PL199271B1 - Koniugaty kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie - Google Patents
Koniugaty kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL199271B1 PL199271B1 PL343360A PL34336099A PL199271B1 PL 199271 B1 PL199271 B1 PL 199271B1 PL 343360 A PL343360 A PL 343360A PL 34336099 A PL34336099 A PL 34336099A PL 199271 B1 PL199271 B1 PL 199271B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- bile
- acid
- fatty acid
- conjugate
- bile salt
- Prior art date
Links
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 title claims abstract description 62
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 title 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims abstract description 71
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 65
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 65
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 65
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims abstract description 51
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 88
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 45
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 15
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 15
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 10
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000002511 behenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 4
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 abstract description 7
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 7
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 5
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTRMJEVFVTWDIU-KPNWGBFJSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol;hydrate Chemical compound O.C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 GTRMJEVFVTWDIU-KPNWGBFJSA-N 0.000 description 1
- IFABLCIRROMTAN-MDZDMXLPSA-N (e)-1-chlorooctadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCCCl IFABLCIRROMTAN-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl formate Chemical compound ClCCOC=O QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- SGFBLYBOTWZDDE-UHFFFAOYSA-N Choline stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C SGFBLYBOTWZDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- CWNKMHIETKEBCA-UHFFFAOYSA-N alpha-Ethylaminohexanophenone Chemical compound CCCCC(NCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 CWNKMHIETKEBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- QTHQYNCAWSGBCE-UHFFFAOYSA-N docosanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O QTHQYNCAWSGBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- BXZBGYJQEFZICM-UHFFFAOYSA-N icosanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O BXZBGYJQEFZICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- WVJVHUWVQNLPCR-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC WVJVHUWVQNLPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Abstract
Przedmiotem niniejszego wynalazku s a koniugaty kwasu zó lciowego lub soli zó lciowej z kwa- sem t luszczowym (zwane w niniejszym opisie „BAFAC”), zawieraj aca je kompozycja farmaceutyczna, ich zastosowanie do rozpuszczania cholesterolowych kamieni zó lciowych w zó lci, zapobiegania ich powstawaniu lub ponownemu tworzeniu, oraz ich zastosowanie do zmniejszania lub zapobiegania stwardnienia t etnic. Koniugaty s a zwi azkami o wzorze W - X - G, w którym G oznacza rodnik kwasu zó lciowego lub soli zó lciowej, W oznacza jeden lub dwa rodniki nasyconego kwasu t luszczowego, za s X oznacza grup e wiaz ac a pomi edzy wymienionym kwasem zó lciowym lub sol a zó lciow a i kwa- sem(ami) t luszczowym(mi). Koniugacj e korzystnie przeprowadza si e w po lo zeniu 3, 6, 7, 12 i 24 cz a- steczki kwasu zó lciowego lub soli zó lciowej. Kwasy t luszczowe korzystnie s a nasyconymi kwasami t luszczowymi o 14 - 22 atomach w egla. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są koniugaty kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym (zwane w niniejszym opisie „BAFAC”), zawierające je kompozycje farmaceutyczne, ich zastosowanie do rozpuszczania cholesterolowych kamieni żółciowych w żółci, zapobiegania ich powstawaniu lub ponownemu tworzeniu, oraz do zmniejszania lub zapobiegania stwardnienia tętnic.
Podkreślić należy, że określenie kwasy żółciowe i sole żółciowe oznaczają podobne związki i stosuje się je zamiennie.
Kamienie żółciowe występują u około 15% populacji w większości krajów uprzemysłowionych. Większość kamieni żółciowych jest kamieniami cholesterolowymi, to znaczy cholesterol stanowi ich główny składnik. Tym samym, cholesterolowe kamienie żółciowe stanowią poważny problem zdrowotny. Żółć często jest przesyconym roztworem cholesterolu, co przyczynia się do krystalizacji. Zapobieganie krystalizacji cholesterolu w żółci będzie zapobiegało tworzeniu cholesterolowych kamieni żółciowych lub ich ponownemu powstawaniu po zabiegach kruszenia kamieni, rozpuszczania kamieni lub ich operacyjnego usuwania. Czas przebywania świeżo wydzielonej żółci w pęcherzyku żółciowym jest krótki - wynosi mniej niż 12 - 24 godziny. Zapobieganie krystalizacji cholesterolu w żółci w tym czasie powinno zapobiegać tworzeniu kamieni żółciowych.
Stwierdzono, że cholesterolowe kamienie żółciowe można rozpuszczać środkami medycznymi i zapobiegać ich ponownemu tworzeniu przy uż yciu pewnych soli ż ó łciowych, takich jak kwas chenodezoksycholowy lub kwas ursodezoksycholowy. Jednakże, leczenie z wykorzystaniem soli żółciowych charakteryzuje niska skuteczność, długi czas stosowania i zostało w przeważającym stopniu zaprzestane. Dlatego pożądana jest bardziej skuteczna metoda leczenia.
Ostatnie prace wykazują wielką rolę fosfolipidów w zwiększeniu rozpuszczalności cholesterolu w żółci. (T.Gilat i współpracownicy, Biochimica et Biophysica Acta 1286, (1996), 95-115; Y.Ringel i współ pracownicy, Biochimica et Biophysica Acta 1390, (1998), 293-300); oraz J.Hepatology, 28, (1998), 1008-1014) . Fosfolipidy są głównym lub jedynym składnikiem rozpuszczających cholesterol lipidowych agregatów w żółci. Stwierdzono, że stopniowe dodawanie fosfolipidów do żółci stopniowo wydłuża czas powstawania zarodków kryształów cholesterolu w żółci (Z.Halpern i współpracownicy, Gut 34, (1993) 110-115).
Przedstawiono główne zależności pomiędzy budową pewnych fosfolipidów i ich mocą hamowania krystalizacji cholesterolu w żółci ludzkiej lub modelowej. Fosfolipidy różnią się pomiędzy sobą głównie obecnością kwasów tłuszczowych w stereospecyficznej pozycji sn-1 i/lub sn-2 i budową ich reszt kwasowych. Stwierdzono, że główne wydłużenia czasu powstawania zarodków krystalizacji i główne zmniejszenia w szybkości wzrostu kryształów cholesterolu oraz wielkości łącznej masy krystalicznej uzyskiwano przez zmianę rodzaju cząsteczki fosfolipidu bez zmiany absolutnej lub względnej ilości fosfolipidów. Krystalizację cholesterolu znacznie opóźniano, gdy stosowano kwas tłuszczowy nasycony sn-2, oraz gdy resztę kwasową stanowiła seryna zamiast choliny, i tym podobne (Y.Ringel i jego współpracownicy, praca cytowana powyżej).
Wykazano również, że różne składniki fosfolipidów same z siebie (bez angażowania całej cząsteczki fosfolipidu), na przykład, nasycone kwasy tłuszczowe, takie jak kwas palmitynowy lub kwas stearynowy; lub fosfatydylogliceryna wykazują silną aktywność hamowania krystalizacji cholesterolu.
Tak więc, zwykle wzbogacając żółć ludzką w fosfolipidy lub w specyficzne fosfolipidy lub w ich składniki, takie jak kwasy tłuszczowe można znacznie zatrzymać krystalizację cholesterolu w żółci i uzyskać pożądany rezultat.
Problemem jest sposób w jaki można wzbogacić żółć ludzką w warunkach in vivo w fosfolipidy lub ich składniki. Jeśli sole żółciowe podaje się ludziom to są one bardzo skutecznie absorbowane, wychwytywane przez wątrobę i wydzielane do żółci. Stosuje się to również do syntetycznych analogów soli żółciowych. W organizmie występują specyficzne i bardzo skuteczne mechanizmy transportu służące tym celom. Tak więc, jeśli kwas ursodezoksycholowy (który normalnie występuje w żółci ludzkiej w minimalnych ilościach) podaje się regularnie to jest on absorbowany i wydzielany do żółci i ewentualnie stanowi 30 - 50% zawartości kwasów żółciowych. Jednakże, jak wykazano powyżej, terapia prowadzona za pomocą soli żółciowych nie jest zadowalająca dla rozpuszczania cholesterolu w kamieniach żółciowych.
