CZ309042B6 - Použití konjugátu žlučové kyseliny nebo soli žlučové kyseliny s mastnou kyselinou nebo farmaceutického prostředku jej obsahujícího pro snížení cholesterolu a léčbu hyperglykémie a diabetu - Google Patents

Použití konjugátu žlučové kyseliny nebo soli žlučové kyseliny s mastnou kyselinou nebo farmaceutického prostředku jej obsahujícího pro snížení cholesterolu a léčbu hyperglykémie a diabetu Download PDF

Info

Publication number
CZ309042B6
CZ309042B6 CZ2008296A CZ2008296A CZ309042B6 CZ 309042 B6 CZ309042 B6 CZ 309042B6 CZ 2008296 A CZ2008296 A CZ 2008296A CZ 2008296 A CZ2008296 A CZ 2008296A CZ 309042 B6 CZ309042 B6 CZ 309042B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
bile acid
acid
bile
fatty
animals
Prior art date
Application number
CZ2008296A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2008296A3 (cs
Inventor
Tuvia Gilat
Tuvia Dr. Gilat
Original Assignee
Galmed Research And Development Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galmed Research And Development Ltd. filed Critical Galmed Research And Development Ltd.
Publication of CZ2008296A3 publication Critical patent/CZ2008296A3/cs
Publication of CZ309042B6 publication Critical patent/CZ309042B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/554—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being a steroid plant sterol, glycyrrhetic acid, enoxolone or bile acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Použití konjugátu žlučové kyseliny nebo soli žlučové kyseliny s mastnou kyselinou obecného vzorce II, ve kterém G je zbytek žlučové kyseliny nebo soli žlučové kyseliny, který je popřípadě konjugován na pozici 24 s vhodnou aminokyselinou, W představuje jeden nebo dva zbytky mastných kyselin, které mají 14 až 22 atomů uhlíku, a X znamená vhodný vazebný člen nebo přímo C=C vazbu mezi uvedeným zbytkem žlučové kyseliny nebo soli žlučové kyseliny a mastnou kyselinou či mastnými kyselinami, s výlukou, kdy X je v podstatě štěpitelná intestinálními a/nebo bakteriálními enzymy během procesu absorpce, a X je esterová vazba, nebo farmaceutického prostředku jej obsahujícího, pro přípravu léčiva pro snížení cholesterolu v krvi a těle a pro léčbu hyperglykémie a diabetu.

Description

Použití konjugátu žlučové kyseliny nebo soli žlučové kyseliny s mastnou kyselinou nebo farmaceutického prostředku jej obsahujícího pro snížení cholesterolu a léčbu hyperglykémie a diabetů
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových použití určitých konjugátů žlučových kyselin nebo solí žlučových kyselin s mastnými kyselinami pro přípravu léčiva pro snížení cholesterolu a léčbu hyperglykémie a diabetů.
Dosavadní stav techniky
Podle izraelského patentu č. 123 988 jsou známy konjugáty žlučových kyselin nebo žlučových solí s mastnými kyselinami [BAFAC I] obecného vzorce I:
W - X - G (I), v němž G je zbytek žlučové kyseliny nebo soli žlučové kyseliny, který je-li třeba, je konjugován na pozici 24 s vhodnou aminokyselinou, W znamená jeden nebo dva zbytky mastných kyselin, které mají 6 až 26 uhlíkových atomů a X znamená NH vazbu mezi uvedeným zbytkem žlučové kyseliny nebo soli žlučové kyseliny.
Z uvedeného patentového spisuje známé použití sloučenin obecného vzorce I a farmaceutických prostředků je obsahujících pro rozpouštění cholesterolových žlučových kamenů v žluči, prevenci vzniku nebo léčení těchto žlučových kamenů a omezení nebo prevenci arteriosklerózy. Jsou též známé způsoby léčení těchto chorob.
Podstata vynálezu
Vynález se týká použití konjugátu žlučové kyseliny nebo soli žlučové kyseliny s mastnou kyselinou majícího obecný vzorec II (BAFAC II)
W - X - G (II), ve kterém
G je zbytek žlučové kyseliny nebo soli žlučové kyseliny, který je případně konjugován na pozici 24 s vhodnou aminokyselinou,
W představuje jeden nebo dva zbytky mastných kyselin, které mají 14 až 22 atomů uhlíku, a X znamená vhodný vazebný člen nebo přímo C=C vazbu mezi uvedeným zbytkem žlučové kyseliny nebo soli žlučové kyseliny a mastnou kyselinou či mastnými kyselinami, s výlukou, kdy X je v podstatě štěpitelná intestinálními a/nebo bakteriálními enzymy během procesu absorpce, a X je esterová vazba, nebo farmaceutického prostředku jej obsahujícího pro přípravu léčiva pro snížení cholesterolu v krvi a těle.
