TWI825007B - 用於cd137＋細胞耗盡（depletion）之組合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供藉由經使用特異性結合CD137之抗體-藥物共軛物及配體-藥物共軛物選擇性耗盡造血細胞來預防及治療移植物抗宿主疾病及自體免疫疾病(諸如彼等源於移植療法者)之方法。本文中所述之組合物及方法可用於治療多種病理，包括幹細胞疾病及其他血液病症。

Description

用於CD137＋細胞耗盡（DEPLETION）之組合物及方法
本發明係關於移植療法領域及提供藉由投與能夠結合由造血細胞表現之抗原之抗體、抗體-藥物共軛物及配體-藥物共軛物來治療自體免疫疾病及移植物抗宿主疾病(GVHD)之方法。
雖然造血幹細胞具有顯著治療潛力，然而，已阻礙其在診所中使用之限制係在細胞移植幾天或幾週後發展出移植物抗宿主疾病(GVHD)。雖然關於移植後之GVHD之治療已取得顯著進展，但在相關技術中仍需要特定言之在就降低GVHD之死亡率方面之改良方法。GVHD之習知治療要求用有效藥物(諸如腎上腺皮質類固醇及環孢黴素)進行全身免疫抑制療法。藥劑(諸如黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus))、伊馬替尼(imatinib)及利妥昔單抗(rituximab))係用於罹患類固醇難治性GVHD之患者中。然而，此等治療具有有限效力且常引起嚴重不良效應。罹患GVHD的患者中僅50%可在診斷後5年內停止免疫抑制治療，及10%需要繼續治療5年以上。剩餘的40%死亡或在GVHD消退前發展出復發性惡性病。具有高風險GVHD(血小板計數＜100,000/微升或自GVHD進行性發作)之患者的五年存活率僅為40-50%。因此，預防及治療GVHD之創新策略之發展代表重要的未滿足的臨床需求。 與GVHD類似，自體免疫疾病(諸如多發性硬化症、類風濕性關節炎、腸道疾病、牛皮癬、狼瘡及1型糖尿病)之特徵係針對於正常自體組織之異常免疫反應。自體免疫疾病之特徵係產生自體反應性T細胞及可與宿主組織反應之抗體(自體抗體)。用於自體免疫疾病之傳統療法包括總體減小免疫反應之免疫抑制劑。該等藥劑之益處通常被容易伺機性感染、長期惡性病風險、毒性及其他不利副作用所沖淡。因此，需要開發更特異性靶向GVHD及自體免疫疾病二者之細胞介體之方法。
本發明提供預防及治療患者(諸如人類患者)之移植物抗宿主疾病(GVHD)及自體免疫疾病之急性及慢性形式，接受造血幹細胞移植療法以降低與GVHD及自體免疫疾病相關聯之發病率及死亡率之方法。另外，本發明之特徵係治療多種造血病症，尤其諸如鐮狀細胞貧血、地中海貧血、范可尼貧血(Fanconi anemia)、偉-爾二氏症候群(Wiskott-Aldrich syndrome)、腺苷脫胺酶缺乏症-重度聯合免疫缺陷、異染性腦白質萎縮、戴-布二氏貧血(Diamond-Blackfan anemia)及舒-戴二氏症候群(Schwachman-Diamond syndrome)、人類免疫缺陷病毒感染及後天性免疫缺陷症候群之方法。本發明之特徵係利用能夠結合由造血細胞表現之蛋白質(諸如CD137)之抗體、抗體-藥物共軛物、配體及配體-藥物共軛物以耗盡患者內的造血細胞(諸如T細胞)群來治療患者之方法。此選擇性T細胞耗盡繼而改良患者總存活期及無復發存活期，同時顯著減少GVHD及自體免疫疾病。 在第一態樣中，本發明之特徵係藉由對有需要的人類患者投與有效量之能夠結合CD137之抗體或其抗原結合片段、或抗體藥物共軛物(ADC)治療該患者之GVHD之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係經連接子共軛至細胞毒素。 在第二態樣中，本發明提供一種藉由對罹患GVHD或處在GVHD風險中的人類患者投與有效量之能夠結合CD137之抗體或其抗原結合片段或抗體藥物共軛物(ADC)耗盡該患者之CD137+細胞群之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係經連接子共軛至細胞毒素。 在第三態樣中，本發明之特徵係一種藉由對有需要的人類患者投與有效量之能夠結合CD137之抗體或其抗原結合片段或抗體藥物共軛物(ADC)治療該患者之自體免疫疾病之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係經連接子共軛至細胞毒素。 在第四態樣中，本發明提供一種藉由對罹患自體免疫疾病或處在該疾病風險中的人類患者投與有效量之能夠結合CD137之抗體或其抗原結合片段或抗體藥物共軛物(ADC)耗盡該患者之CD137+細胞群之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係經連接子共軛至細胞毒素。 在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段係選自由單株抗體或其抗原結合片段、多株抗體或其抗原結合片段、人類化抗體或其抗原結合片段、雙特異性抗體或其抗原結合片段、雙重可變免疫球蛋白域、單鏈Fv分子(scFv)、雙功能抗體、三功能抗體、奈米抗體、抗體樣蛋白骨架、Fv片段、Fab片段、F(ab’)2 分子及串接二-scFv組成之群。 在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段係結合人類CD137胞外域之位於SEQ ID NO:20之胺基酸殘基115-156中之抗原決定基。SEQ ID NO:20對應於CD137之胞外域且具有以下胺基酸序列：在一些實施例中，該抗體具有選自由IgG、IgA、IgM、IgD及IgE組成之群之同型。 在一些實施例中，該Fc域為人類IgG1同型Fc域。在一些實施例中，該Fc域為人類IgG2同型Fc域。在一些實施例中，該Fc域為人類IgG3同型Fc域。在一些實施例中，該Fc域為人類IgG4同型Fc域。 在另一個態樣中，本發明之特徵係一種治療有需要的人類患者之GVHD之方法，該方法包括對患者投與有效量之可溶性CD137配體。 在另一個態樣中，本發明之特徵係一種耗盡罹患GVHD或處在GVHD風險中的人類患者之CD137陽性細胞群之方法，該方法包括對患者投與有效量之可溶性CD137配體。 在另一個態樣中，本發明之特徵係一種藉由對有需要的人類患者投與有效量之可溶性CD137配體治療該患者之自體免疫疾病之方法。 在另一個態樣中，本發明之特徵係一種藉由對罹患自體免疫疾病或處在該疾病風險中的人類患者投與有效量之可溶性CD137配體耗盡該患者之CD137陽性細胞群之方法。 在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段係共軛至細胞毒素(諸如微管結合劑)。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段或可溶性CD137配體係藉由連接子共軛至微管結合劑。又在其他實施例中，該抗體或其抗原結合片段係共軛至細胞毒素，其中該細胞毒素為微管結合劑。 在一些實施例中，該微管結合劑為美登素(maytansine)。 在一些實施例中，該微管結合劑為類美登素(maytansinoid)。 在一些實施例中，該微管結合劑為美登素或類美登素。 在一些實施例中，該類美登素係選自由DM1、DM3及DM4、及美登醇(maytansinol)組成之群。 在一些實施例中，該類美登素為美登醇類似物。 在一些實施例中，該抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性CD137配體係在患者接受包含造血幹細胞之移植之前遞送至患者中。 在一些實施例中，該共軛至細胞毒素(諸如微管結合劑)之抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性CD137配體係在投與造血幹細胞至患者中前約3天(例如，1小時至7天(例如，1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、2天、3天、4天、5天、6天或7天)遞送至該患者中。 在一些實施例中，該抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性CD137配體係在患者接受包含造血幹細胞之移植的同時遞送至該患者。 在一些實施例中，該抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性CD137配體係在患者接受包含造血幹細胞之移植之後遞送至該患者。 在一些實施例中，該抗原結合片段、ADC或可溶性CD137配體(例如，共軛至細胞毒素，諸如微管結合劑)係在投與外源造血幹細胞移植物後例如約1小時至10天(例如，1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天)或更多天遞送至患者。例如，該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在移植後約3至4天投與。 在一些實施例中，該移植係同種異體的。在一些實施例中，該移植係自體的。 在一些實施例中，該移植為骨髓移植、周邊血液移植或臍帶血移植。 在一些實施例中，該移植包含造血細胞(例如，造血幹細胞)。 在一些實施例中，該等造血幹細胞或其子代在移植造血幹細胞至患者中兩天或更多天後維持造血幹細胞功能潛力。 在一些實施例中，該等造血幹細胞或其子代在移植造血幹細胞至患者中兩天或更多天(例如，約2至約5天、約2至約7天、約2至約20天、約2至約30天，諸如2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或更多天)後仍維持造血幹細胞功能潛力。 在一些實施例中，該等造血幹細胞或其子代係在移植造血幹細胞至患者中後能夠定位至造血組織(諸如骨髓)及/或重建造血作用。 在一些實施例中，在移植至患者中後，該等造血幹細胞使得選自由巨核細胞、血栓細胞、血小板、紅血球、肥大細胞、成肌細胞、嗜鹼性白血球、嗜中性白血球、嗜酸性白血球、小神經膠質、粒細胞、單核細胞、破骨細胞、抗原呈現細胞、巨噬細胞、樹突細胞、自然殺手細胞、T細胞及B細胞組成之群之細胞群恢復。 在一些實施例中，該移植包含白血球。 在一些實施例中，在移植至患者中後，該等造血細胞係選自由T細胞、B細胞、樹突細胞、自然殺手(NK)細胞、巨噬細胞、癌細胞、嗜中性白血球、嗜鹼性白血球及嗜酸性白血球組成之群。 在一些實施例中，本發明提供一種藉由對罹患GVHD或處在GVHD風險中的人類患者投與有效量之能夠結合CD137且共軛至細胞毒素(諸如微管結合劑)之抗體或抗原結合片段、ADC或可溶性CD137配體耗盡該患者之CD137+細胞群之方法，其中該等包含CD137+細胞之造血細胞係選自由T細胞、B細胞、樹突細胞、自然殺手(NK)細胞、巨噬細胞、癌細胞、嗜中性白血球、嗜鹼性白血球及嗜酸性白血球組成之群。 在一些實施例中，選自由T細胞、B細胞、樹突細胞、自然殺手(NK)細胞、巨噬細胞、癌細胞、嗜中性白血球、嗜鹼性白血球及嗜酸性白血球組成之群之CD137+細胞證實抗患者抗原之反應性。 在一些實施例中，該抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性CD137配體係在投與患者後經CD137+細胞內化。舉例來說，該抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性CD137配體可經CD137+ T細胞藉由受體介導之胞吞作用(例如，在結合至細胞表面CD137後)內化。在一些實施例中，共價結合至抗體、其抗原結合片段或ADC之細胞毒素可藉由化學裂解(例如，藉由酵素或非特異性裂解本文所述連接子)在細胞內釋放。然後，該細胞毒素可到達其細胞內標靶(尤其諸如有絲分裂紡錘體、細胞核DNA、核糖體RNA或拓樸異構酶)以促進CD137+ T細胞死亡。 在一些實施例中，該抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性CD137配體能夠促進有絲分裂阻滯及抑制CD137+ T細胞增殖(例如，藉由抑制微管動態不穩定性)。 在一些實施例中，該抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性CD137配體可藉由在投與患者後募集一或多種補體蛋白、自然殺手(NK)細胞、巨噬細胞、嗜中性白血球及/或嗜酸性白血球促進細胞死亡。 在一些實施例中，該抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性CD137配體可藉由在投與患者後募集一或多種補體蛋白、自然殺手(NK)細胞、巨噬細胞、嗜嗜酸性白血球促進CD137+ T細胞死亡。 在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段或可溶性CD137配體係用於治療T-或B細胞-驅動之自體免疫疾病。 在一些實施例中，該自體免疫疾病為多發性硬化症、類風濕性關節炎、腸道疾病、牛皮癬、狼瘡或1型糖尿病。 在一些實施例中，該方法係用於治療患者(諸如已接受包含造血幹細胞之移植的患者)之一或多種疾病或癌症。例如，該患者可係罹患幹細胞疾病之患者。在一些實施例中，該患者係罹患血紅素病，諸如鐮狀細胞貧血、地中海貧血、范可尼貧血及偉-爾二氏症候群(Wiskott-Aldrich syndrome)。該患者可罹患免疫缺陷疾病，諸如先天性免疫缺陷疾病或後天性免疫缺陷疾病(例如，人類免疫缺陷病毒或後天性免疫缺陷症候群)。在一些實施例中，該患者罹患代謝疾病，諸如肝醣貯積病、黏多醣症、高歇氏病(Gaucher's Disease)、胡爾勒氏症(Hurlers Disease)、神經鞘脂病及異染性腦白質萎縮。在一些實施例中，該患者罹患癌症，諸如白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤及脊髓發育不良症候群、及神經母細胞瘤。在一些實施例中，該患者罹患選自由腺苷脫胺酶缺乏症及重度聯合免疫缺陷、超免疫球蛋白M症候群、闕東二氏症候群(Chediak-Higashi disease)、遺傳性淋巴組織細胞瘤病、骨硬化症、成骨不全、貯積病、重度地中海貧血、全身性硬化症、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症及幼年型類風濕性關節炎組成之群之疾病。 在另一個態樣中，本發明之特徵係一種藉由對人類患者投與抗CD137抗體藥物共軛物(ADC)以致GVHD得以治療而治療有此需要的人類患者之移植物抗宿主疾病(GVHD)之方法，其中該ADC包含連接至細胞毒素(其為微管結合劑或RNA聚合酶抑制劑)之抗CD137抗體。在一個實施例中，該方法包括在患者接受包含造血幹細胞之移植之前對該患者投與ADC。在另一個實施例中，該方法包括在患者接受包含造血幹細胞之移植前約三天對該患者投與ADC。在另一個實施例中，該方法包括在患者接受包含造血幹細胞之移植的同時對該患者投與ADC。在另一個實施例中，該方法包括在患者接受包含造血幹細胞之移植之後對該患者投與ADC。在又另一個實施例中，該方法包括在患者接受包含造血幹細胞之移植後約1小時至10天對該患者投與ADC。在另一個實施例中，該方法包括在患者接受包含造血幹細胞之移植後約3至4天對該患者投與ADC。在其他實施例中，該移植係同種異體的。 在又另一個態樣中，本發明之特徵係一種藉由對人類患者投與抗CD137 ADC以致GVHD(CD137細胞群)耗盡而耗盡罹患GVHD或處在發展出GVHD風險中之人類患者之CD137陽性細胞群之方法，其中該ADC包含連接至細胞毒素(其為微管結合劑或RNA聚合酶抑制劑)之抗CD137抗體。在一個實施例中，該方法包括在患者接受包含造血幹細胞之移植之前對該患者投與ADC。在另一個實施例中，該方法包括在患者接受包含造血幹細胞之移植前約三天對該患者投與ADC。在另一個實施例中，該方法包括在患者接受包含造血幹細胞之移植的同時對該患者投與ADC。在另一個實施例中，該方法包括在患者接受包含造血幹細胞之移植之後對該患者投與ADC。在又另一個實施例中，該方法包括在患者接受包含造血幹細胞之移植後約1小時至10天對該患者投與ADC。在另一個實施例中，該方法包括在患者接受包含造血幹細胞之移植後約3至4天對該患者投與ADC。在其他實施例中，該移植係同種異體的。在其他實施例中，該微管結合劑為類美登素。在其他實施例中，該RNA聚合酶抑制劑為毒傘毒素。在某些實施例中，該毒傘毒素以式(IA )表示(IA ) 其中R1 為H、OH、ORA 或ORC ； R2 為H、OH、ORB 或ORC ； RA 及RB 與其所結合的氧原子共同組合形成視需要經取代之5-員雜環烷基； R3 為H、RC 或RD ； R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地為H、OH、ORC 、ORD 、RC 或RD ； R8 為OH、NH2 、ORC 、ORD 、NHRC 或NRC RD ； R9 為H、OH、ORC 或ORD ； X為-S-、-S(O)-或-SO2 -； RC 為-L-Z； RD 為視需要經取代之C1 -C6 烷基、視需要經取代之C1 -C6 雜烷基、視需要經取代之C2 -C6 烯基、視需要經取代之C2 -C6 雜烯基、視需要經取代之C2 -C6 炔基、視需要經取代之C2 -C6 雜炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜環烷基、視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基； L為視需要經取代之C1 -C6 伸烷基、視需要經取代之C1 -C6 伸雜環烷基、視需要經取代之C2 -C6 伸烯基、視需要經取代之C2 -C6 伸雜烯基、視需要經取代之C2 -C6 伸炔基、視需要經取代之C2 -C6 伸雜炔基、視需要經取代之伸環烷基、視需要經取代之伸雜環烷基、視需要經取代之伸芳基或視需要經取代之伸雜芳基；及 Z為藉由存於L上之反應性取代基與存於抗體或其抗原結合片段中之反應性取代基間之偶合反應形成之化學基團， 其中Am包含正好一個RC 取代基。又在其他實施例中，該毒傘毒素以式(IB)表示(IB) 其中R1 為H、OH、ORA 或ORC ； R2 為H、OH、ORB 或ORC ； RA 及RB 與其所結合的氧原子共同組合形成視需要經取代之5-員雜環烷基； R3 為H、RC 或RD ； R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地為H、OH、ORC 、ORD 、RC 或RD ； R8 為OH、NH2 、ORC 、ORD 、NHRC 或NRC RD ； R9 為H、OH、ORC 或ORD ； X為-S-、-S(O)-或-SO2 -； RC 為-L-Z； RD 為視需要經取代之C1 -C6 烷基、視需要經取代之C1 -C6 雜烷基、視需要經取代之C2 -C6 烯基、視需要經取代之C2 -C6 雜烯基、視需要經取代之C2 -C6 炔基、視需要經取代之C2 -C6 雜炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜環烷基、視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基； L為視需要經取代之C1 -C6 伸烷基、視需要經取代之C1 -C6 伸雜烷基、視需要經取代之C2 -C6 伸烯基、視需要經取代之C2 -C6 伸雜烯基、視需要經取代之C2 -C6 伸炔基、視需要經取代之C2 -C6 伸雜炔基、視需要經取代之伸環烷基、視需要經取代之伸雜環烷基、視需要經取代之伸芳基或視需要經取代之伸雜芳基；及 Z為藉由存於L上之反應性取代基與存於抗體或其抗原結合片段中之反應性取代基間之偶合反應形成之化學基團， 其中Am包含正好一個RC 取代基。 在其它實施例中，該ADC包含為RNA聚合酶抑制劑(為瓢菌素)之細胞毒素。又在其他實施例中，該瓢菌素為α-瓢菌素、β-瓢菌素、γ-瓢菌素、ε-瓢菌素、鵝膏素、三羥毒傘肽醯胺、鵝膏無毒環肽、羥鵝膏毒肽羧酸及鵝膏無毒環肽原。 在另一個態樣中，本發明之特徵係一種藉由對人類患者投與抗CD137 ADC以致耗盡同種異體反應性T細胞而耗盡已接受同種異體移植之人類患者之同種異體反應性T細胞之方法，其中該ADC包含連接至細胞毒素之抗CD137抗體。在某些實施例中，該移植為骨髓移植。在其他實施例中，該移植為周邊血液移植。又在其他實施例中，該移植為臍帶血移植。在其他實施例中，該移植包含造血細胞。在某些實施例中，該造血幹細胞或其子代在移植造血幹細胞至患者中兩天或更多天後維持造血幹細胞功能潛力。在其他實施例中，該細胞毒素為RNA聚合酶抑制劑。在另一個實施例中，該RNA聚合酶抑制劑為毒傘毒素。在其他實施例中，該抗CD137抗體包含抗體BBK2之如依Kabat編號定義之CDR。在另一個實施例中，該抗CD137抗體包含抗體BBK2之重鏈及輕鏈可變區(如Lee等人Eur J Immunogenet. 2002年10月；29(5):449-52中所述，該案之全文以引用之方式併入本文中)。在其他實施例中，該抗CD137抗體為嵌合BBK2。在其他實施例中，該抗CD137抗體包含包含SEQ ID NO:23之重鏈序列及包含SEQ ID NO:24之輕鏈序列之抗體。又在其他實施例中，該抗CD137抗體為拮抗抗體。 在其他實施例中，該抗CD137抗體為IgG1。在某些實施例中，該抗CD137抗體為完整抗體。 在其他實施例中，該微管結合劑為類美登素。在其他實施例中，該RNA聚合酶抑制劑為毒傘毒素。在某些實施例中，該毒傘毒素以式(IA)表示(IA) 其中R1 為H、OH、ORA 或ORC ； R2 為H、OH、ORB 或ORC ； RA 及RB 與其所結合的氧原子共同組合形成視需要經取代之5-員雜環烷基； R3 為H、RC 或RD ； R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地為H、OH、ORC 、ORD 、RC 或RD ； R8 為OH、NH2 、ORC 、ORD 、NHRC 或NRC RD ； R9 為H、OH、ORC 或ORD ； X為-S-、-S(O)-或-SO2 -； RC 為-L-Z； RD 為視需要經取代之C1 -C6 烷基、視需要經取代之C1 -C6 雜烷基、視需要經取代之C2 -C6 烯基、視需要經取代之C2 -C6 雜烯基、視需要經取代之C2 -C6 炔基、視需要經取代之C2 -C6 雜炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜環烷基、視需要經取代之芳基或視需要經取代雜環雜芳基； L為視需要經取代之C1 -C6 伸烷基、視需要經取代之C1 -C6 伸雜烷基、視需要經取代之C2 -C6 伸烯基、視需要經取代之C2 -C6 伸雜烯基、視需要經取代之C2 -C6 伸炔基、視需要經取代之C2 -C6 伸雜炔基、視需要經取代之伸環烷基、視需要經取代之伸雜環烷基、視需要經取代之伸芳基或視需要經取代之伸雜芳基；及 Z為藉由存於L上之反應性取代基與存於抗體或其抗原結合片段中之反應性取代基間之偶合反應形成之化學基團， 其中Am包含正好一個RC 取代基。又在其他實施例中，該毒傘毒素以式(IB)表示(IB) 其中R1 為H、OH、ORA 或ORC ； R2 為H、OH、ORB 或ORC ； RA 及RB 與其所結合的氧原子共同組合形成視需要經取代之5-員雜環烷基； R3 為H、RC 或RD ； R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地為H、OH、ORC 、ORD 、RC 或RD ； R8 為OH、NH2 、ORC 、ORD 、NHRC 或NRC RD ； R9 為H、OH、ORC 或ORD ； X為-S-、-S(O)-或-SO2 -； RC 為-L-Z； RD 為視需要經取代之C1 -C6 烷基、視需要經取代之C1 -C6 雜烷基、視需要經取代之C2 -C6 烯基、視需要經取代之C2 -C6 雜烯基、視需要經取代之C2 -C6 炔基、視需要經取代之C2 -C6 雜炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜環烷基、視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基； L為視需要經取代之C1 -C6 伸烷基、視需要經取代之C1 -C6 伸雜烷基、視需要經取代之C2 -C6 伸烯基、視需要經取代之C2 -C6 伸雜烯基、視需要經取代之C2 -C6 伸炔基、視需要經取代之C2 -C6 伸雜炔基、視需要經取代之伸環烷基、視需要經取代之伸雜環烷基、視需要經取代之伸芳基或視需要經取代之伸雜芳基；及 Z為藉由存於L上之反應性取代基與存於抗體或其抗原結合片段中之反應性取代基間之偶合反應形成之化學基團， 其中Am包含正好一個RC 取代基。在其他實施例中，該RNA聚合酶抑制劑為瓢菌素。 又在其他實施例中，該瓢菌素係選自由α-瓢菌素、β-瓢菌素、γ-瓢菌素、ε-瓢菌素、鵝膏素、三羥毒傘肽醯胺、鵝膏無毒環肽、羥鵝膏毒肽羧酸及鵝膏無毒環肽原組成之群。 在一個實施例中，特徵係一種包含經連接子共軛至細胞毒素之抗CD137抗體之抗體藥物共軛物(ADC)。該細胞毒素可為例如瓢菌素，例如，α-瓢菌素、β-瓢菌素、γ-瓢菌素、ε-瓢菌素、鵝膏素、三羥毒傘肽醯胺、鵝膏無毒環肽、羥鵝膏毒肽羧酸及鵝膏無毒環肽原。在一個實施例中，該細胞毒素為α-瓢菌素。在一個實施例中，該細胞毒素為β-瓢菌素。在一個實施例中，該細胞毒素為γ-瓢菌素。在一個實施例中，該細胞毒素為ε-瓢菌素。在一個實施例中，該細胞毒素為鵝膏素。在一個實施例中，該細胞毒素為三羥毒傘肽醯胺。在一個實施例中，該細胞毒素為鵝膏無毒環肽。在一個實施例中，該細胞毒素為羥鵝膏毒肽羧酸。在一個實施例中，該細胞毒素為鵝膏無毒環肽原。在一個實施例中，該抗CD137抗體係與人類CD137之胞外域結合。 在一些實施例中，該抗CD137抗體包含抗體BBK2之CDR。在其他實施例中，該抗CD137抗體包含抗體BBK2之重鏈及輕鏈可變區。又在其他實施例中，該抗CD137抗體為嵌合BBK2。