JPS61246134A - 腸管吸収化合物および複合体 - Google Patents
腸管吸収化合物および複合体Info
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- JPS61246134A JPS61246134A JP61081964A JP8196486A JPS61246134A JP S61246134 A JPS61246134 A JP S61246134A JP 61081964 A JP61081964 A JP 61081964A JP 8196486 A JP8196486 A JP 8196486A JP S61246134 A JPS61246134 A JP S61246134A
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- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、ヘパリン、生物学的活性ペプチドおよび蛋白
質の薬理組成物ならびに腸投与に適した抗新生物薬剤に
関する。
質の薬理組成物ならびに腸投与に適した抗新生物薬剤に
関する。
［従来技術］
生化学分野における進歩の結果として、多くの活性化合
物、例えば、ヘパリン、蛋白質および抗新生物薬剤が、
治療のために用いられるようになってきた。しかし、こ
れら化合物は、低い好脂肪性を有し、胃腸管において酵
素分解されたり、胃において酸加水分解により破壊され
るので、これら化合物の経口投与は、その製造および同
定に比較して遅れている。その典型的な状況はインスリ
ンの場合である。インスリンが糖尿病の処置における有
用な内生ホルモンであることはずっと以前から知られて
いる。更に、無傷インスリン分子は、特定条件下で、種
々の動物の腸壁を通過することが知られている。しかし
、インスリンを経口投与した場合に、（ヒトを含む）成
体動物はインスリンをほとんど吸収しない。これは、以
下のような要因の組み合わせに原因すると考えられる：
上記の無傷インスリン分子の破壊、および低好脂質性に
起因する腸壁を通過する無傷インスリンの遅い通過。従
って、インスリンの治療使用は、非経口投与に、特に静
脈内または筋肉内注射に限定されている。
物、例えば、ヘパリン、蛋白質および抗新生物薬剤が、
治療のために用いられるようになってきた。しかし、こ
れら化合物は、低い好脂肪性を有し、胃腸管において酵
素分解されたり、胃において酸加水分解により破壊され
るので、これら化合物の経口投与は、その製造および同
定に比較して遅れている。その典型的な状況はインスリ
ンの場合である。インスリンが糖尿病の処置における有
用な内生ホルモンであることはずっと以前から知られて
いる。更に、無傷インスリン分子は、特定条件下で、種
々の動物の腸壁を通過することが知られている。しかし
、インスリンを経口投与した場合に、（ヒトを含む）成
体動物はインスリンをほとんど吸収しない。これは、以
下のような要因の組み合わせに原因すると考えられる：
上記の無傷インスリン分子の破壊、および低好脂質性に
起因する腸壁を通過する無傷インスリンの遅い通過。従
って、インスリンの治療使用は、非経口投与に、特に静
脈内または筋肉内注射に限定されている。
インスリンの非経口投与を回避することが望まれており
、他の投与形態における研究が活発になっている。これ
らの投与形態の中で経口投与が最も好ましい。インスリ
ン以外の低血糖剤を開発する努力がなされているが、多
くの努力が、インスリンそれ自体およびその誘導体を経
口投与するように、免疫学的無傷および代謝性インスリ
ン分子を腸から吸収させることに払われていた。この分
野における研究を３つの方向に集中した：佐剤の開発、
酵素抑制剤の同時投与、およびリボゾームの開発。イン
スリンとともに用いる佐剤は、レゾルシノール、ノニオ
ン性界面活性剤、例えばポリエチレンオレイルエーテル
、ｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルを包含する。
、他の投与形態における研究が活発になっている。これ
らの投与形態の中で経口投与が最も好ましい。インスリ
ン以外の低血糖剤を開発する努力がなされているが、多
くの努力が、インスリンそれ自体およびその誘導体を経
口投与するように、免疫学的無傷および代謝性インスリ
ン分子を腸から吸収させることに払われていた。この分
野における研究を３つの方向に集中した：佐剤の開発、
酵素抑制剤の同時投与、およびリボゾームの開発。イン
スリンとともに用いる佐剤は、レゾルシノール、ノニオ
ン性界面活性剤、例えばポリエチレンオレイルエーテル
、ｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルを包含する。
酵素抑制剤は、すい臓トリプシン抑制剤、ジイソプロピ
ルフルオロホスフェート（ＤＦＰ）、およびトラシロー
ルを包含する。リボゾームは水中油中水のインスリンエ
マルジョンおよび従来のりポゾームを包含する。
ルフルオロホスフェート（ＤＦＰ）、およびトラシロー
ルを包含する。リボゾームは水中油中水のインスリンエ
マルジョンおよび従来のりポゾームを包含する。
酵素抑制剤の同時投与には、十二指腸投与により用いる
場合に特に、大きな成果が得られる。佐剤、例えばヘキ
シルレゾルシノールは、糖尿病患者に対してインスリン
とともに投与され、全身の低血糖効果を与える。しかし
、幾つかの佐剤は、空腸内投与に限定されている。他の
種類の経口インスリン製剤に比較して、リボゾームにお
いてかなり好結果を得ている。幾つかの研究において、
インスリンを含むリボゾームを投与した後に全身の低血
糖効果が示されている［例えば、パーチルら（Ｐａｔｅ
ｌ ｅｔ ａｌ）、エフイービーニス・レタース（ＦＥ
ＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、６２．６０（１９７６）；
ハシモトら（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ）、エン
ドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、）、日本、２
６，３３７（１９７９）］。
場合に特に、大きな成果が得られる。佐剤、例えばヘキ
シルレゾルシノールは、糖尿病患者に対してインスリン
とともに投与され、全身の低血糖効果を与える。しかし
、幾つかの佐剤は、空腸内投与に限定されている。他の
種類の経口インスリン製剤に比較して、リボゾームにお
いてかなり好結果を得ている。幾つかの研究において、
インスリンを含むリボゾームを投与した後に全身の低血
糖効果が示されている［例えば、パーチルら（Ｐａｔｅ
ｌ ｅｔ ａｌ）、エフイービーニス・レタース（ＦＥ
ＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、６２．６０（１９７６）；
ハシモトら（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ）、エン
ドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、）、日本、２
６，３３７（１９７９）］。
しかし、リリボジーは、経口低血糖剤として使用するの
にはまだ研究段階にあり、安定性および貯蔵寿命などの
問題を有する。
にはまだ研究段階にあり、安定性および貯蔵寿命などの
問題を有する。
経口摂取または他の種類の経腸投与のために他のペプチ
ドおよび蛋白質ホルモン（ならびに他の生物学的活性ペ
プチドおよび蛋白質）を調製する難しさは、インスリン
に伴う問題と同様である。
ドおよび蛋白質ホルモン（ならびに他の生物学的活性ペ
プチドおよび蛋白質）を調製する難しさは、インスリン
に伴う問題と同様である。
従って、生物学的活性ペプチドおよび蛋白質の経口投与
を行える組成物が望まれている。
を行える組成物が望まれている。
ヘパリンが安全な抗血液凝固剤であることはずっと以前
から知られている。しかし、ヘパリンの治療使用は、ヘ
パリンを非経口的に投与する必要によって限定されてい
た。ヘパリンを経口投与できるように、ヘパリンを腸か
ら吸収可能にさせる佐剤、誘導体、類似体および処方に
多くの努力が払われている。このに努力は、佐剤、例え
ば、エチレンジアミンテトラアセテート、ＥＤＴＡと同
時に投与するヘパリン［ウィンドソールら（Ｗｉｎｄｓ
ｏｒｅｔ ａｌ）、ｒヘパリンおよび合成ヘパリノイド
の胃腸吸収（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ａｂ
ｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｒＨｅｐａｒｉｎ ａｎｄ ５ｙ
ｔｈｅｔｉｃ Ｈｅｐａｒｉｎｏｉｄ）Ｊ、ネイチャー
（Ｎａｔｕｒｅ）、上９０，２６３−２６４（１９６１
）；ティドボールら（Ｔｉｄｂａｌｌ ｅｔ ａｌ）、
ｒ犬におけるエチレンジアミンテトラアセテートナトリ
ウムによるヘパリノイドの空腸吸収の効用（Ｅ ｎｃｈ
ａｎｃｅｍｅｎｔｏｆ Ｊｅｊｕｎａｌ Ａｂｓｏｒｐ
ｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｐａｒｉｎｏｉｄ ｂｙＥｔｈｙ
ｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔａｔｅ ｉ
ｎ Ｄｏｇ）Ｊ、プロシーディングズ・オブ・ソサイエ
ティ・フォー・エクスペリメンタル・バイオロジー・ア
ンド・メディスン（Ｐ ｒｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂ ｉｏｌ、
Ｍｅｄ、）、 １１１ 、７１３−７１５（１９６２）
； ｒカルシウム化合物によるヘパリンの胃腸吸収の促
進（Ｐ ｏｒｄｅｒｕｎｇ ｄｅｒＧａｓｔｒｏｉｎｔ
ｅｓｔｉｎａｌｅｎ Ｒｅ５ｏｒｐｔｉｏｎ ｗｏｎ
Ｈｅｐａｒｉｎｄｕｒｃｈ Ｃａｌｃｉｕｍｂｉｎｄｔ
ｎｇｓｍｉｔｔｅｌ）Ｊ、ｃクスベリエンシア（Ｅ ｘ
ｐｅｒｉｅｎｔ ｉａ） 、■、１４１−１４２（１９
６３）］、およびジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯおよ
びジメチルスルホンおよびその同族体と同時に投与する
ヘパリン［ニー・ティー・ワイ（Ｋｏｈ、Ｔ、Ｙ、）Ｊ
ヘパリンの腸吸収（Ｉ ｎｔｅｓｔｉｎａｌＡｂｓｏｒ
ｂｔｉｅｎ ｏｆ ＨｅｐａｒｉｎＪ、キャナディアン
佛ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｃａｎ、Ｊ
。
から知られている。しかし、ヘパリンの治療使用は、ヘ
パリンを非経口的に投与する必要によって限定されてい
た。ヘパリンを経口投与できるように、ヘパリンを腸か
ら吸収可能にさせる佐剤、誘導体、類似体および処方に
多くの努力が払われている。このに努力は、佐剤、例え
ば、エチレンジアミンテトラアセテート、ＥＤＴＡと同
時に投与するヘパリン［ウィンドソールら（Ｗｉｎｄｓ
ｏｒｅｔ ａｌ）、ｒヘパリンおよび合成ヘパリノイド
の胃腸吸収（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ａｂ
ｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｒＨｅｐａｒｉｎ ａｎｄ ５ｙ
ｔｈｅｔｉｃ Ｈｅｐａｒｉｎｏｉｄ）Ｊ、ネイチャー
（Ｎａｔｕｒｅ）、上９０，２６３−２６４（１９６１
）；ティドボールら（Ｔｉｄｂａｌｌ ｅｔ ａｌ）、
ｒ犬におけるエチレンジアミンテトラアセテートナトリ
ウムによるヘパリノイドの空腸吸収の効用（Ｅ ｎｃｈ
ａｎｃｅｍｅｎｔｏｆ Ｊｅｊｕｎａｌ Ａｂｓｏｒｐ
ｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｐａｒｉｎｏｉｄ ｂｙＥｔｈｙ
ｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔａｔｅ ｉ
ｎ Ｄｏｇ）Ｊ、プロシーディングズ・オブ・ソサイエ
ティ・フォー・エクスペリメンタル・バイオロジー・ア
ンド・メディスン（Ｐ ｒｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂ ｉｏｌ、
Ｍｅｄ、）、 １１１ 、７１３−７１５（１９６２）
； ｒカルシウム化合物によるヘパリンの胃腸吸収の促
進（Ｐ ｏｒｄｅｒｕｎｇ ｄｅｒＧａｓｔｒｏｉｎｔ
ｅｓｔｉｎａｌｅｎ Ｒｅ５ｏｒｐｔｉｏｎ ｗｏｎ
Ｈｅｐａｒｉｎｄｕｒｃｈ Ｃａｌｃｉｕｍｂｉｎｄｔ
ｎｇｓｍｉｔｔｅｌ）Ｊ、ｃクスベリエンシア（Ｅ ｘ
ｐｅｒｉｅｎｔ ｉａ） 、■、１４１−１４２（１９
６３）］、およびジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯおよ
びジメチルスルホンおよびその同族体と同時に投与する
ヘパリン［ニー・ティー・ワイ（Ｋｏｈ、Ｔ、Ｙ、）Ｊ
ヘパリンの腸吸収（Ｉ ｎｔｅｓｔｉｎａｌＡｂｓｏｒ
ｂｔｉｅｎ ｏｆ ＨｅｐａｒｉｎＪ、キャナディアン
佛ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｃａｎ、Ｊ
。
Ｂｏｉｃｈｅｍ、）、４７，９５１−９５４（１９６９
）］：誘導体、例えば、部分的な脱スルフェートおよび
メチル化を行ったヘパリン［サラフスキーら（Ｓａｌａ
ｆｓｋｙ ｅｔ ａｌ）Ｊ変性ヘパリンの腸吸収（Ｉ
ｎｔｅｓｔｉｎａｌ ＡｂｓｏｒＭｉｏｎ ｏｆ Ｍｏ
ｄｉｆｉｅｄＨｅｐａｒ ｉｎ） Ｊ、プロシーディン
グズ・オブ・ソサイエティ・フォー・エクスペリメンタ
ル・バイオロジー・アンド・メディスン、１０４．６２
−６５（１９６０）］、またはヘパリン酸および／また
はヘパリン酸複合体［ニーら（Ｋｏｈ、ｅｔ ａｔ）、
ｒ安定ヘパリン酸複合体の腸吸収（Ｉ ｎｔｅｓｔｉｎ
ａｌ Ａｂｓｏｒｂｔｉｏｎｏｆ ５ｔａｂｌｅ Ｈｅ
ｐａｒｉｎ Ａｃ１ｄ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）Ｊ、ジャ
ーナル・オブ・ラボラトリ−・アンド・クリニカル“メ
デイスン（Ｊ、Ｌａｂ、Ｃｌ１ｎ、、 Ｍｅｄ、）、８
０Ｑユ、４７−５５（１９７２）］： 類似体［血液凝固に対するヘパリノイドＧ−３１１５０
、Ｇ−３１１５０−Ａおよびニトロロ三酢酸の静脈内お
よび経口投与による効果（Ｅｆｆｅｃｔｏｆ Ｉ ｎｔ
ｒａｖｅｎｏｕｓ ａｎｄ ０ｒａｌ Ａｄｍｉｎｉｓ
ｔｒａｔｉｏｎ ｏｆＨｅｐａｒｉｎｏｉｄｓ Ｇ３１
１５０．Ｇ３１１５０−Ａ。
）］：誘導体、例えば、部分的な脱スルフェートおよび
メチル化を行ったヘパリン［サラフスキーら（Ｓａｌａ
ｆｓｋｙ ｅｔ ａｌ）Ｊ変性ヘパリンの腸吸収（Ｉ
ｎｔｅｓｔｉｎａｌ ＡｂｓｏｒＭｉｏｎ ｏｆ Ｍｏ
ｄｉｆｉｅｄＨｅｐａｒ ｉｎ） Ｊ、プロシーディン
グズ・オブ・ソサイエティ・フォー・エクスペリメンタ
ル・バイオロジー・アンド・メディスン、１０４．６２
−６５（１９６０）］、またはヘパリン酸および／また
はヘパリン酸複合体［ニーら（Ｋｏｈ、ｅｔ ａｔ）、
ｒ安定ヘパリン酸複合体の腸吸収（Ｉ ｎｔｅｓｔｉｎ
ａｌ Ａｂｓｏｒｂｔｉｏｎｏｆ ５ｔａｂｌｅ Ｈｅ
ｐａｒｉｎ Ａｃ１ｄ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）Ｊ、ジャ
ーナル・オブ・ラボラトリ−・アンド・クリニカル“メ
デイスン（Ｊ、Ｌａｂ、Ｃｌ１ｎ、、 Ｍｅｄ、）、８
