UA70318C2 - Жирнокислотні похідні жовчних кислот та похідних жовчної кислоти, фармацевтичний препарат для розчинення холестеринових жовчних каменів і запобігання атеросклерозу, спосіб лікування (варіанти) - Google Patents
Жирнокислотні похідні жовчних кислот та похідних жовчної кислоти, фармацевтичний препарат для розчинення холестеринових жовчних каменів і запобігання атеросклерозу, спосіб лікування (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA70318C2 UA70318C2 UA2000095546A UA2000095546A UA70318C2 UA 70318 C2 UA70318 C2 UA 70318C2 UA 2000095546 A UA2000095546 A UA 2000095546A UA 2000095546 A UA2000095546 A UA 2000095546A UA 70318 C2 UA70318 C2 UA 70318C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- acid
- bile
- compound according
- cholesterol
- fatty acid
- Prior art date
Links
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 title claims abstract description 35
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 title 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims abstract description 71
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 38
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 38
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 38
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 90
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 14
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N cholanoic acid Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]1(C)CC2 RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N 0.000 claims 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 abstract description 5
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 14
- 208000015707 frontal fibrosing alopecia Diseases 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 9
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 phospholipid compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GTRMJEVFVTWDIU-KPNWGBFJSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol;hydrate Chemical compound O.C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 GTRMJEVFVTWDIU-KPNWGBFJSA-N 0.000 description 1
- IFABLCIRROMTAN-MDZDMXLPSA-N (e)-1-chlorooctadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCCCl IFABLCIRROMTAN-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC(O)=O GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl formate Chemical compound ClCCOC=O QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000010441 alabaster Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001801 chenodeoxycholic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002192 cholecystectomy Methods 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- QTHQYNCAWSGBCE-UHFFFAOYSA-N docosanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O QTHQYNCAWSGBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001278 effect on cholesterol Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXZBGYJQEFZICM-UHFFFAOYSA-N icosanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O BXZBGYJQEFZICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVJVHUWVQNLPCR-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC WVJVHUWVQNLPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229940014499 ursodeoxycholate Drugs 0.000 description 1
- 150000003674 ursodeoxycholic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Abstract
Цей винахід стосується жовчних кислот або жовчних солей, сполучених з жирними кислотами, їхнього використання для розчинення холестеринових жовчних каменів у жовчі, запобігання їхній появі або повторному утворенню, їхнього використання для зменшення або запобігання атеросклерозу та способів лікування вищевказаних хвороб. Сполучені кислоти мають формулу W-Х-G, де G - радикал жовчної кислоти або жовчної солі, W означає один або два радикали жирних кислот, а Х означає або прямий зв'язок, або сполучний елемент між вищевказаною жовчною кислотою або жовчною сіллю та жирною(ими) кислотою(ами). Сполучення краще здійснювати у положенні, яке вибирають з положень 3, 6, 7, 12 та 24 ядра жовчної кислоти або жовчної солі. Жирні кислоти краще є насиченими жирними кислотами, які мають 6-26 атомів вуглецю.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується сполучень жовчних кислот або жовчних солей з жирними кислотами (які нижче 2 називаються "СЖКЖК" - сполучення жовчних кислот з жирними кислотами - прим, перекл.), їхнього використання для розчинення холестеринових жовчних каменів у жовчі, запобігання їхній появі або повторному утворенню, їхнього використання для зменшення або запобігання атеросклерозу та способів лікування вищевказаних хвороб.
Слід зауважити, що терміни "жовчні кислоти" та "жовчні солі" є схожими та використовуються як 70 взаємозамінні терміни.
Жовчні камені виявляють приблизно у 1595 людей у більшості промислово розвинених країн. Більша частина жовчних каменів є холестериновими, тобто їхнім основним компонентом є холестерин. Таким чином, холестеринові жовчні камені являють собою значну проблему для здоров'я. Жовч часто перенасичена холестерином, який має тенденцію кристалізуватися. Запобігання кристалізації холестерину в жовчі 72 запобігатиме утворенню холестеринових жовчних каменів або їхньому повторному утворенню після таких процедур, як літотрипсія, розчинення або витягання каменя. Період перебування свіжовиділеної жовчі у жовчному міхурі є коротким - менше 12-24 годин. Запобігання кристалізації холестерину у жовчі протягом цього періоду могло б запобігти утворенню жовчних каменів.
Було доведено, що холестеринові жовчні камені можна розчинити медичним шляхом, а їхньому повторному утворенню можна запобігти шляхом використання певних жовчних солей, наприклад, хенодеоксихолевої та урзодеоксихолевої кислот. Проте лікування жовчними солями є неефективним та дуже тривалим за часом, і від нього вже практично цілком відмовилися. Отже, потрібні більш ефективні способи лікування.
Нещодавні дослідження продемонстрували, що основну роль у розчиненні холестерину в жовчі грають фосфоліпіди (Т. Сакс ей аї. Віоспітіса е( Віорпузіса Асіа 1286, (1996), 95-115; М. Кіпде! еї аї. Віоспітіса с ев Віорпузіса Асіа 1390, (1998), 293-300; та 9. Нерайюіоду, 28, (1998), 1008-1014). Фосфоліпіди є основним (3 або єдиним компонентом ліпідних сукупностей, які роблять холестерин у жовчі розчинним. Було продемонстровано, що поетапне додавання фосфоліпідів до жовчі буде поступово подовжувати період зародження кристалів холестерину в жовчі (7. Наїрегп еї аї. Си 34 (1993), 110-115).
Було продемонстровано основне розходження між певними молекулярними типами фосфоліпідів за со ступенем їхньої здатності до пригнічення кристалізації холестерину в людській або модельній жовчі. «-
Фосфоліпіди відрізняються один від одного, в основному, жирними кислотами, які є присутніми у стереоспецифічних положеннях 8п-1 та/або 8п-2 та у їхніх головних групах. Було продемонстровано, що о істотного збільшення періоду зародження кристалів та значного зменшення швидкості росту кристалів о холестерину та загальної маси кристалів холестерину можна досягти за допомогою змін у молекулярних типах 3о фосфоліпідів без зміни абсолютної або відносної кількості фосфоліпідів. Кристалізація холестерину була значно в затримана при насиченні 5п-2 жирної кислоти, коли головна група була сериновою, а не холіновою і т.д. (У.
Кіподеї! ега!., див. вище).
Також було продемонстровано, що різноманітні фосфоліпідні компоненти самі по собі (без усієї « фосфоліпідної молекули), наприклад, насичені жирні кислоти, такі, як пальмітинова кислота або стеаринова З кислота, або фосфатидилгліцерин мають сильну здатність до пригнічення кристалізації холестерину. с Отже, збагачення людської жовчі фосфоліпідами взагалі або конкретними фосфоліпідами чи їхніми з» компонентами, такими, як жирні кислоти, значно уповільнило б кристалізацію холестерину в жовчі та дало б бажаний результат.
Проблема полягала у тому, як збагатити жовч людини фосфоліпідами або їхніми компонентами іп мімо. При 75 введені у людський організм жовчних солей вони дуже ефективно поглинаються, усмоктуються печінкою та і виділяються у жовч. Це стосується і синтетичних аналогів жовчних солей. Для цих цілей в організмі є особливі ав | та дуже ефективні механізми переміщення. Отже, при регулярному введенні урзодеоксихолевої кислоти (яка звичайно є присутньою у людській жовчі в незначних кількостях) вона поглинається та виділяється у жовч та з о часом складає 30-50956 жовчних кислот жовчі. Проте, як було зазначено вище, лікування жовчними солями з - 20 метою розчинення жовчних каменів холестерину не є задовільним.
Фосфоліпіди та їхні компоненти добре поглинаються та всмоктуються печінкою. Секреція фосфоліпідів у со жовч, проте, чітко регулюється печінкою, і в жовч виділяються тільки обмежені кількості та види фосфоліпідів у сполученні з секрецією жовчних солей та холестерину. У наш час немає ефективного способу кількісного або якісного регулювання фосфоліпідних сполук у жовчі людини в значній мірі. Коли дієтичні фосфоліпіди досягають 22 печінки, вони можуть засвоюватися, виділятися в кров або зберігатися в печінці. Тільки невеликі кількості та
ГФ) певні види виділяються в жовч з мінімальною можливістю регулювання. юю Отже, бажано знайти задовільний спосіб перенесення фосфоліпідів або одного з їхніх компонентів у жовч, що поліпшило б розчинність жовчного холестерину та запобігло б утворенню холестеринових жовчних каменів або розчинило б існуючі жовчні камені. бо З опису патенту Ізраїлю Мо95668 та описів відповідних американських патентів відомі похідні жовчної кислоти з загальною формулою |:
УУ-Хх-б де б - радикал жовчної кислоти, МУ - активна складова речовина ліків, а Х - або прямий зв'язок, або сполучний елемент між вищевказаним радикалом жовчної кислоти та активною складовою. У цих описах бо наводиться довгий перелік замісників, але МУ не згадується конкретно як радикал жирної кислоти, ні насиченої,
ні ненасиченої, тобто в цих описах нічого не згадується про СЖКЖК.