Fosfolipidy i ich składniki są dobrze absorbowane i przyjmowane przez wątrobę. Jednak wydzielanie fosfolipidów do żółci jest ściśle regulowane przez wątrobę i tylko ograniczone ilości i niektóre rodzaje fosfolipidów są wydzielane do żółci w powiązaniu z wydzielanymi solami żółciowymi i cholePL 199 271 B1 sterolem. Obecnie nie ma skutecznej metody ilościowego lub jakościowego regulowania składu fosfolipidów w żółci ludzkiej w kierunku pożądanych wartości. Gdy zawarte w pokarmie fosfolipidy docierają do wątroby, to mogą być w niej metabolizowane i wydzielane do krwi lub przechowywane w wątrobie. Tylko niewielkie ilości i wybrane rodzaje wydzielane są do żółci, przy jednocześnie minimalnych możliwościach ich modulowania.
Tym samym, pożądanym jest znalezienie zadowalającej metody przenoszenia fosfolipidów lub pewnych ich składników do żółci w celu poprawienia rozpuszczalności cholesterolu w żółci i zapobiegania tworzeniu cholesterolowych kamieni żółciowych lub rozpuszczania istniejących już kamieni żółciowych.
Zgodnie z izraelskim opisem patentowym numer 95668 i odpowiadającym mu opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki znane są pochodne kwasu żółciowego o wzorze ogólnym I:
W - X - G w którym G oznacza rodnik kwasu żółciowego, W oznacza aktywną grupę leku oraz X oznacza wiązanie bezpośrednie lub grupę wiążącą pomiędzy wymienionym rodnikiem kwasu żółciowego i aktywną grupą związku. W wymienionych opisach patentowych zamieszczono długą listę podstawników lecz nie wyszczególniono W jako rodnika kwasu tłuszczowego, ani nasyconego ani nienasyconego, to znaczy wymienione opisy patentowe nie wymieniają żadnych pochodnych BAFAC.
Ponadto, wśród wszystkich przedmiotów wymienionych opisów patentowych nie można znaleźć, aby jakikolwiek z wymienionych związków mógł być zastosowany do zwiększenia rozpuszczalności żółciowego cholesterolu, w celu zapobiegania tworzeniu się cholesterolowych kamieni żółciowych, czy do rozpuszczania już istniejących cholesterolowych kamieni żółciowych, oraz w celu zmniejszenia lub zapobiegania stwardnienia tętnic.
Obecnie stwierdzono, że kwasy lub sole żółciowe skoniugowane z kwasami tłuszczowymi (nasyconymi lub nienasyconymi) przez wiązanie o wzorze -NH- (BAFAC) mogą służyć jako nośniki do transportu kwasów tłuszczowych do żółci, przy użyciu bardzo skutecznej wewnątrzwątrobowej cyrkulacji kwasów i soli żółciowych.
Wiązanie estrowe pomiędzy kwasem(ami) tłuszczowym(ymi) i kwasem żółciowym jest nieodpowiednie, ponieważ może ulegać zerwaniu w wyniku działania soków trawiennych i bakterii jelitowych w czasie absorpcji i wewnętrznowątrobowej cyrkulacji. Tylko nietknięta frakcja BAFAC będzie utrzymywała się w żółci.
Stwierdzono również, że BAFAC są absorbowane z jelita, wychwytywane przez wątrobę i wydzielane do żółci. Wymienione BAFAC poprawiają rozpuszczanie cholesterolu w żółci i znacznie opóźniają jego krystalizację. Tym samym, wymienione BAFAC są czynnikami użytecznymi jako środki zapobiegające tworzeniu lub ponownemu powstawaniu cholesterolowych kamieni żółciowych oraz rozpuszczające cholesterolowe kamienie żółciowe.
Podawanie BAFAC wywołuje również hamujący wpływ na krystalizowanie cholesterolu w drzewie naczyniowym. W warunkach fizjologicznych, strawione kwasy lub sole żółciowe są absorbowane w jelitach, przenoszone przez ż yłę wrotną do wątroby i wydzielane z żółcią do jelita. Tym samym, krążą one zgodnie z wewnętrzną cyrkulacją wątrobową i tylko w niewielkiej ilości docierają do krążenia ogólnoustrojowego (drzewo naczyniowe). BAFAC zachowują się podobnie jak lipidy, które po jelitowej absorpcji przenoszone są z limfą do krążenia ogólnoustrojowego. BAFAC przenoszone są zarówno przez limfę jak i przez żyłę wrotną. Obie te drogi przechodzą przez wątrobę i powodują wydzielanie do żółci. W każdej cyrkulacji wewnętrznowątrobowej są one wydzielane do jelit i ponownie częściowo wchłaniane przez limfę i zawracane do naczyń krwionośnych przed wprowadzeniem do wątroby. Dziennie powtarza się 10 - 12 cykli cyrkulacji wewnętrznowątrobowej i końcowym efektem jest zawrócenie BAFAC do naczyń krwionośnych.
Podawanie BAFAC doustnie w podzielonych dawkach w czasie doby będzie powodowało zwiększenie tego działania. Potwierdzono hamujące działanie BAFAC na krystalizację cholesterolu i jego skuteczność w rozpuszczaniu istniejących kryształów cholesterolu. Tym samym, potwierdzono ich wartość jako czynnika zmniejszającego i/lub zapobiegającego krystalizacji cholesterolu w drzewie naczyniowym, to znaczy wpływającego na stwardnienie tętnic.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są koniugaty kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym, o wzorze ogólnym II
W - X - G w którym G oznacza rodnik kwasu żółciowego lub soli ż ółciowej, W oznacza jeden lub dwa rodniki kwasu tłuszczowego oraz X oznacza grupę wiążącą pomiędzy wymienionym rodnikiem kwasu
PL 199 271 B1 żółciowego lub soli żółciowej i kwasem(ami) tłuszczowym(ymi), przy czym wspomnianą grupą wiążącą jest -NH-.
Korzystnie kwasy żółciowe wybrane są z grupy obejmującej kwas cholowy, kwas chenodezoksycholowy, ursodezoksycholowy, dezoksycholowy oraz ich pochodne i ich analogi.
Korzystnie kwas żółciowy jest sprzężony z glicyną, tauryną lub odpowiednim aminokwasem.
Korzystnie rodnik kwasu tłuszczowego wprowadzono w położeniu 3 cząsteczki kwasu żółciowego.
Korzystnie rodnik kwasu tłuszczowego wprowadzono w położeniu wybranym spośród położeń 6, 7, 12 i 24 w cząsteczce kwasu żółciowego.
Korzystnie rodnik kwasu tłuszczowego wprowadzono do kwasu żółciowego w konfiguracji α lub β.
Korzystnie kwasy tłuszczowe są nasyconymi kwasami tłuszczowymi o 6 do 26 atomach węgla.
Korzystniej nasycone kwasy tłuszczowe posiadają 14 do 22 atomów węgla.
Korzystniej nasycony kwas tłuszczowy jest wybrany spośród kwasu behenylowego, kwasu arachidylowego, kwasu stearynowego, kwasu palmitynowego i kwasu mirystynowego.
Korzystnie koniugat kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym stanowi kwas
3e-behenyloamido-7a,12a-dihydroksy-5-cholan-24-owy.
Korzystnie koniugat kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym stanowi kwas
3e-arachidyloamido-7a,12a-dihydroksy-5-cholan-24-owy.
Korzystnie koniugat kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym stanowi kwas 3e-stearyloamido-7a,12a-dihydroksy-5-cholan-24-owy.
Korzystnie koniugat kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym stanowi kwas 3e-palmityloamido-7a,12a-dihydroksy-5-cholan-24-owy.
Korzystnie koniugat kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym stanowi kwas 3e-mirystyloamido-7a,12a-dihydroksy-5-cholan-24-owy.
Korzystnie koniugat kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym stanowi N-(karboksymetylo)-3e-stearyloamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-amid.
Korzystnie W oznacza dwa kwasy tłuszczowe sprzężone w położeniu 3 i 7 cząsteczki kwasu żółciowego.
