UA118866C2

UA118866C2 - Химерний білок сті

Info

Publication number: UA118866C2
Application number: UAA201609101A
Authority: UA
Inventors: Аарон ЧЕМБЕРЛЕН; Цян ЛЮ; Матіас Шмідт
Original assignee: Такеда Гмбх; Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Priority date: 2014-02-24
Filing date: 2015-02-23
Publication date: 2019-03-25
Also published as: JP2022002513A; BR112016019390B1; KR20220151005A; CR20160444A; DOP2016000202A; US10351618B2; KR102461210B1; US20180072795A1; AR101597A1; CA3178241A1; IL247321A0; TWI694084B; JP6574431B2; SI3110434T1; EP3110434B1; NZ724196A; CN106232135B; MY178774A; NZ760008A; PE20170257A1

Abstract

Винахід стосується химерного білка сечового трипсинового інгібітора (СТІ), нуклеїнової кислоти, яка містить полінуклеотидну послідовність, що кодує такий білок, експресійного вектора, рекомбінантної клітини-хазяїна. Винахід також стосується способу отримання даного химерного білка та його застосування для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування стану, опосередкованого CTI.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ

ІО001| Цей винахід відноситься до молекулярної біології, фармакології та медицини.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

ІЇ0002| Сечовий Трипсиновий |Інгібітор (СТІ), також відомий як улінастатін, Урістатін, урінастатін, улістін, людський інгібітор 30 (ЛІ-30), мінгін і бікунін, є інгібітором протеази з молекулярної масою близько 40 кДа. СТІ присутній в людській сечі і крові (лСТІ) і має різні фізіологічні активності, такі як інгібуюча дія на сімейство серинових протеаз, таких як трипсин, а -хімотрипсин, плазмін, катепсин-с та еластазу лейкоцитів. СТІ також має імунломодулюючий ефект та може перешкоджати вивільненню прозапальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини альфа (ФНП-а), інтерлейкін-ї (ІЛ-1) та інтерлейкін-б6 (ІЛ-6). Крім того, СТІ також перешкоджає активному димер-опосередкованому сигнальному шляху РОСБЕ-ЮО (РОСЕ- ррурРраг-ВввВ шляхом нейтралізації димеру. 0003) лСтТІ отримав дозвіл на медичне застосування, один продукт продається в Японії під торговою назвою Міраклід і є виділеним із сечі людини. Насправді, лСТІ, виділений із сечі людини, нині продається кількома виробниками для лікування панкреатиту і викликаної шоком гострої серцево-судинної недостатності. 00041 СТІ спочатку виробляється в організмі людини, як білок- попередник під назвою АМВР (попередник а!1-мікроглобуліну/бікуніну), який закодований на людській хромосомі 9. Протеоліз

АМВР дозволяє отримати вільний СТІ, що містить 143 амінокислоти. СТІ містить два домени

Кунітца, які, як відомо, інгібують серинові протеази, фланковані неструктурованими амінокислотами по М- і С-кінцям СТІ. Як очікується, ці два домена надають різні специфічності інгібування протеази, завдяки різним амінокислотам, які беруть участь у зв'язуванні протеази.

За аналогією з іншими інгібіторами серинових протеаз (наприклад, ВРТІ - бичачий панкреатичний інгібітор трипсину) може бути спрогнозовано, що дві ключові амінокислоти для інгібування протеази включають Меї26 (домен Кунітца 1) та Агд88 (домен Кунітца 2). Мало що відомо про участь різних ділянок СТІ під час інгібування різними протеазами, але, як було показано, видалення домену Кунітца 1 змінює специфічність протеаз, розкриваючи нову інгібуючу активність щодо фактора Ха та плазмового каллікрієна. Повнорозмірний СТІ не демонструє інгібування цих двох протеаз (Могізпйа та співавт., Тпготбоб5і5 Кезеагсп 1994 рік,

Зо том 73 (3/4) стор. 193-204). СТІ також містить два приєднаних цукри, один О-зв'язаний на 5ег10 та один М-зв'язаний на Азп45. Період напіввиведення СТІ у гризунів та людини становить 4-30 хвилин (Егіє5 та співавт., Іпіегпайопаї! дошигпа! ої Віоспетізігу апа Сеїї Віоіоду, 2000 рік, том 32, стор. 125-137).

ЇО005І| Химерний білок СТІ повинен містити оптимізовану послідовність амінокислот, у тому числі кращі стартові та стоп точки будь-яких доменів СТІ, та може бути злитий з іншим білком для поліпшення властивостей, таких як експресія, очистка, період напіввиведення та стабільність. Точна послідовність партнера по злиттю потребує визначення та може включати зміни в лінкерах, стартових/стоп точках та/або мутації, які можуть змінити функціональні властивості партнера по злиттю.

Відомі варіанти улінастатіна, отримані із сечі, з М/0199856916, 0О55792629, 55407915,

О55409895, 57019123 та И56583108. Концепція химерних білків улінастатіна (та його варіантів) була розкрита в Ше20080181892, 55541288 та О520080255025. Деякі химерні білки

СТІ описані в СМ 103044554А. Химерні білки з СМ 103044554А відносяться до конкретних варіантів у домені Ес, мабуть, для уникнення будь-яких Ес-опосередкованих фармакологічних ефектів (АЗКЦ, СОС). Несподівано було виявлено, що СТІ-Ес з ІДС! дикого типу добре переноситься та забезпечує значне збільшення періоду напіввиведення. Крім того, у порівнянні з химерними білками СТІ з СМ 103044554А химерні білки СТІ за даним винаходом, зокрема

ЗЕО ІЮ МО: 1, демонструють велику температурну стабільність.

ІО0О6| Даний винахід відноситься до химерних білків СТІ, фармацевтичних композицій, що містять їх, способам отримання та їх застосування.

СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ

Ї0О007| Даний винахід відноситься до химерних білків СТІ, що містять домен СТІ та партнера по злиттю, причому домен СТІ функціонально пов'язаний із партнером по злиттю. цей винахід відноситься до химерних білків СТІ, що містять домен СТІ та домен Ес, причому домен СТІ функціонально пов'язаний із доменом Ес. Цей винахід також відноситься до виділених химерних білків СТІ, як описано в цьому документі.

ІО0О8) У деяких варіантах реалізації цей винахід відноситься до химерного білка СТІ, який містить послідовність, що включає ЗЕО ІО МО: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 та 29.

В одному варіанті реалізації цей винахід відноситься до химерного білка СТІ, який містить ЗЕО бо ІО МО: 1. В одному варіанті реалізації цей винахід відноситься до химерного білка СТІ, який містить ЗЕО ІО МО: 3. В одному варіанті реалізації цей винахід відноситься до химерного білка

СТІ, який містить ЗЕО ІЮО МО: 5. В одному варіанті реалізації цей винахід відноситься до химерного білка СТІ, який містить 5ЕО ІЮ МО: 7. В одному варіанті реалізації цей винахід відноситься до химерного білка СТІ, який містить ЗЕО ІЮ МО: 9. В одному варіанті реалізації цей винахід відноситься до химерного білка СТІ, який містить 5ЕО ІЮО МО: 11. В одному варіанті реалізації цей винахід відноситься до химерного білка СТІ, який містить 5ЕО ІЮ МО: 13. В одному варіанті реалізації цей винахід відноситься до химерного білка СТІ, який містить 5ЕО ІЮ

МО: 15. В одному варіанті реалізації цей винахід відноситься до химерного білка СТІ, який містить ЗЕО ІО МО: 17. В одному варіанті реалізації цей винахід відноситься до химерного білка

СТІ, який містить 5ЕО ІЮО МО: 19. В одному варіанті реалізації цей винахід відноситься до химерного білка СТІ, який містить ЗЕО ІЮ МО: 21. В одному варіанті реалізації цей винахід відноситься до химерного білка СТІ, який містить БЕО ІЮ МО: 23. В одному варіанті реалізації цей винахід відноситься до химерного білка СТІ, який містить 5ЕО ІЮ МО: 25. В одному варіанті реалізації цей винахід відноситься до химерного білка СТІ, який містить 5ЕО ІЮ МО: 27. В одному варіанті реалізації цей цей винахід відноситься до химерного білка СТІ, що містить ЗЕО

ІО МО: 29. 0009) Відповідно до іншого варіанту реалізації, цей винахід відноситься до послідовності нуклеїнової кислоти, що кодує химерні білки СТІ, що містять химерні білки СТІ, описані у цьому документі. Крім того, винахід відноситься до ДНК-послідовностей, викладених в 5ЕО ІЮ МО 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 та 30. В одному варіанті реалізації винаходу нуклеїнова кислота, що кодує химерний білок СТІ, додатково містить вектор, який містить послідовності, що контролюють, з якими нуклеїнова кислота є функціонально пов'язаною. В іншому варіанті реалізації цей винахід пропонує клітину-господаря, яка містить послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує химерний білок СТІ, такий як у ссавців, комах, Е. соїї або у дріжджової клітини, а також підтримання клітини-господаря в умовах, в яких експресується молекула химерного білка. 0010) В іншому варіанті реалізації цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить химерні білки СТІ, описані в цьому документі, та фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.

Зо Ї00111| Відповідно до ще одного варіанту реалізації даного винаходу запропонований спосіб лікування розладів, пов'язаних з СТІ, що включає введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості химерного білка СТІ, описаного в цьому документі.

Ї0012| Тобто цей винахід відноситься до застосування химерного білка СТІ в якості лікарського засобу, в тому числі при виготовленні лікарського засобу, а також застосування химерного білка СТІ, описаного в цьому документі, для лікування розладів, пов'язаних з СТІ, описаних у цьому документі.

КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ

0013) На фіг. 1 представлена структура домена СТІ та сайтів глікозилювання. 00141 На фіг. 2 представлені два конструкти СТІ-Ес, що демонструють змінені лінкери. 0015) На фіг. З представлені різні конструкти СТІ-Ес за даним винаходом.

І0016|На фіг. 4 представлена стратегія збірки ДНК (5ІІС), яка використовується в химерному конструкті СТІ.

І0017| На фіг. 5 представлено пригнічення активності протеази (трипсину) за допомогою СТІ та СТІ-Рс1, БЕО ІЮ МО. 0018) На фіг. 6 представлено пригнічення активності протеази (хімотрипсину) за допомогою

СТІ-Рсї, ОРСТ, 5ЕО ІЮ МО-1.

І0019|На фіг. 7 представлено пригнічення активності протеази (численних протеаз) за допомогою СТІ-ЕРс1, ОЕС1, 5ЕО І МО.

І0020І| На фіг. 8 представлено пригнічення секреції цитокінів (ІЛ-б6) за допомогою СТІ та СТІ-

Ес1, СТІ-Рс, БЕО ІЮ МО (00211 На фіг. 9 представлена очистка отриманої продукції химерних білків СТІ. (0022 На фіг. 10 представлено вплив 5ЕО ІЮ МО: 1 на індукований ЛІПС Сба у мишей СЗН.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

ІОО23| Даний винахід відноситься до химерних білків СТІ, домену СТІ та партнеру по злиттю, причому домен СТІ функціонально пов'язаний із партнером по злиттю. Химерні білки СТІ за даним винаходом чинять інгібуючу дія на протеази, в тому числі на трипсин.

І0024| У деяких варіантах реалізації винаходу партнер по злиттю є поліпептидом Ес. У деяких варіантах реалізації винаходу партнер по злиттю є поліпептидом Ес людини. У деяких варіантах реалізації винаходу партнер по злиттю є аналогом(ами) поліпептиду Ес людини. У бо деяких варіантах реалізації винаходу партнер по злиттю є фрагментом(ами) поліпептиду Ес людини. В інших варіантах реалізації винаходу партнер по злиттю є поліпептидом Ес миші. В інших варіантах реалізації винаходу партнер по злиттю є поліпептидом Ес щура. 0025 У деяких варіантах реалізації винаходу партнер по злиттю є альбуміном людини. У деяких варіантах реалізації винаходу партнер по злиттю є аналогом альбуміну людини. У деяких варіантах реалізації винаходу партнер по злиттю є модифікованим альбуміном людини.

У деяких варіантах реалізації винаходу партнер по злиттю є фрагментом альбуміну людини. (0026) У деяких варіантах реалізації винаходу домен СТІ є СТІ людини (лСТІ). У деяких варіантах реалізації винаходу домен СТІ є аналогом лСТІ. У деяких варіантах реалізації винаходу домен СТІ є фрагментом лСТІі. У деяких варіантах реалізації винаходу химерний білок

СТІ містить домен лСТІ дикого типу.

І0О027| У деяких варіантах реалізації винаходу химерний білок СТІ містить домен СТІ дикого типу людини та домен Ес людини. У деяких варіантах реалізації винаходу химерний білок СТІ містить домен лСТІіІ дикого типу та лінкерний домен, а також домен Ес людини. 0028) У деяких варіантах реалізації винаходу химерний білок СТІ містить домен СТІ дикого типу людини та альбумін людини або його аналог або його фрагмент. У деяких варіантах реалізації винаходу химерний білок СТІ містить домен лСТтіІ дикого типу, лінкерний домен та альбумін людини або його аналог або його фрагмент.

І0029| У деяких варіантах реалізації винаходу домен Ес зв'язується з рецептором Ес на клітині людини. У деяких варіантах реалізації винаходу період напіввиведення молекули в сироватці є значно більшим, ніж період напіввиведення домену СТІ самостійно. У деяких варіантах реалізації винаходу інгібуюча протеазу активність домену СТІ молекули є такою ж або більшою, ніж домену СТІ самостійно. У деяких варіантах реалізації винаходу введення молекули миші зменшує запальні реакції, включаючи, але не обмежуючись, зниження активації імунних клітин або зменшення виробництва, секреції або активності цитокінів або хемокінів.

ІООЗОЇ| Мається на увазі, що домен СТІ може бути функціонально пов'язаний з партнером по злиттю за допомогою лінкерного домена. 0031 Даний винахід відноситься до химерного білка СТІ, який містить домен СТІ, злитий з поліпептидом, обраним з групи, що складається з а) домена Ес, б) аналога домена Ес та в) фрагмента домена Ес, в якому домен СТІ злитий з доменом Ес, його аналогом або його фрагментом за допомогою лінкерного домену. Цей винахід відноситься до химерного білка СТІ, який містить домен лСТІі, злитий з поліпептидом, обраним з групи, що складається з а) домена

Ес, б) аналога домена Ес та в) фрагмента домена Ес, в якому домен лСТІі злитий з доменом Ес, його аналогом або його фрагментом за допомогою лінкерного домену. 00321 Ці химерні білки включають білки, що мають мономерні та мультимерні форми, будь то отримані за допомогою гідролізату інтактного антитіла або отримані іншими способами.

І0ОЗЗ| Терміни "мультимер" та "мультимерний" відносяться до білків, в яких домени Ес або молекули, що містять домени Ес, мають два або більше поліпептидні ланцюги, зв'язані ковалентно, нековалентно або, що мають як ковалентні, так і нековалентні взаємодії. Термін мультимер включає термін димер. 00341 Термін "димер" відноситься до білків, в яких домени Ес або молекули, що містять домени Ес, мають два поліпептидні ланцюги, зв'язані ковалентно, нековалентно або, що мають як ковалентні, так і нековалентні взаємодії. Тобто термін "димер" відноситься до химерних білків

СТІ, в яких два домена Ес є зв'язаними ковалентно, нековалентно або, що мають як ковалентні, так і нековалентні взаємодії. Більш конкретно, термін "димер" відноситься до химерних білків

СТІ, в яких два домена Ес є пов'язаними ковалентно.

Ї0ООЗ5І Даний винахід відноситься до химерного білка СТІ, який містить домен СТІ, злитий з поліпептидом, вибраним з групи, що складається з а) альбуміну, б) аналогів альбуміну, в) фрагментів альбуміну. Цей винахід також відноситься до химерного білка СТІ, який містить домен леТІі, злитий з поліпептидом, вибраним з групи, що складається з а) альбуміну людини, б) аналогів альбуміну, в) фрагментів альбуміну людини, причому лСТІ є злитим з альбуміном, його аналогом або його фрагментом за допомогою лінкерного домену.

ВИЗНАЧЕННЯ ТЕРМІНІВ

І0036| Терміни, що застосовуються в цьому описі та формулі винаходу, визначені, як викладено нижче, якщо не вказано інше.

Ї0ООЗ37| У цьому контексті терміни "зв'язаний", "химерний" або "злиття" використовуються як взаємозамінні.

І00З8) Ці терміни відносяться до з'єднання разом більше двох елементів або компонентів або доменів будь-якими засобами, у тому числі хімічної кон'югацією або засобами на основі рекомбінації. Способи хімічної кон'югації відомі в цій області техніки.

Ї0ОЗ39| "Химерний білок" відноситься до поліпептиду, що має дві або більше ковалентно зв'язані одна з одною частини, де одна або більше частин є отриманими з різних білків. Ці дві частини можуть бути з'єднані безпосередньо за допомогою одного пептидного зв'язку (наприклад, ділянки, зв'язані безпосередньо одна з одною), або через пептидний лінкер, що містить один або більше амінокислотних залишків (наприклад, з проміжною амінокислотою або амінокислотною послідовністю між частинами). Як правило, ДНК, що кодує дві частини, та лінкер будуть у рамці зчитування одна з одною та отримані із застосуванням рекомбінантних технологій. 00401 "Домен СТІ" є білком або пептидом, який імітує активність СТІ. Мається на увазі, що домен СТІ за даним винаходом може бути змінений таким чином, що вони будуть мати послідовності відмінні від послідовностей, що зустрічаються в природі або нативних послідовностей, з яких вони були отримані, зберігаючи при цьому бажану активність нативної послідовності. Прийнятніше, щоб домен СТІ був нативним людським СТІ (лСТІ), його аналогами та варіантами. Варіанти лСТІ включають заміни або модифікації однієї або декількох амінокислот нативного лСТІ, які не є необхідною структурною особливістю або забезпечують функціональну активність, в тому числі консервативні заміни. Варіанти лСТІ включають видалення або вставку однієї або декількох амінокислот у нативному лсСті, які не є необхідною структурною особливістю або забезпечують функціональну активність. Варіанти лстТі включають заміни або модифікації однієї або декількох амінокислот нативного лСТіІ з метою змінити одну або більше властивостей або активностей. Варіанти лСТІ включають видалення або вставку однієї або декількох амінокислот у нативному лСТІ з метою змінити одну або більше властивостей або активностей СТІ. Варіанти лоОТІ включають видалення або зміну сайтів глікозилювання в нативному людському СТІ. Варіанти лСТІ включають видалення або зміну одного або більше доменів Кунітца. Варіанти лСТІ можуть бути введені за допомогою стандартних методик, таких як сайт-спрямований мутагенез та ПлЛР-опосередкований мутагенез.

ІЇ0041| Послідовність амінокислотних залишків рекомбінантного домену лСТіІ викладена в

ЗЕО ІЮО МО:31. Як правило, домен СТІ містить послідовність, щонайменше на 80 905, 81 90, 82 9б, 83 90, 84 У, 85 Ус, 86 Уо, 87 Ус, 88 Уо, 89 Ус, 90 Уо, 91 Ус, 92 У, 93 Ус, 94 95, 95 У, 96 9, 97 Ус, 98 90

Зо або 99 95 ідентичну рекомбінантному домену лСТІі, викладеному в ЗЕО ІЮ МО:31.

І0042| "Домен Ес" є поліпептидом, що містить константну область антитіла, за винятком першої константної області домена імуноглобуліна та, у деяких випадках, частини або всіх шарнірів. Таким чином, домен Ес відноситься до неантигенної частини зв'язування антитіла, будь то в мономерній або мультимерній формі. Антитіло, з якого походить домен Ес, є переважно людського походження та може бути будь-яким з імуноглобулінів, хоча Ідс1 та Ідо2 є кращими.

Ї0043| Домен Ес містить шарнірну область важкого ланцюга. Під терміном "шарнір", або "шарнірна область", або "шарнірна область антитіла", або "шарнірна область імуноглобуліну" в цьому описі мається на увазі гнучкий поліпептид, що містить амінокислоти, між першим та другим константними доменами антитіла, безпосередньо вище місця розщеплення папаїном.

Відповідно, для дО Ес-домен містить домени СН2 та СНЗ імуноглобуліну та шарнірну область між СНІ та СН2. Не зважаючи на те, що кордони фрагмента Ес можуть варіювати, фрагмент Ес важкого ланцюга дО людини зазвичай визначається як такий, що містить залишки С226 або

Р230 з його карбоксильного кінця, причому нумерація здійснена відповідно до індексу БО та в

Кабраї. У деяких варіантах реалізації винаходу, як більш детально описано нижче, амінокислотні модифікації виконані в домені Ес, наприклад, для зміни зв'язування з одним або більше рецепторами ЕсукК або з рецептором ЕскКп. (0044) Відповідно, у деяких варіантах реалізації винаходу термін домен Ес містить шарнірну область, яка може бути скороченою, модифікованою шляхом заміни, делеції та/або вставки та додатково модифікована або немодифікована шарнірна область може бути місцем прикріплення лінкерного домену. 0045) "Аналог домену Ес" відноситься до молекули або послідовності, яка модифікована з нативного Ес, але як і раніше містить сайт зв'язування рецептора реутилізації. Термін аналог домену Ес включає молекулу або послідовність, яка є гуманізованою з нативного не людською

Ес. Термін аналог домену Ес також включає молекулу або послідовність, в якій відсутня або є модифікації одного або більше нативних залишків Ес, які впливають або беруть участь у формуванні дисульфіду, несумісності з клітиною-хазяїном, М-кінцевій гетерогенності при експресії, стабільності, глікозилюванні, взаємодії з комплементом, зв'язуванні з рецептором реутилізації Ес та/або взаємодії з рецептором Есу.

0046) Терміни "фрагменти домену Ес" або "фрагмент домену Ес" відносяться до нативного

Ес, з якого один або більше сайтів були видалені там, де віддалений сайт(и) не утворює структурні особливості або функціональну активність, яка є необхідною для химерних білків за цим винаходом. Фрагменти домену Ес містять видалення залишків із нативного Ес або вкорочення нативного Ес та можуть містити заміни інших залишків. Вставлені або змінені залишки (наприклад, заміщені залишки) можуть бути природними амінокислотами або зміненими амінокислотами, пептидоміметиками, неприродними амінокислотами або 0Ю- амінокислотами.

І0047| Як правило, домен Ес містить послідовність, щонайменше на 80 905, 81 90, 82 905, 83 905, 84 Фо, 85 95, 86 У, 87 Зо, 88 бо, 89 95, 90 9, 91 9о, 92 95, 93 У, 94 Фо, 95 95, 96 У, 97 Уо, 98 У або 99 95 ідентичну Іде, Ідс2, Ід, Ідея, дО, ІдА, ІДЧЕ або Ідм, зокрема, Ідс1 або ІдсС2 людини.

Ї0048| Термін домен Ес охоплює нативний Ес та аналоги Ес та включає мономерні та мультимерні форми, будь то отримані за допомогою гідролізату інтактного антитіла або отримані іншими способами.

Ї0049| У деяких варіантах реалізації винаходу домен Ес містить щонайменше шарнірний домен (верхню, середню та/або нижню шарнірну область), домен СН2 (або його варіант або його фрагмент) та домен СНЗ (або його варіант або його фрагмент). В іншому варіанті реалізації винаходу домен Ес складається з шарнірного домена (верхньої, середньої та/або нижньої шарнірної області), домена СНАО (або його варіанта або його фрагмента) та домена СНЗ (або його варіанта або його фрагмента). У деяких інших варіантах реалізації винаходу домен Ес складається з шарнірного домена (верхньої, середньої та/або нижньої шарнірної області), домена СН2 (або його варіанта або його фрагмента), домена СНЗ (або його варіанта або його фрагмента) та домена СІНА (або його варіанта або його фрагмента). В іншому варіанті реалізації винаходу домен Ес складається з шарнірного домена (верхньої, середньої та/або нижньої шарнірної області) та домена СН2. В іншому варіанті реалізації винаходу домен Ес складається з шарнірного домена (верхньої, середньої та/або нижньої шарнірної області) та домена СНЗ (або його варіанта або його фрагмента). В іншому варіанті реалізації винаходу домен Ес складається з домена СНІ (або його варіанта або його фрагмента) та домена СНЗ (або його варіанта або його фрагмента). В іншому варіанті реалізації винаходу домен Ес

Зо складається з повного домена СН2 та повного домена СНУ. В іншому варіанті реалізації винаходу домен Ес складається з повного домена СНО та повного домена СНЗ. В одному варіанті реалізації винаходу домен Ес за винаходом містить щонайменше частину молекули Ес, відомої в цій області технікию, яка є необхідною для зв'язування ЕБсКп. В іншому варіанті реалізації винаходу домен Ес за винаходом містить щонайменше частину молекули Ес, відомої в цій області техніки, яка є необхідною для зв'язування Білка А. В іншому варіанті реалізації винаходу домен Ес за винаходом містить щонайменше частину молекули Ес, відомої в цій області техніки, яка є необхідною для зв'язування Білка о. 0050) Відповідно до цього винаходу домен Ес, як правило, відноситься до поліпептиду, який містить весь домен або частину домена Ес важкого ланцюга імуноглобуліну. Як було розглянуто вище, це включає, але без обмежень, поліпептиди, що містять всю шарнірну область, домени

СНІ, СНО та/або СНЗ, а також фрагменти таких пептидів, що містять, наприклад, шарнір, домени СН2 та СНЗ. Домен Ес може бути отриманий з будь-якого імуноглобуліну будь-якого виду та/або підтипу, в тому числі, але не обмежуючись, людського ІдС1, Ідсе2, ІдЗ, Ідсе4, ІДМ,

ІА, ІДЕ або дм антитіла. Домен с містить останні дві константні області доменів імуноглобуліну ІдА, дО та до, останні три константні області доменів імуноглобуліну ІДЕ та І9М та гнучкий шарнір, М-кінцевий по відношенню до цих доменів. Для ІдА та ДМ Ес може містити ланцюг.

Ї0О051)| Домен Ес у цьому контексті охоплює нативний Ес та молекули варіанта Ес. Як ї у випадку варіантів Ес та нативних білків Ес, термін домен Ес включає молекули в мономерній та мультимерній формі, будь то розщеплені з антитіла або отримані іншими способами.

ІЇ0052| Як зазначено в цьому описі, слід розуміти, що будь-який домен Ес може бути модифікований таким чином, що він може відрізнятися в амінокислотній послідовності від нативного домена Ес молекули імуноглобуліну, що зустрічається в природі. У деяких зразкових варіантах реалізації винаходу домен Ес зберігає ефекторну функцію, наприклад, зв'язування

Есук. У деяких зразкових варіантах реалізації винаходу домен Ес втрачає ефекторну функцію, наприклад, зв'язування Есук.

Ї0О5З3| Домен Ес за винаходом може бути отриманий з різних молекул імуноглобулінів.

Наприклад, домен Ес може містити домен СН2 та/або СНЗ, отриманий з ІдДС1, та шарнірну область, отриману з доз.

Ї0054| У деяких варіантах реалізації химерні білки СТІ містять домен Ес. Домени Ес, придатні для отримання химерних білків СТІ за даним винаходом, можуть бути отримані з кількох різних джерел. У бажаних варіантах реалізації винаходу домен Ес химерних білків СТІ походить від людського імуноглобуліну. Однак передбачається, що домен Ес може бути отриманий з імуноглобуліну іншого виду ссавців, у тому числі, наприклад, гризунів (наприклад, миші, щура, кролика, морської свинки) або нелюдиноподібних видів приматів (наприклад,

Шимпанзе, Макаки). Крім того, домен Ес химерних білків СТІ або його частина може бути отримана з будь-якого класу імуноглобуліну.

Ї0055| Терміни "дикий тип" або "дт" або "нативний" в цьому контексті означають амінокислотну послідовність або нуклеотидну послідовність, яка зустрічається в природі, включаючи алельні варіанти. Білок дикого типу, поліпептид, антитіло, імуноглобулін, Ідс, полінуклеотид, ДНК, РНК та т. д., що мають амінокислотну послідовність або нуклеотидну послідовність, яка не була навмисно модифікованою.

ЇОО56)| У деяких варіантах реалізації винаходу химерні білки СТІ за даним винаходом можуть використовувати лінкерний домен. Лінкерний домен використовується з метою оперативного з'єднання домена СТІ з партнером за злиттю.

І0057| Термін "лінкерний домен" відноситься до поліпептидних лінкерів, пептидних лінкерів та їх комбінацій. Зокрема, лінкерний домен може бути поліпептидом. У цьому контексті термін "лінксерний домен" відноситься до послідовності, яка з'єднує два домена в «лінійній послідовності. У цьому контексті термін "поліпептидний лінкер" відноситься до послідовності пептиду або поліпептиду (наприклад, синтетичного пептиду або послідовності поліпептиду), яка з'єднує два домена в лінійній послідовності амінокислот поліпептидного ланцюга. Наприклад, поліпептидні лінкери можуть бути використані для з'єднання домена СТІ з доменом Ес.

Переважно, такі поліпептидні лінкери можуть забезпечити гнучкість молекули поліпептиду.

Химерний білок СТІ за даним винаходом може містити лінкерний домен, у тому числі і пептидний лінкер. 0058) Наприклад, лінкерний домен може бути використаний для з'єднання двох доменів у лінійній амінокислотній послідовності поліпептидного лінкера, такий як зв'язуючий домен СТІ з доменом Ес. У деяких варіантах реалізації винаходу лінкерний домен може бути використаний для з'єднання домена СТІ з доменом Ес. Лінкерний домен може бути використаний для з'єднання доменів у будь-якому порядку. Наприклад, у деяких варіантах реалізації винаходу лінкер з'єднає домен СТІ та домен Ес у порядку СТіІ-лінкер-Ес, в той час як в інших варіантах реалізації винаходу лінкер з'єднає домен СТІ та домен Ес у порядку Ес-лінкер-СТІ, де поліпептидні області позначені від М-кінця до С-кінця. Зразкові поліпептидні лінкери включають ті, які складаються із залишків гліцину та серину, так звані Сіу-5ег поліпептидні лінкери. У цьому контексті термін "сСіІу-зег поліпептидні лінкери" відноситься до пептиду, який складається із залишків гліцину та серину. Зразковий СіІу-5ег поліпептидний лінкер містить амінокислотну послідовність Зег((зіІу«бег)», де п дорівнює цілому числу від 1 до 10, ЗЕО ІЮ МО:33-42, відповідно. В одному варіанті реалізації винаходу химерний білок СТІ містить один або два сСіу- зег поліпептидний(х) лінкер(а), в якому п-1. В одному варіанті реалізації винаходу химерний білок СТІ містить один або два Сіу-5ег поліпептидний(х) лінкер(а), в якому п-2. В одному варіанті реалізації винаходу химерний білок СТІ містить один або два Сіу-5ег поліпептидний(х) лінкер(а), в якому п-3. В одному варіанті реалізації винаходу химерний білок СТІ містить один або два Сіу-5Зег поліпептидний/(х) лінкер(а), в якому п-4. В одному варіанті реалізації винаходу химерний білок СТІ містить один або два Сіу-Зег поліпептидний(х) лінкер(а), в якому п-5. В одному варіанті реалізації винаходу химерний білок СТІ містить один або два сСіу-5ег поліпептидний(х) лінкер(а), в якому п-6. В одному варіанті реалізації винаходу химерний білок

СТІ містить один або два Сіу-5Зег поліпептидний(х) лінкер(а), в якому п-7. В одному варіанті реалізації винаходу химерний білок СТІ містить один або два сСіу-Зег поліпептидний(х) лінкер(а), в якому п-8. В одному варіанті реалізації винаходу химерний білок СТІ містить один або два Сіу-5Зег поліпептидний/(х) лінкер(а), в якому п--9. В одному варіанті реалізації винаходу химерний білок СТІ містить один або два Сіу-5ег поліпептидний(х) лінкер(а), в якому п-10. 0059) Інший зразковий лінкер наведено в ЗЕО ІЮ МО:43.

ІОО6ОІ Термін "містить" означає, що з'єднання, тобто химерний білок, може містити додаткові амінокислоти на одному або обох М- або С-кінцях. Звичайно, ці додаткові амінокислоти не повинні надавати істотного впливу на активність сполуки, тобто химерного білка.

І0О0О61| Термін "амінокислота" відноситься до амінокислот, що зустрічаються в природі та синтетичних амінокислот, а також аналогів амінокислот та міметиків амінокислот, які функціонують деякою мірою аналогічно амінокислотам, що зустрічаються в природі. бо Амінокислоти, що зустрічаються в природі, є тими амінокислотами, які кодуються генетичним кодом, а також амінокислотами, що кодуються і потім модифіковані, наприклад, гідроксипролін та фосфосерин. Амінокислотні аналоги відносяться до сполуки, тобто химерних білків, які мають таку ж основну хімічну структуру як і амінокислоти, що зустрічаються в природі, тобто атом вуглецю, зв'язаний з атомом водню, карбоксильною групою, аміногрупою та К-групою.

Амінокислотні аналоги мають модифіковані К-групи або слугують основою модифікованим пептидним каркасам, але зберігають ту ж основну хімічну структуру, що і амінокислоти, що зустрічаються в природі.

І0062| Термін "амінокислотна заміна" означає заміну щонайменше одного існуючого амінокислотного залишку в попередньо визначеній або нативній амінокислотній послідовності іншою "заміщеною" амінокислотою. 0063 Термін "вставка амінокислоти" відноситься до вставки однієї або більше додаткових амінокислот у попередньо визначену або нативну амінокислотну послідовність. Вставка може складатися з одного, двох, трьох, чотирьох, п'яти або до двадцяти амінокислотних залишків.

Ї0064| Термін "делеція амінокислоти" відноситься до видалення щонайменше однієї амінокислоти з попередньо визначеної або нативної амінокислотної послідовності. Делеція може складатися з одного, двох, трьох, чотирьох, п'яти або до двадцяти амінокислотних залишків. 0065) Терміни "поліпептид", "пептид" і "білок" використовуються рівноправно в цьому документі та належать до полімеру амінокислотних залишків. Терміни застосовні до амінокислотних полімерів, в яких одна або більше амінокислота не є природною амінокислотою, синтетичною амінокислотою або міметиком амінокислоти.