０Ｑユ、４７−５５（１９７２）］： 類似体［血液凝固に対するヘパリノイドＧ−３１１５０
、Ｇ−３１１５０−Ａおよびニトロロ三酢酸の静脈内お
よび経口投与による効果（Ｅｆｆｅｃｔｏｆ Ｉ ｎｔ
ｒａｖｅｎｏｕｓ ａｎｄ ０ｒａｌ Ａｄｍｉｎｉｓ
ｔｒａｔｉｏｎ ｏｆＨｅｐａｒｉｎｏｉｄｓ Ｇ３１
１５０．Ｇ３１１５０−Ａ。
ａｎｄ ｏｒ Ｎ１ｔｒｏｌｏｔｒｉａｃｅｔｉｃ ａ
ｃｉｄ ｏｎ ＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）Ｊ
、 トａンボシス・デアス・ヘモール（Ｔｈｒｏｍ、Ｄ
１ａｔｈ Ｈａｅｍｏｒｒｈ）、 ２５ 、 Ｉ ８
７−２００（１９７１）： 処方、例えば、ヘパリン酸溶液の動物腸への点滴注入［
ルーミス・ティーニー（Ｌｏｏｍｉｓ、Ｔ、Ａ、）。
ｃｉｄ ｏｎ ＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）Ｊ
、 トａンボシス・デアス・ヘモール（Ｔｈｒｏｍ、Ｄ
１ａｔｈ Ｈａｅｍｏｒｒｈ）、 ２５ 、 Ｉ ８
７−２００（１９７１）： 処方、例えば、ヘパリン酸溶液の動物腸への点滴注入［
ルーミス・ティーニー（Ｌｏｏｍｉｓ、Ｔ、Ａ、）。
「腸からのヘパリンの吸収（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏ
ｆＨｅｐａｒｉｎ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｉ ｎｔｅｓｔ
ｉｎｅ）Ｊ、プロシーデイングズ・オブ・ソサイエティ
・フォー・エクスペリメンタル・バイオロジー・アンド
・メディスン。
ｆＨｅｐａｒｉｎ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｉ ｎｔｅｓｔ
ｉｎｅ）Ｊ、プロシーデイングズ・オブ・ソサイエティ
・フォー・エクスペリメンタル・バイオロジー・アンド
・メディスン。
１０１．４４７−４４９（１９５８）、［ヘパリン：構
造、細胞機能および臨床用途（Ｈｅｐａｒｉｎ：５ｔｒ
ｕｃｔｕｒｅ、Ｃｅ１ｌｕｌａｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ
ａｎｄ Ｃ１１ｎｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）
Ｊ、エヌ・エム・マクダフィ−（Ｎ。
造、細胞機能および臨床用途（Ｈｅｐａｒｉｎ：５ｔｒ
ｕｃｔｕｒｅ、Ｃｅ１ｌｕｌａｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ
ａｎｄ Ｃ１１ｎｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）
Ｊ、エヌ・エム・マクダフィ−（Ｎ。
Ｍ、ＭｃＤｕｆｆｉｅ）、アカデミツク・プレス（Ａｃ
ａｄｅｍｉｃｐ ｒｅｓｓ ニューヨーク在）、１９
７９年、第１５９−１６６頁におけるニー・ティー・ケ
ー（Ｓｕｅ、Ｔ。
ａｄｅｍｉｃｐ ｒｅｓｓ ニューヨーク在）、１９
７９年、第１５９−１６６頁におけるニー・ティー・ケ
ー（Ｓｕｅ、Ｔ。
Ｋ 、）Ｊヘパリン、吸収における物理的および生物的
因子（Ｈｅｐａｒｉｎ、Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌＦａｃｔｏｒｓ ｉｎ Ａｂｓｏｒ
ｐｔｉｏｎ）Ｊが包含される。ウィンドソール（Ｗ １
ｎｄｓｏｒ）によるアメリカ合衆国特許第３．０８８，
８６８号には、ポリアミンポリアシッドまたはアミノ酸
のアルカリ金属塩、例えばＥＤＴＡの塩と複合体を形成
したヘパリンを含んで成る経口投与可能なヘパリンが開
示されている。ニーら（Ｋｏｈ ｅｔ ａｌ）によるア
メリカ合衆国特許第３゜５０６．６４２号および第３，
５７７．５３４号には、経口活性薬物として有用である
弱塩基性化合物（ｐＫｂ＝７．０〜１２．５）と複合体
を形成したヘパリンが開示されている。しかし、塩基性
が高すぎる物質、例えば脂肪族アミンは、経口活性でな
い物質を形成すると教示されている。エンジェルら（Ｅ
ｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ）によるアメリカ合衆国特許第３
゜５７４．８３２号には、ヘパリンおよびスルフェート
型界面活性剤を含んで成る、経口、直腸または十二指腸
内投与用のヘパリン組成物が開示されている。サラチェ
ら（Ｓａｃｈｅ ｅｔ ａｌ）によるアメリカ合衆国特
許第４，２３９，７５４号には、リボゾーム内にもしく
はりポゾーム上に担持されたヘパリンを含んで成る経口
活性ヘパリン組成物が開示されており、このリボゾーム
の脂質は不飽和脂肪酸から誘導されたアシル鎖を有する
リン脂質を有することが好ましい。
因子（Ｈｅｐａｒｉｎ、Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌＦａｃｔｏｒｓ ｉｎ Ａｂｓｏｒ
ｐｔｉｏｎ）Ｊが包含される。ウィンドソール（Ｗ １
ｎｄｓｏｒ）によるアメリカ合衆国特許第３．０８８，
８６８号には、ポリアミンポリアシッドまたはアミノ酸
のアルカリ金属塩、例えばＥＤＴＡの塩と複合体を形成
したヘパリンを含んで成る経口投与可能なヘパリンが開
示されている。ニーら（Ｋｏｈ ｅｔ ａｌ）によるア
メリカ合衆国特許第３゜５０６．６４２号および第３，
５７７．５３４号には、経口活性薬物として有用である
弱塩基性化合物（ｐＫｂ＝７．０〜１２．５）と複合体
を形成したヘパリンが開示されている。しかし、塩基性
が高すぎる物質、例えば脂肪族アミンは、経口活性でな
い物質を形成すると教示されている。エンジェルら（Ｅ
ｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ）によるアメリカ合衆国特許第３
゜５７４．８３２号には、ヘパリンおよびスルフェート
型界面活性剤を含んで成る、経口、直腸または十二指腸
内投与用のヘパリン組成物が開示されている。サラチェ
ら（Ｓａｃｈｅ ｅｔ ａｌ）によるアメリカ合衆国特
許第４，２３９，７５４号には、リボゾーム内にもしく
はりポゾーム上に担持されたヘパリンを含んで成る経口
活性ヘパリン組成物が開示されており、このリボゾーム
の脂質は不飽和脂肪酸から誘導されたアシル鎖を有する
リン脂質を有することが好ましい。
ヘパリンの経腸吸収を高める方向では幾分成功したもの
の、このような努力を行っても、ヘパリンを経口投与し
て全身の持続性抗凝固作用をもたらす段階には至らなか
った。手短に言えば、経口投与したヘパリンを臨床的に
抗凝固治療に用いるための努力は、それまでのところ不
成功であった。
の、このような努力を行っても、ヘパリンを経口投与し
て全身の持続性抗凝固作用をもたらす段階には至らなか
った。手短に言えば、経口投与したヘパリンを臨床的に
抗凝固治療に用いるための努力は、それまでのところ不
成功であった。
これに関連して、ヘパリンと４級アンモニウムイオンと
の複合体、例えばトリドデシルメチルアンモニウムクロ
リド（ＴＤＭＡＣＸレイニンガー（Ｌ ｅｉｎｉｎｇｅ
ｒ） ６、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１５２．１
６２５（１９６６）；グローブ（Ｇｒｏｄｅ）ら、ジェ
イ・バイオメト・マテル・レス・シンプ（Ｊ。
の複合体、例えばトリドデシルメチルアンモニウムクロ
リド（ＴＤＭＡＣＸレイニンガー（Ｌ ｅｉｎｉｎｇｅ
ｒ） ６、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１５２．１
６２５（１９６６）；グローブ（Ｇｒｏｄｅ）ら、ジェ
イ・バイオメト・マテル・レス・シンプ（Ｊ。
Ｂｉｏｍｅｄ、 Ｍａｔｅｒ、 Ｒｅｓ、 Ｓｙｍｐ、
）、３．７７（Ｉ９７２））、ベンズアルコニウムク
ロリド（ＢＫＣ）（グローブら、ジェイ・バイオメト・
マテル・レス・シンプ、３．７７Ｃ１９７２）＋ （ゴ
ツト、ニー・エル（ｃｏｔｔ、 Ｕ、 Ｌ、 ）、アド
ブ・エクスポ・メト・バイオ（Ａｄｖ、 Ｅｘｐ、 Ｍ
ｅｄ、 Ｂｉｏ、 ）、５２３５（１９７５））および
セチルピリジニウムクロリド（ｃｐｃ）（シュマー （
Ｓ ｃｈｍｅｒ）立、トランス・エム・ソス・アーティ
フ・インターン・オーガレス（Ｔｒａｎｓ、 Ａｍ、
Ｓｏｃ、 Ａｒｔｉｆ、 Ｉｎｔｅｒｎ。
）、３．７７（Ｉ９７２））、ベンズアルコニウムク
ロリド（ＢＫＣ）（グローブら、ジェイ・バイオメト・
マテル・レス・シンプ、３．７７Ｃ１９７２）＋ （ゴ
ツト、ニー・エル（ｃｏｔｔ、 Ｕ、 Ｌ、 ）、アド
ブ・エクスポ・メト・バイオ（Ａｄｖ、 Ｅｘｐ、 Ｍ
ｅｄ、 Ｂｉｏ、 ）、５２３５（１９７５））および
セチルピリジニウムクロリド（ｃｐｃ）（シュマー （
Ｓ ｃｈｍｅｒ）立、トランス・エム・ソス・アーティ
フ・インターン・オーガレス（Ｔｒａｎｓ、 Ａｍ、
Ｓｏｃ、 Ａｒｔｉｆ、 Ｉｎｔｅｒｎ。
ｏ ｒｇａｎｓ）、２２６５４（１９７６））が、ヘパ
リンを有機溶媒に溶かすことが見い出された。ヘパリン
−界面活性剤複合体は、プラスチック製医療器具の内表
面の被覆に有用であった。チャン（Ｃｈａｎｇ）の米国
特許第３，５２２，３４６号には、非血栓形成マイクロ
カプセル製剤が開示されており、この被覆膜は、４級ア
ンモニウム−ヘパリン複合体と組み合わさっているか、
または４級アンモニウム−ヘパリン複合体を表面に有す
る。適当な４級アンモニウム化合物は、ベンズアルコニ
ウム、セチルトリメチル−アンモニウムおよびセチルジ
メチルベンジル−アンモニウムである。ハルミャ（Ｈａ
ｒｕｍｉｙａ）らの米国特許第３，８４４，９８９号に
は、医療器具の製造に有用な抗血栓形成ポリマー組成物
（カチオン性モノマ一単位含有ポリマーを含んで成り、
ヘパリンがその内部に結合している）が開示されている
。グロック（ｃｒｏｔｔａ）の米国特許第３，８４６，
３５３号には、非血栓形成プラスチック材料を製造する
方法が開示されている。この方法は、プラスチックを、
アルキル基２〜４個を有する水不溶性、有機溶媒可溶性
長鎖アルキル４級アンモニウム塩にさらし、次いでプラ
スチックをヘパリンにさらすことを含んで成る。次いで
、プラスチックを血漿に接触させたが、抗凝固有効量の
ヘパリンを遊離させることはできなかった。
リンを有機溶媒に溶かすことが見い出された。ヘパリン
−界面活性剤複合体は、プラスチック製医療器具の内表
面の被覆に有用であった。チャン（Ｃｈａｎｇ）の米国
特許第３，５２２，３４６号には、非血栓形成マイクロ
カプセル製剤が開示されており、この被覆膜は、４級ア
ンモニウム−ヘパリン複合体と組み合わさっているか、
または４級アンモニウム−ヘパリン複合体を表面に有す
る。適当な４級アンモニウム化合物は、ベンズアルコニ
ウム、セチルトリメチル−アンモニウムおよびセチルジ
メチルベンジル−アンモニウムである。ハルミャ（Ｈａ
ｒｕｍｉｙａ）らの米国特許第３，８４４，９８９号に
は、医療器具の製造に有用な抗血栓形成ポリマー組成物
（カチオン性モノマ一単位含有ポリマーを含んで成り、
ヘパリンがその内部に結合している）が開示されている
。グロック（ｃｒｏｔｔａ）の米国特許第３，８４６，
３５３号には、非血栓形成プラスチック材料を製造する
方法が開示されている。この方法は、プラスチックを、
アルキル基２〜４個を有する水不溶性、有機溶媒可溶性
長鎖アルキル４級アンモニウム塩にさらし、次いでプラ
スチックをヘパリンにさらすことを含んで成る。次いで
、プラスチックを血漿に接触させたが、抗凝固有効量の
ヘパリンを遊離させることはできなかった。
エリクソン（Ｅ ｒｉｃｋｓｓｏｎ）らの米国特許第４
，２６５．９２７号には、医療器具を、ヘパリンとカチ
オン性界面活性剤の複合体（好ましくは１級アミン型で
ある）と接触させることによって、医療器具表面をヘパ
リン化する方法が開示されている。
，２６５．９２７号には、医療器具を、ヘパリンとカチ
オン性界面活性剤の複合体（好ましくは１級アミン型で
ある）と接触させることによって、医療器具表面をヘパ
リン化する方法が開示されている。
マルチジオ（Ｍａｒｃｈｉｓｉｏ）らの米国特許第３．
８６５．７２３号には、ポリアミド性−アミン性構造を
有するポリマーの使用による血液からのヘパリンの除去
が開示されている。
８６５．７２３号には、ポリアミド性−アミン性構造を
有するポリマーの使用による血液からのヘパリンの除去
が開示されている。
ＢＫＣおよびＣＰＣのような界面活性剤は、カチオン性
界面活性剤であり、殺菌剤として広範に使用されており
（ジ・エクストラ・ファーマココピア（Ｔ ｈｅ Ｅ
ｘｔｒａ Ｐ ｈａｍａｃｏｃｏｐｉａ）、マチン
ダレ（Ｍａｔｉｎｄａｌｅ）、第２７版、ザーフ７−マ
’／ニーティカル・プレス（Ｔｈｅ Ｐｈａｔｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）、ロンドン（１９７７
））、毒性が高い（例えば、ＣＰＣのＬＤｓ。は、マウ
スに静注した場合は＋０＋ｎｇ／ｋｇ１ ラットに静注
した場合は６ ｍｇ／ ｋｇである）（レジストリー・
オブ・トキシック・イフェクツ・オブ・ケミカル・サブ
スタンシーズ（Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ｏｆＴｏｘｉｃ
ＥｆＴｅｃｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５
ｕｂｓｔａｎｃｅｓ）、Ｕ、Ｓ、Ｄｅｐｔ、ＨＥＷ、１
９７５版）。これらの毒性は、それらの４級アンモニウ
ムヘッドの種々の生物学的作用（筋肉組織の脱分極およ
び赤血球の同種溶血を含む）に関係している。４級アン
モニウム塩溶液の反復投与によって、呼吸性筋肉のマヒ
による呼吸困難およびチアノーゼ（窒息を起こすことも
ある）（ガストマイアー（Ｇ ａｓｔｍｅｉｅｒ）ら、
ツエット・ゲス・ゲリヒ・メト（Ｚ、 Ｇｅｓ。
界面活性剤であり、殺菌剤として広範に使用されており
（ジ・エクストラ・ファーマココピア（Ｔ ｈｅ Ｅ
ｘｔｒａ Ｐ ｈａｍａｃｏｃｏｐｉａ）、マチン
ダレ（Ｍａｔｉｎｄａｌｅ）、第２７版、ザーフ７−マ
’／ニーティカル・プレス（Ｔｈｅ Ｐｈａｔｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）、ロンドン（１９７７
））、毒性が高い（例えば、ＣＰＣのＬＤｓ。は、マウ
スに静注した場合は＋０＋ｎｇ／ｋｇ１ ラットに静注
した場合は６ ｍｇ／ ｋｇである）（レジストリー・
オブ・トキシック・イフェクツ・オブ・ケミカル・サブ
スタンシーズ（Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ｏｆＴｏｘｉｃ
ＥｆＴｅｃｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５
ｕｂｓｔａｎｃｅｓ）、Ｕ、Ｓ、Ｄｅｐｔ、ＨＥＷ、１
９７５版）。これらの毒性は、それらの４級アンモニウ
ムヘッドの種々の生物学的作用（筋肉組織の脱分極およ
び赤血球の同種溶血を含む）に関係している。４級アン
モニウム塩溶液の反復投与によって、呼吸性筋肉のマヒ
による呼吸困難およびチアノーゼ（窒息を起こすことも
ある）（ガストマイアー（Ｇ ａｓｔｍｅｉｅｒ）ら、
ツエット・ゲス・ゲリヒ・メト（Ｚ、 Ｇｅｓ。
Ｇｅｒｉｃｈ、 Ｍｅｄ、 ）、６５．９６（１９６９
））、およびアレルギー反応を含む毒性症状が、一部の
患者に現れることが報告されている（モーガン、り五イ
・ケイ（Ｍｏｒｇａｎ、 Ｊ 、 Ｋ、 ）、プル・ジ
