UA78699C2 - Use of bile acid or bile salt fatty acid conjugates for decreasing cholesterol blood content, treating fatty liver, hyperglycemia, and diabetes - Google Patents

Use of bile acid or bile salt fatty acid conjugates for decreasing cholesterol blood content, treating fatty liver, hyperglycemia, and diabetes Download PDF

Info

Publication number
UA78699C2
UA78699C2 UA2003109404A UA2003109404A UA78699C2 UA 78699 C2 UA78699 C2 UA 78699C2 UA 2003109404 A UA2003109404 A UA 2003109404A UA 2003109404 A UA2003109404 A UA 2003109404A UA 78699 C2 UA78699 C2 UA 78699C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
acid
bile
animals
liver
diabetes
Prior art date
Application number
UA2003109404A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Galmed Int Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galmed Int Ltd filed Critical Galmed Int Ltd
Publication of UA78699C2 publication Critical patent/UA78699C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/554—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being a steroid plant sterol, glycyrrhetic acid, enoxolone or bile acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

8. Спосіб лікування ожиріння печінки шляхом 9. Спосіб лікування гіперглікемії та діабету шляхом приймання КЖКЖК загальної формули ІІ або фар- приймання КЖКЖК загальної формули ІІ або фар- мацевтичної композиції, що його містить. мацевтичної композиції, що його містить.
Винахід стосується нових галузей використан- Вона спричинює такі важкі захворювання, як іше- ня певних сполучень жовчної кислоти або її солей мічна хвороба серця, інфаркт міокарду, хвороби з жирними кислотами. периферійних судин, можливо, інсульт і т.ін. Зни-
З ізраїльської заявки на одержання патен- ження вмісту холестерину в крові пом'якшує плин ту Ме123998, за якою вже виданий патент за тим деяких з цих хвороб або навіть запобігає їх появі. самим номером, відомі сполучення жовчної кисло- Сучасна терапія гіперхолестеринемії спрямована ти або її солей з жирними кислотами (СЖКЖК 1) на зниження синтезу ендогенного холестерину в загальної формули | печінці. Статини, що їх використовують з цією ме- тою, інгібують фермент НМО СоАредуктазу. Втім,
М-Х-6, переважна більшість холестерину надходить до де С - жовчна кислота або радикал солі жовч- організму з їжею. Дієтичні обмеження виявляються ної кислоти, який за бажанням сполучається у по- неефективними. Для зв'язування жовчних кислот зиції 24 з придатною амінокислотою, У - один або (продуктів катаболізму хопестерину) і локалізації їх два радикали жирної кислоти з 6-26 атомами вуг- у кишковій порожнині, звідкіля вони виводяться з лецю, а Х - МН-зв'язок між зазначеними жовчною фекаліями, використовувалися також іонообмінні кислотою або радикалом солі жовчної кислоти та смоли. Ці смоли якось діють на холестерин у крові, жирною кислотою (кислотами). але дають також серйозні побічні явища, що об-
З зазначеної заявки відомі використання спо- межує їх застосування. лук загальної формули І та фармацевтичні компо- Зараз доведено, що СЖКЖК І! зменшують зиції, що містять їх, для розчинення холестерино- спричинену їжею гіперхолестеринемію у кількох вих жовчних каменів у жовчі, 3 метою видів тварин, навіть якщо ті не припиняють спожи- профілактики появи або рецидиву таких каменів та вання харчів з високим вмістом холестерину та послаблення або профілактики атеросклерозу. жирів.