Bylo překvapivě nalezeno, že tyto konjugáty BAFAC a farmaceutické prostředky, které je obsahují, v nichž W znamená jeden nebo dva zbytky mastné kyseliny, které mají 14 až 22 uhlíkových atomů a X znamená vhodný vazebný člen nebo přímo C = C vazbu mezi uvedeným zbytkem žlučové kyseliny nebo zbytkem soli žlučové kyseliny a mastnou kyselinou nebo mastnými kyselinami, , s výlukou, kdy X je v podstatě štěpitelná intestinálními a/nebo bakteriálními enzymy během procesu absorpce, a X je esterová vazba, (přičemž jsou
- 1 CZ 309042 B6 sloučeninami obecného vzorce II; zde dále nazývané BAFAC II) a farmaceutické prostředky s jejich obsahem mají další použití, zvláště pak mohou být použity:
a) pro snížení koncentrace cholesterolu v krvi
b) pro léčení hyperglykemie a diabetů.
Uvedené BAFAC II a farmaceutické prostředky, které je obsahují, mohou být také použity pro léčení uvedených chorob.
Tato vazba musí být pevná vazba, a to taková, která není v podstatě štěpitelná střevními a/nebo bakteriálními enzymy během procesu absorpce. Esterová vazba není tedy vhodná, protože je snadno štěpitelná. Vazba znamená zejména NH, ale může znamenat i jiné vhodné vazebné členy, např. S, P, O-ether atd.
Tato vazba může být v alfa nebo beta konfiguraci a může být připojená v různých pozicích v molekule žlučové kyseliny, přičemž je dávána přednost pozicím 3, 6, 7, 12 a 24.
Dále jsou uvedeny choroby, kterých se to týká, historie jejich léčení a nové použití pro léčení těchto chorob:
A. Snížení koncentrace cholesterolu v krvi
Hyperglykémie velmi škodí zdraví. Je rozhodujícím faktorem několika závažných chorobných procesů jako je ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu, periferní vaskulámí choroba, možné nebezpečí mrtvice atd. Snížení koncentrace cholesterolu v krvi je prospěšné nebo preventivní u některých uvedených chorob. Současná medicinální léčba hypercholesterolemie je zaměřena na snížení endogenní syntézy cholesterolu v játrech. Z toho důvodu používané statiny inhibují enzym HMG CoA reduktázu. Nicméně hlavní část tělesného cholesterolu pochází z cholesterolu přijatého výživou. Dietní zákazy jsou, bohužel, jak je známo, neefektivní. K vazbě žlučových kyselin (produktů katabolizmu cholesterolu) a jejich vyloučení do střevního traktu vedoucího k jejich fekální exkreci mohou být též použity iontoměničové pryskyřice. Mají určitý vliv na krevní cholesterol, ale též významné vedlejší účinky, které omezují jejich použití.
Nyní bylo prokázáno, že BAFAC II snižují výživou zaviněnou hypercholesterolemii u několika druhů zvířat, dokonce i když zvířata pokračují v konzumaci diety s vysokým obsahem cholesterolu a tuků.
B. Léčení hyperglykémie a diabetů
Diabetes mellitus je poruchou metabolizmu sacharidů (glukózy). Schematicky je rozdělován na typ 1, diabetes závislý na inzulínu (IDDM -insuline dependent diabetes mellitus), charakterizovaný nedostatkem inzulínu a typ 2, nezávislý na inzulínu (NIDDM - not insulin dependent diabetes mellitus), charakteristický hlavně inzulínovou rezistencí. NIDDM je často spojen s obezitou a/nebo ztučněním jater. Existují ještě další důvody hyperglykemie. Léčení diabetů mellitus zahrnuje dietu, inzulínové injekce a/nebo ústní podávání hypoglykemických léčiv. Cílem léčby je normalizace hladiny krevního cukru. Diabetes, zvláště pak nedostatečně kontrolovaná diabetes, vede k těžkým komplikacím.
Nyní bylo zjištěno, že konjugáty BAFAC II snižují a normalizují hladiny krevní glukózy u modelových zvířat obou typů diabetů (IDDM a NIDDM).
-2 CZ 309042 B6
Léčení ztučnělých jater
Ztučnění jater je dnes jedním z nejběžnějších onemocnění jater. Je způsobeno rozsáhlým ukládáním tuku v játrech. Histologicky se projevuje různým množstvím mikro a/nebo makro měchýřkovitých tukových kapiček v jatemí tkáni. Ztučnění jater může být způsobeno léky, drogami, chemikáliemi, chorobami, bakteriemi atd., ale hlavním důvodem je nadměrný příjem potravy vedoucí k obezitě (především v oblasti trupu).