在其他實施例中，該抗CD137抗體包含包含SEQ ID NO:23之重鏈序列及包含SEQ ID NO:24之輕鏈序列。在某些實施例中，該抗CD137抗體為IgG1或IgG4。 在另一個態樣中，本發明之特徵係一種特異性結合人類CD137之抗體或其抗原結合部分，該抗體包含包含以SEQ ID NO:23描述之胺基酸序列之重鏈及包含包含以SEQ ID NO:24描述之胺基酸序列之輕鏈。在某些實施例中，該抗體或其抗原結合部分為完整抗體。 在另一個態樣中，本發明之特徵係一種包含本發明之抗CD137抗體或其抗原結合部分之抗體藥物共軛物(ADC)，其中該抗體(其抗原結合部分)係經連接子共軛至細胞毒素。在某些實施例中，該細胞毒素為微管結合劑或RNA聚合酶抑制劑。在其他實施例中，該RNA聚合酶抑制劑為毒傘毒素。又在其他實施例中，該毒傘毒素為瓢菌素。在其他實施例中，該瓢菌素係選自由α-瓢菌素、β-瓢菌素、γ-瓢菌素、ε-瓢菌素、鵝膏素、三羥毒傘肽醯胺、鵝膏無毒環肽、羥鵝膏毒肽羧酸及鵝膏無毒環肽原組成之群。該連接子可為例如二肽，其為Val-Ala或Val-Cit。在一些實施例中，該連接子包含對胺基苄基(PAB)。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Cit-Val。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Ala-Val。在一些實施例中，該連接子包含–((C=O)(CH2 )n –單元，其中n為1至6之整數。在一些實施例中，該連接子為–PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2 )n –。在一些實施例中，該連接子為–PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2 )n –。 在另一個態樣中，本發明之特徵係一種包含本發明之ADC及醫藥活性載劑之醫藥組合物。 在另一個態樣中，本發明之特徵係一種治療有需要的人類患者之移植失敗或GVHD之方法，該方法包括對人類患者投與有效量之本發明之ADC，其中該人類患者先前已接受過移植。在某些實施例中，該人類患者在投與ADC前不超過4天接受移植。 在另一個態樣中，本發明之特徵係治療處在罹患移植失敗或GVHD之風險中之人類患者，該方法包括對處在罹患移植失敗或GVHD風險中的人類患者投與有效量之本發明之ADC，及於隨後對人類個體投與移植物。在一些實施例中，該ADC係以單一劑量形式投與人類患者。 在另一個態樣中，本發明之特徵係一種包含經連接子共軛至細胞毒素之抗CD137抗體之抗體藥物共軛物(ADC)，其中該抗體包含包含具有分別以SEQ ID NO:25、26及27描述之胺基酸序列之CDR1、CDR2及CDR3之重鏈可變區及包含包含具有分別以SEQ ID NO:29、30及31描述之胺基酸序列之CDR1、CDR2及CDR3之輕鏈可變區。在一些實施例中，該抗體為嵌合或人類化抗體。在某些實施例中，該重鏈可變區包含以SEQ ID NO:28描述之胺基酸序列及該輕鏈可變區包含以SEQ ID NO:32描述之胺基酸序列。在其他實施例中，該抗體為IgG1或IgG4同型。在其他實施例中，該細胞毒素為微管結合劑或RNA聚合酶抑制劑。又在其他實施例中，該RNA聚合酶抑制劑為毒傘毒素。又在其他實施例中，該毒傘毒素為瓢菌素。在其他實施例中，該瓢菌素係選自由α-瓢菌素、β-瓢菌素、γ-瓢菌素、ε-瓢菌素、鵝膏素、三羥毒傘肽醯胺、鵝膏無毒環肽、羥鵝膏毒肽羧酸及鵝膏無毒環肽原組成之群。 在另一個態樣中，本發明之特徵係一種包含本文中所述ADC中之任一者及醫藥上可接受之載劑之組合物。 在另一個態樣中，本發明之特徵係一種藉由對人類患者投與有效量之本發明之ADC治療有此需要的人類患者之移植失敗或GVHD之方法，其中該人類患者先前已接受過移植。在一些實施例中，該人類患者在投與ADC前不超過4天接受移植。 在另一個態樣中，本發明之特徵係一種藉由對處在罹患移植失敗或GVHD風險中的人類患者投與有效量之所述之抗CD137 ADC治療處在罹患移植失敗或GVHD之風險中之人類患者之方法，及於隨後對人類個體投與移植物。在一些實施例中，該ADC係以單一劑量形式投與人類患者。
相關申請案 本申請案主張2017年1月20日申請的美國臨時申請案第62/448,741號及2017年12月7日申請的美國臨時申請案第62/595,977號之優先權。前述申請案之內容係以全文引用之方式併入本文中。 定義 如本文中所使用，術語「約」係指在所述值上下10%內的值。例如，術語「約5 nM」指示4.5 nM至5.5 nM之範圍。 如本文中所使用，術語「同種異體」係指來自屬於相同物種但基因不同的個體及因此免疫不相容之細胞或組織。因此，術語「同種異體細胞」係指基因不同但屬於相同物種之細胞類型。通常，術語「同種異體」係用於定義自供者移植至相同物種之接受者之細胞(諸如幹細胞)。 如本文中所使用，術語「毒傘毒素」係指由毒鵝膏菌(Amanita phalloides mushrooms)產生的肽毒傘毒素家族的一員、或其變體或衍生物(諸如其能夠抑制RNA聚合酶II活性之變體或衍生物)。可與本文所述組合物及方法結合使用的毒傘毒素包括由α-瓢菌素、β-瓢菌素、γ-瓢菌素、ε-瓢菌素、鵝膏素(amanin)、三羥毒傘肽醯胺(amaninamide)、鵝膏無毒環肽(amanullin)、羥鵝膏毒肽羧酸(amanullinic acid)及鵝膏無毒環肽原(proamanullin)、及其衍生物(諸如，以本文所述式(I)、(IA)及(II)中之任一者描述的衍生物)。 如本文中所使用，術語「拮抗劑」描述抑制或降小標靶分子(例如CD137)之生物活性之任何分子。 如本文中所使用，術語「抗體」係指特異性結合至特定抗原或與特定抗原免疫反應之免疫球蛋白分子，且包括抗體之多株、單株、基因改造及其他改造形式，包括(但不限於)嵌合抗體、人類化抗體、異質共軛抗體(例如，雙-、三-及四特異性抗體、雙功能抗體、三功能抗體及四功能抗體)及抗體之抗原結合片段(包括(例如)Fab'、F(ab')2 、Fab、Fv、rIgG及scFv片段)。除非另有指示，否則術語「單株抗體」(mAb)意欲包括完整分子及能夠特異性結合至標靶蛋白之抗體片段(包括(例如)Fab及F(ab')2 片段)。如本文中所使用，Fab及F(ab')2 片段係指缺少完整抗體之Fc片段之抗體片段。該等抗體片段之實例述於本文中。 根據抗體重鏈之恆定域的胺基酸序列，抗體可歸類為不同類別。存在有五類免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，及其中的幾個類別可進一步分為亞類(亞型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應於不同類別之免疫球蛋白之重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。不同類別之免疫球蛋白之子單元結構及三維組態係熟知且大體上述於例如Abbas等人Cellular and Mol. Immunology，第4版 (2000)中。抗體可係藉由抗體與一或多種其他蛋白或肽共價或非共價結合形成之較大融合分子的一部分。 如本文中所使用，術語「抗原結合片段」係指抗體之保留特異性結合至標靶抗原之能力的一或多個片段。抗體之抗原結合功能可藉由全長抗體的片段執行。該等抗體片段可為例如Fab、F(ab’)2 、scFv、雙功能抗體、三功能抗體、親和體、奈米抗體、適合體或域抗體。術語抗體之「抗原結合片段」涵蓋的結合片段的實例包括(但不限於)：(i)Fab片段，由VL 、VH 、CL 及CH 1域組成之單價片段；(ii)F(ab')2 片段，包含藉由雙硫橋在鉸鏈區連接的兩個Fab片段之二價片段；(iii)由VH 及CH 1域組成之Fd片段；(iv)由抗體單臂的VL 及VH 域組成之Fv片段、(v)包含VH 及VL 域之dAb；(vi)由VH 域組成之dAb片段(參見，例如，Ward等人，Nature 341:544-546，1989)；(vii)由VH 或VL 域組成之dAb；(viii)分離的互補決定區(CDR)；及(ix)可視需要經合成連接子連接之兩個或更多個(例如，兩個、三個、四個、五個或六個)分離的CDR之組合。而且，儘管Fv片段之兩個結構域(VL 及VH )係藉由單獨的基因編碼，其等可利用重組法，藉由一種使其等成為VL 及VH 區組對以形成單價分子之單一蛋白質鏈的連接子而連接(已知為單鏈Fv (scFv)。此等抗體片段可利用熟習此項技術者已知的習知技術來獲得，及可以與完整抗體相同的方式篩選有用的片段。抗原結合片段可藉由重組DNA技術、完整免疫球蛋白之酵素或化學裂解或在某些情況中藉由相關技術中已知的化學肽合成程序來產生。 如本文中所使用，術語「抗CD137抗體」係指包含免疫球蛋白分子之至少一部分，諸如(但不限於)重鏈或輕鏈之至少一個CDR或其配體結合部分、重鏈或輕鏈可變區、重鏈或輕鏈恆定區、框架區或其能夠特異性結合至CD137之任何部分之蛋白質或含肽分子。抗CD137抗體亦包括抗體樣蛋白骨架，諸如第十種纖連蛋白III型域(10 Fn3)，其包含結構相似且對抗體CDR具溶劑可接近性之BC、DE及FG結構性回環。10 Fn3域之三級結構類似於IgG重鏈之可變區之三級結構，及熟習此項技術者可藉由10 Fn3之BC、DE及FG回環之殘基經抗CD137單株抗體之CDRH-1、CDRH-2或CDRH-3區之殘基置換而將例如抗CD137單株抗體之CDR接枝至纖連蛋白骨架上。在一個實施例中，抗CD137抗體特異性結合至人類CD137。 如本文中所使用，術語「雙特異性抗體」係指例如能夠結合至少兩個不同抗原之單株抗體，通常係人類或人類化抗體。例如，該等結合特異性中的一種可係針對於T細胞表面抗原，諸如CD137，另一種可係針對於不同T細胞表面抗原或另一細胞表面蛋白質，尤其諸如參與抑制或限制細胞生長之信號轉導途徑之受體或受體子單元。 如本文中所使用，術語「嵌合」抗體係指重鏈及/或輕鏈之一部分與源自特定物種或者隸屬於特定抗體類別或亞類之抗體中之相應序列相同或同源，而該(等)鏈之其餘部分則與源自另一物種或者隸屬於另一抗體類別或亞類之抗體中之相應序列相同或同源之抗體及此等抗體之片段，只要該等呈現令人滿意的生物活性(參見，例如，美國專利第4,816,567號及Morrison等人，1984，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855)。在一個實施例中，嵌合抗體包含鼠類重鏈及輕鏈可變區及人類輕鏈及重鏈恆定區。 如本文中所使用，術語「互補決定區」及「CDR」係指在抗體之輕鏈及重鏈可變域中發現的超變區。可變域中較高保守部分被稱為框架區(FR)。描繪抗體超變區之胺基酸位置可根據本文及相關技術中已知的各種定義改變。可變域中的一些位置可被視為混合超變位置，因為該等位置依一組標準可視為在超變區內而依另一組標準視為在超變區外。亦可在經延伸之超變區中發現一或多個此等位置。本文所述之抗體可包含在此等混合超變位置中的修飾。天然重鏈及輕鏈之可變域各包含由三個CDR連接(形成與β-片狀結構連接之回環而在一些情況中形成β-片狀結構之一部分)之四個框架區(其主要採用β-片狀組態)。各個鏈中之CDR係藉由框架區依順序FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4緊密相鄰地固定在一起，而與其他抗體鏈之CDR有助於形成抗體之標靶結合位點(例如，參見Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，National Institute of Health，Bethesda，MD.，1987或http://www.imgt.org/3Dstructure-DB/cgi/DomainGapAlign.cgi)。免疫球蛋白胺基酸殘基(包括CDR)之編號可根據Kabat等人之免疫球蛋白胺基酸殘基編號系統進行。 如本文中所使用，術語「共軛物」係指藉由使一個分子(諸如抗體或其抗原結合片段)之反應性官能基與另一分子(諸如本文中所述之細胞毒素)之適當反應性官能基化學結合所形成之化合物。共軛物可包括介於彼此結合的兩個分子之間(例如，介於抗體與細胞毒素之間)之連接子。可用於形成共軛物之連接子之實例包括含肽連接子，諸如彼等包含自然生成或非自然生成之胺基酸(諸如D-胺基酸)之連接子。連接子可使用本文中所述及相關技術中已知之多種方法來製備。取決於其中的反應性組分，連接子可例如藉由酵素水解、光解、在酸性條件下水解、在鹼性條件下水解、氧化、二硫鍵還原、親核裂解或有機金屬裂解來裂解(參見，例如，Leriche等人，Bioorg. Med. Chem.，20:571-582，2012)。尤其地，在本文中，術語「共軛物」(當提及化合物時)亦可互換地稱為「藥物抗體共軛物」或「抗體藥物共軛物(ADC)」。
如本文中所使用，術語「偶合反應」係指其中適合彼此反應形成之兩個或更多個取代基反應以形成將各取代基所結合的分子片段連接(例如，共價)之化學基團之化學反應。偶合反應包括彼等其中與為細胞毒素(諸如相關技術中已知或本文中所述之細胞毒素)之片段結合之反應性取代基與為相關技術中已知或本文中所述之針對CD137之抗體之片段結合之適宜反應性取代基反應之反應。適宜反應性取代基之實例包括親核試劑/親電子試劑對(尤其例如硫醇/鹵烷基對、胺/羰基對或硫醇/α,β-不飽和羰基對)、二烯/親二烯體對(尤其例如疊氮化物/炔烴對)及類似物。偶合反應包括(但不限於)硫醇烷基化、羥基烷基化、胺烷基化、胺縮合、醯胺化、酯化、二硫鍵形成、環化加成(尤其例如[4+2]Diels-Alder環化加成、[3+2]Huisgen環化加成)、親核芳族取代、親電子芳族取代及相關技術中已知或本文中所述之其他反應模態。
如本文中所使用，術語「供者」係指在將一或多個細胞或其子代投與至接受者中之前分離出該(等)細胞之人類或動物。該一或多個細胞可為例如造血幹細胞群。
如本文中所使用，術語「雙功能抗體」係指包含兩個多肽鏈之二價抗體，其中各多肽鏈包含經極短連接子(例如，由五個胺基酸組成之連接子)連接以允許相同肽鏈上的VH及VL域分子內結合之VH及VL域。該組態迫使各個域與另一多肽鏈上之互補域形成配對以形成同源二聚結構。因此，術語「三功能抗體」係指包含三個肽鏈(其等各包含由極短連接子(例如，由1-2個胺基酸組成之連接子)連接以允許相同肽鏈中的VH及VL域分子內結合之一個VH域及一個VL域)之三價抗體。為摺疊成其天然結構，以此方式組態的肽通常三聚化以使相鄰肽鏈之VH 及VL 域定位成彼此空間上接近(參見，例如，Holliger等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-48，1993)。 如本文中所使用，「雙重可變域免疫球蛋白」(「DVD-Ig」)係指藉由連接子將兩個單株抗體之標靶結合可變域組合以建立四價、雙重標靶單一藥劑之抗體(參見，例如，Gu等人，Meth. Enzymol.，502:25-41，2012)。 如本文中所使用，術語「內源」描述自然存在於特定生物(諸如人類患者)中之物質，諸如分子、細胞、組織或器官(例如，造血幹細胞或造血系細胞，諸如巨核細胞、血栓細胞、血小板、紅血球、肥大細胞、成肌細胞、嗜鹼性白血球、嗜中性白血球、嗜酸性白血球、微膠質細胞、粒細胞、單核細胞、破骨細胞、抗原呈現細胞、巨噬細胞、樹突細胞、自然殺手細胞、T細胞或B細胞)。 如本文中所使用，術語「外源」描述非自然存在於特定生物(諸如人類患者)中之物質，諸如分子、細胞、組織或器官(例如，造血幹細胞或造血系細胞，諸如巨核細胞、血栓細胞、血小板、紅血球、肥大細胞、成肌細胞、嗜鹼性白血球、嗜中性白血球、嗜酸性白血球、微膠質細胞、粒細胞、單核細胞、破骨細胞、抗原呈現細胞、巨噬細胞、樹突細胞、自然殺手細胞、T細胞或B細胞)。外源物質包括自外部源提供至生物或自其提取的培養物之其等物質 如本文中所使用，術語「框架區」、「FR」或「FW區」包含與抗體或其抗原結合片段之可變區中的CDR相鄰的胺基酸殘基。FW區殘基可尤其存在於例如人類抗體、人類化抗體、單株抗體、抗體片段、Fab片段、單鏈抗體片段、scFv片段、抗體域及雙特異性抗體中。 如本文中所使用，術語「半衰期」係指身體中抗體藥物之血漿濃度減小一半或50%所用的時間。血清濃度之該50%的減小反映藥物循環的量及無法藉由自然抗體清除方法移除。 如本文中所使用，術語「造血幹細胞」(「HSC」)係指具有自行更新及分化成包含多種細胞系之成熟血液細胞的能力之未成熟血液細胞，該多種細胞系包括(但不限於)粒細胞(例如，前髓細胞、嗜中性白血球、嗜酸性白血球、嗜鹼性白血球)、紅血球(例如，網狀紅血球、紅血球)、血栓細胞(例如，巨核胚細胞、產生血小板之巨核細胞、血小板)、單核細胞(例如，單核細胞、巨噬細胞)、樹突細胞、小神經膠質細胞、破骨細胞及淋巴細胞(例如，NK細胞、B細胞及T細胞)。該等細胞可包括CD34+ 細胞。CD34+ 細胞為表現CD34細胞表面標記物之未成熟細胞。在人類中，據信CD34+細胞包括具有上文所定義的幹細胞性質之細胞亞群，而在小鼠中，HSC為CD34-。此外，HSC亦指長期再增殖性HSC(LT-HSC)及短期再增殖性HSC(ST-HSC)。LT-HSC及ST-HSC係基於功能潛力及細胞表面標記物表現分化。例如，人類HSC為CD34+、CD38-、CD45RA-、CD90+、CD49F+及lin-(成熟細胞系標記物(包括CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD10、CD11B、CD19、CD20、CD56、CD235A)係陰性)。在小鼠中，骨髓LT-HSC為CD34-、SCA-1+、C-kit+、CD135-、Slamfl/CD150+、CD48-及lin-(成熟細胞系標記物(包括Ter119、CD11b、Gr1、CD3、CD4、CD8、B220、IL7ra)為陰性)，而ST-HSC為CD34+、SCA-1+、C-kit+、CD135-、Slamfl/CD150+及lin-(成熟細胞系標記物(包括Ter119、CD11b、Gr1、CD3、CD4、CD8、B220、IL7ra)為陰性)。此外，在穩態條件下ST-HSC相比LT-HSC休止時間短但更具增值性。然而，LT-HSC具有較大的自行更新潛力(即，其等存在於整個成年期，及可在後續接受者中連續移植)，而ST-HSC具有有限自行更新(即，其等僅存在於一段有限的時間，及不具有連續移植潛力)。此等HSC中之任一者可用於本文所述的方法中。ST-HSC尤其適用，因為其等極具增殖性及因此可更快速產生分化子代。 如本文中所使用，術語「造血幹細胞功能潛力」係指造血幹細胞之功能性質，包括1)多重效力(其係指分化形成多個不同血液細胞系之能力，包括(但不限於)粒細胞(例如，前髓細胞、嗜中性白血球、嗜酸性白血球、嗜鹼性白血球)、紅血球(例如，網狀紅血球、紅血球)、血栓細胞(例如，巨核胚細胞、產生血小板之巨核細胞、血小板)、單核細胞(例如，單核細胞、巨噬細胞)、樹突細胞、小神經膠質細胞、破骨細胞及淋巴細胞(例如，NK細胞、T細胞及B細胞))之能力，2)自行更新(其係指造血幹細胞產生具有與母細胞等效的潛力之子代細胞之能力，及此外該能力可重複存在於個體的一生中而不會耗盡)，及3)將造血幹細胞或其子代再引入移植受體中使得其等回至造血幹細胞棲位(niche)並重建生產性及持續造血作用之能力。 如本文中所使用，術語「人類抗體」係指蛋白質之實質上每一部分(例如，所有CDR、框架區、CL 域、CH 域(例如，CH 1、CH 2、CH 3)、鉸鏈區、及VL 及VH 域)係在人類中實質上非免疫原性且僅小的序列改變或變化之抗體。人類抗體可在人類細胞中(例如，藉由重組表現)或由能夠表現功能重排人類免疫球蛋白(諸如重鏈及/或輕鏈)基因之非人類動物或真核或原核細胞產生。當人類抗體為單鏈抗體時，其可包括未見於天然人類抗體之連接子肽。例如，Fv可包含連接子肽，諸如兩個至約八個甘胺酸或其他胺基酸殘基，其係將重鏈之可變區及輕鏈之可變區相連接。該等連接子肽被認為係源自人類。人類抗體可藉由相關技術中已知的多種方法，包括噬菌體展示方法，使用源自人類免疫球蛋白序列之抗體庫來製造。人類抗體亦可使用無法表現功能性內源免疫球蛋白，但可表現人類免疫球蛋白基因之轉基因小鼠來產生。 「人類化」抗體係指包含源自非人類免疫球蛋白之最小序列之非人類抗體。因此，非人類(例如，鼠類)抗體之「人類化」形式係嵌合抗體，其含有源自非人類抗體之最小序列。一般而言，人類化抗體包含實質上所有至少一個(及通常兩個)可變域，其中所有或實質上所有CDR區對應於非人類免疫球蛋白之CDR區。所有或實質上所有FW區亦可為人類免疫球蛋白序列之FW區。人類化抗體亦可包含免疫球蛋白恆定區(Fc)(通常係人類免疫球蛋白一致序列之免疫球蛋白恆定區)之至少一部分。相關技術中已知抗體人類化之方法。 在一個實施例中，人源化抗體係指人類抗體(接受者抗體)，其中來自接受者抗體之CDR之殘基係經來自非人類物種(諸如小鼠、大鼠、兔子或非人類靈長類動物)(供者抗體)之具有所需特異性、親和力及/或能力之CDR殘基置換。在一些實例中，人類抗體之框架區(FR)殘基係經對應非人類殘基置換。此外，人類化抗體可包含未見於接受者抗體或供者抗體之殘基。為進一步改善抗體性能，可以進行此等修飾。一般而言，人類化抗體包含實質上所有至少一個(及通常兩個)可變域，其中所有或實質上所有超變回環對應於非人類抗體之CDR區，而所有或實質上所有FR為人類免疫球蛋白序列之FR區。人類化抗體視情況亦可包含抗體恆定區(Fc) (通常為人類免疫球蛋白之抗體恆定區(Fc))之至少一部分。關於進一步的詳細內容，參見Jones等人，Nature 321:522-525 (1986)；Riechmann等人，Nature 332:323-329 (1988)；及Presta，Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)。亦可參見以下評論文章及其中引述的參考文獻：Vaswani及Hamilton，Ann.Allergy，Asthma & Immunol.1:105-115 (1998)；Harris，Biochem.Soc.Transactions 23:1035-1038 (1995)；Hurle及Gross，Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994)。 如本文中所使用，術語「全長抗體」及「完整抗體」可互換地指代呈其實質上完整形式之抗體，而不為如本文中所定義的抗體片段。因此，就IgG抗體而言，完整抗體包含兩個各含可變區、恆定區及Fc區之重鏈及兩個各含可變區及恆定區之輕鏈。更明確言之，完整IgG包含兩個各含輕鏈可變區(VL)及輕鏈恆定區(CL)之輕鏈及包含兩個各含重鏈可變區(VH)及三個重鏈恆定區(CH1、CH2及CH3)之重鏈。CH2及CH3表示重鏈之Fc區。 如本文中所使用，術語「微管結合劑」係指藉由破壞為有絲分裂及相間細胞功能所需的微管網絡起作用之化合物。微管結合劑之實例包括(但不限於)美登素、類美登素及其衍生物(諸如彼等如本文中所述或為相關技術中已知者)、長春花生物鹼(諸如長春鹼(vinblastine)、硫酸長春鹼、長春新鹼(vincristine)、硫酸長春新鹼、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine))、紫杉烷類(諸如多烯紫杉醇(docetaxel)及太平洋紫杉醇(paclitaxel))、大環內酯(諸如盤形德莫利得(discodermolides)、秋水仙素(cochicine)及埃坡黴素(epothilones))及其衍生物(諸如埃坡黴素B或其衍生物)。太平洋紫杉醇以TAXOL®銷售；多烯紫杉醇以TAXOTERE®銷售；硫酸長春鹼以VINBLASTIN R.P®銷售；及硫酸長春新鹼以FARMISTIN®銷售。亦包括太平洋紫杉醇之一般形式及太平洋紫杉醇之各種劑型。太平洋紫杉醇之一般形式包括(但不限於)鹽酸貝特舒洛(betaxolol hydrochloride)。太平洋紫杉醇之各種劑型包括(但不限於)以ABRAXANE®；ONXOL®、CYTOTAX®銷售之白蛋白奈米粒狀太平洋紫杉醇。盤形德莫利得可例如如美國專利第5,010,099號中所揭示獲得。亦包括揭示於美國專利第6,194,181號、WO9810121, WO9825929, WO9808849, WO9943653, WO9822461及WO0031247中之埃坡黴素衍生物，各案之揭示內容係以引用之方式併入本文中。 如本文中所使用，術語「單株抗體」係指源自單一純系(包括任何真核、原核或噬菌體純系)而非源自產生其之方法之抗體。 如本文中所使用，術語「處在GVHD風險中的患者」係指具有一或多個發展出GVHD之風險因子之患者。風險因子包括(但不限於)同種異體供者移植(例如，源自骨髓移植之造血幹細胞之移植)(包括不匹配之人類白細胞抗原(HLA)供者及性別不匹配之供者)、充滿T細胞之幹細胞移植、供者及接受者年齡、移植供者或宿主中巨大細胞病毒(CMV)或CMV抗體之存在、劑量增加之全身放射線治療(TBI)、調養方案強度、急性GVHD預防、缺乏保護環境、脾切除術、免疫球蛋白使用、潛在疾病、ABO相容性、對皰疹病毒之先前暴露、供者輸血、行為評分、腸道抗生素去污及同種異體移植後輸血。 如本文中所使用，術語「處在自體免疫疾病風險中的患者」係指具有一或多個發展出自體免疫疾病之風險因子之患者。風險因子包括(但不限於)年齡(青年至中年)、性別(女性)、種族(非裔美國人、美裔第安人或拉丁族人)、自體免疫疾病家族史、暴露至環境因子、既往的感染、慢性發炎及供者移植(例如，源自骨髓移植之造血幹細胞之移植)。如本文中所使用，術語「接受者」係指接受移植(諸如含有造血幹細胞群之移植)之患者。投與接受者之移植細胞可為例如自體、同基因或同種異體細胞。 如本文中所使用，術語「樣本」係指自個體取得之樣品(例如，血液、血液組分(例如，血清或血漿)、尿液、唾液、羊水、腦脊髓液、組織(例如，胎盤或真皮)、胰液、絨毛樣本及細胞)。 如本文中所使用，術語「scFv」係指抗體重鏈及輕鏈之可變域已接合形成一個鏈之單鏈Fv抗體。scFv片段包含單一多肽鏈，其包含經連接子分開的抗體輕鏈可變區(VL )(例如，CDR-L1、CDR-L2及/或CDR-L3)及抗體重鏈可變區(VH )(例如，CDR-H1、CDR-H2及/或CDR-H3)。