PL211438B1 - Zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej taki koniugat do obniżania poziomu cholesterolu we krwi - Google Patents

Zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej taki koniugat do obniżania poziomu cholesterolu we krwi

Info

Publication number
PL211438B1
PL211438B1 PL387458A PL38745802A PL211438B1 PL 211438 B1 PL211438 B1 PL 211438B1 PL 387458 A PL387458 A PL 387458A PL 38745802 A PL38745802 A PL 38745802A PL 211438 B1 PL211438 B1 PL 211438B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
bile
fatty acid
general formula
compound
Prior art date
Application number
PL387458A
Other languages
English (en)
Inventor
Tuvia Gilat
Original Assignee
Galmed Int Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galmed Int Ltd filed Critical Galmed Int Ltd
Publication of PL211438B1 publication Critical patent/PL211438B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/554—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being a steroid plant sterol, glycyrrhetic acid, enoxolone or bile acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 15.04.2002 (62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie:
366585 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
15.04.2002, PCT/IL02/000303 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
24.10.2002, WO02/83147 (51) Int.Cl.
A61K 31/575 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) A61P 7/00 (2006.01)
Zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem (54) tłuszczowym oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej taki koniugat do obniżania poziomu cholesterolu we krwi
(30) Pierwszeństwo: 17.04.2001, IL, 142650 (73) Uprawniony z patentu: GALMED INTERNATIONAL LIMITED, B'Kara, MT
(43) Zgłoszenie ogłoszono: (72) Twórca(y) wynalazku:
07.02.2005 BUP 03/05 TUVIA GILAT, Tel Aviv, IL
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.05.2012 WUP 05/12 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Elżbieta Pietruszyńska-Dajewska
PL 211 438 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej taki kaniugat do wytwarzania leku do obniżania poziomu cholesterolu we krwi.
Z izraelskiego zgłoszenia patentowego nr IL-A-123 998 znane są koniugaty kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym (BAFAC I) o wzorze ogólnym:
W - X - G w którym G oznacza kwas ż ó łciowy albo rodnik soli kwasu ż ó ł ciowego, który jest w razie potrzeby sprzężony z odpowiednim aminokwasem w położeniu 24, W oznacza jeden albo dwa rodniki kwasu tłuszczowego zawierające 18-22 atomów węgla oraz X oznacza grupę NH jako połączenie między kwasem żółciowym albo rodnikiem soli kwasu żółciowego i kwasem(ami) tłuszczowym(ymi).
Z wymienionego opisu znane jest zastosowanie zwią zków o wzorze ogólnym I oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki do rozpuszczania kamieni żółciowych w żółci, zapobiegania pojawianiu się albo ponownemu pojawianiu się kamieni żółciowych oraz redukcji albo zapobiegania arteriosklerozie. Istnieją również znane sposoby leczenia tych chorób.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że BAFAC oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, w których W stanowi jeden albo dwa rodniki kwasu tłuszczowego posiadające 14 - 22 atomów węgla i X stanowi odpowiedni człon wiążący albo wiązanie bezpośrednie C=C między kwasem żółciowym albo rodnikiem soli kwasu żółciowego i kwasem(ami) tłuszczowym(i) (stanowiące związki o wzorze ogólnym II; okreś lane tu jako BAFAC II) oraz kompozycje farmaceutyczne zawierają ce te związki mają dodatkowe zastosowanie, mianowicie mogą być stosowane do obniżania stężenia cholesterolu we krwi.
Wymienione BAFAC i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki mogą być również stosowane do wytwarzania leków do leczenia wymienionych chorób.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym o ogólnym wzorze II:
W - X - G, w którym G oznacza kwas żółciowy albo rodnik soli kwasu żółciowego, który jest w razie potrzeby sprzężony w położeniu 24 z odpowiednim aminokwasem, W oznacza jeden albo dwa rodniki kwasu tłuszczowego zawierające 14-22 atomów węgla oraz X oznacza człon wiążący wybrany z grupy obejmującej NH, S, P i O(eterowy) albo bezpośrednie wiązanie C=C między kwasem żółciowym albo rodnikiem soli kwasu żółciowego i kwasem(ami) tłuszczowym(ymi), pod warunkiem, że człon wiążący X nie jest wiązaniem estrowym, do wytwarzania leku do obniżania poziomu cholesterolu we krwi.
