따라 제조; 디아스테레오머의 혼합물 500mg, 0.78mmol)의 현탁액에 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시킨 다음 염산(1M)을 사용하여 pH=2로 맞추고 농축시켰다. 혼합물을 10% 중탄산나트륨 용액과 디클로로메탄사이에 분배시키고 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올:농축 암모늄 수용액 100:13:1.3, Rf(10:1:0.2)=0.1)를 행하여 표제 화합물(292mg, 72%, 디아스테레오머의 혼합물)을 황색 분말로서 얻었다. MS(DCL, NH3)=510 (M+H+).
실시예 2
(S)-N-{(1R,2R)-{4-{[2-(2-아미노에틸)-벤즈이미다졸-1-일]메틸}페닐}-시클로헥스-1-일-카르보닐}-페닐글리신아미드 디히드로클로라이드
실시예 1로부터의 출발 물질을 크로마토그래피(실리카겔, 염화메틸렌:메탄올)로 분리하여 실시예 1과 유사하게 탈보호된 순수한 디아스테레오머로서 (S)-(N)-{(1R,2R)-2-{4-{2-[2-(프탈로일-아미노)-에틸]-벤즈이미다졸-1-일-메틸}-페닐}-시클로헥스-1-일-카르보닐}-페닐글리신아미드를 얻은 다음, 가능한한 소량의 디클로로메탄에 완전히 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 1M HCl 약 두 당량으로 처리하고 농축시켰다.
실측치: C 64.21 H 6.58
이론치: C 63.91 H 6.49
실시예 3
(S)-N-{{(1R,2R)-{4-{2-[2-(모르폴린-4-일-메틸)-1H-피리도[2,3-d]이미다졸-1-일]메틸}-페닐}-시클로헥스-1-일}카르보닐}-페닐글리신아미드
a) 2-히드록시메틸-1H-피리도[2,3-d]이미다졸
메시틸렌 700ml 중의 2,3-디아미노피리딘(54.6g; 0.5mol) 및 글리콜산(38g; 0.5mol)을 딘-스타크 분리기를 사용하여 측정된 양의 물이 분리되어 배출될 때까지 가열환류시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성 침전물을 감압여과로 거르고 물 800ml 중에서 15분간 활성탄소를 가하면서 비등시켰다. 고온의 현탁액을 여과하고 실온으로 냉각시킨 다음, 무색의 결정을 침전시켰는데, 이를 감압여과를 거르고 건조시켰다. 수득량: 56.4g(75%).
b) 2-클로로메틸-1H-피리도[2,3-d]이미다졸 히드로클로라이드:
실시예 3a로부터의 화합물(14.9g; 100mmol)을 에탄올 25ml중에 현탁시키고, 건조 HCl 기류를 포화상태에 도달할 때까지 도입하였다. 생성 염산염을 감압여과로 거르고 감압하에 건조시켰다. 수득량 18.1g(100%). 생성물을 클로로포름 100ml 중에 현탁시키고 티오닐 클로라이드 35ml와 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 24시간 동안 가열환류시킨 다음, 고온 여과하고, 침전물을 클로로포름으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 수득량: 18.9g(92%).
c) 2-(모르폴린-4-일-메틸)-1H-피리도[2,3-d]이미다졸:
실시예 3b(13.7g; 67mmol)로부터의 화합물 및 모르폴린(28.6g; 328mmol)을 3시간 동안 가열환류시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 중탄산나트륨 용액에 넣었다. 이 현탁액을 활성탄소와 혼합하고 15분간 비등시킨 다음, 여전히 고온상태에서 여과하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔(70-230 메쉬 ASTM); 이동상: 100:30:1 에틸아세테이트/에탄올/트리에틸아민)로 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시킬 수 있다.
d) tert-부틸 (1R, 2R)-{4-{[2-(모르폴린-4-일-메틸)-1H-피리도[2,3-d]-이미다졸-1-일]메틸}페닐}-시클로헥산-1-카르복실레이트
아르곤하에, 오일 중의 수소화나트륨의 60% 농도 현탁액(2g; 51.6mmol)을 DMF 150ml 중에 현탁시키고, 실시예 3c)로부터의 화합물(9.5g; 43.5mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 30분간 가열하고, 그 결과로서 침전물이 형성되었다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 실시예 2A로부터의 화합물(17.3g; 44mmol)을 가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 생성된 투명한 용액을 고진공하에 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄/물에 넣었다. 유기상을 분리 제거하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔(70-230 메쉬 ASTM); 이동상: 100:4 디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 수득량: 갈색 점성 오일 10g(47%).