連接scFv片段之VL 及VH 區之連接子可為由蛋白原性胺基酸組成之肽連接子。可使用替代連接子，以增加scFv片段抗蛋白質分解降解性(例如，包含D-胺基酸之連接子)，增加scFv片段之溶解度(例如，親水性連接子，諸如包含聚乙二醇之連接子或包含重複甘胺酸及絲胺酸殘基之多肽)，改良分子之生物物理穩定性(例如，包含形成分子內或分子間雙硫鍵之半胱胺酸殘基之連接子)，或減弱scFv片段之免疫原性(例如，包含糖化位點之連接子)。一般技術者亦應瞭解本文中所述之scFv分子之可變區可經修飾以使其等之胺基酸序列不同於衍生出其等之抗體分子。例如，可(例如，在CDR及/或框架殘基中)進行核苷酸或胺基酸取代而導致在胺基酸殘基處保守性取代或變化以保持或增強scFv結合至由對應抗體識別之抗原之能力。 如本文中所使用，一般而言，術語「特異性結合」係指抗體(或ADC)識別且結合至特異性蛋白質結構(抗原決定基)(而非結合至蛋白質)之能力。若抗體或ADC對抗原決定基「A」具特異性，則在包含經標記之「A」及抗體之反應中包含抗原決定基A(或游離、未經標記之A)之分子之存在會減少與抗體或ADC結合之經標記之A的量。舉例來說，若抗體(在標記情況下)可被對應之未經標記之抗體競爭而離開其標靶，則該抗體「特異性結合」至該標靶。在一個實施例中，若抗體對標靶具有至少約10-4 M、10-5 M、10-6 M、10-7 M、10-8 M、10.-9 M、10-10 M、10-11 M、10-12 M或更小(更小意指小於10-12 ，例如10-13 之數值)之KD ，則該抗體特異性結合至該標靶，例如，CD137。在一個實施例中，如本文中所使用，術語「特異性結合至CD137」係指抗體或ADC結合至CD137且具有如藉由表面電漿共振測得之1.0 x 10-7 M或更小之解離常數(KD )。在一個實施例中，KD 係依標準生物層干涉(BLI)測定。然而，應明瞭，抗體或ADC可特異性結合至在順序上相關聯之兩個或更多個抗原。例如，在一個實施例中，抗體可特異性結合至CD137之人類及非人類(例如，小鼠或非人類的靈長類動物)直系同源物。 如本文中所使用，術語「個體」及「患者」係指針對如本文中所述之特定疾病或病症接受治療之生物，諸如人類。例如，患者(諸如人類患者)可在造血幹細胞移植治療之前，藉由投與如本文中所述之能夠結合CD137之抗體、其抗原結合片段或配體而接受治療以治療或預防GVHD。 如本文中所使用，片語「實質上自血液清除」係指在投與治療劑(諸如抗CD137抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性配體)至患者後分離自患者之血樣中治療劑之濃度係使得該偵測劑藉由習知方法無法偵測(例如，使得該偵測劑在超過用於偵測治療劑之裝置或分析之噪音閾值而無法偵測到)之時的時間點。相關技術中已知的多種技術可用於偵測抗體、抗體片段及蛋白質配體，諸如相關技術中已知或本文中所述之基於ELISA之偵測分析。可用於偵測抗體、抗體片段及蛋白質配體之其他分析包括尤其在相關技術中已知之免疫沉澱技術及免疫墨點分析。 如本文中所使用，詞語「幹細胞病症」在廣義上係指可藉由調節個體標靶組織，及/或藉由除去標靶組織中之內源幹細胞群(例如，自個體骨髓組織除去內源造血幹細胞或前驅細胞群)及/或藉由接枝或移植幹細胞於個體標靶組織中治療或治愈之任何疾病、病症或病況。例如，已證實I型糖尿病可藉由造血幹細胞移植治愈且可自依本文中所述之組合物及方法調理獲益。可使用本文中所述之組合物及方法治療之其他病症包括(但不限於)鐮狀細胞貧血、地中海貧血、范可尼貧血、偉-爾二氏症候群、ADA SCID、HIV/AIDS、異染性腦白質萎縮、戴-布二氏貧血(Diamond-Blackfan anemia)及舒-戴二氏症候群(Schwachman-Diamond syndrome)。該個體可具有遺傳性血液疾病(例如，鐮狀細胞貧血)或自體免疫疾病或受該等疾病影響。另外或或者，該個體可罹患惡性腫瘤，諸如，選自由血液癌症(例如，白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤或脊髓發育不良症候群)及神經母細胞瘤組成之群之惡性腫瘤或受該等疾病影響。在一些實施例中，該個體罹患代謝疾病或此外受該疾病影響。例如，該個體可罹患選自由肝醣貯積病、黏多醣症、高歇氏病、胡爾勒氏症、神經鞘脂病、異染性腦白質萎縮或可自本文中所揭示之治療或療法受益之任何其他疾病或病症組成之群及包括(但不限於)重度聯合免疫缺陷、威-奧二氏症候群(Wiscott-Aldrich syndrome)、超免疫球蛋白M(IgM)症候群、切希二氏病、遺傳性淋巴組織細胞瘤病、骨硬化症、成骨不全、貯積病、重度地中海貧血、鐮狀細胞病、全身性硬化症、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、幼年型類風濕性關節炎及述於「Bone Marrow Transplantation for Non-Malignant Disease」，ASH Education Book，1:319-338(2000)中之其等疾病或病症之代謝疾病或以其他方式受該等疾病影響，該案係以全文引用如同其係關於可藉由投與造血幹細胞移植療法治療之病理之方式併入本文中。 如本文中所使用，術語「罹患疾病」係指個體(例如，人類)經歷GVHD或自體免疫疾病。不希望本發明受限於任何特定征兆或症狀或疾病。因此，希望本發明包含經歷任何範圍之疾病(自亞臨床至充分發展疾病(full-blown disease))之個體，其中該個體展示與GVHD或自體免疫疾病相關聯之指徵(例如，征兆及症狀)之至少某些。 如本文中所使用，術語「轉染」係指通常用於引入外源DNA至原核或真核宿主細胞中之任何多種技術，諸如電穿孔、脂質轉染、鈣-磷酸鹽沉澱、DEAE-聚葡萄糖轉染及類似技術。 如本文中所使用，術語「移植」係指已自其原始位點轉移至接受者位點之任何器官、體組織或細胞或做成此之動作。 如本文中所使用，術語「治療(treat/treatment)」係指其中目標係防止或減慢(減少)非所欲生理變化或病症或促進在所治療的患者中之有益表型之治療性治療。有益或所期臨床結果包括(但不限於)CD137陽性細胞之細胞計數或相對濃度之減小、GVHD或自體免疫疾病之細胞及臨床表現症狀之減少、促進外源造血細胞在如本文中所述之患者中之移植及隨後的造血幹細胞移植療法。其他有益結果包括罹患GVHD或處在GVHD風險中之造血幹細胞之細胞計數或相對濃度之增加。本文中所述之療法之有益結果亦可包括在造血幹細胞移植治療後造血細胞系之一或多種細胞(諸如巨核細胞、血栓細胞、血小板、紅血球、肥大細胞、成肌細胞、嗜鹼性白血球、嗜中性白血球、嗜酸性白血球、微膠質細胞、粒細胞、單核細胞、破骨細胞、抗原呈現細胞、巨噬細胞、樹突細胞、自然殺手細胞、T細胞或B細胞)之細胞計數或相對濃度之增加。 如本文中所使用，術語「有效量」或「治療有效量」係指足以達成所需結果或對GVHD或自體免疫疾病具有效應之量。任何特定患者之特定治療有效劑量程度將根據各種因素改變，包括所治療的病症及病症之嚴重度；所使用的特定組合物；患者的年齡、體重、一般健康、性別及飲食；投藥時間；投藥途徑；所使用特定化合物之排泄率；治療持續時間；與所使用特定化合物組合或同時使用的藥物及相關技術中熟知的類似因素。劑量可改變，且可每天以一或多個劑量投與方式投與一或幾天。 抗體之「可變區」或「可變域」係指該抗體之重鏈或輕鏈之胺基端區域。該重鏈之可變域可稱為「VH」。該輕鏈之可變域可稱為「VL」。一般而言，該等域為抗體之最具可變性之部分，且包含抗原結合位點(CDR)。 如本文中所使用，術語「載體」包括核酸載體，諸如質體、DNA載體、質體、RNA載體、病毒或其他適宜複製單元。本文中所述之表現載體可包含多核苷酸序列及例如用於蛋白質之表現及/或將此等多核苷酸序列整合至哺乳動物細胞基因組中之其他序列元件。可用於本發明之抗體及抗體片段之表現之某些載體包括包含導引基因轉錄之調節序列(諸如啟動子及增強子區域)之質體。用於抗體及抗體片段之表現之其他有用的載體包含增強此等基因之轉譯速率或改良由基因轉錄產生之mRNA之穩定性或核輸出之多核苷酸序列。此等序列元件可包含(例如)5’及3’未轉譯區及聚腺苷酸化信號位點以導引載於表現載體上之基因之有效轉錄。本文中所述之表現載體亦可包含編碼用於選擇包含該載體之細胞之標記之多核苷酸。適宜標記物之實例包括編碼之對抗生素(諸如安比西林(ampicillin)、氯黴素、康黴素及諾爾絲菌素(nourseothricin))具抗性之基因。 如本文中所使用，術語「烷基」係指鏈中具有例如1至20個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第三戊基、己基、異己基及類似。 如本文中所使用，術語「伸烷基」係指直鏈或分支鏈二價烷基。該等二價位置可在烷基鏈中的相同或不同原子上。伸烷基之實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基及類似物。 如本文中所使用，術語「雜烷基」係指鏈中具有例如1至20個碳原子且鏈中另外包含一或多個雜原子(尤其例如，氧、氮或硫)之直鏈或分支鏈烷基。 如本文中所使用，術語「伸雜烷基」係指直鏈或分支鏈二價雜烷基。該等二價位置可在雜烷基鏈中之相同或不同原子上。 如本文中所使用，術語「烯基」係指鏈中具有例如2至20個碳原子之直鏈或分支鏈烯基。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、第三丁烯基、己烯基及類似物。 如本文中所使用，術語「伸烯基」係指直鏈或分支鏈二價烯基。該等二價位置可在烯基鏈之相同或不同原子上。伸烯基之實例包括伸乙烯基、伸丙烯基、伸異丙烯基、伸丁烯基及類似物。 如本文中所使用，術語「雜烯基」係指鏈中具有例如2至20個碳原子且鏈中另外包含一或多個雜原子(尤其例如，氧、氮或硫)之直鏈或分支鏈烯基。 如本文中所使用，術語「伸雜烯基」係指直鏈或分支鏈二價雜烯基。該等二價位置可在雜烯基鏈中之相同或不同原子上。 如本文中所使用，術語「炔基」係指鏈中具有例如2至20個碳原子之直鏈或分支鏈炔基。炔基之實例包括炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基及類似物。 如本文中所使用，術語「伸炔基」係指直鏈或分支鏈二價炔基。該等二價位置可在炔基鏈中之相同或不同原子上。 如本文中所使用，術語「雜炔基」係指鏈中具有例如2至20個碳原子且鏈中另外包含一或多個雜原子(尤其例如，氧、氮或硫)之直鏈或分支鏈炔基。 如本文中所使用，術語「伸雜炔基」係指直鏈或分支鏈二價雜炔基。該等二價位置可在雜炔基鏈中之相同或不同原子上。 如本文中所使用，術語「環烷基」係指飽和且具有例如3至12個碳環原子之單環、或稠合、橋接或螺多環結構。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[3.1.0]己烷及類似物。 如本文中所使用，術語「伸環烷基」係指二價環烷基。該等二價位置可在環結構中之相同或不同原子上。伸環烷基之實例包括伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基及類似物。 如本文中所使用，術語「雜環烷基」係指飽和且每一環結構具有例如3至12個選自碳原子及選自例如氮、氧及硫之雜原子之環原子之單環、或稠合、橋接或螺多環結構。該環結構可在碳、氮或硫環成員上包含例如一或多個側氧基。 如本文中所使用，術語「伸雜環烷基」係指二價雜環烷基。該等二價位置可在環結構中之相同或不同原子上。 如本文中所使用，術語「芳基」係指包含例如6至19個碳原子之單環或多環芳族環系統。芳基包括(但不限於)苯基、茀基、萘基及類似物。 如本文中所使用，術語「伸芳基」係指二價芳基。該等二價位置可在相同或不同原子上。 如本文中所使用，術語「雜芳基」係指單環雜芳族基或二環或三環稠合環雜芳族基。雜芳基包括吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氫]苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、呔嗪基、喹噁啉基、噌啉基、萘啶基、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4,3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、佔噸基、苯并喹啉基及類似物。 如本文中所使用，術語「伸雜芳基」係指二價雜芳基。該等二價位置可在相同或不同原子上。 除非另外受個別取代基之定義約束，否則前述化學基團(諸如「烷基」、「伸烷基」、「雜烷基」、「伸雜烷基」、「烯基」、「伸烯基」、「雜烯基」、「伸雜烯基」、「炔基」、「伸炔基」、「雜炔基」、「伸雜炔基」、「環烷基」、「伸環烷基」、「雜環烷基」、「伸雜環烷基」、「芳基」、「伸芳基」、「雜芳基」及「伸雜芳基」)可視需要經例如1至5個選自由烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、烷基環烷基、烷基雜環烷基、胺基、銨、醯基、醯氧基、醯胺基、胺基羰基、烷氧羰基、脲基、胺基甲酸酯、芳基、雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、烷氧基、硫基、鹵素、羧基、三鹵代甲基、氰基、羥基、巰基、硝基及類似物組成之群之取代基取代。該取代可包括相鄰取代基已經歷閉環(諸如鄰位官能性取代基之閉環)形成例如內醯胺、內酯、環酐、縮醛、半縮醛、硫基縮醛、胺縮醛及半胺縮醛(其係經閉環形成例如以得到保護基)之情況。 本發明提供藉由投與能夠與由造血細胞表現之抗原結合之抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性配體預防及治療移植物抗宿主疾病(GVHD)及自體免疫疾病之方法。此投與可導致選擇性耗盡對宿主具反應性之外源T細胞群。本發明係部分基於可將能夠結合CD137之抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性配體投與患者以預防及治療GVHD及自體免疫疾病(諸如彼等由造血幹細胞移植療法引起之疾病)之發現。 因抗CD137抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性配體之投與所致之GVHD之預防及治療可體現於多種臨床症狀中(參見，例如，McDonald，Blood. 127:1544-1440，2016，及Flowers等人，Blood. 125:606-615，該案之揭示內容係以引用之方式併入本文中，因為其涉及(但不限於)急性及慢性GVHD各自的可量測臨床特徵)。因抗CD137抗體、其抗原結合片段或ADC之投與所致之GVHD及自體免疫疾病之預防及治療可體現於多種經驗量測中。例如，CD137+陽性細胞之耗盡可藉由相關技術中已知的螢光活化細胞分選(FACS)分析法量測移植後期間周邊血液中之CD137+白細胞計數，及/或藉由量測骨髓抽吸物樣本中骨髓細胞被供者細胞之回收來測定。接受者之周邊血液中之產生干擾素-γ (IFN-γ)之T細胞之計數可評估抗CD137抗GVHD及自體免疫疾病之效力。依FACS確定之免疫細胞群之改變可指示GVHD或自體免疫疾病。最終，自患者取得之遺傳及蛋白組生物標記亦可指示GVHD或自體免疫疾病。 接下來的段落提供可投與罹患GVHD或自體免疫疾病或處在該等疾病風險中之患者之抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性配體之描述、及投與該等治療劑至患者之方法。 抗CD137抗體及配體 本發明係部分基於能夠結合CD137(亦稱為CDw137、TNFRSF9、4-1BB及ILA)之抗體、其抗原結合片段及可溶性配體可用作治療劑以自造血幹細胞預防及治療罹患GVHD或自體免疫疾病或處在該等疾病風險中之患者之GVHD之發現。另外，已發現與CD137結合之配體(諸如人類CD137L)可用作治療劑以預防或治療罹患GVHD或處在該疾病風險中之患者。此等配體(諸如可溶性人類CD137)可共價結合至效應子域，諸如Fc域，例如，以促進抗體依賴性細胞介導細胞毒性(ADCC)。 已證實T細胞表現CD137，因為此抗原為共刺激分子之跨膜TNF受體超家族且表現於多種造血細胞上且促進T細胞活化及調節T細胞之增殖及存活(參見，例如，Cannons等人，J. Immunol. 167:1313-1324，2001，該案之內容係以引用之方式併入本文中，因為其涉及T細胞表現CD137)。抗體、其抗原結合片段及配體可使用相關技術中已知及本文中所述之技術，諸如藉由免疫、計算建模技術及體外選擇方法(諸如下文中所述之噬菌體展示及基於細胞之展示平臺)來識別。 可藉由本文中所揭示的方法預防及治療GVHD或自體免疫疾病之抗CD137抗體包括彼等具有以下CDR中之一或多者或全部之抗體： a. 具有胺基酸序列STYWIS(SEQ ID NO:1)之CDR-H1； b. 具有胺基酸序列KIYPGDSYTNYSPSFQG(SEQ ID NO:2)之CDR-H2； c. 具有胺基酸序列RGYGIFDY(SEQ ID NO:3)之CDR-H3； d. 具有胺基酸序列SGDNIGDQYAH(SEQ ID NO:4)之CDR-L1 e. 具有胺基酸序列QDKNRPS(SEQ ID NO:5)之CDR-L2；及 f. 具有胺基酸序列ATYTGFGSLAV(SEQ ID NO:6)之CDR-L3 可藉由本文中所揭示之方法預防及治療GVHD及自體免疫疾病之其他抗CD137抗體包括彼等具有以下CDR中之一或多者或全部之抗體： a. 具有胺基酸序列STYWIS(SEQ ID NO:1)之CDR-H1； b. 具有胺基酸序列KIYPGDSYTNYSPSFQG(SEQ ID NO:2)之CDR-H2； c. 具有胺基酸序列RGYGIFDY(SEQ ID NO:3)之CDR-H3； d. 具有胺基酸序列SGDNIGDQYAH(SEQ ID NO:4)之CDR-L1 e. 具有胺基酸序列QDKNRPS(SEQ ID NO:5)之CDR-L2；及 f. 具有胺基酸序列STYTFVGFTTV(SEQ ID NO:7)之CDR-L3 其他抗CD137抗體包括彼等具有以下CDR中之一或多者或全部之抗體： a. 具有胺基酸序列NSYAIS(SEQ ID NO:8)之CDR-H1； b. 具有胺基酸序列GIIPGFGTANYAQKFQG(SEQ ID NO:9)之CDR-H2； c. 具有胺基酸序列RKNEEDGGFDH(SEQ ID NO:10)之CDR-H3； d. 具有胺基酸序列SGDNLGDYYAS(SEQ ID NO:11)之CDR-L1 e. 具有胺基酸序列DDSNRPS(SEQ ID NO:12)之CDR-L2；及 f. 具有胺基酸序列QTWDGTLHFV(SEQ ID NO:13)之CDR-L3 其他抗CD137抗體或ADC包括彼等具有以下CDR中之一或多者或全部之抗體： a. 具有胺基酸序列SDYYMH(SEQ ID NO:14)之CDR-H1； b. 具有胺基酸序列VISGSGSNTYYADSVKG(SEQ ID NO:15)之CDR-H2； c. 具有胺基酸序列RLYAQFEGDF(SEQ ID NO:16)之CDR-H3； d. 具有胺基酸序列SGDNIGSKYVS(SEQ ID NO:17)之CDR-L1 e. 具有胺基酸序列SDSERPS(SEQ ID NO:18)之CDR-L2；及 f. 具有胺基酸序列QSWDGSISRV(SEQ ID NO:19)之CDR-L3 前述抗體描述在例如美國專利第9,468,678號中，該案之內容係以引用之方式併入本文中，因為其涉及抗CD137抗體及其抗原結合片段。揭示於美國專利第9,468,678號中之該等抗體及其片段可結合本文中所揭示之方法使用。 在另一個實施例中，可用於本發明之方法及組合物(包含ADC)中之抗CD137抗體為鼠類抗CD137抗體BBK2(Thermo Fisher；MS621PABX)。BBK2抗體(其亦可稱為BBK-2抗體或抗-4-1BB抗體)為與人類4-1BB重組蛋白(4-1BB亦稱為CD137)之胞外域結合之鼠類單株抗體(IgG1，κ)。在某些實施例中，本發明之方法及組合物包括包含BBK2抗體之結合區(例如，CDR)之抗CD137抗體。在另一個實施例中，本發明之方法及組合物包括競爭抑制BBK2抗體與其在CD137上之抗原決定基結合之抗體。在某些實施例中，該抗CD137抗體為人類化BBK2。 在一個實施例中，本文中所述之方法及組合物包括包含BBK2之可變重鏈及輕鏈序列之嵌合抗CD137(ch-BBK2)抗體。在某些實施例中，該嵌合BBK2抗體為包含人類恆定區之IgG1抗體。ch-BBK2之重鏈胺基酸序列係描述於SEQ ID NO:23中，及ch-BBK2之輕鏈胺基酸序列係描述於SEQ ID NO:24中。重鏈及輕鏈序列各者之CDR區(CDR1、CDR2及CDR3) 係在下方以粗體描述。可變區以斜體表示。前述CDR區(及BBK2抗體)描述在Lee等人(2002) European J of Immunogenetics 29(5):449-452中。因此，在一個實施例中，抗CD137抗體BBK2(包括ch-BBK2)之VH CDR胺基酸序列係如下：SGYTFTSYW(VH CDR1；SEQ ID NO:33)；NIYPSDSYT(VH CDR2；SEQ ID NO:34)及TRNGVEGYPHYYAME(VH CDR3；SEQ ID NO:35)。抗CD137抗體BBK2(包括ch-BBK2)之VL CDR胺基酸序列係如下：SQDLSNH(VL CDR1；SEQ ID NO:36)；YYTS(VL CDR2；SEQ ID NO:37)及CQQGYTLPY(VL CDR3；SEQ ID NO:38)。 或者，該等CDR區可依Kabat編號定義。依Kabat編號定義之CDR係針對重鏈及輕鏈序列各者述於下文中(以下方粗體表示)。BBK2之可變區以斜體表示。因此，在一個實施例中，抗CD137抗體BBK2(包括ch-BBK2)之VH CDR胺基酸序列係如下：SYWIN(VH CDR1；SEQ ID NO:25)；NIYPSDSYTNYNQKFKD(VH CDR2；SEQ ID NO:26)及NGVEGYPHYYAMEY(VH CDR3；SEQ ID NO:27)，及抗CD137抗體BBK2(包括ch-BBK2)之VL CDR胺基酸序列係如下：RASQDLSNHLY(VL CDR1；SEQ ID NO:29)；YTSRLHS(VL CDR2；SEQ ID NO:30)及QQGYTLPYT(VL CDR3；SEQ ID NO:31)。 BBK2之重鏈可變區以SEQ ID NO:28描述為QVQLQQPGAELVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWINWVKQRPGQGLEWIGNIYPSDSYTNYNQKFKDKATLTVDKSSNTVYMQLNSPTSEDSAVYYCTRNGVEGYPHYYAMEYWGQGTSVTVSS。BBK2之輕鏈可變區以SEQ ID NO:32描述為DIQMTQTTSALSASLGDRVTIGCRASQDLSNHLYWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTIRNLEQEDVATYFCQQGYTLPYTFGGGTKLEIK。抗CD137抗體(包括抗CD137 ADC)可包含分別以SEQ ID No:28及32描述之重鏈及輕鏈可變區胺基酸序列。 在一個實施例中，該抗CD137抗體(例如，嵌合(ch-BBK2)抗體或人類化BBK2抗體)包含包含含有SEQ ID NO:25之胺基酸序列之CDR1、含有SEQ ID NO:26之胺基酸序列之CDR2及含有SEQ ID NO:27之胺基酸序列之CDR3之重鏈可變區；及包含包含含有SEQ ID NO:29之胺基酸序列之CDR1、含有SEQ ID NO:30之胺基酸序列之CDR2及含有SEQ ID NO:31之胺基酸序列之CDR3之輕鏈可變區。 在一個實施例中，抗CD137抗體(例如，嵌合(ch-BBK2)抗體或人類化BBK2抗體)包含包含含有SEQ ID NO:25之胺基酸序列之CDR1、含有SEQ ID NO:26之胺基酸序列之CDR2及含有SEQ ID NO:27之胺基酸序列之CDR3之重鏈可變區；及包含包含含有SEQ ID NO:29之胺基酸序列之CDR1、含有SEQ ID NO:30之胺基酸序列之CDR2及含有SEQ ID NO:31之胺基酸序列之CDR3之輕鏈可變區。 因此，BBK2、人類化BBK2或嵌合BBK2抗體可用於抗CD137 ADC及本文中所述之方法中。此等抗體各者可使用相關技術中已知之方法及彼等本文中所述之方法與下文中所述之任何細胞毒素共軛。 可使用相關技術中已知的技術(例如，融合瘤生成)來識別可結合本文中所述之細胞毒素使用之其他抗CD137抗體。融合瘤可使用鼠類系統製備。相關技術中已知免疫及隨後之分離脾細胞以用於融合之方案。亦已知用於融合瘤產生之融合搭配物及程序。人類抗CD137抗體亦可在HuMAb-Mouse®或XenoMouse™中產生。在製造抗CD137抗體中，分離CD137抗原且/或純化。該CD137抗體可為CD137之源自CD137之胞外域之片段。動物之免疫可藉由相關技術中已知的任何方法進行。參見，例如，Harlow及Lane，Antibodies:A Laboratory Manual，New York:Cold Spring Harbor Press，1990。用於免疫動物(諸如小鼠、大鼠、羊、山羊、豬、牛及馬)之方法係相關技術中熟知。參見，例如，Harlow及Lane，同前述，及美國專利第5,994,619號。該CD137抗原可與佐劑一起投與以刺激免疫反應。相關技術中已知之佐劑包括完全或不完全弗氏佐劑(complete or incomplete Freund's adjuvant)、RIBI(胞壁醯基二肽)或ISCOM(免疫刺激錯合物)。在利用CD137抗原使動物免疫之後，自分離自經免疫之動物的細胞製備產生抗體之永生化細胞株。在免疫之後，將動物殺死及藉由相關技術中已知的方法(例如，致癌基因轉移、致癌病毒轉導、暴露至致癌或致突變化合物、與永生化細胞(例如，骨髓瘤細胞)融合，及使腫瘤抑制基因失活)將淋巴結及/或脾B細胞永生化。