Korzystnie w związku o ogólnym wzorze II członem wiążącym jest grupa NH.
Korzystnie w związku o ogólnym wzorze II kwas tłuszczowy jest wybrany spośród kwasu behenylowego, arachidylowego i stearynowego.
Korzystnie związkiem o ogólnym wzorze II jest kwas 3e-arachidylamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owy.
Przedmiot wynalazku stanowi również zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej koniugat kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym o ogólnym wzorze II:
W - X - G, w którym G oznacza kwas żółciowy albo rodnik soli kwasu żółciowego, który jest w razie potrzeby sprzężony w położeniu 24 z odpowiednim aminokwasem, W oznacza jeden albo dwa rodniki kwasu tłuszczowego zawierające 14-22 atomów węgla oraz X oznacza człon wiążący wybrany z grupy obejmującej NH, S, P i O(eterowy) albo bezpośrednie wiązanie C=C między kwasem żółciowym albo rodnikiem soli kwasu żółciowego i kwasem(ami) tłuszczowym(ymi), pod warunkiem, że człon wiążący X nie jest wiązaniem estrowym, do wytwarzania leku do obniżania poziomu cholesterolu we krwi.
Korzystnie w związku o ogólnym wzorze II członem wiążącym jest grupa NH.
Korzystnie w związku o ogólnym wzorze II kwas tłuszczowy jest wybrany spośród kwasu behenylowego, arachidylowego i stearynowego.
Korzystnie związkiem o ogólnym wzorze II jest kwas 3e-arachidylamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owy.
PL 211 438 B1
Wiązanie musi być wiązaniem stałym, które zasadniczo nie ulega dekoniugacji pod wpływem enzymów jelitowych i/albo bakteryjnych podczas procesu absorpcji. Wiązanie estrowe dlatego jest nieodpowiednie, ponieważ łatwo ulega dekoniugacji. Wiązanie stanowi w szczególności grupa NH, lecz mogą je również stanowić inne odpowiednie człony wiążące, np. S, P, O(eterowy), itd.
Wiązanie może być w położeniu alfa albo beta i może być przyłączone w innych pozycjach cząsteczki kwasu żółciowego, przy czym korzystne są położenia 3, 6, 7, 12 i 24.
Poniżej przedstawione są choroby będące przedmiotem zainteresowania, historia ich leczenia, oraz nowe zastosowanie w leczeniu tych chorób.
Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi
Hipercholesterolemia jest szkodliwa dla zdrowia. Jest ona czynnikiem powodującym szereg poważnych procesów chorobowych, takich jak choroba niedokrwienna serca, uszkodzenie mięśnia sercowego, choroba naczyń obwodowych, możliwy udar, itd. Obniżenie stężenia cholesterolu we krwi jest zbawienne albo działa zapobiegawczo w przypadku niektórych z wymienionych chorób. Bieżące leczenie hipercholesterolemii ma na celu obniżenie syntezy cholesterolu endogennego w wątrobie. Statyny stosowane do tego celu są inhibitorami enzymu CoAReduktazy HMG. Jednak większa część cholesterolu w organizmie pochodzi od cholesterolu pokarmowego. Restrykcje dietetyczne są na ogół nieefektywne. Do wiązania kwasów żółciowych (produktów katabolizmu cholesterolu) i sekwestrowania ich w świetle jelita prowadzącego do ich wydalania z kałem stosowano również żywice jonowymienne. Mają one pewien wpływ na stężenie cholesterolu we krwi, lecz również ważne działania uboczne, które ograniczają ich zastosowanie.