Przedmiot wynalazku stanowi również kompozycja farmaceutyczna zdolna do rozpuszczania cholesterolowych kamieni żółciowych w żółci i zapobiegania ich powstawaniu oraz zdolna do zapobiegania i/lub zmniejszania stwardnienia tętnic, charakteryzująca się tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym o wzorze ogólnym II jak określono powyżej.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest w postaci wybranej z grupy obejmującej tabletkę, kapsułkę, roztwór i emulsję.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera dodatkowo i związek wybrany z grupy obejmującej nośnik, rozpuszczalnik, emulgator, czynnik zwiększający absorpcję i inhibitor syntezy cholesterolu lub wydzielania go do żółci.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera 0,1 - 1,5 g składnika aktywnego.
Wynalazek dotyczy także zastosowania koniugatu kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym jak określono powyżej lub kompozycji farmaceutycznej jak określono powyżej do rozpuszczania cholesterolowych kamieni żółciowych w żółci i zapobiegania ich powstawaniu.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym jak określono powyżej lub kompozycji farmaceutycznej jak określono powyżej do zapobiegania i/lub zmniejszania stwardnienia tętnic.
Jako odpowiednie kwasy żółciowe można wymienić, na przykład, kwas cholowy, kwas chenodezoksycholowy, kwas ursodezoksycholowy, kwas dezoksycholowy, ich pochodne, ich analogi i tym podobne. Stosowane kwasy żółciowe mogą być nieskoniugowane lub, podobnie jak w żółci, skoniugowane z glicyną, tauryną lub z odpowiednim aminokwasem. Takie możliwości zawarte są w definicji kwasu żółciowego i są w zakresie niniejszego wynalazku. Koniugacja rodnikiem kwasu tłuszczowego w większości przeprowadzona jest w położeniu 3 cząsteczki w zależności od stosowanego kwasu żółciowego. Możliwe jest również przeprowadzenie koniugacji rodnikiem kwasu tłuszczowego w innych położeniach, na przykład 6, 7, 12 i 24. Jeśli kwas żółciowy jest skoniugowany z glicyną lub tauryną, to koniugacja z rodnikiem kwasu tłuszczowego nie może być przeprowadzona w położeniu 24. Koniugacja pomiędzy rodnikiem kwasu tłuszczowego i kwasu żółciowego może być w konfiguracji α lub β.
Korzystnymi kwasami tłuszczowymi są nasycone kwasy tłuszczowe o 18 - 22 atomach węgla. Korzystnymi nasyconymi kwasami tłuszczowymi są kwas behenylowy, kwas arachidylowy i kwas stearynowy.
PL 199 271 B1
Jeśli W oznacza dwa rodniki kwasu tłuszczowego to są one skoniugowane odpowiednio w położeniu 3 i 7.
Kompozycję według wynalazku należy podawać raz dziennie, korzystnie przed snem. Można również podawać w dawkach podzielonych w czasie doby.
Niniejszy wynalazek będzie zilustrowany poniżej za pomocą towarzyszących przykładów i rysunków.
Objaśnienie rysunków:
Figura 1A przedstawia etapy przeprowadzenia koniugacji kwasu cholowego (w położeniu C-3) z: kwasem behenylowym (C-22), kwasem arachidowym (C-20) i kwasem stearynowym (C-18).
Figura 1B przedstawia etapy syntezy glicynowego koniugatu stearoilo-cholanu.
Figura 1C przedstawia skoniugowanie oleilocholanu.
Figura 1D przedstawia skoniugowanie kwasu ursodezoksycholowego z dwoma cząsteczkami kwasu stearynowego w położeniu C-3 i C-7 cząsteczki kwasu żółciowego.
Figura 2 przedstawia krystaliczną masę cholesterolową. Roztwór modelowej żółci. Wpływ BAFAC zawierającego reszty kwasu stearynowego (C-18) i kwasu arachidowego (C-20) skoniugowanych z kwasem cholowym (przy C-3). Badane związki zastąpiły 20% molowych NaTC w kontrolnym roztworze.
Figura 3 przedstawia czas obserwacji krystalizacji. Roztwór modelowej żółci. Wpływ związków przedstawionych na rysunku fig. 2.
Figura 4 przedstawia krystaliczną masę cholesterolową w wzbogaconej żółci ludzkiej po 22 dniach inkubacji. Wpływ 5 mM stearoilo-(C-18)-cholanu i arachidylo-(C-20)-cholanu dodanych do żółci w porównaniu z kontrolną żółcią i żółcią z dodatkiem 5 mM kwasu cholowego.
Figura 5 przedstawia czas tworzenia zarodków krystalizacji dla żółci modelowych. Wpływ zastąpienia 20% molowych NaTC równomolowymi ilościami szeregu BAFAC obejmującego stearoilo-(C-18)-cholan, arachidylo-(C-20)-cholan i distearoiloursodezoksycholan w porównaniu z modelową żółcią z zastą pieniem i bez zastę powania 20% NaTC kwasem cholowym.
Figury 6A i 6B przedstawiają stężenia stearoilo-(C-18 )-cholanu u chomików po czasie 1, 2 i 3 godziny po podaniu 30 mg. Stężenia oznaczano w krwi serca, krwi z żyły wrotnej i w żółci z pęcherzyka żółciowego.
P r z y k ł a d I
Kwas 3e-behenyloamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owy (fig. 1A-3) (a) 1,15 g estru metylowego kwasu 3e-amino-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owego (fg. 1A-1) [patent francuski numer 1017756, 18 grudnia 1952, Chemical Abstracts, 52:1293c] rozpuszczono w 30 ml bezwodnego dimetyloformamidu i w czasie mieszania poddano działaniu 15 ml trietyloaminy. Do otrzymanego roztworu wkroplono roztwór 1,13 g chlorku behenoilu w 10 ml dimetyloformamidu, po czym mieszanie kontynuowano przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, ekstrahowano chlorkiem metylenu, organiczną warstwę suszono nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano do sucha i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (6:4 i 8:2) i uzyskując 0,8 g estru metylowego kwasu 3e-behenyloamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owego (fig. 1A-2).
1H - NMR (CDCl3) δ, ppm : 0,69(s, CH3-18), 0,88(t, J=1Hz, CH3-23), 0,95(s, CH3-19), 0,99(d, J=3Hz, CH3-21), 1,25, 1,14(s, CH2)20), 2,14(t, J=5Hz, CH3-behenylo), 3,67(s-COOCH3), 3,91(d, J=1,5Hz, CH-7), 3,96(s, J=4Hz, CH-12), 3,99(m, CH-3), 5,60(d, J=4, 5Hz, -CH2CO-).
(b) Powyższy ester metylowy w ilości 0,45 g rozpuszczono w 20 ml metanolu, potraktowano 2 ml 1 normalnego roztworu wodorotlenku sodu i utrzymywano w czasie 24 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie metanol oddestylowano, dodano 10 ml wody i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Frakcję wodną zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym, otrzymany osad o barwie białej przemywano wodą i uzyskano 0,41 g czystego kwasu 3e-behenyloamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owego (fig. 1A-3).
P r z y k ł a d II
Kwas 3e-arachidyloamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owy (fig. 1A-5) (a) 1,0 g estru metylowego kwasu 3e-amino-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owego (fig. 1A-1) [patrz przykład I] rozpuszczono w 30 ml bezwodnego dimetyloformamidu i w czasie mieszania potraktowano 15 ml trietyloaminy. Następnie do otrzymanego roztworu wkroplono 1,0 g chlorku arachidoilu w 10 ml dimetyloformamidu i mieszanie kontynuowano przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, ekstrahowano chlorkiem metylenu, frakcje organiczne suszono nad siarczanem sodu, zatężono do sucha i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny octanu etylu i hek6
PL 199 271 B1 sanu (6:4 i 8:2), uzyskując 0,6 g estru metylowego kwasu 3e-arachidyloamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owego (fig. 1A-4).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0,70(s, CH3-18), 0,88(t, J=6Hz, CH3-23), 0,95(s, CH3-19), 0,99(d, J=3Hz, CH3-21), 1,25, 1,14[(s, CH2)18], 2,14(t, J=5Hz, CH3-arachidylo), 3,67(s-COOCH3), 3,91(d, J=1,5 Hz, CH-7), 3,96(t, J=4Hz, CH-12), 4,4(m, CH-3), 5,60(d, J=4,5Hz,-CH2CONH).