參見，例如，Harlow及Lane，同前述。融合瘤可基於所期特徵(包括強勁生長、高抗體生產及所期抗體特徵)選擇、選殖及進一步篩選。 抗CD137抗體可自包含編碼本發明所提供CD137結合分子之胺基酸序列之核苷酸序列之經分離之核酸分子產生。由核苷酸序列編碼之胺基酸序列可係抗體之任何部分，諸如CDR、包含一個、兩個或三個CDR之序列、重鏈之可變區、輕鏈之可變區，或可係全長重鏈或全長輕鏈。本發明之核酸可係例如DNA或RNA，及可包含或可不含內含子序列。通常，該核酸為cDNA分子。 除了抗體及抗原結合片段外，可根據本文中所述之方法將可溶性CD137配體(諸如人類CD137配體)投與患者以在造血幹細胞移植療法之前調理患者。例如，CD137配體(諸如人類CD137配體)可共軛至細胞毒素(例如，根據下文中所述或相關技術中已知之方法)或另一效應子分子，諸如Fc域。適合用於本文中所述方法之美登素細胞毒素包括(例如)人類CD137配體-IgG1 Fc共軛物、人類CD137配體-IgG2 Fc共軛物、人類CD137配體-IgG3 Fc共軛物、人類CD137配體-IgG4 Fc共軛物、人類CD137配體-IgA Fc共軛物、人類CD137配體-IgE Fc共軛物、人類CD137配體-IgM Fc共軛物及人類CD137配體-IgD Fc共軛物。 適合與本文中所述組合物及方法結合使用的抗體及配體包括彼等上述抗體之變體(諸如包含或不含Fc域之抗體片段)、及本文中所述非人類抗體之人類化變體及包含本文中所述之抗體、抗體片段或可溶性配體之CDR或其等效區域中之一或多者、或全部之抗體樣蛋白骨架(例如，10 Fn3域)。 識別抗體及配體之方法 用於針對能夠與CD137結合之分子高通量篩選抗體、抗體片段及之配體之庫之方法可用於識別及親和力成熟劑(例如適用於預防及治療GVHD或自體免疫疾病之親和力成熟劑)。該等方法包括相關技術中已知的體外展示技術，尤其諸如噬菌體展示、細菌展示、酵母展示、哺乳動物細胞展示、核糖體展示、mRNA展示及cDNA展示。使用噬菌體展示以分離抗體、抗原結合片段或與生物相關分子結合之配體可參見例如Felici等人，Biotechnol. Annual Rev. 1:149-183，1995；Katz, Annual Rev. Biophys. Biomol. Struct. 26:27-45，1997；及Hoogenboom等人，Immunotechnology 4:1-20，1998，各案之揭示內容係以引用之方式併入本文中，因為其涉及體外展示技術。已建構隨機化組合肽庫以選擇與細胞表面抗原結合之多肽，如Kay，Perspect. Drug Discovery Des. 2:251-268，1995及Kay等人，Mol. Divers. 1:139-140，1996中所述，各案之揭示內容係以引用之方式併入本文中，因為其涉及抗原結合分子之發現。蛋白質(諸如多聚體蛋白)已成功地經噬菌體展示為功能性分子(參見，例如，EP 0349578；EP 4527839；及EP 0589877、及Chiswell及McCafferty，Trends Biotechnol. 10:80-84 1992，各案之揭示內容係以引用之方式併入本文中，因為其等涉及使體外展示技術發現抗原結合分子。此外，功能性抗體片段(諸如Fab及scFv片段)以體外展示形式進行表現(參見，例如，McCafferty等人，Nature 348:552- 554，1990；Barbas等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7978-7982, 1991；及Clackson等人，Nature 352:624-628，1991，各案之揭示內容係以引用之方式併入本文中，因為其等涉及用於發現抗原結合分子之體外展示平臺)。人類抗CD137抗體亦可例如在HuMAb-Mouse®或XenoMouse™中產生。此等技術尤其可用於識別及改良與CD137結合繼而可用於耗盡患者造血細胞之抗體、抗體片段及配體之親和力。 除了體外展示技術外，可於電腦中使用計算建模技術以設計及識別抗CD137抗體、抗體片段及配體，例如，使用述於US 2013/0288373 (該案之揭示內容係經併入本文中，因為其涉及用於識別抗CD137抗體之分子建模方法)中之程序。例如，使用計算建模技術，熟習此項技術者可於電腦中針對能夠與CD137上之特異性抗原決定基(諸如CD137之胞外抗原決定基)結合之分子篩選抗體、抗體片段及配體之庫。 可使用其他技術以識別與細胞(例如，T細胞)表面上之CD137結合及藉由該細胞(例如，藉由受體介導之胞吞作用)內化之抗體、其抗原結合片段及配體。例如，上述之體外展示技術可適用於篩選與造血幹細胞表面上之CD137結合及於隨後內化之抗體、其抗原結合片段及配體。噬菌體展示代表一種此類的可結合該篩選範例使用之技術。為識別與CD137結合及於隨後藉由造血幹細胞內化之抗CD137抗體、其片段及配體，熟習此項技術者可使用述於Williams等人，Leukemia 19:1432-1438，2005中之噬菌體展示技術，該案係以全文引用之方式併入本文中。例如，使用相關技術中已知的誘變方法，可產生編碼(例如，在CDR或其等效區域或抗體或抗體片段中之一或多者或全部中)包含隨機化胺基酸盒之抗體、抗體片段(尤其諸如scFv片段、Fab片段、雙功能抗體、三功能抗體及10 Fn3域)或配體之重組噬菌體庫。抗體或抗體片段之框架區、鉸鏈區、Fc域及其他區域可經設計使得其等在人類中 (例如)由於具有人類生殖抗體序列或相對人類生殖抗體僅展示微小變化之序列而不具免疫原性。 使用本文中所述或相關技術中已知之噬菌體展示技術，可用CD137抗原培養包含共價結合至噬菌體顆粒之隨機化抗體、抗體片段或配體之噬菌體庫，例如，藉由先用阻斷劑(諸如，例如，乳蛋白、牛血清白蛋白及/或IgG)培養噬菌體庫以便移除編碼展示非特異性蛋白結合之抗體、其片段或配體之噬菌體及編碼抗體或其與Fc域結合之片段之噬菌體，及接著用造血幹細胞(該等細胞為CD137+)群培養噬菌體庫。可用造血幹細胞培養噬菌體庫一段足使CD137特異性抗體、其抗原結合片段或配體與細胞表面CD137結合及於隨後藉由造血幹細胞內化之時間(例如，在4℃下，30分鐘至6小時，諸如，在4℃下，1小時)。可於隨後藉由例如用pH 2.8之冷(4℃) 0.1 M甘胺酸緩衝液洗滌該等細胞移除包含未顯示對CD137具足夠親和力以允許結合至造血幹細胞及藉由該等造血幹細胞內化之抗體、其片段或配體之噬菌體。可例如藉由溶解細胞及自細胞培養基回收經內化之噬菌體識別結合至已藉由造血幹細胞內化之抗體、其片段或配體之噬菌體。可接著在細菌細胞中，例如藉由用所回收的噬菌體在2xYT培養基中使用相關技術中已知的方法培養細菌細胞，來擴增噬菌體。可接著例如藉由確定編碼插入噬菌體基因組中之抗體、其片段或配體之基因之核酸序列表徵自該培養基回收的噬菌體。可於隨後藉由化學合成(例如，抗體片段(諸如scFv片段)或CD137配體之化學合成)或藉由重組表現(例如，全長抗體之重組表現)重頭製備經編碼之抗體、其片段或配體。 可例如使用相關技術中已知的放射性核素內化分析評估所製得的抗體、其片段或配體之內化能力。例如，可藉由併入放射性同位素，諸如18 F、75 Br、77 Br、122 I、123 I、124 I、125 I、129 I、131 I、211 At、67 Ga、111 In、99 Tc、169 Yb、186 Re、64 Cu、67 Cu、177 Lu、77 As、72 As、86 Y、90 Y、89 Zr、212 Bi、213 Bi或225 Ac，將使用本文中所述或相關技術中已知之體外展示技術識別的抗CD137抗體、其片段或配體官能化。例如，可使用包含親電子鹵素試劑之珠粒，諸如聚苯乙烯珠粒(例如，Iodination珠粒，Thermo Fisher Scientific，Inc.，Cambridge，MA)將放射性鹵素(諸如18 F、75 Br、77 Br、122 I、123 I、124 I、125 I、129 I、131 I、211 At)併入至抗體、其片段或配體中。可用造血幹細胞培養經放射性標記之抗體、其片段、ADC或配體一段足夠允許內化之時間(例如，在4℃下，30分鐘至6小時，諸如，在4℃下，1小時)。然後，可洗滌該等細胞以移除未內化之抗體或其片段(例如，使用pH 2.8之冷(4℃) 0.1 M甘胺酸緩衝液)。可藉由偵測所得造血幹細胞之所發射輻射(例如，γ-輻射)與所回收的洗滌緩衝液之所發射輻射(例如，γ-輻射)間的比較來識別內化抗體、其片段或配體。前述內化分析亦可用於表徵ADC。 抗體可使用重組方法及組合物(例如，如美國專利第4,816,567號中所述)來產生。在一個實施例中，提供分離的編碼本文中所述之抗CD137抗體之核酸。該核酸可編碼包含VL之胺基酸序列及/或包含抗體之VH之胺基酸序列(例如，抗體之輕鏈及/或重鏈)。在另一個實施例中，提供一或多種包含該核酸之載體(例如，表現載體)。在另一個實施例中，提供包含該核酸之宿主細胞。在一個該實施例中，宿主細胞包含(例如，經下列轉形)：(1)包含編碼包含抗體之VL之胺基酸序列及包含抗體之VH之胺基酸序列之核酸之載體，或(2)包含編碼包含抗體之VL之胺基酸序列之核酸之第一載體及包含編碼包含抗體之VH之胺基酸序列之核酸之第二載體。在一個實施例中，該宿主細胞為真核細胞，例如，中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或淋巴細胞(例如，Y0、NS0、Sp20細胞)。在一個實施例中，提供一種製造抗-CLL-1抗體之方法，其中該方法包括在適於表現該抗體之條件下培養包含編碼如上文所提供的抗體之核酸之宿主細胞，及視需要自該宿主細胞(或宿主細胞培養基)回收該抗體。 就重組產生抗CD137抗體而言，分離編碼抗體(例如，如上文所述)之核酸且插入至一或多種載體中以在宿主細胞中進一步選殖及/或表現。該核酸可利用習知程序輕易地分離並加以定序(例如，藉由利用能夠特異性結合編碼抗體重鏈及輕鏈之基因之寡核苷酸探針)。 用於選殖或表現抗體編碼載體之適宜宿主細胞包括本文中所述之原核或真核細胞。例如，抗體可在細菌中，特定言之在不需要糖化及Fc效應子功能下產生。關於在細菌中表現抗體片段及多肽，可參見，例如，美國專利第5,648,237號、第5,789,199號及第5,840,523號。(亦可參見Charlton，Methods in Molecular Biology，第248卷(B.K.C.Lo編，Humana Press，Totowa，N.J.，2003)，pp. 245-254，描述抗體片段於大腸桿菌中之表現)在表現後，可自可溶性分液中之細菌細胞漿分離抗體且可進一步純化。 亦可使用脊椎動物細胞作為宿主。例如，適於在懸浮液中生長之哺乳動物細胞株可係有用的。有用的哺乳動物宿主細胞株之其他實例為經SV40轉形之猴腎臟CV1細胞株(COS-7)；人類胚胎腎臟細胞株(293或293細胞，如例如Graham等人，J. Gen Virol. 36:59 (1977)中所述)；幼年倉鼠腎臟細胞(BHK)；小鼠足細胞(TM4細胞，如例如Mather，Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)中所述)；猴腎臟細胞(CV1)；非洲綠猴腎臟細胞(VERO-76)；人類子宮頸癌細胞(HELA)；犬科腎臟細胞(MDCK；水牛鼠(buffalo rat)肝細胞(BRL 3A)；人類肺細胞(W138)；人類肝細胞(Hep G2)；小鼠乳房腫瘤(MMT 060562)；TRI細胞，如例如Mather等人，Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)中所述；MRC 5細胞；及FS4細胞。其他有用的哺乳動物宿主細胞株包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，包括DHFR-CHO細胞(Urlaub等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216(1980))；及骨髓瘤細胞株，諸如Y0、NS0及Sp2/0。為回顧適於抗體產生之特定哺乳動物宿主細胞株，可參見，例如，Yazaki及Wu，Methods in Molecular Biology，第248卷(B. K. C. Lo編，Humana Press，Totowa，N.J.)，pp. 255-268 (2003)。 藥物-抗體共軛物 細胞毒素 本文中所述之抗體、其抗原結合片段及配體(例如，識別並結合CD137之抗體、其抗原結合片段及可溶性配體)可共軛(或連接)至細胞毒素，諸如微管結合劑(例如，美登素或類美登素)、毒傘毒素、假單胞菌外毒素A(pseudomonas exotoxin A)、deBouganin、白喉毒素(諸如α-瓢菌素、皂草毒蛋白(saporin)、奧瑞司他汀(auristatin)、蒽環黴素、卡奇黴素(calicheamicin)、伊立諾替康(irinotecan)、SN-38、多卡米星(duocarmycin)、吡咯并苯并二氮呯、吡咯并苯并二氮呯二聚物、吲哚啉并苯并二氮呯及吲哚啉并苯并二氮呯二聚物)或其變體、或本文中所述或相關技術中已知之另一細胞毒素化合物以在投與患者後促進耗盡造血細胞，諸如宿主反應性T細胞。在一些實施例中，該細胞毒素分子係共軛至內化抗CD137抗體、其抗原結合片段或可溶性配體，使得在細胞吸收抗體、其片段或可溶性配體後，該細胞毒素可到達其細胞內標靶及介導造血細胞死亡。適合併與本文中所述之組合物及方法使用之其他細胞毒素尤其包括相關技術中已知之DNA-嵌入劑(DNA-intercalating agent)(例如，蒽環黴素)、能夠破壞有絲分裂紡錘體之試劑(例如，長春花生物鹼、美登素、類美登素及其衍生物)、RNA聚合酶抑制劑(例如，毒傘毒素，諸如α-瓢菌素及其衍生物)、能夠破壞蛋白質生物合成之試劑(例如，抑制rRNA N-糖苷酶活性之試劑，諸如皂草毒蛋白及蓖麻毒素A-鏈)。 類美登素 抗CD137抗體可共軛至為微管結合劑之細胞毒素。在一些實施例中，該細胞毒素為美登素、類美登素或類美登素類似物。類美登素為抑制微管蛋白聚合之微管結合劑。適宜類美登素之實例包括美登醇之酯、合成美登醇及美登醇類似物、及衍生物。包括抑制微管形成及對哺乳動物細胞具高度毒性之任何藥物，諸如類美登素、美登醇及美登醇類似物、及衍生物。 適宜美登醇酯之實例包括彼等具有經修飾芳族環者及彼等在其他位置處具有修飾者。該等適宜之類美登素揭示於美國專利第4,137,230號；第4,151,042號；第4,248,870號；第4,256,746號；第4,260,608號；第4,265,814號；第4,294,757號；第4,307,016號；第4,308,268號；第4,308,269號；第4,309,428號；第4,313,946號；第4,315,929號；第4,317,821號；第4,322,348號；第4,331,598號；第4,361,650號；第4,362,663號；第4,364,866號；第4,424,219號；第4,450,254號；第4,322,348號；第4,362,663號；第4,371,533號；第5,208,020號；第5,416,064號；第5,475,092號；第5,585,499號；第5,846,545號；第6,333,410號；第7,276,497號；及第7,473,796號中，各案之揭示內容係以引用之方式併入本文中，因為如同其等涉及類美登醇及其衍生物。 在一些實施例中，本發明之免疫共軛物使用含硫醇基類美登素(DM1)(原名稱為N2 ′-去乙醯基-N2 ′-(3-巰基-1-側氧基丙基)-美登素)作為細胞毒性劑。DM1由以下結構式表示：(I) 在另一個實施例中，本發明之免疫共軛物使用含硫類美登素N2 ′-去乙醯基-N2 ′(4-甲基-4-巰基-1-側氧基戊基)-美登素(例如，DM4)作為細胞毒性劑。DM4由以下結構式表示：(II) 包含包含空間位阻硫醇鍵之側鏈之另一類美登素為N2 ′-去乙醯基-N-2 ′(4-巰基-1-側氧基戊基)-美登素(稱為DM3)，由以下結構式(III)表示：(III) 教示於美國專利第5,208,020號及第7,276,497號中之類美登素各者亦可用於本發明之共軛物中。就此而言，5,208,020及7,276,697之全部內容係以引用之方式併入本文中。 類美登素上之許多位置可充作化學連接連接基團之位置。例如，預期具有羥基之C-3位置、經羥甲基修飾之C-14位置、經羥基修飾之C-15位置及具有羥基之C-20位置均係有用的。在一些實施例中，該C-3位置充作化學連接連接基團之位置，及在一些特定實施例中，該美登醇之C-3位置充作化學連接連接基團之位置。 本發明亦包括類美登素之各種異構體及混合物、及共軛物。本發明之特定化合物及共軛物可以各種立體異構、對映異構及非對映異構形式存在。用於產生該等抗體-類美登素共軛物之若干描述提供於美國專利第5,208,020號、第5,416,064號、第6,333,410號、第6,441,163號、第6,716,821號及第7,368,565號中，該等案件之各者之全文係以引用之方式併入本文中。 每一抗體分子所結合的類美登素分子之治療有效數量可藉由分光光度法測定在252 nm及280 nm下之吸光度比來確定。每一抗體分子所共軛的平均3至4個類美登素分子可增強標靶細胞之細胞毒性而不會負面影響抗體之功能或溶解度，然而，毒素/抗體中之一個分子可相對於單獨抗體增強細胞毒性。類美登素分子/抗體或其抗原結合片段、或可溶性配體之平均數量可為例如1-10個或2-5個。 毒傘毒素 在一些實施例中，該細胞毒素為毒傘毒素或其衍生物，諸如α-瓢菌素、β-瓢菌素、γ-瓢菌素、ε-瓢菌素、鵝膏素、三羥毒傘肽醯胺、鵝膏無毒環肽、羥鵝膏毒肽羧酸及鵝膏無毒環肽原。例如，可共軛至本文中所述之抗體、其抗原結合片段或可溶性配體之適宜細胞毒素包括毒傘毒素或其由式(IV)表示之衍生物(IV) 其中R1 為H、OH、ORA 或ORC； R2 為H、OH、ORB 或ORC ； RA 及RB 與其所結合的氧原子共同組合形成視需要經取代之5-員雜環烷基； R3 為H、RC 或RD ； R4 為H、OH、ORC 、ORD 、RC 或RD ； R5 為H氫、OH、ORC 、ORD 或RC 或RD ； R6 為H、OH、ORC 、ORD 、RC 或RD ； R7 為H、OH、ORC 、ORD 、RC 或RD ； R8 為OH、NH2 、ORC 、ORD 、NHRC 或NRC RD ； R9 為H、OH、ORC 或ORD ； X為-S-、-S(O)-或-SO2 -； RC 為L-Z； RD 為視需要經取代之C1 -C6 烷基、視需要經取代之C1 -C6 雜烷基、視需要經取代之C2 -C6 烯基、視需要經取代之C2 -C6 雜烯基、視需要經取代之C2 -C6 炔基、視需要經取代之C2 -C6 雜炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜環烷基、視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基； L為連接子，諸如視需要經取代之C1 -C6 伸烷基、視需要經取代之C1 -C6 伸雜烷基、視需要經取代之C2 -C6 伸烯基、視需要經取代之C2 -C6 伸雜烯基、視需要經取代之C2 -C6 伸炔基、視需要經取代之C2 -C6 伸雜炔基、視需要經取代之伸環烷基、視需要經取代之伸雜環烷基、視需要經取代之伸芳基或視需要經取代之伸雜芳基；及 Z為藉由存於L上之反應性取代基與存於結合CD137之抗體、其抗原結合片段或可溶性配體中之反應性取代基間之偶合反應形成之化學基團。 在一些實施例中，該細胞毒素包含一個RC 取代基。 在一些實施例中，該細胞毒素為毒傘毒素或其由式(IVA)表示之衍生物(IVA) 其中R1 為H、OH、ORA 或ORC ； R2 為H、OH、ORB 或ORC ； RA 及RB 與其所結合的氧原子共同組合形成視需要經取代之5-員雜環烷基； R3 為H、RC 或RD ； R4 為H、OH、ORC 、ORD 、RC 或RD ； R5 為H、OH、ORC 、ORD 、RC 或RD ； R6 為H、OH、ORC 、ORD 、RC 或RD ； R7 為H、OH、ORC 、ORD 、RC 或RD ； R8 為OH、NH2 、ORC 、ORD 、NHRC 或NRC RD ； R9 為H、OH、ORC 或ORD ； X為-S-、-S(O)-或-SO2 -； RC 為L-Z； RD 為視需要經取代之C1 -C6 烷基、視需要經取代之C1 -C6 雜烷基、視需要經取代之C2 -C6 烯基、視需要經取代之C2 -C6 雜烯基、視需要經取代之C2 -C6 炔基、視需要經取代之C2 -C6 雜炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜環烷基、視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基； L為視需要經取代之C1 -C6 伸烷基、視需要經取代之C1 -C6 伸雜烷基、視需要經取代之C2 -C6 伸烯基、視需要經取代之C2 -C6 伸雜烯基、視需要經取代之C2 -C6 伸炔基、視需要經取代之C2 -C6 伸雜炔基、視需要經取代之伸環烷基、視需要經取代之伸雜環烷基、視需要經取代之伸芳基或視需要經取代之伸雜芳基； Z為藉由存於L上之反應性取代基與存於結合CD137之抗體、其抗原結合片段或可溶性配體上之反應性取代基間之偶合反應形成之化學基團；及 其中該細胞毒素包含一個RC 取代基。 在一些實施例中，RA 及RB 與其所結合的氧原子共同組合形成：其中Y係選自O、S、NRE 及CRE RE’ ，及 RE 及RE’ 各獨立地為視需要經取代之C1 -C6 伸烷基-RC 、視需要經取代之C1 -C6 伸雜烷基-RC 、視需要經取代之C2 -C6 伸烯基-RC 、視需要經取代之C2 -C6 伸雜烯基-RC 、視需要經取代之C2 -C6 伸炔基-RC 、視需要經取代之C2 -C6 伸雜炔基-RC 、視需要經取代之伸環烷基-RC 、視需要經取代之伸雜環烷基-RC 、視需要經取代之伸芳基-RC 或視需要經取代之伸雜芳基-RC 。 在一些實施例中，該細胞毒素為毒傘毒素或其由式(IA)表示之衍生物，其中R1 為H、OH、ORA 或ORC ； R2 為H、OH、ORB 或ORC ； RA 及RB 與其所結合的氧原子共同組合形成：R3 為H或RC ； R4 為H、OH、ORC 、ORD 、RC 或RD ； R5 為H、OH、ORC 、ORD 、RC 或RD ； R6 為H、OH、ORC 、ORD 、RC 或RD ； R7 為H、OH、ORC 、ORD 、RC 或RD ； R8 為OH、NH2 、ORC 或NHRC ； R9 為H或OH；及 其中RC 及RD 各者係如上文所定義。可與本文中所述之共軛物結合使用的毒素包括彼等包含毒傘毒素或其由式(IVA)表示之衍生物者， 其中R1 為H、OH、ORA 或ORC ； R2 為H、OH、ORB 或ORC ； RA 及RB 與其所結合的氧原子共同組合形成：R3 為H或RC ； R4 及R5 各獨立地為H、OH、ORC 、RC 或ORD ； R6 及R7 各為H; R8 為OH、NH2 、ORC 或NHRC ； R9 為H或OH；及 其中RC 係如上文所定義。 可與本文中所述之共軛物結合使用的毒素包括彼等包含毒傘毒素或其由式(IVA)表示之衍生物者， 其中R1 為H、OH或ORA ； R2 為H、OH或ORB ； RA 及RB 與其所結合的氧原子共同組合形成：R3 、R4 、R6 及R7 各為H； R5 為ORC ； R8 為OH或NH2 ； R9 為H或OH；及 其中RC 係如上文所定義。該等毒傘毒素共軛物述於例如美國專利申請公開案第2016/0002298號中，該案之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。 可與本文中所述之共軛物結合使用的毒素包括彼等包含毒傘毒素或其由式(IVA)表示之衍生物者， 其中R1 及R2 各獨立地為H或OH； R3 為RC ； R4 、R6 及R7 各為H； R5 為H、OH或OC1 -C6 烷基； R8 為OH或NH2 ； R9 為H或OH；及 其中RC 係如上文所定義。該等毒傘毒素共軛物述於例如美國專利申請公開案第2014/0294865號中，該案之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。 可與本文中所述之共軛物結合使用的毒素包括彼等包含毒傘毒素或其由式(IA)表示之衍生物者， 其中R1 及R2 各獨立地為H或OH； R3 、R6 及R7 各者為H； R4 及R5 各獨立地為H、OH、ORC 或RC ； R8 為OH或NH2 ； R9 為H或OH；及 其中RC 係如上文所定義。該等毒傘毒素共軛物述於例如美國專利申請公開案第2015/0218220號中，該案之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。 可與本文中所述之共軛物結合使用的毒素包括彼等包含毒傘毒素或其由(IVA)表示之衍生物者， 其中R1 及R2 各獨立地為H或OH； R3 、R6 及R7 各為H； R4 及R5 各獨立地為H或OH； R8 為OH、NH2 、ORC 或NHRC ； R9 為H或OH；及 其中RC 係如上文所定義。該等毒傘毒素共軛物述於例如美國專利第9,233,173號及第9,399,681號中，該等案件之各者之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。 在一些實施例中，本文中所述之抗體或其抗原結合片段係共軛至毒傘毒素(諸如α-瓢菌素)或其變體。例如，在一些實施例中，本文中所述之抗體或抗原結合片段(例如，識別及結合CD137之抗體或抗原結合片段)係共軛至由式(II)表示之α-瓢菌素化合物：(V) 其中X為S、SO或SO2 ；R1 為H或共價結合至抗體、其抗原結合片段或配體之連接子；及R2 為H或共價結合至抗體、其抗原結合片段或配體之連接子；其中當R1 為H時，R2 為連接子，及當R2 為H時，R1 為連接子。 在一些實施例中，該細胞毒素為α-瓢菌素。在一些實施例中，該α-瓢菌素為式IV之化合物。