Obecnie wykazano, że BAFAC II obniżają hipercholesterolemię wywołaną przez dietę u szeregu gatunków zwierząt, nawet kiedy zwierzęta kontynuowały spożywanie diety wysokocholesterolowej, wysokotłuszczowej.
Wynalazek będzie poniżej opisany z powołaniem się na następujące przykłady i figurę.
Stosowana w przykładach prawidłowa dieta posiada następujący skład:
Węglowodany 50%, białko 21%, tłuszcz 4%, z uzupełnieniem minerałami, włóknem i witaminami (produkt firmy Koffolk, Petach Tiqwa, Izrael).
Figura 1 przedstawia stosunek lipidy/białko w wątrobie myszy - szczep wsobny C57J/L karmionej wysokotłuszczową dietą +/- BAFAC (150 mg/kg/dzień) przez pięć tygodni.
P r z y k ł a d I
1. Samce chomika
Używano 4-6 tygodniowych złotych syryjskich chomików (Anilab, Rehovot, Izrael) ważących 90-110 g. Karmiono je zgodnie z dietą litogeniczną (nr 1) składającą się z ich prawidłowej diety uzupełnianej (w/w) 1% cholesterolu, 1,2% kwasu palmitynowego, 2% oleju kukurydzianego (modyfikowany według
Ayyada i in., Lipids 27, 993-8 [1992]) przez 10 tygodni. Połowie zwierząt podawano dodatkowo kwas
3e-arachidylamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owy w dawkach 150 mg/kg/dzień zawieszony w roztworze soli fizjologicznej przez odżywianie dożołądkowe przez zgłębnik. Podobnie zwierzętom kontrolnym podawano jednakową objętość roztworu soli fizjologicznej. Po dziesięciu tygodniach zwierzęta znieczulano, pobierano z serca krew do analizy. Usuwano wątrobę i inne organy. Poziomy cholesterolu w surowicy oznaczano za pomocą autoanalizatora.
2. Myszy
Używano 4-6 tygodniowych samców myszy wsobnych C57J/L (Jackson Lab., Maine, USA) ważących 20-25 g.
Podawano im prawidłową dietę uzupełnianą (% w/w) 15% tłuszczu masła, 1% cholesterolu, 0,5% kwasu żółciowego, 2% oleju kukurydzianego (modyfikowanego według Khanuja i in., Proc. Natnl. Acad. Sci. USA, 92, 7729-33 [1995]) przez 4-8 tygodni (dieta litogeniczna nr 2). Połowie grupy podawano kwas 3e-arachidynylamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owy w dawce 150 mg/kg/dzień zawieszony w roztworze soli fizjologicznej przez podawanie dożołądkowe przez zgłębnik. Podobnie drugiej połowie podawano jednakową objętość roztworu soli fizjologicznej. Po 4-8 tygodniach zwierzęta znieczulano, pobierano z serca krew do analizy. Wątrobę i inne organy usuwano. Poziomy cholesterolu w surowicy oznaczano za pomocą autoanalizatora.
Innej grupie 4-6 tygodniowych samców myszy wsobnych (Jackson Laboratories, Maine, USA) ważących 20-25 g podawano dietę litogeniczną (nr 2) przez 8 tygodni i następnie dietę prawidłową przez dalsze 8 tygodni. Podczas 8 tygodni diety prawidłowej części zwierząt podawano kwas
3e-arachidylamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owy przez dożołądkowe wprowadzanie zgłębnikiem w dawce 150 mg/kg/dzień. Po pełnych 16 tygodniach zwierzęta znieczulano, pobierano krew
PL 211 438 B1 z serca do analizy. Wą trobę i inne organy usuwano. Poziomy cholesterolu w surowicy analizowano jak wyżej. Trzeciej grupie zwierząt podawano dietę prawidłową przez 16 tygodni i następnie analizowano w podobny sposób.
Ilość zwierząt w każdej grupie i wyniki podano w następującej tabeli 1.