Відомі також способи лікування зазначених хво- В. Лікування ожиріння печінки роб. Ожиріння печінки - одне з найпоширеніших за-
Зараз несподівано виявилося, що СЖКЖК та хворювань печінки у наші часи. Воно спричиню- фармацевтичні композиції, що містять їх, де ММ - ється надмірним накопиченням жирів у печінці. один або два радикали жирної кислоти з 14-22 Гістологічно це підтверджується наявністю змінних атомами вуглецю, а Х - придатний зв'язувальний обсягів мікро- та/або макропухирчатих краплин елемент або прямий С-С зв'язок між зазначеними жиру в тканинах печінки. Ожиріння печінки може жовчною кислотою або радикалом солі жовчної бути наслідком ліків, хімічних речовин, хвороб, кислоти та жирною кислотою (кислотами) (сполуки бактерій та ін., але головною причиною є надмірне загальної формули Ії, надалі СЖКЖК Ії), та фар- надходження жирів з харчами, що веде до (пере- мацевтичні композиції, що містять їх, мають і інші важно тулубової) опасистості. Й галузі застосування, а саме: Зростаюче поширення надлишкової ваги у ро- а) зниження вмісту холестерину в крові; звинених країнах Є причиною широко! розповсю- р) лікування ожиріння печінки; дженості ожиріння печінки. Наслідком ожиріння с) лікування гіперглікемії та діабету. може бути стеатогепатит та цироз, що призводить
Зазначені СЖКЖК та фармацевтичні компози- до захворювань з летальним кінцем. ції, що містять їх, можуть також використовуватися Найкраще лікування від ожиріння печінки хар- для лікування зазначених хвороб. чового походження - то тривала втрата ваги. Про-
Зв'язок має бути міцним зв'язком, який є та- те добре відомо, що цього рідко вдається досягти. ким, щоб суттєво не піддаватися розпряженню Зараз встановлено, що СЖКЖК ІЇ можуть по- кишковими та/або бактеріальними ферментами у м'якшувати та попереджувати ожиріння печінки. процесі абсорбції. Етерний зв'язок за цих причин Це також підтверджено невпинним споживанням не є придатним, оскільки він легко розпряжується. надлишкового харчу кількома видами тварин.
Таким є, зокрема, МН-зв'язок, але припустимі й С. Лікування гіперглікемії тадіабету інші зв'язувальні елементи, наприклад, 5, Р, О- Цукровий діабет є розладом метаболізму вуг- етер та ін. леводів (глюкози). Схематично він поділяється на
Зв'язок може бути в альфа- або бета- тип 1 - інсулінзалежний нукровий діабет (ІЗЦД), конфігурації і може прив'язуватися у різних позиці- який характеризується дефіцитом інсуліну, та тип ях молекули жовчної кислоти, переважно у позиці- 2 - інсуліннезалежний нукровий діабет (ІНЦД), при ях 3, 6, 7, 12 та 24. якому чиниться опір інсуліну. ШЦД часто пов'язу-
Далі пояснюються відповідні хвороби, історія ється з опасистістю та/або ожирінням печінки. Бу- їх лікування та нові застосування заявлених спо- вають і інші причини гіперглікемії. Лікування цукро- лук для їх лікування. вого діабету потребує особливої дієти, ін'єкцій
А. Зниження вмісту холестерину в крові інсуліну та/або прийому оральних засобів від гіпе-
Гіперхолестеринемія шкідлива для здоров'я. рглікемії. Ця терапія спрямована на нормалізацію рівня глюкози в крові. Діабет, особливо погано За 10 тижнів тварин анестезували та брали серце- контрольований, дає дуже важкі ускладнення. ву кров на аналіз. Печінку та інші органи видаляли.
Встановлено, що СЖКЖК ІІ знижують та нор- Рівні холестерину в сироватці визначали автоана- малізують рівні глюкози в крові у моделях ІЗЦД та лізатором.