ェイ・クリン・プラク（Ｂｒ、 Ｊ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｐ
ｒａｃ、 ）２２．２６１（１９６９）； ランスダウ
ン（Ｌ ａｎｓｄｏｗｍ） ９、ブリティッシュ・ジャ
ーナル・オブ・ダーマトロジ−（Ｂｒ、 Ｊ、 Ｄｅ
ｒｍ、 ）、８６．３６１（１９７２））。特に肝臓に
おける４級アンモニウムイオンの界面活性性が、多くの
化学的、生物学的および輸送現象にさらに変化を起こす
とも考えられるＱ４−ア（Ｂｏｈｒ）ら、［ラバイル・
クオーターナリー・アンモニウム・ソルト・アズ・ソフ
ト・アンチミクロバイアルズ（Ｌａｂｉｌｅ Ｑｕａｔ
ｅｒｎａｒｙ ＡｍｍｏｎｉｕｍＳａｌｔ ａｓ
５ｏｒｔ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ）Ｊ、ジャ
ーナル・オブ・メディシナール・ケミストリー（Ｊ。
））、およびアレルギー反応を含む毒性症状が、一部の
患者に現れることが報告されている（モーガン、り五イ
・ケイ（Ｍｏｒｇａｎ、 Ｊ 、 Ｋ、 ）、プル・ジ
ェイ・クリン・プラク（Ｂｒ、 Ｊ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｐ
ｒａｃ、 ）２２．２６１（１９６９）； ランスダウ
ン（Ｌ ａｎｓｄｏｗｍ） ９、ブリティッシュ・ジャ
ーナル・オブ・ダーマトロジ−（Ｂｒ、 Ｊ、 Ｄｅ
ｒｍ、 ）、８６．３６１（１９７２））。特に肝臓に
おける４級アンモニウムイオンの界面活性性が、多くの
化学的、生物学的および輸送現象にさらに変化を起こす
とも考えられるＱ４−ア（Ｂｏｈｒ）ら、［ラバイル・
クオーターナリー・アンモニウム・ソルト・アズ・ソフ
ト・アンチミクロバイアルズ（Ｌａｂｉｌｅ Ｑｕａｔ
ｅｒｎａｒｙ ＡｍｍｏｎｉｕｍＳａｌｔ ａｓ
５ｏｒｔ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ）Ｊ、ジャ
ーナル・オブ・メディシナール・ケミストリー（Ｊ。
Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、）２３．４６９〜４７４（１９８
０））。
０））。
生化学において関連した問題は、リンパ系に沿って広が
り、リンパ節に転移した癌細胞と、無疵の抗新生物薬剤
との接触を可能にすることである。
り、リンパ節に転移した癌細胞と、無疵の抗新生物薬剤
との接触を可能にすることである。
現在、そのような薬剤において、前記の問題について検
討されている。リンパ節における抗新生物と癌細胞との
接触には、あまり好ましい結果が得られていない。
討されている。リンパ節における抗新生物と癌細胞との
接触には、あまり好ましい結果が得られていない。
本発明は、ヘパリン、タンパク質およびペプチド並びに
抗新生物薬を含有する生物学的に活性な化合物の有効な
経口投与方法を提供する。
抗新生物薬を含有する生物学的に活性な化合物の有効な
経口投与方法を提供する。
本発明は、経口投与または他の経腸投与により有効な、
ヘパリン、生物学的活性タンパク質およびペプチドまた
は抗新生物薬を含有する組成物をも提供する。
ヘパリン、生物学的活性タンパク質およびペプチドまた
は抗新生物薬を含有する組成物をも提供する。
本発明は、さらに、ヘパリン、生物学的活性ペプチドま
たはタンパク質および抗新生物薬を用いて、そのような
組成物を製造する方法をも提供すまた、本発明は、リン
パ節に局在する含有と接触し得る共有結合化合物をも提
供する。
たはタンパク質および抗新生物薬を用いて、そのような
組成物を製造する方法をも提供すまた、本発明は、リン
パ節に局在する含有と接触し得る共有結合化合物をも提
供する。
本発明によると、複合体は、ヘハリント、式：
％式％
［式中、Ｒ１およびＲ１は、同一または異なって、ヒド
ロキシで置換されていることもあるアルキル；およびＲ
”は、炭素原子少なくとも１０個を有する置換または非
置換脂肪族基である。コ、式： ％式％ ［式中、Ｒ１、Ｒ１およびＲ”は、前記と同意義；およ
びＲおよびＲｏは、炭素原子少なくとも１０個を有する
飽和または不飽和脂肪族基である。］、式： ［式中、ＲＩ 、 Ｒ２およびＲ３は、前記と同意義；
およびＲ３はヒドロキシで置換されていることもあるア
ルキルである。］および 式： ［Ｒ１，Ｒ１、Ｒ″、ＲおよびＲｏは、前記と同意義で
ある。］ から成る群から選択される４級アンモニウムイオンと共
に形成される。
ロキシで置換されていることもあるアルキル；およびＲ
”は、炭素原子少なくとも１０個を有する置換または非
置換脂肪族基である。コ、式： ％式％ ［式中、Ｒ１、Ｒ１およびＲ”は、前記と同意義；およ
びＲおよびＲｏは、炭素原子少なくとも１０個を有する
飽和または不飽和脂肪族基である。］、式： ［式中、ＲＩ 、 Ｒ２およびＲ３は、前記と同意義；
およびＲ３はヒドロキシで置換されていることもあるア
ルキルである。］および 式： ［Ｒ１，Ｒ１、Ｒ″、ＲおよびＲｏは、前記と同意義で
ある。］ から成る群から選択される４級アンモニウムイオンと共
に形成される。
さらに本発明によると、開示されている組成物は、
生物学的に活性なペプチドまたは蛋白質と０〜３の二重
結合を有する炭素数６〜２４のアルキルまたはアルケニ
ルスルフェートとの疎水性コア複合体を有するサンドウ
ィッチ複合体が、式： ％式％ ［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、ヒド
ロキシで置換されていることもあるアルキル；およびＲ
”は、炭素原子少なくとも１０個を有する飽和または不
飽和脂肪族基である。コ、式： ％式％ ［式中、Ｒｌ 、 Ｒ２およびＲ”は、前記と同意義；
および ＲおよびＲｏは、炭素原子少なくとも１０個を有する飽
和または不飽和脂肪族基をである。］、式： ［式中、Ｒ’ＳＲ２およびＲ３は、前記と同意義である
。］ および、式： ［式中、Ｒｌ 、 Ｒ＊、Ｒ３、ＲおよびＲｏは、前記
と同意義である。］、 から成る群から選ばれた４級アンモニウムイオンと共に
静電複合体を形成したものである。
結合を有する炭素数６〜２４のアルキルまたはアルケニ
ルスルフェートとの疎水性コア複合体を有するサンドウ
ィッチ複合体が、式： ％式％ ［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、ヒド
ロキシで置換されていることもあるアルキル；およびＲ
”は、炭素原子少なくとも１０個を有する飽和または不
飽和脂肪族基である。コ、式： ％式％ ［式中、Ｒｌ 、 Ｒ２およびＲ”は、前記と同意義；
および ＲおよびＲｏは、炭素原子少なくとも１０個を有する飽
和または不飽和脂肪族基をである。］、式： ［式中、Ｒ’ＳＲ２およびＲ３は、前記と同意義である
。］ および、式： ［式中、Ｒｌ 、 Ｒ＊、Ｒ３、ＲおよびＲｏは、前記
と同意義である。］、 から成る群から選ばれた４級アンモニウムイオンと共に
静電複合体を形成したものである。
さらに、本発明によると、化合物は、
式：
％式％（）
［式中、（治療剤）はヘパリン、生物学的に活性なペプ
チドまたは蛋白質もしくは抗腫瘍性剤を表す。］ および、式： ％式％ ［式中、（治療剤）はζ前記と同意義６ＲおよびＲｏは
、同一または異って、炭素数が少なくとも１０の飽和ま
たは不飽和の脂肪族基を表す。］で示される化合物群か
ら選択される。
チドまたは蛋白質もしくは抗腫瘍性剤を表す。］ および、式： ％式％ ［式中、（治療剤）はζ前記と同意義６ＲおよびＲｏは
、同一または異って、炭素数が少なくとも１０の飽和ま
たは不飽和の脂肪族基を表す。］で示される化合物群か
ら選択される。
本発明は、生物学的活性化合物が経腸投与（特に経口投
与）によって、免疫学的に無疵かつ代謝的に有効なまま
で全身循環に吸収されるように、その化合物を修飾する
方法を伴う。これを達成するために、生物学的活性化合
物を保護担体と組み合わせて、複合体または共有結合化
合物とする。
与）によって、免疫学的に無疵かつ代謝的に有効なまま
で全身循環に吸収されるように、その化合物を修飾する
方法を伴う。これを達成するために、生物学的活性化合
物を保護担体と組み合わせて、複合体または共有結合化
合物とする。
好ましい結果を得るためには、複合体または化合物は、
以下の基準に適合するものでなければならない：（ａ）
胃内の酸性環境に抵抗し得ること；（ｂ）胃および膵臓
の酵素による酵素分解に抵抗し得ること；（Ｃ）腸壁に
固有の関門を通過するよう、充分に脂質親和性であるこ
と；および（ｄ）修飾による、生物学的活性化合物の生
理学的および生物学的性質の変化を最少限にして、その
ホルモン性活性を保持すること。基準（Ｃ）および（ｄ
）は、全ての経腸投与（例えば、直腸、口腔または局所
投与）用化合物の基本構造上の必要条件であり、経口投
与によって有効な化合物には、基準（ａ）および（ｂ）
を、基準（Ｃ）および（ｄ）に追加しなければならない
。
以下の基準に適合するものでなければならない：（ａ）
胃内の酸性環境に抵抗し得ること；（ｂ）胃および膵臓
の酵素による酵素分解に抵抗し得ること；（Ｃ）腸壁に
固有の関門を通過するよう、充分に脂質親和性であるこ
と；および（ｄ）修飾による、生物学的活性化合物の生
理学的および生物学的性質の変化を最少限にして、その
ホルモン性活性を保持すること。基準（Ｃ）および（ｄ
）は、全ての経腸投与（例えば、直腸、口腔または局所
投与）用化合物の基本構造上の必要条件であり、経口投
与によって有効な化合物には、基準（ａ）および（ｂ）
を、基準（Ｃ）および（ｄ）に追加しなければならない
。
とりわけ、好ましい一態様においては、ヘパリンが、あ
る「ソフト」または「プソイド」４級アンモニウムイオ
ンと共に複合体を形成することによってヘパリンは疎水
性および脂質親和性となり、腸壁の脂質膜を通過し、そ
の結果、腸からのヘパリンの吸収が高まることが見い出
された。これにより、全身の抗凝固作用が達成される。
る「ソフト」または「プソイド」４級アンモニウムイオ
ンと共に複合体を形成することによってヘパリンは疎水
性および脂質親和性となり、腸壁の脂質膜を通過し、そ
の結果、腸からのヘパリンの吸収が高まることが見い出
された。これにより、全身の抗凝固作用が達成される。
ヘパリンは、非常に複雑な分子であり、その構造は完全
には解明されていないことが分かるであろう。仮に、グ
ルコサミンおよびグルクロン酸残基が交互に夏−４α結
合した硫酸化コポリマーであるとする。本発明によると
、ヘパリンはある４級アンモニウムイオンと結合してお
り、そのイ゛オン自体単純ではない。従って、得られる
生成物の特定の構造を明確に表すことはできず、「複合
体」という用語を用いて、生成し得る構造を包含するも
のとする。好ましくは、複合体は、ヘパリンテトラサツ
カライド単位１モル当たり、本発明のアンモニウムイオ
ン５モルを有し、この場合、テトラサツカライド単位の
スルフェート基において複合体形成が起こると考えられ
る。ヘパリンテトラサツカライドの反復単位（ナトリウ
ム塩）の例を以下に図示する。
には解明されていないことが分かるであろう。仮に、グ
ルコサミンおよびグルクロン酸残基が交互に夏−４α結
合した硫酸化コポリマーであるとする。本発明によると
、ヘパリンはある４級アンモニウムイオンと結合してお
り、そのイ゛オン自体単純ではない。従って、得られる
生成物の特定の構造を明確に表すことはできず、「複合
体」という用語を用いて、生成し得る構造を包含するも
のとする。好ましくは、複合体は、ヘパリンテトラサツ
カライド単位１モル当たり、本発明のアンモニウムイオ
ン５モルを有し、この場合、テトラサツカライド単位の
スルフェート基において複合体形成が起こると考えられ
る。ヘパリンテトラサツカライドの反復単位（ナトリウ
ム塩）の例を以下に図示する。
式：
［式中、Ｒ目およびＲ２は、同一または異なって、ヒド
ロキシで置換されていることもある炭素原子１〜６個を
有するアルキル； Ｒ，Ｒ’およびＲｏは、同一または異なって、炭素原子
少なくとも１０個を有する置換または非置換脂肪族基で
ある。〕、 式： ［式中、Ｒｌ 、 Ｒ２、ＲおよびＲｏは、イオン（Ｉ
）に示したものと同意義、およびＲ３は独立してヒドロ
キシ置換されていることもある炭素原子１〜６個を有す
るアルキルである。］、 式： ％式％ し式中、Ｒｌ 、 Ｒ２およびＲ”は、前記と同意義で
ある。］ および、式： ％式％（） ［式中、ＲＩ 、 Ｒ２およびＲ３は、前記と同意義で
ある。］ から成る群から選択される４級アンモニウム塩と共に形
成される。
ロキシで置換されていることもある炭素原子１〜６個を
有するアルキル； Ｒ，Ｒ’およびＲｏは、同一または異なって、炭素原子
少なくとも１０個を有する置換または非置換脂肪族基で
ある。〕、 式： ［式中、Ｒｌ 、 Ｒ２、ＲおよびＲｏは、イオン（Ｉ
）に示したものと同意義、およびＲ３は独立してヒドロ
キシ置換されていることもある炭素原子１〜６個を有す
るアルキルである。］、 式： ％式％ し式中、Ｒｌ 、 Ｒ２およびＲ”は、前記と同意義で
ある。］ および、式： ％式％（） ［式中、ＲＩ 、 Ｒ２およびＲ３は、前記と同意義で
ある。］ から成る群から選択される４級アンモニウム塩と共に形
成される。
本発明は、生物学的に活性なペプチドまたはタンパク質
と、アルキルスルフェートおよびソフト４級アンモニウ
ムイオンとのサンドイッチ型複合体をも提供する。生物
学的活性ペプチド（以下、「ペプチド」または「タンパ
ク質」とは、特に記載がなければペプチドおよびタンパ
ク質分子を示す。）は、まずアルキルスルフェートと共
に疎水性のコア複合体を形成する。このコア複合体は、
ペプチド分子を、酸性加水分解および酵素的分解から保
護し、ペプチド分子の脂質親和性を高めることによって
、経口摂取したペプチドをそのまま胃内通過させ、腸壁
からの吸収率を高める。この内部複合体を、ペプチド分
子とアルキルスルフェートとで形成してもよい。ペプチ
ドとアルキルスルフェートとの疎水性複合体は、通例、
螺旋状ポリペプチド鎖を有するロッド状である（ペプチ
ドは、アルキルスルフェートによって形成された疎水性
シェル（ｓｈｅｌｌ）内に存在する。）。タンパク質と
アルキルスルフェートとの典型的な複合体は、ドデシル
硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）との複合体である。ＳＤＳは
、タンパク質の種類とは無関係に、ＳＤＳモノマー濃度
に応じて、タンパク質分子と一定の重量比で結合するこ
とが見い出された。ＳＤＳモノマー濃度が５ｘｌＯ−’
Ｍを越える場合は、タンパク質は、ＳＤＳと共に高結合
比で複合体を形成する（すなわち、タンパク質１ｇｈ（
ＳＤＳ約１．４ｇと結合する。）。ＳＤＳ七ツマ−濃度
が５Ｘ１０−’Ｍを越えない場合は、タンパク質は、Ｓ
ＤＳと共に低結合比で複合体を形成する（すなわち、タ
ンパク質１ｇがＳＤＳ約０．４ｇと結合する。）。いず
れのタンパク質−５ＤＳ複合体も、螺旋状ポリペプチド
鎖、または自身の中間部付近で折り返して２重螺旋ロッ
ド状となったタンパク質を有する同様のロッド状形であ
り、ＳＤＳは疎水性力によってロッド周囲にシェルを形
成していると考えられる。ＳＤＳ存在下または非存在下
でのインシュリンの電気泳動によって示されるように、
ＳＤＳのスルフェート基は、ロッド状複合体表面に存在
する。ＳＤＳ非存在下におけるｐＨ３での電気泳動では
、インシュリンは十分にプロトン化されて陰極に移動す
る。５ＤＳ（０，１％）存在下におけるｐＨ３での電気
泳動では、インシュリンは、それがアニオンであるかの
ように陽極に移動する。
と、アルキルスルフェートおよびソフト４級アンモニウ
ムイオンとのサンドイッチ型複合体をも提供する。生物