T a b e l a 1
Cholesterol w surowicy (mg%) badanych zwierząt (średnia +StD)
Zwierzęta Dieta Czas trwania (tygodnie) n Tylko dieta n Dieta +BAFAC II
Myszy, szczep wsobny C57 J/L Litogeniczna 2 4 5 270 (21,7) 5 143 (19,8)
„ „ 6 6 274 (4,1) 7 125 (10,8)
„ „ 8 5 264 (5,8) 5 139 (0,7)
Chomiki, złote syryjskie Litogeniczna 1 10 5 257 (32,7) 5 202 (59,6)
Myszy, szczep wsobny C57 J/L Litogeniczna potem prawidłowa 8 } 16 8 6 101 (10,1) 7 65 (6,8)
„ Tylko prawidłowa 16 4 81 (5,5)
Dane zawarte w tabeli 1 pokazują, że BAFAC II obniżają poziomy cholesterolu we krwi w licznych grupach myszy i chomików.
P r z y k ł a d II
Używano czterotygodniowych myszy wsobnych C57J/L ważących około 20 g (Jackson Lab. Maine, USA). Przez 5 tygodni karmiono je wysokotłuszczową dietą litogeniczną składającą się z 1% cholesterolu, 0,5% kwasu cholowego, 10% smalcu, 6% masła, 1,2% kwasu palmitynowego i 2% oleju kukurydzianego dodanych (w/w) do ich prawidłowej diety. Jako dodatek do diety zwierzęta otrzymywały codziennie, przez zgłębnik albo BAFAC (150 mg/kg) jako zawiesinę w roztworze soli fizjologicznej albo tylko równą ilość roztworu soli fizjologicznej. BAFAC były koniugatami kwasu cholowego (w położeniu 3) z kwasem albo palmitynowym (C-16) albo z arachidowym (C-20) albo behenowym (C-22) za pomocą wiązania amidowego. Zwierzęta kontrolne (n=5) otrzymywały roztwór soli fizjologicznej, zwierzęta badane otrzymywały albo koniugat z C-16 (n=5), albo koniugat z C-20 (n=5) albo koniugat z C-22 (n=3). Po 5 tygodniach, odstawiono ż ywienie przez noc, a nastę pnie zwierzę ta znieczulano za pomocą ketaminy, usuwano wątrobę i uśmiercano zwierzęta poprzez przedawkowanie ketaminy. 0,5 g próbki wątroby homogenizowano w 5 ml buforowanego roztworu soli fizjologicznej. Z homogenizatu ekstrahowano lipidy wątrobowe metodą Folcha za pomocą mieszaniny chloroform : metanol (stosunek objętościowy 2:1). Połowę ilości ml homogenizatu ekstrahowano 5 ml roztworu Folcha. Po odparowaniu rozpuszczalnika roztwory ważono i odparowywano ponownie kilka razy aż do osiągnięcia stałej masy.
Obliczano ilość białka w innej porcji homogenizatu zgodnie z metodą Bradforda (Bradford M.M., Annal. Biochem. 72, 248 [1976]).
Obliczano stosunek lipidów do białka (mg/mg). Wyniki dla każdej grupy podawano jako średnie (+St. Dev.). Wartości dla poszczególnych grup wynosiły:
Kontrolna 7,9+/-2,32, C-16 BAFAC 2,25+/-1,20, C-20 BAFAC 1,44+/-1,18 oraz C-22 BAFAC 3,00+/-1,08. Wyniki przedstawiono na fig. 1.
Dane pokazują, że zastrzeżone efekty wykazuje szereg koniugatów, niektóre z nich są prawie tak skuteczne jak koniugaty C-20 stosowane w przykładzie I.
