HU229513B1 - Fatty acid derivatives of bile acids and bile acid derivatives - Google Patents
Fatty acid derivatives of bile acids and bile acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU229513B1 HU229513B1 HU0101653A HUP0101653A HU229513B1 HU 229513 B1 HU229513 B1 HU 229513B1 HU 0101653 A HU0101653 A HU 0101653A HU P0101653 A HUP0101653 A HU P0101653A HU 229513 B1 HU229513 B1 HU 229513B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bile
- acid
- fatty acid
- cholesterol
- dihydroxy
- Prior art date
Links
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 title claims description 38
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 title claims description 33
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 title description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 123
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims description 75
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 62
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 29
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 28
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 28
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims description 25
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 13
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NJRKCGHJFABLHZ-PYNUUEIDSA-N C[C@H](CCC(=O)N)[C@@H]1[C@]2(CC[C@H]3[C@H]([C@@H]2CC1(O)O)CCC4[C@@]3(CCCC4)C)C Chemical compound C[C@H](CCC(=O)N)[C@@H]1[C@]2(CC[C@H]3[C@H]([C@@H]2CC1(O)O)CCC4[C@@]3(CCCC4)C)C NJRKCGHJFABLHZ-PYNUUEIDSA-N 0.000 claims 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 claims 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 claims 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 claims 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 claims 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- -1 palmitoleyl Chemical group 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 8
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 7
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 5
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 5
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 5
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 5
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 5
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N cholanoic acid Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]1(C)CC2 RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 3
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 3
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 3
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- AXDXVEYHEODSPN-HVATVPOCSA-N lithocholic acid sulfate Chemical class C([C@H]1CC2)[C@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 AXDXVEYHEODSPN-HVATVPOCSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000024121 nodulation Effects 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- DMCJFWXGXUEHFD-UHFFFAOYSA-N pentatriacontan-18-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DMCJFWXGXUEHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(Cl)=O MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000002511 behenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 229940069475 bile therapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- QTHQYNCAWSGBCE-UHFFFAOYSA-N docosanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O QTHQYNCAWSGBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- BXZBGYJQEFZICM-UHFFFAOYSA-N icosanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O BXZBGYJQEFZICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M sodium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-][13C](=O)[13C](F)(F)F UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000005314 unsaturated fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
AZ ΒΡΕ SAVAK ZSÍRSAVSZÁRMAZÉKA! VALAMINT EGYÉB EPESAV-SZÁRMAZÉKOK
A jelen találmány tárgya epesavak, vagy epesavak zsírsavakkal képezett konjugátomai (a továbbiakban „BAFAC”)» e vegyületek alkalmazása koleszterin alapú epekövek feloldására az epében, azok megjelenése és visszatérése megelőzésére, alkalmazások az érelmeszesedés csökkentésére vagy megelőzésére, továbbá eljárások az említett betegségek kezelésére.
Megjegyzendő, hogy az epesav és epesé kifejezések jelentése hasonló, ezért azokat azonos értelemben használjuk.
A legtöbb iparilag fejlett országban az emberek körülbelül 15%-ánál fordul elő epekő. A legtöbb epekő kolesztein alapú, vagyis fő alkotórésze a koleszterin. Ily mádon a koleszterin alapú epekövek komoly egészségügyi problémát jelentenek. Az epe gyakran koleszterinben túltelített, és ez a koleszterin hajlamos a kristályosodásra. Ha megelőzzük a koleszterin kristályosodását az epében, akkor ezzel megelőzzük a koleszterin alapú epekövek képződését, vagy pedig azok visszatérését epekő zúzás, feloldás, vagy epekő eltávolítás eljárásai után. Az újonnan kiválasztott epe epehőlyagban való tartózkodási ideje rövid - kevesebb, mint 12-24 őre. Ezalatt az időtartam alatt a koleszterin kristályosodásénak megelőzésével megelőzhető ez epekő képződése.
Bizonyították, hogy a koleszterin alapú epekövek orvosilag oldhatók, és azok visszatérése bizonyos epesavak, mint például, kenodeoxl-kolánsav, vagy urzodeoxi-kolánsav alkalmazásával megelőzhető. Az epesö terápia azonban alacsony hatásfokú, és nagyon időigényes, ezért azt gyakran elhagyják. Ennélfogva hatékonyabb gyógymódokra van szükség.
Újabb kutatások bizonyították a foszfohpidek fontos szerepét az epe koleszterin tartalmának oldásában, (T. Gílat és mások, Bíochimica és Biophysica Acta 1286, (1996), 96-115; Y, Ringel és mások, Bíochimica és Biophysica Acta 1390, (1998), 293-300; és 3, Hepatelogy, 28, (1998), 1008-1014,) A foszfohpidek az epében lévő, oldott koleszterint tartalmazó zsír részecskék egyetlen, vagy fő alkotórészei, Bizonyították, hogy ha az epéhez lépésenként foszfohpídeket adagolunk, akkor az fokozatosan meghosszabbítja az epe koleszterin tartalmának kristálygéc képződési idejét, (Z, Halpern és mások, Gut 34 (1993) 110-115),
Bizonyított, hogy bizonyos foszfohpid molekuláknak emberi, vagy modell epékben a koleszterin kristályosodását gátló képessége között nagy különbségek vannak, A foszfohpidek egymástól főként a bennük jelenlévő zsírsavak sztereó-specifikus sn-1 és/vagy sn~2 helyzetében, valamint a fejcso-portjaikban különböznek egymástól. Bizonyították, hogy a koleszterin krístálygóc képződése jelentősen késleltethető, és nagymértékben csökkenthető a koleszterin kristályok növeke-dési sebessége, valamint a koleszterin kristályok összes tömege, ha megváltoztatjuk a foszfohpid molekula összetételét anélkül, hogy a foszfohpidek abszolút, vagy relatív mennyiségét megváltoztatnánk, A koleszterin kristályosodását nagy-mértékben késlelteti, ha az sn-2 zsírsav telített, ha a fej-csoport kolin helyett szerin, stb, (Y. Ringd és mások fenti közleménye).
Azt is kimutatták, hogy a foszfohpidek különböző összetevői, például telített zsírsavak, mint például palmltínsav, vagy sztearínsav; vagy foszfatídh-ghcerin, önmagukban (az egész foszfohpid molekula nélkül) a koleszterin kristályosodását erősen gátló hatással rendelkeznek.
Ily módon, ha az emberi epében általában növeljük a foszfohpidek mennyiségét, vagy bizonyos foszfohpidek, vagy azok alkotórészeinek, mint például zsírsavaknak a mennyiségét, az jelentősen késlelteti az epében lévő koleszterin kristályosodását, és ily módon elérhető a kívánt eredmény.
A problémát az jelenti, hogyan dúsítsuk fel ez élő szervezetben az epében lévő foszfolipidek, vagy azok alkotó-részeinek mennyiségét. Ha embernek epesókat adunk be, azok nagyon hatékonyan felszívódnak, és kiválasztódnak az epében, Ez a szintetikusan előállított epesó származékokra is érvényes. Erre a célra a szervezet megbatározott, és nagyon hatékony szállító mechanizmusokkal rendelkezik. Ily módon, ha (az emberi epében normális esetben igen kis mennyiségben jelenlévő) urzodeoxi-kolánsavat rendszeresen adagolunk, akkor az megkötődik, és kiválasztódik az epében, és végül az epe epesav tartalmának 30-50%-át képezi. Azonban, amint fentebb jeleztük, a koleszterin alapú epekövek feloldására alkalmazott epeső terápia nem kielégítő.
A máj jél megköti és felveszi a foszfolipideket és alkotórészeiket. A foszfoiípideknek az epébe vaió kiváíasztása azonban a máj szoros szabályozása alatt áll, és az epébe csupán korlátozott mennyiségű és fajtájú foszfolipidek kerülnek át, az epesók és koleszterin kiválasztásával kap-csolatban. Jelenleg nincs olyan hatékony eljárás, amivel bármilyen észrevehető mértékben módosítani lehetne akár mennyiségi, akár minőségi szempontból az emberi epe foszfolipid összetételét. Ha az étkezés során bekerült foszfolipidek elérik a májat, a máj azokat átalakítja, a vérbe kiválasztja, vagy a májban tárolja. Csupán kis mennyiségű, és előre meg-határozott típusú anyagokat választ ki az epébe, és ezek módosításának igen kicsi a lehetősége.
Ezért fontos volt olyan kielégítő eljárást találni a foszfolipidek, vagy egyik alkotórészük epébe való eljuttatására, ami javítaná az epében lévő koleszterin feloldódását és megelőzné a koleszterin alapú epekövek képződését, vagy elősegítené a meglévő epekövek feloldását.