在一些實施例中，該式IV之α-瓢菌素係經連接子L連接至抗CD137抗體。該連接子L可在幾個可能位置中的任一位置(例如，R1 至R9 中之任一者)處連接至式IV之α-瓢菌素。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R1 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R2 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R3 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R4 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R5 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R6 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R7 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R8 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R9 處。在一些實施例中，該連接子包含肼、雙硫鍵、硫醚或二肽。在一些實施例中，該連接子包含選自Val-Ala及Val-Cit之二肽。在一些實施例中，該連接子包含對胺基苄基(PAB)。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Cit-Val。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Ala-Val。在一些實施例中，該連接子包含–((C=O)(CH2 )n –單元，其中n為1至6之整數。在一些實施例中，該連接子為-PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2 )n -。在一些實施例中，該連接子為-PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2 )n -。 在一些實施例中，該細胞毒素為β-瓢菌素。在一些實施例中，該β-瓢菌素為式IV之化合物。在一些實施例中，該式IV之β-瓢菌素係經連接子L連接至抗CD137抗體。該連接子L可在幾個可能位置中的任一位置(例如，R1 至R9 中之任一者)處連接至式IV之β-瓢菌素。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R1 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R2 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R3 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R4 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R5 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R6 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R7 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R8 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R9 處。在一些實施例中，該連接子包含肼、雙硫鍵、硫醚或二肽。在一些實施例中，該連接子包含選自Val-Ala及Val-Cit之二肽。在一些實施例中，該連接子包含對胺基苄基(PAB)。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Cit-Val。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Ala-Val。在一些實施例中，該連接子包含-((C=O)(CH2 )n -單元，其中n為1至6之整數。在一些實施例中，該連接子為-PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2 )n -。在一些實施例中，該連接子為-PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2 )n -。 在一些實施例中，該細胞毒素為γ-瓢菌素。在一些實施例中，該γ-瓢菌素為式IV之化合物。在一些實施例中，該式IV之γ-瓢菌素係經連接子L連接至抗CD137抗體。該連接子L可在幾個可能位置中的任一位置(例如，R1 至R9 中之任一者)處連接至式IV之γ-瓢菌素。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R1 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R2 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R3 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R4 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R5 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R6 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R7 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R8 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R9 處。在一些實施例中，該連接子包含肼、雙硫鍵、硫醚或二肽。在一些實施例中，該連接子包含選自Val-Ala及Val-Cit之二肽。在一些實施例中，該連接子包含對胺基苄基(PAB)。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Cit-Val。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Ala-Val。在一些實施例中，該連接子包含–((C=O)(CH2 )n –單元，其中n為1至6之整數。在一些實施例中，該連接子為–PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2 )n –。在一些實施例中，該連接子為–PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2 )n –。 在一些實施例中，該細胞毒素為ε-瓢菌素。在一些實施例中，該ε-瓢菌素為式IV之化合物。在一些實施例中，該式IV之ε-瓢菌素係經連接子L連接至抗CD137抗體。該連接子L可在幾個可能位置中的任一位置(例如，R1 至R9 中之任一者)處連接至式IV之ε-瓢菌素。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R1 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R2 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R3 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R4 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R5 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R6 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R7 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R8 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R9 處。在一些實施例中，該連接子包含肼、雙硫鍵、硫醚或二肽。在一些實施例中，該連接子包含選自Val-Ala及Val-Cit之二肽。在一些實施例中，該連接子包含對胺基苄基(PAB)。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Cit-Val。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Ala-Val。在一些實施例中，該連接子包含–((C=O)(CH2 )n –單元，其中n為1至6之整數。在一些實施例中，該連接子為–PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2 )n –。在一些實施例中，該連接子為–PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2 )n –。 在一些實施例中，該細胞毒素為鵝膏素。在一些實施例中，該鵝膏素為式IV之化合物。在一些實施例中，該式IV之鵝膏素係經連接子L連接至抗CD137抗體。該連接子L可在幾個可能位置中的任一位置(例如，R1 至R9 中之任一者)處連接至式IV之鵝膏素。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R1 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R2 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R3 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R4 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R5 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R6 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R7 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R8 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R9 處。在一些實施例中，該連接子包含肼、雙硫鍵、硫醚或二肽。在一些實施例中，該連接子包含選自Val-Ala及Val-Cit之二肽。在一些實施例中，該連接子包含對胺基苄基(PAB)。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Cit-Val。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Ala-Val。在一些實施例中，該連接子包含–((C=O)(CH2 )n –單元，其中n為1至6之整數。在一些實施例中，該連接子為–PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2 )n –。在一些實施例中，該連接子為–PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2 )n –。 在一些實施例中，該細胞毒素為三羥毒傘肽醯胺。在一些實施例中，該三羥毒傘肽醯胺為式IV之化合物。在一些實施例中，該式IV之三羥毒傘肽醯胺係經連接子L連接至抗CD137抗體。該連接子L可在幾個可能位置中的任一位置(例如，R1 至R9 中之任一者)處連接至式IV之三羥毒傘肽醯胺。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R1 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R2 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R3 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R4 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R5 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R6 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R7 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R8 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R9 處。在一些實施例中，該連接子包含肼、雙硫鍵、硫醚或二肽。在一些實施例中，該連接子包含選自Val-Ala及Val-Cit之二肽。在一些實施例中，該連接子包含對胺基苄基(PAB)。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Cit-Val。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Ala-Val。在一些實施例中，該連接子包含–((C=O)(CH2 )n –單元，其中n為1至6之整數。在一些實施例中，該連接子為–PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2 )n –。在一些實施例中，該連接子為–PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2 )n –。 在一些實施例中，該細胞毒素為鵝膏無毒環肽。在一些實施例中，該鵝膏無毒環肽為式IV之化合物。在一些實施例中，該式IV之鵝膏無毒環肽係經連接子L連接至抗CD137抗體。該連接子L可在幾個可能位置中的任一位置(例如，R1 至R9 中之任一者)處連接至式IV之鵝膏無毒環肽。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R1 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R2 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R3 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R4 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R5 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R6 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R7 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R8 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R9 處。在一些實施例中，該連接子包含肼、二硫鍵、硫醚或二肽。在一些實施例中，該連接子包含選自Val-Ala及Val-Cit之二肽。在一些實施例中，該連接子包含對胺基苄基(PAB)。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Cit-Val。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Ala-Val。在一些實施例中，該連接子包含–((C=O)(CH2 )n –單元，其中n為1至6之整數。在一些實施例中，該連接子為–PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2 )n –。在一些實施例中，該連接子為–PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2 )n –。 在一些實施例中，該細胞毒素為羥鵝膏毒肽羧酸。在一些實施例中，該羥鵝膏毒肽羧酸為式IV之化合物。在一些實施例中，該式IV之羥鵝膏毒肽羧酸係經連接子L連接至抗CD137抗體。該連接子L可在幾個可能位置中的任一位置(例如，R1 至R9 中之任一者)處連接至式IV之羥鵝膏毒肽羧酸。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R1 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R2 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R3 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R4 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R5 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R6 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R7 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R8 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R9 處。在一些實施例中，該連接子包含肼、二硫鍵、硫醚或二肽。在一些實施例中，該連接子包含選自Val-Ala及Val-Cit之二肽。在一些實施例中，該連接子包含對胺基苄基(PAB)。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Cit-Val。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Ala-Val。在一些實施例中，該連接子包含–((C=O)(CH2 )n –單元，其中n為1至6之整數。在一些實施例中，該連接子為–PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2 )n –。在一些實施例中，該連接子為–PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2 )n –。 在一些實施例中，該細胞毒素為鵝膏無毒環肽原。在一些實施例中，該鵝膏無毒環肽原為式IV之化合物。在一些實施例中，該式IV之鵝膏無毒環肽原係經連接子L連接至抗CD137抗體。該連接子L可在幾個可能位置中的任一位置(例如，R1 至R9 中之任一者)處連接至式IV之鵝膏無毒環肽原。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R1 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R2 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R3 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R4 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R5 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R6 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R7 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R8 處。在一些實施例中，該連接子係連接在位置R9 處。在一些實施例中，該連接子包含肼、二硫鍵、硫醚或二肽。在一些實施例中，該連接子包含選自Val-Ala及Val-Cit之二肽。在一些實施例中，該連接子包含對胺基苄基(PAB)。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Cit-Val。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Ala-Val。在一些實施例中，該連接子包含–((C=O)(CH2 )n –單元，其中n為1至6之整數。在一些實施例中，該連接子為–PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2 )n –。在一些實施例中，該連接子為–PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2 )n –。 適合併與本文中所述之組合物及方法使用的抗體、抗原結合片段及配體可使用相關技術中已知或本文中所述之共軛技術共軛至毒傘毒素，諸如α-瓢菌素或其變體。例如，識別及結合CD137之抗體、其抗原結合片段及配體可如US 2015/0218220中所述共軛至α-瓢菌素或其變體，該案之揭示內容係以引用之方式併入本文中，因為其涉及例如毒傘毒素(諸如α-瓢菌素及其變體)及可用於共價共軛之共價連接子。 可與本文中所述之方法結合使用的示例性抗體-藥物共軛物及配體-藥物共軛物可藉由使抗體、其抗原結合片段或配體與共軛至包含適合與抗體、其抗原結合片段或配體上之反應性殘基反應之取代基之連接子之毒傘毒素反應形成。共軛至包含適合與抗體、其抗原結合片段或配體上之反應性基團反應之取代基之連接子的毒傘毒素包括(但不限於)7'C-(4-(6-(馬來醯亞胺基)己醯基)哌嗪-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)哌啶-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(6-(6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)己醯基)哌嗪-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷羰基)哌嗪-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(6-(4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)己醯基)哌嗪-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(2-(6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)乙基)哌啶-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(2-(6-(6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)己醯胺基)乙基)哌啶-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(2-(4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)乙基)哌啶-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(2-(6-(4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)己醯胺基)乙基)哌啶-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(2-(3-羧基丙醯胺基)乙基)哌啶-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(2-(2-溴乙醯胺基)乙基)哌啶-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(2-(3-(吡啶-2-基二硫基)丙醯胺基)乙基)哌啶-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(2-(4-(馬來醯亞胺基)丁醯胺基)乙基)哌啶-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(2-(馬來醯亞胺基)乙醯基)哌嗪-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(3-(馬來醯亞胺基)丙醯基)哌嗪-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(4-(馬來醯亞胺基)丁醯基)哌嗪-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(2-(6-(4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)己醯胺基)乙基)哌啶-1-基)-毒傘毒素；7'C-(3-((6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)甲基)吡咯啶-1-基)-毒傘毒素；7'C-(3-((6-(6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)己醯胺基)甲基)吡咯啶-1-基)-毒傘毒素；7'C-