Крім того, серед усіх цілей, за якими застосовуються ці сполуки, не можна знайти і натяку на те, що яку-небудь з них можна застосовувати для підвищення розчинності жовчного холестерину, для запобігання утворенню холестеринових жовчних каменів, для розчинення наявних холестеринових жовчних каменів, для зменшення або запобігання атеросклерозу.
Тепер було виявлено, що жовчні кислоти або солі, сполучені з жирними кислотами (насиченими або ненасиченими) за допомогою сполучного зв'язку -МН- (СЖКЖК), можуть служити як засоби переміщення жирних кислот у жовч при використанні дуже ефективного ентерогепатичного кругообігу жовчних кислот та солей. 70 Складноефірний зв'язок між жирною(-ими) кислотою(-ами) та жовчною кислотою є непридатним, оскільки при поглинанні та ентерогепатичному кругообігу його б руйнували травні соки та кишкові бактерії. Тільки частина непошкоджених СЖКЖК залишиться у жовчі.
Також було продемонстровано, що СЖКЖК поглинаються з кишечнику, вбираються печінкою та виділяються в жовч. Вищевказані СЖКЖК поліпшили розчинність холестерину в жовчі та помітно уповільнили його /5 Кристалізацію. Отже, ці СЖКЖК є корисними агентами для запобігання утворенню або повторному утворенню холестеринових жовчних каменів та для розчинення холестеринових жовчних каменів.
Застосування СЖКЖК також має пригноблюючий вплив на кристалізацію холестерину у судинній системі. У фізіологічній ситуації проковтнуті жовчні кислоти або солі поглинаються в кишечнику, передаються Через ворітну вену до печінки та виділяються через жовч у кишечник. Таким чином, вони рециркулюють в 2о ентерогепатичному кругообігу, і лише невеликі кількості досягають систематичного кругообігу судинної системи.
СЖКЖК поводяться скоріше як ліпіди, які після поглинання в кишечнику передаються через лімфу до систематичного кругообігу. Було продемонстровано, що СЖКЖК передаються як через лімфу, так і через ворітну вену. Обома шляхами вони вбираються печінкою та виділяються у жовч. При кожному ентерогепатичному кругообігу вони виділяються у кишечник, знову частково піддаються реабсорбції через лімфу та рециркулюють у сч ов судинну систему перед усмоктуванням печінкою. Оскільки щодня відбувається 10-12 циклів ентерогепатичного кругообігу, то результуючим ефектом є рециркуляція СЖКЖК у судинній системі. і)
Внутрішнє використання СЖКЖК розділеними на частини дозами протягом дня підсилить цей ефект.
Пригноблюючий вплив СЖКЖК на кристалізацію холестерину та їхня ефективність при розчиненні наявних холестеринових кристалів доказані, а отже, доказана і їхня значимість для зменшення та/або запобігання со
Зо Кристалізація холестерину у судинній системі, тобто при атеросклерозі.
Таким чином, цей винахід складається зі сполучень жовчних кислот або жовчних солей зжирними кислотами (87 за загальною формулою ІІ: с
УУ-Хх-б де б має те ж значення, що й у формулі І, та, якщо потрібно, сполучене у положенні 24 з придатною о амінокислотою, МУ означає один або два радикали жирних кислот з 6-26 атомами вуглецю, а Х означає ї-
МН-зв'язок між вищевказаним радикалом жовчної кислоти або жовчної солі та радикалом(-ами) жирної кислоти.
Як придатні жовчні кислоти можна згадати, наприклад, холеву кислоту, хенодеоксихолеву кислоту, урзодеоксихолеву кислоту та деоксихолеву кислоту. Використовувані жовчні кислоти можна піддати розспряженню або, як у жовчі, спряженню з гліцином, таурином або іншою придатною амінокислотою. Ці « 470 Можливості містяться у визначенні жовчної кислоти та, отже, знаходяться в межах цього винаходу. Сполучення з 00) с радикалом жирної кислоти в основному здійснюють у положенні З ядра, в залежності з використовуваної жовчної кислоти. Сполучення з радикалом жирної кислоти можна також здійснити і в інших положеннях, наприклад, 6, 7, ;» 12 та 24. При сполученні жовчної кислоти з гліцином або таурином сполучення з радикалом жирної кислоти не можна здійснити в положенні 24. Сполучення між радикалом жирної кислоти та жовчною кислотою можливо в о. - або р-конфігурації. -І Найкращими жирними кислотами є насичені кислоти, які мають придатну кількість атомів вуглецю - 18-22.
Найкращими насиченими жирними кислотами є бегенилова кислота, арахідилова кислота та стеаринова о кислота. о Якщо МУ позначає дві жирні кислоти, то вони придатним чином приєднуються в положеннях З та 7. цу Цей винахід також полягає у фармацевтичному препараті, який уможливлює розчинення холестеринових жовчних каменів у жовчі та запобігає їхньому утворенню; та дозволяє запобігати атеросклерозу та/або (Че зменшувати його, який містить як активний інгредієнт похідну жирної кислоти, сполученої з жовчною кислотою, за загальною формулою ІІ.
Цей препарат може мати форму таблетки, капсули, розчину, емульсії тощо.
Цей препарат може містити додаткові сполуки, наприклад, носії, розчинники, емульсифікатори, агенти для посилення усмоктування, інгібітори синтезу холестерину або його секреції в жовч тощо. Цей препарат повинен
Ф, містити переважно 0,1-1,5г активного інгредієнта. іме) Препарат приймають усередину належним чином щодня один раз на добу, краще перед сном. Його також можна приймати усередину роздільними дозами протягом доби. 60 Цей винахід також полягає у використанні похідної жирної кислоти, сполученої з жовчною кислотою, за загальною формулою ІІ, або використанні фармацевтичного препарату, що містить її, для розчинення холестеринових жовчних каменів у жовчі та для запобігання їхньому утворенню.
Цей винахід також полягає у використанні похідної жирної кислоти, сполученої з жовчною кислотою, за загальною формулою ІІ, або використанні фармацевтичного препарату, що містить її. для запобігання та/або 65 зменшення атеросклерозу.
Цей винахід також полягає у способі розчинення холестеринових жовчних каменів у жовчі та запобігання їхньому утворенню шляхом застосування похідної жирної кислоти, сполученої з жовчною кислотою, за загальною формулою ІІ або фармацевтичного препарату, що містить Її.
Цей винахід також полягає у способі запобігання та/"або зменшення атеросклерозу шляхом застосування похідної жирної кислоти, сполученої з жовчною кислотою, за загальною формулою || або фармацевтичного препарату, що містить Її.
Нижче цей винахід буде проілюстровано з посиланням на додані приклади та креслення, не обмежуючись лише ними.
На цих кресленнях: 70 на фігЛА показані етапи сполучення холевої кислоти (у положенні С-3) з: бегениловою кислотою (С-22), арахіновою кислотою (С-20) та стеариновою кислотою (С-18).
На фіг.1в показані стадії синтезу стеароїлхолату, який містить гліцин.
На фіг.1С показане утворення олеоїлхолату.
На фіг.10 показане сполучення урзодеоксихолевої кислоти з двома молекулами стеаринової кислоти в /5 положеннях С-3 та С-7 ядра жовчної кислоти.
На фіг.2 показана маса кристалів холестерину. Розчин модельної жовчі. Вплив СЖКЖК, які містять стеаринову (С-18) та арахінову (С-20) кислоти, сполучені з холевою кислотою (у С-3). Контрольні сполуки замістили 20 молекулярних відсотків Матс у контрольному розчині.
На фіг.3 показаний період зародження кристалів. Модельний розчин жовчі. Вплив сполук, використаних на фіг.2.