Vlivem zvyšování převahy nadváhy v blahobytné společnosti stoupá rozšíření ztučnění jater. Ztučnění jater se může vyvinout ve steatohepatitis (neinfekční hepatitida způsobená nadměrným vývinem tukové tkáně v játrech) cirhózu provázenou chorobností a úmrtností.
Nejlepší léčbou pro ztučnění jater způsobené nadměrnou výživou je trvalé snížení hmotnosti. Jak je však známo, toho je jen zřídka dosaženo. Nyní bylo zjištěno, že BAFAC II mohou snížit nebo zabránit ztučnění jater. To bylo prokázáno v průběhu pokračování nadměrného příjmu potravy u několika živočišných druhů.
V následující části bude tento vynález popsán s odkazem na příklady a obrázky, aniž by jimi byl jakkoli limitován.
V uvedených příkladech byla používána „běžná dieta“ následujícího složení:
Sacharidy 50 %, proteiny 21 %, tuky 4 % s minerály, vlákninou a vitaminovými doplňky (připravenými fy Koffolk, Petlach Tiqwa, Izrael).
Objasnění výkresů
Obrázky 1A, IB a 1C ukazují postní koncentrace krevní glukózy u hlodavců při různých dietních režimech s a bez BAFAC II (150 mg/kg/den), tj.:
obrázek 1A pro krysy (41) obrázek IB pro křečky (3 t) obrázek 1 C pro myši (16 d) a obrázek 2 ukazuje poměr lipid/protein v játrech inbredních myší linie C57J/L krmených dietou s vysokým obsahem tuku +/- BAFAC II (150 mg/ kg/den) po dobu pěti týdnů.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
1. Samci křečků
Byli použiti zlatí syrští křečci (Anilab, Rehovot, Izrael) stáří 4 až 6 týdnů, o hmotnosti 90 až 110 g. Byli krmeni lithogenní dietou(dieta vedoucí k tvorbě žlučových kamenů) (č. 1), která se skládala z jejich běžné diety doplněné o cholesterol (1 % hmota.), kyselinu palmitovou (1,2 % hmota.), kukuřičný olej (2 % hmota.; upravený podle Ayyad et al., Lipids, 1992; 27: 993-998) (jedná se o hmotnostní %) po dobu 10 týdnů. Polovině zvířat byla navíc podána kyselina 3βarachidonoylamido-7a,12a-dihydroxy-5p-cholan-24-ová v dávce 150 mg/kg/den suspendovaná
-3 CZ 309042 B6 ve fyziologickém roztoku intragastrickým způsobem podání. Kontrolním zvířatům byly podobně podávány stejné objemy fyziologického roztoku. Po deseti týdnech byla zvířata anestezována a byla jim odebrána krev ze srdce za účelem analýzy. Byla odebrána játra a ostatní orgány. Hladiny krevního cholesterolu byly určeny pomocí autoanalyzátoru.
2. Myši
Byli použiti samci inbredních myší C57J/L (Jackson Lab., Maine, USA) stáří 4 až 6 týdnů o hmotnosti 20 až 25 g. Byla jim podávána jejich běžná dieta doplněná o mléčný tuk 15 % hmota., cholesterol 1 % hmota., kyselinu cholovou 0,5 % hmota., kukuřičný olej (2 % hmota.; upravený podle Khanuja et al., Proc. Natal. Acad. Sci. USA 1995; 92:7729-33) (jedná se o hmotnostní %) po dobu 4 až 8 týdnů. (Lithogenní dieta #2). Polovině zvířat ze skupiny byla intragastricky (žaludeční sondou) podávána 3p-arachidonoylamido-7a,12a-dihydroxy-5p-cholan-24-ová kyselina v dávce 150 mg/kg/den suspendovaná ve fyziologickém roztoku. Druhé polovině byl podobně podáván stejný objem fyziologického roztoku. Po 4 až 8 týdnech byla zvířata anestezována a byla jim odebrána krev ze srdce za účelem analýzy. Byla odebrána játra a ostatní orgány. Hladiny cholesterolu v séru byly stanoveny pomocí autoanalyzátoru.
Další skupině samců inbredních myší C57 J/L (Jackson Laboratoriem, Maine, USA) 4 až 6 týdnů starých, o hmotnosti 20 až 25 g byla podávána lithogenní dieta (č. 2) po dobu 8 týdnů a pak běžná dieta po dobu dalších 8 týdnů. Během 8 týdnů této běžné diety byla části zvířat podávána kyselina 3p-arachidonoyamido-7a,12a-dihidroxy-5p-cholan-24-ová intragastrickým způsobem podávání při dávce 150 mg/kg/den. Po 16 týdnech byla zvířata anestezována byla jim odebrána srdeční krev pro analýzu. Byla jim odebrána játra a ostatní orgány. Hladiny sérového cholesterolu byly stanoveny výše uvedeným způsobem.