Á 95688 számú izraeli szabadalmi bejelentésből, és a megfelelő egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekbői ismertek az (I) általános képletö epesav származékok:
W - X - G amely képletben
G jelentése epesavgyök, W jelentése egy gyógyhatású vegyüiet aktív csoportja, X jelentése vagy egy közvetlen kötés, vagy egy össze4 kapcsoló csoport a szóbanforgő epesav gyök és az aktív vegyület között. A szőbanforgó szabadalmi leírásokban a helyettesítők hosszú felsorolása található, de határozottan nem említik a felsorolásban azt az esetet, amelyben a W jelentéseként telített, vagy telítetlen zsírsav gyök szerepelne, vagyis a szóbanforgő szabadalmi leírások nem tesznek említést a BAFAC-ről,
Sőt, a szóbanforgő vegyületek célzott hatásai között még halvány utalás sem található arra, hogy a szóbanforgő vegyületek bármelyike alkalmazható lenne az epe koleszterin-tartalmának oldására, a koleszterin alapú epekövek képződésének megelőzésére, a meglévő, koleszterin alapú epekövek feloldására, az érelmeszesedés csökkentésére, vagy megelőzésére.
Az US-A-4,439,386 sz, leírás 7-acíl-kenodeoxíkolínsavszármazékokat ismertet, melyekben az acilgyök telített vagy telítetlen, lineáris 3-18 szénatomos karbonsavból származik; e vegyületek epekő kezelésére alkalmasak. Ebben többek között vajsavból, kaprílsavból, laurínsavböl, palmitínsavból, sztearlnsavból, oleinsavből, linoieinsavből és arachídonsavból származó aoilcsoporfokat Ismertetnek.
Az US-A-4,440,888 sz. leírás T-acií-kenodeexikolinsavszármazékokat ismertet, melyekben az aoílgyök telített vagy telítetlen, lineáris 3-18 szénatomos karbonsavból származik; e vegyületek epekő kezelésére alkalmasak. Ebben többek között vajsavből, kaprílsavból, laorlnsavból, palmitínsavból, sztearlnsavból, oleinsavből, linoieinsavből és arachídonsavból származó acilcsoportokat ismertetnek, A dokumentumban két zslrsav-aoíicsoportot tartalmazó epesav-származékokat Ismertetnek.
D.Krichevsky és munkatársai; (Növel Derívatlves of
3.alpha.,7.alpba.-Dihydroxy-5.beta,-ohoian-24-oíc-Acid (Chenodeoxocholíc Áoid) and 3.aípha.,7.beta,-cholan~24-oio Acíd (Ursodeoxooholic acid)>! Steroids: Structure, Funotion, and Reguíatíon, vol. 47, No. 1, 41-48. old,, cikkben 7~acíl~eheno- és ursodeoxikolétokaf, valamint metll 3s7~díacii~cheno~ és urseodeoxikolátokat ismertetnek. Az acilcsoportok vajsavból, kaprílsavból, palmitínsavból, oleinsavből és linoieinsavből származnak.
M. Kelsey és munkatársai; The Identification of Microbiaí Metabolites of Sulfolithocholic Acid Journal of Lspíd Research, vol. 21, no. 6, 1980, 761-759 cikkben izoiitíokolinsav (ϋ_Α)3~β~ zsírsavszármazékokat ismertetnek, azaz az ILA palmitoil, palmitoleil, sztearil és oleiiészfereít.
M. Kelsey és munkatársai: Characferizaíion of Microbiaí Metabolites of Sulfolithocholic Acid by High Performance Liquid Chromatography, vol. 14, no. 2, 1981, 205-211. old. cikkben 3βpa!mitöii-5p~kolan~24-karbonsavat ismertetnek.
Azt tapasztaltuk, hogy zsírsavakkal (telített, vagy telítetlen) X összekötő kötésen keresztül kapcsolt epesavak, vagy sóik, (BAFAC), hordozók lehetnek a zsírsavaknak az epébe való szállításában, az epesavak és sóik igen hatékony, májon belüli keringésének útján.
A zsirsav(ak) és az epesav közötti észterkőtés nem megfelelő, mert a felszívódás és a májon belüli keringés során azt az emésztőnedvek és a bélbaktériumok elbontanák. Csupán az érintetien BAFAC egy része marad az epében.
Azt is kimutatták, hogy a BAFAC származékok a bélből szívódnak fel, a májba kerülnek, és kiválasztódnak az epébe. Az említett BAFAC származékok javítják az epe koleszterinjének oldódását, és jelentős mértékben késleltetik annak kristályosodását. A szóbanforgó BAFAC származékok ennélfogva hasznos hatóanyagok a koleszterin alapú epekövek képződésének, vagy újra keletkezésének a megelőzésére, továbbá a koleszterin alapú epekövek feloldására.
A BAFAC adagolása gátolja a koleszterinnek az érhálözatban való kristályosodását is, A fiziológiás körülmények között a megemésztett epesavak, vagy sók felszívódnak a bélbe, a kapuvénán keresztül a májba jutnak, és az epén keresztül kiválasztódnak a bélbe. Ily módon azok a májon belüli körforgalomban vesznek részt, és csupán kis menynyiségük éri el az egész szervezet vérkeringését (az érrendszert). A BAFAC származékok inkább a lipidekbez hasonlóan viselkednek, amelyek a bélbe való felszívódás után, a nyirok-folyadékon keresztül, a vérkeringésbe jutnak. Kimutatták, hogy a BAFAC-származékokat a nyirokrendszer és a kapuér egyaránt szállítja. Mindkét úton a májba jut6 nak, és az epébe választódnak ki. Mindegyik májon belüli keringésben a bélbe jutnak, ismét részben visszaszívódnak a nyirokrendszeren keresztül, és mielőtt a májba jutnának, újból bejutnak az érrendszerbe. Mivel a májon belüli keringésnek naponta 10-12 ciklusa van, a folyamat nettó hatása a BAFAC visszaáramlása az érrendszerbe.
Ezt a hatást növeli, ha a BÁFAC-származékot a szájon át, a nap folyamán több elosztott dózisban adagoljuk. A BAFAC koleszterin kristályosodást gátié hatása, valamint a meglévő koleszterin kristályokat oldó hatásossága bizonyított. Ily módon szintén bizonyított az értékük a koleszterin kristályosodás csökkentésére és/vagy megelőzésére az érrendszerben, vagyis hatásosságuk az érelmeszesedésben.
A jelen találmány tárgya ily módon a (II) általános képietü, zsírsavval kapcsolt epesav, vagy epeső:
W - X - G amely képletben
G jelentése epesav vagy epesó gyök,
W jelentése egy, vagy két 8-28 szénatomos zsírsav gyök,
X jelentése HH kötés a szóbanforgó epesav-, vagy epeső gyök és a zsírsav gyök(ök) között, Előnyős ilyen vegyületeket említünk az aíígénypontokban.
Megfelelő epesavként említhető például, a kolánsav, kenodeoxi-kolánsav, az urzodeoxi-koiánsav és a deoxikolán-sav. Az alkalmazott epesav lehet szabad állapotú, vagy mint az epében, glicinnel, taurinnal, vagy más alkalmas aminosav-val kapcsolt. Ezek a lehetőségek beletartoznak az epesav meghatározásába, és ily módon a jelen találmány oltalmi körébe is. A zsírsav gyökkel való kapcsolást, az alkalmazott epesavtől függően, többnyire az alapváz 3-as helyzetén hajtjuk végre. A zsírsav gyökkel való kapcsolás végrehajtható külön-böző helyzetekben, például 6-, 7-, 12- és 24~helyzetben is. Ha az epesav glicinnel, vagy taurinnal kapcsolt, a zsírsav gyökkel való kapcsolás nem hajtható végre a 24~es helyzetben, A zsírsav gyökkel való kapcsolás α vagy β konfigurációjú lehet.
*r
Előnyős zsírsavak a telített zsírsavak, melyek megfelelő esetben 14-22 szénafomosak. Előnyös telített zsírsavak a behénsav, az arahidlisav, sztearlnsav, palmitlnsav és a mlrisztlnsav.
Ha W jelentése két zsírsav, ezek megfelelő esetben a 3- és 7~ helyzetben kapcsolódnak.
Á jelen találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény, ami lehetővé teszi a koleszterin alapú epekövek feloldását az epében, és azok képződése megelőzését; és lehetővé teszi az érelmeszesedés megelőzését és/vagy csökkentését, amely gyógyászati készítmény aktív alkotórésze a (II) általános képletű epesav-zsírsav származék.
A szóbanforgó gyógyászati készítmény lehet tabletta, kapszula, oldat, emulzió, stb, formájú.
A szóbanforgó gyógyászati készítményben lehetnek további vegyületek, úgymint hordozók, oldószerek, emulgeálószerek, felszívódást fokozó anyagok, a koleszterin szintézisét, vagy az epébe való kiválasztódását gátló anyagok, stb. A szóbanforgó gyógyászati készítmény előnyösen 0,1 - 1,5 g aktív hatóanyagot kell hogy tartalmazzon.