Ї0О6б| Термін "нуклеїнова кислота" відноситься до дезоксирибонуклеотиду або рибонуклеотиду та їх полімерів у будь-який одноланцюговій або дволанцюговій формі. Термін "нуклеїнова кислота" використовується взаємозамінно стосовно гена, нуклеотиду, полінуклеотиду, КДНК, ДНК та мРНК. Не враховуючи спеціальні обмеження, термін охоплює нуклеїнові кислоти, що містять відомі аналоги природних нуклеотидів, які мають схожі зв'язуючі здатності, як ії натуральна амінокислота. Не враховуючи спеціальні обмеження, конкретна нуклеотидна послідовність також охоплює її консервативно модифіковані варіанти (наприклад, ті, які містять заміни вироджених кодонів) та комплементарні послідовності, також як і явно вказану послідовність.

ЇОО67| Полінуклеотиди за даним винаходом можуть складатися з будь-якого полірибонуклеотида або полідезоксирибонуклеотида, які можуть бути немодифікованою РНК або ДНК або модифікованою РНК або ДНК. Наприклад, полінуклеотиди можуть складатися з одно- або дволанцюгових областей, змішаних одно- або дволанцюгових областей. Крім того, полінуклеотиди можуть бути трьеохланцюговими областями, що містять РНК або ДНК, або як

РНК, так і ДНК. Модифіковані полінуклеотиди включають модифіковані основи, такі як тритильовані основи або незвичайні основи, такі як інозин. Різні модифікації можуть бути зроблені в РНК та ДНК, таким чином, полінуклеотид включає хімічно, ферментативно або метаболічно модифіковані форми. 0068) Термін "похідний" або "похідне" відноситься до сполуки, тобто химерного білка, яка має циклічну частину, наприклад, зшита між цистеінілових залишків, сполуки, тобто химерного білка, що є зшитою, один або більше пептидильних зв'язків замінюється непептидним зв'язком, або М -кінець замінюється на МК, МАС(О)ВІ, МАС(ОЮВ:, МНОС(ОМНА:, МАБ(О2Н;», сукцинамід або іншу групу, де К та Кі є визначеними в цьому документі, та/або С-кінець замінюється на С(О)Кз або МКАН5, та сполуки, тобто химерного білка, в якій амінокислотні компоненти модифікують шляхом обробки агентами, здатними реагувати з вибраними бічними ланцюгами або кінцевими залишками. К вибраний з групи, що складається з водню та Сі-6 алкіла, К: вибраний з групи, що складається з водню та Сі-є алкіла, Ко вибраний з групи, що складається з С.-в алкіла, Сз-я циклоалкіла, та необов'язково заміщеного фенілу; Кз вибраний з групи, що складається з водню, Сі- алкіла та Сзя циклоалкіла; К. вибраний з групи, що складається з водню та С--є алкіла; К5 вибраний з групи, що складається з водню, Сі-є алкіла та

Сз-в циклоалкіла; або Ка та Кб, взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 4-7- членне насичене кільце, що необов'язково містить 1 додатковий кільцевий гетероатом, вибраний з групи, що включає М, О та 5. 0069 Термін "С.-є алкіл" відноситься до прямого або розгалуженого алкільного ланцюга від одного до шести атомів вуглецю. 0070 Термін "Сз-в циклоалкіл" відноситься до моноциклічного або біциклічного, насиченого або частково (але не повністю) ненасиченого алкільного кільця від трьох до восьми атомів вуглецю, та включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил тощо. Мається на бо увазі, що термін включає бензоконденсований циклопентил та циклогексил.

Ї0071| Термін "необов'язково заміщений феніл" відноситься до фенільної групи, необов'язково заміщеній 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з гало,

Сів алкіла, С:-є алкокси, ціано та трифторметила.

І0072| ОТРИМАННЯ

Ї00О7З| Сполуки, тобто химерні білки, за даним винаходом можуть бути отримані стандартними методами синтезу, технологіями рекомбінантної ДНК або іншими способами отримання пептидів та химерних білків. У зразковому процесі домен лСтТіІ ковалентно пов'язаний з доменом Ес шляхом експресії конструкту ДНК, що кодує домен СТІ та домен Ес та будь-який лінкерний домен.

І0074| Передбачені альтернативні способи конструювання химерного білка СТІ. У деяких варіантах реалізації винаходу орієнтація домену може бути змінена для конструювання молекули Ес-СТІ або молекули СТІ-Ес, або молекули СТІ-Ро-СТІ, яка зберігає зв'язування з

ЕсКп та має активний домен СТІ. 0075 У деяких варіантах реалізації винаходу химерні білки СТІ містять домен дикого типу

Ес, який може допустити проходження химерним білком ендоцитозу після зв'язування з ЕсКп (неонатальний рецептор Ес). Таким чином, цей винахід також відноситься до способів отримання описаних химерних білків СТІ. Ці способи охоплюють культивування клітини-хазяїна, яка містить виділену нуклеїнову кислоту(и), що кодує химерні білки СТІ за винаходом. Як буде зрозуміло фахівцям у цій області техніки, це може бути здійснено різними способами, в залежності від природи химерного білка СТІ. У деяких варіантах реалізації химерний білок СТІ за винаходом виробляється та може бути виділений. 0076) Загалом, надані нуклеїнові кислоти, які кодують химерний білок СТІ за винаходом.

Такі полінуклеотиди кодують для домену СТІ, партнера по злиттю та будь-якого лінкерного домену. Цей винахід також охоплює олігонуклеотидні фрагменти, отримані з описаних полінуклеотидів та послідовностей нуклеїнових кислот, комплементарних цим полінуклеотидам.

Ї0077| Полінуклеотиди можуть бути у вигляді РНК або ДНК. Полінуклеотиди у вигляді ДНК,

КДНК, геномної ДНК, аналогів нуклеїнових кислот та синтетичної ДНК знаходяться в межах цього винаходу. ДНК може бути дволанцюговою або одноланцюговою, та у випадку одноланцюгової, може бути кодуючим (сенсовим) ланцюгом або некодуючим (антисенсовим) ланцюгом. Кодуюча послідовність, що кодує поліпептид, може бути ідентичною кодуючій послідовності, представленій в цьому документі, або може мати місце інша кодуюча послідовність, яка в результаті виродженості або дегенерації генетичного коду кодує ті ж поліпептиди, що й ДНК, надана в цьому документі. 0078) У деяких варіантах реалізації винаходу нуклеїнова кислота(и), що кодує химерні білки

СТІ за винаходом, міститься в експресуючих векторах, які можуть бути позахромосомними або призначеними для інтеграції в геном клітини-хазяїна, в яку він введений. Експресуючі вектори можуть містити будь-яку кількість відповідних регуляторних послідовностей (у тому числі, але без обмежень, транскрипційні й трансляційні керуючі послідовності, промотори, сайти зв'язування рибосом, енхансери, сайти ініціації реплікації, і т. д.) або інші компоненти (гени селекції і т. д.), кожен з яких є функціонально зв'язаним, як добре відомо в цій області техніки. У деяких випадках використовуються дві нуклеїнові кислоти і кожна поміщається в різний експресійний вектор (наприклад, важкий ланцюг у перший експресійний вектор, легкий ланцюг у другий експресійний вектор) або в якості альтернативи вони можуть бути поміщені в один і той же експресійний вектор. Фахівцям у цій області техніки буде зрозуміло, що конструкція експресійного вектора(ів), включаючи вибір регуляторних послідовностей, може залежати від таких факторів, як вибір клітини-хазяїна, рівень експресії бажаного білка і т. д.

Ї0079| Загалом, нуклеїнові кислоти та/або експресії можуть бути введені у відповідну клітину-хазяїн для створення рекомбінантної клітини-хазяїна за допомогою будь-якого способу, придатного для клітини-хазяїна, обраного (наприклад, трансформації, трансфекції, електропорації, інфікування) таким чином, що молекула(и) нуклеїнової кислоти функціонально пов'язані з одним або більше елементами, що контролюють експресію (наприклад, у векторі, в конструкті, створеному за допомогою процесів у клітині, інтегрованих у геном клітини-хазяїна).

Отримана рекомбінантна клітина-хазяїн може підтримуватися в умовах, що підходять для експресії (наприклад, в присутності індуктора, у відповідній тварині, що не є людиною, у відповідному культуральному середовищі з відповідними солями, факторами росту, антибіотиками, харчовими добавками і т. д.), в результаті чого виробляється кодований|(і) поліпептид(и). У деяких випадках важкі ланцюги виробляються в одній клітині, а легкі ланцюги в інший.

Ї0ОО80О| Доступні в якості хазяїнів клітинні лінії ссавців відомі в цій області техніки та бо включають численні імморталізовані лінії клітин, доступні від Американської колекції типових культур (АТСС), Манассас Вірджинія, включаючи, але не обмежуючись ними, клітини яєчника китайського хом'яка (СНО), клітини НЕК 293, клітини М5О, клітини Неї а, клітини нирки новонародженого хом'яка (ВНК), клітини нирки мавпи (СО5), клітини гепатоцелюлярної карциноми людини (наприклад, Нер 02) та велику кількість інших клітинних ліній. Клітини, що не належать до ссавців, включають, але без обмежень, бактеріальні, дріжджові, клітини комах, рослин і також можуть бути використані для експресії рекомбінантних антитіл. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіла можуть бути отримані в трансгенних тваринах, таких як корови або кури.

ЇОО81|У варіанті реалізації химерні білки цього винаходу кодуються нуклеотидною послідовністю. Нуклеотидні послідовності винаходу можуть бути корисні для ряду застосувань, у тому числі: клонування, генної терапії, експресії та очищення білка, внесення мутації, ДНК- вакцинації хазяїна, що потребує цього, генерації антитіл для, наприклад, пасивної імунізації,

ПЛР, генерації праймерів та зондів, конструювання та генерації міРНК і тому подібного. У варіанті реалізації нуклеотидна послідовність винаходу містить, складається або по суті складається з нуклеїнової послідовності, обраної з БЕО ІЮО МО:2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30 або 32.

І0082| У варіанті реалізації винаходу нуклеотидна послідовність включає нуклеотидну послідовність на щонайменше 80 95, 81 95, 82 95, 83 95, 84 95, 85 95, 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 90

Фо, 91 906, 92 90, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичну нуклеотидній послідовності, викладеній у БЕО ІЮ МО:2, 4,6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30 або 32.

У варіанті реалізації винаходу нуклеотидна послідовність включає безперервну нуклеотидну послідовність на щонайменше 80 95, 81 95, 82 95, 83 95, 84 95, 85 95, 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 90 о, 91 95,92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичну безперервній нуклеотидній послідовності, викладеній у 5ЕО ІЮ МО 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30 або 32. 0083) Бажані химерні білки СТІ за даним винаходом містять послідовність (наприклад, щонайменше один домен Ес), отриману з послідовності імуноглобуліну людини. Однак, послідовності можуть містити одну або більше послідовностей з інших видів ссавців.

Наприклад, домен Ес ссавця або домен нуклеази можуть бути включені в послідовність

Зо суб'єкта. В альтернативному варіанті одна або більше мишачих амінокислот можуть бути присутніми в поліпептиді. У деяких варіантах реалізації поліпептидні послідовності винаходу не є імуногенними та/або мають знижену імуногенність. Химерні білки СТІ винаходу можуть містити консервативні амінокислотні заміни в одному або більше амінокислотних залишках, наприклад, у незамінних або замінних амінокислотних залишках. Консервативна амінокислотна заміна є заміною, при якій амінокислотний залишок заміщається амінокислотним залишком з аналогічним бічним ланцюгом. У цій області техніки визначені сімейства амінокислотних залишків з аналогічними бічними ланцюгами, включаючи основні бічні ланцюги (наприклад, лізин, аргінін, гістидин), кислі бічні ланцюги (наприклад, аспарагінова кислота, глутамінова кислота), полярні незаряджені бічні ланцюги (наприклад, гліцин, аспарагін, глутамін, серин, треонін, тирозин, цистеїн), неполярні бічні ланцюги (наприклад, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, фенілаланін, метіонін, триптофан), бета-розгалужені бічні ланцюги (наприклад, треонін, валін, ізолейцин) та ароматичні бічні ланцюги (наприклад, тирозин, фенілаланін, триптофан, гістидин). Відтак, залишок замінної амінокислоти у зв'язуючому поліпептиді переважно заміщується іншим амінокислотним залишком із бічним ланцюгом того ж сімейства. В іншому варіанті реалізації винаходу ланцюг амінокислот може бути заміщений структурно аналогічним ланцюгом, що відрізняється порядком та/або складом представників одного сімейства бічних ланцюгів. В якості альтернативи, в іншому варіанті реалізації винаходу мутації можуть бути введені випадковим чином вздовж всієї кодуючої послідовності або її частини, наприклад, шляхом мутагенезу, що насичує, та отримані таким чином мутанти можуть бути введені у зв'язуючі поліпептиди винаходу та скриновані на їх здатність зв'язуватися з бажаною ціллю. 0084 ЗАСТОСУВАННЯ 0085) В одному варіанті реалізації цей винахід пропонує способи діагностики та лікування станів, пов'язаних з СТІ. Використовувані в цьому контексті терміни "стан", "розлад" та "захворювання" відносяться до будь-якого нездорового або ненормального стану. Термін "пов'язані з СТІ стани" включає умови, розлади та захворювання, у яких СТІ забезпечує терапевтичний ефект. Термін "пов'язані з СТІ стани" включає умови, що характеризуються імуномодулюючою або запальною дією. Зокрема, термін пов'язані з СТІ стани включає панкреатит, включаючи гострий панкреатит та хронічний панкреатит, синдром системної бо запальної відповіді, гостру недостатність кровообігу (наприклад, викликану шоком),

дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові та синдром поліорганної недостатності.

Термін пов'язані з СТІ стани включає застосування для пацієнтів, що потребують хірургічної допомоги з високим ризиком. Термін пов'язані з СТІ стани включає інфекції легень, печінки, серця або нирок. Термін пов'язані з СТІ стани також включає важкий сепсис. Термін пов'язані з

СТІ стани також включає гостре пошкодження легень (ГПЛ), викликане вірусами атипової пневмонії або гострим респіраторним дистрес-синдромом (ГРДС). 0086) В одному варіанті реалізації винахід пропонує способи лікування станів, пов'язаних з

СТІ, що включають введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості, наприклад, фармацевтично ефективної кількості, розкритого химерного білка СТІ. У деяких варіантах реалізації винаходу стан особливо згадується в цьому документі.

І0087| Фармацевтичні композиції за даним винаходом отримані способом, добре відомим у цій фармацевтичній області техніки, та містять щонайменше один химерний білок СТІ відповідно до винаходу в якості активного компонента. Фармацевтичну композицію химерних білків СТІ, які застосовуються відповідно до цього винаходу, отримують шляхом змішування химерного білка СТІ, що має бажану ступінь чистоти, з необов'язковими фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами. Термін "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" відноситься до тих речовин, які, як правило, використовуються в приготуванні фармацевтичних композицій та повинні бути фармацевтично чистими та нетоксичними у використовуваних кількостях. Як правило, вони є твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який в сукупності може слугувати в якості наповнювача або середовища для активного інгредієнта. Деякі приклади фармацевтично прийнятних допоміжних речовин можна знайти в Кетіпдіоп'5 Рпагтасешіса! 5сіепсез апа їШте НапароокК ої РПпагтасеціїса! Ехсірієпів, включаючи розчинники, наповнювачі, носії, матриці з уповільненим вивільненням, стабілізуючі агенти, консерванти, розчинники, суспендуючі агенти, буфери, емульгатори, барвники, пропелленти, покриваючі агенти та інші. Загалом, для ін'єкції або внутрішньовенного введення химерні білки СТІ за даним винаходом знаходяться у вигляді ліофілізованих складів або водних розчинів.

Ї0088| Фармацевтично прийнятні допоміжні речовини є нетоксичними для суб'єктів у використовуваних кількостях і включають буфери, такі як фосфат, цитрат та інші органічні

Зо кислоти; антиоксиданти, включаючи аскорбінову кислоту та метіонін; консерванти (такі як хлорид октадецилдиметилбензиламонію; хлорид гексаметонію; хлорид бензалконію, хлорид бензетонію; фенол, бутиловий або бензиловий спирт; алкілларабени, такі як метил- або пропілпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; З-пентанол; та м-крезол); поліпептиди з низькою молекулярною масою (приблизно менше 10 залишків); білки, такі як сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін або лізин; моносахариди, дисахариди та інші вуглеводи, включаючи глюкозу, манозу або декстрини; хелатуючі агенти, такі як ЕДТА; цукри, такі як сахароза, маніт, трегалоза або сорбіт; солетворні протиїіони, такі як натрій; комплекси металів (наприклад, комплекси 2п-білка); та/або неіонні поверхнево-активні речовини, наприклад, ТМ/ЕЄЕМ М, РІ ЮКОМІС5 М або поліетиленгліколь (ПЕГ).

І0089| Фармацевтичні композиції, описані в цьому документі, також можуть містити більше однієї активної сполуки, тобто химерного білка, потрібного за конкретного показання, що підлягає лікуванню, переважно з доповнюючими видами активності, які не роблять негативного впливу один на одного. Такі молекули присутні в належній комбінації в кількостях, які є ефективними для використання за призначенням. 0090 Фармацевтичні композиції, які будуть використовуватися для введення іп мімо повинні бути стерильними або майже стерильними. Це легко досягається шляхом фільтрації через мембрани для стерильної фільтрації.

Ї0091| Химерні білки СТІ за винаходом вводяться суб'єкту, у відповідності до відомих способів, таких як внутрішньовенне введення у вигляді болюса або шляхом безперервної інфузії протягом певного періоду часу, внутрішньом'язової, внутрішньочеревної, внутрішньоцереброспінальної, підшкірної, внутрішньосиновіальної, внутрішньосуглобової або інтратекальної ін'єкції або інфузії або за допомогою місцевих або інгаляційних шляхів введення.

Внутрішньовенне або підшкірне введення химерного білка СТІ є найбільш прийнятним. 0092) Терміни "лікувати", "лікування" та "вплив" включають поліпшення умов, описаних у цьому документі. Терміни "лікувати", "лікування" та "вплив" включають всі процеси, що забезпечують уповільнення, переривання, затримку, контролювання або припинення стану, або прогресування умов, описаних у цьому документі, але не обов'язково вказує на повне усунення всіх симптомів або лікування цього стану. У цьому контексті терміни "лікувати", "лікування" та бо "вплив" припускають включення терапевтичного лікування таких розладів. У цьому контексті терміни "лікувати", "лікування" та "вплив" припускають включення профілактичного лікування таких розладів.

ЇО093| У цьому контексті, терміни "пацієнт" та "суб'єкт" включають людей та тварин, що не є людиною, наприклад, ссавців, таких як миші, щури, морські свинки, собаки, кішки, кролики, корови, коні, вівці, кози та свині. Цей термін також включає птахів, риб, рептилій, амфібій та подібних. Зрозуміло, що більш конкретним пацієнтом є людина. Крім того, більш конкретні пацієнти та суб'єкти є ссавцями, що не відносяться до людини, такими як миші, щури та собаки. 0094) Використовуваний в цьому описі термін "ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки, тобто химерного білка відповідно до винаходу, який при одноразовому або багаторазовому введенні дози лікує пацієнта, що страждає від зазначеного стану. Ефективна кількість може бути легко визначена практикуючим діагностом у якості медичного фахівця, такого як лікар або ветеринар, фахівцем у цій області техніки, із застосуванням відомих методів та шляхом спостереження результатів, отриманих за аналогічних обставин. Наприклад, медичний фахівець може почати з доз лікарського засобу, що використовується у фармацевтичній композиції, рівень яких нижче, ніж потрібно для досягнення бажаного терапевтичного ефекту, та поступово збільшувати дозу до досягнення бажаного ефекту. 0095) При визначенні ефективної кількості, дози, практикуючим діагностом розглядається ряд факторів, у тому числі, але без обмежень: вид хворого; його розмір, вік та загальний стан здоров'я; конкретний стан, розлад або захворювання; ступінь або ураження чи важкість стану, розладу або захворювання, реакцію окремого пацієнта; конкретну сполуку, що вводиться, тобто химерний білок; спосіб введення; характеристики біодоступності лікарського засобу, що вводиться; обрану схему прийому; застосування супутніх медикаментів; а також інші обставини, що мають значення. Конкретні кількості можуть бути визначені фахівцем у цій області. Не зважаючи на те, що ці дози засновані на середньому людському суб'єкті, що має масу від близько 60 кг до близько 70 кг, лікар зможе визначити відповідну дозу для пацієнта (наприклад, дитини), де маса виходить за межі цього діапазону ваги. 0096) Схеми дозування підібрані для забезпечення бажаної відповіді. Так, наприклад, може бути введена одноразова доза, в динаміці можуть бути введені кілька роздільних доз, або доза може бути пропорційно зменшена або збільшена, як вказується гостротою терапевтичної

Зо ситуації.

І0097| Парентеральні композиції можуть бути сформульовані в разовій дозованій формі для простоти введення та однорідності дози. Разова дозована форма в цьому контексті відноситься до фізично дискретних одиниць, придатних у якості одноразових доз для суб'єктів, які підлягають лікуванню; кожна одиниця містить певну кількість активної сполуки, тобто химерного білка, розраховану для забезпечення заданого терапевтичного ефекту, в поєднанні із заданим фармацевтичним носієм. 0098) Фармацевтичні композиції за даним винаходом переважно формулюють у вигляді разової дозованої форми, кожна доза, як правило, містить від 0,5 мг до близько 100 мг химерного білка СТІ за винаходом. Термін "разова дозована форма" відноситься до фізично дискретної одиниці, що містить певну кількість активного інгредієнта в поєднанні з відповідною фармацевтичною допоміжною речовиною, за допомогою якої одна чи більше форма використовується протягом всього режиму дозування для отримання бажаного терапевтичного ефекту. Одна або більше "разова дозована форма" може бути прийнята, щоб вплинути на дозування лікування.

Ї0099| Приблизний, не обмежуючий діапазон для ефективної кількості химерного білка СТІ, що використовується в цьому винаході, становить близько 0,1-100 мг/кг, наприклад, близько 0,1- мг/кг, наприклад, близько 0,1-20 мг/кг, наприклад, близько 0,1-10 мг/кг, наприклад, близько 0,5 мг/кг, наприклад, близько 0,3 мг/кг, близько 1 мг/кг або близько З мг/кг. В іншому варіанті реалізації винаходу химерний білок СТІ вводиться в дозі 1 мг/кг або більше, наприклад, в дозі 50 від 1 до 20 мг/кг, наприклад, в дозі від 5 до 20 мг/кг, наприклад, в дозі 8 мг/кг. Приблизний, не обмежуючий діапазон для ефективної кількості химерного білка СТІ, що використовується в цьому винаході, становить близько 1-500 мг/доза, наприклад, близько 1-100 мг/доза, наприклад, близько 1-50 мг/доза, наприклад, близько 1-10 мг/доза, наприклад, близько 1 мг/доза, або близько З мг/доза, або близько 5 мг/доза.

В одному варіанті реалізації винаходу химерний білок СТІ вводиться шляхом інфузії кожні З дні або щотижневою дозою від 10 до 500 мг/дозу. Таке введення може бути повторено в міру необхідності для підтримання бажаного терапевтичного ефекту.

ІО10О0І| В якості необмежуючих прикладів, лікування, у відповідності до цього винаходу, може бути забезпечене дозуванням химерного білка СТІ в кількості близько 0,1-100 мг/кг, наприклад, 60 0,5,0,9,1,0,1,1,1,5,2,3,4,5,6, 7,8, 9, 10,11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25,

26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 мг/кг у день, принаймні, один із днів; 1, 2, 3, 4, 5,6, 7,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 91, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 або 40 мг/кг, або в якості альтернативи щонайменше один раз у тиждень 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 мг/кг після початку

Б лікування, або в будь-якій їх комбінації. В якості необмежуючих прикладів, лікування, у відповідності до цього винаходу, може бути забезпечене дозуванням химерного білка СТІ в кількості близько 1-100 мг/доза, наприклад 1, 5, 10, 20, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100 150, 200, 250, 300, 350 або 400 мг/доза. Принаймні один раз у день 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 або 40 мг/доза після початку лікування, або в будь-якій їх комбінації. Принаймні в одному з тижнів 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 мг/доза після початку лікування, або в будь- якій їх комбінації.

ЇО101| Химерні білки СТІ за винаходом знаходять застосування в різних областях використання, включаючи лікування захворювань, пов'язаних з СТІ. Химерні білки СТІ за винаходом можуть знайти застосування при лікуванні захворювань із залученням імунної системи, аутоїмунних захворювань, запальних захворювань, післяопераційних запальних реакцій, асоційованих із лізосомою захворювань, захворювань згортання крові, захворювань, пов'язаних із протеазами та в якості допоміжної терапії під час операції.

Химерні білки СТІ за винаходом можуть знайти застосування при лікуванні панкреатиту (включаючи індукований ендоскопією панкреатит та гострий панкреатит), артриту, атипової пневмонії, синдрому системної запальної відповіді, гострої недостатності кровообігу, сепсису, гепатиту, апендициту, коліту, відмови органу, пошкодження органу (у тому числі підшлункової залози, нирок, легень), реперфузійного пошкодження, синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу, шоку, ішемічної травми, гострого пошкодження легень (у тому числі, викликаного гострим розшаруванням аорти), астми, запалення легень, пневмонії (у тому числі пневмонії, спровокованої штучною вентиляцією легень), дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ), гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС) та синдрому системної запальної відповіді.

ІО1021| Химерні білки СТІ за даним винаходом можуть знайти застосування при інгібуванні

Зо протеаз, у тому числі серинових протеаз, у тому числі, трипсину, хімотрипсину, тромбіну, калікреїну, плазміну, еластази, катепсина, ліпази, гіалуронідази, факторів ІХа, Ха, Хіа та ХІа, та еластази поліморфноядерних лейкоцитів.

ІЇО1О3| Химерні білки СТІ за даним винаходом можуть знайти застосування у пригніченні прозапальних медіаторів, таких як цитокіни, альфа-фактор некрозу пухлини, інтерлейкін-1, -1рД, - 4, -6 та -8, -10 та хемокіни.

ІО104ї Химерні білки СТІ за даним винаходом можуть знайти застосування у лікуванні раку, у тому числі запобіганні інвазії пухлини та метастазуванні, зміні темпів апоптозу, а також зниженні втрати функції нирок при лікуванні цисплатином.

ІО105І| Химерні білки СТІ за даним винаходом можуть знайти застосування для лікування

СНІДУ, у тому числі і в якості додаткового лікування.

І0106| ПРИКЛАДИ

І0107| Нижче наведені приклади конкретних варіантів реалізації цього винаходу. Приклади представлені тільки з ілюстративною метою та жодним чином не призначені для обмеження обсягу цього винаходу. Були докладені зусилля для забезпечення точності по відношенню використовуваних чисел (наприклад, кількості, температури і т. д.), але, звичайно, повинні допускатися деякі експериментальні помилки та відхилення. При практичній реалізації цього винаходу застосовують, якщо не вказано інше, традиційні методи хімії білків, біохімії, технології рекомбінантної ДНК та фармакології, що відповідають цій області техніки. Такі технології докладно описані у літературі. Див., наприклад, Т.Е. Стеідпіоп, Ргоїеіпе: Зігисіиге апа Моїесшіаг!

Ргорегіїез (МУ.Н. Егеетап апа Сотрапу, 1993 рію); А.Г. Геппіпдег, Віоспетівігу (УМогій Рибіїзпегв,

Инк.); затьгоокК, та співавт., МоІесшаг Сіопіпд: А Гарогагу УМапиа! (2-е видання, 1989 рію);

Меїйпод5 Іп Еплутоїоду (5. СоіоулЛоК апа М. Каріап ред., Асадетіс Ргез5, Інк.); Кетіпдоп'5

Рпагтасецшііса! бсівєпсез, 18-те видання (Істон, Пенсильванія: Маск Рибіїєпіпд Сотрапу, 1990 рік); Сагеу апа Зипабегуд Адмапсейд Огдапіс Спетівігу 3-тє вид. (Ріепит Ргев55) Мої5 А апа В (1992 рію).

І0108)| ПРИКЛАД 1: Конструювання векторів ДНК, що кодують химерні білки СТІ.

ЇО109| Методи здійснення молекулярної біології відомі у цій області техніки і їх можна знайти, наприклад, у МоїЇесшіаг Сіопіпд: А Іарогаїогу Мапиа! 4-е видання (Міспеа! Сгееп апа щдозери Затбгоок, Соїа бргіпд Натог Ргезв, 2012 рію).

ІЇО110| Ген, кодуючий СТІ-Ес1, був замовлений з використанням сервісу генного синтезу

СепеАгі з оптимізованими кодонами з компанії Лайф Технолоджіс (Карлсобад, Каліфорнія).

Послідовність білка, як зазначено у 5ЕБО ОО МО: 1 з сигнальним пептидом,

МОаМу5СПІ РІ МАТАТОМУН5, доданим для секреції. Фігура 1 ілюструє загальні області СТІ, що використовуються у злитті. Ген, кодуючий СТІ-Рс1, лігувався у експресійний вектор ссавців.

Експресійні вектори ссавців, відомі у цій області техніки, включно з векторами рзесТад2/Нудго

А, рсрмМАЯ4 та рсерМАб (Лайф Текнолоджіс, Карлобад, штат Каліфорнія). Вектор розщеплювали ферментами рестрикції Ніпа ПШ-НЕ та ЕсоКІ від Нью Інгленд Біолабс (МЕВ). Цей фрагмент лігувався у вектор експресії, що забезпечує стійкість до карбеніциліну, та був розщеплений тими ж двома ферментами рестрикції. Вектор: у лігуванні було використано молярне співвідношення 1:3. Лігована ДНК трансформувалася у 10-бета хімічно компетентні клітини Е. соїї з МЕВ, та висаджувалася на планшетах ІВ-карбеніцилін для зростання протягом ночі. Колонії вирощуються протягом ночі на ЛБ з карбеніциліном, та мініпрепаративна ДНК отримується з використанням набору Оіадеп'є ОІА:ргер Зріп Міпіргер (Кайаген, Хільден, Німеччина). Потім ДНК секвенується з використанням сервісу по секвенуванню ДНК від Віо Арріїєй Тесппоїіодієв оїпі (ВАТУ, Сан-Дієго). Колонія з перевіреною послідовністю перевірялася, потім вирощувалася у ЛБ середовищі з карбеніциліном для очищення ДНК з інструментом ВепспРго 2100 та МахіСага від

Лайф Текнолоджіс.

Ї0111| ПРИКЛАД 2: Конструювання векторів ДНК, що кодують варіанти химерних білків СТІ-

Ес.

ІЇО112| Список ЗЕО ІЮ МО:1-28 ДНК та білкових послідовностей деяких химерних білків СТІ-

Ес. Такі химерні білки СТІ містять модифікації, які змінюють ізотип Ід, лінкери, домен СТІ, порядок домену СТІ та Ес (М- або С- кінцевий), види СТІ, види Ес, старт/стоп залишки СТІ, приєднання цукру, сайти чутливості до протеази та ефекторну функцію Ес. Деякі білки СТІ-Ес зображені на Фігурах 2 та 3. Химерні білки СТІ-Ес, що містять три амінокислотні модифікації у зег (401 Есз5ег, С1545/Р1725/Р2655) містять мутації, які змінюють утворення дисульфідного зв'язку та функції Есук. 0113) Створення експресуючих конструкцій СТІ-Ес 0114) Нуклеотидні послідовності СТІ (наприклад, дикого типу, 510А та варіанти К215 К225) та людські домени ЕсЗ5ег були кодон-оптимізовані для експресії клітинами СНО та синтезовані за допомогою Лайф Технолоджіс (Карлобад, Каліфорнія). Наступні конструкції були створені у експресійному векторі СНО шляхом збірки доменів СТІ та БсЗбег за допомогою способу клонування без лігази та послідовності (зедоепсе апа Ідакоп-іпаерепаепі сіопіпуд (5 ІС)) (Гі та

ЕПедде 2007 рік Маїшге Меїйодз 4 (3): ст. 251-256): СТІ-РсЗ5Зег, СТІ 510А-РсЗзЗег, СТІ К215

К225-Ес35ег, СТІ т2-Есззег, СТІ І 1-РсзЗзег, СТІ І2-ЕсЗзег (Фігура 4А). Збірка ДНК на основі

ЗИС була здійснена шляхом змішування продуктів ПЛР лінеаризованого вектора (30 нг), СТІ (100 нг) та ЕсЗБег (100 нг) з відповідними "липкими" послідовностями для гомологічної рекомбінації ДНК-Т4 полімеразою (0,5 І) в об'ємі 5 мкл, що містить МЕВийег 2 та БСА (Нью

Інгленд Біолабс). Після 30 хвилинної інкубації при кімнатній температурі, екзонуклеазна активність ДНК-полімерази Т4 припинялася додаванням 2 мМ дЦТтФ. Після цього була зроблена гомологічна рекомбінація іп міго за допомогою температурного перепаду від 75С до 37С впродовж 30 хвилин. Реакційна суміш, що містить зібрану ДНК, була хімічно перетворена у

ТОРІО БЕ. соїї (Інвітроген) та висіяна на ЛБ-агар, що містить карбеніцилін. Відкриті рамки зчитування для інших конструкцій (СТІ т'!-ЕсЗ5ег, СТІ а1-Рсз5ег, СТІ а2-гсзЗзег, СТІ І 3-ЕсЗ5етг,

СТІ-Ес Іда2, ЕГс35е!-СТІ та мишачих СТІ-миша Ідс1) були кодон-оптимізовані та синтезовані у вигляді химерних конструкцій. Ці конструкції були клоновані в експресійному векторі з використанням методу 5ІІС, як описано вище (Фігура 4Б). Послідовності ДНК всіх 13 конструкцій у векторі були перевірені секвенуванням ДНК за Сенгером.

