PT1379254E - Utilização de conjugados de ácido biliar ou de sal biliar de ácido gordo - Google Patents

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Description

1
DESCRIÇÃO
"UTILIZAÇÃO DE CONJUGADOS DE ÁCIDO BILIAR OU DE SAL BILIAR DE ÁCIDO GORDO" A presente invenção relaciona-se com uma nova utilização de certos conjugados de ácido biliar ou sal biliar de ácido gordo.
A partir da Patente Israelita IL-A-123 998 são conhecidos conjugados de ácido biliar ou sal biliar de ácido gordo [BAFAC I] de fórmula geral I
W - X - G na qual G é um radical de ácido biliar ou de sal biliar, que se desejado, é conjugado na posição 24 com um aminoácido adequado, W representa um ou dois radicais de ácido gordo possuindo 14-22 átomos de carbono e X representa uma ligação NH entre o referido radical de ácido biliar ou sal biliar e o(s) ácido(s) gordo(s). A partir da referida especificação é conhecida a utilização dos compostos de fórmula geral I e de composições farmacêuticas compreendendo-os para dissolver cálculos de colesterol na bilis, prevenir a ocorrência ou recorrência dos referidos cálculos, e na redução ou prevenção de aterosclerose. São também conhecidos métodos para o tratamento das referidas doenças. A patente dos Estados Unidos da América US-A-3 856 953 revela um método para o tratamento de fígado gordo compreendendo administrar ácido 3a,7a-dihidroxi-12a- 2 aciloxi-5p-colânico ou ácido 3a-hidroxi-7a,12a-diaciloxi-5p-colânico a um paciente, em que a unidade aciloxi é desde um ácido carboxilico hidrocarboneto de menos que 12 átomos de carbono. Os compostos em que o substituinte aciloxi é substituído por um substituinte alcoxi são também referidos como sendo activos para o tratamento de fíqado gordo.
Foi agora surpreendentemente descoberto que BAFACS e composições farmacêuticas compreendendo-os podem ser utilizados para o fabrico de um medicamento para o tratamento de fígado gordo.
Assim, em particular, a presente invenção relaciona-se com a utilização de um ácido biliar ou sal biliar de ácido gordo conjugado de fórmula geral II
W - X - G na qual G é um radical de ácido biliar ou de sal biliar, que, se desejado, é conjugado na posição 24 com um aminoácido, W representa um ou dois radicais de ácido gordo possuindo 14-22 átomos de carbono e X representa um membro ligante adequado ou uma ligação C=C directa entre o referido radical de ácido biliar ou sal biliar e o(s) ácido(s) gordo(s) ou de uma composição farmacêutica compreendendo-os para o fabrico de um medicamento para o tratamento de Fígado Gordo, em que o referido membro ligante X adequado providencia uma ligação sólida que não esteja substancialmente desconjugada durante o processo de absorção do conjugado, com a condição de que o referido membro ligante X não seja uma ligação éster. 3 A ligação tem que ser uma ligação sólida que não seja substancialmente desconjugada por enzimas intestinais e/ou bacterianas durante o processo de absorção. Uma ligação éster não é assim adequada uma vez que é facilmente desconjugada. A ligação representa em particular NH mas poderá também representar outros membros ligantes adequados, e.g., S, P, 0 (éter), etc. A ligação pode estar na configuração alfa ou beta e pode ser ligada em várias posições da molécula de ácido biliar, sendo preferidas as posições 3, 6, 7, 12 e 24.
No composto de fórmula geral II o ácido gordo é seleccionado de entre ácido behenílico, ácido araquidilico e ácido esteárico.
Numa concretização preferida o composto de fórmula geral II é representado por ácido 3P-araquidilamido-7a,12a-dihidroxi- 5β -colan-24- óico. 0 figado gordo é hoje uma das doenças mais comuns do figado. É devida à acumulação excessiva de gordura no figado. É demonstrada histologicamente pela presença de quantidades variáveis de micro e/ou macro goticulas de gordura vesicular no tecido do figado. 0 figado gordo pode ser causado por drogas, químicos, doenças, bactérias, etc., mas a principal causa é a ingestão alimentar excessiva conduzindo à obesidade (principalmente troncular).
Devido à crescente prevalência de excesso de peso em sociedades afluentes a prevalência de fígado gordo está a crescer. 0 fígado gordo poderá progredir para estatohepatite e cirrose com as acompanhantes morbilidade e mortalidade. 4 0 melhor tratamento para o fígado gordo induzido pela dieta é perda de peso contínua. Como é, no entanto, bem conhecido isto é raramente conseguido.
Foi agora descoberto que os BAFACs II podem reduzir e prevenir o fígado gordo. Isto foi também demonstrado durante a continuação da ingestão alimentar excessiva em várias espécies animais.
Exemplo 1 Método de Examinagão Histológica A presença de fígado gordo foi avaliada por um patologista desconhecedor dos tratamentos, classificando lâminas codificadas de um modo cego. 0 sistema de classificação foi como se segue: 0 - Sem fígado gordo 1 - Fígado gordo mínimo 2 - Fígado gordo médio 3 - Fígado gordo considerável 4 - Fígado gordo grave <5 % da superfície do fígado afectada 5-<25 % da superfície do fígado afectada 25-50% da superfície do fígado afectada >50% da superfície do fígado afectada 1. Hamsters