A gyógyászati készítményt naponta egyszer, előnyösen lefekvés előtt kell bevenni. A nap során elosztott több dózisban Is bevehető.
A jelen találmánynak tárgya továbbá a (II) általános képletű epesav-zsírsav származék, vagy az azt tartalmazó gyógyászati készítmény alkalmazása koleszterin alapú epekövek epében történő feloldására, valamint azok képződésének megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
A jelen találmány tárgya továbbá a (ll) általános képlete epesav-zslrsav származék vagy az azt tartalmazó gyógyászati készítmény alkalmazása érelmeszesedés megelőzésére és/vagy csökkentésére alkalmas gyógyszerek elóállítására.
A koleszterin alapú epekövek epében feloldhatók, valamint képződésük megelőzhető a (II) általános képletű epesav-zsírsav származék, vagy az azt tartalmazó gyógyászati készítmény adagolásával,
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás érelmeszesedés megelőzésére és/vagy csökkentésére, a (H) általános képletű epesav8 zsírsav származék, vagy az azt tartalmazó gyógyászati készítmény adagoláséval
A jelen találmányt a kővetkezőkben példák és ábrák segítségével szemléltetjük anélkül hogy a szabadalom oltalmi kórét ezzel szűkítenénk,
A szabadalmi leírásban szereplő ábrák:
Az 1A ábra mutatja kolánsavnak a C~3 helyzetben való kapcsolását: behénsavval (C-22), arahldllsavvaí (C-2Ö) és sztearlnsavval (ΟΙ 8);
Az 18 ábra matatja a ghcinnel kapcsolt sztearoll-kolát előállítását;
Az 1C ábra mutatja az oleoil-kolát kapcsolását:
Az W ábra mutatja az urzodeoxl-kolánsevnak az epesav váz 3-as és 7~es helyzetében két molekula sztearln-savval való kapcsolását;
A 2, ábra mutatja a koleszterin kristály tömegét modell epeoldstban. Sztearln(18 szénatomos}- és arahídil(20 szén-afomos)-savval (a C-3 helyzetben) kapcsolt kolánsavböí álló BAFAC származékok hatásai. A vizsgált vegyületekkel az összehasonlító oldatbeli nátriumtaufö-koíát 20 mől%-át he-lyeftesitettök.
A 3. ábra mutatja a kristálygóc képződési Időt modell epeoldatban. A 2, ábrán szereplő vegyületek hatásai.
A 4. ábra mutatja a koleszterin kristály tömegét dúsított emberi epében 22 napi tenyésztés után. Az epéhez hozzáadott 5 mM-os sztearölí(C18)köíát és arahldll(C-2Ö}-kolát hatása, az összehasonlító epéhez és az 5 mM kolán-savat tartalmazó epéhez képest,
Az 5, ábra mutatja a kristály-góc képződési Időt, modell epékben, A hatás, ha 20 mői% nátrlum-tauro-kolátot egyenértéknyl mennyiségű BÁFAC-származékkaí, többek között sztearoil{C~18)«kölátfal arahidll(C-20)-köiáttal és dlsztearoh-urzodecxi-koiáttal helyettesítünk, a modell epével összehasonlítva, 20% HaTC-nek kolansavvai való helyette-sltése mellett, vagy anélkül; és
A 8A és 6B ábra mutatja a sztearoil (C-18}-koiát koncentrációját hörcsögökben. 1, 2 és 3 órával 30 mg vegyüiet bevétele után. A koncentrációk a szívből vett vérben, a kapu-vénából vett vérben és az epehőlyagbeli epében.
I. példa
-amido~7a J2aS5~ko| (a) 1,15 g 3p~behenil-amído-7a,12a“dihidroxi-5p-kolán-24—karbonsavmetil-észtert (1A, ábra i) (1017756 számú 1952, december 18. Francia szabadalmi bejelentés, Chem. Absír, 52:1293c) oldunk 30 ml vízmentes dímetll-formamídban, és keverés közben hozzáadunk 15 ml trietii-ammt. A keletkező oldathoz cseppenkéní hozzáadunk 10 mi dimetilfermamidban oldott 1,13 g behenoil-kloridot, és a keverést éjszakán át >** * ;0 folytatjuk. A reakcióelegyef vízre öntjük, és meWén-klorlddai kirázzuk, a szerves részt ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra bepároljuk, és szilikagélen etn-aeetát és hexán (8:4 és 8:2} elegyével kromatografáíjuk, így kapunk 0,8 g 3β~ behenil-amido-?a,12a~dihidroxl-5p-koián-24-karbonsav-metíl· észtert (1A. ábra 2).
1H NMR spektrum (CDCIS, 3} ppm: 0,69 (s, CH3-18); 0,88 (t, 3 = 1 Hz, CH.3-23): 0,95 (s, CH3-19); 0,99 (d, 3=3 Hz, CH3-21j; 1,25: 1,14 [(s, CH2)20]; 2,14 (t, J=5 Hz, CR3~behenií); 3,67 <sCOOCH3>: 3,91 (d, J“ 1,5 Hz, CR-7); 3,69 (s, 3=4 Hz, CH-12); 3,99 (m, CH-3); 5,60 (d, 3=4,5 Hz, -CH2CO-).
(b) A fend metil-észfer 0,45 g-ját oldjuk 20 ml metanolban, hozzádunk 2 ml IN nátnum-hidroxldöt, és 24 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk. Ezután a metanolt ledesztíHáljuk, hozzáadunk 10 ml vizet, és a reakcióelegyet etil-acetáttal kirázzuk. Ezután a vizes részt híg sósavval savanyítjuk, így fehér színű csapadék keletkezik, amit vízzel mosva 0,41 g tiszta 3βbehenil·amldo~7α,12α-d!hidroxl·5β-kolán~24“karbon~savaf kapunk (1A. ábra 3).
11. példa
35~Ar3hidilamide7a<12«“dihídröxi-56~kolán~24~karbensav (1 A~ (a) 1,0 g 3p~amino~7a,12a-dihidroxí-5.8-koián-24-karbonsav-efil-észtert (1A. ábra 1} (lásd I. példa] oldunk 30 ml vízmentes dimetll-formamidban, és keverés közben hozzáadunk 15 ml trietil-amint. A keletkező oldathoz cseppenként hozzáadunk 10 ml dímefil-formamidban oldott 1,0 g arahidoil-klorldot, és a keverést éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet vízre öntjük, és metíién-klorlddai kirázzuk, a szerves részt ezután nátriumίΦίΐ *λ*>:
« « « * »»» * * szulfáton szárítjuk, szárazra bepároljuk, és szilíkagélen etiiacelát és hexán (6:4 és 8:2} elegyével kromatografáljuk, így kapunk 0,6 g 3p~arahídH-amldo~7a, 12a-díhídroxi-5p-kolán-24~ karbonsav-metll-észtert (1A. ábra 4).
1H NMR spektrum (CDCIS, δ) ppm: 0,70 (s, CH3-18); 0,88 (t, 4=6 Hz, CB3~23); 0,96 (s, CH3-19): 0,99 <d, 4=3 Hz, CH3~21) 1,25; 1,14 j(s, CH2)ÍSj: 2,14 (I, 4=5 Hz, CH3~arahidíl}; 3,67 (s~ COOCHs); 3,91 (d, 4=1,5 Hz, CH-7); 3,96 (t, 4=4 Hz, CH-12);
4,4 (m, CH-3); 5,80 (d, 4=4,5 Hz, -CH2CONH).
(b) 0,5 g 3p-arahtdn~amído-7a,12adíhídroxi~5p-kolán~24-kar~ bonsav-metíí-észtert (1A. ábra 4) oldunk 20 ml metanolban, hozzádunk 2 ml 1N nátnum-hídroxidot, és 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a metanolt íeáesztUláíjuk, hozzáadunk 10 ml vizet, és a reakcíóelegyet elU-acetattaí kirázzuk. Ezután a vizes részt híg hídrogén-kioriddai savanyítjuk, így fehér színű csapadék keletkezik, amit vízzel mosva 0,7 g tiszta 3β-θΓ3ΚΙόίΙ“3ίηί0ο-7α,12α-0ΐΚί6ΓθΧί-5β-Κοtán-24-karbonsavat kapunk (1A. ábra 5).