Ї0115| ПРИКЛАД З Експресія злиттів СТІ-Ес у клітинах СНО. 0116) ДНК-вектор, кодуючий СТІ-ЕсС1, стабільно трансфікувався в клітини СНО-5 з використанням Інвітроген Егеезіуе МАХ Кеадепі. Змішані культури висівалися в Т-колби та відбиралися з використанням СО СНО, доповнених різними концентраціями метіонін сульфоксиміна (М5Х) у діапазоні від 50-100 мкМ. Після того, як культури були відновлені після відбору, вони були розмножені для виробництва та кріоконсервації. Численні партії продукції були зроблені для підтримки тестування іп міго та іп мімо. Виробничий процес складає 10-14 днів підживлюваної культури з використанням СО Ропісно, со ЕпПісіепі Реєй В та СО Енісіепі

Ееей С від Інвітроген. Обсяги виробництва варіювалися від 1 літра до З літрів, та культури збиралися центрифугуванням при 3500 оборотах на хвилину упродовж 1-2 годин із подальшою стерильною фільтрацією супернатанту і отриманий клітинний супернатант використовувався в бо очищенні.

0117) ПРИКЛАД 4: Очищення химерних білків СТІ-Ес.

ІО118|Очищення 2-х партій СТІ-Єс1ї було зроблено шляхом використання 2,3 літрів кондиціонованого середовища клітин СНО з експресованим СТІ-РсС1ї з 30 мл мАт білка А обраним Їх (Джи! Хелсекеа), врівноваженого у 25мМ тринатрійцитрату рН 8,1, 125 мМ Масі.

Колонку промивали 2-мя обсягами колонки (60 мл) 25 мМ тринатрійцитрату рН 8,1, 125 мМ масі, а потім 2-мя обсягами колонки (60 мл) 25 мМ тринатрійцитрату рН 8,1, 2000 мМ масі.

Після цього колонка врівноважувалася 2-мя обсягами колонки (60 мл) 25 мМ тринатрійцитрату рН 8,1, 125 мМ Масі. СТІ-Рс1 елюювався 7-ма обсягами колонки (210 мл) градієнтом до 100 95 рН 25 мМ лимонної кислоти рН 2,9, 125 мМ масі. СТІ-Рс1 елюювався у вигляді двох піків, широкого, фланкуючого піку за приблизного рН 5,5 та більш різкого піку за приблизного рН 3,5.

Після цього концентрований СТІ-Ес був замінений буфером у кінцевий буфер ТВ5, рН 7,4 (25

ММ Тріс, 130 мМ Масі, 2,7 мМ КСІ, рН 7,4) з використанням концентруючих центрифуг Амікон

Ультра з ЗОК М.М/.С.0О. Очищені виходи білка показані в ТАБЛИЦІ 1, білок зберігається при - 80"С для подальшого використання.

ТАБЛИЦЯ 1 азва піка продукт конц. | продукт Вихід - завантаження (мл) Вихід (95) й (мг/мл) (мг) білка (Піко-їпартїї | 40 | їй | 150 | 72 | 68 (

І0119| ПРИКЛАД 5: Експресія та очистка додаткових химерних білків СТІ-Ес.

ІО120О| У день трансфекції клітини СНО були підраховані та висіяні з щільністю 2,2х1076 живих клітин/мл у 90 95 від загального обсягу - 900 мл та вирощені у колбах, що струшуються за температури 33 "С до трансфекції. Заморожена ДНК розморожувалася та додавалася до ПЕЇ (Поліеєтиленімін-катіонний полімер) та АКТ. ДНК додавалася на рівні 0,625 мкг/1 млн клітин. Для 1 л клітин необхідно 1,25 мг. 90 95 від загальної доданої ДНК є ДНК інтересу - 1,125 мг. Решту 10 95 становив АКТ (кодує анти апоптозний білок) - 0,125 мг. ПЕЇ додається на рівні 2,5 мкг/1 мільйон клітин. Для 1 л трансфекції це становило 5 мг. Розчин ПЕЇ додається до розведеної

ДНК та інкубується за кімнатної температурі упродовж 15 хвилин перед додаванням комплексу

ДНК у клітини.

ІО121| Культури вирощуються при 33"С, 5 95 02 та 125 об/хв. Від 1 до 4 годин після трансфекції додається 0,6 мМ вальпроєвої кислоти. Для трансфекції 1 л це становило 2 мл 300

ММ стоку. На 1-й день додавалося 1:250 антиагрегаційного агента, тобто 4 мл/1 л та 15 95 об/об

СО Ейісіепі Реєй С, тобто 150 мл/1 л. На 5-й день та 9-й день додавалося 15 95 СО ЕнНісіепі

Ееєа С.

ІО122| Супернатанти клітин збиралися на 14-й день, клітини підраховувалися та визначалися білкові титри. Клітини осаджувалися центрифугуванням при 3000 об/хв упродовж 30 хвилин за температури 4"С. Супернатанти фільтрувалися через 0,2 мкм фільтр та зберігалися при 4"С або у замороженому стані при -207С.

ІО123| Очищення химерних СТІ-Ес було зроблено за допомогою хроматографії Білка А. 200 мл супернатанту культури клітин змішувалися з 2 мл з гранул сефарози з Марзеїесї зиге Білком

А та струшувалися упродовж ночі за температури 4"С. Суміш гранул потім центрифугувалася у пробірках на 50 мл при 1200 об/хв упродовж 5 хвилин, та супернатант видалявся. Гранули поміщають в колонку та тричі промивають буфером для зв'язування (Біо Рад, Геркулес,

Каліфорнія). Злиття СТІ елюювалися з 8 мл МАРЗ5З ІІ буфера для елюції (Біо Рад, Геркулес,

Каліфорнія). Додавалися 2 мл розчину нейтралізації (1 М Тріс-НСЇІ, рН 8). Потім зразки були замінені буфером на 25 мМ цитрат, 125 мМ Масі, рН 5,5 шляхом багаторазового концентрування та розведення буфера з використанням форм Амікон Центріфужал (ЗОМУУСО, 15 мл, Мійроге). На Фігурі 9 наведені результати очисток різних химерних білків СТІ.

І0124| ПРИКЛАД 6: Інгібування протеаз за допомогою химерних білків СТІ (0125) п мйго ферментативний Аналіз на Інгібування Трипсину за допомогою химерного білка СТІ-Ес

ІО126)| Розчини СТІ-Ес1 за різних концентрацій (200 нМ кінцева концентрація) готуються в 50

ММ НЕРЕЗ, 150 мМ Масі, 20 мМ Сасі?2 та 0,01 95 Вгі)ї І23, рН 7,4. Аналізи активності проводяться в 384-лункових планшетах Сгеіїпег із комірками зменшеного обсягу. Всі етапи проводяться за температури навколишнього середовища.-

ІО127| Людський панкреатичний трипсин (кінцева концентрація 1,5 нМ) (Афенс Ресьорч енд

Текнолоджі, Інк) додавався до розчинів, потім попередньо інкубувався з тестованим СТІ-Ес протягом 15 хвилин. Далі ініціювалася реакція з 100 мкМ (кінцева) субстрату М-бензоїл-ї - аргінін-7-амідо-4-метилкумарін гідрохлориду БІСМА В7260-25М0. Загальний об'єм реакційної суміші становив 20 л. Активність трипсину визначалася за допомогою флуоресценції.

Наприклад, інтенсивність флуоресценції визначалася в кінетичному режимі над вікном від 30 до 60 хвилин на ВМО РНЕКАб5іаг ЕЗ або РНЕКА5іаг ріи5 з використанням довжини хвилі збудження 370 нм та довжини хвилі емісії 470 нм. Активність трипсину була лінійно пропорційною до зміни флуоресценції, що спостерігається (кінцева - початкова). Відсоток інгібування трипсину за цієї концентрації СТІ-Ес був визначений наступним чином:

ІО128) Відсоток інгібування - 100 " (1-(Рї - Ер)ХРп - Ер)))

ІО129)| Де: Рі є спостережуваною флуоресценцією за цієї концентрації СТІ-Рс, що тестується.

ІО1ЗО|ЕБр є спостережуваною флуоресценцією позитивного контролю, тобто середнім значенням від 2 до 6 аналізів за відсутності трипсину.

ЇО131| Рп є спостережуваною флуоресценцією негативного контролю, тобто середнім значенням від 2 до 6 аналізів трипсину в присутності лише наповнювача. 01321 ІК5О (молярна концентрація сполуки, тобто химерного білка, яка викликає 50 95 -ве інгібування) сполуки, що випробовується, тобто химерного білка, розраховувалася за допомогою рівняння нелінійної апроксимації кривої за методом найменших квадратів Відсоток інгібування - Низ ж (Вершина-Низ)/14-(ІК5О/ЛСТІ-Ес|)"Пагорб))). Усередині панелі СТІ-Ес був включений один позитивний контроль. Як показано на Фігурі 5, людський СТІ має ІК 50 - З НМ. 0133) Вимірювання інгібування інших протеаз за допомогою СТІ-Ес1 також вимірювалося в

Реакшн Байолоджі Корпорейшн (Малверн, Пенсильванія). Фігура 6 ілюструє СТІ-ЕсС1 інгібування хімотрипсину. На Фігурі 7 наведені інгібуючі константи СТІ-Ес1 для різних протеаз. СТІ-Ес1 помірно інгібує хімотрипсин та плазмін і демонструє слабке інгібування каспази-1, катепсина С та папаїну.

І0134| ПРИКЛАД 7: Клітинні ефекти лікування химерними білками СТІ 0135) Інгібування СТІ-Ес1 вивільнення цитокінів вимірювалося в клітинному аналізі. Клітини

ВЕАЗ5АІ2В висівалися з щільністю 20,000 клітин/лунка в 96-лунковий планшет та культивувалися з

Зо використанням набору ВЕСМ Вшийеї (Лонза) у СО2-інкубаторі. За 24 години культуральне середовище замінювалося звичайним середовищем ОМЕМ для голодування та клітини культивувалися протягом ночі. Потім клітини інкубувалися у свіжому пласкому ОМЕМ, що містить 100 нМ трипсину з різними концентраціями СТІ сечі людини або рекомбінантних білків

СТІ-ЕС1. Через 8 годин збиралися культуральні супернатанти, і рівні білка ІЛ-6 оцінювалися з використанням людського ІЛ-6 Опозеї (Ар енд Ді Сістемс). 0136) Результати демонструють, що обидва СТІ та СТІ-Рс зменшували трипсин-індуковане вироблення ІЛ-б6 у клітинах ВЕАБЗ2В. Як проілюстровано на Фігурі 8, інгібування було дозозалежним від значень ІК5О 0,40 та 0,41 мкг/мл, відповідно.

І0137| ПРИКЛАД 8 0138) Вимірювання стабільності молекул СТІ-Ес - Теплова денатурація

ІЇ0139| Експерименти проводилися з метою визначення термостабільності та стабільності в режимі реального часу. Всі молекули демонстрували активність в інгібуванні трипсину.

Термостабільність вимірювалася за допомогою диференціальної скануючої калориметрії на калориметрі Місгоса! МР-О5С. Зразки готувалися в концентрації 1 мг/мл та буферизувалися в 0,25 мМ Тріс рН 7,4, 0,13 М Масі та 0,0027 М КС. Зразки нагрівалися від 257"С до 1107 зі швидкістю 2007С на годину. СТІ-Рс1 порівнювалися з Номером Публікації Заявки СМ 103044554

А, 5ЕО ІО 2 та 6, який містить Ідс2 або домен Ес Ідс1, відповідно. Результати представлені в

Таблиці 8.

ТАБЛИЦЯ 8

ПРИКЛАД 9 0140) Вимірювання стабільності в режимі реального часу

Ї0141| Вимірювання стабільності в реальному часі проводилося шляхом інкубування ЗЕО ІЮ

МО:1 (СТІ-Ес1ї) або СМ 103044554 А, 5ЕО ІЮ5 2 або 6 за температури 2-87С та 40"С протягом 0,

2 та 4 тижнів у буфері ТВ5, рН 7,4. Формування високомолекулярних та низькомолекулярних сполук визначалося за допомогою хроматографії витиснення (ЗЕС) та візуалізувалося за допомогою електрофорезу в поліакриламідному гелі (ПААГ). Концентрація кожного СТІ-Ес також контролювалася шляхом визначення оптичної щільності розчину при 280 нм (А280), з використанням коефіцієнтів екстинкції що визначаються складом білка. При аналізі за допомогою 5ЕС молекули СТІ-Рс виробляють два піки, що частково перекриваються. Площа піку у відсотках у кожному зразку СТІ-Ес, що виміряна за допомогою 5ЕС, наведена в Таблиці 9 у момент часу - 0 тижнів, 2 тижні та 4 тижні. Також показана відсоткова зміна концентрації, виміряна при А280 (95 А (мг/мл)) в момент часу - 2 тижні та 4 тижні. Початкова концентрація ТО кожного зразка СТІ-Рс1 становила - 33,5 мг/мл, СМ 103044554 5ЕО ІО МО:2 - 8,5 мг/мл, СМ 103044554 5БО ІО МО: 6 - 5,6 мг/мл. Мінливість З 956 є характерною для 5ЕС та 15 95 для окремих вимірювань УФ. Аналіз ПААГ показав, що кожна молекула СТІ-Ес демонструє спектр компонентів, очікуваний для повнорозмірного СТІ-Ес.

ТАБЛИЦЯ 9. дод дод тижнів 2 тижні 4 тижні й й 2 тижні 4 тижні

Бббют МИ чен) 000 ЖИ ренелен

ЗЕО Ю МО: Пік2 64,3 95 даних

СТІ-Рс1 . .

Пік! 36,2 95 Пік! 36,1 95 о о при 2-8"С

СТІ-Рс1 . .

Пік! 37,1 95 Пік! 36,8 95 о о при 407С

Пік!

СМ 103044554 А 5ЕО І 2 зоб е Немає даних | Немає даних даних Немає дани 69,4 95

СМ 103044554 А 5ЕО Ір 2 Пік! 29,0 965 Пік! 31,5 95 о о

СМ 103044554 А 5ЕО Ір 2 Пік! 28,2 965 Пік! 30,3 95 о о

Пік2 63,4 95 даних

СМ 103044554 А 5ЕО ІЮ 6 Пік1 34,8 90 Пік! 36,4 95 о о

СМ 103044554 А 5ЕО ІЮ 6 Пік1 33,9 90 Пік! 34,5 95 о о

ПРИКЛАД 10. 01421 Тестування інгібування комплементу іп мімо. 0143) Вплив СТІ-Рс1 (5ЕО ІО МО/:1) на систему комплементу було виміряно іп мімо. Самки мишей СЗп/Не) були придбані у компанії даскбоп І арогаїогіеєє. Тваринам вводили дозу відповідно до схеми досліду Таблиці 10. Тваринам робилася в/б ін'єкція (100 мкл/миша) по закінченню 15 хвилин після введення дози з ЛПС у нульовий момент часу. Тварини були вбиті передозуванням СО2 по закінченню 2-х та 4-х годин після ін'єкції ЛПС, кров збиралася шляхом пункції серця. Кров переносилася в мікропробірку для відділення сироватки та залишалася для згортання за кімнатної температури протягом 30 хвилин. Згодом мікропробірки центрифугувалися при 12000 об/хв протягом 5 хвилин, сироватка видалялася та аліквотувалася в 9б-лунковий планшет. В якості позитивного контролю використовувалося З мг/мл розмаринової кислоти у фізіологічному розчині. 96-лунковий планшет заморожувався при -2076С.

Зразки сироватки аналізувалися на вміст Сб5а за допомогою диозеї. Статистична значущість визначалася з використанням графічного програмного забезпечення Ргізхт, впливи вважалися

Зо статистично значущими при р « 0,05. Як проілюстровано на Фігурі 10, ЗЕО ІЮ МО (СТІ-Ес1) значно знижує С5а при дозі 20, 50 та 100 мг/кг через 4 години після введення ЛПС.

ТАБЛИЦЯ 10

Схема досліду (СТІ-Ес1 є 5ЕО 10:1)

Об'єм (мл / кг) Стиму- введення ЛПС (в/б) 1 іннашжний.7//7/7/7///// ЇЇ ЇЇ Г111717С1711171717171711111171171711 в 2 |Меп-люд.//////// | - | - | 10 |в«ж | ЗОмкг | 03 | 8

СТІ -2 год БО | 5О | 10 |в | Зомж | 03 | 8 маси тіла 75 о менсяюдо 332031 -1..-110 вів | Зомю 0818 маси тіла мг/кг маси тіла мг/кг маси тіла мг/кг маси тіла маси тіла

ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ

ЗЕО ІЮ МО:1 СТІ-Ес 1 Послідовність Білка

АМІ РОЕЕЕВЗОССИОЇ МТЕМТККЕО5СОЇ аМ5АСРОМОаМТ5АМЕУМаИтЗМАСЕТЕОМСОСМОаМ

СММЕМТЕКЕСІ ОТСВТУААСМІ РІМВОРСВАРІОЇ МАЕ АУКОаКСМІ ЕРМОССОСМОаМКЕМЕКЕС

ВЕМСОаУРОарарЕЕ аБасСОСаОкКТНТоРРСОРАРЕГ ЇЇ СОРБОМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММО М

ЗНЕОРЕМКЕММ УМрРаТмМЕМНМАКТКРАЕЄЕОММО т УВУМ5МІ ТМ НОВУ МЕОКЕМКСКУ5МКАЇ РАРІ

ЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОТАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О 5ОаБЕБР ЗК ТМОКБАМОССММЕЗСВУМНЕАЇ НМНУТОКОБІ 5І Ра 5ЕО ІЮ МО:2 СТІ-Ес 1 Послідовність ДНК астатастасСссСстТоАапАдАдаАХдасААд,аасттаавоавАасасССАасСстатаАССаААатТаАсСс

ААпАААдпдапАстстассаастачастАстотассвассстатАтаасСАТаАССТоССцаИТт

АСТТСТАСААСОЯаСАССТоСАТОСОССсТаСаАаАСАТТсСАатТАсаасаасСстТасСАТИСИасСААСаИ

ССААСААСТТТатаАСАпАдаАААдпАаатасстСАаАССТасСАаААсСса ТтавсСасстатААССТ асСстТАТССТаСОСОСаАсСсСсТатсааасСсСТТТАТССАЛАОСТО ТОСОИаСсСсттОаАСсасСсСсаТтадАаас

САДАТОСЯаТаСсСтТИаттоССсСстТАТОССЯВаСТасССАайацпАААТаСАААСААаТТСтТАСТОСИаАСААА вААТасСсаСасАХатастатаасатасСасваСаАасасаааАтадаспААстастаааАтТоА,васСоа сеааАдааСаАСААпАСССАТАССТатоСсАССТТЯСССсСТаСсСсСсСсСсаАд,астастасасадааАсСстТо тата СсстТатСсСсССССАААаСССААапСАСАСССТаАТаАТСТоССОапАССССтТаААатТаАСс тасатастеааставАТаТататссССАСсадааАТССОпААаТаААаТТСААТттааТтАСсатапАсцас аТапААдаТаСАСААСаССААпАССААдаСССАпАаАспААСАСТАСААСТОСАССТАССИаваа та ататосстастадссатастаСАССАааАТТааСТаААСасйСАААСАаТАСААаТаСААааТтТат

ССААСААДВСаИТссстасстасссСсССАТСОААААСАССАТСТОСААааССАд,аавасССАассссвося

ААССССАЧИаТатАСАСАСТаСССССтТАаССапйаААСАпАТаАСАААпААССАсаИаТтатссСстаАс статстсатТаААапОаАТСТАССССТоСаАТАТСОЯССЯТапААтТаааАаТСсСААасаасСАасСстТ

САСААСААСТАСААаАССАСССССсоСстаТтаставйАСТоСаАСаасСТСАТТСТТССТатАСТОСА дастТАСсАсТапАСАХатосСсаатасСАаСАасасайаСААсататсстосТастоСаТтаАТаСАСОа

Ко) АчваСсСсСстТасСАСААССАСТАСАСССАсСААХИ,а тОосстаТатосталассссцвас

ЗЕО ІЮ МО:З СТІ-Ес ІдС1 З5ег Послідовність білка

Амірдеєеедзддадіміеміккеазсдаідузадрстдтівгуї упдізтасеїйдуддастдпаппіміеКесідіспиааспірімг дрсгаййдіжатахкоКсмиїруддсадпапкКтузеКестеусдурааддавеєеіІгеркз5закіпїсррерареї дм їрркркайтів премісуумамзпедрехкіпуумадмемнпакікргеєдупвіугуувміміпдампоКеуксКизпКаїразіеКіізКакадргера муйПррзтеетікпам5ПсімКоїурзаїамежезпадреппукйррмідзадзтузкимакзгиддупмізсзмтеаіІпппутакві вівра

ЗЕО ІЮ МО:4 СТІ-Ес ІдС1 З5ег Послідовність ДНК

Ссідсідссісаддаададдааддсісюдсададассадсісдідассдаадідассаадааадададасіссідссадсідда сіасісідссддессндіаїдддсаюдассісссддіаснсіасаасддсассіссаддссідсдадасанссадіасддсдасідсаща дсаасддсаасаастодідасададааададідссідсадассідсадаассдуіддссдссідіаассідссіаїсцідсддаддасссвді сдддссШаїссадсідідддссіїсдасдссддаадддсаааідсодідсіднесссіаддсоддсідссадддаааддааасааднсї асіссдадааадааїдссдсдадіасюіддсдідссаддсдасаддддаюдадааасідсідсдддадсссаааїснссдасаадасс саїассідіссассіїдсссідсссссдадсідсітддадоайссісідідНссідіїссссссааадсссааддасасссідаїдаїсісссо дассссідаадідассідсоіддідадцоаїдщісссасдаддаїсссдаадідаадійсаанддіасдіддасоадсоідчдаадідсаса асдссаадассаадсссадададдаасадіасаасіссассіассдда(дддщіссоідсідассоідсідсассадданддсдаасо дсааададіасаадідсааддідіссаасааддсссідссідссіссаїсдаааадассаісіссааддссаадддссадссссдддаа ссссаддідіасасасідсссссіадссдддаададаїдасааадаассаддідієссюассідісісдадаадодайсіассссіссда іїаїсдссдддаацдоададіссаасддссадссідадаасаасіасаадассасссссссідідсіддасіссдасдудсісайснесідіа сіссаадсідасадіддасаадісссддіддсадсадддсаасдущднсіссідсіссудідаїдсасдаддсссідсасаассасіасассс адаацдісссідісссідадссссддс

ЗЕО ІЮ МО:5 СТІ-Ес Ідс2 5ег Послідовність білка

Амірдеєеедзддадіміеміккеазсадаідузадрстдтівг у упдізтасейдуддстапдппімекесідіспуааспірімт дрсгаййдіжатахкоКсмиїруддсадпапКтузеКестеусдураддаеєеіІїкзсмесррсраррчиадрзміПрркрКкайтізпре місумумахзпедреудіплуухадтемуппакікргеедіпоНуузмиипаЯміпокеуксКУизпКкаїІраріекіізКІКддргераму!ї! ррогеетікпдузпсімкатурзаіїамежезпддреппукірртідзадзтузкимакзпиддупмізсзмтпеаіНп пута рок

Зо

ЗЕО ІЮ МО:6 СТІ-Ес Ід02 5ег Послідовність ДНК

Ссідсідссісаддаададдааддсісюдсададассадсісдідассдаадідассаадааададдасіссідссадсюда сіасісідссддессНдіаїдддсадассісссодіаснсіасаасудсассіссаддссідсдадасайнссадіасадсддсідсаїда дсаасддсаасаастодідасададааададідссідсадассідсадаассдуіддссдссідіаассідссіаїсцідсддаддасссвді сдддссШаїссадсідідддссіїсдасдссддаадддсаааідсодідсіднесссіаїддсдасідссададдаааддааасааднсі асіссдадааадааїдссдсдадіасідддсоїдссадасдасдаддаїдаддаасідсідсддаааіссю| дісдадідсссассодід сссадсассассідддсаддассдісадісносіснссссссаааасссааддасасссісадаїсісссоддассссідаддісасаю саддіддддасдідадссасдаадассссдаддіссаднсаасіддіасдюдасддсаддаддіодсаїаадссаадасааадсс асдддаддадсаднсаасадсасдйнссдідіддісадсдіссісассдісдідсассаддасіддсічаасддсааддадіасаадідс ааддісіссаасаааддссісссадсссссаїсдадаааассаісіссаааассааадддсадссссдадаассасаддщіасасссї дсссссаїсссдддаддададассаадаассаддісадссідассідссіддісаааддснсіассссадсдасаїсдссодсвавід даададсааі(ддддсадссуддадаасаасіасаадассасассісссаїдсіддасіссдасддсісснейссісіасадсаадсісасс діддасаададсададдсадсаддадаасціснсісадсіссодаїдсададосісідсасаассасіасасасадаададссісі сссідісіссдддіааа

ЗЕО ІЮ МО:7 СТІ-Ес Ідс2 Послідовність білка

Амірдеєеедзддадіміеміккеазсадаідузадрстдтівг у упдізтасейдуддстапдппімекесідіспуааспірімт дрсгаййдіжатахкоКсмиїруддсадпапКтузеКестеусдурдаддаеєеіІїКкссмесррсраррчиадрзміПрркрКкайтізпре місумумахзпедрехудіплухадтемппакікргеєдіпзНииузм му пддміпаКеукскизпКаїраріекіізкІікадргерамуї! рротеетікпду5їсімкоїтурзаіїахежмезпдареппуктрртіазадзтузкимМакзииддадпмізсзмтпеаІНпппуїаквівів рок

ЗЕО ІЮ МО:8 СТІ СТІ-Ес Ід02 Послідовність ДНК

Ссідсідссісаддаададдааддсісюдсададдссадсісаідассодаадідассаадааададдасіссідссадсідад сіасісідссддессНдіаїдддсадассісссодіаснсіасаасудсассіссаддссідсдадасайнссадіасадсддсідсаїда дсаасддсаасаастодідасададааададідссідсадассідсадаассдуіддссдссідіаассідссіаїсцідсддаддасссвді сдддссШаїссадсідідддссіїсдасдссудідаадддсаааідсодідсіднесссіаддсоддсідссадддаааддааасааднсї асіссдадааадааїдссодсдадіасідддсодідссадасдасдаддаїаддаасідсідсддааацна дісдадідсссассодїід сссадсассассідддсаддассдісадісносісцссссссаааасссааддасасссісадаїсісссоддассссідаддісасаюд бо саддіддддасдідадссасдаадассссдаддіссадіїсаасіддасодддасддсаддаддідсаіааїддссаадасааадсс асдддаддадсаднсаасадсасдйнссдідіддісадсдіссісассдісдідсассаддасіддсічаасддсааддадіасаадідс ааддісіссаасаааддссісссадсссссаїсдадаааассаіїсіссаааассааадддсадссссдадаассасаддщдіасасссії дсссссаїсссдддаддададассаадаассаддісадссюдассідссіддісаааддснсіассссадсдасаїсдссоїдадчід даададсааі(ддддсадссуддадаасаасіасаадассасассісссаїдсіддасіссдасддсісснейссісіасадсаадсісасс діддасаададсадаіддсадсаддадаасдіснсісадсіссодаїдсащдадаодсісідсасаассасіасасасадаададссісі сссідісіссдддіааа

ЗЕО ІЮ МО:9 СТІ-Ес ІдДО1 З5ег 510А Послідовність білка

АмірдеєеедаддадімієміккедзсдЯідузадрстотівгуїупдізтасенНдуддстдпдппімекКесідіснмааспірімг одрсгаїйдіжагдамхкаксмрудасддпудпктузеКестеусдурдддаееїІгеркззакіпісррсрареїїдаззміїрркркантів премісууухахмзпедреукКІплуухадмемппакіКргеєдупвіугууивзмімІпдаміпдуКкеуксКизпКаїразіекіізКакодргера муйПррзтеетікпам5ПсімКотурзаіїамежезпддареппукрруазадатузкимакзг дао пмізсзмтпеаіпп пу вівра

ЗЕО ІЮ МО:10 СТІ-Ес Ідс21 З5ег 510А Послідовність ДНК

Ссідсідссісаддаадаадааддсасадасддаддссаасісдідассдаадідассаадааададодасіссідссаасіда дсіасісідссддсссідіаїдддсадассісссддіаснсіасаасддсассіссаїддссідсдадасайссадіасддсоадсідсаїд дасаасддсаасаасідщдасададааададідссідсадассідсадаассоаддссдссідіаассідссіаїсдідсддддасссї дісдддссПШаїссадсідщдадсснсдасдссудідаадддсааадсдідсіднссссіаїддсдасідссадддаааддааасаації сіасіссдадааадааїдссосдадіасідіддсдадссадоасдасддадададдаасідсідсдддадсссаааіїсносдасаадас ссаїассідіссассндсссідсссссдадсідсідддаддаїссісід іо йнссюдНссссссааадсссааддасасссідадаї!сіссс даассссідаадічассюсадчадоддаюіцдісссасдаддаїсссдааддааднсаанддіасоіддасддсаддаадодсас аасдссаадассаадсссадададдаасадіасаасіссассіассддаідідіссоїдсідассдідсідсассаддайддсідаас дасааададіасаадідсааддідіссаасааддсссідссідссіссаїсдаааадассаїсіссааддссаадддссадссссоддда ассссаддідіасасасідсссссіадссдддаададаїдасааадаассаддідісссідассідісісадаадоддайсіассссіссо азаїсдссдаіддаадддацдіссаасддссадссідадаасаасіасаадассасссссссідідсіддасіссдасоддсісайснссвді асіссаадсідасадддасаадісссдаюддсадсадддсаасдіціїсіссідсіссоідаїдсасдаддсссідсасаассасіасасс садаадісссідісссідадссссддс

Ко) ЗЕО ІЮ МО:11 СТІ-Ес ІдДС1 З5ег т2 Послідовність білка

Едзсдідузадрстодтівгуїупдізтасейдуддастапдппімекесідіснпмааспірімгдрстаїід мжагдамкаксміру ддсддпдиКтузеКестеусдурдадаєеПеркззакіпісррсраре аззмітрркркайтізпремісиумамзпедрехуктп мжухддхемппакіКргеєдупеїугиивм міпадміпоКкеуксКУизпКаїразіектізКакадргердууПррогеетікпдми5 ПсСіМК дурзаїамемезпддреппукнррмуазадатузкимакзгидддпмізсзмт п еаіНпппуїквівізра

ЗЕО ІЮ МО:12 СТІ-Ес ІдДО1 З5ег т2 Послідовність ДНК

Сададасіссідссадсіддосіасістссддсссноїаддосаїдассісссддіаснсіасаасддсассіссаюдссідсдай асанссадіасддсоддсідсаїдддсаасддсаасааснідідасададааададідссідсадассідсадаассдуіддссоссідіа ассідссіаїсддсоддддасссідісдддссШаїссадсюддадсснсдасдссоідааддасааадсадідсіднсесссіаїддсддс їдссадддаааїддааасааднсіасіссдадааадааїдссдсдадіасюіддсдідссаддсдасдаддаїюадодаасідсідсдд дадсссаааіїсносдасаадасссаїассщдіссассіїдсссідсссссдадсідсідддаддаїссісід ду ссіднссссссааадсс сааддасасссідаїдаїсісссддассссюдаадюдассідсддадчіададідісссасдаддаїсссдааддааднсааноаіа сдддасддсдддаадідсасаасдссаадассаадсссадададдаасадіасаасіссассіассададащдіссоїдсідассоді дсдсассаддайододсідаасддсааададіасаадідсааддідіссаасааддсссідссідссіссаїсдаааадассаїсіссаад дссаадддссадссссдддаассссаддідіасасасідсссссіадссдддаададаїдасааадаассадчцідісссідассідісіс додаадддансіассссіссдаїаіїсдссдіддаадддадіссаасддссадссдадаасаасіасаадассасссссссідосідад асіссдасддсісайсіїссідіасіссаадсдасадіддасаадісссддаддсадсадддсаасдііїсіссідсісса даїдсасда дасссідсасаассасіасасссадаадісссщісссідадссссддс

БО ЗЕО ІЮ МО:13 СТІ-Ес ІдДС1 З5ег т! Послідовність білка

АмірдеесеазддадімемікКеркззакісррсрареїїдаззм прркрКкайтівзпремісуумамизпедреукіпуухадми емппакіКргеєдупоіугуивзмімпдДаміпоукеуксКУз пКаІразіекіізКакддргердмуПррогеетікпам5 Псімкатурзаї амежезпдареппукИррміазадзтшувзкимакзгиддаапмізс5мтпеаінпппуїакКвівізра

ЗЕО ІЮ МО:14 СТІ-Ес ІдДС1 З5ег т! Послідовність ДНК

Ссідсідссісаддаададдааддсісюдсададассадсісддассодаадідассаадааададсссаааісносдасаа дасссаїассідіссассіїдсссідсссссдадсідсідаддадоаїссісідіунесідссссссааадсссааддасасссідаїдаїсі сссддассссюдаадюдассідсдідадіддащдідісссасдаддаісссдаадщдааднсаайндатасдаюдасддса ддаацдіас асаасдссаадассаадсссадададдаасадіасаасіссассіассддаіда діссоідсідассдідсідсассадданйддсюда бо асддсааададіасаадідсааддщіссаасааддсссідссідссіссаїсдаааадассаїсіссааддссаадддссадссссод даассссаддщіасасасідсссссіадссдддаадададасааадаассада щісссюассідісісдідаадддайсіассссіс сдаїаісдссдаіддааддададіссаасддссадссідадаасаасіасаадассасссссссідіасіддасіссдасддсісанснесі діасіссаадсдасадіддасаадісссуддіддсадсадддсаасдіднсіссідсіссдідадсасдаддсссідсасаассасіаса сссадаадісссщісссідадссссддс