На фіг.4 показана маса кристалів холестерину збагаченої жовчі людини після 22 днів інкубування. Вплив 5мММ стеароїлхолату (С-18) та арахідилхолату (С-20), доданих до жовчі, у порівнянні з контрольної жовчю та жовчю з доданими 5мММ холевої кислоти.
На фіг.5 показаний період зародження кристалів, модельна жовч. Вплив заміщення 20 молярних відсотків сч ов МатсС рівномолярними кількостями кількох СЖКЖК, які містять стеароїлхолат (С-18), арахідилхолат (С-20) та дистеароїлурзодеоксихолат, у порівнянні з модельної жовчю з заміщенням 2095 МатсС холевою кислотою та без і) цього заміщення; та
На фіг.бА та 6В показані рівні стеароїлхолату (С-18) у хом'яків Через 1, 2 та З години після прийому
ЗОмг. Концентрації в крові серця, крові ворітної вени та жовчі жовчного міхура. со зо Приклад 1
Зр-Бегениламідо-7 с 12о-дигідрокси-5р,24-холанова кислота (фігЛА-3) - (а) 1,15г. Зр-аміно-7о,12о:-дигідрокси-5р,24-холанового складного метилефіру (фіг.1А-1) (патент Франції «95
Мо1017756, 18 грудня 1952р., Спет. Абрвіг 52:1293 с| розчинили в ЗОмл сухого диметилформаміду та обробили 15мл триетиламіну при перемішуванні. До отриманого розчину по краплях додали 1,13г бегеноїлхлориду у 1О0мл о диметилформаміду та продовжили помішування протягом ночі. Реакційну суміш влили у воду, екстрагували за ч- допомогою метиленхлориду, а органічну фракцію потім висушили за допомогою сульфату натрію, упарили досуха та хроматографували через силікагель з сумішшю етилацетату та гексану (6:4 та 8:2), щоб одержати 0,8г
Зр-аміно-7о,12о-дигідрокси-5р,24-холанового складного метилефіру (фігЛА-2). « 7Н-ММе (СОСІЗз) 5, ррт: 0,69 (в, СНаз-18), 0,88 (Б, 9-1 Гц, СНа-23), 0,95 (з, СНзі-19), 0,99 (а, 9-3 Гц, СНа-21), 40. 1,25, 1,14 (в, СНо)»о), 2,14 (М 9-5 Гц, СНаз-бегенил), 3,67 (8д4-СООСН»), 3,91 (а, 9-1,5 Гц, СН-7), 3,96 (в, 9-4 о) с Гц, СН-12), 3,99 (т, СН-3), 5,60 (а, 9У-4,5 Гц, -СНЬСО-). "» (б) Вищевказаний складний метилефір, 0,45г, розчинили у 20мл метанолу, обробили 2мл 1М гідроксиду " натрію та залишили на 24 години при кімнатній температурі. Потім метанол видалили шляхом дистиляції, додали 1Омл води, і реакційну суміш екстрагували за допомогою етилацетату. Потім водяну фракцію підкислили розведеною хлористоводневою кислотою, в результаті чого був отриманий білий осад, який промили водою, - щоб одержати 0,41г чистої Зр-аміно-7оа,,12о-дигідрокси-5 р,24-холанової кислоти (фіг.ТА-3). о Приклад 2
Зр-арахідиламідо-7 о, 12о-дигідрокси-5 р,24-холанова кислота (фіг.ТА-5) о (а) Т.Ог Зр-аміно-7о,,12а-дигідрокси-5р,24-холанового складного метилефіру (фігЛА-1) (див. приклад 1) - 70 розчинили в ЗОмл сухого диметилформаміду та обробили 15мл триетиламіну шляхом перемішування. До отриманого розчину по краплях додали 1,0г арахідоїлхлориду в 1їО0мл диметилформаміду та продовжили со помішування протягом ночі. Реакційну суміш влили у воду, екстрагували за допомогою метиленхлориду, а органічну фракцію потім висушили за допомогою сульфату натрію, упарили досуха та хроматографували через силікагель з сумішшю етилацетату та гексану (6:4 та 8:2), щоб одержати О,бг 59 Зр-арахідиламідо-7 о, 12о-дигідрокси-5р,24-холанового складного метилефіру (фіг.ЛА-4). (Ф. 7Н-ММе (СОСІз) 5, ррт: 0,70 (в, СНаз-18), 0,88 (, 9-6 Гц, СНа-23). 0,95 (з, СНзі-19), 0,99 (а, 9-3 Гц, СНа-21), ка 1,25, 1,14 (в, СНо)зві, 2,14 (5 9-5 Гу, СНз-арах.ідил, 3,67 (8д-СООСН»), 3,91 (й, 9-1,5 Гц, СН-7), 3,96 (в, 9-4
Гц, СН-12), 4,4 (т, СН-3), 5,60 (а, 9-4,5 Гц, -СНоСОМН). во (6) 0,5г Зр-арахідиламідо-7 о,12о-дигідрокси-5р,24-холанового складного метилефіру (фіг.1А-4) розчинили в 20мл метанолу, обробили 2мл 1М гідроксиду натрію та залишили на 24 години при кімнатній температурі. Потім метанол видалили шляхом дистиляції, додали 1Омл води, і реакційну суміш екстрагували за допомогою етилацетату. Потім водяну фракцію підкислили розведеним хлористим воднем, у результаті чого був отриманий білий осад, який промили водою, щоб одержати 0,7г чистої Зр-арахідиламідо-7 о, 12о-дигідрокси-5рД,24-холанової 65 Кислоти (фіг.ТА-5).
Приклад З
Зр-стеариламідо-7 о,12о-дигідрокси-5р,24-холанова кислота (фігЛА-7) (а) 1,15г. Зр-аміно-7а,12о-дигідрокси-5р,24-холанового складного метилефіру (фігЛА-1) (див. приклад 1) розчинили в ЗОмл сухого диметилформаміду та обробили 15мл триетиламіну шляхом перемішування. До отриманого розчину по краплях додали 1,13г стеароїлхлориду в їОмл диметилформаміду та продовжили помішування протягом ночі. Реакційну суміш влили у воду, екстрагували за допомогою метиленхлориду, а органічну фракцію потім висушили за допомогою сульфату натрію, упарили досуха та хроматографували через силікагель з сумішшю етилацетату та гексану (6:4 та 8:2), щоб одержати О,бвг
Зр-стеариламідо-7 о, 12о-дигідрокси-5р,24-холанового складного метилефіру (фіг.1ТА-6). 7Н-ММе (СОСІв) 5, ррт: 0,6)9(85,СНа-18,0,88(09-69-1 Гц, СНа-23), 0,95 (в, СНаз-19), 0,99 (а, 9-3 Гц, СНаз-21), 1,25, 1,14 (в, СНо)чві, 2,14 (5 9-5 Гц, СНз-стеарил, 3,67 (ї4-СООСН»), 3,91 (й, 9-1,5 Гц, СН-7), 3,99 (т, СН-3), 4,4 (т, СН-3), 5,60 (а, 9-4,5 Гц, -СНоСОМН). (6) 0,45г Зр-стеариламідо-7 о, 12о-дигідрокси-5р,24-холанового складного метилефіру (фіг.1А-6) розчинили в 20мл метанолу, обробили 2мл 1М гідроксиду натрію та залишили на 24 години при кімнатній температурі. Потім 715 метанол видалили шляхом дистиляції, додали 1їОмл води, і реакційну суміш екстрагували за допомогою етилацетату. Потім водяну фракцію підкислили розведеним хлористим воднем, у результаті чого був отриманий білий осад, який промили водою, щоб одержати 0 41г чистої
Зр-стеариламідо-7 о, 12о-дигідрокси-5рД,24-холанової кислоти (фіг.ЛА-7). Температура плавлення 63-65"
Спосіб 2 2,5г. Зр-аміно-7о,,12о-дигідрокси-5р,24-холанової кислоти (приготовленої по Крамеру та ін. - Кгатег еї аї.,
У. ої Іірій Кезеагспй 24, 910, 1983) розчинили в ацетонітрилі та додали до перемішаного розчину 1,2г стеаринової кислоти та З,бг М-гідроксисукцинаміду в тому ж самому розчині. Через 8 годин осад відфільтрували, промили розчинником та упарили досуха. Залишок додали до розчину 1,2г стеаринової кислоти в 1Омл ря М-метилморфоліну та М,М'-диметилформаміду (1:3). Розчин залишили при кімнатній температурі на ніч, а потім см розбавили водою та екстрагували за допомогою етилацетату для одержання 0О,бг кислоти (фіг.1А-7), що є (о) ідентичним способу 1.