(3-((4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)甲基)吡咯啶-1-基)-毒傘毒素；7'C-(3-((6-((4-(馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)己醯胺基)甲基)吡咯啶-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(2-(6-(2-(胺氧基)乙醯胺基)己醯胺基)乙基)哌啶-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(2-(4-(2-(胺氧基)乙醯胺基)丁醯胺基)乙基)哌啶-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(4-(2-(胺氧基)乙醯胺基)丁醯基)哌嗪-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(6-(2-(胺氧基)乙醯胺基)己醯基)哌嗪-1-基)-毒傘毒素；7'C-((4-(6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)哌啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(6-(馬來醯亞胺基)己醯基)哌嗪-1-基)甲基)-毒傘毒素；(R)-7'C-((3-((6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；(S)-7'C-((3-((6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(6-(6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)己醯胺基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(6-(4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)己醯胺基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(6-(6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)己醯胺基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(6-(4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)己醯胺基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((3-((6-(6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)己醯胺基)-S-甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((3-((6-(6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)己醯胺基)-R-甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((3-((4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)-S-甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((3-((4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)-R-甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((3-((6-(4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)己醯胺基)甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(3-羧基丙醯胺基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(6-(6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)己醯基)哌嗪-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(6-(4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)己醯基)哌嗪-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(馬來醯亞胺基)乙醯基)哌嗪-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(3-(馬來醯亞胺基)丙醯基)哌嗪-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(4-(馬來醯亞胺基)丁醯基)哌嗪-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(2-(馬來醯亞胺基)乙醯胺基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(4-(馬來醯亞胺基)丁醯胺基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(6-(4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)己醯胺基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((3-((6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((3-(2-(6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((3-((4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((3-(2-(4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((3-(2-(6-(4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)己醯胺基)乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-(((2-(6-(馬來醯亞胺基)-N-甲基己醯胺基)乙基)(甲基)胺基)甲基)-毒傘毒素；7'C-(((4-(6-(馬來醯亞胺基)-N-甲基己醯胺基)丁基(甲基)胺基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((2-(2-(6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((2-(2-(6-(4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)己醯胺基)乙基)吖丁啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(6-(6-(2-(胺氧基)乙醯胺基)己醯胺基)己醯基)哌嗪-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(1-(胺氧基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七-17-醯基)哌嗪-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(2-(胺氧基)乙醯胺基)乙醯基)哌嗪-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(3-(2-(胺氧基)乙醯胺基)丙醯基)哌嗪-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(4-(2-(胺氧基)乙醯胺基)丁醯基)哌嗪-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(6-(2-(胺氧基)乙醯胺基)己醯胺基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(2-(2-(胺氧基)乙醯胺基)乙醯胺基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(4-(2-(胺氧基)乙醯胺基)丁醯胺基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(20-(胺氧基)-4,19-二側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3,18-二氮雜二十基)哌啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-(((2-(6-(2-(胺氧基)乙醯胺基)-N-甲基己醯胺基)乙基)(甲基)胺基)甲基)-毒傘毒素；7'C-(((4-(6-(2-(胺氧基)乙醯胺基)-N-甲基己醯胺基)丁基)(甲基)胺基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((3-((6-(4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)己醯胺基)甲基)吡咯啶-1-基)-S-甲基)-毒傘毒素；7'C-((3-((6-(4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)己醯胺基)-R-甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(2-溴乙醯胺基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(2-溴乙醯胺基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；7'C-((4-(2-(3-(吡啶-2-基二硫基)丙醯胺基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-毒傘毒素；6'O-(6-(6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)己基)-毒傘毒素；6'O-(5-(4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)戊基)-毒傘毒素；6'O-(2-((6-(馬來醯亞胺基)己基)氧基)-2-側氧基乙基)-毒傘毒素；6'O-((6-(馬來醯亞胺基)己基)胺甲醯基)-毒傘毒素；6'O-((6-(4-((馬來醯亞胺基)甲基)環己烷甲醯胺基)己基)胺甲醯基)-毒傘毒素；6'O-(6-(2-溴乙醯胺基)己基)-毒傘毒素；7'C-(4-(6-(疊氮基)己醯胺基)哌啶-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(己-5-醯胺基)哌啶-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(2-(6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)乙基)哌嗪-1-基)-毒傘毒素；7'C-(4-(2-(6-(6-(馬來醯亞胺基)己醯胺基)己醯胺基)乙基)哌嗪-1-基)-毒傘毒素；6'O-(6-(6-(11,12-二去氫-5,6-二氫-二苯并[b,f]氮環辛四烯-5-基)-6-側氧基己醯胺基)己基)-毒傘毒素；6'O-(6-(己-5-醯胺基)己基)-毒傘毒素；6'O-(6-(2-(胺氧基)乙醯胺基)己基)-毒傘毒素；6'O-((6-胺氧基)己基)-毒傘毒素；及6'O-(6-(2-碘乙醯胺基)己基)-毒傘毒素。尤其可與本文中所述之組合物及方法結合使用的前述連接子述於例如美國專利申請公開案第2015/0218220號中，該案之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。 可共軛至識別並結合CD137之抗體、其抗原結合片段及配體之用於治療GVHD或自體免疫疾病之其他細胞毒素尤其包括(但不限於)5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龍(abiraterone)、醯基富烯(acylfulvene)、腺環戊醇(adecypenol)、阿多來新(adozelesin)、阿地白介素(aldesleukin)、六甲蜜胺、氨莫司汀(ambamustine)、艾美多(amidox)、阿米福汀(amifostine)、胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、安那克來得(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、雄茸交酯(andrographolide)、血管生成抑制劑、安雷利克斯(antarelix)、抗背側化形態發生蛋白-1、抗雄激素、前列腺癌、抗雌激素、抗瘤酮(antineoplaston)、反義寡核苷酸、甘胺酸艾菲地可寧(aphidicolin glycinate)、細胞凋亡基因調節劑、細胞凋亡調節劑、無嘌呤核酸、阿蘇拉瑞(asulacrine)、阿他美坦(atamestane)、阿曲氮芥(atrimustine)、阿辛他汀1(axinastatin 1)、阿辛他汀2、阿辛他汀3、阿扎司瓊(azasetron)、阿扎毒素(azatoxin)、氮雜酪胺酸、巴卡丁III(baccatin III)衍生物、伯拉醇(balanol)、巴馬司他(batimastat)、BCR/ABL拮抗劑、苯并二氫卟吩(benzochlorins)、苯甲醯基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)、β內醯胺衍生物、β-阿利欣(alethine)、β克拉黴素B(betaclamycin B)、樺木酸(betulinic acid)、bFGF抑制劑、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、雙氮雜環丙基精胺、雙奈法德(bisnafide)、雙曲他烯A(bistratene A)、比折來新(bizelesin)、布福雷(breflate)、博來黴素A2(bleomycin A2)、博來黴素B2、溴匹立明(bropirimine)、布度鈦(budotitane)、丁胱亞磺醯亞胺(buthionine sulfoximine)、鈣泊三醇(calcipotriol)、鈣磷酸蛋白C(calphostin C)、喜樹鹼衍生物(例如，10-羥基-喜樹鹼)、卡培他濱(capecitabine)、羧醯胺-胺基-三唑、羧基醯胺基三唑、卡折來新(carzelesin)、酪蛋白激酶抑制劑、栗樹精胺(castanospermine)、殺菌肽B(cecropin B)、西曲瑞克(cetrorelix)、綠素類、氯喹噁啉磺醯胺、西卡前列素(cicaprost)、順-卟啉、克拉屈濱(cladribine)、氯米芬(clomifene)及其類似物、克黴唑(clotrimazole)、克立黴素A(collismycin A)、克立黴素B、考布他汀A4(combretastatin A4)、考布他汀類似物、考那格寧(conagenin)、考那貝西汀816(crambescidin 816)、雷斯托(crisnatol)、克利特非辛8(cryptophycin 8)、克利特非辛A衍生物、卡拉辛A(curacin A)、環戊蒽醌、環鉬(cycloplatam)、莎草黴素(cypemycin)、阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)、細胞溶解因子、胱抑素(cytostatin)、達昔單抗(dacliximab)、地西他濱(decitabine)、脫氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)、2'去氧柯福黴素(2'dehydrocoformycin)(DCF)、地洛瑞林(deslorelin)、右異環磷醯胺(dexifosfamide)、右雷佐生(dexrazoxane)、右維拉帕米(dexverapamil)、地吖醌(diaziquone)、膜海鞘素B(didemnin B)、迪杜(didox)、二乙基降精胺(diethylnorspermine)、二氫-5-氮雜胞苷、二氫紫杉醇、二噁黴素(dioxamycin)、二苯基螺木斯丁(diphenyl spiromustine)、盤形德莫利得、二十二醇、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、屈洛昔芬(droloxifene)、屈大麻酚(dronabinol)、多卡米星SA(duocarmycin SA)、依布硒(ebselen)、依考莫司汀(ecomustine)、依地福新(edelfosine)、依決洛單抗(edrecolomab)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、欖香烯(elemene)、乙嘧替氟(emitefur)、埃坡黴素(epothilones)、埃博黴素(epithilone)、愛普列特(epristeride)、雌氮芥及其類似物、依託泊苷(etoposide)、4'-磷酸依託泊苷(亦稱為etopofos)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、法扎拉濱(fazarabine)、芬維A胺(fenretinide)、惠爾血(filgrastim)、菲斯坦(finasteride)、夫拉平度(flavopiridol)、氟卓斯汀(flezelastine)、夫斯特隆(fluasterone)、氟達拉濱(fludarabine)、鹽酸氟道儒尼星(fluorodaunorunicin hydrochloride)、福酚美克(forfenimex)、福美斯坦(formestane)、福司曲星(fostriecin)、福莫司汀(fotemustine)、特沙弗林釓(gadolinium texaphyrin)、硝酸鎵、加洛他濱(galocitabine)、加尼瑞克(ganirelix)、明膠酶抑制劑、吉西他濱(gemcitabine)、麩胱甘肽抑制劑(glutathione inhibitor)、西磺非(hepsulfam)、高粗榧鹼(homoharringtonine)(HHT)、金絲桃素(hypericin)、伊班膦酸(ibandronic acid)、吲哚昔酚(idoxifene)、依決孟酮(idramantone)、伊莫福新(ilmofosine)、伊洛馬司他(ilomastat)、咪唑吖啶酮(imidazoacridone)、咪喹莫特(imiquimod)、免疫刺激肽、碘苄胍(iobenguane)、碘多柔比星(iododoxorubicin)、依波米醇(ipomeanol)、伊立諾替康(irinotecan)、伊羅普拉(iroplact)、伊索拉定(irsogladine)、異邦格唑(isobengazole)、雅帕奈德(jasplakinolide)、環狀縮肽F(kahalalide F)、三乙酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)、蘭瑞肽(lanreotide)、雷拉黴素(leinamycin)、來格司亭(lenograstim)、硫酸蘑菇多糖(lentinan sulfate)、雷托他汀(leptolstatin)、來曲唑(letrozole)、親脂性鉑化合物、利沙那胺7(lissoclinamide 7)、樂鉑(lobaplatin)、洛美曲索(lometrexol)、氯尼達明(lonidamine)、洛索蒽醌(losoxantrone)、洛索立賓(loxoribine)、勒托替康(lurtotecan)、特沙弗林鎦(lutetium texaphyrin)、利索茶鹼(lysofylline)、馬索羅酚(masoprocol)、乳腺絲抑制蛋白(maspin)、基質金屬蛋白酶抑制劑(matrix metalloproteinase inhibitor)、美諾立爾(menogaril)、內巴酮(rnerbarone)、美替瑞林(meterelin)、蛋氨酸酶(methioninase)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、MIF抑制劑、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、光輝黴素(mithracin)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素及其類似物、米托萘胺(mitonafide)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫法羅汀(mofarotene)、莫拉司亭(molgramostim)、米卡過氧化物B(mycaperoxide B)、米立泊酮(myriaporone)、N-乙醯基地那林(N-acetyldinaline)、N-取代之苯甲醯胺、那法瑞林(nafarelin)、納格瑞替(nagrestip)、納普維(napavin)、萘特非(naphterpin)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、奈立膦酸(neridronic acid)、尼魯米特(nilutamide)、尼沙黴素(nisamycin)、尼曲林(nitrullyn)、奧曲肽(octreotide)、奧昔酮(okicenone)、奧那司酮(onapristone)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧拉新(oracin)、奧馬鉑(ormaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、噁諾黴素(oxaunomycin)、太平洋紫杉醇及其類似物、帕諾明(palauamine)、棕櫚醯華根黴素(palmitoylrhizoxin)、帕米磷酸(pamidronic acid)、人參炔三醇(panaxytriol)、帕諾米芬(panomifene)、副酪蛋白(parabactin)、帕折普汀(pazelliptine)、培門冬酶(pegaspargase)、培得星(peldesine)、戊聚糖聚硫酸鈉、噴托他丁(pentostatin)、泮托拉唑(pentrozole)、潘氟龍(perflubron)、培磷醯胺(perfosfamide)、申嗪黴素(phenazinomycin)、畢西巴尼(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、吡曲克辛(piritrexim)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、雷替曲塞(raltitrexed)、根黴素、洛太米特(rogletimide)、羅西吐鹼(rohitukine)、魯濱吉隆B1(rubiginone B1)、魯布昔(ruboxyl)、沙芬戈(safingol)、聖特平(saintopin)、肌肉葉綠醇A(sarcophytol A)、沙格司亭(sargramostim)、索布佐生(sobuzoxane)、索納明(sonermin)、斯帕磷酸(sparfosic acid)、螺旋黴素D(spicamycin D)、螺莫司汀(spiromustine)、斯蒂醯胺(stipiamide)、薩菲諾辛(sulfinosine)、他莫司汀(tallimustine)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、噻立拉斯汀(thaliblastine)、噻可拉林(thiocoraline)、替拉扎明(tirapazamine)、拓樸替康(topotecan)、托普辛亭(topsentin)、曲西立濱(triciribine)、曲美沙特(trimetrexate)、黎蘆胺(veramine)、長春瑞濱、長春花鹼(vinxaltine)、伏氯唑(vorozole)、折尼鉑(zeniplatin)及亞苄維C(zilascorb)。 用於化學共軛之連接子 多種連接子可用於將本文中所述之抗體、抗原結合片段及配體(例如，識別並結合CD137之抗體、其抗原結合片段及可溶性配體)與細胞毒性分子共軛。適宜的連接子包括彼等可例如藉由酵素水解、光解、在酸性條件下水解、在鹼性條件下水解、氧化、雙硫鍵還原、親和性裂解或有機金屬裂解而裂解之連接子(參見，例如，Leriche等人，Bioorg.Med.Chem.，20:571-582，2012，該案之揭示內容係以引用之方式併入本文中，因為其涉及適於共價共軛之連接子)。可用於合成藥物-抗體及藥物-配體共軛物之連接子之實例包括彼等包含親電子基者，諸如邁克爾受體(Michael acceptor)(例如，馬來醯亞胺)、活化酯、電子-缺乏羰基化合物及尤其適合與存於抗體、抗原結合片段及配體(諸如胺及硫醇基團)中之親核取代基反應之醛。