ЗЕО ІЮ МО:15 СТІ-Ес ІдС1 З5ег ІпКкЗ Послідовність білка

Амірдеєеедзддадіміеміккеазсадаідузадрстдтівг у упдізтасейдуддстапдппімекесідіспуааспірімт одрсгаїйдіжагдамхкаксмиїрудасддпдпктузеКестеусдурадодадее І Іддадздадазерквзакісррераре!щдаввмї рокркайтівзпремісииухамзпедреуКІпиумадмемппакікргеедупвіугуузмім пдампуКеуксКУз пКаїразіекії зкакдаргердхуПррогеетіКпам5ПсімКотурзаіїалмежезпадреппукнррмідзадзтузкимакзпгиддаупмізсзмти ваінпруїдквівізра

ЗЕО ІЮ МО:16 СТІ-Ес Ід01 З5ег ІпКкЗ Послідовність ДНК дсдідсідссісаддаадчаддааддсісіддсддададдссадсісдйдассдаадідассаадааададдасіссідссадсідда сіасісідссддессНдіаїдддсадассісссодіаснсіасаасудсассіссаддссідсдадасайнссадіасадсддсідсаїда дсаасддсаасаастодідасададааададідссідсадассідсадаассдуіддссдссідіаассідссіаїсцідсддаддасссвді сдддссШаїссадсідідддссіїсдасдссддаадддсааагдсдаідсіднссссіаїддасддсідссаддадаааїддааасааднсі асіссдадааадааїдссодсдадіасідддсодідссадасдасдаддаїаддаасідсідадаадаодіддаїсадддасддадда ісададсссаааіїсносдасаадасссаїассідіссассндсссідсссссдадсдсідддадодассісіддНесідНссссссааа дсссааддасасссідадаїсісссуддассссідаадідассідсоіддодіадаїдідісссасдаддаїсссдаадідааднсаана діасдіддасддсудіддааддсасаасдссаадассаадсссадададдаасадіасаасіссассіассдддаіддщіссддсда ссдідсідсассаддайддсідаасддсааададіасаадідсааддідіссаасааддсссідссідссіссаїсдаааадассаїсіс сааддссаадддссадссссдддаассссаддюїасасасідсссссіадссдддаадададасааадаассаддідісссідасс ідісісадаадоддайсіассссіссдаїаісдссдіддвааідуддадіссаасддссадссдадаасаасіасаадассасссссссіді дсюддасіссдасодсісайсНесідіасіссаадсідасадіддасаадісссддіддсадсаддасаасдіднсіссідсіссддаїдс асдаддсссідсасаассасіасасссадаацдісссідісссідадссссддс

ЗЕО ІЮ МО:17 СТІ-Ес ІдДС1 З5ег ІпК2 Послідовність білка

Амірдеєеедзддадіміеміккеазсадаідузадрстдтівг у упдізтасейдуддстапдппімекесідіспуааспірімт

Зо дрсгаййдіжатвахкоКсмруддсадпапКтузеКестеусдурдадаеєе сррерареїїддззмїрркркайтівпремісимм дуєпедреукіпуухадмемппакікргеєдупвіуг умі м пд пуКеукскизпКаїравзіекіізКаКкадргерамуйПррвге етікпам5сімкатурзаіїамежезпддареппукИррмуазадатузкімакзгиддадпмїзсзмтпеаіпппу ківі ра

ЗЕО ІЮ МО:18 СТІ-Ес ІдДО1 З5ег ІпК2 Послідовність ДНК дсдідсідссісаддаададдааддсісіддсддаддссадсісддассдаадідассаадааададдасіссідссадсід9д сіасісідссддессНдіаїдддсадассісссодіаснсіасаасудсассіссаддссідсдадасайнссадіасадсддсідсаїда дсаасддсаасаастодідасададааададідссідсадассідсадаассдіддссдссідіаассдссіаїсддюсоадддасссїді сдддссШаїссадсідідддссіїсдасдссддаадддсаааідсодідсіднесссіаддсоддсідссадддаааддааасааднсї асіссдадааадааїдссосдадіасідддсдідссаддсдасддадаїдаддаасідсідсддідіссассідсссідсссссдадсі дсюддаддаїссісііоайссіднНссссссааадсссааддасасссюаїдаїсісссддассссідаадщдассідсоіда дадоаї дідісссасдаддаїсссдаадідааднсаандаїасоаддасддсуддаадідсасаасдссаадассаадсссадададдааса діасаасіссассіассддаюдідіссоідсідассудідсідсассадданддсідаасддсааададіасаадідсааддідієсааса аддсссідссідссіссаїсдаааадассаїсіссааддссаадддссадссссдддаассссадаідіасасасідсссссіадссдад аадада(дасааадаассаддідісссідассідісісадаадоддайсіассссіссдаіаісдссодіддваадоддадіссаасддссад ссідадаасаасіасаадассасссссссідідсіддасіссдасддсісайсіїссідіасіссаадсідасадіддасаадісссддівд садсадддсаасоаюнсіссідсіссдідадсасдаддсссідсасаассасіасасссадаадісссідісссідадссссддс

ЗЕО ІЮ МО:19 СТІ-Ес ІдС1 З5ег ІпКІ1 Послідовність білка

Амірдеєеедзддадіміеміккеазсадаідузадрстдтівг у упдізтасейдуддстапдппімекесідіспуааспірімт одрсгаїйдімжагдамхкаксмрудасддпдпктузекестеусамззмПрркркайтізпремісуммамзпедреукіпиухадиеєм

ПпакіКргеєдупоіугуивзмм пдаміпуКкеуксКУз пКаІразіекітізКакддргердмуПрротеетікпдму5ПсімКатурзаїам ежезпадреппукиррмідзадзтузкимаквгиаддпмізсзмтпеаІНппугквівізра

ЗЕО ІЮ МО:20 СТІ-Ес Ідс1 ЗЗег пкт! Послідовність ДНК дсдідсідссісаддаададдааддсісіддсддаддссадсісддассдаадідассаадааададдасіссідссадсід9д сіасісідссддессНдіаїдддсадассісссодіаснсіасаасудсассіссаддссідсдадасайнссадіасадсддсідсаїда дсаасддсаасаастодідасададааададідссідсадассюдсадаассдіддссдссідіаассідссіаісдідсадддасссіді сдддссШаїссадсідідддссіїсдасдссддаадддсаааідсодідсіднесссіаддсоддсідссадддаааддааасааднсї асіссдадааадааїдссдсдадіасідюдса діссісіідНссіднесссссааадсссааддасасссідаїдаїсісссддасссс бо аадщдассідсдіддіддіддаїідісссасдаддаїсссдаадідаадісаайддіасддаасдасудюдааддсасаасдсеса адассаадсссадададдаасадіасаасіссассіассддаіддідіссдідсідассоідсідсассаддайодсідаасддсааад адіасаадідсааддідіссаасааддсссідссідссіссаїсдаааадассаїсіссааддссаадддссадссссдддаассссад дідїасасасідсссссіадссдддаададаїдасааадаассаддідісссідассідісісдідаадддайсіассссіссдаїасдсс діддаадададіссаасддссадссдадаасаасіасаадассасссссссідідсіддасіссдасддсісансіїссідіасіссаад сюасадіддасаадісссддаюддсадсадддсаасдіцісіссідсіссоідаїдсасдаддсссідсасаассасіасасссадаацді сссідісссідадссссддс

ЗЕО ІЮ МО:21 СТІ-Ес Ідс1 ЗЗег К215 К225 Послідовність білка

Амірдеєеедзддадіміемівзедзсдаідузадрстдтівг у упдізтасейдуддстапдппімекКесідіспмааспірімт одрсгаїйдіжагдамхкаксмрудасддпудпктузеКестеусдурддодадеве!іІгеркззакіпісррсрареїїдаззміїрркркайтів премісууухахмзпедреукКІплуухадмемппакіКргеєдупвіугууивзмімІпдаміпдуКкеуксКизпКаїразіекіізКакодргера муйПррзтеетікпам5ПсімКотурзаіїамежезпддареппукрруазадатузкимакзг дао пмізсзмтпеаіпп пу вівра

ЗЕО ІЮ МО:22 СТІ-Ес ІдД01 З5ег К215 К225 Послідовність ДНК дсдідсідссісаддаадчаддааддсісіддсддаддссадсісддассдаадідассіссіссдаддасіссідссадсіддусі асісідссддсессндіаїдддсадассісссддіаснсіасаасддсассіссаїддссідсдадасайссадіасддсддсідсаїд9д саасддсаасаастдідасададааададідссідсадассідсадаассдіддссдссідіаассідссіаїсдаюсдаддасссідіс дадссШаїссадсідідадссНнсдасдссоідаададдсааадсдідсдіїссссіаддсддсідссадддадаааддааасааднсіа сіссдадааадааіїдссодсдадіасідіддсдідссаддсдасдаддададдаасідсідясдддаадсссаааісносдасаадассс агассідіссассіїдсссідсссссдадсідсідддададаєссісід ду нНссіднссссссааадсссааддасасссідаюайсісссд9а ассссдаадчідассідсдіддіддодваюдідісссасдаддаїсссдаадідаадансаанддіасдіддасддасаюддаадідсасаа сдссаадассаадсссадададдаасадіасаасіссассіассададащдіссоідсідассдідсідсассадданддсідаасод сааададіасаадідсааддідіссаасааддсссідссідссіссаїсдаааадассаїсіссааддссаадддссадссссдддаас сссаддідіасасасідсссссіадссдддаадададасааадаассаддідісссідассідісісдідаададансіассссіссдаї асдссдаддааюдддадіссаасддссадссідадаасаасіасаадассасссссссідідсіддасіссдасдасісансіссідіас іссаадсідасадіядасаадісссддіддсадсадддсаасдіднсіссідсіссдідадсасдаддсссідсасаассасіасассса даадісссідісссідадссссддс

Зо ЗЕО ІЮ МО:23 СТІ-Ес ІдО1 З5ег д2 Послідовність білка

АмірдееседзддадімеміккімааспірімгарсгаїдіжатахкоксиїруддсадпдпктузеКестеусдурдадаеєенйе ркззакіпісрресрареїддбзм ирркркайтівпремісуумамзпедреукіпуумадмемнпакікКргеедупвіугуувміїмій дамжміпукеуксКизпКаїразіекіізКаКадргердууПррогее тікпду5 Псімкотурзаїамежезпддареппукрруїазадь тузкимаквзгиаддудпмізсзмтпеаіпппуквівірд

ЗЕО ІЮ МО:24 СТІ-Ес Ід01 З5ег а2 Послідовність ДНК дсдідсідссісаддаададдаааддсісіддсддаддссадсісдідассдаадідассаадаааассдудіддссдссідіаассід ссіаїсдідсддддасссідісдддссШаїссадсідддодсснсдасдссдідаадддесааадсадсіднсосссіаїддсддсодсса дадаааїддааасааднсіасіссдадааадааїдссосдадіасідіддсуддссаддсдасдаддададдаасідсісоаддаадчс ссаааіїсносдасаадасссаїассідіссассндсссідсссссдадсдсідддадодаїссісіддНссіднссссссааадсссаад дасасссідаюаїсісссддассссідаадідассідсадюдіддідчвацідісссасдаддаїсссдааддааднсаанддіасоїча асддсудіддаадідсасаасдссаадассаадсссадададдаасадіасаасіссассіассдадіддідіссдідсдассодідсідс ассадданддсесдаасддсааададіасаадідсааддідіссаасааддсссідссідссіссаїсдаааадассаїсіссааддсса адддссадссссдддаассссаддідіасасасідсссссіадссдддаадада|дасааадаассаддідісссідассщісісдіда адддансіассссіссдаїаіїсдссоаддаадддадіссаасддссадссідадаасаасіасаадассасссссссідідсюдасісс дасддсісанснссідіасіссаадсідасадіддасаадісссддіддсадсадддсаасдіднсіссідсіссдічаюсасдаддссс їдсасаассасіасасссадаацдісссідісссідадссссддс

ЗЕО ІО МО:25 СТІ-Ес ІДС1 З5ег 01 Послідовність білка

Амірдеєедзддадіміеміккеазсдаідузадрстдтівгу упдізтасейдуддстапдппімекКесідістерквзакті сррерареїїдаззміїрркрКкантізпремісуумамзпедреукіпуумкадмемппакікргеєдупоїугиуивзммпдДаміпоКеу

КсеКузпКаїІразіектізКакадргердхуПррегеетікпдам5 ПсімкатурзаіїахежезпдареппукИррміазадзтувзкімак впгудадпмізс5мтпеа|ІНппуїакКвівізра

ЗЕО ІЮ МО:26 СТІ-Ес ІдД01 З5ег а1 Послідовність ДНК дсдідсідссісаддаададдааддсісіддсддаддссадсісддассдаадідассаадааададдасіссідссадсід9д сіасісідссддессндіаїдддсадассісссддіаснсіасаасддсассіссаїдддссідсдадасайссадіасддсддсідсаїда дсаасддсаасаастодідасададааададідссідсадассідсадададсссаааЇсносдасаадасссаїассідієсасснод сссідсссссдадсідсідддадодаїссісюіціссіднссссссааадсссааддасасссідаюаїсісссоддассссідаадідасс бо тдсдщадаіовдащдідісссасдаддаїсссдааддааднсаайдаїасдаддасддсдіддаадідсасаасдссаадассаадс ссадададдаасадіасаасіссассіассдддаіддщіссдідсдассдідсідсассаддандасідаасддсааададіасаадд сааддідіссаасааддсссідссідссіссаїсдаааадассаїсіссааддссаадддссадссссдддаассссададідіасасасі дсссссіадссдддаададаїдасааадаассадлаідісссідассідісісдідааддаансіассссіссдаїаісодссддааац9да адіссаасддссадссідадаасаасіасаадассасссссссідідсіддасіссдасодсісансіссідіасіссаадсідасадща асаадісссддддсадсадддсаасдідйнсіссідсіссудідаїдсасдаддсссідсасаассасіасасссадаадісссідісссід адссссддс

ЗЕО ІЮ МО:27 тСТтІ-тптЕс тідс1 Послідовність білка

АмірдезедздгерійдікКеазсдіпузедрсідтдегууупдазтасеїйдудасідпдппїізекасідіспіааспірімдарс гайкмаєаадакКсід!пуддсКоапдипктузеКесКеусдураддуевії5КімргасдсКрсісімремз5міїррКкркамнипркміс муудізкадрекхдівмімадиемнадідргеєдіпзНвмУзеїрітндаміпоКеїКсгупзааїраріектізКІікоатркардууПрррк едтакакузистіанреайемажмпадраеєпукпідрітаазумузКіпл"дкопиеадпійсвміпедіппитекві прак

ЗЕО ІЮ МО:28 тСТтІ-пЕс тідсос1 Послідовність ДНК дсадідсюссссаадададідадддаісадддасідадссасіааіаасюддасссісаадааадаадасіссідссадсісааї іасісадааддссссідссіадддадсаадададдіанасіасаасддасудсНнссаддссідсдадасснсааіацададайноссіад дсаасддсаасаасіїсаісісадааддасідісідсадасаїдісддассаіадсддссідсааїісіссссаїадіссааддссссідсс дадссісаїааадсісідддсашодаюдсадсасаадддаадідсаїссаанссасіасдддддсдсаааддсаасддсаасааайцс іїасісїідадазддааїдсааададіасідюдадісссіддюдаїдоддіасдаддаасіааіасдсадіааааісддссісдддасдсад сюсаадсссідсаїсідсассдідсссдаддідіссіссдідсаїсісссасссаадсссааддасдідсідассаїсасссідассссс ааадідассідсдіддіддіддасаїсіссааддасдассссдаддідсаансандднсдідчасдасудіддааддсасассдссса дасссадсссадададдаасацдіїсаасіссассисадаїссдідіссдадсідсссаїсаїдсассаддасіддсідаасддсааада дісаадідсададідаасіссдссдсеснсссадсссссаїсдаааадассаїсіссаадассаадддсадасссааддссссссадді діасассаїссссссасссааадаасадаїддссааддасааддідісссідассідсаїдаїсассдашснсссададдасаїсассд тддааддсадюдаасддссадсссдсесдадаасіасаадаасасссадсссаїсаюддасассдасддсіссіасісодідіасісса адсюдаасдідсадаадіссаасідддаддссддсаасасснсассідіадсоідсідсасдадддссідсасаассассасассдад аадісссщісссасісссссддсаад

ЗЕО ІЮ МО:29 Ес ІдО1 З5ег СТІ Послідовність білка

Зо еркззактісррерареїїддаззм трркрКантівпремісуумамзпедреукКіпуумхадмиемппакікргеедупвіугувм

ІмМІпдаміпоКкеуксКизпКаїразіектізКаКкадргердууПрротеетікпам5 Псімкотурзаїамежезпдареппукррмїа задзтузкимакзпгиддадпмізсзмтпеаІпппуїдкзізізгракдавддзаддаазадаазамірдеєедзддадімемікКеазсад узадрстдтівгуїупдізтасенНдуддастдпоаппіміеКесідіспуиааспірімгдрстайдіжагваукаКсуПруддасадпупкі узеКестеусаухрдадаееіїи

ЗЕО ІЮ МО:30 Ес Ідс1 З5ег СТІ Послідовність ДНК дадсссаааіїсносдасаадасссаїассщдіссассіїдсссідсссссдадсідсідддаддаїссісід іднесіднНеосссссаа адсссааддасасссідадаїсісссддассссюдаадідассідсоддаіддоддащдідісссасдаддаїсссдаадідаадісаайн даїасдіддасддсдіддаадідсасаасдссаадассаадсссадададдаасадіасаасіссассіассодддідащдіссдісід ассдідсюсассаддайддсідаасддсааададіасаадідсааддідіссаасааддсссідссідссіссаїсдаааадассаїсі ссааддссаадддссадссссдддаассссаддіщціасасасідсссссіадссдддаададаюдасааадаассаддідісєссдас сюісісдідаадддансіассссіссдаіаісдссдаддаадддадіссаасддссадссідадаасаасіасаадассасссссссіді дсюддасіссдасодсісайснНесідіасіссаадсдасадіддасаадісссддіддсадсаддасаасдійнсіссідсіссудаїйдс асдаддсссідсасаассасіасасссадаацдісссідісссідадссссддсааддаадаюдааоодаєсаададаюдадонссодаїд дсддадодаїсадсідідсідссісаддаададдааддсісідсддааддссадсісдщдассдаадідассаадааададдасіссідс садсідддсіасісюссддсссідіадддсаюдассісссддіаснсіасаасддсассісса(ддссідсдадасанссадіасддса дсюдсадддсаасддсаасаасіндідасададааададідссідсадассдсадаассдіддссдссідіаассідссіаїсоддса дадасссідісдддссШаїссадсдіддосснсдасдссоідаададсааадсдідсдйнссссіаїдсддсідссадддааадд ааасааднсіасіссдадааадаа|дссдсдадіасідіддсоадссаддсдасадддачададодаасідсідсад 5ЕО ІЮ МО:31 лСТІі послідовність білка амірд еєедзддааі міеміккедз5 сдідузадрс тдтівгуїуп дізтасейд уддстдпопп мМекесіді спуиааспір імгурсгаїї аіжмаюамка Кксмтруддс дапдпКтузе Кестеусдмир чадаеєе!т вп

ЗЕО ІЮ МО:32 АМВР послідовність препробілка т"гзідані Ізасіамзад руріррапід мдепіпівгі удкугупіаід вісрмККіт дитімвім! дедаївєаєї5 тівіпмиКам севіздауєк юпадклуп КоКмупітев умупіпудеу апкківг ппорійакі удгардітей ПІдатучад дмдіреавії 60 Ітадгдесуир дедереріїї ргилтамірд еєедзддааді міеміккеаз сдідузадрс тдтівгуїуп дізтасейнад уддстапдпп мМекКесіді спуааспір імгурсгаїї аіжмаюамка Кксмтруддс дапдпКтузе Кестеусдмир чадаеєе!т вп

ЗЕО ІЮ МО:З3 засоа5

ЗЕО ІЮ МО:34 засвссБасасо

ЗЕО ІО МО: 35 завссзасаазаассао

ЗЕО ІЮ МО:36 засвссвзасасвзаавсавасвсосо

ЗЕО І МО:37 завсазасасзасаавзаавиастасоасо

ЗЕО ІЮ МО:38 завсазасасзасаазаавасзасааваассо

ЗЕО ІЮ МО:39 завсазасасзаасазаававзассавазаавсиававосо

ЗЕО І МО:40 завсазасасзаавсазававзассвазаавсаствавсававиасо

ЗЕО ІЮ МОСА1 завсазасасзасасзаавасзасасзаавсававасззасасасвасоасо

ЗЕО І МО:42 завсазасасзасаазаававзаааазаавсавзавасвзасаасвзаавсавасасо

ЗЕО ІЮ МО:43 сзьасазасаазаассо

ПЕВ ПеМІ ДОЖБОКХКИ сурми МАТ ТКА ОК ви» ТЕБЕ СКОКБОВІ Я, ГБ. ери ери мило іт мет хіх АМЙМЕРНІ БІЛЕМОСТІ сорщуюк лим МК

КО Ка ли «р «14» са піч дя еп

САЛЬДО УА

«і ЯОБа-ОИ-НИЯ «Те «іс» Байетет втзоїї З. епох шл «вх ВЛ зсолтучу етрк коза я

ЕХ ЛИХ пп шо ТОЛОКА В

ШОВ Лужетумтиоу

НОТУ в из, плигяв амп Ус их жити кит ко Ж ет тя жимі У ДЛ ти ОМАТКИХЛ ПОПУ ОБЛАСТЮ КЛ НТЕМТКМА у

УВО ЕТ ИТдУ слух

Ат у під схижя році дм хі лом ла ча тур п ше (Тіт слізк с) лоту Тир ді діа мах ей Ба сх змо ша сій у шек Шу бе слі ву Мах 1 х 2 15 тен «та за дру ли т км Таисия ад днк Тк Лк ТЛА умі дин у пн кс м на а В нн п по о в а С ЕК С В о В А АМС

М я ТЕ

2 у Зк пихжеб Михю о 1з їх фе о ід» спа бот. бля Лфрчюю суті Мед Мои Мія дю

Су Би суУЮ Ме су ес Тих щен Вт жук Ж Ушк бл обу ТВ Бех ях що Оу ми Ву що бен пл ко рев кр хи ФУ стіл бо; Мак ліз доли су ше

Мет вка душ шій ТЕ Бе сп тую се бі був Ме сту Ажд су Ат т Зх с би. Микитин У Ти Та сю Ти Тв Тл яких Доти Лю ж мат шЄЯ Усвд СТАЖ ЗІ ру бум боже димі МА ХТО ММ Ак БД мл. йо ше - пкт ду -О те ТЕ пл ля пляж ди Коши яті о. да- пох МАЛ я дити кт р х то їм р М

Аіш сум лозі Їжа ЖтО Ге зві ко у Бизопуе Ага ой1ів Бе Хе полі пе ле пов, 2 о о

Ж паузу Мод мух щошу Дядя М хх стук лк Тих Чим; Б Бі Челе їз ТК Аля Бі дв о Ата Уві Бум біля фу ож Ущі бе) ЕВ Бий: стух

Зінх зе пу 100 лиття 110 итожю ж ую Мсжуєу паю іх о одоояю Ля о Зх Мотя Ше, Лола ит тою КУБ их пу бю Му слАТЬ А ВК ШОМУ Аді Мже Же їми су ха лох: Пе я я пот 18

Маю М Бл дужки: її сфе тич Що М же тт Ман лях ех ЩМ1їф (ла Лищі б. лях и мам жу Сл ду УкКі БрОо сою ЛУМ са г АЛ СД МВ ше Оу ря ТЕ ї4240 жи ЖЕК и пУрх пюдцу пи шен до пеМу ст тих, ши бля тих лок

Шат Су сіУ У іУу вао був ТВ Біло Жак бу Кк БЕб Сую Бо АЛ чи ялуиу пох ям

Ма Вт поле, МО пров Лу: ти Же 1й4 ху гло Печиво рт тишу Бе рфкуу Тими пер

ЖЖ І Тит Жхащ МИ, У МА ГАМ лети Ул бурж зму Дж шли РЕМ УушОжКо

155 То КВ тм Дочка жи МУ т Ід: щрик СТ фіни фр лин Чую а Ам лей сут Аерт ТВх о Їжка Мех ге бек вед Обвя Бех сім МАК Тл обу маї ЩА

МИ и

Ще дохід Б шо Федя Мріє ПЛ аг хАял о где Юм лихе бр; бар Щи

Ущі бдрозах шШех Пішов йо БкЕшо сб бля Буш па АЕО Тр бух МЕ тату суми зи

ІМ хо Аг чено «та ли НЯ и З Мі мо даму Дуо Тим Вірт Тих ти Матч І ке (Тр; лом

МОЗ обу мМ сим мл ЗЛОЮ МИ т дам ж ЮА Кб щу ба ся Ох

Ка У пехї тт о фуміз іа Сухі пктюко бачу Зп зало пе МА бе ви М би гром СМ пух бли льви тая бує вх ам ад іме Ма. мем хх Ма сем спо хм

ТЕЗ ЖАМО п шо ен в но на неон не ен НН КУ су болу Тоятки. Мо ба; лою Меп Ава бу Бу Спи бує Гл бух Суш МІ ПЕТ Аа їв й тах ШО 5 там йчеку Фут їі т ФЛ ат тат и тло шим осКитшо алі АЙ ТАЛИХ хи

Там о шт в ОБЕФ їла ХЕ БЕ ЛКК ОБМЕє сем ЖЖ Мія ут ру СДМ Око

ЛУЇ п и жатки МІУ Зирот яер Му Мету бехи; дТєт; сЗрим лоуож ЛОЮ ДП и фев Ми да жі мМ о Мих ій Мдлосудми тою о беві ШфЕс БЕлтоВеК пс пл ші Ме Тих зт пул щи

ЖІ кА ЗХ тота длех пу ща бе стему (Фире пое Ли А стр у Тед стхлю бич; ру зж оту ет шуму Мивм атя ул си МАТУСІ У КО 15 Ба. ях пох лк БАН

: : х но се х па й бе б Мен де сте вдврожхів Аа ле дума бю Зм жЖек би СУ се Биб Ма Аж Аве ту лак прих

М ПЛ ІЙ Я

- З ще здо пт до фу КО як нія там; бю ї спррує ВХ Шут ках Усю бер Ам Недо Аллах м еп Бех БВ їх и пу бе флм то Бк утхї Тем суюу» Кедо бю біле Не У

З ЗІЗИЬ ля пий ХІМ : : т р йамі МЖету КИ лу 01 о очи ХО шу й Ї Тези фик о Ма: Ав Туем бе ж піз обвал ідаюе цу льлНу м ть шат шо ім ТлкКоУща Ллю Буш си жу сус 5 шу заг а БУ

Зо не вла: з Н ле г т тох т. то -е кт 2 Б зе МЕ ба Ал лан ніх йди Ме Лук Ти см їв пиві сли їм АТОМ. лив САЛА Аіш лу Чл бай БЛеа Ул О ТЕХ Ту У я, зак тт ІН п еру о їЕее ВОК фл о пей б осСьу де пк, ше КИ шк дО ку педои лена ИН стю суху ие ями МК. «ЕЕ цибивщя лис нианесть ет ЖЕ «ШУ» щужеповута тет я с сут феРжІмлнон: песоцінавилокії підлавоицояЙ «ШЕ ракетою о перуть сззосдпіаривильоаяї ПМ вТицимИ

ПОР МУКИ каспрою ю пупси тус уурашдовтх сущеиаеиити шиде су дао

СНО х дн иу аочи пухаеисдснтв СРІБТрає ви аура ему ла яи лева твадор вспуєслодотв ЛЕВ ви сеодертероя М ВН Я;

ніж ми лади клад тити ду нує Ср иуелт Я пог и пеки зрив ие сиди сагиюаси дить скиту: мортджтасихх сви сира зл ма

ОИДИНЯДИТАХЯІ ШУМИ сл жатуаема смажити сиджу єна шмУтеищио ев) еф и дути рин, патерни о очи вами Я у дви и ет рух сиизкоривант За ушиу с» оту еру стю песо, слав стацех чех иее з зп цеси пумровеі пд тюхик сипати рату схе вам ошавс

ВО ри и о, нин а аа па а м ка м а п п па о м ан и заст теобате стола шосе плроояатаєди берзшслорина сорта

ВІ пщатишсрукоор дашсесулссма саше шазастоатв сосен сборостююрит. акт ати склала тути франц помадою тх мому хмавлидотєвя ру

БВ вшаповсте бЧасссстєма хотсваслрою Зедиесоєлу абпещ!ессия счасрумітис

НО сигдтлиаеиих бсляЗвстощев сасорелеих сродріяноєт мств прахом еко в В В а и В и НМ

ВК. АЦУПИИшВК ТИМ ДІЛІ КИ СМУДЕИ СТУ ТАМИ СОУСУ ВЕУ,

З пакту шста сорта совет вовує вашою вста х суще лег

УМ ЕаТчуМО МІЖ ІОСНА СИ. Храм але пива рипжаааяни хі ше

ОМЛЕПОХАХИТВІМиИО СМ силалиялжмиви ШижДдурдуєтиму и литинухй Ффурургаихд, по сешеасостє сподешалє одидориато самє петлю мовтих ламає

Б прожити лим пед плівки или були атютт ур ср плифщемІЩщеИ сити срламидУуєю од лм пу т ОЛИВ паром роя

ОКО м но о и п а і і м а в а п пра пи пл а ЧИ Ко Ве ня прлснуаи вт соусом ми ям рин оматлсотуя. простереиюрои

ВЕД

ЕЕ ШАШВЬИ І лупи суден шиття Толоє ями ли зи 115 мли

СОЯ лют, ач ча

ПІ ПЕТ

«ЦЯ дое Пп зищияи опи я ЕХ и «ші» джерела

ТЕ я бли сади уми пкт пи У грим уни й М х титул тки лотую тій бланку МРУЦЕЛОІ ЛЮМтЛУ МИЛИ ХОЮ ОДУ ам рю ТЕ ТУвМ ДУ дал й у ан тити Хіен хІ п пу єурт сх діди ТЛ ЖЖ як 0 и А у Затті

ЖК жо шень ЕЛ ха ЛІ хи Я да ай и ДАМО Сл у ад буду бло Кр ШЕ Кг. 4 щ МО А по аю А ло Тло тло ОД Досеет демо лямки СТ Тані 1 и люки Шідьмо ДЛ Ох

Живко см жах ЛК ОБУ Буш зма Ат лу Зуш оси Мей ої бук цех Вал йо Ж й

Ше іХей бу Ма уісти Їй, СБ їцем бом) бу Швея усу щи хі Тв Щек

Шкж Баба сум Мах фмср фе Тит йсзх Без ТУує Бе ушу обл о бхіу ТВплошех

З Б 45

Мат Аі пут йпйлу Тр о ББа бій Луг бе Сіт бує Мет сі дя пах Довт ач ЛО слуде бе КЛ шфтих САМО ДУ КО шу ММ СУ ФО БА у Жид бі и по ЗЕ 5

ДУ р лад фу Мі би ол лам стик пе дожер тв МщіІ ДИ

Ави ЕБе Ва ЖК січ уз ба сСуж спам ле Же жує Хто ТВ хУеі діа вх тло їв на

КО ск дод сла бю ТЗ о форет ПИЙ ме Би, ож ще АЛ Блум у

Віа су мБи Ра Бро фії У двом БУ Ст пхе (іа БТее Так ве пр по м сттнуі иг Миш АУАЛЬ ОО Тл т Жуки А, жо пт тити ТА км мнА Ху ал тих вза Уж. МУК їЛАСЮ МОЖ ММ ОМ Зі Бей Не Бгто 7 Ух

КМ НИ МАЮ тт гру стяжен РИ; турлу ом бою фахту пт Збйшх пул пев Ті блушо БІ г им ху Шу лах МОУ МОВИ б) ВХ мВ БУВ ІК мех хр ую ОМ ож

Тх шо 1-5 ко ід ву сут бу бі Бро пою Аевродх у дя ша Сл и їх. й їли ТІ та

По дей. Гута дру лу бух тд СЕ ложі Ку яти ем при; блю про ло іїхілі жи?» муж лек ле Лора Буг сУбиу лах п ХУ лу я ЖЕО Є у БАС ух яп т З БЕ, яп ач поті Кх Тоютти мити чеки «Ка: іон Ума Мі ху ЖИ З сер Хищ чех Талі Лео они, фе Удхто пату шко з5Їм фо фа хі Му БЕК о ШеЕЕК Уа пт фма Бл бе БЕш Був Бро ши че тк,

Мк І Ка ло ди у ши діт Ту км Треки Пре спину ЛУГИ т оо и МІК пу обу Тл Тех КРУ Же лнає Ач Лв Бо МУЗ УЗ тик су Ул Уа їн тво іо

Ко уча ли шен ІФ од тля сАолу; Шити (1лла Лищя бохещо ІМЧе лих бу; Лек я

Уаі дз Мах йек Бім є Ар Б-є (ба чі мя Ббз бла Тім Тмм Зві лук сен спеку,

То ши п ох. точи их бл Хто ТЯ во леву ЮЛ 5, ЛодАхм Пух, б уже Же, ур кт хх (7 р гот даром МК пллРю УВА Ні дов Ав лож Же їли Бит дама ІД: СЛР С пол пов, пет мя кі ще туго Ж да Махає пи коитих у ня кб кл піни АТО ою М МУ

МК Олю: умтА Що Уи ЛІ ут шлю шлам ма ММ таб Уа мед М жо Ми пл яких ПИпю. пд

КН по лІя нас дол» ті Тл Вдую є їдчбт ба роту їх пох Те ЩО Єви Машу Ту А

ТПро ля ЗА УЙУЮ мису дим АЛ АУЛУ я ХЛ Се МО Ж М МЖУ МИХ Кая тав кл туту ши п хека тина ше Алі де 12 а: ідея СТЬн Сі 1 ше Ав щі бо галу урн в пи Его Алла ВК обі зи іув Тр 11 Щек Бу ій був Шу бів ого