Třetí skupině zvířat byla podávána 16 týdnů běžná dieta a pak byla analyzována stejným způsobem.
Počet zvířat v každé skupině a výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1:
Tabulka 1: Sérový cholesterol (mg %) testovaných zvířat (střední hodnota + směrodatná odchylka)
Zvířata dieta Trvání (týdny) n pouze běžná dieta n běžná dieta +BAFAC II
myši, inbred. C5 J/L lithogenní 2 4 5 270 (21,7) 5 143 (19,8)
55 55 6 6 274 (4,1) 7 125 (10,8)
55 55 8 5 264 (5,8) 5 139 (0,7)
Křečci (zlatí syrští) lithogenní 1 10 5 257 (32,7) 5 202 (59,6)
myši, inbred. C57 J/L Lithogenní 2, pak běžná 8 } 16 8 6 101 (10,1) 7 65 (6,8)
55 Pouze běžná 16 4 81 (5,5)
n - počet zvířat
Hodnoty uvedené v tabulce 1 ukazují, že konjugáty BAFAC II význačně snižují hladiny krevního cholesterolu u početné skupiny myší a křečků.
-4 CZ 309042 B6
Příklad 2
Histologický způsob stanovení
Přítomnost syndromu ztučnění jater byla vyhodnocena patologem neobeznámeným se způsobem ošetření, za použití nařezaných kódovaných tenkých plátků metodou slepého pokusu.
Systém řezů byl následující:
- neztučnělá játra
- minimální ztučnění jater <5 % povrchu jater napadeno
- střední ztučnění jater 5 až <25 % povrchu jater
- značné ztučnění jater 25 až 50 % povrchu jater je napadeno
- těžké ztučnění jater > 50 % povrchu jater je napadeno
1. Křečci
Byli použiti zlatí syrští křečci (Silan, Rehovot, Izrael), stáří 4 až 6 týdnů o hmotnosti 90 až 110 g. Byli krmeni lithogenní dietou (č. 1). Polovině zvířat byla podávána kyselina 3βarachidonoylamido-7a,12a-dihydroxy-5p-cholan-24-ová v dávce 150 mg/kg/den. Směs byla podávána suspendovaná ve fýziologickém roztoku intragastrickým způsobem podávání. Kontrolní skupině zvířat byl stejným způsobem podáván pouze fýziologický roztok. Po 10 týdnech byla zvířata anestezována a použita pro analýzu. Játra a ostatní orgány byly odebrány a umístěny do formalinu za účelem histologického vyšetření.
2. Myši
Byli použiti samci inbredních myší C57 (Jackson Lab., Maine, USA), stáří 4 až 6 týdnů o hmotnosti 20 až 25 g. Byli krmeni tzv. westernovou dietou (Georgie et. al. Circulation 2000, 102:1822-27) obsahující 1,5 g/kg cholesterolu a 42 % hmota, tuku, 43 % hmota, sacharidů a 15 % hmota, proteinů (jako % z celkové kalorické hodnoty). Polovině zvířat bylo navíc podáváno intragastrickým způsobem 150 mg/kg/den kyseliny 3p-arachidonoylamido-7a,12a-dihydroxy-5pcholan-24-ové suspendované ve fýziologickém roztoku. Druhé polovině pokusných zvířat byl podáván pouze fyziologický roztok. Po 4 týdnech byla zvířata anestezována a použita pro analýzu. Byla odebrána játra a ostatní orgány a umístěna do formalinu za účelem histologického vyšetření.
Počet zvířat v každé skupině a histologické výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2:
Tabulka 2: Výsledky testu ztučnělých jater u zvířat:
Zvířata Dieta Trvání (týdny) n kontrola (výsledek) 0 1 2 3 4 průměr n +BAFAC (výsledek) 0 12 3 4 průměr
křečci (zlatí syrští) lithogenní 1 10 7 7 4a 7 6 1 0,28
myši, inbred. C57 J/L westernová 4 10 1 3 6 1,5b 14 12 1 1 0,35
n - počet zvířat a - mikrovezikulámí tuk b - směs (mikro a makrovezikulámí) tuk
Údaje v tabulce 2 ukazují, že konjugáty BAFAC II snižují a/nebo zabraňují ztučnění jater.
Příklad 3
Byl sledován vliv konjugátů BAFAC II na postní koncentrace glukózy v krvi u tří živočišných druhů: křečků, krys a myší. Zvířata byla chována při běžné dietě nebo při dietě s vysokým obsahem tuku (jak je upřesněno dále). V každé skupině polovina zvířat přijímala denní dávku BAFAC II (150 mg/kg) dispergovanou v 0,5 ml fyziologického roztoku při krmení. Druhá polovina dostávala podobným způsobem při krmení pouze stejný objem fýziologického roztoku. Všechna zvířata byla chována při 12hodinovém cyklu střídání dne a noci při 22 °C po celou dobu trvání pokusu. Zvířata měla přístup k vodě podle chuti.