e) (1R, 2R)-2-{4-{[2-(모르폴린-4-일-메틸)-1H-피리도[2,3-d]이미다졸-1-일]-메틸}페닐}시클로헥산-1-카르복실산
실시예 3d로부터의 화합물(10g; 20.4mmol), 디클로로메탄 120ml 및 트리플루오로아세트산 100ml를 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 냉각과 함께, 혼합물을 농축 수산화나트륨 수용액을 사용하여 중화시키고, 유기상을 분리 제거하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(이동상: 디클로로메탄/메탄올 100:6)로 정제하였다. 수득량 무색 무정형 고체 7.3g (80%).
f) (S)-N-{{(1R, 2R)-2-{4-{[2-모르폴린-4-일-메틸)-1H-피리도[2,3-d]이미다졸-1-일]메틸}-페닐}-시클로헥스-1-일}카르보닐}-페닐글리신아미드
일반 절차[C]에 따라, 실시예 3e로부터의 화합물(1.4g; 3.22mmol)을 DMAP(4-디메틸아미노피리딘)를 약숟가락으로 약간 첨가하여 반응시켰다. 마무리를 위해, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올100:6)로 정제하였다. 수득량: 담황색 분말 1.7g(93%).
MS (DCI/NH3)[m/e]: 567 (100, M+H)
실시예 4
(S)-N-{{(1R, 2R)-{4-{2-[2-모르폴린-4-일-메틸)-1H-피리도[2,3-d]이미다졸-1-일]메틸}-페닐}-시클로헥스-1-일}-카르보닐}-페닐글리신아미드 히드로클로라이드
실시예 3으로부터의 화합물을 가능한 한 소량의 디클로로메탄 중에 완전히 용해시키고 대략 2당량의 디에틸 에테르 중의 1M HCl 용액으로 처리하였다. 생성 침전물을 감압여과로 걸렀다[융점 158℃(분해)].
실시예 5
(S)-N-{{(1R, 2R)-2-{4-{[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈이미다졸-1-일]메틸}-페닐}-시클로헥스-1-일}카르보닐}-페닐글리신아미드
a) tert-부틸 (1R, 2R)-2-{4-[(2-클로로-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-페닐}-시클로헥산-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 2A로부터의 화합물 및 2-클로로벤즈이미다졸로부터 일반 절차[A]에 따라 제조하였다[Rf(시클로헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)=0.85].
b) (1R, 2R)-2-{4-{[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈이미다졸-1-일]메틸}-페닐}-시클로헥산-1-카르복실산
N-메틸-피페라진(77.7ml, 700mmol) 중의 실시예 5a로부터의 화합물(34.0g, 56.0mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 가열한 다음, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 20:1 내지 10:1, Rf(10:1)=0.32)를 행하였다. tert-부틸(1R, 2R)-2-{4-{[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈이미다졸-1-일]메틸}-페닐}-시클로헥산-1-카르복실레이트 32.0g을 얻었는데, 이를 염산(180ml, 6M)과 밤새도록 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 pH=7에서 디클로로메탄으로 세척하고 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 5:1, Rf= 0.13)로 표제 화합물 19g(2단계에 걸쳐 이론치의 78%). MS(ESI)-433(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6): 1.35-1.5(4H, m); 1.65-1.8 (3H, m); 1.9-2.0 (1H, m); 2.2 (3H, s); 2.4-2.5 (5H, m); 2.6-2.7 (1H, m); 3.15 (4H, t); 3.4 (1H, 매우 넒은 s); 5.2 (2H, s); 7.0-7.2 (7H, m); 7.4 (1H, d).
c) (S)-N-{{(1R,2R)-2-{4-{[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈이미다졸-1-일]메틸-}페닐}-시클로헥스-1-일}카르보닐-페닐글리신아미드
디클로로메탄(1000mL) 중의 실시예 5b로부터의 화합물(19g, 43.9mmol), (S)-페닐글리신아미드-히드로클로라이드(8.61g, 46.1mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (7.68g, 48.3mmol), EDC 히드로클로라이드(9.68g, 50.5mmol) 및 트리에틸아민(24.5mL, 175.7mmol)의 현탁액을 주말에 걸쳐 실온에서 교반시켰다. 물을 가한 후, 혼합물을 디클로로메탄/메탄올로 추출하고 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 약간 황색을 띤 고체를 디클로로메탄/메탄올(10:1, 220mL)과 교반시키고 순수한 표제 화합물을 여과하고 감압하에 40℃에서 건조시켰다(14.5g, 59%). Rf(디클로로메탄:메탄올 10:1) = 0.30. MS(DCI, NH3) = 565 (M+H+).1H- NMR(DMSO-d6): 1.2-1.5 (4H, m); 1.6-1.85 (4H, m); 2.2 (3H, s); 2.45 (4H, ψt); 2.65 (1H, br t); 2.8 (1H, td); 3.15 (4H, ψt); 5.15 (1H, d); 5.2 (2H, s); 6.9 (2H, d); 6.95-7.2 (11H, m); 7.45 (1H, d); 7.6 (1H, br s); 8.0 (1H, d).
