JP2022002513A - Uti融合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
は、2つの結合した糖を含む。1つはSer10でO結合し、1つはAsn45でN結合している。げっ歯類及びヒトにおけるUTIの半減期は、4〜30分である(Fries et al, International Journal of Biochemistry and Cell Biology, 2000, vol 32, p 125-137)。
8)。ウリナスタチン(その変異体)の融合タンパク質の概念は、US20080181892、US5541288、及びUS20080255025に開示されている。特定のUTI融合タンパク質が、CN103044554Aに記載されている。CN103044554Aの融合タンパク質は、おそらく任意のFc媒介薬理効果を避けるためのFcドメイン内の特定の変異に関連する(ADCC、CDC)。我々は、驚くべきことに、野生型IgG1を伴うUTI−Fcが、良好な耐容性を示し、半減期の有意な増大をもたらすことを見出した。また、CN103044554AのUTI融合タンパク質と比較して、本願のUTI融合タンパク質(特に、配列番号1)は、より高い熱安定性を示す。
を、それを必要とする患者に投与することを含むUTI関連障害の治療方法を提供する。
TI融合タンパク質は、野生型hUTIドメイン、リンカードメイン、及びヒトアルブミン又はその類似体又はそのフラグメントを含む。
本明細書及び特許請求の範囲で用いられる用語は、特に記載がない限り下記に示されるように定義される。
融合(fusion)」は、相互に交換可能なように使用される。
されるように、アミノ酸修飾は、Fcドメインに形成させ、例えば、1以上のFcγR受容体又はFcRn受容体への結合を変化させる。
なくとも、プロテインA結合のために必要とされる当技術分野で周知のFc分子の部分を含む。他の実施形態では、本発明のFcドメインは、少なくとも、プロテインG結合のために必要とされる当技術分野で周知のFc分子の部分を含む。
配列をいう。本明細書で用いられる、用語「ポリペプチドリンカー」とは、ポリペプチド鎖の直鎖状アミノ酸配列の2つのドメインを接続するペプチド配列又はポリペプチド配列(例、合成ペプチド配列又はポリペプチド配列)をいう。例えば、ポリペプチドリンカーは、UTIドメインをFcドメインに接続するために用いてもよい。好ましくは、このようなポリペプチドリンカーは、ポリペプチド分子に柔軟性をもたらし得る。本発明のUTI融合タンパク質は、ペプチドリンカーを含むリンカードメインを含んでいてもよい。
列又は天然のアミノ酸配列の少なくとも1の既存のアミノ酸残基の置き換えをいう。
本発明の化合物、即ち、融合タンパク質は、標準的な合成方法、組み換えDNA技術、又はペプチド及び融合タンパク質を調製するその他の方法により調製してもよい。代表的な方法において、hUTIドメインは、UTIドメイン及びFcドメイン及び任意のリンカードメインをコードするDNA構築物の発現によりFcドメインに共有結合的に連結させる。
は、2つの核酸が使用され、それぞれ異なる発現ベクター(例えば、第一の発現ベクターにおいて重鎖、第二の発現ベクターにおいて軽鎖)に導入し、或いは代替的に同じ発現ベクターに導入することができる。調節配列の選択を含む発現ベクターの設計が、宿主細胞の選択、所望のタンパク質の発現レベル等のような要因に依存し得るということが当業者に理解されるだろう。
チド中に存在していてもよい。いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチド配列は、免疫原性ではない且つ/或いは低下した免疫原性を有する。本発明のUTI融合タンパク質は、1以上のアミノ酸残基(例えば、必須アミノ酸残基又は非必須アミノ酸残基)で保存的アミノ酸置換を含んでいてもよい。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられたものである。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野で定義され、塩基性側鎖(例、リジン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例、アスパラギン酸、グルタミン酸)、非荷電極性側鎖(例、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン)、非極性側鎖(例、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン)、ベータ分枝側鎖(例、トレオニン、バリン、イソロイシン)及び芳香族側鎖(例、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)を含む。