ІНЦД у тварин. 2. Миші
Далі цей винахід буде описано з посиланням Використовували самців мишей лінії С579/1. на наступні приклади та креслення, що не мають (Джексон Лабораторіз, штат Мен, США) у віці 4-6 обмежувального характеру. У прикладах "звичай- тижнів вагою 20-25г. На додаток до звичайної діє- на дієта" має такий склад: ти вони одержували за вагою 1595 жиру масла, 195 вуглеводи 5095, білки 21905, жири 495 з мінера- холестерину, 0,595 холевої кислоти, 295 модифіко- лами, волокнами та вітамінними добавками (фірми ваної кукурудзяної олії |за КПпапцшіа еї аї.,
Коффолк, Петах-Тіква, Ізраїль). Ргос. Май. Асай.5сі.О5А 1995; 92: 7729-7733) протя-
На кресленнях: гом 4-8 тижнів (літогенна дієта Ме2). Половина гру-
Фіг1А, 18 та 1С зображують концентрації глю- пи одержувала внутрішньошлунково Зв- кози в крові гризунів натощак на різних режимах арахідиламід-7с, 12 -дигідроксі-5р-холан-24-ову дієти з додатком СЖКЖК (150мг/кг/добу) або без кислоту в дозі 150мг/кг/добу, суспендовану в со- нього, а саме: льовому розчині. Контрольні тварини отримували
Фіг1А для щурів (4-тижневий дослід), таку саму кількість сольового розчину. За 4-8 тиж-
Фіг. 18 - для хом'яків (З-тижневий дослід), нів тварин анестезували та брали серцеву кров на
Фіг.1С - для мишей (16-денний дослід). аналіз. Печінку та інші органи видаляли. Рівні хо-
На Фіг.2 представлено ліпідно-білкове співвід- лестерину в сироватці визначали автоаналізато- ношення у печінці мишей лінії С57О/Л., що їх году- ром. вали високожирним харчем з доданням СЖКЖК Інша група самців мишей лінії С57У/. (Джексон (15О0мг/кг/добу) протягом п'яти тижнів. Лабораторіз, штат Мен, США) у віці 4-6 тижнів ва-
Приклад 1 гою 20-25г одержувала літогенну дієту (Ме2) протя- 1. Самці хом'яка гом 8 тижнів і потім ще 8 тижнів звичайну дієту. Ці
Використовували золотих сірійських хом'яків 8 тижнів звичайної дієти тваринам давали З3р- (Анілаб, м.Реховот, Ізраїль) у віці 4-6 тижнів вагою арахідиламід-7о, г2о-дигідроксі-5в-холан-24-ову 90-110г. Їх годували літогенною дієтою (Ме1), до- кислоту в дозі 150мг/кг/добу, суспендовану в со- повнюючи звичайну дієту (за вагою) 195 холесте- льовому розчині. За 16 тижнів тварин анестезува- рину, 1,296 пальмітинової кислоти, 295 модифіко- ли та брали серцеву кров на аналіз. Печінку та ваної кукурудзяної олії (за Аууай еї аї., Сіріав5, інші органи видаляли. Рівні холестерину в сирова- 1992:27; 883-998) протягом 10 тижнів. Половині тці визначали таким саме чином. Третю групу тва- тварин додатково примусово давали внутрішньо- рин після 16 тижнів звичайної дієти піддали такому шлунково ЗрВ-арахідиламід-7с, 12о-дигідроксі-5р- ж аналізу. холан-24-ову кислоту в дозі 150мг/кг/добу, суспен- Кількість тварин у кожній групі та результати довану в сольовому розчині. Контрольні тварини наведені нижче у таблиці 1. отримували таку саму кількість сольового розчину.
Табдиця 1. Холестерин у сироватні (мое) піддослідних тварин (середнє значевня ї стандартне відхилення)
Тварини Дієта "| Тривалість, Їй Лишедієта |п | Дієтаск ши с о тижнів СЖКЕЖКІЇ соти. |Леоена? 40015 ОМ 5 ою шк в 46 117 025008). т тт тт 5 за 1851390
Золотісі | | щ рійські "Літогенна 1 ів 15 85743277) |5 2024596)
СХОЖЕ 0 ншшшшшшишшшишншш
Миші | Літогенна З, Ко | 8 б 1106) 7 | 65658) би, і ям звичайна | М16 | ! й ів ши ши
ШЕ; : Лише звичайна "Не Що а |18105,5) Е ШИ
Дані у таблиці 1 свідчать про те, що СЖКЖК Ії Оцінки виставлялися такі: помітно знижує рівні холестерину в крові у бага- 0 - немає ожирін- тьох груп мишей та хом'яків. ня печінки
Приклад 2 1 - мінімальне вражено менше 595 поверхні
Гістологічні дослідження ожиріння печінки печінки
Наявність ожиріння печінки констатував пата- 2 - помірковане вражено 5-2595 поверхні натом, який не був знайомий з дослідами, оцінюю- ожиріння печінки печінки чи наосліп закодовані слайди. З-вираженеожи- вражено 25-5095 поверхні ріння печінки печінки (Джексон Лабораторіз, штат Мен, США) у віці 4-6 4 - гостре ожирін- вражено 5095 або більше тижнів вагою 20-25г. Їх годували "західною" дієтою ня печінки поверхні печінки ІСеогде еї аї. СігоцШанйоп 2000, 102: 1822-1827| з 1. Хом'яки вмістом 1,5г/кг холестерину та 42905 жирів, 43905