(b) 0,5 g estru metylowego kwasu 3e-arachidyloamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owego (fig. 1A-4) rozpuszczono w 20 ml metanolu, potraktowano 2 ml 1 normalnego roztworu wodorotlenku sodu i utrzymywano w czasie 24 godzin w temperaturze pokojowej. Metanol oddestylowano, dodano 10 ml wody i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Frakcję wodną zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym, otrzymany osad o barwie białej przemywano wodą i uzyskano 0,7 g czystego kwasu 3e-arachidyloamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owego (fig. 1A-5).
P r z y k ł a d III
Kwas 3e-stearyloamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owy (fig. 1A-7)
Sposób 1 (a) 1,15 g estru metylowego kwasu 3e-amino-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owego (fig. 1A-1) [patrz przykład I]rozpuszczono w 30 ml bezwodnego dimetyloformamidu i w czasie mieszania potraktowano 15 ml trietyloaminy. Do otrzymanego roztworu wkroplono 1,13 g chlorku stearoilu w 10 ml dimetyloformamidu i mieszanie kontynuowano przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano chlorkiem metylenu, frakcję organiczną suszono nad siarczanem sodu, odparowano do sucha i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny octanu etylu i heksanu (6:4 i 8:2), uzyskując 0,68 g estru metylowego kwasu 3e-stearyloamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owego (fig. 1A-6).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0,69(s, CH3-18), 0,88(t, J=1Hz, CH3-23), 0,95(s, CH3-19), 0,99(t, J=3Hz, CH3-21), 1,25, 1,44[(s, CH2)16], 2,14(t, J=5Hz, CH3-stearylo), 3,67(s-COOCH3), 3,91(d, J=1, 5Hz, CH-7), 3,99(m, CH-3), 4,4(m, CH-3), 5,60(d, J=4,5Hz, -CH2CONH).
(b) 0,45 g estru metylowego kwasu 3e-stearyloamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owego (fig. 1A-6) rozpuszczono w 20 ml metanolu, poddano działaniu 2 ml 1 normalnego roztworu wodorotlenku sodu i utrzymywano w czasie 24 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie metanol oddestylowano, dodano 10 ml wody i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Frakcję wodną zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym, otrzymany osad o barwie białej przemyto wodą i uzyskano 0,41 g kwasu 3e-stearyloamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owego (fig. 1A-7). Temperatura topnienia 63 - 65°C.
Sposób 2
2,5 g kwasu 3e-amino-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owego (uzyskanego sposobem opisanym przez Kramer'a i jego współpracowników, J. of Lipid Research 24, 910, 1983) rozpuszczono w acetonitrylu i dodano do mieszanego roztworu 1,2 g kwasu stearynowego i 3,6 g N-hydroksysukcynamidu w tym samym rozpuszczalniku. Po czasie 8 godzin osad odsączono, przemyto rozpuszczalnikiem i odparowano do sucha. Pozostałość dodano do roztworu 1,2 g kwasu stearynowego w 10 ml mieszaniny N-metylomorfoliny i N,N'-dimetyloformamidu (1:3). Całość utrzymywano w temperaturze pokojowej przez noc, roztwór rozcieńczono wodą, ekstrahowano octanem etylu i uzyskano 0,6 g kwasu (fig. 1A-7), identycznego z otrzymanym według sposobu 1.
Sposób 3
Roztwór 6 g chlorku stearoilu wkroplono do mieszanego roztworu 1,6 g aminy (fig. 1B-18) w toluenie w temperaturze 0°C i utrzymywano w tej temperaturze w czasie 1 godziny. Otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C w czasie następnej godziny, zakwaszono 3 normalnym kwasem solnym, następnie sączono, stałą substancję przemyto wodą i suszono w temperaturze 45°C, uzyskując kwas (fig. 1A-7), identyczny z opisanym powyżej.
P r z y k ł a d IV
N-karboksymetyloamid kwasu 3e-stearyloamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owego (fig. 1B-17).
(a) 0,5 g kwasu 3e-stearyloamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholanowego (fig. 1A-7) rozpuszczono w 25 ml bezwodnego 1,4-dioksanu i oziębiono do temperatury -10°C. Mieszany roztwór potraktowano 0,5 ml trietyloaminy, następnie 0,085 ml mrówczanu chloroetylu i mieszanie kontynuowano w tej temperaturze w czasie 15 minut. Pozostawiono roztwór w celu ogrzania do temperatury pokojowej, potraktowano 0,1 ml trietyloaminy, dodano 14 g chlorowodorku estru etylowego glicyny i pozostawiono w czasie nocy. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, ekstrahowano octanem etylu i przemyto wodą. Ekstrakt odparowano do sucha i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaPL 199 271 B1 niny octanu etylu i heksanu 60:40, czystego octanu etylu i następnie mieszaniny octanu etylu i metanolu w stosunku 9:1, uzyskując 0,27 g produktu (fig. 1B-16).
(b) 0,27 g powyższego związku rozpuszczono w 20 ml metanolu i potraktowano 2 ml 1 normalnego roztworu wodorotlenku sodu. Po czasie 24 godzin metanol oddestylowano prawie do sucha, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano octanem etylu. Frakcję wodną zakwaszono 1 normalnym kwasem solnym, otrzymany osad przemyto wodą i suszono, uzyskując 0,24 g czystego produktu (fig. 1B-17).
P r z y k ł a d V
Kwas 3e-oleiloamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owy (fig. 1C-20) (a) 1,6 g estru metylowego kwasu 3e-amino-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owego (fig. 1A-1) rozpuszczono w 30 ml bezwodnego dimetyloformamidu i w czasie mieszania potraktowano 3 ml trietyloaminy. Do otrzymanego roztworu wkroplono 1,38 g chlorku oleilu w 10 ml bezwodnego dimetyloformamidu i otrzymany roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu, frakcję organiczną oczyszczano za pomocą przemycia rozcieńczonym kwasem solnym, roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wodą. Roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny octanu etylu i heksanu (4:6 i 10:8), uzyskując 1,8 g estru metylowego (fig. 1C-19).
(b) Roztwór 1,2 g estru metylowego w 20 ml metanolu, w temperaturze pokojowej potraktowano 5 ml 1 normalnego roztworu wodorotlenku sodu i utrzymywano w czasie 48 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie metanol oddestylowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml wody i trzykrotnie ekstrahowano po 25 ml octanem etylu. Frakcję wodną zakwaszono kwasem solnym i odsączono otrzymany osad. Pozostałość tę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny octan etylu : heksan : kwas octowy (10:4:0,3) i uzyskano 0,3 g kwasu 3e-oleiloamido-7a, 12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owego (fig. 1C-20).
P r z y k ł a d VI
Kwas 3e,7a-distearyloamido-5e-ursodezoksycholan-24-owy (fig. 1D-26) (a) 20 g kwasu ursodezoksycholan-24-owego rozpuszczono w 200 ml absolutnego metanolu, potraktowano 1 ml stężonego kwasu siarkowego i mieszano w czasie 24 godzin. Większość rozpuszczalnika oddestylowano, pozostałość wylano do wody i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny przemyto roztworem wodorowęglanu sodu i chlorku sodu, po czym zatężono do sucha, uzyskując 19,5 g estru metylowego kwasu 3a,7e-dihydroksy-5e-ursodezoksycholan-24-owego (fig. 1D-21) 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0,66(s, CH3-18), 0,90(t, J=1Hz, CH3-23), 0,93(s, CH3-19), 0,94(d, J=3Hz, CH3-21), 3,58(m, CH-3, CH-7), 3,65(s-COOCH3).
(b) 4,06 g estru metylowego (fig. 1D-21) rozpuszczono w 30 ml bezwodnej pirydyny i ochłodzono do temperatury 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano i w czasie 15 minut wkraplano do niej roztwór 1,49 g chlorku metanosulfonylu w 5 ml pirydyny. Całość przechowywano w czasie 3 godzin w tej samej temperaturze, mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto kwasem solnym, roztworem wodorowęglanu sodu i chlorku sodu, sączono i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawierającą cztery związki poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny octanu etylu i heksanu. Związek mniej polarny w ilości 5,3 g był pożądanym estrem metylowym kwasu 3a,7e-dimesylo-5e-ursodezoksycholan-24-owego. (fig. 1D-22).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0,65(s, CH3-18), 0,90(d, J=4Hz, CH3-23), 0,97(s, CH3-19), 1,2(t, J=3Hz, CH3-21), 2,97(s, CH3SO2), 2,98(s, CH3SO2), 3,64(s, CH3SO2), 4,09(q, J=12Hz, H-7), 4,62(m, H-7).