学的活性ペプチド（以下、「ペプチド」または「タンパ
ク質」とは、特に記載がなければペプチドおよびタンパ
ク質分子を示す。）は、まずアルキルスルフェートと共
に疎水性のコア複合体を形成する。このコア複合体は、
ペプチド分子を、酸性加水分解および酵素的分解から保
護し、ペプチド分子の脂質親和性を高めることによって
、経口摂取したペプチドをそのまま胃内通過させ、腸壁
からの吸収率を高める。この内部複合体を、ペプチド分
子とアルキルスルフェートとで形成してもよい。ペプチ
ドとアルキルスルフェートとの疎水性複合体は、通例、
螺旋状ポリペプチド鎖を有するロッド状である（ペプチ
ドは、アルキルスルフェートによって形成された疎水性
シェル（ｓｈｅｌｌ）内に存在する。）。タンパク質と
アルキルスルフェートとの典型的な複合体は、ドデシル
硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）との複合体である。ＳＤＳは
、タンパク質の種類とは無関係に、ＳＤＳモノマー濃度
に応じて、タンパク質分子と一定の重量比で結合するこ
とが見い出された。ＳＤＳモノマー濃度が５ｘｌＯ−’
Ｍを越える場合は、タンパク質は、ＳＤＳと共に高結合
比で複合体を形成する（すなわち、タンパク質１ｇｈ（
ＳＤＳ約１．４ｇと結合する。）。ＳＤＳ七ツマ−濃度
が５Ｘ１０−’Ｍを越えない場合は、タンパク質は、Ｓ
ＤＳと共に低結合比で複合体を形成する（すなわち、タ
ンパク質１ｇがＳＤＳ約０．４ｇと結合する。）。いず
れのタンパク質−５ＤＳ複合体も、螺旋状ポリペプチド
鎖、または自身の中間部付近で折り返して２重螺旋ロッ
ド状となったタンパク質を有する同様のロッド状形であ
り、ＳＤＳは疎水性力によってロッド周囲にシェルを形
成していると考えられる。ＳＤＳ存在下または非存在下
でのインシュリンの電気泳動によって示されるように、
ＳＤＳのスルフェート基は、ロッド状複合体表面に存在
する。ＳＤＳ非存在下におけるｐＨ３での電気泳動では
、インシュリンは十分にプロトン化されて陰極に移動す
る。５ＤＳ（０，１％）存在下におけるｐＨ３での電気
泳動では、インシュリンは、それがアニオンであるかの
ように陽極に移動する。
胃の酸性度付近では、アルキルスルフェート自体が加水
分解されて脂肪酸アルコールと硫酸塩になるので、ロッ
ド状ペプチド−アルキルスルフェート複合体を経Ｉ」投
与するには、さらに保護被覆が必要である。この保護被
覆は、ソフト４級アンモニウムイオンによって供給され
、この構造については後に詳細に記載する。
分解されて脂肪酸アルコールと硫酸塩になるので、ロッ
ド状ペプチド−アルキルスルフェート複合体を経Ｉ」投
与するには、さらに保護被覆が必要である。この保護被
覆は、ソフト４級アンモニウムイオンによって供給され
、この構造については後に詳細に記載する。
本発明の方法を利用することによって、内因性オピオイ
ド作動剤（例えばエンセファリンおよびエンドルフィン
）：視床下部ホルモン（例えばゴナドリベリン、メラノ
スタチン、メラノリベリン、ソマトスタチン、チロリベ
リン、サブスタンスＰおよびニューロテンシン）：膝下
垂体ホルモン（例えばコルチコトロピン、リボトロピン
、メラノトロピン、ルトロビン、チロトロピン、プロラ
クチンおよびソマトトロピン）；神経下垂体ホルモン；
カルチトロピック（甲状腺）ホルモン（例えばパラチリ
ンおよびカルチトニン）；胸腺因子（例えばチモシン、
チモビエチン、循環胸腺因子および胸腺体液性因子）；
膵臓ホルモン（例えばインシュリン、グルカゴンおよび
ソマトスタチン）；胃腸ホルモン（例えばガストリン、
コレチストキニン、セクレチン、胃抑制性ポリペプチド
、血管腸ペプチドおよびモチリン）；じゅう毛膜（胎盤
）ホルモン（例えばコリオゴナドトロピンおよびコリオ
マンモトロピン）；卵巣ホルモン（例えばレラキシン）
；血管作動性組織ホルモン（例えばアンギオテンシンお
よびブラジキニン）；成長因子（例えばソマトメジン、
表皮成長因子、ウロガストロンおよび神経成長因子）；
血友病因子（例えば血液凝固因子■および■）；酵素（
例えばストレプトキナーゼ、フィブロイノリジン、デオ
キシリボヌクレアーゼおよびアスパラギナーゼ）；並び
に人工またはプソイドペプチド（例えばデフェロキサミ
ン）を含有する、経口投与に適当なペプチド組成物を調
製することが可能である。ペプチドおよびタンパク質の
多くの他の分類および特殊型並びに他の生物学的に活性
な分子が知られている。本発明における使用に適当なペ
プチドおよびタンパク質ホルモンは、ヨハネスーｖイエ
ンホ７ ｙ −（Ｊｏｈａｎｎｅｓ Ｍｅｉｅｎｈｏｆ
ｅｒ）、「ペプチド・アンド・プロティン・ホルモンズ
（Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｈ
ｏｒｍｏｎｓ）Ｊ、バーガーズ・メディシナル・ケミス
トリー（Ｂ ｕｒｇｅｒ’ ｓＭｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｔｓｔｒｙ）、第４版、（第２部）、ボルフ（
Ｗｏｌｆｆ）版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（
Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ５ｏｎｓ）（１
９７９）に開示されている。好ましいホルモンは、分子
量が７０００を越えないホルモンであり、インシュリン
が特に好ましい。
ド作動剤（例えばエンセファリンおよびエンドルフィン
）：視床下部ホルモン（例えばゴナドリベリン、メラノ
スタチン、メラノリベリン、ソマトスタチン、チロリベ
リン、サブスタンスＰおよびニューロテンシン）：膝下
垂体ホルモン（例えばコルチコトロピン、リボトロピン
、メラノトロピン、ルトロビン、チロトロピン、プロラ
クチンおよびソマトトロピン）；神経下垂体ホルモン；
カルチトロピック（甲状腺）ホルモン（例えばパラチリ
ンおよびカルチトニン）；胸腺因子（例えばチモシン、
チモビエチン、循環胸腺因子および胸腺体液性因子）；
膵臓ホルモン（例えばインシュリン、グルカゴンおよび
ソマトスタチン）；胃腸ホルモン（例えばガストリン、
コレチストキニン、セクレチン、胃抑制性ポリペプチド
、血管腸ペプチドおよびモチリン）；じゅう毛膜（胎盤
）ホルモン（例えばコリオゴナドトロピンおよびコリオ
マンモトロピン）；卵巣ホルモン（例えばレラキシン）
；血管作動性組織ホルモン（例えばアンギオテンシンお
よびブラジキニン）；成長因子（例えばソマトメジン、
表皮成長因子、ウロガストロンおよび神経成長因子）；
血友病因子（例えば血液凝固因子■および■）；酵素（
例えばストレプトキナーゼ、フィブロイノリジン、デオ
キシリボヌクレアーゼおよびアスパラギナーゼ）；並び
に人工またはプソイドペプチド（例えばデフェロキサミ
ン）を含有する、経口投与に適当なペプチド組成物を調
製することが可能である。ペプチドおよびタンパク質の
多くの他の分類および特殊型並びに他の生物学的に活性
な分子が知られている。本発明における使用に適当なペ
プチドおよびタンパク質ホルモンは、ヨハネスーｖイエ
ンホ７ ｙ −（Ｊｏｈａｎｎｅｓ Ｍｅｉｅｎｈｏｆ
ｅｒ）、「ペプチド・アンド・プロティン・ホルモンズ
（Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｈ
ｏｒｍｏｎｓ）Ｊ、バーガーズ・メディシナル・ケミス
トリー（Ｂ ｕｒｇｅｒ’ ｓＭｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｔｓｔｒｙ）、第４版、（第２部）、ボルフ（
Ｗｏｌｆｆ）版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（
Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ５ｏｎｓ）（１
９７９）に開示されている。好ましいホルモンは、分子
量が７０００を越えないホルモンであり、インシュリン
が特に好ましい。
ペプチドおよびタンパク質は、本明細書中に挙げたもの
に限定されるものではなく、生物学的活性を有するいず
れのタンパク質を本発明の複合体に調製し得るかは、簡
単な試験によって容易に判定することができる。コア複
合体形成を試験する簡単な一方法は、次の工程を伴う：
（１）生物学的に活性なペプチドまたはタンパク質的１
０ｍｇを、少量の水または緩衝液に溶解し；（２）アル
キルスルフェート（例えばドデシル硫酸ナトリウム）約
１５ｍｇを加え、よく混合して約５分間放置し；（３）
得られた溶液を、アガロースまたはアクリルアミドゲル
電気泳動に付す。複合体は、スルフェート基の存在によ
って、低いｐＨ（試験にはｐＨ約３が良い）においては
アニオンとして働き、陽極に移動する。複合体が形成さ
れなかった場合は、タンパク質は低いｌ）Ｈにおいてプ
ｄトン化されて、陰極に移動する。
に限定されるものではなく、生物学的活性を有するいず
れのタンパク質を本発明の複合体に調製し得るかは、簡
単な試験によって容易に判定することができる。コア複
合体形成を試験する簡単な一方法は、次の工程を伴う：
（１）生物学的に活性なペプチドまたはタンパク質的１
０ｍｇを、少量の水または緩衝液に溶解し；（２）アル
キルスルフェート（例えばドデシル硫酸ナトリウム）約
１５ｍｇを加え、よく混合して約５分間放置し；（３）
得られた溶液を、アガロースまたはアクリルアミドゲル
電気泳動に付す。複合体は、スルフェート基の存在によ
って、低いｐＨ（試験にはｐＨ約３が良い）においては
アニオンとして働き、陽極に移動する。複合体が形成さ
れなかった場合は、タンパク質は低いｌ）Ｈにおいてプ
ｄトン化されて、陰極に移動する。
本発明の方法に従って、複合体形成が起こり、得られた
コア複合体自体が、ソフト４級アンモニウムイオンと共
に複合体を形成した場合（以下の記載を参照）、その生
物学的活性ペプチドは本発明に使用するのに適当である
。
コア複合体自体が、ソフト４級アンモニウムイオンと共
に複合体を形成した場合（以下の記載を参照）、その生
物学的活性ペプチドは本発明に使用するのに適当である
。
タンパク質および担体分子間の複合体形成は、タンパク
質分子を酸性加水分解および酵素的分解から保護し、タ
ンパク質分子の脂質親和性を高める一方法である。選択
した担体物質に応じて、タンパク質分子と担体物質の間
のクーロン力（ｃｏｌｕｍｂｉｃ １ｎｔｅｒａｃｔ
ｉｏｎ）、および疎水性力によってこの複合体を形成し
得る。本発明が提供するタンパク質：アルキルスルフェ
ート：ソフト４級アンモニウムイオンのサンドイッチ複
合体において、タンパク質およびアルキルスルフェート
の「コア」複合体は、疎水性力によって形成され、アル
キルスルフェートおよびソフト４級アンモニウムイオン
との間には静電引力が働いている。他の化学修飾とは異
なり、試薬および担体物質の間の複合体形成は、分子自
体の化学変性を伴わない、試薬の分子修飾である。これ
は、分子の生物学的統合性を多少そのまま残す修飾方法
である。このことは、クーロン力によって形成した複合
体に特に当てはまる。
質分子を酸性加水分解および酵素的分解から保護し、タ
ンパク質分子の脂質親和性を高める一方法である。選択
した担体物質に応じて、タンパク質分子と担体物質の間
のクーロン力（ｃｏｌｕｍｂｉｃ １ｎｔｅｒａｃｔ
ｉｏｎ）、および疎水性力によってこの複合体を形成し
得る。本発明が提供するタンパク質：アルキルスルフェ
ート：ソフト４級アンモニウムイオンのサンドイッチ複
合体において、タンパク質およびアルキルスルフェート
の「コア」複合体は、疎水性力によって形成され、アル
キルスルフェートおよびソフト４級アンモニウムイオン
との間には静電引力が働いている。他の化学修飾とは異
なり、試薬および担体物質の間の複合体形成は、分子自
体の化学変性を伴わない、試薬の分子修飾である。これ
は、分子の生物学的統合性を多少そのまま残す修飾方法
である。このことは、クーロン力によって形成した複合
体に特に当てはまる。
本発明に有用なアルキルスルフェートは１炭素原子６〜
２４個を有する直鎖状、分枝状または環状アルキル基を
持つ。それらのうち、好ましくは８〜１８個（特に偶数
個）の炭素原子を有する直鎖アルキル基が好ましい。２
重結合を１〜３個有するアルケニルスルフェートも適当
である。適当なアルキルおよびアルケニルスルフェート
の例としては、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデ
シル、ヘキサデシル、オクタデシル、１０−メチルオク
タデシル、４−へキシルシクロヘキシル、９−オクタデ
セニル、９．１２−オフタデカシェニル、９．１２．１
５−オクタデカトリエニルおよびテトラデシルスルフェ
ートがある。
２４個を有する直鎖状、分枝状または環状アルキル基を
持つ。それらのうち、好ましくは８〜１８個（特に偶数
個）の炭素原子を有する直鎖アルキル基が好ましい。２
重結合を１〜３個有するアルケニルスルフェートも適当
である。適当なアルキルおよびアルケニルスルフェート
の例としては、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデ
シル、ヘキサデシル、オクタデシル、１０−メチルオク
タデシル、４−へキシルシクロヘキシル、９−オクタデ
セニル、９．１２−オフタデカシェニル、９．１２．１
５−オクタデカトリエニルおよびテトラデシルスルフェ
ートがある。
本発明のスルフェートは、アルコール（例えば脂肪アル
コール）および硫酸または硫酸塩を用いる標準的な合成
方法によって合成し得る。多くのアルキルスルフェート
（例えばドデシル硫酸ナトリウム）は、市販されている
。好ましい直鎖状アルキルスルフェートの適当な例には
、オクチルスルフェート、ノニルスルフェート、デシル
スルフェート、ウンデシルスルフェート、ドデシルスル
フェート、トリデシルスルフェート、テトラデシルスル
フェート、ペンタデシルスルフェートおよびヘキシルス
ルフェートがある。これらのうち、デシルスルフェート
、ドデシルスルフェートおよびテトラデシルスルフェー
トがより好ましく、中でもドデシルスルフェートが最も
好ましい。
コール）および硫酸または硫酸塩を用いる標準的な合成
方法によって合成し得る。多くのアルキルスルフェート
（例えばドデシル硫酸ナトリウム）は、市販されている
。好ましい直鎖状アルキルスルフェートの適当な例には
、オクチルスルフェート、ノニルスルフェート、デシル
スルフェート、ウンデシルスルフェート、ドデシルスル
フェート、トリデシルスルフェート、テトラデシルスル
フェート、ペンタデシルスルフェートおよびヘキシルス
ルフェートがある。これらのうち、デシルスルフェート
、ドデシルスルフェートおよびテトラデシルスルフェー
トがより好ましく、中でもドデシルスルフェートが最も
好ましい。
通例、アルキルスルフェートは、最初のコア複合体形成
時にはまずアルカリ金属塩として存在する。アルカリ金
属塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、スビジウ
ムおよびセシウム塩が含まれる。これらのうち、ナトリ
ウムおよびカリウム塩が好ましく、中でもナトリウム塩
が最も好ましい。
時にはまずアルカリ金属塩として存在する。アルカリ金
属塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、スビジウ
ムおよびセシウム塩が含まれる。これらのうち、ナトリ
ウムおよびカリウム塩が好ましく、中でもナトリウム塩
が最も好ましい。