例如，適於合成藥物-抗體及藥物-配體共軛物之連接子包括(但不限於)尤其述於例如Liu等人，18:690-697，1979中之4-(N-馬來醯亞胺基甲基)-環己烷-L-羧酸琥珀醯亞胺酯(SMCC)、N-琥珀醯亞胺基碘乙酸酯(SIA)、磺基-SMCC、間-馬來醯亞胺基苄基-N-羥基琥珀醯亞胺酯(MBS)、磺基-MBS及琥珀醯亞胺碘乙酸酯，該案之揭示內容係以引用之方式併入本文中，因為其涉及化學共軛連接子。其他連接子包括非可裂解馬來醯亞胺基己醯基連接子，其等尤其適用於微管破壞劑(諸如奧瑞司他汀)之共軛，由Doronina等人，Bioconjugate Chem. 17:14-24, 2006描述，該案之揭示內容係以引用之方式併入本文中，因為其涉及用於化學共軛之連接子。適於合成本文中所述之藥物-抗體及藥物-配體共軛物之其他連接子包括彼等可藉由1,6-消除製程釋放細胞毒素者，諸如對胺基苄基醇(PABC)、6-馬來醯亞胺基己酸、pH-敏感性碳酸酯及述於Jain等人，Pharm. Res. 32:3526-3540，2015中之其他試劑，該案之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。 可用於使抗體、其抗原結合片段或配體共軛至細胞毒性劑之連接子包括彼等在連接子的一端共價結合至細胞毒性劑及在連接子的另一端包含藉由存於連接子上之反應性取代基與存於與CD137結合之抗體、其抗原結合片段或配體中之反應性取代基間偶合反應形成之化學基團之連接子。可存於與CD137結合之抗體、其抗原結合片段或配體中之反應性取代基包括(但不限於)絲胺酸、蘇胺酸及酪胺酸殘基之羥基基團；離胺酸殘基之胺基部分；天冬胺酸及麩胺酸殘基之羧基基團；及半胱胺酸殘基之硫醇基、及非自然生成之胺基酸之炔丙基、疊氮基、鹵芳基(例如，氟芳基)、鹵雜芳基(例如，氟雜芳基)、鹵烷基及鹵雜烷基。可與本文中所述之抗體-藥物及配體-共軛物結合使用的連接子包括(但不限於)包含藉由如下表1中所描繪之偶合反應形成之化學基團之連接子。曲線指示分別對抗體、抗原結合片段或配體及細胞毒性分子的連接點。 表1.在抗體-藥物共軛物之形成中藉由偶合反應形成之示例性化學基團<img wi="179" he="129" file="IMG-2/Draw/02_image029.jpg" img-format="jpg"><img wi="243" he="257" file="IMG-2/Draw/02_image031.jpg" img-format="jpg"><img wi="324" he="276" file="IMG-2/Draw/02_image033.jpg" img-format="jpg"><img wi="483" he="189" file="IMG-2/Draw/02_image035.jpg" img-format="jpg"><img wi="440" he="274" file="IMG-2/Draw/02_image037.jpg" img-format="jpg"><img wi="433" he="279" file="IMG-2/Draw/02_image039.jpg" img-format="jpg"><img wi="338" he="195" file="IMG-2/Draw/02_image041.jpg" img-format="jpg"><img wi="377" he="193" file="IMG-2/Draw/02_image043.jpg" img-format="jpg"><img wi="307" he="294" file="IMG-2/Draw/02_image045.jpg" img-format="jpg"><img wi="246" he="279" file="IMG-2/Draw/02_image047.jpg" img-format="jpg"><img wi="181" he="319" file="IMG-2/Draw/02_image049.jpg" img-format="jpg"><img wi="188" he="345" file="IMG-2/Draw/02_image051.jpg" img-format="jpg"><img wi="223" he="271" file="IMG-2/Draw/02_image053.jpg" img-format="jpg"><img wi="460" he="181" file="IMG-2/Draw/02_image055.jpg" img-format="jpg"><img wi="281" he="245" file="IMG-2/Draw/02_image057.jpg" img-format="jpg"><img wi="238" he="146" file="IMG-2/Draw/02_image059.jpg" img-format="jpg"><img wi="247" he="151" file="IMG-2/Draw/02_image061.jpg" img-format="jpg"><img wi="330" he="164" file="IMG-2/Draw/02_image063.jpg" img-format="jpg"><img wi="189" he="151" file="IMG-2/Draw/02_image065.jpg" img-format="jpg"><img wi="180" he="123" file="IMG-2/Draw/02_image067.jpg" img-format="jpg"><img wi="187" he="102" file="IMG-2/Draw/02_image069.jpg" img-format="jpg"><img wi="365" he="158" file="IMG-2/Draw/02_image071.jpg" img-format="jpg"> 在一些實施例中，該ADC包含經連接子共軛至毒素之抗CD137抗體，其中該連接子包含肼、二硫鍵、硫醚或二肽。在一些實施例中，該連接子包含選自Val-Ala及Val-Cit之二肽。在一些實施例中，該連接子包含對胺基苄基(PAB)。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Cit-Val。在一些實施例中，該連接子包含基團PAB-Ala-Val。在一些實施例中，該連接子包含–((C=O)(CH2 )n –單元，其中n為1至6之整數。在一些實施例中，該連接子為–PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2 )n –。在一些實施例中，該連接子為–PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2 )n –。 抗體藥物動力學曲線 在一些實施例中，抗體、其抗原結合片段或藥物-抗體共軛物具有所界定的血清半衰期。可用於本文方法中之抗體、其抗原結合片段及共軛物包括彼等具有例如1-24小時之血清半衰期者。在一些實施例中，移植係在抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物(當循環抗體之濃度在治療有效濃度下時)之前、其同時或之後投與。測定血清濃度之藥物動力學分析可藉由相關技術中已知之分析進行。 投藥途徑及給藥 本文中所述之抗體、其抗原結合片段、ADC及配體可以多種劑型投與患者(例如，罹患GVHD或自體免疫疾病或處在該等疾病風險中之人類患者)。例如，本文中所述之抗體、其抗原結合片段、ADC及配體可以水溶液(諸如包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑之水溶液)形式投與罹患GVHD或處在該疾病風險中之患者。併與本文中所述之組合物及方法使用的適宜醫藥上可接受之賦形劑包含黏度調節劑。該水溶液可利用相關技術中已知之技術滅菌。 藉由將該ADC與一或多種可選的醫藥上可接受之載劑混合以凍乾調配物或水溶液形式製得包含本文中所述之抗CD137 ADC之醫藥調配物(Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版，Osol，A. Ed.(1980))。一般而言，醫藥上可接受之載劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒，及包括(但不限於)：諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸之緩衝液；包含抗壞血酸及甲硫胺酸之抗氧化劑；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苄基銨；氯化己烷雙胺；氯化苄二甲烴銨；氯化本索寧；酚醇、丁醇或苄醇；諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯之對羥苯甲酸烷基酯；兒茶酚；間苯二酚；環已醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)之多肽；諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白之蛋白質；諸如聚乙烯吡咯啶酮之親水性聚合物；諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天門冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸之胺基酸；包含葡萄糖、甘露糖或糊精之單醣、雙醣及其他醣；諸如EDTA之螯合劑；諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇之糖類；諸如鈉之成鹽相對離子；金屬錯合物(例如，Zn蛋白錯合物)；及/或諸如聚乙二醇(PEG)之非離子表面活性劑。 本文中所述之該等抗體、抗原結合片段、ADC及配體可藉由多種途徑，諸如經口、經皮、皮下、經鼻內、經靜脈內、經肌肉內、經眼內或非經腸投與。在任一所給情況中最適用的投藥途徑將取決於所投與的特定抗體、抗原結合片段、或ADC、患者、醫藥調配方法、投藥方法(例如，投藥時間及投藥途徑)、患者的年齡、體重、性別、所治療疾病之嚴重度、患者的飲食及患者的排泄率。 本文中所述之抗體、其抗原結合片段、ADC或配體之有效劑量可在例如約0.001至約100 mg/kg體重/單次(例如，快速注射)投與、多次投與或連續投與、或至達成抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性配體之最佳血清濃度(例如，0.0001-5000 μg/mL之血清濃度)範圍內。該劑量可每天、每週或每月一或多次(例如，2-10次)投與至罹患GVHD或自體免疫疾病或處在該等疾病風險中之個體(例如，人類)。該抗體、其抗原結合片段、ADC或配體可在造血幹細胞移植前以足夠減少宿主反應性T細胞數量(例如減少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多)的量投與。 治療方法 本文中所述之組合物及方法可用於耗盡與移植失敗及自體免疫疾病相關聯之經活化之T細胞以達成移植耐受。本文中所述之組合物及方法特別適用於預防及治療GVHD及自體免疫疾病。本文中所揭示之方法及組合物亦可用於降低接受同種異體移植之人類患者中移植失敗的風險。較佳的個體為人類。所投與的抗體、抗體-藥物共軛物或配體-藥物共軛物的量應足夠抑制增進GVHD或自體免疫疾病之細胞，例如，經活化之T細胞。治療有效劑量之確定係在該技術專業者的能力範圍內，然而，作為一實例，在本文中所述之使用全身投與抗體以治療GHVD或自體免疫疾病之方法之實施例中，有效人類劑量將在0.1-150 mg/kg範圍內(例如，5 mg/kg、10 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg、75 mg/kg、100 mg/kg、150 mg/kg等)。投藥途徑會影響建議劑量。包含重複全身劑量以維持有效水平，例如，衰減或抑制GVHD或自體免疫疾病，根據所採用的投藥模式而定。 抗體、抗體-藥物共軛物或配體-藥物共軛物可在移植細胞或實質器官至患者之前、同時或之後投與有需要的人類患者。在一個實施例中，抗CD137 ADC係在移植細胞或實質器官前(例如，3天、2天、12小時)投與有需要的人類患者。在一個實施例中，抗CD137 ADC係在移植細胞或實質器官後(例如，1天、2天、3天或4天)投與有需要的人類患者。單一劑量之抗CD137 ADC可在移植細胞或器官的同時、之前或之後對人類患者投與，其中該單一劑量係足以治療或預防GVHD或移植失敗。 抗CD137 ADC可用作用於促進移植(包括同種異體移植)之接受度之傳統藥劑(例如，化療劑及/或放射劑)之替代。一般而言，傳統藥劑降低患者的免疫反應以促進所移植細胞或器官之移植及接受度。本文中所述之方法及組合物提供更具選擇性之療法，其允許患者的免疫系統大部分保持完整，同時靶向及耗盡表現CD137之經活化之T細胞。因此，本文中所揭示之抗CD137 ADC選擇性耗盡經活化之T細胞之能力提供在移植情況下優於傳統療法之有利療法，特定言之，因為可靶向及耗盡同種異體活化之免疫細胞以達成細胞或實質器官之成功移植。 本文中所揭示之方法及組合物可用於預防或治療移植失敗。一般而言，移植失敗或移植排斥(包括在同種異體造血幹細胞移植後的失敗)可表現為缺乏供者細胞之初始移植，或在初始移植後喪失供者細胞(欲回顧，請參見Mattsson等人(2008) Biol Blood Marrow Transplant. 14(Suppl 1):165–170)。本文中所揭示之組合物及方法可用於在其中移植失敗係令人擔憂之移植情況下(例如，其中人類患者處在於移植實質器官或細胞後發展出移植失敗的風險中的情況下，特定言之，在所移植的細胞或器官係同種異體的情況下)耗盡表現CD137之經活化之T細胞。 在一個實施例中，該抗CD137抗體、抗體-藥物共軛物或配體-藥物共軛物係藉由使該等細胞、移植物或實質器官與該抗CD137抗體、抗體-藥物共軛物或配體-藥物共軛物在移植該等細胞、移植物或器官至人類患者之前接觸，而用於耗盡表現CD137之供者細胞，例如，表現CD137之經活化之T細胞。在一個實施例中，該等細胞、移植物或器官係同種異體。 在利用當前療法移植後，GVHD的風險仍很高。本文中所揭示之方法及組合物可用於抑制人類患者中之移植物抗宿主疾病(GVHD)。該等抗CD137 ADC可用於選擇性靶向將接受移植(諸如幹細胞移植)之患者中之經活化之T細胞。如本文中所述之抗CD137 ADC亦可藉由靶向及耗盡將要或已經接受移植(諸如(但不限於)HSC移植)之人類患者中之CD137陽性細胞，而用於降低GVHD之風險。在某些實施例中，本文中所揭示之組合物及方法係用於在患者中於移植療法(例如，同種異體HSC)後出現GVHD的症狀之前治療GVHD。 本文中所述之方法亦可用於預防宿主抗移植物(HvG)反應。抗CD137-ADC亦可用作免疫抑制劑以預防宿主抗移植物(HvG)反應，藉此預防或降低同種異體移植失敗之風險。於處在HvG反應風險中的患者中使用抗CD137 ADC將以更大程度之HLA-失配實現供者細胞之移植。其他用途包括實質器官移植之耐受誘導，其中宿主抗移植物反應係藉由CD137-ADC預防或減弱。此等將包括在利用或不利用造血幹細胞移植下得到的實質器官移植物，包括其中該器官係源自非人類且/或經基因改造之異體移植。 在一個實施例中，抗CD137-ADC係用於在使用兩種供者之同種異體移植的情況下的以預防移植物抗移植物(GvG)。實例包括在成年及兒童族患者中使用2種臍帶血幹細胞供者。隨著兩種幹細胞源成功地植入，GvG之預防將實現更快速的移植後造血(例如嗜中性白血球及血小板)重建。 在一些實施例中，該移植係同種異體的。在一些實施例中，該移植係自體的。 在一些實施例中，該移植為骨髓移植、周邊血液移植或臍帶血移植。 在一些實施例中，該移植包含造血細胞(例如，造血幹細胞)。 在本文中所述之實施例中之任一者中，該移植可為任何實質器官或皮膚移植。在一些實施例中，該移植係選自由腎臟移植、心臟移植、肝臟移植、胰臟移植、肺移植、腸移植及皮膚移植組成之群。 本文中所述之方法可用於治療多發性硬化症(MS)。MS為中樞神經系統之破壞性自體免疫發炎性疾病。廣為人所接受的是，中樞神經系統(CNS)之損傷係歸因於針對髓鞘中(自體)抗原之自體免疫攻擊的結果。造成MS中組織損傷結果的機制涉及活化自體反應性T細胞，該等細胞攻擊髓鞘中之蛋白質。個體在15歲至50歲間常會經歷第一征兆。受影響的個體遭遇幾回發炎性脫髓鞘而產生疾病之惡化—恢復之經典病程。 本文中所述之方法亦可用於治療人類全身性紅斑狼瘡(SLE)。SLE(或紅斑狼瘡)係特徵為產生抗自體抗原之自體抗體之全身性慢性自體免疫疾病。自體反應性B細胞係藉由自體抗原(包括抗體至雙股DNA、核蛋白抗原及核糖核蛋白)驅動。促進B細胞耐受喪失及驅動自體抗體產生之因素尚不知曉。全身性紅斑狼瘡可影響身體之幾乎任何器官或系統。全身性紅斑狼瘡可包括症狀(若有的話)不明顯(「緩解」)的時期及疾病變得更具活性(「發紅」)情況下的其他時間。 本文中所述之方法亦可用於治療類風濕性關節炎(RA)。RA為在初期時攻擊滑膜(一種內襯於關節間的腔內並分泌滑液之結締組織膜)之全身性自體免疫疾病。雖然RA的病因尚不知曉，但感染、遺傳及激素因素可導致RA。RA與異常免疫性相關聯，因為罹患RA的患者之關節嚴重滲入白血球(諸如巨噬細胞及樹突細胞)及T及B細胞。該疾病可發生在任何年齡，但疾病發作之峰值發病率在25歲與55歲之間。發病率隨著年齡而增加。疾病之發作通常係逐漸的，疲勞、晨間僵硬持續超過一小時、分散性肌肉疼痛、食慾喪失及無力。最終，在不活動後，出現關節疼痛，伴隨關節暖和、腫脹、壓痛及僵硬。 本文中所述之方法亦可用於治療發炎性腸病(IBD)。IBD之表現症狀包括潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、淋巴球性結腸炎及膠原性結腸炎。IBD為胃腸道之自發復發、免疫介導之疾病，其特徵係黏膜免疫系統之無法控制之發炎及持續性活化。據信CD4 T細胞在人類IBD之病理中發揮關鍵作用，因為其流入發炎黏膜中。 本文中所述之方法尤其可用於治療牛皮癬。牛皮癬為特徵係紅斑、鱗斑、凸斑之慢性發炎性皮膚疾病。牛皮癬由T細胞介導及細胞激素濃度之相關增加導致增加之細胞分裂及異常分化。牛皮癬為不同嚴重度之慢性復發性皮膚病症且亦與嚴重共病症(包括牛皮癬性關節炎、抑鬱、惡性病、代謝症候群、心血管死亡率及致病率及自體免疫疾病(諸如發炎性腸病(IBD)))相關聯。 本文中所述之方法可用於治療1型糖尿病。1型糖尿病為人類(包括相對其年齡及身高無過重之幼年發作患者)之代謝疾病，該疾病通常在30歲前的早年迅速發作，然而，1型糖尿病可在任何年齡發生。1型糖尿病被認為係自體免疫病原學疾病。已指出CD4及CD8 T細胞係對β細胞(產生胰島素之細胞)造成損傷之病原體。 本文中所述之方法亦可用於治療其他自體免疫疾病，包括(但不限於)急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病(Addison's disease)、普禿、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群(APS)、再生障礙性貧血、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性內耳病(AIED)、自體免疫性淋巴增生性症候群(ALPS)、自體免疫性卵巢炎、巴洛病(Balo disease)、貝西氏病(Behcet's disease)、類天庖瘡、心肌病、恰加斯病(Chagas' disease)、慢性疲勞免疫障礙症候群(CFIDS)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病、克羅恩氏病、疤痕性類天疱疹(cicatrical pemphigoid)、乳糜瀉-疱疹樣皮炎、冷凝集素病、CREST症候群、德高斯氏病(Degos disease)、圓盤樣紅斑(discoid lupus)、自主神經失調症、子宮內膜異位症、原發性混合型冷球蛋白血症、纖維肌痛症-纖維肌炎、古巴士德氏症候群(Goodpasture' s syndrome)、格雷夫斯病(Grave's disease)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)(GBS)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、化膿性汗腺炎、特發性及/或急性血小板減少紫斑症、特發性肺纖維化、IgA神經病變、間質性膀胱炎、幼年型關節炎、川崎症(Kawasaki's disease)、扁平苔蘚、萊姆病(Lyme disease)、梅尼埃病(Meniere disease)、混合性結締組織病(MCTD)、重症肌無力症、神經性肌強直、眼陣攣肌陣攣症候群(OMS)、視神經炎、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、尋常型天疱瘡、惡性貧血、多軟骨炎、多發性肌炎及皮肌炎、原發性膽汁性肝硬化、結節性多動脈炎、多腺體症候群、風濕性多肌痛、原發性低免疫球蛋白血症(primary agammaglobulinemia)、雷諾現象(Raynaud phenomenon)、雷德氏症候群(Reiter's syndrome)、風濕熱、類肉瘤病、硬皮病、修格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、僵人症候群、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎(亦稱為「巨細胞動脈炎」)、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、血管炎、白斑病、外陰疼痛(「外陰前庭炎」)及韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)。 本文中所述之組合物及方法可用於治療多種疾病，包括(但不限於)非惡性血紅素病(例如，選自由鐮狀細胞貧血、地中海貧血、范可尼貧血及偉-爾二氏症候群組成之群之血紅素病)。另外或或者，本文中所述之組合物及方法可用於治療免疫缺陷，諸如先天性免疫缺陷。另外或或者，本文中所述之組合物及方法可用於治療後天性免疫缺陷(例如，選自由HIV及AIDS組成之群之後天性免疫缺陷)。本文中所述之組合物及方法可用於治療代謝疾病(例如，選自由肝醣貯積病、黏多醣症、高歇氏病(Gaucher's Disease)、胡爾勒氏症(Hurlers Disease)、神經鞘脂病及異染性腦白質萎縮組成之群之代謝疾病)。另外或或者，本文中所述之組合物及方法可用於治療惡性病，諸如血液癌(例如，白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤及脊髓發育不良症候群)、及其他癌症(包括神經母細胞瘤)。 可藉由投與本文中所述之組合物及方法治療之其他疾病包括腺苷脫胺酶缺乏症及重度聯合免疫缺陷、超免疫球蛋白M症候群、闕東二氏症候群、遺傳性淋巴組織細胞瘤病、骨硬化症、成骨不全、貯積病、重度地中海貧血、全身性硬化症、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症及幼年型類風濕性關節炎。 實例 以下實例係經提出以為熟習此項技術者提供可如何使用、製備及評估本文中所述之組合物及方法之描述，及意欲僅例示本發明而無意限制被發明者視作其發明之範疇。 實例1.對人類患者投與抗CD137抗體或ADC以準備造血幹細胞移植療法 根據本文中所述之方法，熟習此項技術之醫師可對人類患者投與能夠結合CD137之抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性配體，諸如本文中所述之抗CD137抗體。該抗體、其片段、ADC或可溶性配體可共價共軛至毒素(諸如本文中所述或相關技術中已知之細胞毒性分子)或Fc域。例如，抗CD137抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性配體可共價共軛至細胞毒素，諸如微管結合劑、美登素、類美登素、毒傘毒素、假單胞菌外毒素A、deBouganin、白喉毒素(諸如α-瓢菌素、皂草毒蛋白、奧瑞司他汀、蒽環黴素、卡奇黴素、伊立諾替康、SN-38、多卡米星、吡咯并苯并二氮呯、吡咯并苯并二氮呯二聚物、吲哚啉并苯并二氮呯及吲哚啉并苯并二氮呯二聚物)或其變體。 此共軛可使用本文中所述或相關技術中已知之共價鍵形成技術進行。抗體、其抗原結合片段或藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可於隨後在移植外源造血幹細胞(諸如同種異體造血幹細胞)至患者之前例如藉由靜脈內投與而投與患者。 抗CD137抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在造血幹細胞移植療法的同時、之前或之後以足夠使宿主反應性T細胞數量減少(例如)10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多的量投與。供者T細胞計數之減少可使用相關技術中已知之習知技術(諸如藉由抽自患者的血樣中表現特徵性造血細胞表面抗原之細胞之FACS分析)來監測。例如，熟習此項技術之醫師可自患者在不同時間點抽取血樣及藉由使用結合至供者T細胞抗原之抗體進行FACS分析以說明樣本中T細胞之相對濃度來確定供者CD137+ T細胞減少之程度。 抗CD137抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可以包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑(諸如黏度調節劑)之水溶液形式投與患者。該水溶液可使用本文中所述或相關技術中已知之技術滅菌。該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在投與造血幹細胞移植物至患者之前以例如0.001 mg/kg至100 mg/kg之劑量投與該患者。