М пиду тні а МКУ дО

Жовтих ЄП зо щини 7 лют ижхку: бе Тир Лети рани, ди ут Я у Був ТР Куя -КЕЩОшЕМ жу Хід и. ЖУКИ ЕМ БХО ЖЕ ШЕ ЖИМ їх ди еко ть 275 по ВЕ

Бидобщлу зт М за Тер Кі. Фо Тим щі т хищ АУП Тіру футу Ще

БПед оду смт М бею Бе Тих мя ії Мі ма Беру Се руху Єго Ох сх п ком пІчи: я чи де ТЗ ді ою стад биту 33 дує о дем ля лох шу Са домо ло у ше Ії діа чаї ші шко біо бек овай ПСіу бля р» Оу дедо лих Ту

ВІ З5 ВО ти ЛУКИ рр щеня пуф р ЗЛ тії яке, Вліай Жоуу ТЗ я ев Мних фУкзих о би ех їма тв жЖБи по Шк Ма бі Аллу» Пег дало бум щеє БНя Бркшо бр тег зи БУ З пед Техижио Тоді бує уд Сл ший они Ве лож ти ЯМУ Пр ИЙ худих ую па леви Для пн ЛАК оУщІ бота Пе Ії Ям М хх зі силу Авт І. ме

ВАХ За БЕ пове сля Ше І Мреж ча що лі Мік том 5 що оди Я -о зим Мк р Тих ав сСув оБах уві Ме нів осі Бі пи Ніш бал міш Ух Тк о біп Був

За У ек моно Тим Хр Тамі Лигуро Пнів ПИ

Тек Лящ й Тлх ЗК Буо шу

Ки Зв ниютитю

ДОКИ СЮ

«шлю 1175 піт птнму

ШИ НК

УМ Штучна ікс уд ниУтуве

Он веж Фет дишло джеоємий шт у Коруєт сіре Мі нк пи, пи х матися кул вити гід «ик ат тайни ПрЕучмнося сосні совиоттиї СюБУдеєтч

ТЛА ЗЛИМИ МИ цк а пекан уотиум Мис алаю порвати пошерунердит вило юсво пово понти пила к ооо оду плоти КОМУ юр латати тетх а сектупаюштняМО мстяжсоовє способом борозну жеас пешецтшеюу спорових тп а спалювати УКХ ИУЕ сралинужтнажн пезпоотй поету вати аа першо ДК КН одер Уста Жлвкослацих Зо х

НО) помлевтотика волдеселяатя зиготи срср пизлушокедєна вида борева пад ватки сспрадахапйя восооолиолия соло оротчеттр ссромолеролсте соуурстрте сет ази

ПИТИ ЯНА ВА ЖІМ ХДУ У Нв мне І СМ М ШИ МЛС ТОД апа аа юани и шви Кук пи ния ис діти, Сави ета тов перу веЗвхє стеки шля сюслой сла орастое

ОО

ФЕНИ ТИДЕМІЛЕИ ЦИ мурами су мед шо ке у ПДМ ЛДС я

ШАРУ ЙМИЯУ. ЛЖВ УЛОУ ТВ УТ УУураАсТИ Й МУХИ АІИМ КУ ПОПЮЛОИЯЄСУНЯт СИМ ИИИОУСи ай

ДЮ О СВУ ав у ТКУ ВУ Ну пробу тишу сит ек ями. хрелоеа те зп срок ще, Дт Ввену ТУТ тОМ: валу оя ежвоуцтискй. ОТИТ

Яд полі тьстюоя леді стаситаєєцицт сизедоклооюті скасилннмо Збсасастимлу год по «лена бовилима первой смуслассравс споспеслсос ппдесптевою сФоррорямора те ло

Як тратити, палив кт стерти що ТИВИ ливо рути кити, тураю рату

УП КЕШ ТІЮ. Папи. лмо «ну раркти паями тиме пролив стоти далося

Зо чн я НА В В агсевтовросс сопе сши олаексстяс детесекто блецовнисх сад тоя им

ТД ТАМИ МОДА проду лугу рум Ку сем сурогат лип

МО карми им леф тлу дехдианосіисо песен хол 1155 «1 шия лен ур

Ел ти кет сит чаш му

ТУ ни ру скмучик списи туї рутиру т ки, доми ту ДЖЕ ХЕ УИТА ДЯК ТУТ В. лих, ких

МИХ о теми ух

Такт ВО ДЮЖЕТ ЕЕ п т, и ьо МТА. «ротом спе іт крлурлаиуитиі я «Мити титии тату дод би ул дор НУБУутнвлу силос иумитої умови Туга нуУТІ

ІБалА Б ТНОВІДях зійди В

А МК. Мал ЕЛЕ ЗТ їхІЛ ЛиІЛЬ хай МАС Й СтілА б у ої у схіту ід). МоКа

Н х. ту хх щ Не МУ п амх і Ле; их арикано стоки ж я До ЖАтьк крути КТ, тот Є якости а о, - я

ТЗе о суй ма дик оБуз бж бій оАЕ бек бут біт же Сіу Шк де йола сх 25 зо жи би бле кі Жашафо сМ1 ху В уко дню дж чи Хр сти вляті тут р ж спи тла ул їжею «нім КО тд ОВ лиху УМХ ББео тує Же сом БЖ дає хе ча їх вис Ла лю Ха Пан овлрю. М, Сбезат ЄПх П їи уУ М хе Лови 2» Можу

МБ оАїн пух парт бве са бук бр мя ж Ма. У Ана М бла в ях Щрх бригад МИТ яра ТІ божа ФЛЛЬЄр лили Мого у гору ту бот. Яплеит хв Ло ни Бра Мак о ТьросАмМ Бук ма 0 МОВІ зла т: цЕуя Мито ем м А т ча хи З а їй 15 о

Влщоїти ую Фама їх Ті Ми Даті сс зроб бло рт БД Жах Фе лав слеж бовт дма я Хі і Ао сі Бро бух Акт Ві Бе іТє ха

З Ба ЗУ тні Пес ді Бйхее дет жо МЛ глек ШІ до тео йо ил Віа го. Ту іш: Тло Мід же Агро ма АВ лу Бш був і іль Ро о Бго тує

Ще чл а ке АТ ТУ

То стю бю щих у ач бік Долю лим бує таж шли СУ ти 1 б ше су бул ПИ МОЬ У Жочу бі Аве см Бос Хшю о деє ФС о Мут ПА МО сли дя ха КО

Кл Ал дотику; Мат ся 1 ук УА ре си дяк, нт Мом МЛ УТ; тк Уа й

ТХКК Я КК се сн мА БК мі лити АРКУ и сУЯЛА ЛІТА Шу Мем ОК

МІ НК мя т сік схил КД ОХ: пет фе Мт сою фе Мі бо фест ша Ам схе

Буд БЕЖ ув сСбві біб ше КЕ Уго бую БФ Вів Бо Уго Зваі Афв 0 из ж чокБ, НІ тал Інв ІІ ма т «ув гео де сел Дерчн,ц, дум, Шити бозуля біжи, Лор бути Мб тт лише

Бе плеж ХК іє бжюв ЖБпа Же Бе буде Жуєо пу зр ЖфБи: певл Месія де лим ЕВ,

Не ЕН АТО

Шекойсс ЖжЖВУ во Фа УАі Жиай кв ві ах Мало йно Ма ех Віа Ос зи тт ях ати Ко Ми ту. Ж. ЗДА ий ТУ сля бас емяю ЖщЩ лоша ему др стеми хв що ро кКкот їм ВЕ спі ББс Ол бер гу Мало бою шеом Їде біш аю НОВ 155 по ОВ се шен на о ее НВ У НН па оз ннн О Н ШБ позу

ТИМ. й му АЖ МУК ЖаТУ ММА само смиюф хх ЯТЕде лиж шлунку ся лу пов сухих

Аля БОЮ ЕК сУгуМІ хлеб фі дкщОЯ сбімує Мч КМ 1хно жмош М ЧЕ о щі ж шех Мі їн тТйх че) МБ) В спе йо тбдв дез Ас бі у бує пе, би тп, литі жид але ДЮ ши пт тяжі. тожидо жі тут ло Щек Ходьба ЛЬ том о жух АЛ беми, рим их

ЗАМ Оуко Ам у хлМ НИ МК єю БА дим БЖ гр кою Же а кв, ск «пов

Ж Бе ІМ ен и нин на оо о ножу ни ни Ше во НИ чо НА ТА КК му ль алею кН о ілуль МІХ У Хе у ЛА КАЄ МллУ мА КО бхіоїь Уа МУХ

БУ код стру и ек ж; те Тихе ую биту пек офк тю: вйшіно са би щи 0 моля підемо їжи

ЖТЖО Тжем юю т» КМ о млУд ся ШКІВ УБешО СУ ЛУ МЕТ. Ххрль хо. емо ід их, зі ме

МОХ ах Енре; ері ЕЕ ви ХА гидоти же зу Зуїюк довиу Тю Ж св для 1. ант тв шуш Меп Мез о ПУ Сіу Клео бує Бит й дЕшо іє Ар мя се тк гр стук, до ча 25 о пз ші дл ИЙ рота сич: 1114 щЩодуЄ доли мим Мито іа фени фМиух о Ми пола шк обом ба у зо» би ба 2гви Я бух ую ТИ ЗБХ Бус рхе мех

За ЗІ пЬх зи

Тлюех о Дету бе бе уд хх Мем сім: ОБ из; хе сер Ху фима нах УМ дов їжа Ат бжж блю сх див пе МР о дям ЖУК оВер уж Яма ТП Ма-аії совху пух, Б ти, пал о ОХ тою щен де и п м тм Ури Маш ДлАТ Бихе; пу біта сбриш Ат вл тя

Був ойеє Дис Тер ім ам СКУ Авпо Ма Бблйш дет буж ба ма) Меє Нітш по сп Ка

МУй Би же та ій їз па блю ніш є ТБ бат їж йдшх пе шу їм Певу ККо хх пли лк,

ДЯ ах ПУКу». шу лет

Вл «ши

Сохано пих су о

ТУ, Песах мису шодо та си о йриутавох УТА ДЕ у ВМ икліитя щит тиж ант ДЮЖОМаОИУ «ЛЮТ о й де ол вУМ. се урі усві я дру шили ЖтТИху ие улІвц ПурЗ У ГЛ Дос сттОї ХЛІСИЕТреІНРМ

ІБ нукиЗО нд»

ОДОФИ т, шл хх петель шлилащеиасии сидемаим срср малосагоі садова

Б п а а и, нн а п и о п п а п Пр дфктуааса сетер докору сово бетон ск еео свеодлоскос лохії шифон. плення пет Цна гошорацюзютє битви сиди ово 18 пласта можна си щепи сапу: шрот вагонах ям) сема коруваєиу боролтлвоси село Барс столове блимати тич шу спасе прак ср лити с лоба дер свлоосвоюя пос ев

БО васЕТттсКІю смодеуави тросу асо Бортоауса пастора ктумя п мон нн он в НН А НН пк ут сліди о дулутя Ода деле чети поуроспраулця ву ссакслжомеяк бетесксия песващалес сантуєалястмі кежесраи збе сеокраєєоєь

Зал зашедишкоцх прищик судну слиу мою деасти сира лист жІМЛОЇ в НН и В стада ац оса певно схе давов салона среаатесвяс во реа в и В НН пп у титтк МАЮ ДІМ НЯ Ци ми шадтоАТО шрами сим тететоу ко

ШИК. СУЛЖНКД Т МОКАНИЦИ СУ ШИТИ УПА ЯНИЯІВЙ ТДТУ лей смове скосу ровер ре ои щтлерувс т Керує лепехи шхл

УдрИЦтМ. опр хатою ОЛИВУ ОМадх ЗЛ Дтлвка ли АТМ СЕНИК ФК ДИЛИ сл

ЛИН; срфдтижаіа пастили саше сттної всаналлкшатя астмою зако сілеасесоор всекровосої суссстссвос вулездловов ссздовевя праска єто злу симашетицав хлоп тн сабо ло юр ву цях, паці с Топоромаст систе ях ях подив Ми и позу г пеки шум тота яву

ЕН

«М У дя І сир ПКТ «ЛУ Цічечнм сло мету п. ЦЯ НА ІЛсАНЛ ОПОВ Ех дя

ДОЖЯЮ Ж жують, ци МО ДОКЖМЮФМО

Шторм екс тки пенІМЛКІН пемт тій редУмієшнті яю пами жи тракту щфучї послів СИНЮ ТИАНИ или БИ

ТОНН лоно яті Фет: ШТ. 1 3 пер т Вемих СИ ци Вик А кю у лах ЩА

А МЛЮІ МеВМО фІТЮ АТ АХ НК ХеМІд їАСЙЮ ПеВ лю му Му бхаь хв зе 1 х М КЕ

Жид ої мМ Тим Іл Коут блілі Ж ІБК ОСотш Аг ПЕН Схеу бук шен ОА

За Зх та

Кук шиє тех пу пу лиш них А нн я я З А р НИ Ва У А Не п Ба Щтув Меї у Лиш НИ Же Лргоросбут Єва ТУ Вл осі Бк о Бех ах за а яр ДУХ що тятиву ріж ах стівдм Сет ух пе У Ту жує МО ур Фут МЛ ху. ос мет ліз пу па тво Бо біл тую сум су Зтужш Ме осіту ВОД Ал й Б да том ре. А: кан Му хе Урі я и Й свою печує дачу вро МД дви офпе Мі ТБроіц лез сла шШуш ем бут Же ут АгО Тк оХві Міа п тео с й

БУ ТО її Мо щі Єбную дна Тит уч Бл лжь бе стю емо ит при Ма бі Три іх м о їн Тіма жі а Ат тону ую уп ж ЕН тТІія 0 що а лу

Тло сбаету йтія Ме Жецз Що Злато хлчя г Хит ущо в гети Мблюх фе: че ши укр іа Тієї Вр обі МаЗ о буз Пі у Хуш мя Уві Мей фиашо Боб ту не УМ МАЙ лому раю тех УЮ Сх дови тля дов. уж ЮКив Бути Бе са бут сл Су пе су тую ШОле Шу фр зу дет пд БТ» Жук Бек сіла Зуш ші Суд

ІЗ чо тт, я хи іш кт с фев осев у Ми бу ПИ хе бонж; ФТІ Ди АК Що Тед Лимю да

Аа «ля Жук су Мр У Ме) Бро сб Жшує Бі ди МАЄ ФС мо Лети Тед йоя

ОО 155 же тошуму люки ста ЛАТ 1 у дик уч лу пткукї и ща бю Фен ЗЕ М я їз смт с ХВ Щі з Бо Бує уз ко Віа о бтую бтз Мазі В по 1А во ТЕ, з ллучи и в ШО іє. дек: Маму пою: фену ТАМ ща СЕК год ги 1 то ше Ма Бі бл пе Бе Бра пую о Б Буш др Бпл іль Ме їі я я Я ук, ве ЯК ги режи нн о На Аня лу ї вага но, сте ВШ КИ пути хат шлю Кароля ТК дек по тах Ром Або ТК ОХ Ушожм а жо ЛЮ ПМ МО ул

АКАИ Рух ЗХ фот бу фія УА Зм Хі одну ку чт ли оди а Таня от бли рою

Херо Болюю бл: МЕка хз За Авт биту ую МІ ли» шу Бей сш МВ Нім їз йо и да Дощ Тихе ни та по дут пусто Я) бім сш дет, п тт Відео ду шт АБ Буш Тк муз БЕс СслАЕОЯ стаю лм піл жрБя Аве ЗЕ Чу Бе йо тел Баш ре

В дід хм м АЙ тин ХлЕАТ тах Мою о лящ ха що тт щу тету Ти бул г хоЖжЕ

Мах Уда ех Ма дез о тТвК ут МЖК НУ ОЗ бхшІі Еф Кух вл лику в моли ск бути ХжАНх г тт в жу Кн км 1 УМ дир УЮ лу УЖ ЖБК їмЖИ ух м зику АВ Бл ЖД ес сю пах БУ пок

ІСД ли ШТ тите стік її дер Туя сви дув лю ся ут рт лі Шут Ст ША нє у А МК К ж ие. УЖ РаїК ув ува у сії ЕМП В см ШІ СМОГЬ Мел ух сода ге ле хи рахра М тро Та дев ЖИ бЧугю дому ТА; ит ре Мій Преси Толя сит ЩА ХУ бою Ти

ТО йду БИ Ума КО вед слі хм жу КМ АГУут ех суд У ШРІ сту иа заг трун бі ху да ЯЛ лу бяиео Мжяро 13 рух дону ло Ва чл (А: Ям те о суш їт ФА Муз СІ1У шле Тук ГБО вет Ашт. їе Біо ОО Е тег Тл к, дуйчух

ІІ хи БІНЗІ

Етаіо мія Жан Ах У ді др Мт Сію том ЯМ САМ чу. Він ие

А О ХУ Б їн М Ам КЛ блілі БЄ дуг СИ СКМ юс СІ мскх ми я ЗІБ БО

Тобучї: бухти ин фулду ФЛ ую СМеду бзрейу оТонуки беру. щих Стохж Дара ка Ж оду ам дл єю шт мису пло ГІВ Ох Бико Лшу ММ лМВж АСТМОЮ КО Ж.О АЖ

БИ БАНЯ зах яму пиши доме Чемку Фо ит кт Коату ий реа Зідиле худ пу ар Бдеяю Му хуй шшИЕ ит ХЕ сніг Ш ЩШАУ ВОВИ ММ Бе мету бут ЖеЛО МВА Мей мех ду -и г. хі пад ЗЕ М лм діа о пей пі дам нм бю СТЮ ПИ Фледо пр Жан Жук било джу Бус

Там еУКЕ ЖК ЗЛОД теЕТ ЛЬ УЮ ДКУЄ білу КИЙ ж ЕМО Що жі пеш о БК зв Саки АБ паж Був за ср В се «МД Ат «іх АН пло салу Цечзедчцв поті нний жав» Штучна псспадовнісве

ОЕМ

Хлхиду и

ЖИ дЖжтднан иУхти ту, Й ті й ліпили и нн А м на НН сли КлУЗУ лу ПУЕ МХ ТКС Луч У МУК ул ТУТ НУТИ

Іа А МЦУ КИУМУ ТКУ

ШК ТТ САНД ДОЛАТИ ЧТЛОСТ СУКА САШКО силах оратори см делі Ед тлуи я СліФиту ати уміли лу М мети ВВ ге учити сиж о Кр лит пилами от сш лх по ордих МІД я ДОМИ пд ячна хи зу тик спи туту тити Зп е вжиті ет ксчетеия етери ет лаки саоптмастьдстл суки тнтюм: шорлашатяцтям пешпелтеетеру полям зл

МИ

СПД о ря ДІЛА КОСИ У. ТИдемд т лийо сдаброрлтияи лидаєсмлосьяс питллоридорл пу шок лесіровщееи Голик порох паусдоци бфилллити Бедротіи за шалестяєтюа суусосаааво слово стокаватос сотоєтмасюр сдензпруа

Я

ЗОМ

ІЕЕ ІЮ смлюниджекя тире мис од сту ТаросалєтАх пра в, що шнурок сценки бодтлирацлли сесвспашобси село Єодпчоуроьях

АК ссшсацись СштЕсксстс шШопвяадалохі веаеаласй ксапакост соуси ту лічити В сити ей чити. потліхи ту пута бики штир жмно фозтємоз вин сих или макро є сим тлуюих салудасаштлю терта оон

З

Ух

ПАЙ Про АМАКИТАНМИ У СУКИ иХ САОМОИУ АННИ ВКМ. ит ЛТЯХО їузО пе нн АН НК дви ИН ери сти ду зеарувесЕтей ЗсоМоовсв стпксспллетс усе ливсот щерралсичехЕ часу їжи пет увт. славився: Межа спирт: шШипвбсиасрай БІС ІМОИК. та прин в и НН ю плашетотизли порож сс врашетотвдяо пущевенспя терсовесвбо ссср еня пий кре сицЯ ит УХ сти систе кидое слобрастилраттц свомллоевомт Фаспоурламт

БОДІ поту стани щердатрєртний поурєтичог домдаемаєнх сожьаорралнищу влив снщо сппелобстч авоссутиоюясї супсспслршеє гуси бса сспитовсая озостогесих доти имя сим аЦциа смлдоросиовле опр) вас сего сллясх вили пт яви щити спюсьасюи ною МІ оФнумот блюдо сна ло

ЯЛТИ вію т сою ПЕЖ

ЖЕ, о Пнтллтажтло риси пишотать кот, жі врусаня еллитА ть

Канн «дя ке я тивним яшеіто1о ДИВ ТУ

«й тире мицт пчеучьсм ля ддсвисмотиї ин я, іти лжАцеТ нем дих «лізпих дл лют Тим бе 25 І па пл 0 хх лу у лу ях т їм зв їх жі бевмо тлу шШниз пла бі сміх АЖ АВ ЗІ МУ Су сбхілр ля Ма - є. і з, ї т 12 їх но ни шк вино нн ни о во и но он о он НН вд Ал ВИ ЯК лм жи сам тю ши МО ХУ зал да у ІМ у. ло тА Зк пу п м ТУ

М ди сити: сля Мдфуя ПА ря виду Ток и Тен им Перо птн Жито ни тя зкЖ ШОЛтО МІЖ КВУ. мису віям ЖЖ пе Ат тТУх ОЇ! Кеаостутє Ахи СМУм ХК пев лих ла ря тд Або плдвху Фу ки би. Ту Ся ху СИЛ р ПД я рр ВИрея и жо Аз, РУ хо де ма АМв оп СідотвЕ пе осіа ТУЄ бу ші уж Меї сб йжР бу дай ки их м. осям бут ХР: пд ту бло гл роту Тим сля три тт ви ха МІ тя п ж Хчах УК зад мул Я ШУМ нем хі ої їх 2 шоу ик жало ек 85 та т5 ва дощ узі ож, раї Ум Ж Іудеї. ЗУмщ лит кет: Моя Біо 17ри п дою шо йужтет Чала) Бе ловом Аллу йуУ КЕа осСУв Бк Бій Би ф4е (их дю с гу тло бтчу щі;?ровлчю трі ЖІ моло кт ЛЯ о Тло б ЗК било Би Беж тек мшмі ЖюЮ і Кп Ну бл о Ушь хув сою Му був жах мем о рле Бео тТУух чай ту аг

КН ТУ МА пом три бчуш ср пуруу щі ті жк щем Тлущо фею беж жна: ФУ Тит пл; тещу пу у ух СИ У Авиобі у А їлев Бі Жук лає КМ Зудо б ле дея лихо, лик,

М Ми Ал фазою (ТУ: Жим стляуюю ММ ХІІ ХИшутТ ЗЕ ст А слу, УТ КА УА ПТ їсти Улас йоу» ди со» Тух сухо сні у МІ Мих сво луеух М МО Мюслі ЛІЯ БК ІА

СЕ вч їй

ОБУ ми Вам ім ше Бжо Дж йщер о Аву іх Тк в ош Зв їж ко Ст Сум рис ЩІ вм вЕЄСХ Буд ер ви А Бу ЇБЕ Бій Таг Суд кро все Су Бло діа 155 Мао АХ В

Тр т Ти шо блю 1 ха ри ри ЩЕ ет тошил Тео Пнию Бобко Тит Др

КисоїврМм сюмм Їх ЗА МІУ дал Мем юЗІ Жлш ді Біт Бус те ШО ГИ

З т; ятрк; ну М кт,

Пух обзу Тнш о їжи Бу дов дев бли ЖУК же Є Майї Би соми ях я то о ЗИМА пі тумкх ль дивує 14 з ї313 слозуч бкєе, 7уу Хоми ни ум пу кр ху сеї бар оУвь дек Ніж ім дероБеь ОЗ Уві СУБ Бу Ази остюр бує бві їв зе сук, рах шо ЖИМУ бедль КЛл яу и тлу мА Дю оту Ду; Толя. тт буду ати тя Іа тлу тишу: ІМ У УВА. п ХА ІЗ ЖІ вКіш АЛИТ СМ М меш ПЕС ЛИТЯ хЗАЛАОЗБКЛЮ ОСгЬТтІ ла Баня -Улхку ан ой чіт ХУ. чен в пет Сг уро дою п МВ тик Золоте Спр мк торі ТЯ о Тк

БУК ож Пех ЖЕ ТУук АплоУВа Мах ЗЧей ал їн ТАК ОУВА Тина Міші пт по сеук, пжгі зе ОМ доня. тло прах Чути вої сбрхми Ті Чбожею ФУ Яа ую ями тв Сх Ли бах Деу З дл Я

ТВО о їжт вес ово сбАКуУ ам осУу4 ЖУК шеуш сли муж мя щен лін: Бу ка ее чує ккд ве УЗ ши тя ему у пли т фу ут то пн Ох лу и Ж хи Ту Мод лк пк

МТА МАУ» ОРІ ШКО МА КІЛ УТ ОЗ Була ще ут ил муж КМ Сель кла

КИЙ МТККХ. ой

Дт пах Шуст се Майї сбую Сію дв реє Шкоди рр и та Ме тк да ші Кто ій Уві Туш Тих о цез Бко Бро леви Акт м біс Ме ВЕ п. п тв, ши шли шу тля учи ПТ Хай паю Ти себе сб тишу 553 бе я Ко лю Шо Ме му ні пмп У пек би жлЕ слу т Уща Ууєю шум ть зує Іо шву тори, Я лях

ХМ «КВ до

З три щі ЛАТ ах паску Біла оЖезех доку ТЕН) ду фени Тр ми до ту

Адр гля А Аа тя Тл пам ле Адну ХУ їм жо с Аж блю пок зт прик шк де ла 31 шМУ Зо ста їх Жьи Би люв Уа бе; Бе шеас дзю їхіу шепц Бе Бо обем тТУЄ тий ли ах позує ТАКО Тита Ж Мат дет. Таощ о Диле дач ен БУТ СИ с нн Ше ер ме без Лір Мі Ар ої ШеК й то ій бій МУ Ажштр Май Б пит пл ох па по ви «рат техні ди МАЯ фен 92 8 ОЛЯ ля иа 1 ку уки Ка зам. а КУБ; Ж

Зеробуш Як Ус Меп Ваш ма Аз їз Ніз Ач Кіш Жужо ТКС СМ бує пути зда Ка ши р о

Ян им були бою ху ни Од ке ше Ше до се веЦроежд КЕс са зл тут «аодОО шток «я кА «ПЕ же ПЧ

МТД стіл ут уки оеаї пек ит, «ТЯ йиуния УМА Деми сао лиш МИЦИК аЙХТУ с бут соют ко идет про х прелЯ пехвизомтеї 1 Спи туєтепліу лиш тиснути пурУТМВОХ посладовномотмі лтекетучних

БИЛИ БукУасУтУ джу ле шеашіли О залити стюо плода породу сусоаоех воесчЕоо сзрааоввос с авта лдівй схил ла покриви плхурошот «слав ко скора є ми

ЛЕМ ТИХО ТУ: СЕМА тля До ПДПУ уНя С ЛУК ЕЛ НИ ДУ юн я ек ои от ож КВК пули мм тре ери их п гриви руси сосен иа мозашлоТк шасецрадема дае шериоюритио матиму ал себе Море омяє пилоруєрдивонт сири фе росвою цк о піктюртиил ат ж соти лат си ие ат сл кВ В учи сити сира тил кулях слЕвосрлютооюх форму сластоа етос шуба сири молот пелропривлх хассптиви сот цяватя жрооссилеач песо сфруси сетсасосоях страта доле

Б

Пе люКТИЙМ ТИ ИДІНДКУТяХ СЛОВ лин оКИ ТВ ЗДУ И ПЕН я

МеВ; стуїдеит пірбуимох пут соус «ие сорта па вілеткскно зорю тия втра діра Сов сорна ори

Тл

Бе ся. плити сизМилиши: дредфаалутмх КОВИЛА НАт МТМ им вормдеовес сбеланитхх Фаростомлстиу сушутатосиу орто ссиє сроберавсово хо уж рити я не нн и А пластумютика талант иума ру лифенх сирцю жерти ру

ЕІ воспонавала о сстжестлсва досту сащиссиооє лососевих сдіюасас ий

ПМЛЕМУЮМИ МДомт учи сша у УЧ му Ви С Оури сили шоижушора лит жа ви рниик поеми пору себто сімю свв них тд дсте сла со сети со бод исвтою спроспюерсхове омасащоко пЕдо плити ів ититин ЖЕ КВК мер іму мире и Дитини ря кухни дет дизвтрт о ямтюх. ТЛІ ДЯТМТВИМ рт терни прдкеля ю тжп ую т поплеротрл пкт юки спкамшвюняй. спожи ух; супмчдеруєтьи ши ИО Кат ше срошкиуаєнє

НН сла сту ху щслуссо соки сттт соостуве лох

НЕК ех 4 «и ХХ шля В сша ТИХЕ

ЖсЛІМи Ну рос діпумусь шли ту оку Ля «ЕТ джеми

Ме обтилішчжтормих пврманєх спо доме Сюди тв

ТИЛ АОВТИТАЛИ

«а 11

ИЛлоя о щу «8. пк тн Ту Кт лек ун фу о но чНИ ГІ и си г шю тут. лю пд

УМАЗА С КВІЖЕМ РАЛІ ЗАВ АТ ЯКА МУ Кук ХУ мКаж слу КНлОСУх Метод : г їй тах і й; МО Ки тремо дек ШЩуютю Сухе Осо Су Дам С Мт ку Мов Дощ о бчо то шт м СУ бе тк шШек Ддтс їм Ббхе Тут Ап шу Же шт Мек лі Суто би Тпи ТЕ

БІ За пи тою. бюл ТІ бю ФАХ ут гео ик жк доти (4 лЛюдтє лоту тру. СВ тан ая (лот оютх, ше Тк ля ШУ Суд Ме сі б сі У ди бе! оЄфу. Чаї їй пи Був

ЖЕ жа 5

Тло болю Тит пи тім и Щі Ток тя др щи уж жи т Тео Те. шмом сли ід и тел См ВврЯ бе Ул Ал па ма Аа буд БуФо я;

БО кВ 5

ХА уні їн р чут фот; Бл п 1 р. из нм; АТ оз есе дм тя ж У Оу ЕХ МУуУХУ ТЯ ВАМ тре 116 р ба ТЕ МОЛ СЛУ О ММ Я

ВО То ТЕ ко

Ул Тож я ри ОХ Хо ти хе, «ях Мпа як лк р Ура Ж жі був ошіу Буж був Ущі Без Ріє Бра бше ббщш бім ме ші ру лап.