ドデシル硫酸ナトリウム塩およびカリウム塩が特に好ま
しく、ドデシル硫酸ナトリウムが最も好ましいアルキル
スルフェート塩である。
しく、ドデシル硫酸ナトリウムが最も好ましいアルキル
スルフェート塩である。
タンパク質またはペプチドと、アルキルスルフェートと
の重量比は、自然に複合体を形成する重量比である。好
ましい態様では、インシュリンとドデシル硫酸ナトリウ
ム（ＳＤＳ）との複合体を形成する。この複合体は、イ
ンシュリン：ＳＤＳの重量比がｌ：１．４または１：０
．４（最初の存在比に依存する）の疎水性複合体である
。１ｇ当たり同量のＳＤＳと結合する広範な種類のタン
パク質が報告されているので、タンパク質とＳＤＳとの
複合体は、他の種類の複合体よりも好ましい。例えば、
レイノルズ（Ｒｅｖｎｏｌｄｓ）立、プロシーディンゲ
ス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシ
ーズ（Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔ、 Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、
（ＵＳ）、６６．１００２〜１００３（１９７０）およ
びレイ１６１〜５１６５（１９７０）参照。ＳＤＳがイ
ンシュリンまたは他のタンパク質と複合体を形成する場
合、疎水性コア複合体はロッド状であり、タンパク質の
螺旋状ポリペプチド鎖は、ＳＤＳによって形成された疎
水性シェル内に存在する。このタンパク質とアルキルス
ルフェートとの複合体を、以下コア複合体と称する。こ
の用語は、本発明を制限することを意図するものではな
く、通例記述的なものである。このコア複合体自体がソ
フト４級アンモニウムイオンと複合体を形成する場合、
内部複合体の表面上に追加の層が形成される。この後者
の複合体を、「静電」複合体と称する。しかし、この用
語も、得られた複合体の実際の物理的構造を制限するこ
とを意図するものではない。
の重量比は、自然に複合体を形成する重量比である。好
ましい態様では、インシュリンとドデシル硫酸ナトリウ
ム（ＳＤＳ）との複合体を形成する。この複合体は、イ
ンシュリン：ＳＤＳの重量比がｌ：１．４または１：０
．４（最初の存在比に依存する）の疎水性複合体である
。１ｇ当たり同量のＳＤＳと結合する広範な種類のタン
パク質が報告されているので、タンパク質とＳＤＳとの
複合体は、他の種類の複合体よりも好ましい。例えば、
レイノルズ（Ｒｅｖｎｏｌｄｓ）立、プロシーディンゲ
ス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシ
ーズ（Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔ、 Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、
（ＵＳ）、６６．１００２〜１００３（１９７０）およ
びレイ１６１〜５１６５（１９７０）参照。ＳＤＳがイ
ンシュリンまたは他のタンパク質と複合体を形成する場
合、疎水性コア複合体はロッド状であり、タンパク質の
螺旋状ポリペプチド鎖は、ＳＤＳによって形成された疎
水性シェル内に存在する。このタンパク質とアルキルス
ルフェートとの複合体を、以下コア複合体と称する。こ
の用語は、本発明を制限することを意図するものではな
く、通例記述的なものである。このコア複合体自体がソ
フト４級アンモニウムイオンと複合体を形成する場合、
内部複合体の表面上に追加の層が形成される。この後者
の複合体を、「静電」複合体と称する。しかし、この用
語も、得られた複合体の実際の物理的構造を制限するこ
とを意図するものではない。
前記のように、内部複合体を４級アンモニウムイオンと
反応させて外部複合体を形成する。４級アンモニウムイ
オンとは、本発明においては、式１式％ Ｒ”は前記と同意義である。）で示されるイオンを含む
。
反応させて外部複合体を形成する。４級アンモニウムイ
オンとは、本発明においては、式１式％ Ｒ”は前記と同意義である。）で示されるイオンを含む
。
本発明は、治療剤を組み合わせた新規化合物（ヘパリン
、生物学的活性ペプチドもしくはタンパク質または抗新
生物剤がトリグリセリド型骨格構造に共有結合して形成
された、腸管から体内に摂取される化合物であってよい
）にも関する。この化合物は、前記複合体と同様に、前
記のような無疵の生物学的活性物質を身体に提供する方
法を提供する。
、生物学的活性ペプチドもしくはタンパク質または抗新
生物剤がトリグリセリド型骨格構造に共有結合して形成
された、腸管から体内に摂取される化合物であってよい
）にも関する。この化合物は、前記複合体と同様に、前
記のような無疵の生物学的活性物質を身体に提供する方
法を提供する。
この態様の特に有利な特徴は、抗新生物薬剤をリンパ系
に導入できることである。当業者周知のように、癌細胞
はしばしばリンパ経路を介して広がり、リンパ節に転移
する。すなわち、好ましい態様においては、トリグリセ
リド構造に共有結合した治療剤は、抗新生物剤である。
に導入できることである。当業者周知のように、癌細胞
はしばしばリンパ経路を介して広がり、リンパ節に転移
する。すなわち、好ましい態様においては、トリグリセ
リド構造に共有結合した治療剤は、抗新生物剤である。
例えば、１−アスパラギナーゼは、トリグリセリド型骨
格に結合し得る。
格に結合し得る。
腸管腔におけるトリグリセリド（脂肪）の消化は、まず
末端脂肪酸を除いて１．２−ジグリセリドを生成するこ
とによって進むことが知られているので、トリグリセリ
ド構造を治療剤に共有結合させる。次いで、他の末端脂
肪酸が除かれて２−モノグリセリドとなる。膵臓リパー
ゼは１級エステル結合を特異的に加水分解するので、２
−モノグリセリドから脂肪酸を除くには、異性化して１
級エステル結合（すなわちｌ−モノグリセリド）に変え
る必要がある。この異性化は、比較的遅い反応であり、
結果的に、２−モノグリセリドが脂肪消化の主な最終生
成物であり、完全にグリセロールと脂肪酸に分解される
脂肪は、摂取された脂肪のうちの２５％を越えない。腸
粘膜において、２−モノグリセリドおよび一部の１−モ
ノグリセリドはトリグリセリドに再変換されるが、ｌ−
グリセリドの約２２％は加水分解され、遊離グリセロー
ルと遊離脂肪酸になって直接門脈に移行する。このよう
に合成されたトリグリセリドを組み合わせて乳び脂粒の
形にし、リンパ管（乳び管）に移行させ、胸管を経て循
環血液中に入れる。
末端脂肪酸を除いて１．２−ジグリセリドを生成するこ
とによって進むことが知られているので、トリグリセリ
ド構造を治療剤に共有結合させる。次いで、他の末端脂
肪酸が除かれて２−モノグリセリドとなる。膵臓リパー
ゼは１級エステル結合を特異的に加水分解するので、２
−モノグリセリドから脂肪酸を除くには、異性化して１
級エステル結合（すなわちｌ−モノグリセリド）に変え
る必要がある。この異性化は、比較的遅い反応であり、
結果的に、２−モノグリセリドが脂肪消化の主な最終生
成物であり、完全にグリセロールと脂肪酸に分解される
脂肪は、摂取された脂肪のうちの２５％を越えない。腸
粘膜において、２−モノグリセリドおよび一部の１−モ
ノグリセリドはトリグリセリドに再変換されるが、ｌ−
グリセリドの約２２％は加水分解され、遊離グリセロー
ルと遊離脂肪酸になって直接門脈に移行する。このよう
に合成されたトリグリセリドを組み合わせて乳び脂粒の
形にし、リンパ管（乳び管）に移行させ、胸管を経て循
環血液中に入れる。
トリグリセリド型骨格に治療剤を共有結合させた結果、
式：
％式％
［式中、ＲおよびＲｏは、同一または異なって、炭素原
子少なくとも１０個を有する飽和または不飽和脂肪族基
；（治療剤）はヘパリン、生物学的活性ペプチドもしく
はタンパク質または抗新生物剤である。］、および 式： ％式％（） ［式中、（治療剤）は前記と同意義である。］で示され
る化合物から成る群から選択される化合物が得られる。
子少なくとも１０個を有する飽和または不飽和脂肪族基
；（治療剤）はヘパリン、生物学的活性ペプチドもしく
はタンパク質または抗新生物剤である。］、および 式： ％式％（） ［式中、（治療剤）は前記と同意義である。］で示され
る化合物から成る群から選択される化合物が得られる。
本発明の別の態様では、アンモニウムイオンと、ヘパリ
ンまたは生物学的活性ペプチドもしくはタンパク質とか
ら複合体を形成する。この上うなアンモニウムイオンの
一種が、式■で示される。このイオンは、トルエン中で
、ｐ−トルエンスルホン酸触媒の存在下に、グリセリド
とベンズアルデヒドとを反応させることによって合成さ
れる。好ましくは反応物質を約５時間還流させてこの反
応を行うことによって、１．２−ベンジリデングリセロ
ール（油状物）および１．３−ベンジリデングリセロー
ル（固体）の混合物が得られる。１．３−ベンジリデン
グリセロール結晶を、１．２−ベンジリデングリセロー
ル液体から分離する。
ンまたは生物学的活性ペプチドもしくはタンパク質とか
ら複合体を形成する。この上うなアンモニウムイオンの
一種が、式■で示される。このイオンは、トルエン中で
、ｐ−トルエンスルホン酸触媒の存在下に、グリセリド
とベンズアルデヒドとを反応させることによって合成さ
れる。好ましくは反応物質を約５時間還流させてこの反
応を行うことによって、１．２−ベンジリデングリセロ
ール（油状物）および１．３−ベンジリデングリセロー
ル（固体）の混合物が得られる。１．３−ベンジリデン
グリセロール結晶を、１．２−ベンジリデングリセロー
ル液体から分離する。
他の方法では、回収を簡単にするために他の生成物の非
存在下に１．３−ベンジリデンを形成する。この方法に
おいては、トルエン溶媒を用い、触媒量のｐ−）ルエン
スルホン酸の存在下に、ヒドロキシアセトンとベンズア
ルデヒドとを反応させる。
存在下に１．３−ベンジリデンを形成する。この方法に
おいては、トルエン溶媒を用い、触媒量のｐ−）ルエン
スルホン酸の存在下に、ヒドロキシアセトンとベンズア
ルデヒドとを反応させる。
第１の反応のように、この反応は、約５時間還流させる
ことによって行う。この反応の生成物は、５−オキソ−
２−フェニル−１，３−ジオキサンである。次いで、こ
のジオキサンをこのまま水酸化ナトリウムと反応させて
、１．３−ベンジリデングリセロールとする。
ことによって行う。この反応の生成物は、５−オキソ−
２−フェニル−１，３−ジオキサンである。次いで、こ
のジオキサンをこのまま水酸化ナトリウムと反応させて
、１．３−ベンジリデングリセロールとする。
ｌ、３−ベンジリデングリセロール（いずれの方法で合
成したものでもあってよい）をカリウム金属と反応させ
て１．３−ペンジリデングリセロールオキシドのカリウ
ム塩を得る。この反応は、還流および攪拌下に、カリウ
ム金属を細かく分散させたキシレンスラリー中で行う。
成したものでもあってよい）をカリウム金属と反応させ
て１．３−ペンジリデングリセロールオキシドのカリウ
ム塩を得る。この反応は、還流および攪拌下に、カリウ
ム金属を細かく分散させたキシレンスラリー中で行う。
このオキシドを、還流および攪拌下、過剰のジメチルア
ミノエチルクロリドと少なくとも２時間反応させる。冷
却し、副生成物（塩化カリウム）を濾過によって除去す
る。
ミノエチルクロリドと少なくとも２時間反応させる。冷
却し、副生成物（塩化カリウム）を濾過によって除去す
る。
精製により、１．３−ベンジリデングリセロールエーテ
ルを得る。Ｉ、３−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンジリデン中の
１．３−ベンジリデングリセロールエーテルを、石油エ
ーテルまたは他の適当な溶媒中で、長鎖飽和または不飽
和脂肪酸のα−クロロエチルエステル（ＲＣ（０）ＯＣ
Ｒ（ＣＨ３）ＣＱ）と反応させる。反応は、乾燥窒素ガ
ス雰囲気中、反応物質を等モル量存在させて行う。この
反応の生成物は、■、３−ベンジリデングリセロールエ
ステルである。この反応は、還流および攪拌下に起こる
。
ルを得る。Ｉ、３−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンジリデン中の
１．３−ベンジリデングリセロールエーテルを、石油エ
ーテルまたは他の適当な溶媒中で、長鎖飽和または不飽
和脂肪酸のα−クロロエチルエステル（ＲＣ（０）ＯＣ
Ｒ（ＣＨ３）ＣＱ）と反応させる。反応は、乾燥窒素ガ
ス雰囲気中、反応物質を等モル量存在させて行う。この
反応の生成物は、■、３−ベンジリデングリセロールエ
ステルである。この反応は、還流および攪拌下に起こる
。
このようにして得たエステルを、ホウ酸（？ｊ１粉固体
）の存在下、２−メトキシエタノールと０．５〜１時間
反応させる。この反応の精製した生成物は、化合物■で
ある。
）の存在下、２−メトキシエタノールと０．５〜１時間
反応させる。この反応の精製した生成物は、化合物■で
ある。
式■で示されるイオンを得るために、クロリド受容体（
好ましくはピリジン）存在下、クロロホルム溶液中で、
ジヒドロキシアセトンを、所望の脂肪酸の酸クロリド（
Ｒ−Ｃ（○）Ｃｆ２）と反応させる。
好ましくはピリジン）存在下、クロロホルム溶液中で、
ジヒドロキシアセトンを、所望の脂肪酸の酸クロリド（
Ｒ−Ｃ（○）Ｃｆ２）と反応させる。
この反応により、式：
％式％
で示されるジアシルアセトンが得られる。水素化ホウ素
ナトリウムと反応させ、次いでそのまま水酸化ナトリウ
ムと反応させることによって、■。
ナトリウムと反応させ、次いでそのまま水酸化ナトリウ
ムと反応させることによって、■。
３−ジアシルグリセロールが生成する。
１．３−ジアシルグリセロール
ＣＨ，０−−Ｃ−Ｒ
ＣＨＯＨＯ
ＣＨ２０−Ｃ−Ｒ
を、次いで前記方法に従って処理し、式■で示されるイ
オンとする。
オンとする。
式■（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれメチル
である。）で示されるアンモニウムイオンは、前記の方
法で得られた１、３−ベンジリデングリセロールを、キ
ノリン溶液存在下、オキシ塩化リンと反応させることに
よって合成される。溶液は、水およびアルコールを含ま
ず、クロロホルムが溶媒として好ましい。やや高温、好
ましくは約３５℃で約１時間この反応を行い、ホスファ
チド酸クロリドを得る。好ましくは、反応物質を等モル
量供給する。
である。）で示されるアンモニウムイオンは、前記の方
法で得られた１、３−ベンジリデングリセロールを、キ
ノリン溶液存在下、オキシ塩化リンと反応させることに
よって合成される。溶液は、水およびアルコールを含ま
ず、クロロホルムが溶媒として好ましい。やや高温、好
ましくは約３５℃で約１時間この反応を行い、ホスファ
チド酸クロリドを得る。好ましくは、反応物質を等モル
量供給する。
ピリジンの存在下に、ホスファチド酸クロリドを、ヨウ
化コリンとの反応（ヨウ化物がわずかに化学量論的に過
剰である）によってエステル化し、１．３−ベンジリデ
ングリセロホスホリルコリンを得る。２−メトキシエタ
ノール中、１．３〜ベンジリデングリセロホスホリルコ
リンを粉末ホウ酸と共に加熱することによってベンジリ
デン保護基を除去し、所望のヨウ化２−グリセロホスホ
リルコリンを得る。同様の方法を用いて、所望のアンモ
ニウムイオン（ここで、Ｒ’、Ｒ″およびＲ３は、メチ
ル以外のアルキルまたはヒドロキシアルキルである。）
を合成する。また、ヨウ化物以外のハロゲン化物をも利
用し得る。
化コリンとの反応（ヨウ化物がわずかに化学量論的に過
剰である）によってエステル化し、１．３−ベンジリデ