실시예 6
(S)-N-{{(1R, 2R)-2-{4-{[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈이미다졸-1-일]메틸}-페닐}-시클로헥스-1-일}카르보닐}-페닐글리신아미드 히드로클로라이드
실시예 5로부터의 화합물(100mg, 0.177mmol)을 디클로로메탄/메탄올 (2.5:1; 5mL) 중에 용해시키고 1M HCl/디에틸에테르(0.177 mmol)과 혼합시키고, 혼합물을 5분간 교반시킨 다음, 감압하에 농축 냉각시켰다. 표제 화합물을 무색 분말(106mg) 로서 얻었다. 융점: 200℃(분해).
하기 표 1에 열거된 실시예 7 내지 10은 적절하게 치환된 피페라진을 사용하여 실시예 5와 유사하게 제조되었다.
하기 표 2에 열거된 실시예 11 및 12는 일반 절차 A, B 및 C에 따라, 실시예 6A로부터의 화합물을 출발물질로 하여 제조된다.
실시예 13
(S)-N-{{(1R, 2R)-2-{4-{[2-(2-히드록시에톡시)메틸]-벤즈이미다졸-1-일}메틸}-페닐}-시클로헥스-1-일}카르보닐-페닐글리신아미드
표제 화합물을 실시예 7A로부터의 화합물로 출발하여 얻었는데, 이것을 TBDMS 염산염을 사용하여 실시예 6A와 유사하게 실릴화한 다음, 일반 절차 A, B 및C에 따라 반응시킨다.
하기 표 3에 열거된 실시예 14 내지 16은 적절한 출발 물질로부터 실시예 13과 유사하게 제조된다.

Claims (14)

  1. 화학식 (1)의 화합물 및 그의 염
    <화학식 1>
    상기 식에서,
    A, D, E 및 G는 동일하거나 상이하며 CH기 또는 질소 원자를 나타내고,
    L1및 L2는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 (C1-C6)-알콕시카르보닐로부터 선택된 1종 이상의 라디칼을 나타내고,
    R1은 CH2-OH기를 나타내거나 또는 화학식 CO-NR4R5(여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타냄)를 나타내고,
    R2는 (C3-C8)-시클로알킬, 산소원자 또는 황원자 또는 NR6라디칼로 경우에 따라 개입된(interrupted) (C1-C8)-알킬, 1개의 질소원자를 통해 이미다졸 고리에 부착되고 경우에 따라 1개의 산소원자 또는 황원자를 더 함유하는 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클, 또는 화학식 NR7라디칼을 함유하고 경우에 따라 1개의 질소, 산소 또는 황 원자를 더 함유하는 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클을 나타내고[여기서, 상기 (C3-C8)-시클로알킬, 산소원자 또는 황원자로 경우에 따라 개입된 상기 (C1-C8)-알킬, 질소원자를 통해 이미다졸 고리에 부착되고 경우에 따라 산소원자 또는 황원자를 더 함유하는 상기 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클 및 임의로, 화학식 NR7을 함유하고 경우에 따라 1개의 질소, 산소 또는 황 원자를 더 함유하는 상기 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클은 1 내지 3개의 히드록실기 및(또는) 화학식 -NR8R9라디칼로 치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, (C1-C6)-알킬, 히드록시-(C1-C6)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타내고, R8및 R9는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타내거나 또는 R8및 R9는 질소원자와 함께 경우에 따라서 1개의 산소 또는 황원자 또는 화학식 NR10(여기서, R10은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타냄) 라디칼을더 함유할 수 있는 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클을 형성함],
    R3는 페닐, 나프틸, 피리미디닐, 피리딜, 푸릴 또는 티에닐 고리를 나타내고, 상기 고리는 경우에 따라 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 (C1-C6)-알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼로 일치환 또는 다치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A, D, E 및 G는 각각 CH기를 나타내거나 또는 A, D, E 및 G 라디칼 중 하나는 질소원자를 나타내고 나머지는 CH기를 나타내고,
    L1및 L2는 동일하거나 상이하며 서로 독립적으로 각각 수소, 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 라디칼을 나타내고,
    R1은 -CH2-OH기를 나타내거나 또는 화학식 CO-NR4R5(여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 (C1-C3)-알킬을 나타냄) 리디칼을 나타내고,