3ö~Szfeaní-amído-7cí.12<x~dihidröXl·
1. eljárás (a) 1,15 g 3p-amlno-7a, í2a-díhidroxi-5p~koíán-24-karbonsavmetlí-észtert (1A. ábra 1) [lásd l. példaj oldunk 30 ml vízmentes dimetil-formamidban, és keverés közben hozzáadunk 15 ml tneüí-amínt A keletkező oldathoz cseppenként hozzáadunk 10 mi dimetU-formamldban oldott 1,13 g sztearoll· kíoridot, és a keverést éjszakán át folytatjuk. A reakcíóelegyet vízre öntjük, és metílén-kloriddai kirázzuk, ezután a szerves «««« ♦·*** részt nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra bepároljuk, és sziíikagélen eííí-aeetát és hexán (6:4 és 8:2} elegyével kromafografáljuk, így kapunk 0,88 g 3p~sztearíl~amldo-7a,12a-0ί0Ι8Γθχΐ-5β-ΚοΙόη~24~Η3Γ0οη88νηο10-ό5ζ1βΓί (1A. ábra 6), 1H NMR spektrum (CDCI3) 8) ppm: 0,69 (s, CH3-18); 0,88 (t, 5=1 Hz, CH3~23); 0,95 (s, CH3~19); 0,99 (t, 5=3 Hz, CH3-21), 1,25; 1,44 [(s, 2,14 (t, 5=5 Hz, CH3-sztearN); 3,67 (s~
COOCHs); 3,91 (d, 3=1,5 Hz, CH-7); 3,99 (m, CH-3); 4,4 (m, CH-3); 5,60 (d, 5=4,5 Hz, -CH3CONH), (b) 0,45 g 3β-8Ζΐ©3τΗ~8πϋ0ο~7α,12α-άΙΐΉ<ΐΓθχί~5β~1<οΙάη-24~ -karbonsav-metíl-észtert (1A-6. ábra) oldunk 20 ml metanolban, hozzádunk 2 ml 1N nátríum-hídroxidot, és 24 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk. Ezután táljuk, hozzáadunk 10 ml vizet, és a
etil-acetáttal kírázzuk. Ezután a vizes részt híg sósavval savanyítjuk, így fehér színű csapadék keletkezik, amit vízzel mosva 0,41 g 3 p~sztearil~amido~7a, 12a“dihidroxi-5p~koián-24~karbonsavat kapunk (1Ά, ábra 7),
Olvadáspont: 83-85 °C.
2,5 g (Kramer és mások, 5. of Lipld Research 24, 910, 1983 szerint előállított) 3^-ammo~7a, 12o.-dihídroxí-5p~koián-24~ -karbonsavat aceto-nítrllben oldunk, és keverés közben hozzáadjuk 1,2 g sztearínsav és 3,8 g N-hidroxí-szukcín-ímíd^ ugyanezen oldószerben készült oldatához. 8 óra után a csapadékot szűrjük, oldószerrel mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot 1,2 g sztearínsav 10 ml N-metíl-morfoíín és N,N'dímetíl-formamid 1:3 elegyében készült oldatához adjuk, Miután éjszakán át szobahőmérsékleten tartottuk, az oldatot vízzel « * ♦ * ♦ ·*« ♦♦♦ * *
Φ * Φ * **< Φ*« * '♦ hígítjuk, etii-acetáttaí kirázzuk, így kapunk 0,6 g savat (1A-7. ábra), ami azonos az 1. módszerbeli vegyüleiíeL
3. eljárás g sztearon-kíoríd oldatát csendenként keverés közben. 0 X hőmérsékleten hozzáadjuk 1,8 g amin (18. ábra 18) toluolos oldatához, és ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk. A keletkező oldatot egy következő órán át 50 °C hőmérsékletre melegítjük, 3N sósavval savanyítjuk, majd szögük. Ezután a szilárd anyagot vízzel mossuk, és 45 X-οπ szárítjuk, így kapjuk a savat (1A. ábra 7), ami azonos a fent leírttal.
24-amid (1B-17. ábra) (a) 0,5 g 3p-sztearil-amido~7a!12a-dihídroxi-5p-kolánsavat (1A. ábra 7) oldunk 25 ml vízmentes 1,4-dioxánban, és -10 X hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz keverés közben hozzáadunk 0,5 ml triefií-aminh majd 0,085 ml klőrefil-formáfot, majd ugyanezen a hőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután az oldatot hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, hozzáadunk 0,1 ml triefil-ammt és 14 g etil-glicin hídroklondot, és éjszakán át állni hagyjuk. A reakcíőelegyet vízre öntjük, etii-acetáttaí kirázzuk, és vízzel mossuk. A kirázott részt szárazra pároljuk, és szilikagéfen etil-acetát és hexán 60:40 elegyével· tiszta etilacetátfai, majd etil-acetát és metanol 0:1 ©legyével kromatografáljuk, így kapunk 0,27 g terméket (1B-18, ábra).
(b) 0,27 g fenti vagyületet oldunk 20 ml metanolban, és hozzádunk 2 mi 1N nátrium-hídroxidoL 24 óra múlva a metanolt elpárologtatva, szárazra pároljuk, vízben oldjuk, és etilacetáttal kirázzuk. A vizes részt 1N bidrogén-kloriddei ,«1>4 #*,·» ·*·5χ* * <
s.<x « * . *·
Φ*χ· *Κ* * φ ν <
ν’» $ * * Λ * savanyítjuk. A kapott csapadékot vízzel mossuk, és szárítjuk, így 0,24 g száraz anyagot kapunk (18-17. ábra).
V. példa
38-ojeil-amído-7a,12o.-djhidroxi-58-kolán-24-karbonsav (IC. ábra 20) (a) 1,6 g 3p~amino-7a,12o-dihldroxí-5p~kolán-24-karbonsavmetil-észtert (1A, ábra 1) oldunk 30 ml vízmentes dimenlfarmamidban, és keverés közben hozzáadunk 3 ml tnetil-ammt. Cseppenként hozzáadjuk 1,38 g oletl-kíorídáak 10 ml vízmentes dimetií-formamidban készült oldatát, és a keletkező oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióeiegyet vízre öntjük, etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt híg sósavas mosással, nátrium-bidrogénkarbonáttal, majd vízzel való mosással tisztítjuk. Csökkentett nyomáson szárazra párolva 3,1 g anyagot kapunk, amit szh'ikagélen etil-acetát/hexán (4:6 ás 10:8) elegyoídószerrel kromatografálunk, így kapunk
1,8 o metil-észtert (IC. ábra 19).
(b) 1,2 g metíí-észter 20 ml metanolban készült oldalához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 1N nátrium-hídroxíd oldat 5 mi-ét, és 48 árán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml vízben oldjuk, és háromszor 25 ml etíl-aoetáttal kirázzuk. A vizes részt sósavoldattal savanyítva csapadékot kapunk, amit szűrünk. Ezt a maradékot szíllkagélen, etil-acetát : hexán : ecetsav (10:4:0,3) elegyoídószerrel kromatografáljuk, így kapunk 0,3 g 3p~oieil~ amído-7a,12a-díhídroxi’5p~kolán-24~karbonsavat (IC. ábra 20).
VI. példa
- ~ ©« $ φ * 'ν'· £ * Φ * ν Φ *
X V Α * .♦·'© ·»*« *
3β,7α-8ΐ5ζΙοοηΙ-3ΓηΙάο>5&~αΓζο0βοχΙ·~&οΐ3η~24~^3^οπ53Υ <10.
(a) 20 g ΡΓ2θ0οοχί~Κοίόη~24^ΡΓ0οη$3νρί okiunk 2ÖÖ ml abszolút metanolban, hozzáadunk 1 mi tömény kénsavat, és 24 órán át keverjük. Az oldószer nagy részét ledesztilláljuk, és a maradékot vízre öntjük, majd metííén-kíonddaí kírázzuk. A szerves részt nátrium-hídrogénkarbonat és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd szárazra párolva kapunk 19,5 g 3α,7β~ άΙΜ0ΓθχΙ~5β-ηΓζοόβοχΙ~ΚοΙόη~24-Κ:3^οη83¥ metil-észtert (1 D~
NMR spektrum (CDCl ppm: 0.68 (s, CH-3~1
3=1 Hz, CH3~23); 0,93 (s, CH3-19); 0,94 (d, 3=3 Hz, CH3~21); 3,58 <m, CH-3, CH-7): 3,65 (s-COOCH3).
(b) 4,06 g metll-észtert (1D. ábra 21) oldunk 30 ml vízmentes piridinben, és 0 °C hőmérsékletre hűljük. A reakclóeiegyhez keverés közben, eseppenkéní hozzáadjuk 1,49 g metán-szuifpnil-klorid 5 ml pírídmben készült oldatát. Miután 3 őrén át ugyanezen a hőmérsékleten állni hagytuk, a reakcíőeíegyet jeges vízre öntjük, majd efííacetáttal kirázzuk. A szerves részt sósa v va I, n át r I u m~h I d rog éoka r bon á t~ és n á t rí u m - k I o r Id~o I d a1ta I mossuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepótoljuk. A négy vegyületböl álló maradékot sznikagel oszlopon kromatografaljuk, etíl-aeetát és hexán oldőszereleggyel. Az 5,3 g kevésbé poláros vegyüíet a kívánt 3a,7p-dimezlí~5^-urzodeoxi-kolán~24karbon-sav-metil-észter (1D. ábra 22).