したがって、結合ポリペプチドの非必須アミノ酸残基は、好ましくは、同じ側鎖ファミリーに由来するその他のアミノ酸残基で置き換えられていてもよい。他の実施形態では、アミノ酸のストリングは、側鎖ファミリーメンバーの順序及び/又は組成が異なる構造的に同様のストリングで置き換えることができる。代替的に、他の実施形態では、例えば飽和突然変異誘発により、突然変異を、コード配列の全て又は一部に無作為に導入してもよい。結果として得られた変異体を、本発明の結合ポリペプチドに組み込み、それらの所望の標的に結合する能力でスクリーニングすることができる。
一実施形態では、本発明は、UTI関連病態の診断方法及び治療方法を提供する。本明細書で用いられる用語「条件」、「障害」及び「疾患」は、任意の不健康な状態又は異常な状態に関連する。用語「UTI関連病態」は、UTIが治療上の利益をもたらす病態、障害、及び疾患を含む。用語「UTI関連病態」は、免疫調節効果又は炎症効果により特徴付けられる病態を含む。特に、用語UTI関連病態は、膵炎(急性膵炎及び慢性膵炎を含む)、全身性炎症反応症候群、急性循環障害(例えば、ショックによって引き起こされるもの)、播種性血管内凝固症候群、及び多臓器不全症候群を含む。また、用語UTI関連病態は、高リスク外科患者における使用を含む。また、用語UTI関連病態は、肺、肝臓、心臓、又は腎臓の感染を含む。また、用語UTI関連病態は、重度の敗血症を含む。また、用語UTI関連病態は、SARSウイルスにより引き起こされる急性肺損傷(ALI)又は急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を含む。
0、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、又は400mg/用量の量でUTI融合タンパク質の投薬を提供してもよい。治療開始後、少なくとも1日1回、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、又は40mg/用量又はそれらの任意の組み合わせ。治療開始後、少なくとも週に1回、1、10、20、30、40、50、60、70、80、90、又は100mg/用量又はそれらの任意の組み合わせ。
Inc.);Sambrook, et al, Molecular Cloning: A Laboratory manual (2nd Edition, 1989);Methods In Enzymology (S. Colowlck and N. Kaplan eds., Academic Press, Inc.); Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990);Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 3rd
Ed. (Plenum Press) Vols A and B (l992)を参照。
Joint(BATJ、サンディエゴ)のDNAシークエンシングサービスを利用してDNAの配列を決定した。配列を検証したコロニーを、Life TechnologiesのBenchPro2100計器及びMaxiCardを用いて、DNAの精製のためにカルベニシリンを伴うLB培地中で増殖させた。
びFc3SerドメインをアセンブルすることによりCHO発現ベクターで作成した:UTI−Fc3Ser、UTI S10A−Fc3Ser、UTI K21S K22S−Fc3Ser、UTI m2−Fc3Ser、UTI L1−Fc3Ser、UTI L