(c) 5, 65 g dimetylowej pochodnej rozpuszczono w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, potraktowano bezwodnym azydkiem sodu i ogrzewano w temperaturze 130°C w czasie 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wylano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto roztworem octanu sodu i chlorku sodu, sączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4,6 g estru metylowego kwasu 3e,7a-diazydo-5e-ursodezoksycholan-24-owego (fig. 1D-23).
(d) 4,5 g związku diazydkowego (fig. 1D-23) rozpuszczono w 120 ml metanolu, do którego dodano 150 mg 5% palladu osadzonego na węglu i poddano uwodornieniu pod ciśnieniem atmosferycznym w czasie 4 dni. Uwodornienie powtarzano z dodatkowymi 150 mg 5% palladu osadzonego na węglu. Uwodornioną mieszaninę przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3 g estru metylowego kwasu 3e,7a-diamino-5e-urso-dezoksycholan-24-owego (fig. 1D-24).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0,65(s, CH3-18), 0,92(d, J=4Hz, CH3-23), 0,96(s, CH3-19), 1,2(t, J=3Hz, CH3-21), 3,68(s, COOCH3), 3,72, 3,95(m, 2H-7,3).
PL 199 271 B1 (e) 1,47 g estru metylowego kwasu 3e,7a-diamino-5e-ursodezoksycholan-24-owego (fig. 1D-24) rozpuszczono w 50 ml bezwodnej mieszaniny 1:1 dimetylosulfotlenku i dimetyloformamidu, potraktowano 2 ml trietyloaminy i 30 mg dimetyloaminopirydyny i 5,1 g bezwodnika stearynowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 50°C, mieszano w czasie 18 godzin, wylano do mieszaniny wody z lodem i trzykrotnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kwasem solnym, roztworem wodorowęglanu sodu i chlorku sodu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika organicznego uzyskano 2,05 g olejowej pozostałości. Rozdział prowadzony na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny octanu etylu i heksanu (1:4) pozwala uzyskać szereg frakcji, z których jedna w ilości 80 mg zawiera pożądany ester metylowy kwasu 3e,7a-distearyloamido-5e-ursodezoksycholan-24-owego (fig. 1D-25), co potwierdzono za pomocą jego widma masowego i widma magnetycznego rezonansu jądrowego.
MS FAB: MH+ 937 (MW) 936) 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0,66(s, CH3-18), 0,86(d, J=4Hz, CH3-23), 0,96(s, CH3-19), 1,2(t, J=3Hz, CH3-21), 1,26[s (CH2)16], 3,64(s, COOCH3), 3,05(d, J=7Hz, H-7), 5,75(m, H-3).
(f) 78 mg estru metylowego (fig. 1D-25) rozpuszczono w 20 ml metanolu, potraktowano 2 ml 1 normalnego wodorotlenku sodu i utrzymywano w czasie 48 godzin w temperaturze pokojowej. Metanol oddestylowywano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 25 ml wody, przesączono i następnie zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym uzyskując osad zawierający kwas 3e,7a-distearyloamido-5e-ursodezoksycholan-24-owy (fig. 1D-26).
P r z y k ł a d VII
Materiały i metody
Cholesterol (Sigma, St. Louis, Mo.) dwukrotnie krystalizowano z gorącego etanolu; Na-taurocholan (Na-TC; Sigma, St. Louis, Mo.) dwukrotnie krystalizowano z etanolu i eteru (J.L Pope, J. Lipid Res. 8, (1967) 146-147); lecytyna z żółtka jaja (EYL) (Avanti Polar Lipids, Alabaster, Al.) stosowano bez dalszego oczyszczania. Wszystkie lipidy stosowane w tym badaniu były o czystości standardów TLC.
1. Przygotowanie żółci
A. Żółć modelowa
Mieszaninę EYL, cholesterolu i Na-TC rozpuszczano w mieszaninie chloroformu i metanolu (2:1 objętościowo-objętościowe), suszono pod azotem w temperaturze pokojowej, liofilizowano przez noc i utrzymywano w temperaturze -20°C w atmosferze argonu do zastosowania. Roztwory żółci modelowej przygotowano za pomocą zawieszenia wysuszonych lipidów w 150 mM NaCl, 1,5 mM EDTA dwusodowej, 50 mM Tris-HCl o wartości pH 8,0 i inkubowania tej zawiesiny w temperaturze 55°C w czasie 1 godziny. Rozpuszczoną żółć modelową inkubowano w zatopionych fiolkach pod argonem w temperaturze 37°C w czasie trwania doświadczenia. Codziennie oznaczano próbki modelowej żółci.
Wszystkie preparaty modelowe przygotowano trzykrotnie i przechowywano w tych samych warunkach w czasie przeprowadzania doświadczenia.
Skład żółci modelowej:
cholesterol 15 mM, EYL 30 mM, Na-TC 150 mM.
Inne badane roztwory żółci modelowej przygotowywano za pomocą dodania lub zastąpienia (10 - 20%) EYL lub Na-TC przez syntetyczny koniugat kwasu żółciowego (PalC).
B. Naturalna żółć z ludzkiego pęcherzyka żółciowego
Naturalną żółć z ludzkiego pęcherzyka żółciowego uzyskano w czasie operacji od pacjentów z cholesterolową kamicą pęcherzyka żółciowego. Żółć pobraną od kilku pacjentów wzbogacono w cholesterol za pomocą inkubowania z wysuszonym cholesterolem lub za pomocą zmieszania ze stężoną żółcią modelową przed zastosowaniem w doświadczeniach, w celu ułatwienia krystalizacji.
2. Badanie tworzenia się i wzrostu kryształów cholesterolu
2.1. Próba obserwowania czasu krystalizacji (COT)
COT (zwaną także „czas powstawania zarodków krystalizacji”) określano sposobem opisanym przez Holan'a i jego współpracowników w Gastroenterology 77, (1979) 611-617. Próbki z każdej żółci modelowej badano codziennie za pomocą mikroskopii w świetle spolaryzowanym. COT określano jako początkowy czas wykrycia przynajmniej trzech kryształów monohydratu cholesterolu w polu widzenia mikroskopu przy powiększeniu 100-krotnym.
2.2. Próba szybkości wzrostu kryształów (CGR)
Wzrost kryształów obserwowano spektrofotometrycznie, przy użyciu czytnika mikropłytek (SPECTRA-STL, Austria) (G.J. Somjen i jego współpracownicy, J. Lipid Res. 38, (1977) 1048-1052). Próbki (50 μθ roztworów lipidu mieszano i silnie wytrząsano z równoważnymi objętościami Na-taurodezoksycholanu (200 mM), w mikropłytkowych wgłębieniach. Po czasie 60 minut w temperaturze
PL 199 271 B1 pokojowej, mikropłytki wytrząsano ponownie i mierzono absorbancję każdej z nich przy 405 nm. Każdy model przygotowywano trzykrotnie i pomiar wykonywano dwukrotnie.
Wyniki zbierano i analizowano przy użyciu osobistego komputera kompatybilnego IBM i z jego pomocą obliczano gęstość optyczną (OD), średnio dla trzech doświadczeń. Wykreślano krzywe przedstawiające średnie zmiany OD dla każdego z roztworów. Nachylenie stromego obszaru krzywej oznaczano za pomocą dopasowywania liniowej regresji dla przynajmniej trzech pomiarów i definiowano jako CGR. Dla każdego modelu obliczano różnice CGR i OD pomiędzy dniem 0 i dniem 14.
2.3. Pomiar masy krystalicznej
Przeprowadzano chemiczną analizę cholesterolu w każdej z próbek w ostatnim dniu doświadczenia (dzień 14) sposobem wymienionym powyżej (patrz praca G.J. Somjen). Próbki pobierano z mikropłytek, poddawano wirowaniu w urządzeniu Airfuge (Beckman) przy 70 000 obrotów/minutę w czasie 5 minut. Oddzielne badania przeprowadzano na całej próbce (przed wirowaniem) i oddzielne na roztworze supernatantu. Ilość cholesterolu w wytrąconych pastylkach obliczano za pomocą odejmowania ilości roztworów supernatantu od całej ilości. Krystaliczny charakter pastylek potwierdzono za pomocą mikroskopii w świetle spolaryzowanym. Masę krystaliczną mierzono również spektrofotometrycznie, jako różnicę OD pomiędzy dniem 0 i dniem 14 inkubowania.