Спосіб З
Розчин бг стеароїлхлориду додали по краплях у перемішаний розчин 1,6бг аміну (фіг.18-18) у толуолі при со температурі 0" та залишили при пій же самій температурі на 1 годину. Отриманий розчин нагрівали при температурі 50"С протягом ще однієї години, окислили ЗМ-гідрохлоридом, а потім відфільтрували. Тверду - речовину промили водою та висушили при температурі 45"С, щоб одержати кислоту (фіг.1А-7), ідентичну тій, що с була описана вище.
Приклад 4 (ав)
М-(-Карбоксиметил)-3 р-стеариламідо-7 о, 12о-дигідрокси-5р,24-холанамід (фіг.18-17) м
О,5г Зр-стеариламідо-7 о, 12о-дигідрокси-бр-холанової кислоти (фіг ЛА-7) розчинили в 25мл сухого 1,4-діоксану та остудили до температури 107. Перемішаний розчин обробили 0,5мл триетиламіну, потім - 0,о085мл хлороетилформіату, та перемішали при тій же самій температурі протягом 15 хвилин. Розчин залишили нагріватися до кімнатної температури, обробили 0,1мл триетиламіну та 14г етилгліцингідрохлориду та залишили « ло На ніч. Реакційну суміш влили у воду, екстрагували за допомогою етилацетату та промили водою. Екстракт с упарили досуха та хроматографували на силікагелі, використовуючи суміш етилацетату та гексану (60:40), чистий етилацетат, а потім - суміш етилацетату та метанолу 9:11, щоб одержати 0,27г продукту (фіг.18-16). з (б) 0,27г вищевказаної сполуки розчинили в 20мл метанолу та збагатили 2мл 1М гідроксиду натрію. Через 24 години метанол упарили досуха, розчинили у воді та екстрагували за допомогою етилацетату. Водяну фракцію підкислили 1М НСЇ. Отриманий осад промили водою та осушили, щоб одержати 0,24г сухої речовини -І (фіг.18-17).
Приклад 5 о Зр-олеїламідо-7 о, 12о-дигідрокси-5рД,24-холанової кислоти (фіг.1С-20)
Га (а) 1,6бг. Зр-аміно-79,,12о-дигідрокси-5р,24-холанового складного метилефіру (фіг.1А-1) розчинили в ЗбОмл сухого диметилформаміду та обробили Змл триетиламіну шляхом перемішування. По краплях додали розчин - 1,3в8г олеїлхлориду в 1Омл сухого диметилформаміду, та отриманий розчин залишили на ніч при кімнатній со температурі. Реакційну суміш влили у воду та екстрагували за допомогою етилацетату, органічну фракцію очистили шляхом промивання розведеною соляною кислотою, бікарбонатом натрію, а потім - водою. В результаті випарювання досуха у вакуумі було отримано 3,1г, які хроматографу-вали на силікагелі, використовуючи суміш етилацетату та гексану (4:6 та 10:8), щоб одержати 1,8г складного метилефіру (фіг.1С-19). іФ) (б) Розчин 1,2г складного метилефіру в 20мл метанолу обробили при кімнатній температурі розчином б5мл 1М ко гідроксиду натрію та протримали при кімнатній температурі протягом 48 годин, а потім упарили досуха. Залишок розчинили в 20мл води та тричі екстрагували за допомогою 25мл етилацетату. Водну витяжку підкислили бо соляним розчином, щоб одержати осад, який потім профільтрували. Цей осад хроматографували на силікагелі за допомогою суміші оетилацетату, огексану та оцтової кислоти (10:4:0,3), щоб одержати 0,3г
Зр-олеїламідо-7 о, 12о-дигідрокси-5рД,24-холанової кислоти (фіг.1С-20).
Приклад 6
ЗрВ,7о-дистеариламідо-5 р,24-урзодеоксихоланової кислоти (фіг.10-26) 65 (а) 20г 24-урзодеоксихоланової кислоти розчинили в 200мл абсолютного метанолу, обробили мл концентрованої сірчаної кислоти та перемішали протягом 24 годин. Більшу частину розчинника видалили шляхом дистиляції, а залишок влили у воду та екстрагували за допомогою метиленхлориду. Органічний екстракт промили розчином бікарбонату натрію та хлориду натрію та упарили досуха, в результаті чого було отримано 19,5г складного метилефіру Зр,7о-дигідрокси-5р,24-урзодеоксихоланової кислоти (фіг.10-21). 7Н-ММе (СОСІЗз) 5, ррт: 0,66 (в, СНаз-18), 0,90 (Б, 9-1 Гц, СНа-23), 0,93 (з, СНзі-19), 0,94 (да, 9-3 Гц, СНа-21), 3,58 (т, СН-3, СН-7), 3,65 (ї-СООСН»У). (б) 4,06г складного метилефіру (фіг.10-21) розчинили в ЗОмл сухого піридину та остудили до 0"С. Реакційну суміш перемішали та по краплях обробили протягом 15 хвилин розчином 1,49г метилсульфонілхлориду в 5мл піридину. Реакційну суміш залишили на З години при тій же самі температури, а потім вилили у крижану воду та 70 екстрагували за допомогою етилацетату. Органічну фазу промили соляною кислотою, бікарбонатом натрію та розчином хлориду натрію, профільтрували та випарили у вакуумі. Залишок, що складається з 4 сполук, хроматографували в кремнеземній колонці, використовуючи як елюент суміш етилацетату та гексану. Менш полярною сполукою, 5,3Г, був необхідний складний метилефір З р,7о-димезил-5р,24-урзодеоксихоланової кислоти (фіг.10-22). 7Н-ММе (СОСІ»в) 5, ррт: 0,65 (в, СНа-18), 0,90 (Її, 9-4 Гц, СНа-23), 0,97 (в, СНа-19), 1,2 (6 9-3 Гц, СНа-21), 2,97 (в, СНУЗЗО»), 2,98 (в, СНіЗЗО»), 3,64 (в, СНаУЗО»), 4,09 (а, 9-12 Гц, Н-7), 4,62 (т, Н-7). (в) 5,65г похідної димезилу розчинили в 5О0мл сухого диметилформаміду, обробили сухим азидом натрію та нагрівали до температури 1307С протягом 2 годин. Реакційну суміш остудили, влили в крижану воду та екстрагували за допомогою етилацетату. Потім екстракт промили розчином ацетату натрію та хлориду натрію, профільтрували та упарили досуха, в результаті чого було отримано 4,6бг складного метилефіру
ЗВ,7о-диазидо-5р,24-урзодеоксихоланової кислоти (фіг.10-23). (г) 4,5г диазидо-сполуки (фіг.10-23) розчинили в 120мл метанолу, до якого було додано 150мг 595-ого паладію на вуглецю, та гідрогенізували при атмосферному тиску протягом 4 днів. Гідрогенізацію повторили з додатковими 150мг 595-ого паладію на вуглецю. Гідрогенізовану суміш профільтрували та випарили у вакуумі, с щоб одержати Зг складного метилефіру Зр,7о-диаміно-5р,24-урзодеоксихоланової кислоти (фіг.10-24). Ге) 7Н-ММе (СОС) 5, ррт: 0,65 (в, СНа-18), 0,92 (а, 9-4 Гц, СНа-23), 0,96 (в, СНзі-19), 1,2 (6 9-3 Гц, СНа-21), 3,68 (в, СООСН»), 3,72, 3,95 (т, 2Н-7,3) (д) 1,47г складного метилефіру Зр,7о-диаміно-5р,24-урзодеоксихоланової кислоти (фіг.10-24) розчинили в со зо ЗОмл сухої суміші 1:11 диметилсульфоксиду та диметилформаміду, обробили 2мл триетиламіну та ЗОомг диметиламінопіридину та 5,1г стеаринового ангідриду. Реакційну суміш нагріли до температури 502С, піддали (87 перемішуванню протягом 18 годин, влили в крижану воду та тричі екстрагували за допомогою етилацетату. с
Органічну фракцію очистили шляхом промивання соляною кислотою, бікарбонатом натрію та розчином хлориду натрію. Після випарювання органічного розчинника було отримано 2,05г маслянистого осаду. В результаті о
Зз5 розділення на силікагелі з використанням суміші етилацетату та гексану як елюенту (у співвідношенні 1:4) був че отриманий ряд фракцій, одна з яких, 8Омг, була потрібним складним метилефіром
ЗВ,7о-дистеариламідо-5р3,24-урзодеоксихоланової кислоти (фіг.10-25), відповідно до її М5 та 1Н-ММК
М5 РАВ: МН. 937 (молекулярна маса) 936 « 7Н-ММе (СОСІ») 5, ррт: 0,66 (в, СНа-18), 0,86 (а, 9-4 Гц, СНа-23), 0,96 (в, СНа-19), 1,2 (6 9-3 Гц, СНа-21), 40. 1,26 |в, (СН»)чв1, 3,64 (в, СООСНУ»), 3,05 (а, 9-7 Гц, Н-7), 5,75 (т, Н-3) о, с е) 7вмг складного метилефіру (фіг.10-25) розчинили в 20мл метанолу, обробили 2мл 1М гідроксиду натрію та "» залишили на 48 годин при кімнатній температурі. Метанол випарили у вакуумі, а залишок розчинили в 25мл " води, профільтрували, а потім підкислили розведеною соляною кислотою, отримавши осад, що являв собою
Зр,7о-дистеариламідо-5 р,24-урзодеоксихоланову кислоту (фіг.10-26).