Використовували золотих сірійських хом'яків вуглеводів та 1595 білків (у 95 від калорійності). (Анілаб, м.Реховот, Ізраїль) у віці 4-6 років вагою Половині тварин додатково примусово давали 90-110г. їх годували літогенною дієтою (Ме1). По- внутрішньо-шлунково Зр-арахідиламід-7с, 12- ловині тварин додатково давали ще внутрішньо- дигідроксі-5фД-холан-24-ову кислоту в дозі шлунково Зр-арахідиламід-7с, 120 -дигідроксі-5р- 150мг/кг/добу, суспендовану в сольовому розчині. холан-24-ову кислоту в дозі 150мг/кг/добу, суспен- Контрольні тварини отримували таку саму кіль- довану в сольовому розчині. Контрольні тварини кість сольового розчину. За 4 тижні тварин анесте- отримували таку саму кількість сольового розчину. зували та забивали. Печінку та інші органи вида-
За 10 тижнів тварин анестезували та забивали. ляли і вміщували до формаліну перед
Печінку та інші органи видаляли і вміщували до гістологічним дослідженням. формаліну для гістологічного дослідження. Кількість тварин у кожній групі та результати 2. Миші гістології наведені у таблиці 2.
Використовували самців мишей лінії С579/.
Хаблиця 2. Оцінки ожиріння печунки у піддослідних тварини
Трива-
Тварини Дієта лість, п Контрольні; чек МО ЖЕ ЖК, очки ! тижнів : ши ши її З середне
ОЗопотісі- | Літогення (10 7. | 7 | 4а: 76 | 1 | і Ж рійські 1 : | р Ї : ши : хом'яки |. НН ! 4 До нн "Мишілі- | Західна я 101316 155 0 Из ЩЕ 035
Сяй : ше ши
Гегтолнй НИ ПОК пА о о по в я по по п ША а-мікропухирковий жир
Ь- зміитнаний (мажро- і мікропухирковий) жир
Після 4 тижнів досліду голодних тварин забивали
Дані таблиці 2 свідчать, що СЖКЖК знижує й відбирали проби крові та тканин органів. У кож- та/або попереджує появу ожиріння печінки. ній групі половина тварин одержувала 15О0мг/кг
Приклад З СЖКЖК, інші - таку саму кількість сольового роз-
Вплив СЖКЖК на вміст глюкози в крові нато- чину. У контрольній та дослідній групах по 7 щурів щак досліджувався на трьох видах тварин - хом'я- годували звичайною дієтою й по 6 - високожирною. ках, щурах та мишах. Тварин витримували на зви- У тих хом'яків та щурів, що одержували висо- чайній або високожирній дієті (як зазначено). У кожирну дієту, розвивалося ожиріння печінки (що кожній групі половина тварин отримувала приму- підтверджує хімічне вимірювання печінкового жи- сово денну дозу СЖКЖК (150мг/кг) диспергованою ру), високий рівень глюкози в крові натощак, і вони у 0,5мл сольового розчину. Друга половина також являли класичну картину ІНЦД. примусово отримувала таку саму кількість сольо- 3. Миші вого розчину. Всіх тварин утримували протягом Самців мишей ІСЕ у віці 4 тижнів (біля 20г) го- досліду при 12-годинному циклі день/ніч і 2270. Усі дували звичайною дієтою. На перший день дослі- мали вільний доступ до води. ду їм вводили підшкірно 200мг/кг стрептозотоцину. 1. Хом'яки (Це призводило до пошкодження клітин острівця
Самців золотого сірійського хом'яка у віці 4 підшлункової залози та симуляції ІНЦД). В забитих тижнів (90-100г) годували дієтою, що сприяє ожи- після 16 діб досліду тварин відбирали проби крові рінню печінки, з вмістом 1мас.9о холестерину, на глюкозу натощак. Було З групи по 7 тварин кож- 1,2мас.9о пальмітинової кислоти, бмас. 9о вершко- на. Контрольна група одержувала лише звичайну вого масла, 1095 мас.9о сала та 2мас.9о кукурудзя- дієту. Тваринам, що одержували стрептозотоцин ної олії на доповнення звичайного раціону. Після З (СТ3), сольовий розчин та 150мг/кг;/добу СЖКЖК тижнів досліду голодних тварин забивали й визна- вводили примусово. СЖКЖК, уживаний у цих дос- чали рівень глюкози в крові. Група налічувала 5 лідженнях на гіперглікемію, являв собою сполу- піддослідних та 5 контрольних тварин. чення арахінової та холевої кислот (у позиції З) з 2. Щури амідним зв'язком (С-20 фірми Арамхол).