1. Křečci
Samci zlatých syrských křečků
Samci zlatého syrského křečka, stáří 4 týdny (90 až 100 g) byli krmeni dietou cílenou na ztučnění jater obsahující cholesterol (1,0 % hmota.), kyselinu palmitovou (1,2 % hmota.) máslo (6 % hmota.), sádlo (10 % hmota.) a kukuřičný olej (2,0 % hmota.) přidávané v hmotnostních procentech k jejich běžné dietě. Krevní glukóza byla měřena po usmrcení ve stavu půstu po 3 týdnech pokusu. Bylo zde 5 kontrolních a 5 testovaných zvířat.
2. Krysy
Samci wistarských krys, stáří 4 týdny (100 až 120 g) byli krmeni běžnou smíšenou dietou (žrádlem) nebo dietou s vysokým obsahem tuku obohacenou o sádlo (10 % hmota.), cholesterol (2,5 % hmota.) a kyselinu cholovou (0,5 % hmota.), přičemž hodnoty jsou uvedeny v hmotnostních % . Krev a vzorky orgánů byly získány po jejich usmrcení (ve stavu hladovění) po 4 týdnech pokusu. Polovině zvířat v každé skupině bylo podáváno 150 mg/kg BAFAC II; druhá polovina dostávala stejný objem fýziologického roztoku. V kontrolních a testovaných skupinách bylo po 7 krysách při normální dietě a 6 krysám v každé skupině byla podávána dieta s vysokým obsahem tuku.
U křečků a krys chovaných na dietě s vysokým obsahem tuku se vyvinula ztučnělá játra (potvrzeno chemickým měřením jatemího tuku), vysoká postní koncentrace krevní glukózy a představované modely NIDDM - na insulinu nezávislá diabetes mellitas.
3. Myši
Samci myší ICR, stáří 4 týdny (průměrná hmotnost 20 g) byli krmeni obvyklou dietou. První den pokusu jim bylo injekčně vpraveno intraperitoneálně do břišní dutiny 200 mg/kg streptozotocinu. (To vyvolalo poškození buněk ostrůvků pankreatu a simulovalo IDDM - na insulinu závislá diabetes mellitas). Postní koncentrace krevní glukózy byla získána ze zvířat usmrcených po 16 dnech pokusu. V pokuse byly 3 skupiny po 7 zvířatech v každé skupině. Kontrolní - pouze běžná dieta, zvířata ošetřená Streptozotocinem (Stz), kterým byl podáván intragastricky pouze fýziologický roztok a zvířata ošetřená streptozocinem, kterým bylo podáváno intragastricky 150 mg/kg/den BAFAC II. Při všech těchto stadiích hyperglykémie byl použit konjugát BAFAC II, který byl konjugátem kyseliny arachidonové a kyseliny cholové (na pozici 3) za použití amidové vazby ( C-20 BAFAC II, Aramchol).
Výsledky těchto tří studií ukazují obrázky 1A, IB a IC. (RD - regular diet, tj. běžná dieta; FLD Fáty Liver Diet, tj. dieta s vysokým obsahem tuku, Stz - Streptozocin.)
Z obrázků je zřejmé, že doplnění diety BAFAC II značně snižuje koncentraci postní glukózy v krvi testovaných zvířat. Krevní glukóza se snížila jak u zvířat se ztučnělými játry (křečci a krysy) představujících NIDDM, tak i u myší ošetřených Streptozocinem - představujících IDDM. Konjugáty BAFAC II neměly vliv na krevní glukózu krys při běžné dietě (bez hyperglykémie nebo ztučnění jater).