Приклад 7
Ше Речовини та способи о Холестерин (Сігма, Сейнт-Луїс. Міссурі) був двічі рекристалізований з гарячого етанолу; Ма-таурохолат (Ма-ТС; Сігма, Сейнт-Луїс, Міссурі) був двічі рекристалізований з етанолу та складного ефіру (9..Роре, о У.Прій Кев. 8, (1967) 146-147); лецитин яєчного жовтка (ЛЯЖ) (Аванті Полар Ліпідз, Алабастер, Алабама) -о 70 використовували без подальшої очистки. Усі ліпіди, використані в цьому дослідженні, були очищені згідно з стандартом тонкошарової хроматографії. со 1. Приготування жовчі
А. Модельна жовч
Суміші ЛЯЖ, холестерину та Ма-ТС розчинили в СНСІЗ/СНЗОН (2:11 за об'ємним співвідношенням мас), 22 висушили під дією Мо при кімнатній температурі, піддали ліофілізації протягом ночі та тримали при
Ф! температурі -207С під дією аргону до моменту використання. Модельні розчини жовчі були виготовлені шляхом суспендування висушених ліпідів у 15О0ММ Масі, 1, 5мММ двонатрієвої етилендиамінтетраоцтової кислоти, 5Х0ОММ о трис-соляної кислоти, рН 8,0 та витримування суспензії при 557С протягом 1 години. Розчинні модельні жовчі тримали у герметично закупорених пробірках під дією аргону при 377"С протягом всього експерименту. Аліквоти 60 моделей щодня вивчали.
Всі моделі були виготовлені в трьох примірниках та утримувались при однакових умовах протягом всього експериментального періоду.
Склад модельної жовчі був таким: 15мМ холестерину, ЗОММ ЛЯЖ, 150мММ Ма-тТО. бо Інші досліджувані модельні розчини жовчі були виготовлені шляхом додавання або заміщення (10-2095) ЛЯЖ або Ма-ТС синтетичною жовчною кислотою.
Б. Природна жовч із жовчного міхура людини
Природну жовч із жовчного міхура людини одержали від пацієнтів із вмістом холестерину в жовчному міхурі
Шляхом холецистектомії. Щоб полегшити кристалізацію, сукупну жовч від кількох пацієнтів перед використанням в експериментах збагатили холестерином шляхом інкубації з висушеним холестерином або шляхом змішування з концентрованою модельною жовчю. 2. Оцінювання утворення та росту кристалів холестерину 2.1 Аналіз періоду спостереження за кристалами (ПСК) 70 ПСК (також називаний "періодом зародження кристалів") був визначений так, як це було описано Холаном та ін. у "Савігоепіегоіоду", 77, (1979) 611-617. Кратні частини кожної модельної жовчі досліджували щодня за допомогою мікроскопії в поляризованому світлі. ПСК визначали як початковий момент виявлення принаймні трьох кристалів моногідрату холестерину в мікроскопічному полі при сторазовому збільшенні. 2.2 Аналіз швидкості росту кристалів (ШРК)
За ростом кристалів спостерігали за допомогою спектрофотометрії з використанням пристрою для зчитування мікропластин (ЗРЕСТКА-5ТЇ, Австрія) (5.9У.Ботіеп та ін. У. рій Кев. 38, (1977) 1048-1052). Кратні частини (5Омкл) ліпідних розчинів перемішали та сильно збовтали разом з еквівалентними масами
Ма-тауродеоксихолату (200мММ) в комірках з мікропластин. Через 60 хвилин перебування при кімнатній температурі мікропласти-ни знову збовтали, і в кожній комірці виміряли оптичну густину при 405нм. Кожну
Модель виготовили в трьох примірниках, і з кожної моделі взяли подвійну пробу для вимірів.
Дані зібрали та проаналізували сумісним з ІВМ персональним комп'ютером, і визначили середню для всіх трьох препаратів оптичну густину. Був накреслений графік, що описує зміни усередненої оптичної густини для кожного розчину. Нахил у самій великій області кривої визначили за лінійною регресією, яка відповідає принаймні трьом вимірам, та позначили як ШРК. Для кожної моделі обчислили розходження ШРК та оптичної сч ов густини між 0-им днем та 14-им днем. 2.3 Вимір маси кристалів і)
Хімічні аналізи холестерину провели на кожній пробі в останній день експерименту (14-ий день), як було описано раніше ((3.).Зоті|еп, див. вище). Проби взяли з мікрокомірок, центрифугованих в апараті "Аіпиде" (ВесКтап) при 70 000 обертів у хвилину протягом 5 хвилин. Окремі виміри провели на загальній пробі (перед со зо Чентрифугуванням), а також на надосадовому розчині. Кількість холестерину в осаджених гранулах обчислили шляхом віднімання кількості в надосадових розчинах з загальної маси. Кристалічний характер гранули був -- підтверджений за допомогою мікроскопії в поляризованому світлі. Масу кристалів також виміряли за допомогою с спектрофотометрії як розходження оптичної густини між 0-им та 14-им днем інкубування. 3. Аналіз даних о
Дисперсію аналізу кожного ліпіду отримали в трьох примірниках, і з усіх проб виміряли по дві паралельні ї- аліквоти. Були обчислені середні значення оптичної густини та стандартних помилок. Швидкості росту кристалів підрахували за результатами аналізу лінійної регресії кривих росту кристалів так, як було пояснено вище.
Порівняння між різноманітними модельними розчинами проводили шляхом одностороннього дисперсійного аналізу. «
Приклад МТІЇ з с Розчин модельної жовчі має такий склад:
Холестерин - 15мММ , ЛЯЖ - ЗОмл, Матс - 150мл. Його приготували так, як було описано у прикладі МІІ. У ;» пробних розчинах 20 молекулярних відсотків Маїс замінили рівномолярною кількістю кожної конкретної досліджуваної жовчної кислоти, сполученої з жирною кислотою. Отримані результати для насичених жирних
КИСЛОТ із довжиною ланцюга Сів та Соо відповідно, сполучених з холевою кислотою в положенні Сз, приведені -І на фіг.2 та 3.
На фіг.2 показаний вплив цих сполучених кислот на масу кристалів холестерину через 14 днів інкубування о контрольних та пробних розчинів. Всі вищезгадані сполучені кислоти зменшували кінцеву масу кристалів у 2) порівнянні з контрольним розчином. Сполучена кислота С 8 зменшила її до 1495 від контрольного розчину; а ю сполучена кислота Сооу зменшила Її до 3890.
Сполучена кислота Со», яку аналізували в іншому експерименті, виявила таку ж дію, як С2о. с На фіг.3 показаний період зародження кристалів (період спостереження за кристалами) різних пробних розчинів у порівнянні з контрольним розчином. Результатом заміщення 2095 жовчної солі (мМатс) конкретними сполученими кислотами було збільшення періоду зародження кристалів для сполучених кислот С зв та Соо.
Сполучена кислота Соо подовжила період зародження кристалів більш, ніж на 360965.