1H NMR spektrum (€DCi3, 5) ppm: 0,65 (s, CH3-18); 0,90 (d, J=4 Hz, CH3~23); 0,97 (s, CH3-19); 1,2 (t, 3=3 Hz, CH3-21); 2,97 (s, CH3.SO2); 2,98 (s, CH3SO2); 3,84 (s, CH3SÖ2); 4,09 (g, 3=12 Hz, H-7); 4,82 (m, H-7).
** # ♦*« <
RS (c) A άίΓηθζίΙ-5Ζ8ΓΗΐ8ζβ1ζ 5,65 g-ját oldjuk 50 ml vízmentes dimetil-formamidban, reagáltaíjuk vízmentes náíríum-azlddaí, majd 2 órán át 130 C hőmérsékletre melegítjük. A reakcíőeíegyet lehűtjük, jeges vízre öntjük, és etíi-acetáttal kirázzuk. A kirázott részt ezután nátríum-acetát- és nátnum-kloríd-otdattal mossuk, szűrjük,, és szárazra pároljuk, így kapunk 4,5 g 3β,7α-diazído~5p-urzodeoxi-kolán-24~karbonsav metllésztert (d) A díazido-vegyület (10-23. ábra) 4,5 g-ját oldjuk 120 ml metanolban, ehhez hozzáadunk 150 mg 5% palládiumot tartalmazó szenet, és atmoszférikus nyomáson, 4 napon át hidrogénezzük. A hidrogénezést további 150 mg 5% palládiumot tartalmazó szénnel megismételjük. A hidrogénezett elegyét szűrjük, és csökkentett nyomáson bepárolva kapunk 3 g 33,7a-dla m i no- 5 p ~ u rzodeox i-ko Iá n -24 - ka r bo n s a v met i l-ész te r t (10. ábra 24).
1H NMR spektrum (CDCh, 3) ppm: 0,65 (s, CH3-18); 0,92 (d, J~4 Hz, CH3-23); 0,96 (s, CH3-19); 1,2 (t, J-3 Hz, CH3-21); 3,68 (S-COOCH3); 3,72: 3,95 (m, 2H~7,3).
(e) 1,47 g 3ps7a-diamino-5p-urzodeoxi-kolán-24-karbonsav metíl-észtert (10. ábra 24) oldunk vízmentes DMSO és DMF 1:1 arányú elegyének 50 ml-ében, hozzáadunk 2 ml trietil-amint, és 30 mg dímelií-amino-píndlnk valamint 5,1 g szte-annsavanhidrídet A reakeíőelegyet 50 C hőmérsékletre melegítjük, 18 órán át keverjük, jeges vízre öntjük, és etil-acetáttal háromszor kirázzuk. A szerves részt sósavval, nátnum-hídrogénkarbonát és nátríum-klorid-otdattal mossuk. A szerves oldószer elpárologtatása után 2,05 g olajszerű maradékot kapunk. A maradék szihkagélen, etíl-acetát : hexán «φ«* Φ V «φ Φ * ♦ «
X Φ φ * ♦ ** ♦» * * ·» φ » * ♦ (1:4) oldószerrel való elválasztása számos részt eredményez, ezek egyike, a tömegspektruma és 1H NMR spektruma szerint, a kívánt 3β,7α~άίδζΙβ3ΓΗ~3Πΐί80-5β-θΓζο4οοχί-ΚοΜη-24-Κ3Γ~ bonsav-metii-észter (1D, ábra 25) 80 mg-ja.
Tömegspektrum FAB: MH+ 937 (MW) 938, ‘H NMR spektrum (CDCI3, δ) ppm: 0,86 (s, CH3-18); 0,88 (d, 3=4 Hz, CH3-23): 0,98 (s, CH3-19); 1,2 (t, 3=3 Hz, CH3~21); 1,26 [s, <CH2)t6J; 3,84 (s, COOCK3); 3,05 (d, 3=7 Hz, H~7); 5,75 (m, H-3).
(f) A metil-észter 78 mg-ját (1D-25. ábra) oldjuk 20 ml metanolban, hozzáadunk 2 ml IN nátrum-hidroxídot, és 43 órán át, szobahőmérsékleten állni hagyjuk, A metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot 25 ml vízben oldjuk, szűrjük, majd híg sósavval savanyítva csapadékot kapunk, ami 3p,7a-disztearll-amido-5p-urzodeoxí-kolán~24-karbonsav (1D. ábra 28).
A koleszterint (Sigma, St. Louís, Mo.) forró etanolból kétszer átkristályositjuk: a Na-tauro-kolátot (Na-TC: Sigma, St. Louís, Mo.) etanolból és éterből kétszer átkristályositjuk (3, L Popé, 3. Lípid Rés. 3, (1967) 146-147); a tojásfehérje lecitínt (EYL) (Avanti Polar Lípids, Alabaster, ÁL) további tisztítás nélkül használjuk. A vizsgálatainkban alkalmazott valamennyi lípid, vékonyréteg-kromatográfiás összehasonlítás szerint, tiszta anyag.
1. Epeminták előállítása
Tojásfehérje lecítín, koleszterin és Na-íauro-koíát elegyét oldjuk 2:1 térfogatarányú kloroform/metanolban, és szobahőmérsékleten, nitrogénnel szárítjuk, éjszakán át lio~ filizáljuk, és -20 °C hőmérsékleten a felhasználásig argon alatt tároljuk. Modell epeoldatokaf oly módon készítünk, hogy a szárított llpldeket 150 mM náfrium-kloridol, 1,5 mM dmáfríum-EDTA-t, 50 mM Tris-HCI-t tartalmazó oldatban (pH 8,0} szuszpendáljuk, és a szuszpenziöt 55 ;:'C hőmérsékleten, 1 árán át inkubáljuk, A szolubihzált modell epéket a kísérlet Időtartama alatt 37 °C-on, zárt csőben, argon alatt mkubáljuk. A modell oldatokból naponta mintát veszünk.
Valamennyi modell oldatot három párhuzamos kísérletben készítjük el, és a kísérletek során ugyanazon körülmények között kezeljük.
A modell epe összetétele:
15mM koleszterin, 30 mM tojásfehérje lecitín és 150 mM Na-iauro-koíát.
A további vizsgált modell epeoldatokat oly módon készítjük, hogy a tojásfehérje lecitín, vagy a Na-tauro-kolát 10~2Ö%~áf a szintetikus epesav konjugátummal helyettesítjük.
8. Természetes epe
A természetes, emberi epehólyagból származó epe koleszterin-alapú epekövei műtött betegek epéjéből származik. A több betegtől összegyűjtött epéket egyesítve a kristályosodás elősegítése céljából koleszterinben dúsítjuk, oly módon, hogy szárított koleszterinnel ínkebáljuk, vagy a kísérletekben történő felhasználás előtt a tömény modell epével keverjük.
* * >
»♦<4 ««>
2. Koleszterin kristályképződés és növekedés értékelése
2.1 Kristály észlelési idő (CÖT) vizsgáiét A („kristálygőc képződési idődként is ismeri) COT értéket Holan és mások a Gasfroenterology 77, (1979) 811-817 közleménye szerint határozzuk meg. Az egyes modell epékből vett mintákat naponta, polarizált fénymikroszkóppal vizsgáljuk. A COT meghatározása az az idő, amikor a mikroszkóp látómezejében 100-as nagyításnál először jelenik meg legalább három k ο I e sz te r i n - m ο η o híd rá t k r I s iá I y.
2.2 Kristály növekedési sebesség (CGR) meghatározása
A kristály növekedést spektrofotometriásán követjük, mikrolemezes leolvasóval (SPECTRA-STL, Austria) (G. J. Somjen és mások, d. Lípld Rés. 38, (1977) 1048 - 1052). A Ifpid-oldatok 50 μΙ-ét míkrolemez lyukaiban élénk rázással elkeverjük egyenértéknyi mennyiségű (200 mM) Na-taurodeoxi-koíáttaí,. Miután 80 percig szobahőmérsékleten tartottuk, a mikrolemezeket ismét rázzuk, és minden egyes lyuknak leolvassuk az elnyelését 405 nm-nél. Minden egyes modellt három párhuzamos vizsgálatban készítünk el, a méréseket két párhuzamos mintán végezzük.