БО що ЗЕ пхю дояи тохуєу ДМ сла о Жедає ЛЯ Тдит Пля бяхиу дути «Міс чаю рн ря дин

Уа у ЖМЖУуК Зам тб УДО ЄЕК М алу жу Тит ІМЯ Ум КХуло ох СМоу ч. ос МКУ МКУ р. пря дови Ся дя ЛІ 21 ро беми Си фут їли Бех. Зло щока Мих

ЕК у ЕКЕЮО НМ ЯН зсАЛА сум Ма ПЛ АЮ бе Біль перж ОВК жело и вт пен дл,

БІЛ й 1 їоєв Три іш Тк осСбУуй Бий опро по о Бий жі пс піль фдилолуві бю ФСКуш почи я у, ЛИНКЯ арт км. й ти пре Пшее ЗлщЯ пк Томи ши Тр; Пагиє там обі ТОЇ ву творе ти Фо тв

ЖАЛО Юм Уха пІМИ дай тбтмт АЛ КУЄ тя АЙ УЖЕ ЛИКУ БИ МО ТА БУЛУ. лоту

145 ї15О На Ро рань в о нь нн на в м но вне а но НВ я пе АТО ть БЕс січ Ух тб Суж Ум ді Уві Ар осад Бек піз січ зх ярих пи к, як КО ек пр бениу ПЛР ДК б хто Виза; боту Сб Збяжує МАяй о фо жит як ли гу: ЗК що

Барогтт дам ува пуш Вп дет; Її дую лях АзшОобпаУу щі) пе УА іє з че МИ іо тв о

Трах и ен» а УНН чия Тука ил ТИХ мовна о о На НН НН но АНЯ зп оба гуру ТК Бум КУЄ Атом пл іт ТухлоАтих пек Оля тую Моз 155 мою та

ЕК мякі дев Ма бив сл ах о Бема Ні іхірг сет ке Їниа АжкЕ се бух дя їх зе лет ел я то ува тб тож пи Бад ХА Лак овуу Па щ я Ж ама Фе Кв брат 11 М пої ХК ОМуш Шу ГПУ бі ПК оАші і під бе Бк Або пл Те схо ли ВК А БО зочкщ фра У ех ууує пу стю дж гу ти тич ща ий піни ЖАЛО ЛК чешчя я БЖ МАЄ ДНК лет чию Му осі мМїр гум ую см г МАК м. 1УЮ лав ли шах

Мем Ток: І З, Флоту стр їх Мілєво уре ге дови ПИЛ; ХА Дю р їпоїШам Бих БюшобвкоАЕОЗ сала сім Має Тйс о Ммуж депо та Бех ем пед п че кА шу АТМ тую Єіхлує Же зе Тож тло Щимало Ле беру Спуу у: Вони сти Ми А гру тех

ТИ уж мем А бЗзжй и Мо жи Ку МО дело ла Мат м У. Сорос ах тп ява иїлея о Ше дя КЛ То ря Хот Худ Сех Жито УМ СВ и ни Ди Т-

ТУрм о бах Ам Фу 31213 Ма МОЛ: Авт Ви бух дім ЖХОе ЖК Бо Боб Малі ел сек тех іт дув буває сну ПЗ тк дує м жа, Ливдрю сбтахх іму тост Свт М лук

Мені вар о шеи Аеросу Щек о БлФ бБжо їима Фує лев пу фжка Мк щу

ІЗ ї у Я У ї зи ВІ ЗІБ АБО

Хом рю пух яю, ПИ ЖИ. Доянт, МАО и ми гуєу ди хо лихі Я ко їв о шни До Черрі Марсу Ал УМ Буре бек Су Мем Мі Мей Ноя п а 5 шин йо інд Міа Ат пр Жух ль пу мл їМмеУ демо шщеЖл Тмима пет пуху ду Зі щі ея сло іхчу ях дом іх ядуха ОЗ ст сух, ще «Млй ЛК. пли НИ лисмІ Яма НА Сі» ие нь Шосе

ШОУ» дужеовута я шестірня примат селі вбратися Пр мтетрв ть ил «ТОМИ бурлаки пРЕЦМЛНОЛІ попроси поліуюилшитвимцх щапоА Ти пови. сети шли титу ви суден пд пуерпула йод фер,

СНО пилою дою я ТИДШ МОНУ сво Я водо ла рому 12а нач вн и В и в НО я миуитеяитеи орда Мара лимий спратедиму хів: сптлжитастих тилу а судам яд ма підшитуєютатх Тлиду ус юий сет Мт рН сиди КС НИ пай «ЖЕ су лужку ев ко в о ня рез видачі бури гр КК их слишаатьиасті я вашлроштицит діл сюопиву фасузпьху овес дак зге о бекужлидлени вер АТХИЛИМІ УОрюдт мм схилу тра дасте щО титри ел у с гу ситу тв т ср дру и чути, олУлеТИр пкхлюжвиоМо со у систе сао песик шорти

ВІ шоп оояму пра шишти УХИЛ ОО люто сш ЕиДереетямт. шок ак чав шалсидрьино до сур ощі дома ущсм моє ото орав

БВ пасе тяаєс чо лема сЯопесоояв Зеспеговасо ссщвадеаєсяя олестевкряц

НО спивссмуєсмо слон олясь стола осока шило ьеврт сплаюордал ех

ОО ее и В и

СИМ Товуст селурерутвсотнв ЛОЖА Даль ТюВИ УМО ПИ Иия

ЗІ пелюстевтит я сток сети Ми маши ВераУтр ле пастелі,

ВИДУ МУ СПД ХРО АННИ ДМ ЖК ОЯ ШОКУ АКТ ОТИХ

ШІ еле етуюи вн аа и вся Єлашжелу ик бамучм Ук пи а ек кр ІКТ МеВ щи сисних парюкрхтенння сутатилина та Хертлтився пк ос туає. гора ан ше селеру атя типам увиа вуса єсих сьилооєтияс силос спон пло тую ТИМИ Темат ФорАлевуститА МИСКУ вер оса ее дозу

Б плином сдиловолоюр семи шешеолюєту берил дшевотню праг оторлх

НИ ви Кк спосте полі ло ті вертистчет я гуску мая кт т, я «бій» їх и ВА сир НТ

ЕЛ Цой лилемї дгаюн і сне кет сим вим мих, п У ДДЖЕКЮМВИР

МТ, КМ дет У налити ти х сера лати я Ін у т тити хе и блУШЕ вили ПрИУПНлЯ пошоладечвниожМа ситим

ЛА ЖИ ДУ уки «айши 13 дл ЖЖ тих. ин кі яті «Тр тлу рми! БЖ ж ти т хи Уж ли щ яхт. ОУЖІ. зай су ха мі міЗЛЯ до Уха пев Су му УА У бат зп ока, і: х 1 С ї - Бя Км сонне ня в о НН НН Фіши Ху Віии ну щмо Трегио Ся ау КТЬдо хх тю злу Мам о твш Беж о фую лим биту Луу мам хах Ла Зоре мих Мі лох дО 2 й

Кк т : т ту дют вміАОКМ мн З в В А А НИ

См КИТИ Біо ЗУ АЖ МТА КБ стало Же ІД СР У мм ХКНОХ ФАО ХМ. ЛОДОЕ

Зк, пе 2 5 що кО чо таз: фриє ІМмєу віх бо іт; Бад оку СТР Фк фей тю Єуеє Даме ви учи і жа М КА и ж У бу гевк АХ ЕН СЄеМУу. Ж сш и АК поко. т рію ил

М я ди ЯТЬ слхуча йно МИуИТ кн ща Ул Сум ТА я Ух, пох ен ЛЬ пель сі ік суй бат ву ей жо Мел ех Кіш з дви Бло мох

БЕ о 5 о тоже Ше Дєту. Сію тяж МАЮ Медея ля Хй гл рі А2 А Я дов у де Мк му ШИ ЛЕШЕ ЇЖУ К щі АБ дл у МЕ. ма яв Баш сАШІ Лем Бу ГЕ

В ко ч нн о но но шов о и нн но о и о а НО НЧНА ЯН мо РУТ А УМА І РМ УМ ТУИЖХУ. Ул БУЛО Мт Що шило Май

КУ Гм Ам тля свіжо тв шодо Міся я дови; Маску Тиша одн ФІЗ я Тло ТЗ Ія ями хе бив їлнд БЖ Мах їже Бум о бій ху Кт до ФеВу: бу му хм АТМ ут Му 115 пил тд

ТЗ Ех ло ти Са вам Дом То Іов Фиєни, дю ла паж Сток. І ик ню 1 и ХУ пух мо пезх из у бі ем вт фа пише 1 сам Муш вк 116 Шах да зп хат 1 135 аю

Тож ЗУ ло очка 277 ху ФЛ Даних бути ТО ти Шин Хот ДЖЕ рю ши ПВ: от Тан дує аЯЕ умі Мушу смисл» КЛІ Ор схуМм о што хг я ЖМЛО СИ МО м БдОо жу а стих зо лот п АЛ МКУ. пк. хідут Дали лає для Мр сплю стат Дод (Лоу лю іди жаху Кф ж ик ит хи пат Аллу шком сім МЕ. СВК Буж сови зими й їмЕХ леми СТЕБЛО суто лк Хв, їщк тд а,

МЕ її Еш жіоже Ів Мет Сритує ач Фк кети дк ал хжауі суті спи 1 и о що 01 хек беж лі тт ШфУЮ КЕ дек о МЕрЯТ дає хм сова да ШШЕК ЛІ мех ли бхі у тп жо тя плину ІТ діри ви лу то По Тр ще Пух дини Ух Хома ох ди их

Сико шко сіл: До виможмух Куб ти ЛЬ Бо Епек Уе| Луга АерУ ПФ ЗидУ як ц пери рат

ЗІИМа до ве та ду Вер Море Шу, Тл) Ся, о овах ЇЇ хе Тип Сбеую Ми дере Зх хо Дячюу рт ши КЕ ЖУрЕа сгишж їжМа Ам ЕК лиш жид Кто що лу Му ВЕ ЛІЯ ЮК ши АЙ УВІ тлом. ва: ПІ ко Аситу ху Кос бів бух аву Ду Ми Біл діла долю їв о, ше СЯіпімоу Алуу Уві Бі дес ср пек Ущі Беж Бів с шьм о АЇщ їм Ні ши ШО фл чо би І яю ух и ЛУ Ти пт «лін Жарт Ши ббднтя Й

ТМ хх Ту МИхК о ха мт ами УМЕА мл мют ад Ут УК У

СУ Ба; «тр їй «р ЗБ «дев дик

Ат Пеисоауеь еузам і р міІВ Ма У виш» Чем любовна шиших хи Джеужо «кам де планами ред чНаХ ска дЕНОКИО І СЛінНУВаТИчнИиМЙ подинуюкн ких «онов 14

ОЛИВ Пола иатиий спинним. щура лади наше ати сира щі

ПОДЛОСЕАЮТИ АД ЗЛИХ УТ ПУ СИДТК ОАЕ ТИКИ ЗлЄКутитХаи ИДеУВУ лох Хрилеимооа 170 стос хисам Зі песше п ссллшє Фолсосвадо сов асає пса няс іло тлсюуаситхи сода слово дико сетаствовую тогосоразо кл онуєтсукаче среди сорашод суки семевиа се сростдаатухі

ВЕН) пслуєійсеса хостел соикузсоисоа беперуєтьитя зубок слов пис дл писало аа сва доречі сСостявлате сс стат ал пд И У ожили сут я тет УПЮ портр сят души ща пики ог тити постане ок соки ок етоння вози узі паю ій яти. Матрос в тих пово таєиу вер ориюсвжа завсетлаєоя блославтою чес очшалискно оо

СТАЮТЬ Мелюдеє у тих мантри зве ивх, спрею олтвих лик лню тивні

ОО помасавтуо Мідуодємьх Форасовуєтма МУК пп сенеюиій срака ша ваш ти орто славу Хорта кералсшерода хро слаєе па ши тТВОЮт тих. МИТ юВИЙ СПТАШИКИАТАЯ ИДУЛЕК ДИ трхиЗ пох Як «ом т дим як, тив «КАМ ОП

ДИМ» НИВМОЯНОВ ОД ДОМА СОВЕ пкт дики тих джен

ЕС. йовоиз В силтижйиа петлі) фреон я бизнес р

ЕОМ біса Оттит умах посліді: Сюитеатисимй

УКЗЛЕТЕ ТТ АУДУ

«хіт 1 жкполЬ ЖІ. МАЛАК КО АЗАІІ ха мт3ЛЯ Хо УХА ТЗ Стою Му жі у бнтю мо о,

У її їх чо х -8 МУ кл ар Я їз их бив Ти тот 11 Дам, леж «лю и аттамтр Я ж пт жує дю ДО ївплосам о ме Такої Буж сім УВО пед ослув зам дев оссиу уко жако вих

Р лек п

Ж я фМитих жллляя ЖАЯО ЛУ1 ди. Мат ик Фет ил фл уки ил тт я А ши Кит суш Миму у Ме би обилю бок Уокше рує УМщН УдТИ СХ. хх ж а в

ХарУЮ СА я тм п ху не 4 тими ПМ У лях уч Мо У Дещо ПИ ху сх

Мет зо су (ій ТвКоБве ОА Тут ШКю ШМу у Меб суу дя бу йо

Б 5 2 ах Кін; МИ пре І го ш ТД па НМА А у тк сла бек 1 І Ие дви оп Маї Чізросхіц був о шаа Сбушж о їши ші ТР бу Ме тп оМ-і ДіЗ я ще 15 БО ов нак нн о ВН НН ов нн а НН На и На М НК ва Осую ЕТ фе ТЕО дао шшщА ЛМЛЬ ЗАМ ЖК ШУМ ДЮ сек Ки ж: с щ пло пе тамії Су Ж хе; йому АЛ и пи ІЗ Хашх (хист ер ди ку фу чу ішни лю оДі Бе АБИ обів во мя СйхшЖ бен ми Уа ди Би Єго ух

КО ХУ МА шуба о гтяк тчяет Фе пло ЗА Ньо тДхж дотам, пил Юа силет дедув Лі ла сб жао г кр Ж уж Су су о пи лох жарвосзіи Мн ілрж БЕ Жук Бак оси буд са Сулх зр, ях лк,

Бал вже ху вжи «са» Жул о ух ПУ БІ пгОо лю У Ак ШЕУ блю ам! «М Туя Бе БП

М БО М пи ту думу аж сім пе 3ДУу мо жав пуб Бо бує о щею Пес Мо сук і У і: і У ту У лав мА МО гм зе Жя 53 СВО лу так 4 «коки яд

Мал шо 18х пу че ві -ш Яви слу Шрот Фев Шк Діла ви Ліз Тим брил; СХ рих пов їпЕ пів зп Шу жЖрОо КшО слрв КЕс схов КМлтодд їм да бю Сі де лей жо КК вч Кт хо бом ля жах ше ТЕ Фен Ши Тло беру Тихо А ти ПМаєо Ж и М Три у

Пежо сві Жибш ле: Гн БХо што ПУ ОКЖО МУ ЛАДИ ОХ мам ЧУ Ти хУзу

КН я золу шу МАК ТИ а т ее СІЛ ето З ку п'я леї киш еп єю Ех зн Мн - бах

Ви ХВ жує пт Мей Те сбув Уява ві МАХ Аште баї Деко нів 065 Ва зі у й МАХ т . Х же бо ви

УК зай ледре, 155 ва 5

Фан ря ву шо СІМкуеу коду Спачуя сухим о ЕД супу (УЛ и хг г рля ливий шо домі піт; ща омак ме ге б трро бук чі Взр ось Мао сімМ мах пів Ави пох сте, сю, шах під мк дл вхо йно їла им нродюічю 111 20 и ПЛ ру бух дод Же БР: сту дачя Ал

Мі лк ЖКМНЕ Тлушо кіз іх сбЗАмобхи ФО Жех Ажи сдвє ТУ ТуУує Ага М лем скгих Пи "СА

ІЖЗ ши я ее щі шш оеві ТУ ТУЮ Зла інш КЗ ж слу жо ЕХ Хо шт, ос ТВО Ж еаМ сш о уєа ба МК Уж Бе Мілн ик Жено ЖХуМ ле йо АЖ Буш кіл тео Ед тех, шал «ІЛ ши зчелжух Тука ЖЕ Кляю дип сиди душ дя п такт лях 1.х стю тре Кар Ко жу

Бут бут шУв Беж же дек ойаа БУж Ав ої шо Діщ: шен фл С БУВ следе п Ех

ЯЗ я дО ту т чи пр иа а мо у о о о о НН нон о На Но

МІЖ Ма лах Те А МИХ ЛИ МАТ КАМИ АД ЯиТ ий ЗГТИЙ АЛЬ МУ мА ОСАТЕУ ек Ей зда іні Бшс Куб лвкобит ід зкфа Мех ТЬе Був Ав іп оУві дк о Пемо тр ту о цих тд Тим й сбяжер ТИЛ лу КУКуих чих адже 4Зию люди То, т В тло яю ЕМ

Су о Гжд мк фу шу біс Жук Бо пте жо зе А УА си бут с

ЕН й ВЕ шо нн нео оса дено Он НН но На нн о НН

Яра Для ОД и шк Ам бл Ааое Тул о БУуш ЖК То Биз Бле Хаио їез яхец тк тре, и Б ши х шо з пл 5 дише Кук нн и нь ОД п А дяді таро жело ро скі У ет Епе Бе Тему Ло жах ше лем ТБлоМей Алюр їси

ПАЛ пі 5 зу дани Кік, КТ ки жі шк Мету М Ж шт Тл опа Ха нки Ше пезроАра Ти)» біт біб обі йез У) Бе леє Шу опе щі Ме Мія СО М

Беяево ПУХ З жі божхза яю Зо хІобя стики тих У ве они Седих оду ки Ж ре чи я діло їявМм Кл доз ВіФ ук ЛК с Тур баящ б хви бу да Боб смоу а т дя

МИНЕ їх «ви 15 стали р док Віл роти т»

Мк АКНЕ я ом араби сраєца лини ствь «ПСИ.

Куна шо лУШО Ю.М ДК ДИТЯ ті тум, Ви сік, апатію рі хори я ит ків ит сили ЛУ уеКУМцИ пут ТАС ДДТ И У ХИТ КОКчКТУУ ТЕМ

ПИЛА КУ МИ ТМ Их

АНА р зло 1 сашеродостви сестра щорютеритьте одеса тетестуютех сира пед еаиику сети рми ПЛИТУ тку пягу ротик

ТІВ пита шелк стоенловцстй спосо сорооаллово бсомиусетя шолома а дт

ВЕ нич нн НН в и и ордсняакн ут ТИВНІ ХО ІЕ. семи трвшмя спреутрот и ераоки тиву ЗВУ аа пис а нин а у Чи ро о а п п ви о п и а о ВИ ол ссутио ЛШ У ин сова СУМУ Хласогати крутив

ЗО секрет вдома описи слесумеузсо доскостадод ззаакадамвах

ЗО полою. ох ио дове паска Меса лефациау а сеехстищету Дим усва шросиррлжтс яю смдесиде стих Уфа о Гежидаливмас й приліт я тує субмлшу тих улову хо плеарормле єни підста перех

ПИЛИ И М сдшМсеКею пе роту тлену сдасвлеттьсо снасть уюерлрп є шкхій

ПУХКИМ СДУртУюви или ЖИЛКИ ТИЛЮЕСЯЛ МЛС У Ця ій Кл сце щ сша спскпяютатя берросулассла соеспсцяя позданабсв аркоадстасою очрасусасчео

БУ симасрласннов сдзспіспатавму злак тиямтя сиасрленеть. часи боці шле лоові То тио скит ори суттево сили де тт в спосо Хаемет пул сера лья дуга слашку хау

ВВ сл рхлєасз саюраєснткорил ласі кує: сденатитастма Мов салону шалі та лора ТАС ЕХИХ спини отО ум: лего МО Юма ЗиДсА Медиих штор тилу

Зла «жо фрнит ві ду сили я, п дез рв аю зд учееву ти ум ризиер жували ситет ост шТоюИ. дару пакту Теж Е сер Фома до

Там ДТ евдоВ ЛОЮ. ВЛЕМНЯ ОДИЛНИОИ ШИ ЖАТИ КИМ, діл по тя тслажбнтсотнос шцтжсттсваЗ зрос тасмасидсств сво оєровея поза

Есе пошко ство вов сват сесоватоаасе галузева пітон яд

Нива лу при яко «і» подана ек чн хх «кіл ПЕТ я Штмчний ст пану сь «ЕЛ Хукеуюенх

ДОМУ тт «атиситит меру зум СПИМмиєи мими поліпептиди «чі 1 р Хто тоах, дажчя із ди --л Тіз их сти Те тік тою Ля Зх Хид до ло зкщах Ж салі кт ЩІЗ стад бу стаю Алоу лмюу ля АНУ Ге божа з не г 7

Т-зТвк о бЯль Жах тв Ббед Бук ММЗ дво бею бр Сб їюхщо ї1 мо ук шаг валі р Б ли лю я По не А ди лох ис Тахо чі Ко білу, сбтфнию беру Зла Клея фа Штук пу Бишєсостую Мек о шуу ес Тимко жек дюу ТЕ ББе тує дви бЗІУу тТпх Шед чек а 5

Мет Ак Су СИМ Тв, Бьа бім Тує сю Фу борш Мак сту Ази Я у б

Я М. що бояр т ки шкокне ша она но о и А Но НН НО

Авто жбве Уві АК ШІ Фриз ОА ОСУЄ шир Ши ЖБУ Шу Ли ФОМИ жи. Ум

ОЕ То ТВ й

ЩІ Сон До, шило бу 11 Аля риє п хе феиу Ве фу я Бін тре ух дів осСув Аве; БМ бро фзБоУві Акоа У БЕ оСУужх Дощові Бе ті ій

НЕ о чи тошх. лізі До ФУ рату Аня М ту я тут рн Лях Зо чи. рум Толя їчи ЖЕ Аа ЕОйч бБлройпій па Му су Ху Шум зі оба Бі Би У Ух

ДК Пак У гло ділу дк пд й; 231 ду пою Ля Тифим Мити Сгхйм о Жух у М ля то 01 р, чих

Охю Ма УЮ пл оцЗуУ броллую ли: ПУ Мих мк мих Ма ууш» БМ. Сх

НЯ поп нн

Ті шк 15

Ки оо на кн кн НН Ше НН КН о ох нн а Не алу Сем жуг су шує Фу КО сш шу САУ ФАШИІ ША СМУМ ежМмо хек Ма

ТУ МІ 145

Па Біт; Бус бою Шти Дещ пре лю їде Та. МЮУ ще блю що їтьУ 14 150 15 Її тою: ЖМруді ІМючє Мем борщ ШІ. Тдмо Мк Мф ке Лор ша Сб им Дми ТАУ у уч,

Хай Бе Бра КЕбболууВ фо БЖ фоже Ли їн Бе фіФ о щшед Ак Хр по з ще зт зт

ІМ А кО ВЕ миро уд и сля ем ЗИ СИ о хи пули Я о тла дошк, фу три чик діа суді ТВ оСуг УщІ чаї Уві Бо Уві Щек Мі зЗім Аве Бит фа щи тва те пед їі КЛ пи нн о о и а но а У ШІ оон КУ Мт Тожика ТМ, хх

МмЖжопуми іш Зло ЖЕ м у: хижа а мо УщА пАлОвл ит ми ТУ тку НН роя

То хо «й

Те 12кіж ик ТІ р лу Ж схуд таз балує Міли дак ЦЕН та им хи

Ву ПД АЖ іх зам валі Бу лі. ж ж УМ ШИ Ми Ж жем о Утха гу тав поли жи ян жи там вив ле пе рою І дози сек, Пед бфрух (УЛ тла гриля стежу жі ках ішнА ХМ УМ фо Бу Ми даро тр о іїми) Беайобож ія бОїМ бух су ух

ТЕО ЗО пе сао

МУ Уді дзж ми се Ж ід Мис Ай сбех ле пил їллх ТЛО їла ле аг ЗВО мя зошиту АСУ тод тло ЛК жи фета т 4 йо КІ дал и ЗМ тоди фХжию уки

Му Уют знижок ли) гій КМ уюі Мо шщтхх МмАф сл ФМ мл лопиКи Кс пуху

ШУЙ КЕ ЗО шику оДктр пурі ЯІЛя МрУ сте іон йду Мою Ма пишу Лем Тео Уха Мді жк любо п Сам оте пк іди Кам ослу жд пет ем тТплосув Мем же

В зна 2 лише фл я ЖД. ие хну дує кю ши Аля тич ла ж т у хфияті Лу Ура

Му ої МО шуяю ми о Уше Ма лу» 10 ФМ ЗАМ ЯиТиХ СКІДИ жу СТА МДЕ; о СОУ

Я лек Б

Мт Би би дет ел ую бе ри лМує ко би Ма бий Дах пек щт

СО о Бшжс бім оАвп ойшм ТУЮ БуЄ ТБЕ ТХВе Бро Ето аф фей Авуо цпело Ех

ОВ ВМО ЗІ ВШ тд де Мом бйхер тим базу бугу гло Тим; б З Ве; зош лу Лу пе шою ех Бієюб ЕІд дна Жук ж ХУ Ст ЖЕ Мах ве Бшжш пл о лЛуор тю

В Іо ЗА пуб ги: тт сн ХлиУ ДО Куих бут сте Кох ХА СВфухн І що трі щі тому В де цем СІЯ ЛИ АЛ УА БТ УМЕЖА Си ІМЛІ Ух СИМ ГК СМ лет ми ЛУ ча вх зе

ХА З їх до ТЯ дю Мт ферою ИА Фодвя кіля Хомут жтищуит Тіні» Іду де МВ

ТАТ: ЛІКІВ ТУх Чі дні Хв реж бма шеай жи ех жує І ха5 пз ПЗУ ел ти яд 1ИпдА ск тку ЗИ «піщЕ дик ях пряна ТИМОМАМ А КАТЕ т зі юих

ШОВ Лужетумтиоу жили У ДЛ лук МР НУТИ УЛ УМАашМНИСТУХ хек М и

УВО УУБОТЕТСЕМТ ЖК ся з

Кене: поети енолех шк одасвума Фрднани о силами шодо ода паз рах

ГУНО пит ледм ки СД лАилІДКИТИя жи пу радо ПАЮ В зер осапераєтетс сера тмх вовка стемжалоют оси босом воу сидсрлх хо

Оу порлщецала хости пдесеразала сзацзечголкуви шедлмолгщрози сао ораюх

ВН еречу рови и ун. еВ Еней СЮ фо иа пф ее тет р я писк свлис пород евсше доста лос соплсдоешчо кЕвоповлвик сомрото

ЗА слидлеку и порадував стояти уапюбхз сорт соло ве ори па пін фати синте п іти вач Беручи паче тт асЕсОсшато стору азяа жощсосотлошк бастдеясо персо спра тдла

Б пинаєсттултино прита цюмвнт Ждлєгтою сили Тарудалитанвое сесколомт що

ШИХ УТА СНД ХУ ла ДТ АЛЕКЕТК М УНН ти ДИНИ МУ А ІД ТАКУ ДИ

Кер ри жи ХКр озимих есе иечи годе в еоВ ди кв фер уки чоти втлчкоропссу страту пажаттимасх псатитоуєа слеоцсах

ГОКИНЯ еВ)

АК рантумт сгтЛЮВТИ ЛА СОАЖИТЛАЛИТОХИ: САЕЮЙ Яра сВКт Вся сяхи Ки ФІЛ ТВНУ ТІ

ЕН зим сЕня пола сила су бажаета зсщусинадия благ ло хеассовесоя зсавлоасосі солод зусоааанла совиштссея орто

То систе сзастлюсай: бук оворк силосів порадою туикловласряас во три иєф пнит втуин и им птн іст Етапи вати сито рт тил шасочетлес тоштечити пшчхнжошеа сшшеваштеш шешапщи секр екву сич зо даси среди міа срасмласисмо видра «МТМ сорураєти тет уки

Б спортсмени. поссдтлнцое сему сцеєма срохвиотадь злому рогєруюа іш піхакисиляк дерсстщелес бсласуцс сберовтвасим ее срааєроишесвт а

ПКТ ЄВИ «ПО зиллущ; хи |З ее ну лаиу лак У

ПІ ПЕТ

«ою Ше спосо діла На серія ки джеумно «ЖЕ Ми тлі сктит МРУЦЛЯНИМХ сЛеМтауМ раю ої ПММ У и попаиштувицУух «ап» 18 прі у оточяо Зичу Ту (2 1 ми Ти щи КД рак Ти ПИ и ит Щи й жо шень ЕЛ ХВ ЛІ бліх МО сх ай у ДАМ Сл у ад буду бло Кр ШЕ Кг.

ЩІ ц Кн з 4 Ш м А пн КЛ зу. АТО Я тт Ху ОД Турєсеї Самим тими ЗТ Токіо Лек Ж ЛА

Живко см жах ЛК ОБУ Буш зма Ат лу Зуш оси Мей ої бук цех Вал по те Зп (и іх бах МВ 31 ср ій СКУ ЕК бом бо шви тесу М «щі Тв ее паю Бо бум Мах смс бе бйх Шок Бека жує ЕБе ТК ба обхбу Таплоцех

З Б 45

Мат Аі пут йпйлу Тр о ББа бій Луг бе Сіт бує Мет сі дя пах Довт бат ЛУ сяде біл КД Ефтижх СД ФК шу А ЗОШ БЕК Су УВА КАЛУ МВт по БЕ БУ дай бр а Сну З би ро Там М т мо Аж вк МА ЩІ

Ави ЕБе Ва ЖК січ уз ба сСуж спам ле Же жує Хто ТВ хУеі діа

БЕ то їв на жи чн АН ста Зти тло САТ ИВ пути ТТ ми рих, суто жк АЛ бу. рю им ків су мм о Бета БЕО її За де бі м БУ Ста дхе Мі Бір Тфеб сал га За пр м сттнуі иг Миш АУАЛЬ ОО Тл т Жуки А, жо пт тити ТА км

ММА дл КІЛЬ УМ Бр бат ж М ЗАЙ Му МИХ ОМ Зі Бей Не Бгто 7 Ух

КМ НИ МАЮ стру кдд лх пляжах ПИ г да й де Бинт Тис де ляє Пею бий бо 0 Су пуж Му ув бо юуу йоеи об Авіх Ту Ки бул Бек оса пужш Мо су

Тих їхо их дит ТЩТіи фею пек щу ма лек бек ча Бінш їм; нео Бик го бля Бр ко ід о Бук сук бу бі пегощеєю Уві Бі їО Ба КБросоБтгоОо ЇлУув кю ла Ще т ї

ОМ. ВАК мч тонші душити тота Мюслі щити що ет ет тла Метро рен тм уд хи пн Ат КВУ їхао МЕБО БА Шех БИТВИ Бе мщО. тій ул щі мяз

Ми т З БЕ, яп ач поті Кх Тоютти Тих зле3 дет Ма Деу НЯ но: Мат МШро бид Здяй о беж ЛОБ Ден бу фору ли а Аж Мі дек о Нішв о БероКкс бамоай уж Бе дв ТЕро Ху ши чоти дк, як кое АТ жов дю ЗЕ їі. вл міх дм Для отит СТЬ Тит фун Буки Ма. пір олії ппр'оішу Макосля Ями паж бло Алл муж Лу мулом Фущо сб: СМ Ол їн тво то їх бузи йшак ТБ Тер бра Уді Уві Пед ях Хе ХВ охяк ма паля (МЛ лук сен спеку,

То ши п

Деті сб ува дон ох їі Ту 3 Мер Лор клон уже ХЕ іду фісвує Ж ке. ВТО ро ти їевми ТУ Бу іа бук ілдпж був їли ад Беж о Авус їли Ал пол пов, пет мя кі ще

Торо фитих ВДТ Пужлат ХЛ Жах тях рин у нау Тит лу й я у їмо Блз Аід офбак Ті Шхм бу Те 365 ее Муш Айа Було сіу Пп тую пк ск птЖ я

КН по лІя нас пут ух бужу пз хи би Том тм чи. их С домія я Мидю Му

Атпоьо Бе опи МА Тек Ж емо буху Бема днеу Думі Ом его ля 2ай пас пу, чок дно йду ІК рю бір Аме реко твір З дво ті ях Труну яр фи ожех

ЖЖ АВМ мії. МЕ) бе бшмо зп Умш с Уща БУ сбліУу пе УЮ Бе пе тдгу пелю сих а МКУ дО тро та йо щі рю шу, 344 ее Дим тую ля уч п лем м; о

ТИЩЕ дош сеж УВА ЗАД ДЖЕ М СЕК ФхЛМЛ би Мат БА бжо ІхУ АС; ХУ У 275 по їде тхтщо вуж Срая аю Піни мих Аж тою длуку Доу озух де им МЕ фу Тех, Лук

БПжд Хве о Вмш Біл; БЕо Ма) ті Ал пе обер лм шах Ге Бйш /хм). ХуХ золу пла зи пІчи: я чи дпа ие вх чи ЕІ оду бу им фе бр Іл толог, Тк Жрлнух Зядит о сю

ФК Тра тм Тлк Ул о йо Гушо жк ду ЖКроб ше су Жим ах Ел змо хх ЗВ ди шлю ун т ХЛ фею міс ст. дл ти М щу тло ик я (Ту то шеає «лм ех М Мав МНож бій Аля їн іш Длжа Між Тук ТБ св їлох

БЕ ва: 35 пчаж дам бе Та пив К фо буу тА а ям БО дж Ор

Аж Тая «іде ДИК ил Штучця емоджценані сить «силі» мжеуєкни «ШЕ люмаеисАХНХ МРУМчУЯНОМ ПМ мМумірашносвл я мм УЄи и полімукве уУю о сстдчилстсє сплсвоувава лави соромом ещетзакириє сазастарваси кі же ложе тв летуситцумий ЛИН оту ураєатю сстлецоа ру штрих т7о вина нн аа и п аа п по і а ана фену зар тати ие сайти ватайлерве стано тусогеияе Ессе счасплаовВех о слорлвансскутя всавтекоо шеатаондятя Заспзстесе зашсосиасв вжеепесри що

Кут оашитт ПІДУКТУИИЕИМ долари ери ТЛА орки щу заст поевжуєаатя пшухоицк слоти ТУШ лоале ор зе ром пащу св стираснимаса усна салом пев вки до стуссклюато сома шкода ла мслемод ес спас пЕде ер

ДЕ полнаєнлаатияі, спинситлхлуютімою сусло улиаооо зле ісульат дюроссоденяе сиза сорока заг пессвивлоо савадастсва бдслоссвжоацно спавеоенисастя влрстлеаютеа слеомрутснають о птугцуєтима сет овмут стека у цю ясир су ледтясвя фл леНку де тіл птМ р лев нею их пт тв стук пес питво паче нари тоди лоща стобщешоє сша лисшз жид село єю риса

КІ стридемаєтитю» дроті сагігядерУюитх. вити асутттий сперкісриоємних спаму п ож. Ес как ел сллсиотишщтяя Тут таув тора сни сласораюнуово сив сммастя сис сис Ле ук у покори

КХНУВ)

ЛИХА КМ ММ ТВА жеХ Таку ВЖИЛИ ОИХУ. пакт КМЗ си певну бтрабстйумиа сдсилатлшет зо еномтни блюда й спрею яти ло хижа єр пли «Тих ДТ тушу дат

Тл Лиман схретк футри тт,

Еге уча золу девні сь

«ииОх

СЕК птах сю бжлурсюч отит прес петлі повним Спи туєлкнлї лиш тиснути пурУТМВОХ посладовномотмі лтекетучних спмжі позу го

ТБ. ІРУКІДІУ хх М чали ша дл й їх ет Літ 1 43, паз я щук и. ТЛ я і як тт їм Злі

Якия мА ит тм лих Мілад о стаМ3Ш б у ЮК ва и у хз ХВ м, т х, 4 ке х їх ТО 15

Фіше Ту щі лю єв лю КТ реа на ач ШО Хрзх тля их ВО

Б Км мив су яю І АТ УЗД ДОЛЕЮ ще МІЖ їз Ам Су МО НИМ меха

КІ) ве Би

МІ жк фік тат Ме 1 хк Жар сбевує Аа баню ЯЗКів пах одочк; АД ую Ху піди Жшт Лу М сні Ме Т;х пеж Аж бух ББш бух ди се Хв пек х5 ща 45 зно Ат би Фа. РК би Уют син у хх 0 я ле Тире хе Арі ро ж ше Ада о сув ій Їде бпе бів шШУЮ бюл а м Шу ій МУ Ажшт ШТ У гоп. пот ет ІЗ хомут рю А пен ту би я ит ев ЖИЛУ ру йти Жангу іх АМщ щя

ЖеЖТХ пк ХМ КИМ сухо Мушу ВІД ск: Ки ушу им Ул кл що МВ тА ко

У в ТТ що ло г пря гою дит Жди джур хУуріх ЛУхиє дужі дак ух, гло Ук лю Сея ду Без гл оті щі дже біт Боб був дет фія Бве ее ов; по чд пре темі ти щі Шма Леди дід уд тах сах лин те щу МЗшрорких фе теє іФй тр одів шБе Лю Вів ува Був су Муж бу Ущі фа фа всю тує

Тк То 1127 пу те ббрщ тіл ПМ о дош ті фу тим сх лев ши: ро тв Дір о плуті чу шу ху смій чес ИЦУМ ФА У ОМЛТУЮ збут ДІТОК СЖУ ле соло ую Як МИТІ