Foram utilizados Hamsters Machos Golden Sirian (Anilab, Rehovot, Israel) de 4 - 6 anos de idade pesando 90-110 g. Foram alimentados com uma dieta litogénica (No 1_) consistindo na sua dieta regular suplementada com (p/p) colesterol 1 %, Ácido Palmítico 1,2 %, Óleo de milho 2 % (modificado a partir de Ayyad et al., Lipids ...) durante 5 10 semanas. A metade dos animais foram administradas em adição 150 mg/kg/dia de ácido 3P-araquidilamido-7a,12a-dihidroxi-513-colan-24-óico. O composto foi dado suspenso em solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por sonda intragástrica. Os animais de controlo foram similarmente administrados apenas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após 10 semanas os animais foram anestesiados e sacrificados. O fígado e outros órgãos foram removidos e colocados em formaldeído para examinação histológica.
2. MURÍDEOS
Foram utilizados murídeos C57 machos consanguíneos (Jackson Lab., Maine, USA) de 4 - 6 semanas de idade pesando 20-25 g. Foram alimentados com uma dieta "Ocidental" (George et. ai, Circulation 2000, 102:1822-27) contendo colesterol 1,5 g/kg e Gordura 42%, Hidratos de
carbono 43%, e Proteína 15% (como % de calorias). A metade foram dadas em adição 150 mg/kg/dia de ácido 3β-araquidilamido-7a,12a-dihidroxi-513-colan-24-óico. O composto foi dado suspenso em solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por sonda intragástrica. À outra metade foram dados similarmente apenas solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após 4 semanas os animais foram anestesiados e sacrificados. O fígado e outros órgãos foram removidos e colocados em formaldeído para examinação histológica. O número de animais em cada grupo e os resultados histológicos são dados na Tabela 1 seguinte.
Tabela 1: Classificações de Fígado Gordo de Animais Teste 6 Ãnimais Dieta Euraçao (S) n Controlo (classificações) n +BAFÃC (classificações) 0 1 2 3 4 média 0 1 2 3 4 média Hamsters, Golden Syrian Lito génica 10 7 7 4a 7 6 1 0,28 Marideos C57 J/L Consan-gaineos Ociden tal 4 10 1 3 6 1,5b 14 12 1 1 0,35 a- Gordura microvesicular b- Gordura mista (micro e macrovesicular)
Os dados na referida Tabela 1 mostram que os BAFACS reduzem e/ou previnem o figado gordo.
Exemplo 2
Foram utilizados murídeos C57J/L consanguíneos, de 4 semanas de idade e pesando aprox. 20 g (Jackson Lab. Maine, USA) . Foram alimentados durante 5 semanas com uma dieta litogénica altamente gorda consistindo em: Colesterol 1%, Ácido Cólico 0,5%, banha 10%, manteiga 6%, ácido palmítico 1,2% e óleo de milho 2% adicionado (p/p) à sua dieta regular. Em adição à dieta os animais foram administrados diariamente, por sonda gástrica, quer com BAFAC (150 mg/kg) suspenso em solução aquosa saturada de cloreto de sódio ou apenas com um volume igual de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Os BAFACs foram conjugados de ácido cólico (na posição 3) com quer Ácido Palmítico (C-16) ou Ácido Araquídico (C—20) ou Ácido Behénico (C-22) utilizando uma ligação amida. Os controlos (n=5) receberam solução aquosa saturada de cloreto de sódio, os animais teste receberam quer o C-16 conjugado (n = 5), o C-20 conjugado (n = 5) ou o C-22 conjugado (n = 3). Após 5 semanas, após 7 um jejum de uma noite, os animais foram anestesiados utilizando cetamina, o fígado foi removido, e os animais foram sacrificados por sobredosagem de cetamina. Uma amostra de 0,5 g de fígado foi homogeneizada em 5 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio tamponada. Os lípidos do fígado foram extraídos a partir do homogenado pelo método de Folch utilizando clorofórmio : metanol (2:1, vol/vol). Metade de um ml do homogenado foi extraído em 5 ml da solução de Folch. Após evaporação do solvente os lípidos foram pesados e re-evaporados várias vezes até ter sido obtido peso constante. As proteínas foram quantificadas noutra alíquota do homogenado de acordo com o método de Bradford (Bradford M.M., Annal. Biochem. 1976, 72:248).
Foi calculada a razão lípido proteína (mg/mg). Os resultados por cada grupo são dados como médias (+Desv. P.) Os valores do grupo foram:
Controlos 7,9 +/- 2,32, C-16 BAFAC 2,25 +/- 1,20 , C-20 BAFAC 1,44 + /- 1,18, e C-22 BAFAC 3,00 +/- 1,08 . Os resultados estão ilustrados na Fig. 1.
Os dados mostram que os efeitos reivindicados são exercidos por vários conjugados, alguns deles quase tão potentes como o conjugado C-20 utilizado no exemplo 1.
Lisboa, 28 de Junho de 2007

Claims (4)

1 REIVINDICAÇÕES : 1. Utilização de um conjugado de ácido biliar ou de sal biliar de ácido gordo de fórmula geral II W - X - G na qual G é um radical de ácido biliar ou de sal biliar, que, se desejado, é conjugado na posição 24 com um aminoácido, W representa um ou dois radicais de ácido gordo possuindo 14-22 átomos de carbono e X representa um membro ligante adequado ou uma ligação C=C directa entre o referido radical de ácido biliar ou sal biliar e o(s) ácido(s) gordo(s) ou de uma composição farmacêutica compreendendo-os para o fabrico de um medicamento para o tratamento de figado gordo, em que o referido membro ligante X adequado providencia uma ligação sólida que não esteja substancialmente desconjugada durante o processo de absorção do conjugado, com a condição de que o referido membro ligante X não seja uma ligação éster.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que no composto de fórmula geral II o membro ligante é NH.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que no composto de fórmula geral II o ácido gordo é seleccionado de entre ácido behenílico, ácido araquidilico e ácido esteárico.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula geral II é ácido 3p-araquidilamido-7a,12a-dihidroxi-513-colan-24-óico. Lisboa, 28 de Junho de 2007
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