3. Dane analityczne
Każdą dyspersję lipidu przygotowywano trzykrotnie i dwukrotnie z każdej próby pobierano próbki do pomiaru. Obliczano średnie wartości OD i standardowe błędy. Szybkość wzrostu kryształów obliczano na podstawie liniowej analizy regresyjnej krzywych wzrostu kryształów, jak omówiono powyżej. Porównania pomiędzy roztworami różnych modeli przeprowadzano za pomocą jednolitej analizy wariancji.
P r z y k ł a d VIII
Roztwór żółci modelowej posiadał następujący skład:
cholesterol 15 mM, EYL 30 ml, NaTC 150 ml. Roztwór przygotowano zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie VII. W roztworach badanych 20% molowych NaTC zastąpiono równoważną ilością moli każdego z badanych charakterystycznych koniugatów kwasów tłuszczowych z kwasami żółciowymi. Wyniki otrzymane dla koniugatów nasyconych kwasów tłuszczowych o długości łańcucha C14, C16, C18 i C20, odpowiednio, skoniugowanych z kwasem cholowym w położeniu C3 przedstawiono na fig. 2 i 3.
Figura 2 przedstawia wpływ tych koniugatów na masę kryształów cholesterolu po 14 dniach inkubacji roztworów kontrolnych i badanych. Wszystkie powyższe koniugaty zmniejszały końcową masę kryształów w porównaniu z roztworem kontrolnym. Koniugat z kwasem C18 zmniejszał masę do 14% w odniesieniu do kontrolnej; koniugat z kwasem C20 zmniejszał ją do 38%.
Koniugat z kwasem C22 badany w innym doświadczeniu wykazał podobny wpływ do wpływu kwasu C20.
Figura 3 przedstawia czas powstawania zarodków krystalizacji (czas zaobserwowania kryształów) w różnych badanych roztworach, w porównaniu do roztworu kontrolnego. Zastą pienie 20% soli ż ółciowej (NaTC) przez specyficzne koniugaty powodowało wydłużenie czasu powstawania zarodków krystalizacji dla koniugatów z kwasami C16, C18 i C20. Kwas C14 nie przedłużał czasu powstawania zarodków krystalizacji. Koniugat z kwasem C20 wydłużył czas powstawania kryształów o ponad 360%.
P r z y k ł a d IX
Zebraną ludzką żółć z pęcherzyków żółciowych, otrzymaną w czasie operacji wzbogacono o stężony roztwór lipidów w celu wzmacniania krystalizacji cholesterolu. Koń cowe stężenie dodanych lipidów w żółci wynosiło NaTC 60 mM, EYL 18,4 mM i cholesterol 9,2 mM. Wzbogaconą żółć odwirowywano przy prędkości 50 000 obrotów/minutę, w czasie 1 godziny, usuwając kryształy cholesterolu i nastę pnie przenoszono do 4 fiolek. Pierwsza fiolka zawiera ł a tylko wzbogaconą ż ó łć (kontrolna). Do pozostałych 3 fiolek dodawano następujące roztwory (w ilości 5 mM): kwas cholowy, C-18 cholan (stearoilo) i C-20 cholan (arachidylo). Po 22 dniach inkubacji w temperaturze 37°C wszystkie próbki żółci odwirowywano przy prędkości 70000 obrotów/minutę w czasie 5 minut. Osady oddzielano i chemicznie oznaczano w nich zawartość cholesterolu. Wyniki przedstawiono na rysunku fig. 4, jako mikromole cholesterolu w oddzielonych kryształach. Oczywistym jest, że oba koniugaty soli żółciowych z kwasami tłuszczowymi bardzo znacznie zmniejszały krystalizację cholesterolu w porównaniu do żółci kontrolnej z lub bez kwasu cholowego.
P r z y k ł a d X
Roztwór żółci modelowej przygotowano sposobem opisanym w przykładzie VII z takim samym składem lipidów i zastosowano jak kontrolę. We wszystkich innych próbkach 20% molowych NaTC zastąpiono równoważnymi ilościami moli: kwasu cholowego, cholanu C18, cholanu C20 (wszystkie te nasy10
PL 199 271 B1 cone kwasy tłuszczowe skoniugowano w położeniu C3 cholanu) i distearoiloursodezoksycholanu (z rodnikami kwasu stearynowego skoniugowanymi w położeniu C3 i C7 kwasu żółciowego).
Wszystkie próbki inkubowano w temperaturze 37°C w ten sam sposób jak opisano w przykładzie VII i oznaczano czas powstawania kryształów przez okresową obserwację w mikroskopie świetlnym. Wyniki przedstawiono na rysunku fig. 5. Wyniki udowodniły, że: 1) Wszystkie badane koniugaty (BAFAC) spowalniały krystalizację cholesterolu w porównaniu z kontrolną żółcią modelową i taką samą ilością moli kwasu cholowego. 2) BAFAC z kwasami tłuszczowymi o dłuższych łańcuchach są bardziej skuteczne niż te z kwasami o krótszych łańcuchach. 3) Koniugaty z 2 rodnikami kwasu tłuszczowego (distearoiloursodezoksycholan) są szczególnie skuteczne.
P r z y k ł a d XI
Absorpcja i transport stearoilocholanu (C-18 cholan)
Samicom chomików o masie 80 - 100 g podawano jednorazową dawkę 30 mg cholanu C-18 przez podanie dożołądkowe. Pojedyncze zwierzęta uśmiercano po 1, 2 i 3 godzinach od podania. Pobierano krew sercową, krew wrotną i żółć z pęcherzyka żółciowego. Badano równolegle dwie grupy zwierząt (A i B). Poziomy stearoilocholanu oznaczano za pomocą HPLC (Kontron Switzerland) z zastosowaniem detektora UV przy 206 nm.
Wyniki przedstawiono na fig. 6A i 6B.
W grupie A: Poziomy krwi sercowej po 1, 2 i 3 godzinach wynosiły 99, 7,2 μΜ, podczas gdy poziomy w krwi wrotnej wynosiły 68, 99 i 133 μM, odpowiednio. Poziomy cholanu C-18 w żółci z pęcherzyka żółciowego wynosiły 540 i 270 μM po 2 i 3 godzinach, odpowiednio. Wyniki w grupie B były podobne.
Wyniki wskazują, że: 1) cholan C-18 (stearoilo) jest absorbowany z jelita. 2) Jest transportowany zarówno krążeniem układowym (przez limfę) jak i przez żyłę wrotną. 3) jest aktywnie wydzielany do żółci i w niej zatężany.
P r z y k ł a d XII
Roztwór żółci modelowej przygotowano tym samym sposobem, jaki opisano w przykładzie VII. Posiadał on taki sam skład lipidowy i uznany był jako kontrola.
W badanych roztworach kwas cholowy, stearoilocholan (C - 18 : 0) i oleoilocholan (C - 18 : 1) do dawano w stężeniu 20 mM.
Wszystkie próbki inkubowano w temperaturze 37°C w czasie 100 godzin. Różnice w optycznej gęstości pomiędzy 100 godziną i 0 godziną (jak opisano w przykładzie VII) zastosowano do oznaczenia całkowitej masy kryształów w 100 godzinie. W porównaniu z kontrolnym roztworem (100%) masa kryształów z kwasem cholowym wynosiła 114%, ze stearoilocholanem 62% i z oleoilocholanem 55%.
Wyniki te dowodzą, że BAFAC zarówno z nasyconym jak i nienasyconym (olejowy) kwasem zmniejszają krystalizację cholesterolu w porównaniu z kontrolną żółcią i z równomolowymi ilościami kwasu cholowego.