PL 211 438 B1

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym o ogólnym wzorze II:
    W - X - G, w którym G oznacza kwas ż ó łciowy albo rodnik soli kwasu ż ó ł ciowego, który jest w razie potrzeby sprzężony w położeniu 24 z odpowiednim aminokwasem, W oznacza jeden albo dwa rodniki kwasu tłuszczowego zawierające 14-22 atomów węgla oraz X oznacza człon wiążący wybrany z grupy obejmującej NH, S, P i O(eterowy) albo bezpośrednie wiązanie C=C między kwasem żółciowym albo rodnikiem soli kwasu żółciowego i kwasem(ami) tłuszczowym(ymi), pod warunkiem, że człon wiążący X nie jest wiązaniem estrowym, do wytwarzania leku do obniżania poziomu cholesterolu we krwi.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że w związku o ogólnym wzorze II członem wiążącym jest grupa NH.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że w związku o ogólnym wzorze II kwas tłuszczowy jest wybrany spośród kwasu behenylowego, arachidylowego i stearynowego.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związkiem o ogólnym wzorze II jest kwas 3e-arachidylamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owy.
  5. 5. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej koniugat kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym o ogólnym wzorze II:
    W - X - G, w którym G oznacza kwas żółciowy albo rodnik soli kwasu żółciowego, który jest w razie potrzeby sprzężony w położeniu 24 z odpowiednim aminokwasem, W oznacza jeden albo dwa rodniki kwasu tłuszczowego zawierające 14-22 atomów węgla oraz X oznacza człon wiążący wybrany z grupy obejmującej NH, S, P i O(eterowy) albo bezpośrednie wiązanie C=C między kwasem żółciowym albo rodnikiem soli kwasu żółciowego i kwasem(ami) tłuszczowym(ymi), pod warunkiem, że człon wiążący X nie jest wiązaniem estrowym, do wytwarzania leku do obniżania poziomu cholesterolu we krwi.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że w związku o ogólnym wzorze II członem wiążącym jest grupa NH.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że w związku o ogólnym wzorze II kwas tłuszczowy jest wybrany spośród kwasu behenylowego, arachidylowego i stearynowego.
  8. 8. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że związkiem o ogólnym wzorze II jest kwas 3e-arachidylamido-7a,12a-dihydroksy-5e-cholan-24-owy.
PL387458A 2001-04-17 2002-04-15 Zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej taki koniugat do obniżania poziomu cholesterolu we krwi PL211438B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL142650A IL142650A (en) 1998-04-08 2001-04-17 Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL211438B1 true PL211438B1 (pl) 2012-05-31

Family

ID=11075322

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL387458A PL211438B1 (pl) 2001-04-17 2002-04-15 Zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej taki koniugat do obniżania poziomu cholesterolu we krwi
PL366585A PL205057B1 (pl) 2001-04-17 2002-04-15 Zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej taki koniugat

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366585A PL205057B1 (pl) 2001-04-17 2002-04-15 Zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej taki koniugat

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7501403B2 (pl)
EP (2) EP1379254B1 (pl)
JP (1) JP4324706B2 (pl)
KR (1) KR100883080B1 (pl)
CN (1) CN1259918C (pl)
AT (2) ATE432705T1 (pl)
AU (2) AU2002307771B2 (pl)