    R2는 (C3-C7)-시클로알킬, 1개의 산소원자 또는 황원자 또는 NR6라디칼에 의해 경우에 따라 개입된 (C1-C8)-알킬, 질소원자를 통해 이미다졸 고리에 부착되고 경우에 따라 1개의 산소원자 또는 황원자를 더 함유하는 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클, 또는 화학식 NR7을 함유하고 경우에 따라 1개의 질소, 산소 또는 황 원자를 더 함유하는 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클을 나타내고[여기서, 상기 (C3-C7)-시클로알킬, 1개의 산소원자 또는 황원자에 의해 경우에 따라 개입된 상기 (C1-C6)-알킬, 질소원자를 통해 이미다졸 고리에 부착되고 경우에 따라 산소원자 또는 황원자를 더 함유하는 상기 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클 및 임의로, 화학식 NR7라디칼 함유하고 경우에 따라 1개의 질소, 산소 또는 황 원자를 더 함유하는 상기 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클은 3개의 히드록실기 및(또는) 화학식 -NR8R9라디칼로 치환되고, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 상이하고 각각 (C1-C4)-알킬, 히드록시-(C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, R8및 R9는 동일하거나 상이하고 각각 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내거나 또는 R8및 R9는 질소원자와 함께 경우에 따라서 1개의 산소 또는 황원자 또는 화학식 NR10(여기서, R10은 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타냄)의 라디칼을 더 함유할 수 있는 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클을 형성함],
    R3는 페닐, 피리딜 또는 티에닐 고리를 나타내고, 상기 고리는 경우에 따라 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터선택된 라디칼로 일치환 또는 다치환된, 화합물 및 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    A, D 및 E는 각각 CH기를 나타내고,
    G는 질소원자 또는 CH기를 나타내고,
    L1및 L2는 각각 수소를 나타내고,
    R1은 화학식 -CO-NR4R5(여기서, R4및 R5는 각각 수소를 나타냄)를 나타내고,
    R2는 1개의 산소원자에 의해 경우에 따라 개입된 (C1-C4)-알킬(이는 히드록실기 또는 화학식 -NR8R9의 라디칼로 치환되며, 상기 R8및 R9는 동일하거나 상이하고 각각 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내거나 또는 R8및 R9는 질소원자와 함께 모르폴린 라디칼을 형성함)을 나타내거나 또는 4-R7-피페라진-1-일 라디칼(여기서, R7은 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타냄)을 나타내고,
    R3는 페닐 라디칼을 나타내는 화합물 및 그의 염.
  4. (S)-N-{{(1R, 2R)-2-{4-{[2-(4-메틸-피페라진-1-일)벤지미다졸-1-일]메틸}-페닐}-시클로헥스-1-일}카르보닐}-페닐글리신아미드 및 그의 염.
  5. (i) 먼저 화학식 (2)의 화합물을 불활성 용매의 존재 하에서 그리고 R11의 정의에 따라 임의로 염기의 존재하에서 화학식 (3)의 화합물과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물로 전환시키고, 이것을 후속 단계에서 산 또는 염기를 사용하여 화학식 (5)의 상응하는 카르복실산으로 전환시키고, 이어서 불활성 용매의 존재 하에서 화학식 (6)의 화합물과 공지 방법에 따라 반응시키고, R11이 상기 보호기 중 하나를 갖는 경우, 임의로 이들을 산으로 가수분해(4 →5) 시킨 후 또는 화학식 (6)의 화합물과 반응시킨 후 통상의 방법으로 제거하는데 특징이 있거나, 또는
    <화학식 2>
    (상기 식에서,
    L2는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    T는 (C1-C4)-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 t-부틸을 나타내고,
    V는 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트, 바람직하게는 브롬을 나타냄),
    <화학식 3>
    (상기 식에서,
    A, D, E, G 및 L1은 각각 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R11은 제1항에서 주어진 R2의 의미를 지니며, 이 때 아미노 및 히드록실 작용기들은 경우에 따라 적합한 아미노 또는 히드록실 보호기로 봉쇄됨),
    <화학식 4>
    (상기 식에서, R11, A, D, E, G, L1, L2및 T는 각각 위에서 정의한 바와 같음),
    <화학식 5>
    (상기 식에서, R11, A, D, E, G, L1및 L2는 각각 위에서 정의한 바와 같음),
    <화학식 6>
    (상기 식에서, R1및 R3는 각각 제1항에서 정의한 바와 같음),
    (ii) R2가 질소원자를 통해 이미다졸 고리에 직접 부착된 포화 헤테로사이클을 나타내는 경우, 먼저 상기 화학식 (2)의 화합물을 불활성 용매 중에서 화학식 (3a)의 화합물과 반응시켜 화학식 (7)의 상응하는 화합물로 전환시키고, 후속 단계에서 화학식 (8)의 화합물과 반응시켜 화학식 (9)의 화합물을 얻은 다음, 후속 단계에서 가수분해에 의해 상기 (i)에 기술된 방법으로 화학식 (10)의 상응하는 카르복실산으로 전환시키고, 이어서 카르복실산 및 아민으로부터 아미드를 제조하는 통상의 방법에 따라 화학식 (6)의 화합물과 반응시키고, 적합하다면 산과 반응시켜 상응하는 염으로 전환시키데 특징이 있는, 제1항 내지 제4항에 따른 화학식 (1)의화합물의 제조 방법