2−Fc3Ser(図4A)。SLICベースのDNAアセンブリを、線状化ベクター(30ng)、UTI(100ng)及びFc3Ser(100ng)PCR生成物を、相同的組み換えのための適切なオーバーハング配列、及びNEBuffer2及びBSA(New England Biolabs)を含む5μLの体積のT4 DNAポリメラーゼ(0.5U)と混合することにより行った。30分の室温でのインキュベーション後、T4 DNAポリメラーゼのエキソヌクレアーゼ活性を、2mMのdCTPを加えることによりクエンチした。次いで、in vitro相同的組み換えを、30分にわたる75Cから37Cへの温度勾配により行った。アセンブルされたDNAを含む反応混合物を、TOP10大腸菌(インビトロゲン)に化学的にトランスフォームし、カルベニシリンを含むLB寒天に播種した。残りの構築物(UTI m1−Fc3Ser、UTI d1−Fc3Ser、UTI d2−Fc3Ser、UTI L3−Fc3Ser、UTI−Fc IgG2、Fc3Ser−UTI、及びマウスUTI−マウスIgG1)のためのオープンリーディングフレームは、最適化されたコドンであり、融合構築物として合成した。これらの構築物を、上記のようにSLIC法を用いて発現ベクターにクローニングした(図4B)。ベクター中の13の構築物全てのDNA配列を、SangerDNAシークエンシングで確認した。
MAX Reagentを用いてCHO−S細胞に安定的にトランスフェクトした。バルク培養物を、T−フラスコに播種し、50〜100μMの範囲の様々な濃度のメチオニンスルホキシミン(MSX)を補ったCD CHOを用いて選択した。培養物を選択物から回収した時点で、製造及び凍結保存のために拡大した。複数の製造バッチ処理は、in
vitro及びin vivo試験をサポートするために行った。製造方法は、インビトロゲンのCD FortiCHO、CD Efficient Feed B、及びCD Efficient Feed Cを用いる10〜14日のフェドバッチ培養である。製造量は1L〜3Lの範囲であり、培養物を1〜2時間の3500rpmの遠心分離で回収し、続いて、上清を滅菌ろ過し、得られた細胞上清を精製で用いた。
lx(GEヘルスケア)に、発現したUTI−Fc1を伴う2.3リッターのCHO細胞馴化培地を適用することにより行った。カラムを、2カラム体積(60ml)(25mMクエン酸三ナトリウム(pH8.1)、125mM NaCl)で洗浄し、次いで、2カラム体積(60ml)(25mMクエン酸三ナトリウム(pH8.1)、2000mM
NaCl)で洗浄した。次いで、カラムを、2カラム容量(60ml)(25mMクエン酸三ナトリウム(pH8.1)、125mM NaCl)で平衡化した。UTI−Fc1を、100%の25mMクエン酸(pH2.9)、125mM NaClへの7カラム体積(210ml)勾配で溶出した。UTI−Fc1は、2つのピーク、おおよそのpH5.5の幅広い隣接ピーク及びおおよそのpH3.5のより鋭いピークとして溶出した。次いで、濃縮UTI−Fcを、30K M.W.C.O.を備えるAmicon Ultra遠心濃縮器を用いてTBS pH7.4(25mMトリス、130mM NaCl、2.7mM KCl pH7.4)の最終バッファーにバッファー交換した。精製したタンパク質の収率を表1に示し、タンパク質をさらに使用するために−80℃で保存した。
った。全ての工程を室温で行った。
AVLPQEEEGSGGGQLVTEVTKKEDSCQLGYSAGPCMGMTSRYFYNGTSMACETFQYGGCMGNGNNFVTEKECLQTCRTVAACNLPIVRGPCRAFIQLWAFDAVKGKCVLFPYGGCQGNGNKFYSEKECREYCGVPGDGDEELLGSGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
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Claims (10)
- 配列番号1を含むUTI融合タンパク質。
- 配列番号1を含む単離されたUTI融合タンパク質。
- 融合タンパク質が、Fcドメインが共有結合的に結合する二量体である請求項1又は2に記載の融合タンパク質。
- 請求項1、2又は3に記載のUTI融合タンパク質、及び医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 医薬としての請求項1、2又は3に記載のUTI融合タンパク質の使用。
- 有効量の請求項1、2又は3に記載のUTI融合タンパク質を、それを必要とする患者に投与することを含むUTI関連病態の治療方法。
- 配列番号1をコードするポリヌクレオチド配列を含む核酸。
- 請求項6に記載の核酸を含む発現ベクター。
- 請求項7に記載の発現ベクターを含む組み換え宿主細胞。
- 組み換え融合タンパク質が発現するように増殖培地に請求項8に記載の組み換え宿主細胞を置くこと、及び細胞又は増殖培地から融合タンパク質を単離することを含むUTI融合タンパク質の製造方法。
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