-6CZ 309042 B6
Příklad 4
Byly použity samci inbredních myší C57 J/L, stáří 4 týdny o průměrné hmotnosti 20 g (Jackson Lab. Maine, USA). Byli krmeni 5 týdnů lithogenní dietou s vysokým obsahem tuku zahrnující cholesterol (1,0 %), kyselinu cholovou (0,5 % hmota.), sádlo (10,0 % hmota.), máslo (6,0 % hmota.), kyselinu palmitovou (1,2 % hmota.) a kukuřičný olej (2,0 % hmota.) přidávaných v hmotnostních procentech k jejich normální dietě. Kromě toho byl zvířatům denně podáván intragastricky k jejich normální dietě buď konjugát BAFAC II (150 mg/kg) suspendovaný ve fýziologickém roztoku nebo pouze stejný objem fyziologického roztoku. Konjugáty BAFAC II byly konjugáty kyseliny cholové (v poloze 3) buď s kyselinou palmitovou (C-16) nebo arachidonovou (C-20) nebo behenovou (C-22) za použití amidové vazby. Kontrolní zvířata (n = 5) dostala fýziologický roztok, testovaná zvířata dostala buď C-16 konjugát (n = 5), C-20 konjugát (n = 5) nebo C-22 konjugát (n = 3). Po 5 týdnech a následném půstu přes noc byla zvířata ane stěžována za použití ketaminu, byla jim odebrána játra a poté byla předávkováním ketaminu usmrcena. Pak byly 0,5gramové vzorky jater homogenizovány v 5 ml pufrovaného fýziologického roztoku. Z homogenátu byly extrahovány jatemí lipidy metodou podle Folcha za použití směsi: chloroform : methanol (2:1, obj/obj). Pak bylo extrahováno 0,5 ml homogenátu v 5 ml Folchova roztoku. Po odpaření rozpouštědla byly lipidy zváženy a několikrát znovu rozpuštěny a odpařeny až do konstantní hmotnosti. Proteiny byly kvantitativně určeny v jiném podílu homogenátu metodou podle Bradforda (Bradford M.M., Annal. Biochem. 1976,72:248).
Byl vypočten poměr (mg/mg) lipidů a proteinů. Výsledky pro každou skupinu jsou uvedeny jako střední hodnoty (+ směrodatná odchylka). Vypočtené hodnoty skupin byly:
Kontroly 7,9+/-2,32; C-16 BAFAC II 2,25+/-1,20; C-20 BAFAC II 1,44+/-1,18 a C-22 BAFAC II 3,00+/-1,08. Tyto výsledky jsou uvedeny na obrázku 2.
Údaje ukazují, že nárokované účinky se projevují u několika konjugátů, z nichž některé jsou téměř tak silné jako konjugát C-20 použitý v pokusech 1, 2 a 3.

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Použití konjugátu žlučové kyseliny nebo soli žlučové kyseliny s mastnou kyselinou majícího obecný vzorec II
W - X - G (II), ve kterém G je zbytek žlučové kyseliny nebo soli žlučové kyseliny, který je popřípadě konjugován na pozici 24 s vhodnou aminokyselinou,
W představuje jeden nebo dva zbytky mastných kyselin, které mají 14 až 22 atomů uhlíku, a X znamená vhodný vazebný člen nebo přímo C=C vazbu mezi uvedeným zbytkem žlučové kyseliny nebo soli žlučové kyseliny a mastnou kyselinou či mastnými kyselinami nebo farmaceutického prostředku jej obsahujícího pro přípravu léčiva pro snížení cholesterolu v krvi a těle a pro léčbu hyperglykemie a diabetů, a s výlukou, že X je v podstatě štěpitelná intestinálními a/nebo bakteriálními enzymy během procesu absorpce, a X je esterová vazba.
2. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1, kde vazebným členem je NH.
3. Použití podle některého z nároků 1 a 2, kde mastná kyselina je vybrána mezi behenovou kyselinou, arachidonovou kyselinou a stearovou kyselinou.
4. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde sloučeninou obecného vzorce lije kyselina 3β-arachidonoylam ido-7-α, 12a-dihydroxy-5 β-cholan-24-ová.
CZ2008296A 2001-04-17 2002-04-15 Použití konjugátu žlučové kyseliny nebo soli žlučové kyseliny s mastnou kyselinou nebo farmaceutického prostředku jej obsahujícího pro snížení cholesterolu a léčbu hyperglykémie a diabetu CZ309042B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL142650 2001-04-17
IL142650A IL142650A (en) 1998-04-08 2001-04-17 Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2008296A3 CZ2008296A3 (cs) 2004-04-14
CZ309042B6 true CZ309042B6 (cs) 2021-12-22

Family

ID=11075322

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2008296A CZ309042B6 (cs) 2001-04-17 2002-04-15 Použití konjugátu žlučové kyseliny nebo soli žlučové kyseliny s mastnou kyselinou nebo farmaceutického prostředku jej obsahujícího pro snížení cholesterolu a léčbu hyperglykémie a diabetu
CZ20032710A CZ300489B6 (cs) 2001-04-17 2002-04-15 Farmaceutický prostredek obsahující konjugát žlucové kyseliny nebo soli žlucové kyseliny s mastnou kyselinou pro lécbu syndromu ztucnelých jater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032710A CZ300489B6 (cs) 2001-04-17 2002-04-15 Farmaceutický prostredek obsahující konjugát žlucové kyseliny nebo soli žlucové kyseliny s mastnou kyselinou pro lécbu syndromu ztucnelých jater

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7501403B2 (cs)
EP (2) EP1379254B1 (cs)
JP (1) JP4324706B2 (cs)
KR (1) KR100883080B1 (cs)
CN (1) CN1259918C (cs)
AT (2) ATE432705T1 (cs)
AU (2) AU2002307771B2 (cs)
BR (1) BR0208924A (cs)
CA (2) CA2444266C (cs)
CY (1) CY1106853T1 (cs)
CZ (2) CZ309042B6 (cs)
DE (2) DE60220775T2 (cs)
DK (2) DK1379254T3 (cs)
EA (1) EA007565B1 (cs)
ES (2) ES2328966T3 (cs)
HU (1) HU230548B1 (cs)
IL (1) IL142650A (cs)
MX (1) MXPA03009553A (cs)
NO (2) NO333910B1 (cs)
NZ (1) NZ528868A (cs)
PL (2) PL211438B1 (cs)
PT (2) PT1790346E (cs)
UA (1) UA78699C2 (cs)
WO (1) WO2002083147A1 (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL142650A (en) * 1998-04-08 2007-06-03 Galmed Int Ltd Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes
US8975246B2 (en) 2001-04-17 2015-03-10 Galmed Research And Development Ltd. Bile acid or bile salt fatty acid conjugates
SI2182954T1 (sl) * 2007-07-25 2019-04-30 Medizinische Universitat Graz Uporaba nor-žolčnih kislin pri zdravljenju arterioskleroze
US9006288B2 (en) 2009-01-12 2015-04-14 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
MX2011007393A (es) * 2009-01-12 2011-10-06 Biokier Inc Composicion y metodo para el tratamiento de la diabetes.