    <화학식 3a>
    (상기 식에서, A, D, E, G 및 L1은 각각 제1항에서 정의한 바와 같고, Y는 할로겐 또는 메실, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 메실을 나타냄),
    <화학식 7>
    (상기 식에서, Y, A, D, E, G, L1, L2및 T는 각각 위에서 정의한 바와 같음),
    <화학식 8>
    HNR12R13
    (상기 식에서, R12및 R13은 질소원자와 함께 R2의 정의에 따른 헤테로사이클을 형성함),
    <화학식 9>
    (상기 식에서, A, D, E, G, L1, L2, R12, R13및 T는 각각 위에서 정의한 바와 같음),
    <화학식 10>
    (상기 식에서, A, D, E, G, L1, L2, R12및 R13은 각각 위에서 정의한 바와 같음).
  6. 화학식 (4)의 화합물 및 그의 염
    <화학식 4>
    (상기 식에서, R11, A, D, E, G, L1, L2및 T는 각각 제1항 및 제5항에서 정의한 바와 같음).
  7. 화학식 (5)의 화합물 및 그의 염
    <화학식 5>
    (상기 식에서, R11, A, D, E, G, L1및 L2는 각각 제1항 및 제5항에서 정의한 바와 같음).
  8. 화학식 (7)의 화합물 및 그의 염
    <화학식 7>
    (상기 식에서, Y, A, D, E, G, L1, L2및 T는 각각 제1항 및 제5항에서 정의한 바와 같음).
  9. 화학식 (9)의 화합물 및 그의 염
    <화학식 9>
    (상기 식에서, A, D, E, G, L1, L2, R12, R13및 T는 각각 제1항 및 제5항에서 정의한 바와 같음).
  10. 화학식 (10)의 화합물 및 그의 염
    <화학식 10>
    (상기 식에서, A, D, E, G, L1, L2, R12및 R13은 각각 제1항 및 제5항에서 정의한 바와 같음).
  11. 1종 이상의 약학적으로 허용가능하고 본질적으로 무독성인 담체 또는 부형제와 함께 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따라 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 약물.
  12. 인간 또는 동물의 치료 약물로 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  13. 허혈성 뇌질환의 치료 및(또는) 예방용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 뇌졸증, 재관류 손상 또는 뇌외상의 치료 및(또는) 예방용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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AU2009259440B2 (en) * 2008-06-16 2014-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing an intermediate product of dabigatran etexilate
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BR112021009988A2 (pt) * 2018-11-25 2021-08-17 Tnt Medical Corporation composto de fórmula (i), ou um n-óxido deste, ou um sal, solvato, polimorfo, tautômero, estereoisômero farmaceuticamente aceitável, uma forma isotópica, ou um pró-fármaco do dito composto de fórmula (i) ou n-óxido deste, composição farmacêutica, e método de tratamento de uma doença neoplásica

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2685918B1 (fr) * 1992-01-08 1995-06-23 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
DE4221009A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Cyclohexanderivate
ATE174913T1 (de) * 1992-07-31 1999-01-15 Bristol Myers Squibb Co Diphenyl oxazole-, thiazole- und imidazole- derivate als inhibitoren der wiederaufnahme des adenosins
DE4304455A1 (de) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
DE4401893A1 (de) * 1994-01-24 1995-07-27 Bayer Ag Substituierte Arylharnstoffe
HRP960015B1 (en) * 1995-02-01 2000-12-31 Bayer Ag Substituted indole derivatives
DE19503160A1 (de) * 1995-02-01 1996-08-08 Bayer Ag Verwendung von Phenylcyclohexylcarbonsäureamiden

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