Приклад 9 (Ф, Сукупна жовч із жовчного міхура людини, отримана при операціях, була збагачена концентрованим ліпідним ка розчином для підвищення кристалізації холестерину. Кінцева концентрація доданих ліпідів у жовчі складала бомММ Матс, 18,4мММ ЛЯЖ та 9,2мММ холестерину. Збагачену жовч центрифугували зі швидкістю 50000 обертів у бо хвилину протягом 1 години для виділення кристалів холестерину, після чого її розподілили по 4 пляшкам. Перша пляшка містила тільки збагачену жовч (контрольний). До інших З пляшок додали такі розчини (по 5ММ): холеву кислоту, С-18 (стеароїл) холат та С-20 (арахідил) холат. Після 22 днів інкубування при 37"С всі жовчі центрифугували в повітряній центрифузі зі швидкістю 70000 обертів у хвилину протягом 5 хвилин. Осад виділили, і хімічним засобом виміряли вміст холестерину в ньому. Результати приведеш на фіг.4 у мікромолях 65 холестерину в осадженій масі кристалів. Очевидним є те, що обидві жовчні солі, сполучені з жирними кислотами, помітно знизили кристалізацію холестерину в порівнянні з контрольною жовчю як з холевою кислотою, так і без неї.
Приклад 10
Модельний жовчний розчин виготовили так, як описано у прикладі 7 та з таким самим ліпідним складом; він спужив контрольним розчином. У всіх інших пробах 20 молярних відсотків МатС замістили рівномолярними кількостями: холевої кислоти, Си ія холату та Соор холату (всі ці насичені жирні кислоти були сполучені у положенні Сз холату) та дистеароїлурзодеоксихолату (з радикалами стеаринової кислоти, сполученими у рівних пропорціях у положеннях Сз та С жовчної кислоти).
Всі проби інкубували при 377"С таким саме чином, як було описано у прикладі 7, а період зародження 7/0 Кристалів визначили за допомогою мікроскопії в поляризованому світлі. Результати приведені на фіг.5.
Результати довели, що: 1) Всі проаналізовані сполучені кислоти (СЖКЖК) уповільнювали кристалізацію холестерину у порівнянні з контрольною модельною жовчю та рівномолярними кількостями холевої кислоти. 2)
СЖКЖК з більш довгими ланцюгами жирних кислот були більш ефективним, ніж ті, що мали більш короткі ланцюги. 3) Сполучена кислота з 2 жирними кислотами (дистеароїлурзодеоксихолат) була особливо /5 ефективною.
Приклад 11
Поглинання та переміщення стеароїлхолату (С-18 холату)
Самкам хом'яків масою 80-100 грам дали єдину дозу ЗОмг С-18 холату шляхом її введення у шлунок. Через 1, 2 та З години після введення кількох тварин умертвили. Були взяті проби крові з серця, крові з ворітної вени 2о та жовчі з жовчного міхура. Паралельно досліджували дві групи тварин (А и Б). Рівні стеароїлхолату виміряли інструментом для проведення рідинної хроматографії високого розрізнення ("Контрон", Швейцарія) з використанням ультрафіолетового детектора при 20бнм.
Результати приведеш на фіг.бА та 68.
У групі А: рівні крові з серця після 1, 2 та З годин дорівнювали 99, 7 та 2мкМ, тоді як рівні крові з сч ов Ворітної вени дорівнювали 68, 99 та 133мкМ відповідно. Рівні С-18 холату у жовчному міхурі дорівнювали 540 та 27ОмМкМ після 2 та З годин відповідно. Результати в групі Б були схожими. і)
Ці дані демонструють те, що: 1) С-18 (стеароїл) холат поглинається з кишечнику. 2) Він передається як до систематичного кругообігу (через лімфу), так і до ворітної вени. 3) Він активно виділяється у жовч та концентрується у ній. со зо Приклад 12
Модельний жовчний розчин приготовили таким само чином, як було описано у прикладі 7. Він мав такий - самий ліпідний склад та служив як контрольний розчин. со
До пробних розчинів додали холеву кислоту, стеароїл (С-18:0) холат та олеоїл (С-18:1) холат у концентраціях 20мММ. Всі проби інкубували при 377С протягом 100 годин. Розходження оптичної густини між 100 о
Зв годинами та О годин (як було описано у прикладі 7) використали для виміру загальної маси кристалів після 100 ї- годин. У порівнянні з контрольним розчином (10095) маса кристалів з холевою кислотою дорівнювала 1145965, з стеа-роїлхолатом - 62905, та з олеоїлхолатом - 55905.
Ці результати доводять, що СЖКЖК як з насиченою, так і з ненасиченою (олеїновою) кислотою знижують кристалізацію холестерину у порівнянні з контрольною жовчю та з рівномолярними кількостями холевої кислоти. « - с ;» -І («в) (95) - 50
ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5
Фіг. 14 он я соосн. Фіг. 18 і : он, сОоМиСнАКООсНн. й Н 1 п. нм що я
І н он снуснунсоМН і он он Бо соосн, он, сомисн,оон то 2 п-20 4 пз18 и т б пнів мн "он сн(сН)сОМН 1 он снуснуцс ї он сон с
Й п. о он Як СОН ном |! "он
З п-20 со 5 пів «- й 7 ципзіб снуснуОМмн Ї ЗН їй «в) щ - с . а - («в) (95) шк 20 с іме) 60 б5 он пт ри Фіг. 10
Фіг 1С : що соосн, С соосн, с ож і ту й снвоХ -
НІМ в "он но Е он 3503 В 5О5СН» 21 22 ої І Па, шва | п соОосНн, т соосн, : ше Н 15 . Її, і
М М. на а
З кі з 2 н МН; ну 23 24
М нт Із '
ФО лк СООСН; ак соон ря
Си сп, -- нм бичНн нм К оно рон ув сно Со СО СжОо сі ши Її Її ї ї
Б АХ (СН) в (СН) (СН; в (СН)
ОоМо Ї | І Ї Ї Ге)
Е сна сн, сн, сн, 25 зв ді . й з0 і т и п Я з -
Сто
Ї со ех о снА--есН(СнН,УН. че я о біб2 ФігЯ4 - та х 5 : г. « ш ! 5 о, До ет | ун -І х контрольний (18 с-0 - М 0 - ІЙ й розчин 8 От, : :
Фіг. З К- ол ! (ав) щ рт н Й ! т к не і
А пз нинжжлжчжжлжлжалалжалялаТниниинн и А 1 ай, о вою пЕСТЕЦЕ В 0 ЕН я : с 8 0 и пшшшн во с 5 КН с ія у рек Я ен 42) Е и ше с ЩО 0 Би , 5 Й с : | у ЯК нин В 5Б по. у с ЯН с о о в контрольний с-18 с-0 Модельна тхолева то-18 0000-20 нні розчин (контрольна) Ше им им й жовч Зм 5ММ зММ
ГІ - Довжина ланцюга сполучених жирних кислот . 60 б5
. Фіг. 5 -
Ї й Фіг. бА ГК жовч 5) ниннки с доку вот
Пи 409 с ! вона
Що - зо іх пе Ру Б
Є о 200 | о ю в о. | і й он і Б х
Е о 5 ПИ о.
Кене ХХ Коен ХХ Поу я п 5 о БОКУ Ше М ОХ тю шк ши ШЕ Я 5
В т ШЕ
В ! о о ще з , пре т й іс. ДЕлЕення з шо 5 шен в пишні . Б І г і с що | ТИВИ ЕЕ Кам НБК Но НК: ях НМ, зо0 у Й : . І й Модельна охолева ЖС-18 0-20 «-дистеароїл- 200 о. х (контрольна) кислота холат холат урзодеокси- І й ЧО : у жовч холат ре Дн ХХ : 100 я - БЕЗ
ДУ п й о інн ші ш о 1 2. Кк) - Період часу (год) - (ее)
Claims (18)
1. Сполука із загальною формулою МУ-Х-6, | «в) де о - радикал жовчної кислоти або жовчної солі, який, якщо потрібно, може бути сполучений у положенні 24 чн із придатною амінокислотою, МУ означає один або два радикали жирних кислот з 6-26 атомами вуглецю, а Х означає зв'язок МН між вищевказаним радикалом жовчної кислоти або жовчної солі та жирної(ими) кислотою(ами).
2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що жовчні кислоти вибирають з холевої кислоти, хенодеоксихолевої « 70 Кислоти, урзодеоксихолевої кислоти та деоксихолевої кислоти. ш-в с З. Сполука за п.1 або 2, яка відрізняється тим, що амінокислоту у положенні 24 вибирають з гліцину та таурину.