Az adatok gyűjtését és elemzését IBM kompatibilis személyi számítógéppel végezzük, és kiszámoljuk a három párhuzamos mintára átlagolt optikai sűrűséget (OD), az egyes oldatokra az átlagos OD változásokat görbén ábrázoljuk. A görbe legmeredekebb tartományában a meredekséget legalább három méréssel számolt lineáris regressziós egyenes illesztésével határozzuk meg, ez a meghatározandó CGR érték.
Minden egyes modell esetén kiszámoljuk a 0 és 14 nap közötti CGR és OD különbségeket.
2.3 Kristály tömeg mérése
A kísérlet utolsó napján (14. nap), minden egyes mintában elvégezzük a koleszterin kémiai elemzését, a korábbi leírás szerint (G. J. Somjen, lásd fent). A mintákat a mikrolyukakból összegyűjtjük, Airfuge (Beokman) centrifugával 70000 fordulat/perc sebességen 5 percig centrifugáljuk. Külön meghatározásokat végzünk a teljes mintára (centrifugáíás e~ lőtt), valamint a feiülúsző oldatra. A kicsapódott száraz anyagban a koleszterin mennyiségét ügy számítjuk ki, hogy a felülúszó oldatból? mennyiséget kivonjuk az összes mennyiségből, A száraz anyag kristályos jellegét polarizált fénymikroszkóppal erősítjük meg. A kristályos anyag tömegét, mint az inkubálás 0. és 14. napja közötti különbséget spektrofotometriásán is mérjük.
3, Az adatok elemzése
Minden egyes lipid diszperziót három párhuzamos mintában készítünk el, és minden egyes mintára két párhuzamos mérést végzünk. Kiszámítjuk az OD középértékeit és a standard hibákat. A kristály növekedési sebességeket a kristály növekedési görbékből, a fentebb leírt lineáris regressziós analízissel számoljuk. A különböző modell oldatok közötti összehasonlításokat egyutas szörásanalízissel vé-gezzük.
A mode epeoidat összetétele a következő:
mM koleszterin, 30 ml tojásfehérje leoltin, 150 ml Na-tauro-kolát. A VIL példa szerint készítjük el A vizsgálati oldatokban a Na-tauro-kolát 20 moíszázaíékát az egyes vizsgált zsírsav/epesav konjugátumok egyenérféknyí mennyi-ségével helyettesítjük. A C18 és C20 szénatomos telített zsírsavaknak a 3-as helyzetben koíánsavval kapcsolt konjugá-tumaival kapott eredmények a 2. és 3. ábrán láthatók.
A 2. ábra mutatja ezen konjugátumok hatását a koleszterin kristály tömegére, 14 napos inkubálás után, az összehasonlító, és a vizsgálati oldatok esetén, A fenti konjugátumok közül az összehasonlító oldathoz képest valamennyien csökkentették a végső kristály tömeget. A 18 szénatomos konjugátum az összehasonlító oldatbeli érték 14%-ára, a 20 szénatomos konjugátum a 38%-ára csökkentette a kristály
Egy másik kísérletben a 22 szénatomos konjugátum a 20 szénatomos konjugátumhoz hasonló aktivitást mutatott.
A 3. ábrán látható a kristálygóc képződési idő (kristály észlelési idő), a különböző vizsgálati oldatok esetén, az összehasonlító oldatokhoz képest. Amikor a Na-tauro-kolát 20%-át a megadott konjugátumokka! helyettesítjük, a C!g és Cao konjugátumok esetén meghosszabbodik a kristálygóc képződési idő. A 20 szénatomos konjugátum több, mint 360%-kal hosszabbította meg a krístálygöc képződési idejét.
SX. példa
Az epemütéteknéí kapott emberi epehólyagból származó epéket egyesítve tömény lipídoidattaí dúsítva fokozzuk a koleszterin kristályosodását. A hozzáadott lípidek végső koncentrációja az epében: 60 mM Na-tauro-kolát 18,4 mM tojásfehérje lecítin és 9,2 mM koleszterin. A dúsított epéből a koleszterin kristályokat 5ÖÖÖÖ forduíat/perc sebességen, 1 órán át tartó ultracentrifugálással eltávolítjuk, majd négy esőbe osztjuk el. Az első cső csupán dúsított epét tartalmaz (összehasonlító). A másik három csőbe a következő, 5 niM-os oldatokat adjuk: kolánsav, 18 szénatomos sziearoii-kolát, és 20 szénatomos arahldü-kolát. 22 napi, 37 ÖC hőmérsékleten végzett i nku bálá s után, az epéket airfugában, 70000 fordulaí/pere sebességen, 5 percig centrifugáljuk, Az üledéket eltávolítjuk, és kémiailag mérjük a koleszterin-tartalmát. A 4, ábrán látjuk az eredményeket, mint a koleszterin mennyiségét az ülepedett kristály tömegében, pmóiban. Nyilvánvaló, hogy az epesav/zsírsav konjugátumok igen jelentősen csökkentik a koleszterin kristályosodását, a kolánsavval vagy anélkül készült össze hasonlító epéhez képest.
X. példa
Összehasonlító oldatként modell epeoldatot készítünk a VII. példában leírtak szerint, ugyanazon lipíd összetétellel. Az összes többi mintában 20 mól% Na-tauro-kolátot helyettesítünk: egyenértéknyí mennyiségű kolánsavval, 18 szénatomos koláttal és 20 szénatomos koláttal (valamennyi telített zsírsav a kolánsav 3-as helyzetében kapcsolódik), valamint disztearo-íl· urzodeoxí-koláttal (amiben a sztearinsav-gyökök az epesav Οπέ és 7~es helyzetében, azonos arányban kapcsolódnak).
Valamennyi mintát 37 ;C hőmérsékleten, a VII, példában leírt módon inkubáljuk, és fénymikroszkópos megfigyelésekkel időszakonként meghatározzuk a kristálygóc képződés idejét. Az eredményeket az 5. ábrán látjuk. Az eredmények bizonyítják, hogy:
->»«·♦ «««* ««*« « * Λ » *** χ « ♦ * * <
♦ .»» ♦»* * *
1) Valamennyi vizsgált konjugátum (BAFAC), késlelteti a koleszterin kristályosodását az összehasonlító modell epéhez, és egyenértéknyi mennyiségű kolánsavhoz képest.
2) Hosszabb szénláncú zsírsavat tartalmazó BAFAC-származékok hatásosabbak, mint a rövidebb szénláncúak.
3) A két zsírsavat tartalmazó konjugátum (dísztearoll-urzodeoxi-köiát) különösen hatásos.
- 180 g-os nőstény hörcsögöknek gyomorszondán keresztül 30 mg 18 szénatomos kólától adunk be. Az egyes állatokat a beadás után 1, 2 és 3 órával, leéljük. Mintát veszünk a szív és a kapuvéna véréből, valamint az epehólyag epéjéből. Párhuzamosan két állatcsoportot vizsgálunk (A és B). 206 nm-es UV detektorral működő nagynyomású folyadékkromatográfiás készülékkel (Kontron Svájc) mérjük a sztearoíl· kólát szintet.
Az eredmények a 6A és 8B ábrán láthatók.
Az A csoportban: szívből vett vérmintákban a koncentráció 1, 2 és 3 óra múlva 99, 7, 2 μΜ, míg a kapuvéna vérszíntjei 68, 99 és 133 μΜ. A 18 szénatomos kólát koncentrációja az epehólyagban 548 és 270 μΜ, 2 és 3 óra múlva. A B csoportban hasonló eredményeket kaptunk.
Az adatok azt mutatják, hogy:
1) A 18 szénatomos sztearoü-kolát a bélből szívódik fel.
2) Szállítása az egész testben (a nyírokrendszeren keresztül) és a kapuvénán keresztül egyaránt történik,
3) A vegyüiet aktívan kiválasztódik az epében, és ott feldúsul.
Összehasonlító oldatként modell epeoldatot készítünk a VII. példában leírt eljárással· azonos lipíd összetétellel.
A vizsgálati oldatokhoz 20 mM koncentrációjú kolánsavat, sztearoíl(C-18:0)-kolátot és oleolí(C~18:1 )~koíátot adunk. Valamennyi mintát 37 cC hőmérsékleten, 100 órán át inkubáljuk. A 100. órához tartozó összes kristály tömeg mérésére (amint azt a VII. példában leírtak) a 0. és a 100. órához tartozó optikai sűrűség különbséget használjak. Az összehasonlító oldathoz képest (100%) a koiánsav esetében a kristály tömege 114%, a sztearoíl-kolát esetében 82% és az oleoíí-kolát esetében 55%.
Ezek az eredmények bizonyítják, hogy a telített és a telítetlen (olaj-) savat tartalmazó BAFAOszármazékok egyaránt csökkentik a koleszterin kristályosodását az összehasonlító epéhez, és egyenértéknyi mennyiségű kolánsavhoz képest.