ングリセロホスホリルコリンを得る。２−メトキシエタ
ノール中、１．３〜ベンジリデングリセロホスホリルコ
リンを粉末ホウ酸と共に加熱することによってベンジリ
デン保護基を除去し、所望のヨウ化２−グリセロホスホ
リルコリンを得る。同様の方法を用いて、所望のアンモ
ニウムイオン（ここで、Ｒ’、Ｒ″およびＲ３は、メチ
ル以外のアルキルまたはヒドロキシアルキルである。）
を合成する。また、ヨウ化物以外のハロゲン化物をも利
用し得る。
前記方法によって得られる１、３−ジアシルグリセロー
ルの代わりに１．３−ベンジリデングリセロールを用い
ることを除いては、同じ方法によって、式■で示される
アンモニウムイオンを合成することもできる。
ルの代わりに１．３−ベンジリデングリセロールを用い
ることを除いては、同じ方法によって、式■で示される
アンモニウムイオンを合成することもできる。
本発明の他の態様においては、式■で示される化合物を
合成する。この方法では、１．３−ジアシルグリセロー
ルを、極性溶媒（好ましくはジメチルホルムアミド）中
、弱塩基性（ｐＨ約８．５）水溶液中の臭化シアノジエ
ンと反応させて、１．３−ジアシル−２−シアノエステ
ルを得、それを治療剤のアミンと反応させて式■で式さ
れる化合物とする。当業者は、得られた化合物が、式：
で示されることが分かるであろう。しかし、簡単のため
に、式■が採用されている。
合成する。この方法では、１．３−ジアシルグリセロー
ルを、極性溶媒（好ましくはジメチルホルムアミド）中
、弱塩基性（ｐＨ約８．５）水溶液中の臭化シアノジエ
ンと反応させて、１．３−ジアシル−２−シアノエステ
ルを得、それを治療剤のアミンと反応させて式■で式さ
れる化合物とする。当業者は、得られた化合物が、式：
で示されることが分かるであろう。しかし、簡単のため
に、式■が採用されている。
出発物質として１，３−ジアシルグリセロールの代わり
にグリセロールを用いることによって、式■で示される
類似の化合物を合成できることは明らかである。実際の
式■が、式■と類似していることも分かるであろう。簡
単のために、式■が採用されている。
にグリセロールを用いることによって、式■で示される
類似の化合物を合成できることは明らかである。実際の
式■が、式■と類似していることも分かるであろう。簡
単のために、式■が採用されている。
本発明のヘパリン複合体は、ヘパリンを所望の４級アン
モニウムイオンと接触させることによって合成される。
モニウムイオンと接触させることによって合成される。
例えば、ヘパリンナトリウム塩の水溶液を４級アンモニ
ウム塩（好ましくはハロゲン化物）と混合し、ヘパリン
−４級アンモニウムイオン複合体およびハロゲン化ナト
リウムを得渇。
ウム塩（好ましくはハロゲン化物）と混合し、ヘパリン
−４級アンモニウムイオン複合体およびハロゲン化ナト
リウムを得渇。
その結果、ヘパリン複合体中のヘパリンはムコポリサッ
カライド鎖であり、負のスルフェート基が、正の４級ア
ンモニウム基と結合しているが、まだナトリウムがカル
ボン酸基に結合している。前記のように、水性媒体中で
反応を行うことが好都合である。反応条件は、極めて単
純である。すなわち、室温で適当量のヘパリン・ナトリ
ウム塩の水溶液を４級アンモニウム塩と混合する（好ま
しくは、ヘパリンテトラサツカライド単位１モル当たり
、５モルの４級アンモニウム塩を使用する。）。
カライド鎖であり、負のスルフェート基が、正の４級ア
ンモニウム基と結合しているが、まだナトリウムがカル
ボン酸基に結合している。前記のように、水性媒体中で
反応を行うことが好都合である。反応条件は、極めて単
純である。すなわち、室温で適当量のヘパリン・ナトリ
ウム塩の水溶液を４級アンモニウム塩と混合する（好ま
しくは、ヘパリンテトラサツカライド単位１モル当たり
、５モルの４級アンモニウム塩を使用する。）。
ハロゲン化ナトリウム（前記反応によって得られる副生
成物）は、ヘパリン複合体と共に経口投与しても悪影響
が無いので、親脂質化によって、生成物を容易に回収し
得る。または、ゲル濾過クロマトグラフィー（溶出剤と
して水を用いる。）によって、ヘパリン−４級アンモニ
ウムイオン複合体をハロゲン化ナトリウムから分離して
もよい。複合体を含有する溶出液プールを親脂質化する
ことによって、所望の精製生成物を得る。
成物）は、ヘパリン複合体と共に経口投与しても悪影響
が無いので、親脂質化によって、生成物を容易に回収し
得る。または、ゲル濾過クロマトグラフィー（溶出剤と
して水を用いる。）によって、ヘパリン−４級アンモニ
ウムイオン複合体をハロゲン化ナトリウムから分離して
もよい。複合体を含有する溶出液プールを親脂質化する
ことによって、所望の精製生成物を得る。
本発明のヘパリン複合体を、例えば親脂質化粉末として
、または薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて（例
えば、分散剤として水を用いて、または錠剤として）経
口投与して、全身に持続性の抗凝固作用を現すことがで
きる。賦形剤の例には、不活性充填剤および結合剤（ラ
クトース、シュークロース、デキストロース、ソルビト
ールおよびセルロース生成物）；崩壊剤（例えばデンプ
ンおよび大豆ポリサッカライド）：および滑沢剤（例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および水素
化植物性油）が含まれる。
、または薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて（例
えば、分散剤として水を用いて、または錠剤として）経
口投与して、全身に持続性の抗凝固作用を現すことがで
きる。賦形剤の例には、不活性充填剤および結合剤（ラ
クトース、シュークロース、デキストロース、ソルビト
ールおよびセルロース生成物）；崩壊剤（例えばデンプ
ンおよび大豆ポリサッカライド）：および滑沢剤（例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および水素
化植物性油）が含まれる。
さらに、複合体を腸溶性被覆に充填して、経口投与に適
当な剤形にすることもできる。
当な剤形にすることもできる。
本発明のヘパリン複合体は、膣または直腸平削、クリー
ムまたは軟膏として投与することもできる。
ムまたは軟膏として投与することもできる。
当分野でよく知られている方法によって、このような平
削、クリームおよび軟膏の剤形に調製することができる
。
削、クリームおよび軟膏の剤形に調製することができる
。
通例、本発明のヘパリン複合体を、８〜１２時間毎に、
ヘパリンを１４００単位／ｋｇ体重の用量を供給する量
で使用する。この用量は、全身に持続性の抗凝固作用を
現すのに十分な量である。
ヘパリンを１４００単位／ｋｇ体重の用量を供給する量
で使用する。この用量は、全身に持続性の抗凝固作用を
現すのに十分な量である。
本発明のヘパリン複合体を、最終生成物中の４級アンモ
ニウムイオン量が化学量論的に過剰になるように調製し
た場合、ヘパリンの経腸吸収が高まることも見い出され
た。通例、ヘパリン複合体は、ヘパリ′ンテトラサッカ
ライド単位１モル当たり４級アンモニウムイオン５モル
〜ヘパリン１重量部当たり４級アンモニウムイオン３重
量部を含有する。
ニウムイオン量が化学量論的に過剰になるように調製し
た場合、ヘパリンの経腸吸収が高まることも見い出され
た。通例、ヘパリン複合体は、ヘパリ′ンテトラサッカ
ライド単位１モル当たり４級アンモニウムイオン５モル
〜ヘパリン１重量部当たり４級アンモニウムイオン３重
量部を含有する。
従来の界面活性剤とは異なり、前記製剤は、「ソフト」
または「プソイド」４級アンモニウムイオンである。す
なわち、式Ｉで示されるイオンとしてインビボで脱プロ
トン化され、および／またはインビボで加水分解されて
、プロトン化トリエチルアミン、脂肪酸、および式■で
示されるイオンのようなアルデヒド分子となる。その結
果、これらは無毒性で、経口投与に非常に適している。
または「プソイド」４級アンモニウムイオンである。す
なわち、式Ｉで示されるイオンとしてインビボで脱プロ
トン化され、および／またはインビボで加水分解されて
、プロトン化トリエチルアミン、脂肪酸、および式■で
示されるイオンのようなアルデヒド分子となる。その結
果、これらは無毒性で、経口投与に非常に適している。
本発明の生物学的活性ペプチドおよびタンパク質複合体
に関しては、これらは、式■〜■のいずれかで示される
アンモニウムイオンと、アルキルスルフェートとの反応
によって合成され、アミンとアルキルスルフェートのモ
ル比はｌ：０．３〜ｌ：１であり、ＩＩＩのモル比が好
ましい。
に関しては、これらは、式■〜■のいずれかで示される
アンモニウムイオンと、アルキルスルフェートとの反応
によって合成され、アミンとアルキルスルフェートのモ
ル比はｌ：０．３〜ｌ：１であり、ＩＩＩのモル比が好
ましい。
ソフト４級アンモニウムイオンは正に荷電した試薬であ
り、アルキルスルフェートは負に荷電した試薬であるの
で、ソフト４級アンモニウムイオンとアルキルスルフェ
ートとのモル比はｌ：ｌであることが好ましい。しかし
、他の比であってもよく、本発明の範囲に含まれる。本
発明では、アミンとアルキルスルフェートの比がｌ：０
．３〜ｌ：ｌであることを意図している。静電複合体の
形成時に、コア複合体またはアミン／アンモニウムイオ
ン成分を過剰に用いることによって、このような比とす
ることができる。
り、アルキルスルフェートは負に荷電した試薬であるの
で、ソフト４級アンモニウムイオンとアルキルスルフェ
ートとのモル比はｌ：ｌであることが好ましい。しかし
、他の比であってもよく、本発明の範囲に含まれる。本
発明では、アミンとアルキルスルフェートの比がｌ：０
．３〜ｌ：ｌであることを意図している。静電複合体の
形成時に、コア複合体またはアミン／アンモニウムイオ
ン成分を過剰に用いることによって、このような比とす
ることができる。
最終的なペプチドまたはタンパク質複合体は、ソフト４
級アンモニウムイオンを、タンパク質・アルキルスルフ
ェート複合体（すなわちコア複合体）含有水溶液に加え
ることによって形成される。
級アンモニウムイオンを、タンパク質・アルキルスルフ
ェート複合体（すなわちコア複合体）含有水溶液に加え
ることによって形成される。
水溶液をクロロホルムまたは他の水非混和性非極性溶媒
で抽出することによって、得られた静電複合体（全タン
パク質・アルキルスルフェート・４級アンモニウムイオ
ン複合体を含んで成る）を単離し得る。抽出した複合体
中にタンパク質が存在するか否かは、ウーブンフリート
（Ｕｄｅｎｆｒｉｅｄ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）、１７８．８７１〜８７２（１９７２）に記載のフ
ルオレスカミン・プロティン・テスト（Ｆ ｌｕｏｒｅ
ｓｃａｉｍｉｎｅ ｐｒｏｔａｉｎ ｔｅｓｔ）に
よって確認することができる。これまで使用したことが
なかった複合体を用いる場合、所望の複合体を形成し得
るか否かを、この方法によって簡単に確認することがで
きる。
で抽出することによって、得られた静電複合体（全タン
パク質・アルキルスルフェート・４級アンモニウムイオ
ン複合体を含んで成る）を単離し得る。抽出した複合体
中にタンパク質が存在するか否かは、ウーブンフリート
（Ｕｄｅｎｆｒｉｅｄ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）、１７８．８７１〜８７２（１９７２）に記載のフ
ルオレスカミン・プロティン・テスト（Ｆ ｌｕｏｒｅ
ｓｃａｉｍｉｎｅ ｐｒｏｔａｉｎ ｔｅｓｔ）に
よって確認することができる。これまで使用したことが
なかった複合体を用いる場合、所望の複合体を形成し得
るか否かを、この方法によって簡単に確認することがで
きる。
本発明は、そのまま貯蔵し得る薬剤組成物を調製するこ
とによって行っても、投与直前にサンドイッチ複合体を
形成することによって行ってもよい。プロトン化アミン
を使用して最終的な複合体を形成する場合、その複合体
は、約４℃において、０．００５Ｍリン酸中で、少なく
とも２週間貯蔵し得る。ソフト４級アンモニウムイオン
を使用する場合、ｐ）（約７の脱イオン水中で複合体を
調製する。次いで、これを親脂質化すると、粉末形で少
なくとも数周月間貯蔵し得る。目的とする本発明）組成
物の用途は、主に経口投与であるので、経口投与に適当
な組成物は貯蔵形であることが好ましい。そのような組
成物は、前記成分に加えて、薬学的に許容し得る担体を
含有し得る。適当な薬剤担体には、薬学的に許容し得る
液体もしくは固体担体、または他の経口的に使用し得る
不活性物質が含まれる。液体の例には、水および無毒性
塩の水溶液（例えば無菌生理食塩液）、または無毒性有
機溶媒含有水溶液（例えばエタノール）があり、溶液中
の複合体量を増すために用いられる。Ｉ）Ｈが４を越え
ない無機酸の希求溶液も適当である。
とによって行っても、投与直前にサンドイッチ複合体を
形成することによって行ってもよい。プロトン化アミン
を使用して最終的な複合体を形成する場合、その複合体
は、約４℃において、０．００５Ｍリン酸中で、少なく
とも２週間貯蔵し得る。ソフト４級アンモニウムイオン
を使用する場合、ｐ）（約７の脱イオン水中で複合体を
調製する。次いで、これを親脂質化すると、粉末形で少
なくとも数周月間貯蔵し得る。目的とする本発明）組成
物の用途は、主に経口投与であるので、経口投与に適当
な組成物は貯蔵形であることが好ましい。そのような組
成物は、前記成分に加えて、薬学的に許容し得る担体を
含有し得る。適当な薬剤担体には、薬学的に許容し得る
液体もしくは固体担体、または他の経口的に使用し得る
不活性物質が含まれる。液体の例には、水および無毒性
塩の水溶液（例えば無菌生理食塩液）、または無毒性有
機溶媒含有水溶液（例えばエタノール）があり、溶液中
の複合体量を増すために用いられる。Ｉ）Ｈが４を越え
ない無機酸の希求溶液も適当である。
リン酸、硫酸および塩酸が好ましい。乳剤（例えば水中
油型乳剤）も適当である。無毒性有機液体溶液（例えば
エタノール）も適当である。固体担体には、栄養的担体
（例えばシュークロースまたはゼラチン）および非栄養
的担体（例えばセルロースまたはタルク）の両方が含ま
れる。本発明の薬剤は、例えば液剤、カプセル剤、錠剤
または平削であってよい。
油型乳剤）も適当である。無毒性有機液体溶液（例えば
エタノール）も適当である。固体担体には、栄養的担体
（例えばシュークロースまたはゼラチン）および非栄養
的担体（例えばセルロースまたはタルク）の両方が含ま
れる。本発明の薬剤は、例えば液剤、カプセル剤、錠剤
または平削であってよい。
本発明の薬剤組成物は、投与する生物学的活性化合物が
所望の作用をもたらすような用量で投与する。通例、用
量は、組成物が特定の被投与患者に及ぼす作用に応じて
決定されるので、生物学的化合物の有効量の決定は、本
発明の一部とは考えられない。通例、既知の生物学的活
性ペプチドを非経口的に注射する場合と同じ量（ｍｇ／
ｋｇ）を、初期用量として本発明に適用するのが適当
であり、必要に応じて用量を調節し、所望の効果を達成
し得る。
所望の作用をもたらすような用量で投与する。通例、用
量は、組成物が特定の被投与患者に及ぼす作用に応じて
決定されるので、生物学的化合物の有効量の決定は、本
発明の一部とは考えられない。通例、既知の生物学的活
性ペプチドを非経口的に注射する場合と同じ量（ｍｇ／
ｋｇ）を、初期用量として本発明に適用するのが適当
であり、必要に応じて用量を調節し、所望の効果を達成
し得る。