US9314444B2 (en) 2009-01-12 2016-04-19 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of NASH
EP2391370B1 (en) 2009-02-02 2015-06-03 Galmed Research and Development Ltd. Methods and compositions for treating alzheimer's disease
US20120202890A1 (en) 2011-02-08 2012-08-09 Nian Wu Polymer-carbohydrate-lipid conjugates
MX2014013150A (es) * 2012-05-01 2015-05-11 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugados de acidos grasos de estatina y agonistas fxr, composiciones y metodos de uso.
CN103571617A (zh) * 2012-07-26 2014-02-12 丰益(上海)生物技术研发中心有限公司 改进的动物油脂加工工艺
ES2701077T3 (es) 2012-11-29 2019-02-20 St Pharm Co Ltd Conjugado de oligómero de ácido biliar para un nuevo transporte vesicular y uso del mismo
IL227890A0 (en) * 2013-08-08 2014-01-30 Galderm Therapeutics Ltd Antiaging compounds containing bile acid and fatty acid conjugates
US11571431B2 (en) 2013-12-04 2023-02-07 Galmed Research And Development Ltd Aramchol salts
WO2016199137A1 (en) * 2015-06-10 2016-12-15 Galmed Research And Development Ltd. Low dose compositions of aramchol salts
BR112016012465B1 (pt) * 2013-12-04 2023-04-18 Galmed Research & Development Ltd Sal, método de preparação do sal e composição farmacêutica
CA2950128A1 (en) * 2014-06-01 2015-12-10 Galmed Research And Development Ltd. Fatty acid bile acid conjugates for treatment of lipodystrophy
IL243707A0 (en) 2016-01-20 2016-05-01 Galmed Res And Dev Ltd Treatment to regulate the microbiota in the intestine
US11197870B2 (en) 2016-11-10 2021-12-14 Galmed Research And Development Ltd Treatment for hepatic fibrosis
CN116687850A (zh) 2022-02-24 2023-09-05 甘莱制药有限公司 包含环状膦酸酯化合物的药物组合物及其制备方法与用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3856953A (en) * 1973-05-15 1974-12-24 Intellectual Property Dev Corp Method of treating fatty liver
EP0417725A2 (de) * 1989-09-14 1991-03-20 Hoechst Aktiengesellschaft Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Verwendung als Arzneimittel
WO1999052932A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-21 Galmed International Ltd. Fatty acid derivatives of bile acids and bile acid derivatives

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3859437A (en) * 1972-06-02 1975-01-07 Intellectual Property Dev Corp Reducing cholesterol levels
IT1167478B (it) * 1981-07-24 1987-05-13 Carlo Scolastico Derivati dell'acido ursodesossicolico
IT1167479B (it) * 1981-07-24 1987-05-13 Carlo Scolastico Derivati dell'acido chenodesossicolico
JPS6164701A (ja) * 1984-09-06 1986-04-03 Meito Sangyo Kk カチオン化デキストラン誘導体とポリウロン酸の高分子電解質錯体及びその利用
US5278320A (en) * 1992-09-11 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds produced by directed biosynthesis
DE4432708A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Hoechst Ag Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
AU1289899A (en) * 1997-10-31 1999-05-24 Arch Development Corporation Methods and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity
US20030153541A1 (en) * 1997-10-31 2003-08-14 Robert Dudley Novel anticholesterol compositions and method for using same
IL142650A (en) * 1998-04-08 2007-06-03 Galmed Int Ltd Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes
US6620821B2 (en) * 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JP2006306800A (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Kirin Brewery Co Ltd ファルネソイドｘ受容体活性化剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3856953A (en) * 1973-05-15 1974-12-24 Intellectual Property Dev Corp Method of treating fatty liver