Самці щурів лінії Вістар у віці 4 тижнів Результати трьох дослідів представлені на (100-120г) одержували або звичайну жуйну дієту, Фіг.1А, 18 та 1С (КО - звичайна дієта, РО - дієта, або високожирну дієту, збагачену 1Омас.9о сала, що сприяє ожирінню печінки, 5і2 - стрептозото- 2,595 холестерину та 0,5мас.бо холевої кислоти. цин).
Як видно, додаток СЖКЖК помітно знижує рі- (пе5), сполучення С-20 (п-5) або сполучення С-22 вень глюкози в крові натощак у всіх піддослідних (п-3). За 5 тижнів, протримавши ніч надголодь, тварин. Він ставав нижче у тварин з ожирінням тварин анестезували кетаміном, видаляли печінку печінки (хом'яків та щурів) з симптомами ІНЦД та у й умертвляли надлишковою дозою кетаміну. Зра- оброблених стрептозотоцином мишей з симпто- зок печінкової тканини 0,5г гомогенізували у 5мл мами ІЗЦД. СЖКЖК не впливав на рівень глюкози буферного сольового розчину. Ліпіди екстрагували у крові щурів, що отримували звичайну дієту й не з гомогенізату за Фольхом сумішшю 2 обе. хлоро- мали ознак гіперглікемії або ожиріння печінки. форму : 1 обс. метанолу. 0,5мл гомогенізату екст-
Приклад 4 рагували у 5мл розчину Фольха. Після випарюван-
Використовували самців мишей лінії С579/. ня розчинника ліпіди зважували та випарювали ще (Джексон Лабораторіз, штат Мен, США) у віці 4-6 кілька разів, аж доки не отримували постійну масу. тижнів вагою 20-25г. Протягом 5 тижнів їх тримали Білки кількісно визначали в іншій пробі гомогеніза- на високожирній дієті з вмістом Імас.9о холесте- ту за Бредфордом (|Вгадіога М.М., Аппа!.Віоспет. рину, 0,595 холевої кислоти, 1095 мас. сала, 1976, 72:2481. бмас. 95 вершкового масла, 1,2мас.9о пальмітино- Розрахували масові співвідношення ліпіди : вої кислоти та 2мас.9о кукурудзяної олії на допов- білки. Результати для кожної групи наведені як нення звичайного раціону. Крім того, тварини що- середні значення (-- стандартне відхилення). Ве- добово примусово отримували або 150мг/кг личини для груп наступні:
СЖКЖК, суспендованого у сольовому розчині, або Контрольна - 7,932,32, СЖКЖК 0-16 - таку саму кількість чистого сольового розчину. 2,25541,20, СЖКЖК С-20 - 1,44521,18, СЖКЖК 0-22 -
СЖКЖК являли собою сполучення холевої кисло- 3,00-21,08. Ці результати наведені на Фіг.2. ти (у позиції 3) з пальмітиновою кислотою (С-16), Ці дані доводять, що заявлену дію справляють або арахіновою кислотою (0-20), або бегеновою кілька сполучень, причому деякі з них майже такі кислотою (С-22) з використанням амідного зв'язку. міцні, як сполучення С-20, застосований у прикла-
Контрольні тварини (п-5) одержували лише со- дах 1, 2 та 3. льовий розчин, піддослідні - сполучення С-16 і - 250 х
У Зоо т ї 15 й т й 198. Щ я я шен ше шо зи ЗДА СЖВЕЖЕ ко ДСОНОЖЕЖЕ
ШУРН (Я скжа)
Фе т 00
ІЗ 251 щ - ме » тт
В 1804 це ли; руку
Й а х що4 ПН ДА о Б 0 педа яка ДОС Кжх
ЖОМЯКИ А тажой
Фіг я ! ш 289 5 298 й
Х 15а ДЕКО В ї й я ши що ов яв І | і : 14 здат ЗДАТНІ
МІЙ 6 нібі
ФС т 88 ге гля м -- во р в чук
ОО Ї
В 2 пл ра с д-р р- пр ЕВ в я яд дно ДИН яд