本発明の特に好ましい態様は、活性成分としてインシュ
リンを含有する本発明のサンドイッチ複合体を経腸投与
し、血糖低下作用をもたらすことを含んで成る。必要量
は、糖尿病の程度および患者の状態（すなわち、食後の
経過時間、接種した食物の種類量）に依存する。適当な
血糖レベルの保持に必要な量の調節は、通常の当業者の
能力範囲内で行うことができる。インシュリンまたは他
の活性ペプチドの経口投与サンドイッチ複合体が特に好
ましい。
リンを含有する本発明のサンドイッチ複合体を経腸投与
し、血糖低下作用をもたらすことを含んで成る。必要量
は、糖尿病の程度および患者の状態（すなわち、食後の
経過時間、接種した食物の種類量）に依存する。適当な
血糖レベルの保持に必要な量の調節は、通常の当業者の
能力範囲内で行うことができる。インシュリンまたは他
の活性ペプチドの経口投与サンドイッチ複合体が特に好
ましい。
前記開示によって、本発明はほぼ記載されている。以下
の実施例によって、本発明をより完全に理解することが
できる。実施例は、単に説明のためのものであり、本発
明を制限することを意図するものではない。
の実施例によって、本発明をより完全に理解することが
できる。実施例は、単に説明のためのものであり、本発
明を制限することを意図するものではない。
実施例１
１．３−ペンシリデジグリセロールの製造グリセロール
１５ｇ（０，１６３モル）、わずかに過剰のベンズアル
デヒド１８．７ｇ（０，１７５モル）のトルエン６０ｍ
１溶液および触媒量のｐ−）ルエンスルホン酸の混合物
を、水除去用乾燥ＭｇＳＯ４入りソックスレー装置によ
り、攪拌下、５時間還流した。減圧蒸留により、生成物
、１．３および１．２−ベンジリデングリセロールを得
た。反応生成物をフロリシル（Ｆ １ｏｒｉｓｉｌ）カ
ラム（１，５ｘ４２Ｃ−）で分離し、ｎ−ヘキサン：エ
ーテル（９０：１０）１００ｍ１１同（７０：３０）３
５０ｎｌ、同（５０：５０）４５０ｍｌおよび同（０：
１０１００）３００により溶出した。所期生成物１．３
−ベンジリデングリセロールを７０：３０および０：１
００溶出液から結晶として得、５０：５０溶出液から１
，２−異性体のみを得た。得られた結晶（ｍ、ｐ、５０
〜６０℃）をベンセン／石油エーテルにより再結晶し、
１．３−ベンジリデングリセロールを更に精製した（ｍ
、ｐ、８２〜８３℃）。
１５ｇ（０，１６３モル）、わずかに過剰のベンズアル
デヒド１８．７ｇ（０，１７５モル）のトルエン６０ｍ
１溶液および触媒量のｐ−）ルエンスルホン酸の混合物
を、水除去用乾燥ＭｇＳＯ４入りソックスレー装置によ
り、攪拌下、５時間還流した。減圧蒸留により、生成物
、１．３および１．２−ベンジリデングリセロールを得
た。反応生成物をフロリシル（Ｆ １ｏｒｉｓｉｌ）カ
ラム（１，５ｘ４２Ｃ−）で分離し、ｎ−ヘキサン：エ
ーテル（９０：１０）１００ｍ１１同（７０：３０）３
５０ｎｌ、同（５０：５０）４５０ｍｌおよび同（０：
１０１００）３００により溶出した。所期生成物１．３
−ベンジリデングリセロールを７０：３０および０：１
００溶出液から結晶として得、５０：５０溶出液から１
，２−異性体のみを得た。得られた結晶（ｍ、ｐ、５０
〜６０℃）をベンセン／石油エーテルにより再結晶し、
１．３−ベンジリデングリセロールを更に精製した（ｍ
、ｐ、８２〜８３℃）。
実施例２
１．３−ベンジリデングリセロールの製造ジヒドロキシ
アセトンをグリセロールに代える以外は、実施例１を繰
り返した。この反応の生成物は、５−オキソ−２−フェ
ニル−１，３−ジオキサンであった。このジオキサンは
、反応での唯一の生成物であったので、カラムによる分
離は不要であった。ナトリウムボロハイドライドと反応
させ、次いでその場で水酸化ナトリウムと反応させ、こ
のジオキサンを１．３−ベンジリデングリセロールに還
元した。
アセトンをグリセロールに代える以外は、実施例１を繰
り返した。この反応の生成物は、５−オキソ−２−フェ
ニル−１，３−ジオキサンであった。このジオキサンは
、反応での唯一の生成物であったので、カラムによる分
離は不要であった。ナトリウムボロハイドライドと反応
させ、次いでその場で水酸化ナトリウムと反応させ、こ
のジオキサンを１．３−ベンジリデングリセロールに還
元した。
実施例３
１．３−ベンジリデングリセロール
実施例１または２にて製造した１、３−ベンジリデング
リセロールを、キシレン中で激しく攪拌されている微粉
末カリウム（キシレン３００ｍ１中で反応混合物０．１
モルＸ５２）に１：ｌのモル比になるように滴下し、還
流および攪拌しながら反応を続けた。還流および攪拌し
ながら過剰のジメチルアミノエチルクロライドを（０，
１７５モル）を滴下した。この反応を２０時間続けた。
リセロールを、キシレン中で激しく攪拌されている微粉
末カリウム（キシレン３００ｍ１中で反応混合物０．１
モルＸ５２）に１：ｌのモル比になるように滴下し、還
流および攪拌しながら反応を続けた。還流および攪拌し
ながら過剰のジメチルアミノエチルクロライドを（０，
１７５モル）を滴下した。この反応を２０時間続けた。
冷却後、濾過により塩化カリウムを除去し、濾液を減圧
下で蒸発し、キシレンおよび未反応ジメチルアミノエチ
ルクロライドを除去した。残渣を除去し、未反応１．３
−ベンジリデングリセロールを除去した。エタノールか
ら残渣を結晶化することにより１．３−ベンジリデング
リセロールエーテルを得た。
下で蒸発し、キシレンおよび未反応ジメチルアミノエチ
ルクロライドを除去した。残渣を除去し、未反応１．３
−ベンジリデングリセロールを除去した。エタノールか
ら残渣を結晶化することにより１．３−ベンジリデング
リセロールエーテルを得た。
実施例４
構造Ｉの化合物のアンモニウムイオンの製造ボーア（Ｂ
ｏｈｒ）ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミスト
リイ（Ｊ 、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｗ、 ）、 ２３．４
６９〜４７４（１９８０）の方法を用いて、適当量の炭
素数［８のクロロメチルエステル［ＲＣ（０）ＯＣＨｔ
ＣＩ２］（またはクロロエチルエステル［ＲＣ（０）Ｏ
ＣＲＣＨ３Ｃ１２］）を、窒素雰囲気下、１．３−Ｎ。
ｏｈｒ）ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミスト
リイ（Ｊ 、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｗ、 ）、 ２３．４
６９〜４７４（１９８０）の方法を用いて、適当量の炭
素数［８のクロロメチルエステル［ＲＣ（０）ＯＣＨｔ
ＣＩ２］（またはクロロエチルエステル［ＲＣ（０）Ｏ
ＣＲＣＨ３Ｃ１２］）を、窒素雰囲気下、１．３−Ｎ。
Ｎ−ジメチルベンジリデングリセロールエチルアミンの
乾燥石油エーテル溶液に激しく攪拌しながらモル比ｌ：
１の量で滴下した。還流および攪拌を続けて反応を完了
した。次いで、溶媒を減圧下において蒸発し、所期生成
物をカラムクロマトグラフィー（フロリシル）または適
当な溶媒から結晶化した。
乾燥石油エーテル溶液に激しく攪拌しながらモル比ｌ：
１の量で滴下した。還流および攪拌を続けて反応を完了
した。次いで、溶媒を減圧下において蒸発し、所期生成
物をカラムクロマトグラフィー（フロリシル）または適
当な溶媒から結晶化した。
ベンジリデングリセロールエステル（０，０１モル）お
よび最終的に粉末化したホウ酸（０，１モル）をモル比
１：ｌＯで適当量、約２０ｍ１の２−メトキシエタノー
ル中で３０分〜１時間加熱し、所期生成物のベンジリデ
ン基を除去した。少量のホウ酸が溶解せずに残った。混
合物をエーテルに溶解し、水で洗浄し、次いでエーテル
溶液を（ＮａｔＳ０４）乾燥した。残渣を単離し、エー
テルによる結晶化により精製した。
よび最終的に粉末化したホウ酸（０，１モル）をモル比
１：ｌＯで適当量、約２０ｍ１の２−メトキシエタノー
ル中で３０分〜１時間加熱し、所期生成物のベンジリデ
ン基を除去した。少量のホウ酸が溶解せずに残った。混
合物をエーテルに溶解し、水で洗浄し、次いでエーテル
溶液を（ＮａｔＳ０４）乾燥した。残渣を単離し、エー
テルによる結晶化により精製した。
実施例５
２−グリセロールホスホリルクロライドの製造実施例１
または２で得た１、３−ペンジリデングリセロールをキ
ノリンの存在下でオキシ塩化リン（１モル当量）により
リン酸化した。生成したホスファチド酸クロライドをピ
リジンの存在下で塩素ヨウ素（１，１２５モル当量）に
よりエステル化した。反応混合物をケイ酸によるカラム
クロマトグラフィーで分離し、１．３−ベンジリデング
リセロールホスホリルクロライドを得た。上記生成物を
粉末ホウ酸と２−メトキシエタノール中で加熱し、ベン
ジリデン保護基を除去し、所期化合物２−グリセロール
ホスホリルクロライドを得た。
または２で得た１、３−ペンジリデングリセロールをキ
ノリンの存在下でオキシ塩化リン（１モル当量）により
リン酸化した。生成したホスファチド酸クロライドをピ
リジンの存在下で塩素ヨウ素（１，１２５モル当量）に
よりエステル化した。反応混合物をケイ酸によるカラム
クロマトグラフィーで分離し、１．３−ベンジリデング
リセロールホスホリルクロライドを得た。上記生成物を
粉末ホウ酸と２−メトキシエタノール中で加熱し、ベン
ジリデン保護基を除去し、所期化合物２−グリセロール
ホスホリルクロライドを得た。
実施例６
３匹のラットにコーン油を経口投与した。３時間後に、
エーテル麻酔を行いながら胸管カニユーレ法および十二
指腸開口術を施した。ラット体温は手術時および手術後
において３６〜３８℃に保った。胸管チューブは、３つ
の部分、即ち、−末端でＵ字形屈曲（短い方の腕の長さ
は約１ｃｍであった。）を有する３ ０ｃｍＰＥ １６
０チユーブ（内径１゜１４ｍｍ、外径１．５７ｎ＋＋＋
＋）の本体、抗凝固剤溶液を徐々に連続注入するための
側腕としてＰＥ１６０チユーブに固定され屈曲として挿
入された３０ｃｍＰＥ（内径０．２８ｃｍ、外径０．６
１ｃｍ）および７゜５〜５ｍｍＰＥ６０チユーブの先端
（内径０．７６ｍｍ。
エーテル麻酔を行いながら胸管カニユーレ法および十二
指腸開口術を施した。ラット体温は手術時および手術後
において３６〜３８℃に保った。胸管チューブは、３つ
の部分、即ち、−末端でＵ字形屈曲（短い方の腕の長さ
は約１ｃｍであった。）を有する３ ０ｃｍＰＥ １６
０チユーブ（内径１゜１４ｍｍ、外径１．５７ｎ＋＋＋
＋）の本体、抗凝固剤溶液を徐々に連続注入するための
側腕としてＰＥ１６０チユーブに固定され屈曲として挿
入された３０ｃｍＰＥ（内径０．２８ｃｍ、外径０．６
１ｃｍ）および７゜５〜５ｍｍＰＥ６０チユーブの先端
（内径０．７６ｍｍ。
外径１．２２ｍｍ）から成っていた。
胸管のカニユーレ法は、最終肋骨の直下から左方形腰筋
までの切開により行った。等浸透圧塩により湿潤した小
ガーゼ包みを押し込み、胃、肝臓および腸を右背後に押
し付け、横隔膜、大動脈、左副腎および左腎臓を露出し
た。牽引子を用いて、腎臓を末端に引張り、切開部を開
いたままにしておいた。鈍く湾曲したかん子を用いて、
方形筋上の腹膜に副腎動脈の頭寄り０ 、５ ｃｍはど
に小開口を設けた。静脈および腹膜を表面で切り、右側
に引張り、左肋骨下静脈を露出させた。胸管が大動脈直
後に見え、コーン油の存在に原因して不透明であった。
までの切開により行った。等浸透圧塩により湿潤した小
ガーゼ包みを押し込み、胃、肝臓および腸を右背後に押
し付け、横隔膜、大動脈、左副腎および左腎臓を露出し
た。牽引子を用いて、腎臓を末端に引張り、切開部を開
いたままにしておいた。鈍く湾曲したかん子を用いて、
方形筋上の腹膜に副腎動脈の頭寄り０ 、５ ｃｍはど
に小開口を設けた。静脈および腹膜を表面で切り、右側
に引張り、左肋骨下静脈を露出させた。胸管が大動脈直
後に見え、コーン油の存在に原因して不透明であった。
胸管は、直径１〜２ｍｍであり、疎性結合組織および脂
肪に埋め込まれていた。胸管は、丁寧に鈍く切開するこ
とにより５〜８＋ｎｍの長さにわたって露出され、肋骨
下動脈の下方の３〜５ｍｍの露出部分の上米端で結さつ
していた。１〜２分後、結さつ部で胸管部分を乳白リン
パ液により膨張させ、胸管の鋭先端を膨張中に挿入し、
不透明リン′＜液を直ぐにチューブに充填した。チュー
ブをシアノアクリレート樹脂により所定位置に固定した
。
肪に埋め込まれていた。胸管は、丁寧に鈍く切開するこ
とにより５〜８＋ｎｍの長さにわたって露出され、肋骨
下動脈の下方の３〜５ｍｍの露出部分の上米端で結さつ
していた。１〜２分後、結さつ部で胸管部分を乳白リン
パ液により膨張させ、胸管の鋭先端を膨張中に挿入し、
不透明リン′＜液を直ぐにチューブに充填した。チュー
ブをシアノアクリレート樹脂により所定位置に固定した
。
十二指腸カニユーレは、タイコン（Ｔ ｙｃｏｎ）チュ
ーブ（内径１．５６ｍｍ、外径３．１３＋ｎｍ）からで
きておりチューブの一末端で接着された３〜５＋ｎｍス
リーブを有するｐｖｃチューブ（長さ２０ｃｍ、内径１
、Ｉｏｃｍおよび外径１．５０ｃｍ）からできていた。
ーブ（内径１．５６ｍｍ、外径３．１３＋ｎｍ）からで
きておりチューブの一末端で接着された３〜５＋ｎｍス
リーブを有するｐｖｃチューブ（長さ２０ｃｍ、内径１
、Ｉｏｃｍおよび外径１．５０ｃｍ）からできていた。
供給十二指腸開口術は、胃を通過して十二指腸までの末
端方向に至るスリーブ末端にカニユーレを挿入すること
により行った。十二指腸カニユーレは、嚢ひもスイッチ
により所定位置にしっかりと結んだ。タイコンスリーブ
も、胃十二指腸路内にカニユーレを留どめるのを助けた
。
端方向に至るスリーブ末端にカニユーレを挿入すること
により行った。十二指腸カニユーレは、嚢ひもスイッチ
により所定位置にしっかりと結んだ。タイコンスリーブ
も、胃十二指腸路内にカニユーレを留どめるのを助けた
。
実施例７
実施例６の手術の終わりにおいて、皮膚切開部を閉じた
。ラットの体温は手術時および手術後において３６〜３
８℃に保った。
。ラットの体温は手術時および手術後において３６〜３
８℃に保った。
手術後に、ラットを拘束カゴ内に一晩入れておき、デキ
シトローゼＩ ００ｇＳＮａＣＱ５ｇおよびＫＣ（２０
，４ｇ／１２を含む水溶液に自由に摂取できるようにし
ておいた。アミノ酸／カルボハイドレート混合物（ピノ
ペックス（ｖ １ｎｏｖｅｘ）、強度０．５、イートン
・ラボラトリ−（Ｅ ａｔｏｎ Ｌ ａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ）製品）を３ ｍｌ／時で十二指腸内にポンプ注
入した。
シトローゼＩ ００ｇＳＮａＣＱ５ｇおよびＫＣ（２０
，４ｇ／１２を含む水溶液に自由に摂取できるようにし
ておいた。アミノ酸／カルボハイドレート混合物（ピノ
ペックス（ｖ １ｎｏｖｅｘ）、強度０．５、イートン
・ラボラトリ−（Ｅ ａｔｏｎ Ｌ ａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ）製品）を３ ｍｌ／時で十二指腸内にポンプ注
入した。
抗凝固剤（クエン酸ナトリウム）をも、ＰＥｌ０側腕に
より胸管内に０．８〜１ ｍｌ／時でポンプ注入した。
より胸管内に０．８〜１ ｍｌ／時でポンプ注入した。
リンパが２Ｑ／時よりも低い流量で流れる場合には、ラ
ットを処分した。
ットを処分した。
手術後１２〜１８時間で、比較例１において経口投与し
た１／２〜２／３の投与量で２−モノグリセロールホス
ホリルクロライド三重水素化ヘパリン複合体を十二指腸
内にポンプ注入した。ギルソン（Ｇ １ｌｓｏｎ）フラ
クションコレクターを用いて、１分画当たり３０分間で