Claims (20)
- Szabadalmi igénypontok1. (II) Általános képletü epesav vagy epesó-zsirsav konjugátárnokW - X - G amely képletbenG jelentése epesav vagy epesó gyök,W jelentése egy vagy két, 6-26 szénatomos zsírsav gyök,X jelentése a szőbanforgó epesav vagy epesó gyök és a zsírsav gyök(ök) közötti NH összekapcsoló csoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti epesav- vagy epesó-zsírsav konjugátum, azzal jellemezve, hogy az epesav kolánsav, kenodezoxí-kolánsav, urzodezoxi-kolánsav vagy dezoxi-koíánsav.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti epesav- vagy epesózsírsav konjugátum, azzai jellemezve, hogy az epesav glicinnel, taurínnal vagy egy megfelelő aminosavval konjugáit.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti epesav- vagy epesó-zsírsav konjugátum, azzal jellemezve, hogy a zsírsav gyök az epesav váz 3-helyzetéhez kapcsolódik.
- 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti epesav- vagy epesó-zsírsav konjugátum, azzal jellemezve, hogy a zsírsav gyök az epesav váz
- 6-, 7-, 12-, vagy 24-helyzetéhez kapcsolódik.8. Az 1-5. Igénypontok bármelyike szerinti epesav- vagy epesó-zsírsav konjugátum, azzal jellemezve, hogy a zsírsav gyök és az epesav közötti kapcsolódás a vagy β konfigurációjú.
- 7. Az 1. igénypont szerinti epesav- vagy epesó-zsírsav konjugátum, azzal jellemezve, hogy a telített zsírsav 14-22 szénatomos.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti epesav- vagy epesó-zsírsav konjugátum, azzal jellemezve, hogy a telített zsírsav behénsav, arahidiisav, sztearínsav, palmítinsav vagy mírisztlnsav.
- 9. 38~Behenil-amído-7o,12a“dihídroxí~S8~kolán~24~karbönsav.
- 10. 38-Arahldíl~amido-7a, 12«.-dihidroxí-58-kolán-24-karbonsav.
- 11. 38-Sztearh-amldo-7a( 12a“dihidroxl-58“kolán-24-karbonsav.
- 12. 3β~ΡοΙίηΗοΠ^π·ηόο-7ο,12ο~όΙΜόηοχΙ~58~ΗοΙόη~24~Ι^όοηsav.
- 13. 38~b1insztii-amídö-7o>12a-díhídroxí~S8~kotán-24~karbonsav,
- 14. N-(Karhoxí-metiÍ)-38“s^earil-amído-7o,12€2~díhidroxí-58~ -kolán-24-amld.
- 15. Az 1-4,, 8. és 7. igénypontok bármelyike szerinti epesavvagy epesó-zsírsav konjugátum, azzal jellemezve, hogy W jelentése a zsírsav váz 3- és 7-helyzetéhez kapcsolódó két zsírsav csoport,
- 16. Gyógyászati készítmény, ami lehetővé teszi koleszterin alapú epekövek feloldódását az epében, és azok keletkezése megelőzését, illetve lehetővé teszi érelmeszesedés megelőzését és/vagy csökkentését, amely gyógyászati készítmény aktív alkotórésze az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti, (Ί1) általános képletö epesav- vagy epesó-zsírsav származék.
- 17. A 16, igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelynek gyógyszerformája tabletta, kapszula, oldat vagy emulzió.
- 18. A 18. vagy 17. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely adalékanyagként vívőanyagof, oldószert, emulgeáloszert, felszívódást fokozó anyagot, Illetve koleszterin szintézis gátló, vagy koleszterinnek az epébe történő kiválasztását gátló anyagot tartalmaz.
- 19. A 18-18. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelyben az aktív alkotórész mennyisége 0,1 1,5 g közötti.
- 20. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti epesav- vagy epesó-zsírsav konjugátum, vagy a 16-19, igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény alkalmazása koleszterin alapú epekövek epében történő feloldására, illetve azok keletkezésének megelőzésére alkalmas gyógyszer előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL12399898A IL123998A (en) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | Conjugates of bile salts and pharmaceutical preparations containing them |
| PCT/IL1999/000173 WO1999052932A1 (en) | 1998-04-08 | 1999-03-25 | Fatty acid derivatives of bile acids and bile acid derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0101653A2 HUP0101653A2 (hu) | 2001-12-28 |
| HUP0101653A3 HUP0101653A3 (en) | 2002-02-28 |
| HU229513B1 true HU229513B1 (en) | 2014-01-28 |
Family
ID=11071405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0101653A HU229513B1 (en) | 1998-04-08 | 1999-03-25 | Fatty acid derivatives of bile acids and bile acid derivatives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6395722B1 (hu) |
| EP (1) | EP1071702B1 (hu) |
| JP (1) | JP5031942B2 (hu) |
| KR (1) | KR100615560B1 (hu) |
| CN (1) | CN100386339C (hu) |
| AT (1) | ATE222923T1 (hu) |
| AU (1) | AU742944B2 (hu) |
| BR (1) | BRPI9909908B8 (hu) |
| CA (1) | CA2325933C (hu) |
| CZ (1) | CZ300824B6 (hu) |
| DE (1) | DE69902647T2 (hu) |
| DK (1) | DK1071702T3 (hu) |
| EA (1) | EA003392B1 (hu) |
| ES (1) | ES2183526T3 (hu) |
| HU (1) | HU229513B1 (hu) |
| ID (1) | ID26042A (hu) |
| IL (1) | IL123998A (hu) |
| NO (1) | NO316875B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ507309A (hu) |
| PL (1) | PL199271B1 (hu) |
| PT (1) | PT1071702E (hu) |
| SI (1) | SI1071702T1 (hu) |
| TR (1) | TR200002876T2 (hu) |
| UA (1) | UA70318C2 (hu) |
| WO (1) | WO1999052932A1 (hu) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL123998A (en) * | 1998-04-08 | 2004-09-27 | Galmed Int Ltd | Conjugates of bile salts and pharmaceutical preparations containing them |
| IL142650A (en) * | 1998-04-08 | 2007-06-03 | Galmed Int Ltd | Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes |
| US20030083231A1 (en) * | 1998-11-24 | 2003-05-01 | Ahlem Clarence N. | Blood cell deficiency treatment method |
| US8975246B2 (en) | 2001-04-17 | 2015-03-10 | Galmed Research And Development Ltd. | Bile acid or bile salt fatty acid conjugates |
| US7053076B2 (en) | 2001-08-29 | 2006-05-30 | Xenoport, Inc. | Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs |
| ITMI20021025A1 (it) * | 2002-05-14 | 2003-11-14 | Nicox Sa | Farmaci per il trattamento acuto di disfunzioni del circolo venoso epatico e portale |
| US20080026077A1 (en) * | 2002-11-12 | 2008-01-31 | John Hilfinger | Methods and compositions of gene delivery agents for systemic and local therapy |
| US7906137B2 (en) * | 2004-05-21 | 2011-03-15 | Mediplex Corporation, Korea | Delivery agents for enhancing mucosal absorption of therapeutic agents |
| US8304383B2 (en) * | 2005-11-22 | 2012-11-06 | Atheronova Operations, Inc. | Dissolution of arterial plaque |
| WO2007084549A2 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Filiberto Zadini | Drug-eluting stent with atherosclerotic plaques dissolving pharmacological preparation |
| US20090035348A1 (en) * | 2005-11-22 | 2009-02-05 | Z & Z Medical Holdings, Inc. | Dissolution of arterial plaque |
| US20080038385A1 (en) * | 2006-03-13 | 2008-02-14 | Nutracea | Therapeutic uses of an anti-cancer composition derived from rice bran |
| US20070212470A1 (en) * | 2006-03-13 | 2007-09-13 | Nutracea | Therapeutic uses of an anti-cancer composition derived from rice bran |
| US20090305943A1 (en) * | 2006-07-18 | 2009-12-10 | Sven Siegel | Cyclodextrin blends with crystal growth inhibitors |
| US8877917B2 (en) | 2007-04-23 | 2014-11-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glycoconjugates of RNA interference agents |
| US20080287429A1 (en) * | 2007-05-15 | 2008-11-20 | Z & Z Medical Holdings, Inc. | Dissolution of Arterial Cholesterol Plaques by Pharmacologically Induced Elevation of Endogenous Bile Salts |
| US20100311708A1 (en) * | 2007-07-25 | 2010-12-09 | Tarek Moustafa | Use of nor-bile acids in the treatment of arteriosclerosis |
| CN101367859B (zh) * | 2007-08-17 | 2011-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 脂肪酸胆汁酸偶合物及其医药用途 |
| CZ301037B6 (cs) * | 2007-09-06 | 2009-10-21 | Vysoká škola chemicko-technologická v Praze | Amidové konjugáty steroidních a žlucových kyselin s D-glukosaminem a zpusob jejich prípravy |
| WO2009082606A2 (en) | 2007-12-04 | 2009-07-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Folate conjugates |
| US20090247608A1 (en) | 2007-12-04 | 2009-10-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Targeting Lipids |