СЕТ Джек Паб. МИ 5 діб
Фіг
Комп'ютерна верстка Л. Купенко Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UA2003109404A 2001-04-17 2002-04-15 Use of bile acid or bile salt fatty acid conjugates for decreasing cholesterol blood content, treating fatty liver, hyperglycemia, and diabetes UA78699C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL142650A IL142650A (en) 1998-04-08 2001-04-17 Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes
PCT/IL2002/000303 WO2002083147A1 (en) 2001-04-17 2002-04-15 Use of bile acid or bile salt fatty acid conjugates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78699C2 true UA78699C2 (en) 2007-04-25

Family

ID=11075322

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003109404A UA78699C2 (en) 2001-04-17 2002-04-15 Use of bile acid or bile salt fatty acid conjugates for decreasing cholesterol blood content, treating fatty liver, hyperglycemia, and diabetes

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7501403B2 (uk)
EP (2) EP1379254B1 (uk)
JP (1) JP4324706B2 (uk)
KR (1) KR100883080B1 (uk)
CN (1) CN1259918C (uk)
AT (2) ATE365044T1 (uk)
AU (2) AU2002307771B2 (uk)
BR (1) BR0208924A (uk)
CA (2) CA2703688C (uk)
CY (1) CY1106853T1 (uk)
CZ (2) CZ309042B6 (uk)
DE (2) DE60232559D1 (uk)
DK (2) DK1379254T3 (uk)
EA (1) EA007565B1 (uk)
ES (2) ES2328966T3 (uk)
HU (1) HU230548B1 (uk)
IL (1) IL142650A (uk)
MX (1) MXPA03009553A (uk)
NO (2) NO333910B1 (uk)
NZ (1) NZ528868A (uk)
PL (2) PL211438B1 (uk)
PT (2) PT1790346E (uk)
UA (1) UA78699C2 (uk)
WO (1) WO2002083147A1 (uk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL142650A (en) 1998-04-08 2007-06-03 Galmed Int Ltd Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes
US8975246B2 (en) 2001-04-17 2015-03-10 Galmed Research And Development Ltd. Bile acid or bile salt fatty acid conjugates
SI2182954T1 (sl) * 2007-07-25 2019-04-30 Medizinische Universitat Graz Uporaba nor-žolčnih kislin pri zdravljenju arterioskleroze
RS56054B1 (sr) * 2009-01-12 2017-09-29 Biokier Inc Smeša i metod za lečenje dijabetesa
US9006288B2 (en) 2009-01-12 2015-04-14 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
US9314444B2 (en) 2009-01-12 2016-04-19 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of NASH
US20120157419A1 (en) 2009-02-02 2012-06-21 Tuvia Gilat Methods and compositions for treating alzheimer's disease
US20120202890A1 (en) 2011-02-08 2012-08-09 Nian Wu Polymer-carbohydrate-lipid conjugates
EP2844257A4 (en) * 2012-05-01 2016-06-01 Catabasis Pharmaceuticals Inc Fatty Acid Conjugates from Statin and FXR Agonists; COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
CN103571617A (zh) * 2012-07-26 2014-02-12 丰益(上海)生物技术研发中心有限公司 改进的动物油脂加工工艺
EP2925786B1 (en) 2012-11-29 2018-10-03 ST Pharm Co., Ltd. Bile acid oligomer conjugate for novel vesicular transport and use thereof
IL227890A0 (en) * 2013-08-08 2014-01-30 Galderm Therapeutics Ltd Antiaging compounds containing bile acid and fatty acid conjugates