Claims (22)
- Zastrzeżenia patentowe1. Koniugaty kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym, o wzorze ogólnym II,W - X - G znamienne tym, że G oznacza rodnik kwasu żółciowego lub soli żółciowej, W oznacza jeden lub dwa rodniki kwasu tłuszczowego oraz X oznacza grupę wiążącą pomiędzy wymienionym rodnikiem kwasu żółciowego lub soli żółciowej i kwasem(ami) tłuszczowym(ymi), przy czym wspomnianą grupą wiążącą jest -NH-.
- 2. Koniugaty kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym według zastrz. 1, znamienne tym, że kwasy żółciowe wybrane są z grupy obejmującej kwas cholowy, kwas chenodezoksycholowy, ursodezoksycholowy, dezoksycholowy oraz ich pochodne i ich analogi.
- 3. Koniugaty kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że kwas żółciowy jest sprzężony z glicyną, tauryną lub odpowiednim aminokwasem.
- 4. Koniugaty kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, że rodnik kwasu tłuszczowego wprowadzono w położeniu 3 cząsteczki kwasu żółciowego.PL 199 271 B1
- 5. Koniugaty kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, że rodnik kwasu tłuszczowego wprowadzono w położeniu wybranym spośród położeń 6, 7, 12 i 24 w cząsteczce kwasu żółciowego.
- 6. Koniugaty kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że rodnik kwasu tłuszczowego wprowadzono do kwasu żółciowego w konfiguracji α lub β.
- 7. Koniugaty kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienne tym, że kwasy tłuszczowe są nasyconymi kwasami tłuszczowymi o 6 do 26 atomach węgla.
- 8. Koniugaty kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym według zastrz. 7, znamienne tym, że nasycone kwasy tłuszczowe posiadają 14 do 22 atomów węgla.
- 9. Koniugaty kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym według zastrz. 7 albo 8, znamienne tym, że nasycony kwas tłuszczowy jest wybrany spośród kwasu behenylowego, kwasu arachidylowego, kwasu stearynowego, kwasu palmitynowego i kwasu mirystynowego.
- 10. Koniugat kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi kwas 3e-behenyloamido-7a,12a-dihydroksy-5-cholan-24-owy.
- 11. Koniugat kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi kwas 3e-arachidyloamido-7a,12a-dihydroksy-5-cholan-24-owy.
- 12. Koniugat kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi kwas 3e-stearyloamido-7a,12a-dihydroksy-5-cholan-24-owy.
- 13. Koniugat kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi kwas 3e-palmityloamido-7a,12a-dihydroksy-5-cholan-24-owy.
- 14. Koniugat kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi kwas 3e-mirystyloamido-7a,12a-dihydroksy-5-cholan-24-owy.
- 15. Koniugat kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi N-(karboksymetylo)-3e-stearyloamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-amid.
- 16. Koniugaty kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, znamienne tym, że W oznacza dwa kwasy tłuszczowe sprzężone w położeniu 3 i 7 cząsteczki kwasu żółciowego.
- 17. Kompozycja farmaceutyczna zdolna do rozpuszczania cholesterolowych kamieni żółciowych w żółci i zapobiegania ich powstawaniu oraz zdolna do zapobiegania i/lub zmniejszania stwardnienia tętnic, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym o wzorze ogólnym II jak określono w zastrz. 1 - 16.
- 18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 17, znamienna tym, że jest w postaci wybranej z grupy obejmującej tabletkę, kapsułkę, roztwór i emulsję.
- 19. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 17 albo 18, znamienna tym, że zawiera dodatkowo związek wybrany z grupy obejmującej nośnik, rozpuszczalnik, emulgator, czynnik zwiększający absorbcję i inhibitor syntezy cholesterolu lub wydzielania go do żółci.
- 20. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 17 albo 18, albo 19, znamienna tym, że zawiera 0,1 - 1,5 g składnika aktywnego.
- 21. Zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym jak określono w zastrz. 1 - 16 lub kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 17 - 20 do rozpuszczania cholesterolowych kamieni żółciowych w żółci i zapobiegania ich powstawaniu.
- 22. Zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym jak określono w zastrz. 1 - 16 lub kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 17 - 20 do zapobiegania i/lub zmniejszania stwardnienia tętnic.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL12399898A IL123998A (en) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | Conjugates of bile salts and pharmaceutical preparations containing them |
| PCT/IL1999/000173 WO1999052932A1 (en) | 1998-04-08 | 1999-03-25 | Fatty acid derivatives of bile acids and bile acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL343360A1 PL343360A1 (en) | 2001-08-13 |
| PL199271B1 true PL199271B1 (pl) | 2008-09-30 |
Family
ID=11071405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL343360A PL199271B1 (pl) | 1998-04-08 | 1999-03-25 | Koniugaty kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6395722B1 (pl) |
| EP (1) | EP1071702B1 (pl) |
| JP (1) | JP5031942B2 (pl) |
| KR (1) | KR100615560B1 (pl) |
| CN (1) | CN100386339C (pl) |
| AT (1) | ATE222923T1 (pl) |
| AU (1) | AU742944B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI9909908B8 (pl) |
| CA (1) | CA2325933C (pl) |
| CZ (1) | CZ300824B6 (pl) |
| DE (1) | DE69902647T2 (pl) |
| DK (1) | DK1071702T3 (pl) |
| EA (1) | EA003392B1 (pl) |
| ES (1) | ES2183526T3 (pl) |
| HU (1) | HU229513B1 (pl) |
| ID (1) | ID26042A (pl) |
| IL (1) | IL123998A (pl) |
| NO (1) | NO316875B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ507309A (pl) |
| PL (1) | PL199271B1 (pl) |
| PT (1) | PT1071702E (pl) |
| SI (1) | SI1071702T1 (pl) |
| TR (1) | TR200002876T2 (pl) |
| UA (1) | UA70318C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999052932A1 (pl) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL142650A (en) | 1998-04-08 | 2007-06-03 | Galmed Int Ltd | Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes |
| IL123998A (en) * | 1998-04-08 | 2004-09-27 | Galmed Int Ltd | Conjugates of bile salts and pharmaceutical preparations containing them |
| US20030083231A1 (en) * | 1998-11-24 | 2003-05-01 | Ahlem Clarence N. | Blood cell deficiency treatment method |
| US8975246B2 (en) | 2001-04-17 | 2015-03-10 | Galmed Research And Development Ltd. | Bile acid or bile salt fatty acid conjugates |
| US7053076B2 (en) | 2001-08-29 | 2006-05-30 | Xenoport, Inc. | Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs |
| ITMI20021025A1 (it) * | 2002-05-14 | 2003-11-14 | Nicox Sa | Farmaci per il trattamento acuto di disfunzioni del circolo venoso epatico e portale |
| US20080026077A1 (en) * | 2002-11-12 | 2008-01-31 | John Hilfinger | Methods and compositions of gene delivery agents for systemic and local therapy |
| US7906137B2 (en) * | 2004-05-21 | 2011-03-15 | Mediplex Corporation, Korea | Delivery agents for enhancing mucosal absorption of therapeutic agents |
| US8304383B2 (en) * | 2005-11-22 | 2012-11-06 | Atheronova Operations, Inc. | Dissolution of arterial plaque |
| US20090035348A1 (en) * | 2005-11-22 | 2009-02-05 | Z & Z Medical Holdings, Inc. | Dissolution of arterial plaque |
| WO2007084549A2 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Filiberto Zadini | Drug-eluting stent with atherosclerotic plaques dissolving pharmacological preparation |
| US20080038385A1 (en) * | 2006-03-13 | 2008-02-14 | Nutracea | Therapeutic uses of an anti-cancer composition derived from rice bran |
| US20070212470A1 (en) * | 2006-03-13 | 2007-09-13 | Nutracea | Therapeutic uses of an anti-cancer composition derived from rice bran |
| US20090305943A1 (en) * | 2006-07-18 | 2009-12-10 | Sven Siegel | Cyclodextrin blends with crystal growth inhibitors |
| CA2685127C (en) | 2007-04-23 | 2019-01-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glycoconjugates of rna interference agents |
| WO2008144458A1 (en) * | 2007-05-15 | 2008-11-27 | Z & Z Medical Holdings, Inc. | Dissolution of arterial cholesterol plaques by pharmacologically induced elevation of endogenous bile salts |