BR (1) BR0208924A (pl)
CA (2) CA2444266C (pl)
CY (1) CY1106853T1 (pl)
CZ (2) CZ309042B6 (pl)
DE (2) DE60232559D1 (pl)
DK (2) DK1379254T3 (pl)
EA (1) EA007565B1 (pl)
ES (2) ES2289137T3 (pl)
HU (1) HU230548B1 (pl)
IL (1) IL142650A (pl)
MX (1) MXPA03009553A (pl)
NO (2) NO333910B1 (pl)
NZ (1) NZ528868A (pl)
PL (2) PL211438B1 (pl)
PT (2) PT1379254E (pl)
UA (1) UA78699C2 (pl)
WO (1) WO2002083147A1 (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL142650A (en) 1998-04-08 2007-06-03 Galmed Int Ltd Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes
US8975246B2 (en) 2001-04-17 2015-03-10 Galmed Research And Development Ltd. Bile acid or bile salt fatty acid conjugates
PT2182954T (pt) * 2007-07-25 2019-02-06 Univ Graz Medizinische Utilização de ácidos nor-biliares no tratamento de arteriosclerose
US9314444B2 (en) 2009-01-12 2016-04-19 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of NASH
KR20170138573A (ko) 2009-01-12 2017-12-15 바이오키어 인코포레이티드 당뇨병 치료 조성물 및 치료방법
US9006288B2 (en) 2009-01-12 2015-04-14 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
EP2391370B1 (en) 2009-02-02 2015-06-03 Galmed Research and Development Ltd. Methods and compositions for treating alzheimer's disease
US20120202890A1 (en) 2011-02-08 2012-08-09 Nian Wu Polymer-carbohydrate-lipid conjugates
AU2013256362A1 (en) * 2012-05-01 2014-11-13 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid conjugates of statin and FXR agonists: compositions and methods of use
CN103571617A (zh) * 2012-07-26 2014-02-12 丰益(上海)生物技术研发中心有限公司 改进的动物油脂加工工艺
ES2701077T3 (es) 2012-11-29 2019-02-20 St Pharm Co Ltd Conjugado de oligómero de ácido biliar para un nuevo transporte vesicular y uso del mismo
IL227890A0 (en) * 2013-08-08 2014-01-30 Galderm Therapeutics Ltd Antiaging compounds containing bile acid and fatty acid conjugates
US11571431B2 (en) 2013-12-04 2023-02-07 Galmed Research And Development Ltd Aramchol salts
ES2732845T3 (es) * 2013-12-04 2019-11-26 Galmed Res & Development Ltd Sales de Aramchol
CN106413719A (zh) * 2014-06-01 2017-02-15 盖尔梅德研究与发展有限公司 用于治疗脂肪营养不良的脂肪酸胆汁酸缀合物
US10849911B2 (en) 2015-06-10 2020-12-01 Galmed Research And Development Ltd. Low dose compositions of Aramachol salts
IL243707A0 (en) 2016-01-20 2016-05-01 Galmed Res And Dev Ltd Treatment to regulate the microbiota in the intestine
US11197870B2 (en) 2016-11-10 2021-12-14 Galmed Research And Development Ltd Treatment for hepatic fibrosis
CN116687850A (zh) 2022-02-24 2023-09-05 甘莱制药有限公司 包含环状膦酸酯化合物的药物组合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3859437A (en) * 1972-06-02 1975-01-07 Intellectual Property Dev Corp Reducing cholesterol levels
US3856953A (en) * 1973-05-15 1974-12-24 Intellectual Property Dev Corp Method of treating fatty liver
IT1167479B (it) * 1981-07-24 1987-05-13 Carlo Scolastico Derivati dell'acido chenodesossicolico
IT1167478B (it) * 1981-07-24 1987-05-13 Carlo Scolastico Derivati dell'acido ursodesossicolico
JPS6164701A (ja) * 1984-09-06 1986-04-03 Meito Sangyo Kk カチオン化デキストラン誘導体とポリウロン酸の高分子電解質錯体及びその利用
DE3930696A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
US5278320A (en) * 1992-09-11 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds produced by directed biosynthesis
DE4432708A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Hoechst Ag Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US6576660B1 (en) * 1997-10-31 2003-06-10 Arch Development Corporation Methods and compositions for regulation of 5-α-reductase activity