WO2016199137A1 (en) * 2015-06-10 2016-12-15 Galmed Research And Development Ltd. Low dose compositions of aramchol salts
US11571431B2 (en) 2013-12-04 2023-02-07 Galmed Research And Development Ltd Aramchol salts
DK3077047T3 (da) * 2013-12-04 2019-07-15 Galmed Res & Development Ltd Aramcholsalte
WO2015186126A1 (en) * 2014-06-01 2015-12-10 Galmed Research And Development Ltd. Fatty acid bile acid conjugates for treatment of lipodystrophy
IL243707A0 (en) 2016-01-20 2016-05-01 Galmed Res And Dev Ltd Treatment to regulate the microbiota in the intestine
US11197870B2 (en) 2016-11-10 2021-12-14 Galmed Research And Development Ltd Treatment for hepatic fibrosis
CN116687850A (zh) 2022-02-24 2023-09-05 甘莱制药有限公司 包含环状膦酸酯化合物的药物组合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3859437A (en) * 1972-06-02 1975-01-07 Intellectual Property Dev Corp Reducing cholesterol levels
US3856953A (en) * 1973-05-15 1974-12-24 Intellectual Property Dev Corp Method of treating fatty liver
IT1167479B (it) * 1981-07-24 1987-05-13 Carlo Scolastico Derivati dell'acido chenodesossicolico
IT1167478B (it) * 1981-07-24 1987-05-13 Carlo Scolastico Derivati dell'acido ursodesossicolico
JPS6164701A (ja) * 1984-09-06 1986-04-03 Meito Sangyo Kk カチオン化デキストラン誘導体とポリウロン酸の高分子電解質錯体及びその利用
DE3930696A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
US5278320A (en) * 1992-09-11 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds produced by directed biosynthesis
DE4432708A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Hoechst Ag Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US20030153541A1 (en) * 1997-10-31 2003-08-14 Robert Dudley Novel anticholesterol compositions and method for using same
KR20010031501A (ko) * 1997-10-31 2001-04-16 추후제출 5-알파 환원효소 활성을 조절하는 방법 및 조성물
IL142650A (en) 1998-04-08 2007-06-03 Galmed Int Ltd Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes
IL123998A (en) * 1998-04-08 2004-09-27 Galmed Int Ltd Conjugates of bile salts and pharmaceutical preparations containing them
US6620821B2 (en) * 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JP2006306800A (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Kirin Brewery Co Ltd ファルネソイドｘ受容体活性化剤

Also Published As

Publication number Publication date
PL366585A1 (en) 2005-02-07
EP1379254B1 (en) 2007-06-20
EA200301017A1 (ru) 2005-04-28
DK1379254T3 (da) 2007-10-15
KR20030092063A (ko) 2003-12-03
JP2004525962A (ja) 2004-08-26
CY1106853T1 (el) 2012-05-23
DE60220775D1 (de) 2007-08-02
US7501403B2 (en) 2009-03-10
CA2444266C (en) 2010-07-27
NO20131219L (no) 2003-11-28
EP1790346A2 (en) 2007-05-30
EA007565B1 (ru) 2006-12-29
MXPA03009553A (es) 2004-05-24
DE60220775T2 (de) 2008-03-06
CN1259918C (zh) 2006-06-21
CA2444266A1 (en) 2002-10-24
ES2289137T3 (es) 2008-02-01
CZ300489B6 (cs) 2009-06-03
KR100883080B1 (ko) 2009-02-10
CA2703688C (en) 2012-07-31
IL142650A0 (en) 2002-03-10
PL205057B1 (pl) 2010-03-31
AU2002307771B2 (en) 2006-10-19
IL142650A (en) 2007-06-03
PL211438B1 (pl) 2012-05-31
JP4324706B2 (ja) 2009-09-02
AU2007200191B2 (en) 2008-09-04