и . . а а
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що сполучення з радикалом жирної кислоти здійснене у положенні З ядра жовчної кислоти.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що сполучення з радикалом(ами) жирної кислоти -І здійснюють у положенні, яке вибирають з положень 6, 7, 12 та 24 ядра жовчної кислоти.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що сполучення між радикалом жирної(их) кислоти о (кислот) та жовчною кислотою вибране з с -або й -конфігурації.
о
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що насичена жирна кислота вибрана з бегенилової - 20 кислоти, арахідилової кислоти та стеаринової кислоти. со
8. Сполука за будь-яким Кк! пп. 1, 2, 4, б, 7, яка має формулу зи -бегениламідо-7 2,122 -дигідрокси-5 Я 24-холанова кислота.
9. Сполука за будь-яким Кк! пп. 1, 2, 4, б, 7, яка має формулу зи -арахідиламідо-7 2,122 -дигідрокси-5 Я 24-холанова кислота. ГФ)
10. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2, 4, б, 7, яка має формулу ко З Й -стеариламідо-7 2,122: -дигідрокси-5 Й 24-холанова кислота.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, б, яка має формулу 60 й й й М-(-карбоксиметил)-3 дл -стеариламідо-7 2,122: -дигідрокси-5 В ,24-холанамід.
12. Сполука за будь-яким з пунктів 1-5, б та 7, яка відрізняються тим, що М/ означає дві жирні кислоти, сполучені у положеннях З та 7 ядра жовчної кислоти.
13. Фармацевтичний препарат, для розчинення холестеринових жовчних каменів у жовчі та запобігання 65 їхньому утворенню і запобігання атеросклерозу та/або зменшування його, який відрізняється тим, що містить як активний інгредієнт похідну жовчної кислоти або жовчної солі, сполучену з жирною кислотою, за будь-яким з пп. 1-12.
14. Фармацевтичний препарат за п. 13, форма якого вибрана з таблетки, капсули, розчину та емульсії.
15. Фармацевтичний препарат за п. 13 або 14, який містить додаткову сполуку, яка вибрана з носіїв, розчинників, емульсифікаторів, агентів для посилення всмоктування та інгібіторів синтезу холестерину або його секреції в жовч.
16. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пп. 13-15, який містить 0,1-1,5 г активного інгредієнта.
17. Спосіб розчинення холестеринових жовчних каменів у жовчі та для запобігання їхньому утворенню, що включає приймання пацієнтом лікарського засобу, який відрізняється тим, що вказаний лікарський засіб 7/0 Містить фармацевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-12 як активного інгредієнта фармацевтичного препарату за будь-яким з пп. 13-16.
18. Спосіб запобігання та/"або зменшення атеросклерозу, що включає приймання пацієнтом лікарського засобу, який відрізняється тим, що вказаний лікарський засіб містить фармацевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-12 як активного інгредієнта фармацевтичного препарату за будь-яким з пп. 13-16.
0. й й й 0. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (ее) «- (зе) «в) і -
- . и? -і («в) (95) - 70 ІЧ е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL12399898A IL123998A (en) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | Conjugates of bile salts and pharmaceutical preparations containing them |
| PCT/IL1999/000173 WO1999052932A1 (en) | 1998-04-08 | 1999-03-25 | Fatty acid derivatives of bile acids and bile acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70318C2 true UA70318C2 (uk) | 2004-10-15 |
Family
ID=11071405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000095546A UA70318C2 (uk) | 1998-04-08 | 1999-03-25 | Жирнокислотні похідні жовчних кислот та похідних жовчної кислоти, фармацевтичний препарат для розчинення холестеринових жовчних каменів і запобігання атеросклерозу, спосіб лікування (варіанти) |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6395722B1 (uk) |
| EP (1) | EP1071702B1 (uk) |
| JP (1) | JP5031942B2 (uk) |
| KR (1) | KR100615560B1 (uk) |
| CN (1) | CN100386339C (uk) |
| AT (1) | ATE222923T1 (uk) |
| AU (1) | AU742944B2 (uk) |
| BR (1) | BRPI9909908B8 (uk) |
| CA (1) | CA2325933C (uk) |
| CZ (1) | CZ300824B6 (uk) |
| DE (1) | DE69902647T2 (uk) |
| DK (1) | DK1071702T3 (uk) |
| EA (1) | EA003392B1 (uk) |
| ES (1) | ES2183526T3 (uk) |
| HU (1) | HU229513B1 (uk) |
| ID (1) | ID26042A (uk) |
| IL (1) | IL123998A (uk) |
| NO (1) | NO316875B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ507309A (uk) |
| PL (1) | PL199271B1 (uk) |
| PT (1) | PT1071702E (uk) |
| SI (1) | SI1071702T1 (uk) |
| TR (1) | TR200002876T2 (uk) |
| UA (1) | UA70318C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999052932A1 (uk) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL142650A (en) | 1998-04-08 | 2007-06-03 | Galmed Int Ltd | Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes |
| IL123998A (en) * | 1998-04-08 | 2004-09-27 | Galmed Int Ltd | Conjugates of bile salts and pharmaceutical preparations containing them |
| US20030083231A1 (en) * | 1998-11-24 | 2003-05-01 | Ahlem Clarence N. | Blood cell deficiency treatment method |
| US8975246B2 (en) | 2001-04-17 | 2015-03-10 | Galmed Research And Development Ltd. | Bile acid or bile salt fatty acid conjugates |
| US7053076B2 (en) | 2001-08-29 | 2006-05-30 | Xenoport, Inc. | Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs |
| ITMI20021025A1 (it) * | 2002-05-14 | 2003-11-14 | Nicox Sa | Farmaci per il trattamento acuto di disfunzioni del circolo venoso epatico e portale |
| US20080026077A1 (en) * | 2002-11-12 | 2008-01-31 | John Hilfinger | Methods and compositions of gene delivery agents for systemic and local therapy |
| US7906137B2 (en) * | 2004-05-21 | 2011-03-15 | Mediplex Corporation, Korea | Delivery agents for enhancing mucosal absorption of therapeutic agents |
| US8304383B2 (en) * | 2005-11-22 | 2012-11-06 | Atheronova Operations, Inc. | Dissolution of arterial plaque |
| US20090035348A1 (en) * | 2005-11-22 | 2009-02-05 | Z & Z Medical Holdings, Inc. | Dissolution of arterial plaque |
| WO2007084549A2 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Filiberto Zadini | Drug-eluting stent with atherosclerotic plaques dissolving pharmacological preparation |
| US20080038385A1 (en) * | 2006-03-13 | 2008-02-14 | Nutracea | Therapeutic uses of an anti-cancer composition derived from rice bran |
| US20070212470A1 (en) * | 2006-03-13 | 2007-09-13 | Nutracea | Therapeutic uses of an anti-cancer composition derived from rice bran |
| US20090305943A1 (en) * | 2006-07-18 | 2009-12-10 | Sven Siegel | Cyclodextrin blends with crystal growth inhibitors |
| CA2685127C (en) | 2007-04-23 | 2019-01-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glycoconjugates of rna interference agents |
| WO2008144458A1 (en) * | 2007-05-15 | 2008-11-27 | Z & Z Medical Holdings, Inc. | Dissolution of arterial cholesterol plaques by pharmacologically induced elevation of endogenous bile salts |
| SI2182954T1 (sl) * | 2007-07-25 | 2019-04-30 | Medizinische Universitat Graz | Uporaba nor-žolčnih kislin pri zdravljenju arterioskleroze |
| CN101367859B (zh) * | 2007-08-17 | 2011-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 脂肪酸胆汁酸偶合物及其医药用途 |
| CZ301037B6 (cs) * | 2007-09-06 | 2009-10-21 | Vysoká škola chemicko-technologická v Praze | Amidové konjugáty steroidních a žlucových kyselin s D-glukosaminem a zpusob jejich prípravy |
| EP2231194B1 (en) | 2007-12-04 | 2017-02-22 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Folate-irna conjugates |
| CA2708173C (en) | 2007-12-04 | 2016-02-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Targeting lipids |
| US20100021538A1 (en) * | 2008-02-29 | 2010-01-28 | Youngro Byun | Pharmaceutical compositions containing heparin derivatives |
| WO2009126933A2 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components |