EP0417725A2 (de) * 1989-09-14 1991-03-20 Hoechst Aktiengesellschaft Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Verwendung als Arzneimittel
WO1999052932A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-21 Galmed International Ltd. Fatty acid derivatives of bile acids and bile acid derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Gilat, T., et al. "Fatty acid bile acid conjugates (FABACs)—new molecules for the prevention of cholesterol crystallisation in bile." Gut 48.1 (2001): 75-79 *

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03009553A (es) 2004-05-24
PL205057B1 (pl) 2010-03-31
EA007565B1 (ru) 2006-12-29
PT1790346E (pt) 2009-09-04
IL142650A (en) 2007-06-03
US20090149537A1 (en) 2009-06-11
CZ300489B6 (cs) 2009-06-03
CN1529603A (zh) 2004-09-15
DK1790346T3 (da) 2009-10-12
AU2007200191B2 (en) 2008-09-04
ES2328966T3 (es) 2009-11-19
HUP0400801A3 (en) 2012-09-28
AU2002307771B2 (en) 2006-10-19
EA200301017A1 (ru) 2005-04-28
WO2002083147A1 (en) 2002-10-24
HU230548B1 (hu) 2016-11-28
IL142650A0 (en) 2002-03-10
KR20030092063A (ko) 2003-12-03
DK1379254T3 (da) 2007-10-15
EP1790346A2 (en) 2007-05-30
NO335087B1 (no) 2014-09-08
CZ2008296A3 (cs) 2004-04-14
DE60232559D1 (de) 2009-07-16
EP1379254A1 (en) 2004-01-14
CA2703688A1 (en) 2002-10-24
PL366585A1 (en) 2005-02-07
US20040121993A1 (en) 2004-06-24
UA78699C2 (en) 2007-04-25
NO20034609L (no) 2003-11-28
NO20131219L (no) 2003-11-28
HUP0400801A2 (hu) 2004-08-30
KR100883080B1 (ko) 2009-02-10
EP1379254B1 (en) 2007-06-20
CY1106853T1 (el) 2012-05-23
CA2703688C (en) 2012-07-31
CN1259918C (zh) 2006-06-21
CA2444266C (en) 2010-07-27
EP1790346A3 (en) 2007-08-22
JP2004525962A (ja) 2004-08-26
EP1790346B1 (en) 2009-06-03
ATE365044T1 (de) 2007-07-15
AU2007200191A1 (en) 2007-02-08
PT1379254E (pt) 2007-07-10
US7501403B2 (en) 2009-03-10
DE60220775T2 (de) 2008-03-06
ES2289137T3 (es) 2008-02-01
NZ528868A (en) 2005-09-30
DE60220775D1 (de) 2007-08-02
PL211438B1 (pl) 2012-05-31
NO20034609D0 (no) 2003-10-15
ATE432705T1 (de) 2009-06-15
US8110564B2 (en) 2012-02-07
NO333910B1 (no) 2013-10-14
CA2444266A1 (en) 2002-10-24
CZ20032710A3 (cs) 2004-04-14
JP4324706B2 (ja) 2009-09-02
BR0208924A (pt) 2004-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8110564B2 (en) Bile acid or bile salt fatty acid conjugates
US6020320A (en) Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
AU2002307771A1 (en) Use of bile acid or bile salt fatty acid conjugates
EP1707572A2 (en) Sterol compositions from pulping soap
US8975246B2 (en) Bile acid or bile salt fatty acid conjugates
US9884066B2 (en) Bile acid-basic amino acid conjugates and uses thereof
JP4958339B2 (ja) 脂質代謝改善剤
US6417231B1 (en) Method and composition for delivering therapeutically effective amounts of pyruvate to a mammal
US6743782B1 (en) Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
Rambeck et al. A vitamin D3 steroid hormone in the calcinogenic grass Trisetum flavescens
AU2008249537A1 (en) Use of bile acid or bile salt fatty acid conjugates
US20240423941A1 (en) Medium chain dicarboxylic acids for the treatment and prevention of diseases and conditions
US20240207250A1 (en) Agent for promoting lipid reduction
US6531462B2 (en) Medicament for treating obesity and improving lipid metabolism
MINAMINO et al. Undernutrition due to a low-protein diet affects iron, zinc, and copper metabolism
JPH0776522A (ja) 血糖上昇抑制剤および脂質代謝改善剤
Shi Examination of the effects of a sphingolipid-enriched lipid fraction from wheat gluten on the incidence of diabetes in BBdp rats

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220415