| SI2182954T1 (sl) * | 2007-07-25 | 2019-04-30 | Medizinische Universitat Graz | Uporaba nor-žolčnih kislin pri zdravljenju arterioskleroze |
| CN101367859B (zh) * | 2007-08-17 | 2011-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 脂肪酸胆汁酸偶合物及其医药用途 |
| CZ301037B6 (cs) * | 2007-09-06 | 2009-10-21 | Vysoká škola chemicko-technologická v Praze | Amidové konjugáty steroidních a žlucových kyselin s D-glukosaminem a zpusob jejich prípravy |
| EP2231194B1 (en) | 2007-12-04 | 2017-02-22 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Folate-irna conjugates |
| CA2708173C (en) | 2007-12-04 | 2016-02-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Targeting lipids |
| US20100021538A1 (en) * | 2008-02-29 | 2010-01-28 | Youngro Byun | Pharmaceutical compositions containing heparin derivatives |
| WO2009126933A2 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components |
| CA2779413A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-06-03 | Tufts University | Methods and compositions for inhibiting clostridium difficile spore germination and outgrowth |
| US20120157419A1 (en) * | 2009-02-02 | 2012-06-21 | Tuvia Gilat | Methods and compositions for treating alzheimer's disease |
| GB2480632A (en) | 2010-05-25 | 2011-11-30 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | Preparation of 12-keto and 12-alpha-hydroxy steroids |
| CN102115486B (zh) * | 2009-12-30 | 2015-06-03 | 上海特化医药科技有限公司 | 一种3-β-花生酰胺基-7α,12α,5β-胆烷-24-羧酸的制备方法 |
| TWI572616B (zh) * | 2011-06-16 | 2017-03-01 | 凱瑟拉生物製藥有限公司 | 去氧膽酸之組成物及用途及其相關方法 |
| US20160175324A1 (en) * | 2013-08-08 | 2016-06-23 | Galderm Therapeutics Ltd. | Anti-acne compositions comprising bile acid-fatty acid conjugates |
| DK3077047T3 (da) * | 2013-12-04 | 2019-07-15 | Galmed Res & Development Ltd | Aramcholsalte |
| US11571431B2 (en) | 2013-12-04 | 2023-02-07 | Galmed Research And Development Ltd | Aramchol salts |
| WO2016199137A1 (en) | 2015-06-10 | 2016-12-15 | Galmed Research And Development Ltd. | Low dose compositions of aramchol salts |
| WO2015186126A1 (en) * | 2014-06-01 | 2015-12-10 | Galmed Research And Development Ltd. | Fatty acid bile acid conjugates for treatment of lipodystrophy |
| JOP20200092A1 (ar) | 2014-11-10 | 2017-06-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها |
| IL243707A0 (en) | 2016-01-20 | 2016-05-01 | Galmed Res And Dev Ltd | Treatment to regulate the microbiota in the intestine |
| CN106496300B (zh) * | 2016-10-19 | 2018-05-18 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 花生胆酸及其中间体的制备方法 |
| US11197870B2 (en) | 2016-11-10 | 2021-12-14 | Galmed Research And Development Ltd | Treatment for hepatic fibrosis |
| BR112019009509A2 (pt) * | 2016-11-10 | 2019-07-30 | Galmed Res And Development Ltd | inibição de fibrose em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica |
| US11324820B2 (en) | 2017-04-18 | 2022-05-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (HBV) infection |
| CN110730785B (zh) | 2017-06-07 | 2022-05-17 | 苏州科睿思制药有限公司 | 一种脂肪酸胆汁酸偶合物的晶型及其制备方法和用途 |
| EP3837366A1 (en) | 2018-08-13 | 2021-06-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b virus (hbv) dsrna agent compositions and methods of use thereof |
| IT202000000328A1 (it) | 2020-01-10 | 2021-07-10 | Ice S P A | Metodo di preparazione dell'aramchol |
| CN114524857B (zh) * | 2022-02-22 | 2023-06-30 | 中国科学院微生物研究所 | 胆酸衍生物及其应用 |
| CN116687850A (zh) | 2022-02-24 | 2023-09-05 | 甘莱制药有限公司 | 包含环状膦酸酯化合物的药物组合物及其制备方法与用途 |
| WO2023227723A1 (en) * | 2022-05-26 | 2023-11-30 | Pharmazell Gmbh | An improved process for the preparation of aramchol and salts thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3856953A (en) * | 1973-05-15 | 1974-12-24 | Intellectual Property Dev Corp | Method of treating fatty liver |
| IT1167478B (it) * | 1981-07-24 | 1987-05-13 | Carlo Scolastico | Derivati dell'acido ursodesossicolico |
| IT1167479B (it) * | 1981-07-24 | 1987-05-13 | Carlo Scolastico | Derivati dell'acido chenodesossicolico |
| DE3930696A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel |
| IL123998A (en) * | 1998-04-08 | 2004-09-27 | Galmed Int Ltd | Conjugates of bile salts and pharmaceutical preparations containing them |
| DE19824123A1 (de) * | 1998-05-29 | 1999-12-02 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Gallensäurederivat, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
-
1998
- 1998-04-08 IL IL12399898A patent/IL123998A/en not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-25 PT PT99912026T patent/PT1071702E/pt unknown
- 1999-03-25 TR TR2000/02876T patent/TR200002876T2/xx unknown
- 1999-03-25 DE DE69902647T patent/DE69902647T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 AU AU30515/99A patent/AU742944B2/en not_active Expired
- 1999-03-25 EP EP99912026A patent/EP1071702B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 PL PL343360A patent/PL199271B1/pl unknown
- 1999-03-25 SI SI9930142T patent/SI1071702T1/xx unknown
- 1999-03-25 HU HU0101653A patent/HU229513B1/hu unknown
- 1999-03-25 ES ES99912026T patent/ES2183526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 CN CNB998049034A patent/CN100386339C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 DK DK99912026T patent/DK1071702T3/da active
- 1999-03-25 CZ CZ20003625A patent/CZ300824B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 KR KR1020007010903A patent/KR100615560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 JP JP2000543488A patent/JP5031942B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 EA EA200000888A patent/EA003392B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 BR BRPI9909908A patent/BRPI9909908B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 AT AT99912026T patent/ATE222923T1/de active
- 1999-03-25 ID IDW20001998A patent/ID26042A/id unknown
- 1999-03-25 WO PCT/IL1999/000173 patent/WO1999052932A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-25 NZ NZ507309A patent/NZ507309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 CA CA002325933A patent/CA2325933C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 UA UA2000095546A patent/UA70318C2/uk unknown
-
2000
- 2000-09-29 US US09/675,656 patent/US6395722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-04 NO NO20004998A patent/NO316875B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-23 US US09/693,928 patent/US6384024B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-21 US US10/078,671 patent/US6589946B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL199271B1 (pl) | Koniugaty kwasu żółciowego lub soli żółciowej z kwasem tłuszczowym, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie | |
| US5571795A (en) | Derivative-compound-conjugates and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US6077837A (en) | Prodrugs with enhanced penetration into cells | |
| JP2592870B2 (ja) | １７β−Ｎ−モノ置換カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンの酸化同族体 | |
| EP0088046A2 (de) | Lipide in wässriger Phase | |
| US5587505A (en) | Triterpene derivatives and endothelin-receptor antagonists containing the same | |
| GB2039217A (en) | Anti-inflammatory medicaments comprising glycosides of sterols or spiroketal steroids or esters thereof | |
| BR9814053B1 (pt) | diésteres lipofìlicos de agentes de quelação. | |
| EP0393180B1 (en) | 26-aminocholesterol and derivatives and analogs thereof in the regulation of cholesterol accumulation in body tissue | |
| AU718796B2 (en) | Polyol succinates and their pharmaceutical formulation | |
| CN101367859B (zh) | 脂肪酸胆汁酸偶合物及其医药用途 | |
| MXPA00009863A (en) | Fatty acid derivatives of bile acids and bile acid derivatives | |
| EP0527832A1 (en) | Anti-fungal bile acid derivatives | |
| JPS6363698A (ja) | 胆汁酸誘導体およびその塩ならびにその製造法 | |
| EP0489933A1 (en) | Bile alcohol and drug containing the same as active ingredient | |
| JPS62207211A (ja) | 脂質組成物 | |
| KR20010052673A (ko) | 에스트로겐 안타고니스트의 프로드럭 |