| CA2779413A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-06-03 | Tufts University | Methods and compositions for inhibiting clostridium difficile spore germination and outgrowth |
| US20120157419A1 (en) * | 2009-02-02 | 2012-06-21 | Tuvia Gilat | Methods and compositions for treating alzheimer's disease |
| GB2480632A (en) | 2010-05-25 | 2011-11-30 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | Preparation of 12-keto and 12-alpha-hydroxy steroids |
| CN102115486B (zh) * | 2009-12-30 | 2015-06-03 | 上海特化医药科技有限公司 | 一种3-β-花生酰胺基-7α,12α,5β-胆烷-24-羧酸的制备方法 |
| TWI572616B (zh) * | 2011-06-16 | 2017-03-01 | 凱瑟拉生物製藥有限公司 | 去氧膽酸之組成物及用途及其相關方法 |
| US20160175324A1 (en) * | 2013-08-08 | 2016-06-23 | Galderm Therapeutics Ltd. | Anti-acne compositions comprising bile acid-fatty acid conjugates |
| DK3077047T3 (da) * | 2013-12-04 | 2019-07-15 | Galmed Res & Development Ltd | Aramcholsalte |
| US11571431B2 (en) | 2013-12-04 | 2023-02-07 | Galmed Research And Development Ltd | Aramchol salts |
| WO2016199137A1 (en) | 2015-06-10 | 2016-12-15 | Galmed Research And Development Ltd. | Low dose compositions of aramchol salts |
| WO2015186126A1 (en) * | 2014-06-01 | 2015-12-10 | Galmed Research And Development Ltd. | Fatty acid bile acid conjugates for treatment of lipodystrophy |
| JOP20200092A1 (ar) | 2014-11-10 | 2017-06-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها |
| IL243707A0 (en) | 2016-01-20 | 2016-05-01 | Galmed Res And Dev Ltd | Treatment to regulate the microbiota in the intestine |
| CN106496300B (zh) * | 2016-10-19 | 2018-05-18 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 花生胆酸及其中间体的制备方法 |
| US11197870B2 (en) | 2016-11-10 | 2021-12-14 | Galmed Research And Development Ltd | Treatment for hepatic fibrosis |
| BR112019009509A2 (pt) * | 2016-11-10 | 2019-07-30 | Galmed Res And Development Ltd | inibição de fibrose em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica |
| US11324820B2 (en) | 2017-04-18 | 2022-05-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (HBV) infection |
| CN110730785B (zh) | 2017-06-07 | 2022-05-17 | 苏州科睿思制药有限公司 | 一种脂肪酸胆汁酸偶合物的晶型及其制备方法和用途 |
| EP3837366A1 (en) | 2018-08-13 | 2021-06-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b virus (hbv) dsrna agent compositions and methods of use thereof |
| IT202000000328A1 (it) | 2020-01-10 | 2021-07-10 | Ice S P A | Metodo di preparazione dell'aramchol |
| CN114524857B (zh) * | 2022-02-22 | 2023-06-30 | 中国科学院微生物研究所 | 胆酸衍生物及其应用 |
| CN116687850A (zh) | 2022-02-24 | 2023-09-05 | 甘莱制药有限公司 | 包含环状膦酸酯化合物的药物组合物及其制备方法与用途 |
| WO2023227723A1 (en) * | 2022-05-26 | 2023-11-30 | Pharmazell Gmbh | An improved process for the preparation of aramchol and salts thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3856953A (en) * | 1973-05-15 | 1974-12-24 | Intellectual Property Dev Corp | Method of treating fatty liver |
| IT1167478B (it) * | 1981-07-24 | 1987-05-13 | Carlo Scolastico | Derivati dell'acido ursodesossicolico |
| IT1167479B (it) * | 1981-07-24 | 1987-05-13 | Carlo Scolastico | Derivati dell'acido chenodesossicolico |
| DE3930696A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel |
| IL123998A (en) * | 1998-04-08 | 2004-09-27 | Galmed Int Ltd | Conjugates of bile salts and pharmaceutical preparations containing them |
| DE19824123A1 (de) * | 1998-05-29 | 1999-12-02 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Gallensäurederivat, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
-
1998
- 1998-04-08 IL IL12399898A patent/IL123998A/en not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-25 PT PT99912026T patent/PT1071702E/pt unknown
- 1999-03-25 TR TR2000/02876T patent/TR200002876T2/xx unknown
- 1999-03-25 DE DE69902647T patent/DE69902647T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 AU AU30515/99A patent/AU742944B2/en not_active Expired
- 1999-03-25 EP EP99912026A patent/EP1071702B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 PL PL343360A patent/PL199271B1/pl unknown
- 1999-03-25 SI SI9930142T patent/SI1071702T1/xx unknown
- 1999-03-25 HU HU0101653A patent/HU229513B1/hu unknown
- 1999-03-25 ES ES99912026T patent/ES2183526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 CN CNB998049034A patent/CN100386339C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 DK DK99912026T patent/DK1071702T3/da active
- 1999-03-25 CZ CZ20003625A patent/CZ300824B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 KR KR1020007010903A patent/KR100615560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 JP JP2000543488A patent/JP5031942B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 EA EA200000888A patent/EA003392B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 BR BRPI9909908A patent/BRPI9909908B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 AT AT99912026T patent/ATE222923T1/de active
- 1999-03-25 ID IDW20001998A patent/ID26042A/id unknown
- 1999-03-25 WO PCT/IL1999/000173 patent/WO1999052932A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-25 NZ NZ507309A patent/NZ507309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 CA CA002325933A patent/CA2325933C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 UA UA2000095546A patent/UA70318C2/uk unknown
-
2000
- 2000-09-29 US US09/675,656 patent/US6395722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-04 NO NO20004998A patent/NO316875B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-23 US US09/693,928 patent/US6384024B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-21 US US10/078,671 patent/US6589946B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA70318C2 (uk) | Жирнокислотні похідні жовчних кислот та похідних жовчної кислоти, фармацевтичний препарат для розчинення холестеринових жовчних каменів і запобігання атеросклерозу, спосіб лікування (варіанти) | |
| ES2214543T3 (es) | Liposacaridos sustituidos utiles en el tratamiento y prevencion de la endotoxemia. | |
| JP5253750B2 (ja) | 免疫系の一般的反応により引き起こされる病態の治療のための医薬組成物 | |
| HU216636B (hu) | Eljárás epesavszármazékok előállítására | |
| ES2237475T3 (es) | Prevencion y tratamiento de una infeccion bacteriana pulmonar o de una exposicion pulmonar sintomatica a endotoxina por inhalacion de farmacos antiendotoxinicos. | |
| AU2007222282A1 (en) | Use of 3,5-seco-4-norcholestane derivatives for obtaining a cytoprotective medicament | |
| EP0003833A2 (de) | Antigenderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| Konikoff et al. | Effects of fatty acid bile acid conjugates (FABACs) on biliary lithogenesis: potential consequences for non-surgical treatment of gallstones | |
| JPH0670080B2 (ja) | マクロファージ活性化作用をもつムラミルペプチド親油性誘導体およびこれを含む薬剤組成物 | |
| Dayal et al. | Studies on N‐nitroso bile acid amides in relation to their possible role in gastrointestinal cancer | |
| EP0092073B1 (en) | Magnesium salt of chenodeoxycholic acid and ursodeoxycholic acid, the process for its preparation, and therapeutic compositions which contain it as active principle | |
| MXPA00009863A (en) | Fatty acid derivatives of bile acids and bile acid derivatives | |
| Dusserre et al. | Effect of hyocholic acid on the prevention and dissolution of biliary cholesterol crystals in mice | |
| WO2024183821A1 (zh) | 可离子化脂质分子及其制备方法和应用 | |
| JP2024528569A (ja) | プラダー・ウィリー症候群を治療するためのカンナビジオール酸エステル | |
| FR2477551A1 (fr) | Nouveaux derives de l'a, a'-trehalose et medicaments les contenant | |
| KR830002059B1 (ko) | 멀아밀-펲타이드형태인 신규 화합물의 제조방법 | |
| JP5201546B2 (ja) | Ｎ‐アセチルシステイン抱合型胆汁酸、それを含有する医薬組成物及びその製造方法 | |
| Zhou | Targeting of drugs to the gastrointestinal epithelia via oral liposomes | |
| GILAT et al. | GALLBLADDER STASIS | |
| WO2012052596A1 (es) | Derivados de gangliósidos y su uso como inhibidores de la division de células tumorales | |
| JPH04364121A (ja) | リポソーム製剤 |