ТТ Тло їх о С яти сік ук Ул Урі хи ями Іл ях бум ж 1 тов Ум Ді

Акшо УМО ТУх Суто спіу Мах Белз су туш ку вве січ Ма Мей їжа ДЕКО зо их їду

ВМ по Вл

Туя бен тожамо пдюух бога Слову пи Тахо хо и сут ж бах ГЛ Шах 1 У зд ож Му дек Взи леж» Цуз ЇМхо міш ТВХоСуш Бхо БО уз БЕкт па ях, я ех, щі я ди

ТЕХ Му ХО їв

Три «Та ла. тт мес шу т хи брили ДН пк, Ти М т; Ше Ли Те

Біла бю Хавм Гена Сі СУ І МО лиж ЩЕ МІ Кре Хшм о Баз го Бжсх Гм Бро яд Ул як

Я МЯчи аю, тт в рію роде дв шою дою ЛК му а ха Ву гли Угще хещ

Був Ваю Ват Бен) зв ла леви Ал Ле Бе ям: Уві Же бую ах че зон Яд я шко ВУ МО

Заїі дао ях де Бі Сі АЮ Бі с УВУ єп дво Стр БУЛ ву 155 ЗМ ск, пн ж оди, ГТрля ля (Цлту хлдо сщломо ях Що ше плит СКУ Блтшо би дин тд па и тр му Ушло са ж А ЛАТ ЄМ сМіЖжЬ ХП СЛУ МУФО АК КИЛня Юм МО лу ак шк суку ія ОБ «их

Чех дет Чек Фе осли дону За о М хв Май отці ТУ у силу Між се

ТшЖг ог ше ІЇБроОГУК глшО Зв. ЖЖ леж Уа фл їй УА мех пі бат

МІД, с тет, пря

КЕ се ХУ ки

Пуяах е Теги ЛІ я ПУКИ; Лек ложу лік уху тик т «Душа Мою Тита Що л

Адое тую демо Ям: ЗУ був са тюм буш зуущ ут у Мах Харк хПуо вит жа БЕ Би т т. Іа Шет Ул пла їли ТБ ліз хо їв Дід о Мух ПУ ста Кру

Ба Моб Аіш шек Ул синий ув ЗБ дае Бест дм вій Бу щім са Кко ре пд, пог ях Дх ши

Я ї А с- сл є сту йкс ри Бо пл маї боту ви обом; Боб офбео лйви йшт й біді Ме бе ері см Бе (Мп Ул ОЮЮЮ бвИ лев КЕбОБКО севК о Ь с ; ет зда тр

Ол во шо

Тов Аді ба мМ дик Та Тр остедо сит мяз Тире и Бір туту. Броо Шаг аєш Ме: кот. ища сао ям ХМАИ дує» даже уд уж аласу Кн о Му ус хо пет щаая а - . 4 су з -- и т -т Де долує Пот» лот» Те ді хе сб; Тіт» ба робив Дал Су пли бус с: Дзро дим То

Атлро те Ада ЖК Мила Тит ЗАЛА ПМЖ Ду ШлУ ЇМ жує Фі Ау Ко ТУ 2 дики; де яп пе ем апа Зі О ЗЕ т паж Мах фХрах Мч ХЛ и, подту ЖІ Ат Зі де ШИ. Бін Тир Мед

Буш ЖЕ Бах БЕ о бКо УщА іс йяю Вес Авт Сім пет Бр Бл Тяжко ЖуУЮ пи при пок,

ЗИ п мех з жу г о -в « ето и а у но а Шу їй Тк то трясе Бити Дн ут ок біполхя дили Ма шт

ЕЕ же латте Тома ЯАШИЗ ХХ ХМК КО Ух ШЮ Ум ЖЖ ІхштТ: ЖшНю ст ад А, зату па ДАТ ЗУ - з гц попе Влодо тим Му Аше 41 само та тд іме сл) бе аа мес пе фа Алв о їй Між Аж піж ТУХ бик ше Гм пре за пд

ЗХ ПИ шо : г с. пихопіхе самої алу їх ЗМУ рю іх што яд кмжи а В Ко у пт туте ит ях «ні» Міле сливи ДЯК т Йіміазім о УЄЛрИИУЄІ уМолоцою лох «У видане ТиЗКЛУТА ДИМ, ядЕМе «ЕД ВЕ их тити пресах пил дихреоо я (Ми ритоеет рт чит /ТМУшеУ нє Преусчх стволладовнНоУтІї СЛІБСЕЄКТУГІНМ плоду тку» «ту СМ ша й слотецелицео сіилювианс соло ру жцтосс сист си сли сцео

ЕН

Есобстлшоя зсбсюедиса сота ви безузсоис скор аза сабо яисгоє 1ЕО спорах. сполох Фолс пелоаднст блланижєа суріх ху

ШИ о кв а о ЗИ Кия ері тин ри триртчтиечу ія ступу руки словасоетв жосвастКущк слестортуєла срадообрюєтьс Форашсттцєнай састу ох

ВВ срас ут литх ласти сию силою ларуеориотх Кешиплевє злими а

ОЗИЙУИСУИХХ Ума ул зилемтом М у жу Мр ПТК ЯКУ Я НЯ о дет нім стики тих то еилет ит у ирі жири (ор инолоеиин и фло в у пак СХ ому слалом Куля Корса ю лом шерлерчно

АХ

ВЕУ ОДУ БУМ У ТИН ДЛ КМУ т ПУ УМАИ на Клод що

СИМ ПУТ ТИЛУ ЛАД, уко схе Вийрлсєюца ЛИТІ па зсщетстоюну чпжсстсоца ачеосстєк: лечу згапошосса савпувистм се шепі дм ЛТИйІиИМ ОУЕН ут УДО ТИКИ и. ПДЄАТАЦИИ Іа ХАКІ ТАКА ЛКК еко тип еле тид скла лето пд Тр сло мирт пора порииитє «и рати, плх се кер ув спору я пекти спе тв ие пет яти ствер ом лстеп статую пяти состя ше чеомик петесемівот зл чула сивим синє ции самє лий ихивие пен стела КОМИ СШСУВИ справж лесаєттсву лотос пллтолу

База с А НК НН в В в о НН сспсстсшо зорлазаанях сзасжавнаєя сзоднпобеос его сесавасва

НН тишу НинЕ. пори тлюмт Фу ориматтм срумореєтвтсиу рити тра орати

РУБ

ЗІ

ОЗИМА поши шКнВ В дае ше Юн прик о пидарют уся. шосте сот ову срлтраутву притому х орати ат. мус срок я гуд,

АХ

ЛЮД ТВА МО ТУТ ЗИАФКУУИ АХА ИЛКТТИ ВЕК ЗАЛИ Є атоуц та ших ту ху ша МОМОТ

На І шу тир шим ПЕТ яд КТх Ниву чн ГИЛаТИЛО ДАМА ОК Е шо іде ТМТя

М ОА ДЮ

ЕВ бризками пРишмне м Ммопіясцииннії бшрежимапини «дих табл ттт штучна поспішив ї сел ти аМих

УКВ ОВУ

«мит ДІ жкполЬ ЖІ. МАЛАК КО АЗАІІ ха мт3ЛЯ Хо УХА ТЗ Стою Му жі у бнтю мо о,

У її їх чо

Н Х 1 12 пу СЕЛ 3 ях б сти тя пу ЗУ КЛ А лю тує дет; тах, Н бу твк оси УМ Лапко їли Бу Тпс УЗА діло Кіа боуш шт фка Бто іКе ві

Р по п

Ак у Бо був ЛЕЧО йзя ББе їз Оіть Бозц Жуш Ла Боже Алхро Аза Маї ще Б Б тик ШИХ Ту дяк яти Пл бує лях р ди су (7 и ях дтую МИ ах МІ меж УЖ ЖлюА ій гтТЄВ БУ ЖД ХІМ У ХІМ М пі МУ БОЖУ ха Ж

Б 5 2 ах Тен ІД Пежо стю АЛ дж ил ж лю йон рута туя, пев ТА як і кун; ди БУВ ОБУ Тур спек им ум піч буш Акф осі те був о шоу У5-і Бго

БО чо "т ЯН пон нь я Не В НК НН о Не тити м, ТІЛ ктуче, х яко им ера ти ННЯ

ЗАТ АШЕ МОЮ ЛЯ аА З тім ака БиХМ ДЯ сих Ж МД ТИЖ ШКО МУ мух ще Фо 25 тег 13А шо рах пли ми туя тими Діти З уж дл их ит шли Іру пунк їтмЕЖ о піжосВикш шмв Біт Бу пу Білу Мі Ма Лизщ ЛУ зі шк ШМХ

АКА У МА яд ЗА УТуУо тою Фа 12 ну Фото і. тиме слову буру» о Змія Рбую. З лиху

ЕКО УА БІТ лам Кп око вБЕО Ор укл му АЖ ЗМО МшМм б а ЮОЮ пре, їх дик

Ол їхю Вл вжи Тек Ко сий о Мад ть буд Маю Ук Мал бле мМаї опи Ні пли йону хи БО МО буру У и жилу я джу, ку хи, ХЕ сдрєхту УТ У п тохИщ ТХЗ хо вод, йЖко по Уві Був жЖие йщр ЖКО бе Мало дно МО ма осо Меві міш Лаз так дош «ре, яд

Мал шо 18х пу хіт їли и дя ро Ам і й ся Дхти нт деву Св бю дум щі пів їмБ о їБс о Буз Бро Ак сія ій п бук два пек Тл ТУЮ Дюб о Уді лей ут КК вч Кт У п фо Хліу ше ТА ж сля ті; ВІ са УТ я слу, Пи Ті ому и Ти ТІ чай ВеЄ МАМ Їде ЖЕО Ма й Кіл ОА бот тпш іа фл хім Гм С яд ще поту шу МАК ТИ ие тт Я Му сну Толя В гу хору шгятну Дю тво З ло б т

Тук Мбуш шу Гм Меі Зеу Хх пуз Бій Мем о БтУ вав ек (в см Пух

УК зай ледре, 155 ва 5

ЖЖ Кол пе ме йхл Буш бом пт Бей ВКЩОо бл) Би мо омало Ук же пох се, сеть шах під мк лоддеї Ди. Ту Жду се Та тра дя бує рює дод Ол МАО сдодно бодм т жало жим ВА МК ск ІМТ АД ТВ Ор пл М сх А у. Мем ам лем скгих Пи "СА

ІЖЗ ши я ее му Та у Ми я я Ср тім тує ик фут и А хи р тую и пушоджшей ев збу с М Біт дух Бус ей й то вла аа ум ТХЮ 1хжм пед Ед пе, шал «ІЛ ши

Медую лоша пеня тр У у жо вує ря фтту СЯ Ся банк ДУ ЗХ Сов

Шев Ат шоу ІпоБро І щі фатлроїум глив сб ю фКих Ббтию Блю УК бевх следе п Ех

ЯЗ я дО

Хреря саше йому, 7 32 ами СТР Ж Тизідо Лету др и т ин Ті Том яру дудчно Ти

Мп оЄЕт щу меу хм гм жа ж жмут тУМВУ КУ ІМ ХУ Мій УЗИ БУХ ек Ей тик нн шо на нон о Ши НЕ НН НК НН НК НН НО НИ ек о Бисп жфтроіт см сім Ай Уа фев Мах бух сек оМаї Мет а ст току ще чгиу ж. Титіх ТИЖ от М тона нн НН п Не и нен «лит ит ста фани М ях св о ГПем лж ла БУулолух хлпж сб сжма жеК демо ме ил Фшед одоМ сту

ВУ ЗУ ВЕ шо кос НА сві по «ше ЛАК «ЛК Мнтєтууєт тили млуєетал ня,

ФМ йриулумо сих дель. лю щих «ШЕ» вжите

СОЯ пжетУтИЦя ек буква пах МмІрИУХ ме зе Влити вил ПТУ Ина преМмООХ МАМИНА ДНОМ УХОМ І МН УВС НУ пипІінукнзотидлу» уд од

Му ут сетер тцови УТ еоцтматнищ Ше ИяХ уро ваювою салтскцат сирами да пет тВІАСЛИ Тит ооо танок ях пути ий тт утри пт ютео пери г т васпвалсисо бек сти спагсстяст втойссеав срагссшсноє сао онЕс

СМКТСУ ЕМО Сллттера ому спиралося а пули бари лето пелаие тво солюкрювасо паза стстсесвоа леза коме суттадитяко пул п ша нан а аа а а а п а на аа а а В пр а а а а а спдстонаєвусо ково сито сеашеюююхх смуттаенас пекло се м

СПЛАТИ М СУКИ СуМНДІЮТИИя роки ис МЕМ У ЖИ Все силоси

ЗО

ЕЛІТІ еЮтй ЄПЛЕМОЮМеТИ МАМО зліпок діам. полу оруюя лосі о срок по

КІ плотва витосташо авось сосни воооталвиа ворона зл репу опореоолиатеу стос енитяви сни досту кеаь щлтасисиу па лічити рик и шт АЮ рю пр дитя тугу гу гі ер и піни сиг рт зшсУдтатотоІ товара попасти Фев вссвосва десссенас посадова

ВО пе м рими тести тих оду ую З дожеештия ри УЖИИИ Мет лк ужив сети ит тили сом сліди омясре ук Плеяди аорти праг я стели иа ин. «зажут мити отри ди м жк Пари ти учет уми мруитня,

КМУ А СУШУ МДКИ ТИ Таун СУМОК ОТМ; Дали Ме роотутивюн

Уй медики своих суку у дбають у май учас сло оруєтеи зи

МЛ ВКусв ох ТУ ВТИюАЦИКИ САС СОИ МИ. ДДТ ах. лк лумИК АМКУ ЛИ

ША пензлі Міра итва ласти лодир порода попав сплатило я

ТО

Члрасоровор всчоюсквсла свжссясреє влосасланиль сетедисосо орати

Ед «1 й «Ух Зх тушу дат

РН Демо укр рих ти

Еге уча золу девні сь

«ииОх

СЕК птах сю б журстчатихи примх петлі ловите Спи руєлвнлї їде уточнимо штУЧИОХЛ постладовнІмота синтетичних спмжі позу го

ТБ. ІРУКІДІУ пд яЕМалю ІК дл й їх ет Літ 1 43, паз я щук и. ТЛ я і як тт їм Злі

Якия мА ит тм лих Мілад о стаМ3Ш б у ЮК ва и у хз ХВ м, ій х, 4 ке х їх ТО М

Фі ТЕ щи тож Толя КТ реа на ач ШО Хрзх тля их ВО

ЕН че с але З МУ МВ М с унс м е Ш за во а п к п з З В Я Из са писемне

М ве Би

МІ жк фік тат Ме 1 хк Жар сбевує Аа баню ЯЗКів пах одочк; АД ую Ху піди Жшт Лу М сні Ме Т;х пеж Аж бух ББш бух ди се Хв пек ща ях зно Ат би Фа. РК би Уют син у хх 0 я ле Тире хе Арі ро ж ше Ада о сув ій Їде бпе бів шШУЮ бюл а м Шу ій МУ Ажшт ШТ У гоп. ще ет ІЗ

Хто Переюи Ул ллаю итну ту Мяроичи ая ОЛЯу ня ит али ПЛ фич:о Жрхх

ЖеЖТХ пк ХМ КИМ сухо Мушу ВІД ск: Ки шо м Сл мух ша 7 т що

Фу І ТТ що дек о йиуУ док флех ли і ср бле їх усу ско Ми, КА фе (21 п ше г вОВЕО ЇЛУ Кир опа бий МВ гео Кот бу лу пуд о КгО сі бен по чд пе тази ТЕС їжак Ше живе да беду жи: Швш реч ше гаки Ше Лише де те

Ам каюу Ум ЛК ЛО сук МІ хита Х Ва оБес Бус дод Є зу УМ ОК уо

Тк То 1127 там; Би ті он нн в НН ре пишно на в нн і а НО и хамдо ве УА ше АТ ТО ГАМ см УуУщаУ бах буже ма оУша з АЮ МИХ

115 ке їж шив Я р (Тл: чую ми и й Жихше ших Туру птбучуя Сттує ик лет рр чл пе Нів биш БЮ о жко со Уеі Буш Же Яших Крот УЮ УЛ Лор і у Ущ

Ч их їду --М по Вл паж я рі ох. фр Пр дю жур іч Ти дае доком КІТ чит 07, Жбхгро бод; лук ім ХУ ка же: маму ЖбиК пе о Жуо ХК Миші зда: стю УЮ б сежх псих, яд тих Щи

ТЕХ Му 2 їв тім сбеаж о оно МАЛО ДИМ рми Ул Ти Строк Тит ми Що А о доми нн Ті хх ут Ах Уш омей меж ах жшмаА СЛР бах Хана Ма ім беж Біло ілКу ло Мч Еш

Я МЯчи аю, вію у ера лм УЖ Бу су пущ ві сет о ібух Ада сі Бтх ВЛА хо ТВ Зло жі Ж щі азхо су рек их тунат о бянщо одю суя М и Пк, ти сих ня еаєотіш бій бмж Тег Ті пз був Лі Буш боОли Ше Коб о дис ра бл аж з ск, 12 шк Мо

ПИ оч хешеї алу С то бич: ІМруу пами дитя Ті МЛ Мо фен тт дом Ох, пилроутА ЖуУЖ лик ле БУ Бишосмеи Лео що їй Меб и бум Али ол

БИ пев в ія ОБ «их стан и Ним ні НН о ни НН Он НА пло ку, пол щу леж беш ТБросу спец Зві Буш ПУ Ба тую то Хек ДБро тує діа

МІЖ, с тет, чу

ШТ «М ко ки яля та фун, КТ ук «лин ну ПУ ТІ Ше ТИ Моне. ренні тт точ Ку ЛА

Май бал ту ре ум у ХЕ у ке пАМЛО МІДІ ку А юЮУУ т у тку ай ЗО аг

Іду Мною лит шо зу соду; Тубху боту фа ре Лат: Сфізи шлуєг І ялі

Кит Мо Мах ішо Вр обЗеве Ат Ж бию Бл. бе ши Жуй шШее іш Мец «ШАХ іх шо ро в и НН НК на НН о НН рН онко ШК НН я а ни твхоУві йжр о був жк би обро спа св Су т ча) БКе дек сук Берг тет, си тер шк йо шо

МАТ биту я ЛА ОТ А Тая і ля Мод, Зо би рю Пі Тит сих Седих

Мах веб Ніш Сп й Пец ай жо Ал Них Жут Жібх см Булошмею За Жкау; до Во м

Тами Еш пут пилу апа шила ий ил у ие ел ЛК чих Пнузна поло,

ТАТ, Канн жовтим дою УЯВИТИ

СЕЛ Вк й вових мих ранку си ре рнатеинм ю САКІААНіЖтсн тохую тн МІК МИТЯ ЛА Лю МУЛУ МА Ж УТА ою еХБИТи КИМ пише у Ух щік хх ооо но Ин но наве мн Аа ее пес крумеко збутову суда спроловиерут вуст ирає сороки шо піни теМу тили ЩИТА Ох ДІТИ СТАТІ ІЦА Сол АСОр ла педаллю 1га «халву власна срср бороделлтах пестабатоє сорта цю суч и суму ІМ ОММЕУВ сзлутт ми песо ім тими мучеників Квитки ів ема тлодох вас кийМ щдемладницатвя спаду шерхссмоіви застава пло жди смодлехлі сидру ши Зла ботвифемиї, Маси поолореоряй оо «ера цокт

БІ сторо шихесстето варто слшатясссвшя беллеостео сода стуюєя зда чусплоеши подо сист роса лора тот лити ло яма сини прик ит піти ун отити пев Квт т. СУ е лх лисини перша стлекоотає жушешзоматусє сратраюра ис шпущезлци ко

ЛІ возлректоюии підоридттитлєи. рома у соуси вмоптт ера бидло алу

КМ

ТИПИ СУМИ ПТМДУРМОДТТТЛЖНя Уха идДуИку ур СТОЛИКИ дя ЛИП ДИТИНО ПИТИ КА

НВ пруєсеюловуст ворот омра лето ворут Кароасоюстя Лесото соркадреат пда сл втекти ЛФМ рих ТИАЖИТМАЮ.ЛІХо Фщротматеи юр. МТУ емлЕтЕ Фратог с г «лися сагросптмуаимиа гилеєдстящир внзопасоїтт сидшилнмлют сієлобаніаийих по часЕстов слово согорбшписй васоссовтяо гопралеот Флора да ви сецеювовсха Пеайбісчусоо солоною песо фрововоассв сеассотя

Зо агару спори сют шир их

«ла шт спиллля руд сли ЇХ «ЛУ Цічечнм сло мету

ТВОЮ. Шябчнл гелеві лу. дя дОЖИ Ж жменя ци МО ДОКЖМЮФМО

Шторм екс тки пенІМЛКІН пемт тій редУмієшнті яю пами жи тракту щфучї послів СИНЮ ТИАНИ тиледіІЦЙИТУКДУЮ «сво У що я тк Шити: ПА САТ дих р То ру СИ щи Му Кіно Тл тА МТКІ. МеВ: ЖШтТю ЗАЛ ла Леви Хе ХА ЙРВШ лою СТЮ Му ше ім; То 1 к 12 ких

Н п МІ ЛИ жк у Вих Бек пух Кут сблілі Жан фе Оси ап опшещо Ам бук ше хх

За Зх та гук фер їла Тим: Щур у йшов бо 0 одо бет сСбуюх ря Же в о бау схе Аза іх п Ба ЩЕ Теплі у ЛИШЕ п люд ДЕтробут бук ТУ Вл обі АТа бе

КІ ща а дек то жу А жк ан сіни Сх фа ст У Ж жк схожі Тр дж Лу. дол мет ліз пу па тво Бо біл тую сум су Зтужшж лем осі у ВОД АЛ й Б да

Хом йно Ул Деу Мі хе Може ато Том 0 тру пом Ду ву дл дви опе Їж дек обіцяв дер ошШую ем бут Же ут АгО ТЕ оїІе Ді пе тео с й

БУ ТО її Мо пол Єтехує Волт, шик чу дю ОТ, єтлоюю куту гли ою М ря рих Тиси

Віпосуюо оте Те ІМ ля Май си у Бо Су дз Аля бе тя Буш що а лу

Жошотио "тю СА дО ДМ: ит ЩО од ле М охяху рлтиті СУкшх ЙЛону Ккі М Ач

Тачм Ул Кіа Бр век Мій Азія ст Са б МУ Смя Те бо Би пл тех

ХХ им ма ладу фрак леж жор ПЛ тк ж уко Дав; Лу вом бух утіх їліла тик (ср мил пу ху сую Пме шу фо бу Ат ідрж р було Бек сіла їуш сЛлЛе (ух х тд тт, як шко ідеш

Тонко ЖЕ із ту, ПИ я АХ ри ТИ хи ки ТТ хо сяє ПА и СТ ра и три т їслз «3 Жук був МУ За) Бро бу бку С. у Юдж слі СТ и Те азу

От ю ям

Фут Ти. Ж шу ЛА лені Дю ни» фризку сю МА я сити ок ту плини чна нНи чи пев ж БА ж ЛЕМ МИ ЖИ Суть М АЛИЮТ сш жУМ ОМ Те су лу зав да 1 55. 14

З жан, Ті ХК дню их ЗАМ М СІ З и Дориу ФМуию ную би фижну Моя зу і Вс піп сві пе еко! Бра 15 Ба Без бро Був Бк) бу Даю я Я ук,

Кк КК ги коса ем о вна и а ен Но На На Іо и У МИ ИН НН

Мт бхшМ Тл жхч ЛК бен ото Бо зхжЖ МА 1 їх 2 шо ж ж жах Є

АКАИ ух ЗХ

КМляя дет Туш ля; Аврофує фл уУда а мів лив ко гіа мя Авт В їз йо и он нн нан я НА чом ую тут чиє туру у пох лі 314 ую. Б хг че Се Увь нт Тврожів сів; тТвЖ си Рис ха ше сб бІп о Бвпе ява тел Баш ре ва Ку «хм! шиє ЛУКИ Тер сти Ж АЛІ б пт тиха фриз ко Я за ки лю у шає Три ГБа хр дес Уві дяк лк ше Бес зла Ме міш бій АжроТюкУ тт в жу Кн там ре, М Жили 21 ЕФ То муки же хлеуї Дому лиут дощ Ал ким чу

Тео Акт му Ффужоснії; Бпе Беж стушо тугу бло бом лами АТ Аля МТовО ус пд дегус пок, хи ли ШТ

Щіт ши тіж СХІД у бно Іде ес пуж Зако зу хім АКоО Бшо Мух Дій вошЕт Ба Сім ож пк гає шеЕ Буш Запах оіУуй хі АЖ ЕдоО МужЖ Ві сода ге ле хи рас ОХ оно в и о но но а и о но НА НН І НН шт сюду хх ЛУК АТ ЕУ АЛЙ ОДУ ТМ МА меси и АХ Май Ай жи Нау сх зша зак

То дн шум дело ово яляуют ЖпУф о 17 Тер додуу о підк. 1 Ті Пор дриля тр

Пух хвІ беж їжи ХВ оМут Мет 115 ТБ ар Бе Бе Бре бхі Авт Млю тег Тл к, дуйчух а хи Б пмен ій бю стрази, м пу воду ПІ Фо т. З йо ил фа теє То домі тиж Оочаі фйпблтшь м лю божа су ді БЕ Аза пал вам сум ме Ав ми я ЗІБ БО

Фідяе фяу уч т що Мірою кщяу Ряд (ПЛ я щу там ач УМА сту шику ТА де тМплосм гле лаФ Мб Жот ж 2уУ пуу Сех Хшх лмже УА лУуД пе дод

БИ БАНЯ 35 пог ве я ІД ку жо кужа Хидуує маша стук УК. ул шо у ху ум, ЗК Ж УК о і ри

Хм Аді Уа ска м слу ем Обл Ж : Аж їі м фут: ТЛО Бім ХБлО У тах Заг хо

ПАХ ПЕ Б щи миле фот таж яю сти КИ С ня 34 яко Сну. гасих Фа Синя СИЛ я жит іду Ж остах шви А вх ЗЛО бАФЛІ Зм ШИЯ КУ сАЖТЮ ІЛ АОЖ ШЛрИ їДлЛа ФЛрІю ЛЗ

ЗЕ нм ЗАВ би М що дім Сни. З кю оку

У МАО ла фтяУ ХА КСИХ за ся» ше слі 113 «МД Ат «й ДН шоу течій гін тт жах се шій» Штучна ппстпідовністе

ОЕМ

Хлхиду и лук. вит ДМК МТ, «ИМмИиТх бтучЕлУММОМІММИЄ ЙО кл Уест Слідом се ЕТУЙУ СИМ ИКУ Пуми ут МУ УуЮИ ТУ Ну лаз КІ КАТ ТИп І «ги ВЕ

ДИМАЩСИКСТОИМТ СТУ НоДН ДЕК плед Сет МИ давня попасти см лопазиалия спе лола срупетитл поема ут сло

Чу саетижрад в В. гіч чтхи стих Ватт тити Зиму Сич тих зи поетесу вки мя ям долини Микити ртємі флори буси порося я

МИ емсзтсраєх смллажли усю стук уджилтиу срабфторосєстою лератляєомсо фото пу ша окантовка слдЕняют Тааєтлиея долали падали мю сатсетдсят авосуантео сисосеаво свсбясодчоо опе Фасораєна

Зо вазЕтлтвнІК слова сАлерошююмат асо му бли Прорив,

У) спи ви слот ялво сорту теории шептаверсротео сиатеиоттьоо

УК усе списсхосиуи МИТ доста подат суки тр

ІТ ІПДНОМИХІ ФИмасзюсвмл пусту пролиуатийтитсі слова совет я

Ух см ютУ сук ту а сиаоалоуема рулети ока юю прое кода їузО кни ан М А а м нн п м и А Ск А о а ах сага туа всотпосвенам сеайсчлетя поспзцекоху ссовЕсеехв сееруахк їжи «СПА АШК ОЛИВ ха ДИЛИ М лив ЛЕМ ШИ КИ ЛЕТ СЕССААХ ТИ ДВС тво зжаветоплої совзлоштова орастатсс соаществое Фор шетвя. саке пий ситості хм ниж сутностей сили пед ки пошеллоао зрос тсва спала воем солестчаютЕь свати лораютямт се оллєт звра ло алЕДУ я лами йміІИА СВД УБЛИЛЖМІКУКЯ пили уеаи зуслуруєиаєиьий у полювати дп пезтесмщлсстя бстбосласжс сво пасткиоєль собспвжаєє джастесрояо яти имя імпелиташисі, спамом седиети ил тщезвимнУ перлужуттстья превлелусрляху пт

МИ ин В А тюттмУтінов СплюняФремтІ жо Же поси соц и. «ус ша хх ВА

Ем ПЕТ

ПК, Пвтелиатетм умі усе ким, жі врусаня еллитА ть савани «дя пк тату евіне що Дж ВИТу

«и» букс коми пручьої бля дови ві СЛюрсреу уч, траві цатм дя ів цаТні дих я«лїлих ТУ сло їй Ух Жюрв ую офютних Сбоухшо Крере ФЕЖ ме сббнеух, лю Ж, іі тиж фояхих ДТ ша о Битсто Бую дет СтЕЖ Зо Буш Тк між Ж ув Би Бюсостуш Бис Ах - є їй че, і ї 10 її фаиуу СТЕ их п ПИ я Ж от Жихих МАО их тим ЖПчиу Ши нею їла у шко «Ме їз Гео ось МПош Яви оБеає УВІ Буш би Еррж Без Бус бух тро тА Зк пу лошиму Лестит ПТК; хх см Мі СТ у ди и ти тя хх пат тт ж ху їси) ба ЕХ фей Мех Те бзу Аж, Бах БІ АК ТК сум мі ду лих ла ря

ЗИ Ах, Хі аа Я о Лу Ман, Музи СІЯ ЗИ два он фону; бив Таж лидо

У Аве ММ пхК Баш осм бер Кл оси Ущі Му вне гш бро УЮ я

Ту чи що хх план о ни а а НА А НН М оо пзрому мак пух Узі. Вів ОА Адм жш Тл о Ммух Боб бшо ль Сл са

З те чол, щи й тп їй щи бух Ва й бик ТУЮ бла ме удаі похо мя) їди; Ух Маф Мем пт хі що че тут дану; спе буваю до Лоу тро 03 ли ла ІМ боязко Из Длох

ЖД З ЗежаЮ ТАЖ ЩШІШЮ ж сбЗдЛа СКУК сло Лю ЛИЖ МЕМ ШУБУ УХА у ВО МОІЯЮ ї05 Оу 115 їн Біт Аг ак о фія» ФІ о Буж ТКЄе тло йех Бук Та пз Бу Па ре ять г дк 7 МА дл фон ТУ; ІМУ Ин Хяюкут о Ичит но Ум дп Фе се Му (а: т БЖ п

Дикий ож; Біхі сім уві СбУЮ ХЬЕ Сем бто БЕ пе Дж с з с Бе о тТмх ястк тв тд

ОБУ ло Вам п'я же, птн що обвалу Вуж лу ва Ми нм й ук йдяи: блем фо дух

УЖЕ БТ лит МІР еВ ЄМ: СКП СУ шо евМ Уа меж бали же ую Бас ВЕ тах Мао АХ В

Хргаря Жах. я у тні ТД «лих бури ки и них 113 Док Лот; Пр у» ев КА ВО СУА УМА КУ бла же АМ ФМ м АТ ОКЛИФ УА МО АЖІ УЗ МУ Х я т; ятрк;

БУ Мо Кк

Іл ТК стНох іт ча УМ їв оду йию духу Со Нео ПВово Бімео їдамо Лле

БМ хр Бл то ша то лм обл ФК сиву См ех ОтТМВ Баш жна КуХ о ІМ М ям о Тих бує Си І щу чу им Ко Перу (ла в, Тк ту А тМчух

Пежо Бух теми Тпо Уві бю уж Жах кб бо бле пав оС у 2гожО мах бтва їде зок стук, рах шо ЖИМУ

Шен журися т яю іс ит Фо тидл Ддросюю доку Бл Пул ку СІ тва еп смт пзш МАМ Мах муз ПАМ ОА ле пи ВИ Ба ТУЛ лЛЬХ сам дув лах ря суху ан ой і ху. хівжи: Так шу ох ктдх тити ІДУ шоу юм шт зх ли ШурКО Са г оІшШО шаг оїшен Мпех іму дак оБих ау БУЄ лу сх їм у сх шалосхж су ху пі, бюлюту скгук, са зе ОМ доня. тло ек о ши гену тях тт пот фін Дж ит тавро рису с сил сла АК І хя їашсх Лю шою СУТ ТАБУ ЗНУ ШОСЕ МЛС УМОВ КО бла ЛЯ шк сх У

Ме чУет зве реч пен суки бан та я пт ця тя с ТК я Ту Упр ля хи хр ун сах УЗ Ти сухе

УЖ зу см хну АТО МеВ ха у іо леді. Лін пулу кім из сту кум пп? сич

КИЙ МТККХ. ж уд й Тама 3 хе о Деу ДІ се ати ел Мов лу ТЯ Му пек Му

Сум пап їм Му Жук шеж діа сіу БЕб обу Мех сту Ме ТВу дек йих тт п в,

ТИ ти ШК бек о йфох Яйбух й і у Ех беу МауЖї дідо був ИЙ; Сви Кб сти бмоаб Хо туко тс фус лу жльу Тр дек Мет ів був би тТас Бе б бух су пе пк хо

Ток бот ши: пи лк ну Со щу Доти Шо Зло трюк луки Тут 1 т сами т

ММ КУМ Жити мі сю МІлою тадид Оп уВ Ю їх ай ЖБт піч ММ хи МК ко ке при ср дже ща 315 ШУ ЗО ки пюре гляд дм Са и Що щі лит чу Та б ТЛ ш АЛ нм МИ піт їпЕ Суд о ВЕцп їй о УдА Вія Кіш СУБ Ап одяма Же І Ме о мей БЕ Ффочамх та ли ах їмч» сво ит Між Ва ї18 0 лі Тут Аля Бі Демо Аів а бут схе і Міо дат Ме й е Оіп Бяжм бра дів Бе дер оАТа Уві пу сих сих плов, ох па пе ги