NO20034609L (no) 2003-11-28
EP1379254A1 (en) 2004-01-14
AU2007200191A1 (en) 2007-02-08
HUP0400801A3 (en) 2012-09-28
ATE432705T1 (de) 2009-06-15
CZ309042B6 (cs) 2021-12-22
CA2703688A1 (en) 2002-10-24
CZ2008296A3 (uk) 2004-04-14
ES2328966T3 (es) 2009-11-19
NO20034609D0 (no) 2003-10-15
US20090149537A1 (en) 2009-06-11
EP1790346A3 (en) 2007-08-22
NO335087B1 (no) 2014-09-08
HU230548B1 (hu) 2016-11-28
BR0208924A (pt) 2004-04-20
HUP0400801A2 (hu) 2004-08-30
DK1790346T3 (da) 2009-10-12
US8110564B2 (en) 2012-02-07
PT1790346E (pt) 2009-09-04
ATE365044T1 (de) 2007-07-15
WO2002083147A1 (en) 2002-10-24
NZ528868A (en) 2005-09-30
PT1379254E (pt) 2007-07-10
CN1529603A (zh) 2004-09-15
US20040121993A1 (en) 2004-06-24
CZ20032710A3 (cs) 2004-04-14
DE60232559D1 (de) 2009-07-16
EP1790346B1 (en) 2009-06-03
NO333910B1 (no) 2013-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA78699C2 (en) Use of bile acid or bile salt fatty acid conjugates for decreasing cholesterol blood content, treating fatty liver, hyperglycemia, and diabetes
Okediran et al. Alterations in the lipid profile and liver enzymes of rats treated with monosodium glutamate
US5932561A (en) Dietary composition with lipid binding properties for weight management and serum lipid reduction
CZ2003535A3 (cs) Potravinářský prostředek
WO2008066308A1 (en) Food composition for increasing the satiety and satiation
EP0914109A1 (en) Composition of pyruvate and protein and method for increasing protein concentration in a mammal
JP2006191830A (ja) 脂肪の蓄積を抑制する食品
Jangra et al. Ameliorative effect of fermentable fibres on adiposity and insulin resistance in C57BL/6 mice fed a high-fat and sucrose diet
DK2266619T3 (en) PHARMACEUTICAL PREPARATION BASED ON A LIVING PROTECTIVE AGENT AND A PREBIOTIC AGENT, PREPARATION AND USE OF IT
CN101912407B (zh) 一种减肥降脂组合物
WO2014092564A1 (en) Nutritional composition with non digestible oligosaccharides
DE69522723T2 (de) Antiallergisches Mittel und Nährstoffzusammensetzung, die Glutamin enthalten
JP4958339B2 (ja) 脂質代謝改善剤
MXPA96005979A (es) Uso novedoso de peptidos de gluten como estimulantes de absorcion de minerales y como agentes preventivos de hiperlipidemia e hipercolesterolemia
DE102006025338A1 (de) Verwendung eines Proteinkonzentrates
JP2005021097A (ja) ダイエット食品
de Almeida et al. The effects of a high-protein diet and resistance training on organ mass and metabolic profile in rats: Os efeitos de uma dieta rica em proteínas e treinamento de resistência sobre a massa dos órgãos eo perfil metabólico em ratos
JP2012188426A (ja) 脂質代謝改善用組成物
JP3521067B2 (ja) 大腸菌感染防止剤
JPH05320058A (ja) ヒアルロン酸含有血中脂質低下剤
CN106912929A (zh) 一种具有抗疲劳功能的保健食品营养剂及制备方法
US20050118294A1 (en) Composition for weight reduction comprising water-soluble low-molecular weight chitosan and hibiscus extract
Condratovici et al. Biological Chemistry in Intermediate Lipid Metabolism Disorder
EP0803202A2 (en) Dietary composition containing chitosan, Garcinia cambogia hydroxycitrate and organic chromium
JP5008910B2 (ja) 脂質代謝改善用組成物