US20030153541A1 (en) * 1997-10-31 2003-08-14 Robert Dudley Novel anticholesterol compositions and method for using same
IL142650A (en) 1998-04-08 2007-06-03 Galmed Int Ltd Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes
IL123998A (en) * 1998-04-08 2004-09-27 Galmed Int Ltd Conjugates of bile salts and pharmaceutical preparations containing them
US6620821B2 (en) * 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JP2006306800A (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Kirin Brewery Co Ltd ファルネソイドｘ受容体活性化剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2703688C (en) 2012-07-31
EP1379254B1 (en) 2007-06-20
ES2328966T3 (es) 2009-11-19
KR100883080B1 (ko) 2009-02-10
HU230548B1 (hu) 2016-11-28
AU2007200191B2 (en) 2008-09-04
PT1379254E (pt) 2007-07-10
CA2444266A1 (en) 2002-10-24
US7501403B2 (en) 2009-03-10
HUP0400801A2 (hu) 2004-08-30
DK1379254T3 (da) 2007-10-15
US20090149537A1 (en) 2009-06-11
HUP0400801A3 (en) 2012-09-28
MXPA03009553A (es) 2004-05-24
US8110564B2 (en) 2012-02-07
DK1790346T3 (da) 2009-10-12
DE60220775T2 (de) 2008-03-06
EP1790346A3 (en) 2007-08-22
CA2444266C (en) 2010-07-27
CY1106853T1 (el) 2012-05-23
CN1529603A (zh) 2004-09-15
NO20131219L (no) 2003-11-28
DE60220775D1 (de) 2007-08-02
IL142650A (en) 2007-06-03
EA007565B1 (ru) 2006-12-29
US20040121993A1 (en) 2004-06-24
PL205057B1 (pl) 2010-03-31
CA2703688A1 (en) 2002-10-24
UA78699C2 (en) 2007-04-25
ES2289137T3 (es) 2008-02-01
WO2002083147A1 (en) 2002-10-24
PT1790346E (pt) 2009-09-04
NO20034609D0 (no) 2003-10-15
BR0208924A (pt) 2004-04-20
EA200301017A1 (ru) 2005-04-28
CZ20032710A3 (cs) 2004-04-14
AU2002307771B2 (en) 2006-10-19
NO333910B1 (no) 2013-10-14
IL142650A0 (en) 2002-03-10
NZ528868A (en) 2005-09-30
CZ309042B6 (cs) 2021-12-22
EP1790346A2 (en) 2007-05-30
CZ2008296A3 (pl) 2004-04-14
JP4324706B2 (ja) 2009-09-02
DE60232559D1 (de) 2009-07-16
NO20034609L (no) 2003-11-28
CN1259918C (zh) 2006-06-21
CZ300489B6 (cs) 2009-06-03
KR20030092063A (ko) 2003-12-03
AU2007200191A1 (en) 2007-02-08
EP1790346B1 (en) 2009-06-03
JP2004525962A (ja) 2004-08-26
NO335087B1 (no) 2014-09-08
PL366585A1 (pl) 2005-02-07
EP1379254A1 (en) 2004-01-14
ATE432705T1 (de) 2009-06-15
ATE365044T1 (de) 2007-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL211438B1 (pl) Zastosowanie koniugatu kwasu żółciowego albo soli kwasu żółciowego z kwasem tłuszczowym oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej taki koniugat do obniżania poziomu cholesterolu we krwi
US7220779B2 (en) Swine growth promoters and method of promoting swine growth
US8975246B2 (en) Bile acid or bile salt fatty acid conjugates
JP3873097B2 (ja) 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤
AU2002307771A1 (en) Use of bile acid or bile salt fatty acid conjugates
CN105935364B (zh) 用于预防或治疗非酒精性肝病的包含人参皂苷f2的组合物
AU2001294245B2 (en) Compositions for improving lipid metabolism
KR20070040371A (ko) 혈장 지질을 낮추기 위한 알파 케토글루타레이트 및 관련화합물의 용도
JP2001172180A (ja) アポｂ分泌／ｍｔｐ阻害剤の使用
ES2276834T3 (es) Compuestos que comprenden una fraccion de fitosterol y/o de fitostanol y acido ascorbico y su utilizacion como agentes reguladores de peso.
US20060052338A1 (en) N-Acyl and quaternary ammonium modified polysaccharide fibers
CS209862B2 (cs) Způsob výroby -L-glutamyltaurinu
AU2008249537A1 (en) Use of bile acid or bile salt fatty acid conjugates
JP2002238499A (ja) 高トリグリセリド血症治療剤