Хдяр лек: р ок: ЗК ах ен, бали прю п бляхи ДОК і доня лок чо дих му ллутшю хм ме гтиВ ЖдФ БМК ою Ук ель ЗБ Уудуу лий сиМж лот мує за зва хв

Фін: стю фею Ся Гкв ЛІа слу Дар 3. чию ст ШИ Мі фо ср Ват іш: лук ет Еш Пух іа бує бшш шій теє був шу ча то се вал хто тів що ттпю тд т г т чК дн хмож же умом би дже жи ЗКЗ

За ве «ЦЕЛімлю ди

«ті» 1775 и ЛЕ п ля Зитмаог пила мит рух ли» Дриутия полі дсвніть «ОКА

ТИМ

«Ж У пжеууто

ДОК люто бжютиМ спла прерій тить премкзатеюмю 0кгчтиза ки ших фтлюгдуєкТИЯст ШЖУчЦЯЄХ трУсладОовнОосяІ: ЛІК РеМТУСАНЕСЯ

ТЕЖ НУ КО ККД. дих п «ай Ва сдуг тлийЕм МЖК МИХлУуе Су ли УЛ Іль ПИ и пориву пе ха пяти ую нин ДЯ жук тичну стимулу тураттия литі рр тити адецоєвесте слємочоМоск чистота пмоолойасо йсшсосвачас дес тси їхо вослвссьпемна Гахссоола заглацоалесс птцдепиво мопраєттютьх зеборане ки о пошив мухою оче висияк жачуР ом и гомо серия сову у пут поз еесіх СКАН Су ЕС УТВВТА КитеутсиувВи сиасКуцеНнкоеу

Яд и ин НА НН В и НН пожстнатотв стро тво сук о ско страту юіт подолу Кто тань пе паші сидоаюттид м срІщиу ра са стиани; комами «Молот ммах Форми

НОВІ вали ссизщ стряащеусматий сили на сиди т сонну дети ше лу чИО пам сохавравстоа пекти воскчошкисю бовачшеаке ссссетис що шив атм СДЕНАДАУЄИДеЯ ДИН ле лою СИР ОУЄТТ ІД ЖИМ КЧНИА ПАСИВИ

А9І потшртлислор пли сики спосо иою лсииеалюсим дробове обра лруєхи

Фоп схо вени мюаснІю ПЛЕКАТИ

КУ хм

ПІШНЕОКУЖАЄМУ ОТ СЛ улИДомоких хвладра Зшити ваних ма,

Іа саке сота: верошехс сля ома во верравумете Тесс їщОо сало сао: мезо спаси Вис я стисла» вл ан и м нн а пл п а а а п м а п а а п м п и пи я шестчевищеа шповсоатоюо плаща сСосмааееердя ше аси сорт мо пшонтлд со лоша спорових вм то ко Кор тесьйсх допис саду слйуук с ДИ луги ж ММ Лют дали МИ ТИ зл

Мих пр длолямво Соло сих савсдсслеєч пзоощсаая лопат е ссосоволько чаш

Тло смижтіх лати сратсов спедмдт сети тх сіла ваєто масосиитерита прове ут

Яд

КІВ попсввео лора сно юо се тт «душ тах У

Ем ПЕТ

ПК, Пвтелиатетм умі усе ким, жі врусаня еллитА ть савани

Кк МІХ деку тедодрю вн лшжіщу о. ДИКА ТУ

«МЕ бтистеч коми шремчья сила дових іа Люк ре уч Я. била цаІгМ дя «днк ЩІ пл ях Тим Шету 201 5 1 23 пт 2 хх юю ди пд як кт тм й їх жі бевмо талу шниз пла бі сВіх КА ДЖ МЕЖ ЗІ МУ Су сбхілр ля Ма - є. їж з, ї т 12 їх но ни шк вино нн ни о во и но он о он НН ет кла щі бак о муУуй пжяш сам оАлшю шо см їзі й фам о слу бушт о лек Мід тд Зк зи «і яти а

У дж чити: сах у Я я КИдую ТА или Тен ик По пит ит хо ори Хют ік Чт ж Мет ші ВЕУ жу пет дж тУхоЇї Кеаостутє Ахи СМУм ХК пев

Б з ром тися Або пхеху Фут пики и. ТУЮ; Спб хую СЕЛ я бд ях рем Вир ПИ уж До, РУТ Ух ов ма АМв оп СідотвЕ пе осіа ТУЄ бу ші уж Меї сб йжР бу дай ки их м. дою бут Хлекі дя стю тло протя Тим ФУ тро сто вон та МО Тя

Мах ЕК Мак ТК бай бу лу буш Бту се ТБ беж вхо Тв Ма. ВІ й ти т шк псощо чів йод, Голо 1 Ж ЛО дет тю ЗУ хи бант: Моя о 1 их У дою шо йужтет Чала) Бе ловом Аллу йуУ КЕа осСУв Бк Бій Би ф4е (их дю с гу дело собу що бли бору ЖІ в ут боксі ДЯ тд бу АВ Би Кий Бе ух мшмі ЖюЮ і Кп Ну бл о Ушь хув сою Му був жах мем о рле Бео тТУух че кут, аг

КНУ ТУ МА пом три бчуш ср пуруу щі ті жк щем Тлущо фею беж жна: ФУ Тит пл; тещу пу у ух СИ У Авиобі у А їлев Бі Жук лає КМ Зудо б ле ять их кв

М Ми дл

Ффрузожю (І у у: слхух МУ Милшют Іф стЛ Ай слу Мт Км ПУТ СИЛ сток Улас Му» ди со» Тух сухо сні у МІ Мих сво луеух М МО Мюслі ЛІЯ БК ІА чстг, пу й

СТ аю ММ зм бики чт шуЦВ шив УТ». пд пхкуіхтІ рх своих и блуз

Туші во сит сту В «ин ЗИ окт НЦИбичщлю ЛІК ПЛАНИ» и джемом

М раби осмлит прути: послід уУЮТІИ п ую мМиил сліпе тимде ча ви пика дові Фотій точ дя тим Ти Лама стиха Лоти щен Ж по Тео Туя

КМ ДЦ КЛ ий адм хі см ем нема ММ джем ЄМ ЖАХ є ЛИЖ Ен ех 1 Бе ЩО я іш Дає Ж пд Ук М ку ром о лхкоМ Збут Аа Маяту ТЛ бут Ак 0 че дезже Між пу Би ді бто Твх о Бебо ужс Аа» ат Пл біл ал (ХО по ке 45 шкоди БнФодЕТ ТІЄЮ декора ї1е тую спіу ув тео ТУюК Кей осо КА

Кі и ах тлащо тео сли Чак дю Филипа ту Тло дум т око Люютих Ду жтчиє Млин б»

Гішосбу беж ЖбвкК о сСУув Бл о Тро б їх їду їла Меч ве Амоа МеКотиє їх па що я дж кю ЯТЬ. Ждан ролу Ура у сту. пил дя люк до ликом АТ м и Ж рах. ру че дай ТЕ Ла уві бе о бфу помдосю йтя Хр дЬ АТа сю Де ле

БУ о 5 о

Маші Ше СВ. дує ек, Мер Тис см МАЯ о фо ла су Мк яю че їй зп озЗах фр ові дО кт у су Уа ШУ см м СОЮ ше ау

Ех кК НУ

Хуг тією ПУ пила ТА же й слхху іч он УТ ню жк ЕМ. Таз Чеаце о КИ о Тихо Тих

АЙ КАЛУ ЗНА ЛІ ТУ ЬК ОА ШУМ а ММ УМА МОМ Ка отже Ху Мі м зх

МУ Тьти Ам

Тата сти водо Тк но гу ІД тет Сбчтух Хе пл цтва дов умо бах злЕТО ХУ ВЛ А Кп Ж о аляву; Малі пек ую мя. б азів АТ ем мл ЗЕ ї і: Х - Е 115 пил тд

ТЗ Ех ло бурчло тк і ІЛ ІМехУ Тіз Моє. їжи ТА уд Код люте РА аж Мам С хх тр ше: ху АГ Їе РПяш Бей бик Був їж КеФ жах й Ба о Біш Км БК їх 135 о

МН Х г. я. - Зх г ки ен Зно ни с а НО СОН Шшло-, Хадід Ся НЯ (З тТитоїье ТбБЕ Ака дер беж буд ск ЖЖ ОА ТЛ хи ЕН АМКУ а стих зо лот п АЛ МКУ. пк. ту ткали вудку ху доли си сливу АЛ ах шлю тлу їхеоюм силу їм оїжшеа ших Бр жа Ап ва мА АЛ см М У УдьОшМУ Блло КУЄ їх іще тд а,

МІК ККЗ; Еш полі ши зл Ми ви ідею СЮ о Жди Спохує ТТ Тл стаж ЗТ ркрияу ртрех 1 х

Дар Бек Тіт Бшо тки Меп дів Ба дЕжор ше сла був Май бле ри Сл 15 жо о но о кан а с ШИ вин о в нн и нон а КВН

Акне и кни мА до ПИ КК І ВН п а в ах в ПМ в ВК В М МА ВЕК о я Я

Китай (імосМя ба ім ех і сту су (ть цепі Уві ТВху їм Уві

М А Яхм тіше ТА Тлоє їла ее и пає пу тишу їі б реа ія тм ви гуд

ТИЖ См руш пиді ЗА ей сту затор бас Дую о каЄ й су КО СУ сх ОО ее ВОК змо сто ші: дає сл єм: іх Фі» є Ати щи Ті бер отяде Хр тя мат су ЕК АК лак оба КУМ Ж У Али їм би ше є Аза ета еодту пе лето, ха й ши

У пиво ІУКет о Мт паля ру ниж Ману УР му ля дочко Ша. ХА хі чл ОО гБе бе УЖ шу му СЕ МАО деоу БО мале яд Ммпюру. МК Ух сг У ре их ЛОТ и і ки СІ тов Кур р ж, о ТУ Туз єкт, фе и и с ще Аді тля Же зу обі Був спі бую Се біз ЛЬгобСую йКО ОТьт УВІ Ак о Атя Суто Бл, 27 -8о 285

Ж бунти бл МАЛО бич и дім ку плит ня ДО у ни р тт Ми ще

РАХ ФА домлю ЛЕК КИ сталу АВ СУ ВИ ою Те Ха би сало било Ж пог тези хх ший ОЗ п с: Ку щі А не зує люто пк Ж є Мен, сля ляти іч: ВІ дл т бле І тиж сли и тру Би Бей, бю бі с Си іш: дю одів ві пу біу бує ма Уві їжи вве БУ Тук бу біб Сул п ЗЕ мо пе су Аацпо пу ЛЕт фу ві тую Мат бій був ше судо Ас сій тую

Ме пло 35 поет Я я лених 174 ху Дона ТА у яму рев (ра ти тем. дж; РК дили дод шим Су Уа йди зипоу Мижт ААУ ОЕМЖЮ, МИТ ХМ ск емо ЛО Бтрхо деах о лувту ха зад вва

ЕВ и «т ст:

Ми КУ шу ПТ дО очлх рела тил поема є,

ІП ШрЯмща тиолідешна сх дя ет ДУЖКИ лит /покене«сютх: штучної полпіфповеосжі: синлтетичмий

УПЕМТКТНИВ. часов у дев МИ КУЩ ІЛ АЖ АЛ як ду ше шу Фо сім сні ше

Я Я жор ЗА «вх сих ну тт «и щ ПТ ях пп шо ТОЛОКА В т зиск

УВКР уЦТЕ

З У

УА мюлуує Лв лит ит жот, Федр ФУ ях юю уж Пе Др шви лу швед ау лаку шк ОосАУ са у снуу шу ОХ 1 5 10 пт т ил кі 1 я«лЬд пгт «БАК» Церуєяроа сюмооні даність «ж зиитисмтитих

Тл» джеретьо лес я кистю фрукти вмая пемтмді совет і я пз тепірлят ший Виліт пшрЕутнлх послав ії са ие гирла

САЗАН НЕЇ моно лк ЙУб чи о лк мує Др ок ут зу пи дин бр хи Пи ля пвду еаЕЖ см М КАХ ЗАЛ ЕВ шШКМУу Що УМО пам дних АУ Су сим Су уУзу 1 їх 12 15 сиютиту пи чи БОВ су штир ля РІК шип БЕ «скла» Штучна паспудивинитвЕ

Он веж Фет дишло джеоєт

Луч й руих і уник т тати стихи І уровня хи вот тт иід их мли оті ПРЕУулакза Меса СОМИ ДИ ТИ

ТИМИ шиИлю «ЛИЦЕ цех цім обі шіу Зру с бет люж сроу Піо схьм слпвх су Му бле шу ЕК з і Ус ту у слу пу шШЕшж пек до «иРУу их

Му, інеситухіо сити зумустт нтт ями ОМВИ давл ЗТЕСИЛИТІ ДИЛИ. клин

М

«ЕД ВЕ «МАТКИ булу ит. похоті руту миру рІєМтВ Я им рт

Мито ТМ еліти прематиУ спла ДОВНОКУТІ Її МЛІБСЕЕКТеГІНУ

ТЕР ШТ ДЖ шашсш Як ше СТЕ св Ах у р ПН ПИ ля и Ех ма ПЛ Ау С о ттляк 0 зи жа Ку їли ті ля жпісм ще тЩАСу М шою шоу лає ілі у су ми мо хи; и 5 18 15

М З що Ме

Мп ок шах нях п у сшідюр лою тд ню піЛокя ПАК дум йшлдм ФМ ую су бід еВ А у РА У су КМУ ЕХ й СИ хшЛоЗУ дип А ил юну Уж

Ходи МАК чи шХх ПУ па опотладавнЕсить

ТАТИ ом, Канн ово улов Т

СЕЛ Вк й вових мих ранку си ре рнатеинм ю САКІААНіЖтсн тохую тн МІК МИТЯ ЛА Лю МУЛУ МА Ж УТА ою еХБИТи КИМ тан ілееІТв М ай Еш брзи слу пу ЦІ МО Кк Мою ср І сиди сш шу іх р те курки екон у ду їх У хі дви У ЗУ У бр Вер обі ТУ Суху Сім сах з щ ч 5

Я Є Ку ре тіж «та юю пуб МТтлх дозах ЛА Ук уя ЛЯ стою Спо плуга ту тя у рою нн с п п в з с В Ки м еВ ВЕСНИ г! мом Ме у кг ру з а ре Те

«лах За

ЕК М сли ЇХ «ЛО Для Ціхезіо песиІї птиа м п. ЦЯ НА ІЛсАНЛ ОПОВ Ех дя

ДОД жо жменю ци МО ДОКЖМЮФМО шия боки уих Мрріматті пемлий тродумісуєєт і я Полон

Хохужуюхи ТИ Мт ЛНУ пута МОЛ леву СМ ТИТ МІИ или БИ «Й СУ

Фін о «Тл ди Пи лю я дм си й кю Ин ТИ хи Жим ЄМ им чи ки Стр ю сь етХ ск сію ША ЗАС? ХМК СКММ Хе у АСУ сім леМл о бу Му сх су жом х 1 х М КЕ (ММ їз їли ЛІ іЇМмву зі ім ру у. (ЗА си спивт им ДУ Му хм ЕМ УТ му МКУ пам ше сш Мам озлММ Ам САШЖ Ж У УМуУ Ху схиу Ше Ум й Б Бе сСпож шоу ак ще «ТЕЛ Я

УА соку ТУЯ жари а ие Мінкогта ку третя рити, «й Цнучна теколіцдсленість

ПІК пк кит ше Джерело

МОДИ сук, кит Й я прах рт озеру. т отри рим позиви ся сумці т ІДЕ ЛИ ЗНІАЮМ Меню я МИ БІТСУЮУТА ВИ.

УпОМІВІУ Урі Дую. че цк «а аа дими ТК я кт як ТЛ МЛ ух с: ТА ку ста яю мя ит Ву т що пирію тн т «охидух

МО СМуУ ХМИУ сім Оу шу ЗАМ САЛА МУ ХК УМО СЛУ пу ут і МО лАХІ

Кя як К р спек оре уру яцзк пор мі» Шу йихк ПИ У цвяхи Шо (и дшж п хх

АЛ НМУ слу тА УВК НАУ ша слу ву шелшо АТ слу КУ шу ЧЛ сли У лох б г, стік «(пі гл дЕуУЮ ТИ дк о у ДК ях пам

Ам сш м ши св: У ОМ шує Су пек ца

ТУ Ск ке ч яка и хі ХП «ЕЕ Шлизн клопи ламав ий желе

ОДА Ки іти тя трата тих, перетинок даруючи я ЄМільтетьа вх ли

Жодна бжиЛіе і шуми посшайсвБнлетиі смт тих поліпсиптидж «Лю М стирає ую МЛ и УП, ут ке иє ря ря дю жи кдд тя яю тки ря дя єю ВА У сн. Ж лу ЗАМ ОУМАК МУ шу су УЖ мМ о зюу зу сну СМоу УМХ

З т У зд 1 5 ЗХ ях туях Ки ше Ат ню ту сш ме ТАТ ХУЄах сдрлую ТЛ и Пл КУ ях гот ик СУК шим опажу паб осЕУ леж ау салон ю мам ШЕ БУ ша (ми бхІу шжекоСиу га Ко ІЗ

Тубшю жук ож ших Урі зу ПИ Мяу ТМ од и ту Мун Бл трюк тр хм шу уми дак лм Фу ладу б ше Су їз ші іс сх и ру: 35

«И1» Цреучма пеолідсвніуть

Кая

Ми яш нЖжеуУслО дожити к межі презесіоХ плетені я гинуть ших фтлюгдуєкТИЯст ШЖУчЦЯЄХ трУсладОовнОосяІ: ЛІК РеМТУСАНЕСЯ

ПЕЛЕТИ.

Сан о ША: сао ой ін ох йти пилюку до трак тиху й Хто ехж пути БТ сх сту. ід ху. бе

Щек «у біл пи м у бе о біся ся Фо у сх. ШУ Су АЮ І ко тка; 1 х 385 т

М Є щи МО мія пйжня ШО ФЛ ще хат ПВ 2. уя фс ТУ фо Я ху пуд Ку бля м КИ їхІ у схку Шу ЗКІЖ дек сту пам би ом ел хі сі лу кА М

КІВІ пе Зо сі фу шіу Зеросім і Оу Су шк сі у Фі Біб 5 Бек о Сту 0

Б Б; їх

Оу ау дак по «сл аз

М у шок В пра пе 2 оспихед рій гли пл янв жменя песни «ПСИ.

Куна шо туш К ДИКД є оно ШИН о и НН На сили ЛУ уеКУМцИ пут ТАС ДДТ И У ХИТ КОКчКТУУ ТЕМ

ПЕТ УХ псих

Сб веж схілю БЖ 3 у ши ЗВУ су ді сім дек су Му су су Бе - - а як нн - ря Ка яри й дих КИМ ту які А «шт ЛЕТ

РУК Плаття сист пласти

СИРИ МВеусамоя УтеСУТА ДеВНи ТЕ

Тл «ий

ЕЛЕ біло ку тлу ДІЖКИ

Ст Й ном далині жен ізирмимай я Є ирічецеми ву пили Кл Хее уми ПуКУвг ТИЛУ ЄМИЮО І ХЛ КТЕУТІВІ

Інаптидж яоерітя ша диво трак суч шву би Ж і тих стахмат 1Ни бр; Хе оду САМ лом, тіж их мех Му ЖСЮ дЕшк СУ Хаш Ше де Бі Би УА Аж ХМ АТ тил тму ій ху ях Ук, мих пів се «Еш В «лії5 1 «ловля ПЕ

Аж бе мх мату сирота пет, диф дру чна Ол УдоВНіІс луки «сиж у» джує «ПЕТ о утрата щатеаніІМ пуп певноша: шШритетицуий

УТ ИТТЛИЮ.

«ВО по бачу С ля сти Дак, ил; КУРТ Жим тім фени ЕМ І:ї усу хи ббеово сфер ау

ЯжЄе шу Брі скіуАЛр ТАМ у Мем пиві я кам Ж ди шЕЮО МАХ ТУйТІ ї щ їп їв

Аж АК Оо г птаху шле Ту

Ат 1 сту В

ФЕЯ ЗИ окт НЦИбичщлю ЛІК ПЛАНИ» и джемом

М раби осмлит прути: послід уУЮТІИ п ую мМиил

УМІТИ хаасх ав

Ти пік Деви ті» пдух для. (Яр о Ти Лава ди Дю Тк т хи АЮ Кох щу

І лу АКА МІД У ФМЖМ тіль Я ША Ким зем ШК УМА Ж ше Му ЗУ 1 д 10 ке

Тдякд Же Мі пт ТІ пк ит о «шив о сор СБК

ТЕТУ, Пйзтедч тло реле ум нах «и Ну УТ тету КИТ ка во»

Ж Бо ДОВЕМЕЄУУ

«РЕ йтузбеекомицу пручьой среослідовіаєттьа сиве рені

ТИКИ ух «и 15 «МР дБуускх тили дових «ла» «ЖИЛІ Дати «и б лихтектмо преудеююі опеонхлрраювногоії Шик свеЄтучна

ТЕТ ТДуУХ

Шеф м у іу ШІ Певосіу пах бу бе дев бом ія бу бі Чех

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Химерний білок СТІ, що містить 5ЕО ІЮ МО: 1.

2. Виділений химерний білок СТІ, що містить 5ЕО ІЮО МО: 1.

3. Химерний білок СТІ, як визначено у п. 1 або п. 2, де зазначений химерний білок являє собою димер і містить домени Ес, що зв'язані ковалентно.

4. Фармацевтична композиція, що містить химерний білок СТІ, як визначено у будь-якому з пп. 1-3, та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

5. Химерний білок СТІ, як визначено у будь-якому з пп. 1-3, для застосування як лікарського засобу.

б. Химерний білок СТІ, як визначено у будь-якому з пп. 1-3, для застосування у лікуванні панкреатиту, включаючи індукований ендоскопією панкреатит та гострий панкреатит; артриту, тяжкого гострого респіраторного синдрому (ТГРС), синдрому системної запальної відповіді, гострої недостатності кровообігу, сепсису, гепатиту, апендициту, коліту, відмови органа, пошкодження органа, включаючи підшлункову залозу, нирки або легені; реперфузійного пошкодження, синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу, шоку, ішемічної травми, гострого пошкодження легень, включаючи пошкодження легень, викликане гострим розшаруванням аорти; астми, запалення легень, пневмонії, включаючи пневмонію, спровоковану штучною вентиляцією легень; дисемінованого внутрішньосудинного згортання, або гострого респіраторного дистрес-синдрому.

7. Нуклеїнова кислота, яка містить полінуклеотидну послідовність, що кодує БЕО ІЮ МО: 1.

8. Експресійний вектор, що містить нуклеїнову кислоту, як визначено у п. 7.

9. Рекомбінантна клітина-хазяїн, що містить експресійний вектор, як визначено у п. 8.

10. Спосіб отримання химерного білка СТІ, який включає: розміщення рекомбінантної клітини- хазяїна, як визначено у п. 9, у живильному середовищі, таким чином, щоб експресувався рекомбінантний химерний білок, та виділення рекомбінантного химерного білка з клітини або живильного середовища. Зо

11. Застосування химерного білка СТІ, що містить ЗЕБО ІЮ МО: 1 для виготовлення фармацевтичної композиції або лікарського засобу для лікування стану, пов'язаного з СТІ.

12. Застосування за п. 11, яке призначено для лікування панкреатиту, включаючи індукований ендоскопією панкреатит та гострий панкреатит; артриту, тяжкого гострого респіраторного синдрому (ТГРС), синдрому системної запальної відповіді, гострої недостатності кровообігу,

сепсису, гепатиту, апендициту, коліту, відмови органа, пошкодження органа, включаючи підшлункову залозу, нирки або легені; реперфузійного пошкодження, синдрому Стівенса- Джонсона, токсичного епідермального некролізу, шоку, ішемічної травми, гострого пошкодження легень, включаючи пошкодження легень, викликане гострим розшаруванням аорти; астми, запалення легень, пневмонії, включаючи пневмонію, спровоковану штучною вентиляцією легень; дисемінованого внутрішньосудинного згортання, або гострого респіраторного дистрес- синдрому. Сіезв'язаний цуко ОМ в, цукор КО щі с М-зв'язаний цукор ще ж З мечеть ВО Ов й і олені. о Є Же о им по о с с о. 7 х ДИН НН НН КК У Уа ЗУ ї Й паю ПА а ОС ВН доман Кунітцв | домен Кунітуз І! . Кедлоза КЕ Глюкуронова кислота. я Ганаютоза | Манеоза се у ак и их ОКА НАВ ук» ; ; КСО Ванчасв вок г М-Ацетилглюкозамін 2 де, жирок я лу ад Ка КС НА СВІЧА

Фіг.

СТІ- Ес (Бе с. Ой х ЛЕК и ОХ сн ОК Не Я З фе дич ж ї С лінкер пакегу КЕ ОО В я лінкер 2 НН ши лічїжері Р в в в о Б ж ак з щ ЕЯ в 5 в'я окт

ФІГ. СТІ Бе нан а пхАчу 0 кокон г дубе дух ОО НО МЕ СТ Ба м а й ; : ША я ВК, МТ К тпопротеїназ. «Ххвооооовананнннст емо х СТІ «Космбю КМ КОВО коО металопротеїназа кх нах «вом ОСТІ м кое поне аНИ ех екол ще ; МАХ дп яку Ї се оон мно СТІ своя ебать -- Домени і тя 9. Й Ах я Ух ду пи - кожи сотня ОСТІ Коса» Домен ж н со ПД а З Д в, ж ен: оон СТІ БО ДОМЕН є дих КК и КАе я реч ке ї Я : Я г є нксченнн Ко ховюнаюнняи сумне ТІ Ц-Кеуакдать! Без додавання пінкеру Ж ще шк кро Же ЕВ шин В й ішов ті Яви ооваавааанях: сення ОСТІ его Короткий шарнірний пінкер Кох по вавк вх зпинноннннниня ТІ Со Бен п ай; лінкер р» хх Я ще маси п нн ВОНИ ШИ о ДИКИМ в знане ий ол кВ Сех Тед Ки пак В вних ВИН ОК СС АДК Ух «ЖІ Х СТІ 2 МЕ ХЕ лЛІНКВО ох о Лис да ДИВ КИ М ;. у СТІ ук | ці АСОМ ВОНО ицизчУмИи - МИ УЕНИ Із

ФІГ. З

Збірка та клонування ДНК за допомогою 51 ІС А Б Збірка ДНК Клонування (дві вставки в один вектор) (одна вставка в один вектор) Гомологічна рекомбінація й йо задопомогою 51 ІС Ми Мж ал Епеове Я 200, Магпезоіп мотоюдаце пегона Вілен й йо то дезесв песопілече ТА мів

ЦСЄ. Мачне Месвов ІЗ а А,

ФІГ. А

Інгубування Трипсину СТІ-Кс проти СТІ Ще щК якості в.» в В і 10 в ше ШУ КонцНмМ) уеБершинайці чі хлкБОокКПагоро)

і. - ЛЕ СТ Вершина Ор ж Паро ОК 0005

«г. 5

Сполука ІК.5О для Хімотрипсину А ш вн Б щі ти а Хімостатин о ва і

- . Не і к- Ше в -Ж В в Годісполука! ПЕС Хімостатин Схил Пагорба -2- «В ІКБО чений 0 - жиле ачг. в Сполука ІКБО (МІ Ціль : СТЖеС(ШЕСЯр о контроль ПКБО (му Контрольна сполука с-йКатепсин с НВ Катепсин 5 ОБ 000. Хімостатим Вино не и АН ки АН сто с ЛПалан о ЗБОЮ ВОБНБ Плазмін СБК ССО Табенсвта Мезинат шана нн ее НИ шин нн НН не я нн НН Твомбін | ФОН ї Габексата Мезилат а нія савані нноя дення кс кв рек ви нан о и Р ПАНЕ Триптаза бете |! Е 18-05 00 Габексата Мезилат г.

Бо я- : ше тех СТЕ е г ! З Б ев Ка Ж Ж. "Ж р дк Ма. Й Кт о Се 1 їде 00лобю о Ї Я ї ТУ з З конц. (мкг/мл) в х ен ни оно із х: Е ї є з те Е ; СТІ СТЕ і х : ія ПАКТ АК ЖЖ ОК в СКК КАК ХХ КИ ХОМ х

Х. кош З о х хх Од Кк пк ч і. -В х Ї хх Я ОКХ З Продукування ЛАВ: а па : й ї і гу У кт х Ячг: а АК КМ Ж УЖ КК ТК УЖ КК АТ ККУ КМ ЮК ЗКУ ККУ МД КАКАО МУК КС ККУ СОМ КУ УЮ ЮК УК МУКУ у САУ КК А УКВ ХУ ук ут СУ ЮКЮВКХ КУ ККУ КУЖАЖ ую УК ККУ М У УКХ дО КУМ кк ї Н : Її ї і : Н ї і : Н ГУ р Я Се І Гн ІЧ с Га : СЕМ ї г і ОТИТ ЯКУ У Канкцентвик і сексі є викд уч Н зе Е Бе вада ВОМУ єміМ грох ВЕЗІННЯ ди Н млі йнкнл) ! ва Гм паля Я сіднавлення секта А НВ ка Пр тно дрейч Ї З ! не і Мал) Н нанменьюдний Сялка ТЕЛ. | і | і : и м в р вн м р м в м нн я мо оон са ї 1 Н тк Кт ВЕ и чужу ї Є «5 : ж Я ск Ї єсщх Іжа Кг З ї ї й с; Н у КК Я з Ї Кук СТЕ ТІЇ ії 55 как Е З Б-Р ОО що вон ни на мин а и о нн ам ВОНИ ВУ ї 1 : Н жави ЕК ми ца худ ї в КЗ Н «5 са Ї ск ї я: її СТУ ве ВАЗ 735 я в і НУ ще її У 1 535 нн он нн кн он УТИСКУ КК КТ Жюкя ВУХ туту ху фн кв еилеухн ж ете пряжки шина на Кр, з Ул чт їх ж Н - ще Я міх : пух Те Сеня НК ; Кая 2 Е Х ХУ су : ех й : Я З І хз т Усе у Коша КУ Н 5; ек : ра КІ : 5 і УКХ. в р В КК п о М М М в п о т т і Ї пови а рус - їх яд, кт дк : є жк З хи ї пек ду ПЕНЯ ВК т: 33 ї кі кі і З ту НІ о ща ; СУ ЕТ ге ті КХ: ї і Кк ! Я я і хх ро ж ПО КИ ОНИ ОК СИ С КИТА КОН КН КАН : ; т ІЗ 7 І Я яку яко же рум. ЦЗ ще ї : З І Тіна дет 35 ї ху ! Н стінах Бе кт Е ї 748 Н я і : у ан нн жк УК уки Кук Ую ХК ЖАТИ УКХ и в ИЙ КО ж я 5 жк Е : хх : Є ри Я є я І нежу й ї «ши щу ме ї Бжя ту і З с сх З гг ї ЩІ НИ суне я ко: ДИ М Я же: і р. не ж Ше ПИ ВИНЕСЕ, в нн в и в вно В й т Н ї 7 і Ж мож я ї - ; і с : і і МА СТР Ос й» ї 2 Коен : 23. АВ З "ве ї ЯЗ ЖК ОЖЯ їх жк Е КУ в ШИ ОО повна пон а В КК а В КВ ПАН КОМ НК іа мій щі я ї ї ї ї в я а ук 7 КЗ Е ех «хх : Е я Я рі єх І ох ас ІН ее: В 33 ох : Х 3 Ва і БА ин а и п в и нан ро ШОУ Я ї ! і Н ТЕ УК тя Ки - а ї : с ! - щи : - Н дод Ки КК их Т 35 ї ЖЕ Кс Н ї жо Ж ї ДЕК І щі СНЕЯЕЕ КО З ї Я ї Б вчи і Кк поБЕ : є не Н КК аа и т а Кн КК Сп НА ВВ М М ПН ад т ї ї В УТІМ ка кі Ух 4 жк їх Н Я ї ти ак Ос Н і ства нні ОоуЯа Е | ! ! я і : Н ї і : Н : ї ! і Н ПІК "ух ІЗ ке жк : пу а З : "ЕНа ї се т кор ох ДИ Я що | х. тк І ниж а в в М Ко В о а М в В КН В ВХ пл х ї ї ї ем Как чек лую, їх ме - Я Н к СК Я : : ее СТЕК ГУК ШУ ох і ї ЗЕ її ОВ З пн нн в п в в кп НК НК в М КН АХ ; сно сх ї Й А кт ВИ ША Кс ї ! : Н ери Ка ке Ї і ! Е Х с В Ь к є Я У Н ! : і ї і : Н : ї й , і . : - і ; ска ух ї хх ї ! -е ої "ув Н 5 пічкер же В МЕ а Е ле Б | ОЗ і ЦЕ вн и т в НК В КК КО М Со он ї Й і ї шо кит - вадих ушу Е ї і ; І Ї ящачій СТ мишачин ів | ха Н й і | Н пе нн и В КК В М А КН а КК

Вплив ЗЕО ОО МО на індукований ЛПС Сб5ау мишей СЗН (середню є спо, пеВ З ОТ ш ши ; я КК с о: В Ох ШЕ я ш й АЛ и я пон нннннноняреннтто ян дей не ук А орех ке ові да що ин ДИ Беж вуха ак У А й Обробка -о й Вплив ЗЕ НО МОЯ на індукований ППС Са умищей СЗНісвредне я спо, па) кеш в ікру - що й 5 «У КИ и ож ки ши Ше ОНИ с ши Ши ши НН ШК г о КО п щи Не а за ще У уд.

НЕ ЕЙ ЗЕ обро НО