リンパ液を２４時間にわたって連続的に集めた。分画は
、キシレン系シンチラント（インスタゲル、バラカード
社（Ｐ ａｃｋａｒｄ。
た１／２〜２／３の投与量で２−モノグリセロールホス
ホリルクロライド三重水素化ヘパリン複合体を十二指腸
内にポンプ注入した。ギルソン（Ｇ １ｌｓｏｎ）フラ
クションコレクターを用いて、１分画当たり３０分間で
リンパ液を２４時間にわたって連続的に集めた。分画は
、キシレン系シンチラント（インスタゲル、バラカード
社（Ｐ ａｃｋａｒｄ。
Ｉ ｎｓｔ、））においてキシレン中で計数した。リン
パ抗凝固活性は、活性化トロンボプラスチン時間（ＡＰ
ＴＴ）試験により求めた。この試験により、凝固経路を
介してトロンビンを形成する速度の尺度である接触アク
チベーターおよび血小板リン脂質を含む試剤により培養
後に、カルシウム再沈着血しょうが凝固する時間を求め
た。２４時間までにわたって抗凝固剤の活性を観測した
。実施例６により手術した３匹のラットの実際の凝固効
果を、以下の第１表に示す。
パ抗凝固活性は、活性化トロンボプラスチン時間（ＡＰ
ＴＴ）試験により求めた。この試験により、凝固経路を
介してトロンビンを形成する速度の尺度である接触アク
チベーターおよび血小板リン脂質を含む試剤により培養
後に、カルシウム再沈着血しょうが凝固する時間を求め
た。２４時間までにわたって抗凝固剤の活性を観測した
。実施例６により手術した３匹のラットの実際の凝固効
果を、以下の第１表に示す。
ラットを２４時間後に解剖した。腸間膜および管腔内容
物を有しており、胃を含む食道から直腸に至る腸を取り
出し、粉砕均質化した（ＧＩ（胃腸）管均等質）。ひ臓
、肝臓、腎臓、心臓および肺臓を独自に均質化した。そ
れぞれの均等質のアリコート（Ｎ Ｃ５Ａ ｍｅｒｓｈ
ａｍ／ Ｓ ｅａｒｌｅ（アメルシャム／サーレ）中で
粉砕した。）を、ＰＰ０（２，５−ジフェニルオキサゾ
ール）６ｇおよびＰＯＰＯＰ（１，４−ビス［２−（５
−フェニルオキサゾール）ベンゼン］）７５Ｉ１ｇ／ト
ルエンＱを含むシンチラント中で計数した。三重水素化
（３Ｈ）ヘパリン複合体（ＨＣ）浸出（Ｄ）は、所定投
与量に等しかった。
物を有しており、胃を含む食道から直腸に至る腸を取り
出し、粉砕均質化した（ＧＩ（胃腸）管均等質）。ひ臓
、肝臓、腎臓、心臓および肺臓を独自に均質化した。そ
れぞれの均等質のアリコート（Ｎ Ｃ５Ａ ｍｅｒｓｈ
ａｍ／ Ｓ ｅａｒｌｅ（アメルシャム／サーレ）中で
粉砕した。）を、ＰＰ０（２，５−ジフェニルオキサゾ
ール）６ｇおよびＰＯＰＯＰ（１，４−ビス［２−（５
−フェニルオキサゾール）ベンゼン］）７５Ｉ１ｇ／ト
ルエンＱを含むシンチラント中で計数した。三重水素化
（３Ｈ）ヘパリン複合体（ＨＣ）浸出（Ｄ）は、所定投
与量に等しかった。
３Ｈ−ヘパリン複合体（ＨＣ）浸出（Ｄ）は所定投与量
に等しかった。リンパ中の３Ｈ活性量（ＨＣ（ｌｙｍ）
）は、ＧＩ管均等質（ＨＣ（ｇｉ））に残存するものと
して直接に測定した。３Ｈ−ヘパリン複合体は、吸収さ
れ、回収されないが、門脈循環により輸送された。
に等しかった。リンパ中の３Ｈ活性量（ＨＣ（ｌｙｍ）
）は、ＧＩ管均等質（ＨＣ（ｇｉ））に残存するものと
して直接に測定した。３Ｈ−ヘパリン複合体は、吸収さ
れ、回収されないが、門脈循環により輸送された。
Ｄ−ＨＣ（ｇｉ）−ＨＣ（輸送＋吸収）＝ ＨＣ（ｌｙ
ｍ）＋ ＨＣ（門脈）リンパからの回収％ ＝ ［ＨＣ（ｌｙｍ）／（Ｄ −ＨＣ（ｇＤ）コＸ１０
０ ％門脈循環からの輸送％ ＝ ［（Ｄ −ＨＣ（ｇｉ） −ＨＣ（ｌｙｍ））／
（Ｄ −ＨＣ（ｇｉ））］ｘ１００％このデーターから
、リンパ中に輸送されたヘパリン複合体％および胃腸管
中に残存するヘパリン複合体％を求めた。このデーター
を第２表に示す。
ｍ）＋ ＨＣ（門脈）リンパからの回収％ ＝ ［ＨＣ（ｌｙｍ）／（Ｄ −ＨＣ（ｇＤ）コＸ１０
０ ％門脈循環からの輸送％ ＝ ［（Ｄ −ＨＣ（ｇｉ） −ＨＣ（ｌｙｍ））／
（Ｄ −ＨＣ（ｇｉ））］ｘ１００％このデーターから
、リンパ中に輸送されたヘパリン複合体％および胃腸管
中に残存するヘパリン複合体％を求めた。このデーター
を第２表に示す。
第１表
第２表
比較例１
市販ヘパリンを一群のラットに経口投与した。
この試験に６匹のラットを用いた。ラットの平均重量は
、４１５．５ｇであり、その標準偏差は４７゜１ｇであ
った。ヘパリン経口投与量の平均は３９９２単位／ｋｇ
であり、その標準偏差は３７３単位／ｋｇであり、標準
偏差は２ 、３９ ｍｇ／ｋｇであった。
、４１５．５ｇであり、その標準偏差は４７゜１ｇであ
った。ヘパリン経口投与量の平均は３９９２単位／ｋｇ
であり、その標準偏差は３７３単位／ｋｇであり、標準
偏差は２ 、３９ ｍｇ／ｋｇであった。
ＡＰＴＴ法により測定した抗凝固活性を時間の関数とし
て測定し、第３表に示す。
て測定し、第３表に示す。
第３表
上記態様および実施例は、本発明の思想および範囲の単
なる例示である。これら態様および実施例より、当業者
が他の態様および実施例を考え出すのは容易であり、こ
れら他の態様および実施例が本発明の範囲に含まれるの
は当然のことである。
なる例示である。これら態様および実施例より、当業者
が他の態様および実施例を考え出すのは容易であり、こ
れら他の態様および実施例が本発明の範囲に含まれるの
は当然のことである。
すなわち、本発明は、特許請求の範囲のみに限定される
。
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、生物学的に活性なペプチドまたは蛋白質と０〜３の
二重結合を有する炭素数６〜２４のアルキルまたはアル
ケニルスルフェートとの疎水性コア複合体を有するサン
ドウィッチ複合体から成る腸管内に於て有効な、生物学
的に活性なペプチドまたは蛋白質組成物であって、該コ
ア複合体が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一または異って、ヒ
ドロキシで置換されていることもある炭素数１〜６のア
ルキル、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、同一または異って、炭
素数が少なくとも１０の飽和または不飽和の脂肪族基を
表す。］、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ″は、前記と同意義。 ］、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２並びにＲおよびＲ′は、前
記と同意義。Ｒ＾３は、Ｒ＾１およびＲ＾２と同一また
は異なって、ヒドロキシで置換されていることもある炭
素数１〜６のアルキルを表す。］、 および式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、前記と同意義
。］から成る群から選ばれた４級アンモニウムイオンと
の静電複合体を形成しているペプチドまたは蛋白質組成
物。 ２、該スルフェートが、アルキルスルフェートである特
許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３、該アルキルスルフェートの炭素数が１０〜１４であ
る特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ４、該生物学的に活性なペプチドまたは蛋白質が、ペプ
チドホルモンである特許請求の範囲第１〜３項のいずれ
かに記載の組成物。 ５、該ペプチドまたは蛋白質が、インシュリンである特
許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の組成物。 ６、該アルキルスルフェートが、ドデシルスルフェート
である特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の組
成物。 ７、蛋白質またはペプチドのアルキルまたはアルケニル
に対する重量比が、約１：１．４である特許請求の範囲
第１〜６項のいずれかに記載の組成物。 ８、蛋白質またはペプチドのアルキルまたはアルケニル
に対する重量比が、約１：０．４である特許請求の範囲
第１〜７項のいずれかに記載の組成物。 ９、該第４アンモニウムイオンが、該アルキルスルフェ
ートに対し、１：１のモル比で存在する特許請求の範囲
第１〜８項のいずれかに記載の組成物。 １０、特許請求の範囲第１〜９のいずれかに記載の腸管
内に於て有効で、生物学的に活性なペプチドまたは蛋白
質組成物の製造方法であって、生物学的に活性なペプチ
ドまたは蛋白質を水性溶媒に溶解して溶液を形成し、 ０〜３の二重結合を有する炭素数６〜２４のアルキルま
たはアルケニルスルフェートを該溶液に添加して疎水性
コア複合体を形成させ、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一または異って、ヒ
ドロキシで置換されていることもある炭素数１〜６のア
ルキル、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、同一または異って、炭
素数が少なくとも１０の飽和または不飽和の脂肪族基を
表す。］、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ″は、前記と同意義。 ］、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２並びにＲおよびＲ′は、前
記と同意義。Ｒ＾３は、Ｒ＾１およびＲ＾２と同一また
は異なって、ヒドロキシで置換されていることもある炭
素数１〜６のアルキルを表す。］、 および式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、前記と同意義
。］から成る群から選ばれた４級アンモニウムイオンを
コア複合体溶液に添加して、該疎水性コア複合体を有す
るサンドウィッチ複合体を該アンモニウムイオンとの静
電複合体形に形成することから成る製造方法。 １１、特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載のサ
ンドウィッチ複合体および薬学的に許容し得る担体から
成る医薬組成物。 １２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一または異って、ヒ
ドロキシで置換されていることもある炭素数１〜６のア
ルキル、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、同一または異って、炭
素数が少なくとも１０の飽和または不飽和の脂肪族基を
表す。］、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ″は、前記と同意義。 ］、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２並びにＲおよびＲ′は、前
記と同意義。Ｒ＾３は、Ｒ＾１およびＲ＾２と同一また
は異なって、ヒドロキシで置換されていることもある炭
素数１〜６のアルキルを表す。］、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３並びにＲは、前記
と同意義。］、 および式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、前記と同意義
。］から成る群から選ばれた４級アンモニウムイオンと
ヘパリンとの複合体。 １３、該アンモニウムイオンが、ヘパリンテトラサッカ
ライド単位１モルに対して該アンモニウムイオン５モル
の比で存在する特許請求の範囲第１２項記載の複合体。 １４、該アンモニウムイオンが、ヘパリンとの複合体を
形成するに必要な化学当量以上の量で存在する特許請求
の範囲第１２項記載の複合体。 １５、特許請求の範囲第１２項記載の複合体の抗凝血有
効量および薬学的に許容し得る賦形剤から成る抗凝血性
組成物。 １６、錠剤または水性分散体である特許請求の範囲第１
５項記載の組成物。 １７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、（治療剤）はヘパリン、生物学的に活性なペプ
チドまたは蛋白質もしくは抗腫瘍性剤を表す。］ および、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲおよびＲ′は、同一または異って、炭素数が
少なくとも１０の飽和または不飽和の脂肪族基を表す。 （治療剤）は、前記と同意義。］で示される化合物群か
ら選ばれた化合物。 １８、式； ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一または異って、ヒ
ドロキシで置換されていることもある炭素数１〜６のア
ルキル、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、同一または異って、炭
素数が少なくとも１０の飽和または不飽和の脂肪族基を
表す。］、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ″は、前記と同意義。 ］、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２並びにＲおよびＲ′は、前
記と同意義。Ｒ＾３は、Ｒ＾１およびＲ＾２と同一また
は異なって、ヒドロキシで置換されていることもある炭
素数１〜６のアルキルを表す。］、 および式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、前記と同意義
。］から成る群から選ばれたアンモニウムイオン。 １９、ａ）ジヒドロキシアセトンをベンズアルデヒドと
反応させ、５−オキソ−２−フェニル−１３−ジオキサ
ンを得、 ｂ）該５−オキソ−２−フェニル−１，３−ジオキサン
を水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、ｃ）工程ｂ）の
反応生成物を水酸化ナトリウムと反応させて、１，３−
ベンジリデングリセロールを得ることを特徴とする１，
３−ベンジリデングリセロールの製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/720,664 US4604376A (en) | 1982-04-21 | 1985-04-08 | Enteric compounds and complexes |
| US720664 | 1985-04-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61246134A true JPS61246134A (ja) | 1986-11-01 |
Family
ID=24894841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61081964A Pending JPS61246134A (ja) | 1985-04-08 | 1986-04-08 | 腸管吸収化合物および複合体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4604376A (ja) |
| EP (1) | EP0198388A3 (ja) |
| JP (1) | JPS61246134A (ja) |
Families Citing this family (33)
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