| US20100021538A1 (en) * | 2008-02-29 | 2010-01-28 | Youngro Byun | Pharmaceutical compositions containing heparin derivatives |
| JP5788312B2 (ja) | 2008-04-11 | 2015-09-30 | アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | 標的リガンドをエンドソーム分解性成分と組み合わせることによる核酸の部位特異的送達 |
| EP2367839A4 (en) | 2008-11-03 | 2012-07-04 | Univ Tufts | METHODS AND COMPOSITIONS FOR PREVENTING GERMINATION AND EXCROIDANCE OF C. DIFFICILE SPORES |
| WO2010086864A1 (en) * | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Galmed International Ltd. | Methods and compositions for treating alzheimer's disease |
| GB2480632A (en) | 2010-05-25 | 2011-11-30 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | Preparation of 12-keto and 12-alpha-hydroxy steroids |
| CN102115486B (zh) * | 2009-12-30 | 2015-06-03 | 上海特化医药科技有限公司 | 一种3-β-花生酰胺基-7α,12α,5β-胆烷-24-羧酸的制备方法 |
| ES2746311T3 (es) * | 2011-06-16 | 2020-03-05 | Allergan Sales Llc | Composiciones que contienen ácido desoxicólico y agua desionizada al 10 % en etanol, dirigidas a la purificación del ácido desoxicólico |
| CA2920457A1 (en) * | 2013-08-08 | 2015-02-12 | Galderm Therapeutics Ltd. | Anti-acne compositions comprising bile acid-fatty acid conjugates |
| HUE045209T2 (hu) * | 2013-12-04 | 2019-12-30 | Galmed Res & Development Ltd | Aramchol-sók |
| US11571431B2 (en) | 2013-12-04 | 2023-02-07 | Galmed Research And Development Ltd | Aramchol salts |
| JP2017519726A (ja) * | 2014-06-01 | 2017-07-20 | ガルメッド リサーチ アンド ディベロップメント リミテッド． | リポジストロフィー治療用脂肪酸胆汁酸複合体 |
| JOP20200092A1 (ar) | 2014-11-10 | 2017-06-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها |
| US10849911B2 (en) | 2015-06-10 | 2020-12-01 | Galmed Research And Development Ltd. | Low dose compositions of Aramachol salts |
| IL243707A0 (en) | 2016-01-20 | 2016-05-01 | Galmed Res And Dev Ltd | Treatment to regulate the microbiota in the intestine |
| CN106496300B (zh) * | 2016-10-19 | 2018-05-18 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 花生胆酸及其中间体的制备方法 |
| US11197870B2 (en) | 2016-11-10 | 2021-12-14 | Galmed Research And Development Ltd | Treatment for hepatic fibrosis |
| WO2018087600A1 (en) * | 2016-11-10 | 2018-05-17 | Galmed Research And Development Ltd. | Inhibition of fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease patients |
| US11324820B2 (en) | 2017-04-18 | 2022-05-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (HBV) infection |
| WO2018223836A1 (zh) * | 2017-06-07 | 2018-12-13 | 苏州科睿思制药有限公司 | 一种脂肪酸胆汁酸偶合物的晶型及其制备方法和用途 |
| SG11202100715WA (en) | 2018-08-13 | 2021-02-25 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | HEPATITIS B VIRUS (HBV) dsRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
| IT202000000328A1 (it) | 2020-01-10 | 2021-07-10 | Ice S P A | Metodo di preparazione dell'aramchol |
| CN114524857B (zh) * | 2022-02-22 | 2023-06-30 | 中国科学院微生物研究所 | 胆酸衍生物及其应用 |
| CN116687850A (zh) | 2022-02-24 | 2023-09-05 | 甘莱制药有限公司 | 包含环状膦酸酯化合物的药物组合物及其制备方法与用途 |
| WO2023227723A1 (en) * | 2022-05-26 | 2023-11-30 | Pharmazell Gmbh | An improved process for the preparation of aramchol and salts thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3856953A (en) * | 1973-05-15 | 1974-12-24 | Intellectual Property Dev Corp | Method of treating fatty liver |
| IT1167479B (it) * | 1981-07-24 | 1987-05-13 | Carlo Scolastico | Derivati dell'acido chenodesossicolico |
| IT1167478B (it) * | 1981-07-24 | 1987-05-13 | Carlo Scolastico | Derivati dell'acido ursodesossicolico |
| DE3930696A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel |
| IL123998A (en) * | 1998-04-08 | 2004-09-27 | Galmed Int Ltd | Conjugates of bile salts and pharmaceutical preparations containing them |
| DE19824123A1 (de) * | 1998-05-29 | 1999-12-02 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Gallensäurederivat, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
-
1998
- 1998-04-08 IL IL12399898A patent/IL123998A/en not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-25 PL PL343360A patent/PL199271B1/pl unknown
- 1999-03-25 ID IDW20001998A patent/ID26042A/id unknown
- 1999-03-25 NZ NZ507309A patent/NZ507309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 AT AT99912026T patent/ATE222923T1/de active
- 1999-03-25 TR TR2000/02876T patent/TR200002876T2/xx unknown
- 1999-03-25 HU HU0101653A patent/HU229513B1/hu unknown
- 1999-03-25 DK DK99912026T patent/DK1071702T3/da active
- 1999-03-25 KR KR1020007010903A patent/KR100615560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 JP JP2000543488A patent/JP5031942B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 DE DE69902647T patent/DE69902647T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 EA EA200000888A patent/EA003392B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 UA UA2000095546A patent/UA70318C2/uk unknown
- 1999-03-25 AU AU30515/99A patent/AU742944B2/en not_active Expired
- 1999-03-25 PT PT99912026T patent/PT1071702E/pt unknown
- 1999-03-25 CN CNB998049034A patent/CN100386339C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 CZ CZ20003625A patent/CZ300824B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 EP EP99912026A patent/EP1071702B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 CA CA002325933A patent/CA2325933C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 SI SI9930142T patent/SI1071702T1/xx unknown
- 1999-03-25 WO PCT/IL1999/000173 patent/WO1999052932A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-25 ES ES99912026T patent/ES2183526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 BR BRPI9909908A patent/BRPI9909908B8/pt not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-29 US US09/675,656 patent/US6395722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-04 NO NO20004998A patent/NO316875B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-23 US US09/693,928 patent/US6384024B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-21 US US10/078,671 patent/US6589946B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229513B1 (en) | Fatty acid derivatives of bile acids and bile acid derivatives | |
| KR100524358B1 (ko) | 담즙산을 가진 청정 수용액 제형의 제조방법 | |
| HU216636B (hu) | Eljárás epesavszármazékok előállítására | |
| PT1379254E (pt) | Utilização de conjugados de ácido biliar ou de sal biliar de ácido gordo | |
| Wang et al. | New insights into the role of Lith genes in the formation of cholesterol-supersaturated bile | |
| BRPI0609614A2 (pt) | uso de ezetimiba na prevenção e tratamento de litìases de colesterol na árvore biliar | |
| JPS62258366A (ja) | 置換ピリミジンアミド | |
| Gilat et al. | Arachidyl amido cholanoic acid (Aramchol) is a cholesterol solubilizer and prevents the formation of cholesterol gallstones in inbred mice | |
| BR9814053B1 (pt) | diésteres lipofìlicos de agentes de quelação. | |
| JPH06511250A (ja) | コレステロール低下化合物及びそれらの製造方法 | |
| Konikoff et al. | Effects of fatty acid bile acid conjugates (FABACs) on biliary lithogenesis: potential consequences for non-surgical treatment of gallstones | |
| US4302448A (en) | Secretin preparations with intensified and protracted action, process for their manufacture, their use as well as dihydroxybenzoyl-L-tyrosine | |
| EP0643071B1 (en) | Compound for inhibiting bone resorption and accelerating osteogenesis | |
| WO2009024022A1 (fr) | Conjugués acides gras-acides biliaires et leurs utilisations médicales | |
| US20060052338A1 (en) | N-Acyl and quaternary ammonium modified polysaccharide fibers | |
| JPS6363698A (ja) | 胆汁酸誘導体およびその塩ならびにその製造法 | |
| CN117813081A (zh) | 用于治疗普拉德-威利综合征的大麻二醇酸酯 | |
| MXPA00009863A (en) | Fatty acid derivatives of bile acids and bile acid derivatives | |
| CA1054939A (fr) | Esters des 21-thiol-steroides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: GALMED RESEARCH AND DEVELOPMENT LTD., IL Free format text: FORMER OWNER(S): GALMED INTERNATIONAL LIMITED, MT |