該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在最佳地促進外源造血幹細胞之移植的時間，例如在投與外源造血幹細胞移植物之前1小時至7天(例如，1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、2天、3天、4天、5天、6天或7天)或更長時間投與患者。例如，該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在移植前約3天投與。或者，該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在最佳地促進外源造血幹細胞之移植的時間(例如在投與外源造血幹細胞移植物的同時)投與患者。另外，該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在最佳地促進外源造血幹細胞之移植的時間，例如，投與外源造血幹細胞移植物之後1小時至10天(例如，1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天)或更長時間投與患者。例如，該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在移植後約3至4天投與。患者之血漿中之抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物之量可藉由相關技術中已知之方法定量以確定抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物之濃度何時達到其最大值。 該患者可隨後諸如自投與抗體或其抗原結合片段或藥物-抗體共軛物的同一醫師或自另一醫師接受輸注(例如，靜脈內輸注)外源造血幹細胞。該醫師可例如以1 x 103 至1 x 109 CD34+ 個細胞/kg之劑量對該患者投與自體、同基因或同種異體造血幹細胞之輸注。該醫師可例如藉由在投與移植物後自患者抽取血樣及確定造血幹細胞或造血細胞系細胞(諸如巨核細胞、血栓細胞、血小板、紅血球、肥大細胞、成肌細胞、嗜鹼性白血球、嗜中性白血球、嗜酸性白血球、小神經膠質細胞、粒細胞、單核細胞、破骨細胞、抗原呈現細胞、巨噬細胞、樹突細胞、自然殺手細胞、T細胞及B細胞)之濃度之增加來監測造血幹細胞移植物之移植。此分析可在造血幹細胞移植療法後例如1小時至6個月或更長時間(例如，1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週或更長時間)進行。在移植療法後造血幹細胞或造血細胞系細胞之濃度相對在移植療法前對應細胞類型之濃度增加(例如，增加1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、500%或更大)之發現指出抗CD137抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物之治療成功地促進所移植造血幹細胞移植物之移植。 實例2.藉由噬菌體展示產生抗CD137抗體 併與本文中所述之組合物及方法使用的抗CD137抗體之體外演化之示例性方法係噬菌體展示。噬菌體展示庫可藉由在抗體或抗體樣骨架之類似區域(例如，10 Fn3域之BC、CD及DE回環)之CDR之編碼序列中進行一系列經設計之突變或變化來建立。引入此等突變的模板抗體編碼序列可為例如天然人類生殖系序列。此等突變可使用相關技術中已知的標準突變技術進行。各突變序列因此編碼對應於模板之抗體以得到一或多種胺基酸變化。反轉錄病毒及噬菌體展示載體可使用相關技術中已知的標準載體建構技術改造。P3噬菌體展示載體可併與相容性蛋白質表現載體用於產生用於抗體多樣化之噬菌體展示載體。 經突變之DNA提供序列多樣性，及各轉形體噬菌體展示一種藉由DNA編碼之初始模板胺基酸序列之變體，導致噬菌體群落(庫)展示大量的不同但結構相關之胺基酸序列。由於抗體超變區之明確限定的結構，預期在噬菌體展示篩選中引入的胺基酸變化會改變結合肽或域之結合性質而不顯著改變其整體分子結構。 在一種典型篩選中，噬菌體庫可與CD137或其抗原決定基接觸並允許與CD137或其抗原決定基結合。為有利於黏合劑與非黏合劑之分離，簡便地將標靶固定於固體載體上。具有CD137-結合基團之噬菌體可與固體載體上的標靶形成複合物，而非結合噬菌體留在溶液中且可用過量的緩衝液洗去。然後可藉由使緩衝液變為極限pH (pH 2至pH 10)，改變緩衝液之離子強度，添加變性劑，或其他已知方法，自標靶釋放經結合之噬菌體。 然後，可藉由感染細菌細胞擴增所回收的噬菌體，及該篩選過程可用現於非結合抗體中耗盡但富含於與CD137結合之抗體之新庫重複。甚至很少的結合噬菌體之回收係即足以擴增噬菌體以供後續迭代篩選。在幾輪篩選後，藉由習知方法確定編碼衍生自結合池中所選噬菌體純系之抗體或其抗原結合片段之基因序列，因此顯示賦予噬菌體對標靶之結合親和性之肽序列。在淘選(panning)過程期間，群體之序列多樣性隨著每一輪篩選減少，直到留下所需肽結合抗體。該等序列可會聚於少數相關抗體或其抗原結合片段。每一輪篩選所回收的噬菌體數量之增加指示在篩選中庫已發生會聚。 實例3.產生人類化抗CD137抗體 與CD137結合之非人類抗體可例如根據以下程序人類化。一致人類抗體重鏈及輕鏈序列係相關技術中已知(參見，例如，「VBASE」 human germline sequence database；Kabat等人Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，美國衛生及公共服務部(U.S. Department of Health and Human Services)，NIH公開案第91 -3242號，1991；Tomlinson等人，J. Mol.Biol.227:776-798，1992；及Cox等人Eur.J. Immunol.24:827- 836，1994，各案之揭示內容係以引用之方式併入本文中，因為其涉及一致人類抗體重鏈及輕鏈序列。使用已確立的程序，熟習此項技術者可識別一致抗體序列之可變域框架殘基及CDR(例如，藉由序列比對)。一致人類抗體之重鏈及/或輕鏈可變域之一或多個CDR可改由與CD137結合之非人類抗體之一或多個對應之CDR替代以產生人類化抗體。此CDR交換可使用本文中所述或相關技術中已知之基因編輯技術進行。 一致人類抗體之可變域之一個實例包含重鏈可變域EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAMS WVRQAPGKGLEWVAVISENGSDTYYADSVKG RFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGGAVSYFDVW GQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 21)及輕鏈可變域DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSSYLAW YQQKPGKAPKLLIYAASSLES GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSLPYT FGQGTKVEIKRT(SEQ ID NO: 22)，於美國專利第6,054,297號中識別出，該案之揭示內容係以引用之方式併入本文中，因為其涉及人類抗體一致序列。上述序列中之CDR以粗體顯示。 為產生人類化抗體，技術者可重組表現編碼其中一或多個可變區CDR已改由與CD137結合之非人類抗體之一或多個可變區CDR序列置換之上述一致序列之多核苷酸。因抗體對CD137之親和力主要藉由CDR序列決定，預期所得人類化抗體展示與衍生得人類化抗體之非人類化抗體約相等之對CD137之親和力。確定抗體對標靶抗原之親和力之方法尤其包括(例如)本文中所述及相關技術中已知之基於ELISA之技術、及表面電漿共振、螢光各向異性及等溫滴定量熱法。 實例4.對處在GVHD風險中或罹患GVHD的人類患者投與抗CD137抗體或ADC 根據本文中所揭示之方法，熟習此項技術之醫師可對人類患者投與能夠結合CD137之抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性配體，諸如本文中所述之抗CD137抗體或ADC。該抗體、其片段、ADC或可溶性配體可共價共軛至毒素(諸如本文中所述或相關技術中已知之細胞毒性分子)或Fc域。例如，抗CD137抗體、其抗原結合片段或可溶性配體可共價共軛至細胞毒素，諸如微管結合劑、美登素、類美登素、毒傘毒素、假單胞菌外毒素A、deBouganin、白喉毒素(諸如α-瓢菌素、皂草毒蛋白、奧瑞司他汀、蒽環黴素、卡奇黴素、伊立諾替康、SN-38、多卡米星、吡咯并苯并二氮呯、吡咯并苯并二氮呯二聚物、吲哚啉并苯并二氮呯及吲哚啉并苯并二氮呯二聚物)或其變體。 此共軛可使用本文中所述或相關技術中已知之共價鍵形成技術進行。該抗體、其抗原結合片段、或藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可隨後藉由(例如)靜脈內投與而投與處在GVHD風險中的患者。該抗體、其抗原結合片段、或藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可隨後藉由(例如)靜脈內投與而投與罹患GVHD之患者。例如，該抗體、其抗原結合片段、或藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在移植外源造血幹細胞(諸如同種異體造血幹細胞)的同時、之前或之後投與患者。 抗CD137抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在造血幹細胞移植療法後以足夠使宿主反應性T細胞數量減少(例如，減少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多)的量投與。供者T細胞計數之減少可使用相關技術中已知之習知技術(諸如藉由抽自患者的血樣中表現特徵性造血細胞表面抗原之細胞之FACS分析)來監測。例如，熟習此項技術之醫師可自患者在不同時間點抽取血樣及藉由使用結合至供者T細胞抗原之抗體進行FACS分析以說明樣本中T細胞之相對濃度來確定供者CD137+ T細胞減少之程度。 抗CD137抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可以包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑(諸如黏度調節劑)之水溶液形式投與患者。該水溶液可使用本文中所述或相關技術中已知之技術滅菌。該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在投與造血幹細胞移植物至患者之前以例如0.001 mg/kg至100 mg/kg之劑量投與該患者。該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在最佳地促進GVHD之預防及治療的時間，例如，投與外源造血幹細胞移植物之前1小時至7天(例如，1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、2天、3天、4天、5天、6天或7天)或更長時間投與患者。例如，該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在移植前約3天投與。或者，該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在最佳地促進外源造血幹細胞之移植的時間(例如在投與外源造血幹細胞移植物的同時)投與患者。另外，該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在最佳地促進外源造血幹細胞之移植的時間，例如，投與外源造血幹細胞移植物之後1小時至10天(例如，1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天)或更長時間投與患者。例如，該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在移植後約3至4天投與。患者之血漿中之抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物之量可藉由相關技術中已知之方法定量以確定抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物之濃度何時達到其最大值。 該患者可隨後諸如自投與抗體或其抗原結合片段或藥物-抗體共軛物的同一醫師、或自另一醫師接受輸注(例如，靜脈內輸注)外源造血幹細胞。該醫師可例如以1 x 103 至1 x 109 CD34+ 個細胞/kg之劑量對該患者投與自體或同種異體造血幹細胞之輸注。 熟習此項技術之醫師可評估在對人類患者投與能夠結合CD137之抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性配體(諸如本文中所述之抗CD137抗體)後GVHD之臨床表現症狀。 實例5.對由於造血幹細胞移植而發展出自體免疫疾病的人類患者投與抗CD137抗體或ADC 根據本文中所述之方法，熟習此項技術之醫師可對人類患者投與能夠結合CD137之抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性配體，諸如本文中所述之抗CD137抗體或ADC。該抗體、其片段或可溶性配體可共價共軛至毒素(諸如本文中所述或相關技術中已知之細胞毒性分子)或Fc域。例如，抗CD137抗體、其抗原結合片段或可溶性配體可共價共軛至細胞毒素，諸如微管結合劑、美登素、類美登素、毒傘毒素、假單胞菌外毒素A、deBouganin、白喉毒素(諸如α-瓢菌素、皂草毒蛋白、奧瑞司他汀、蒽環黴素、卡奇黴素、伊立諾替康、SN-38、多卡米星、吡咯并苯并二氮呯、吡咯并苯并二氮呯二聚物、吲哚啉并苯并二氮呯及吲哚啉并苯并二氮呯二聚物)或其變體。 此共軛可使用本文中所述或相關技術中已知之共價鍵形成技術進行。該抗體、其抗原結合片段、或藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可隨後藉由(例如)靜脈內投與而投與處在自體免疫疾病(例如，多發性硬化癥、類風濕性關節炎、腸道疾病、牛皮癬、狼瘡及1型糖尿病)風險中的患者。例如，該抗體、其抗原結合片段、或藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可投與罹患在移植外源造血幹細胞(諸如自體或同種異體造血幹細胞)後發展出自體免疫疾病的患者。 抗CD137抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在造血幹細胞移植療法之前以足夠使宿主反應性淋巴細胞數量減少(例如，減少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多)的量投與。供者淋巴細胞計數之減少可使用相關技術中已知之習知技術(諸如藉由抽自患者的血樣中表現特徵性造血細胞表面抗原之細胞之FACS分析)來監測。例如，熟習此項技術之醫師可自患者在不同時間點抽取血樣及藉由使用結合至T細胞抗原之抗體進行FACS分析以說明樣本中T細胞之相對濃度來確定CD137+ T細胞減少之程度。抗自體免疫疾病之效力可藉由相關技術中已知的分析(例如，血清樣本之自體抗體反應之測定、及回應於自體抗原之T細胞之增殖)測定。 抗CD137抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可以包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑(諸如黏度調節劑)之水溶液形式投與患者。該水溶液可使用本文中所述或相關技術中已知之技術滅菌。該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在投與造血幹細胞移植物至患者之前以例如0.001 mg/kg至100 mg/kg之劑量投與該患者。該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在最佳地促進自體免疫疾病之預防及治療的時間，例如，投與外源造血幹細胞移植物之前1小時至7天(例如，1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、2天、3天、4天、5天、6天或7天)或更長時間投與患者。例如，該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在移植前約3天投與。或者，該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在最佳地促進外源造血幹細胞之移植的時間(例如在投與外源造血幹細胞移植物的同時)投與患者。另外，該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在最佳地促進外源造血幹細胞之移植的時間，例如，投與外源造血幹細胞移植物之後1小時至10天(例如，1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天)或更長時間投與患者。例如，該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在移植後約3至4天投與。患者之血漿中之抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物之量可藉由相關技術中已知之方法定量以確定抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物之濃度何時達到其最大值。 該患者可隨後諸如自投與抗體或其抗原結合片段或藥物-抗體共軛物的同一醫師或自另一醫師接受輸注(例如，靜脈內輸注)外源造血幹細胞。該醫師可例如以1 x 103 至1 x 109 CD34+ 個細胞/kg之劑量對該患者投與自體或同種異體造血幹細胞之輸注。 熟習此項技術之醫師可評估在對人類患者投與能夠結合CD137之抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性配體(諸如本文中所述之抗CD137抗體或ADC)後自體免疫疾病之臨床表現症狀。 實例6.對處在自體免疫疾病風險中或罹患自體免疫疾病的人類患者投與抗CD137抗體 根據本文中所述之方法，熟習此項技術之醫師可對人類患者投與能夠結合CD137之抗體、其抗原結合片段、ADC或可溶性配體，諸如本文中所述之抗CD137抗體或ADC。該抗體、其片段或可溶性配體可共價共軛至毒素(諸如本文中所述或相關技術中已知之細胞毒性分子)或Fc域。 此共軛可使用本文中所述或相關技術中已知之共價鍵形成技術進行。該抗體、其抗原結合片段、或藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可隨後藉由(例如)靜脈內投與而投與處在自體免疫疾病(例如，多發性硬化症、類風濕性關節炎、腸道疾病、牛皮癬、狼瘡及1型糖尿病)風險中的患者。該抗體、其抗原結合片段、或藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可隨後藉由(例如)靜脈內投與而投與罹患自體免疫疾病(例如，多發性硬化症、類風濕性關節炎、腸道疾病、牛皮癬、狼瘡及第1型糖尿病)的患者。 該抗CD137抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可以足夠使宿主反應性淋巴細胞數量減少(例如，減少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多)的量投與。供者淋巴細胞計數之減少可使用相關技術中已知之習知技術(諸如藉由抽自患者的血樣中表現特徵性造血細胞表面抗原之細胞之FACS分析)來監測。例如，熟習此項技術之醫師可自患者在不同時間點抽取血樣及藉由使用結合至T細胞抗原之抗體進行FACS分析以說明樣本中T細胞之相對濃度來確定CD137+ T細胞減少之程度。抗自體免疫疾病之效力可藉由相關技術中已知的分析(例如，血清樣本之自體抗體反應之測定、及回應於自體抗原之T細胞之增殖)測定。 該抗CD137抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可以包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑(諸如黏度調節劑)之水溶液形式投與患者。該水溶液可使用本文中所述或相關技術中已知之技術滅菌。該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在投與造血幹細胞移植物至患者之前以例如0.001 mg/kg至100 mg/kg之劑量投與該患者。該抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物可在最佳地促進自體免疫疾病之預防及治療的時間投與患者。患者之血漿中之抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物之量可藉由相關技術中已知之方法定量以確定抗體、其抗原結合片段、藥物-抗體共軛物或藥物-配體共軛物之濃度何時達到其最大值。 熟習此項技術之醫師可評估在對人類患者投與能夠結合CD137之抗體、其抗原結合片段或可溶性配體(諸如本文中所述之抗CD137抗體或ADC)後自體免疫疾病之臨床表現症狀。 實例7.體外細胞株結合分析 將特徵係hCD137之穩定、過度表現之Jurkat細胞(即，永生化人類T淋巴細胞株)以20,000個細胞/孔接種及在4℃下利用初級鼠類抗CD137抗體BBK2(BBK2-mIgG1)之滴定染色4小時。在4℃下添加恆定量的二級抗小鼠AF488染色30分鐘。在洗滌後，在流式細胞儀上運行板及基於AF488通道中之幾何平均螢光強度確定BBK2-mIgG1(及陰性對照，即，mIgG1)之結合。此等分析之結果提供於圖1A及B中。 如圖1A及1B中所顯示，鼠類BBK2抗體結合至人類T細胞(即CD137表現Jurkat細胞)，EC50 = 35 pM。 實例8.使用體外T細胞殺死分析進行抗CD137-瓢菌素抗體藥物共軛物(ADC)之體外分析 使凍存反向篩選之初級人類T細胞解凍及用0.5:1之珠粒:細胞比之抗CD3/抗CD28珠粒(Invitrogen)刺激。在分析開始之時，將2e4個T細胞接種於384孔板的每一孔中及將ADC以介於0.003 nm與30 nm之間的各種濃度添加至該等孔中，接著放入具有37℃及5% CO2 之培養器。於培養4天後，藉由流式細胞儀分析該等細胞。用活力標記物Live/Dead Yellow(Invitrogen)染色細胞及在體積流式細胞儀上運行。藉由FSC對SSC確定活的經活化之細胞(圖2A)及活的未活化之細胞(圖2B)的數量。共軛至瓢菌素之非特異性人類IgG (hIgG-瓢菌素)充作陰性對照。因此，將對照與兩種不同ADC進行比較：1)共軛至瓢菌素之嵌合抗CD137抗體BBK2(CD137-瓢菌素)；及2)包含對共軛至瓢菌素之T-細胞抗原(抗T細胞-瓢菌素)具特異性之抗體之ADC。該抗T細胞-瓢菌素ADC充作陽性對照，因為預期其結合經活化及未活化之T細胞並殺死。 如圖2A及2B中所顯示，抗CD137-瓢菌素ADC(即，「CD137-瓢菌素」)特異性殺死經活化之T細胞且不會明顯地殺死未活化(休眠狀態，穩態)之T細胞。此外，陽性對照(即，「抗T細胞-瓢菌素」ADC)(其為特異性靶向經活化及未活化之T細胞之ADC)殺死經活化及未活化之T細胞。 實例9.使用異體GVHD小鼠模型分析GVHD之預防 使用異體GVHD小鼠模型在體外評估抗CD137-瓢菌素ADC防止GVHD形成或出現之能力。對雌性6-8週大的NSG小鼠照射(200cGy)及在第二天移植6 x 106 個人類周邊血液單核細胞(PBMCs)以建立GVHD小鼠模型。一天後，對動物投與(在3 mg/kg下)抗CD137-瓢菌素ADC(即，「CD137-瓢菌素」)或各種對照試劑(即，僅緩衝液(「PBS」)、抗CD137抗體(「裸CD137」)或對CD137無特異性之基於瓢菌素之ADC(「同型瓢菌素」))。在該實例中呈ADC形式使用及用作裸抗體之抗CD137抗體為嵌合BBK2。 給藥後針對GVHD之征兆及/或減少之身體狀況(包括(但不限於)弓背姿勢、翹毛(ruffled fur)、體重減輕及/或活動受限)每天緊密跟著動物。將具有嚴重身體狀況問題之動物或彼等顯示體重減輕＞20%之動物殺死並分析其組織中之人類細胞。用抗體混合物(包含hCD45、mCD45、hCD3及hCD137抗體)染色小鼠之周邊血液及脾臟，使紅血球細胞溶解，及藉由流式細胞儀分析。血液中之人類T細胞數定義為hCD45+CD3+及標準至輸入血液體積。隨治療後的天數而變化之存活百分比係提供於圖3中。隨移植後的天數而變化之周邊血液中之人類T細胞數係提供於圖4中。 如圖3中所證實，經單一劑量之抗CD137-瓢菌素ADC(「CD137-瓢菌素」)治療之動物顯示甚至在移植後的80天時GVHD基本上完全得以預防，而經對照(即，PBS、抗CD137抗體(裸)及同型瓢菌素)治療之動物在移植後11天至13天內全部死亡。此等結果亦指示抗CD137-瓢菌素ADC在所有動物均具有良好耐受性及單一劑量之抗CD137-瓢菌素ADC係足以完全預防GVHD(與需要多種劑量相反)。如圖4中所證實，在移植於經抗CD137-瓢菌素處理之小鼠中後至少70天的時間，在小鼠之周邊血液中未偵測到人類T細胞，而經對照處理之動物之特徵係在移植後的幾天可於小鼠周邊血液偵測到人類T細胞，此指示在經對照處理之小鼠中發展出GVHD。 實例10. hNSG-SGM3小鼠模型中之移植率及穩態T細胞耗盡之測定 藉由流式細胞儀，使用hCD45、mCD45、hCD3及hCD137抗體，評估雌性人類化NSG-SGM3小鼠之周邊血液中之基線人類造血細胞(總體及T-細胞)移植率。將小鼠隨機分組及然後用CD137-瓢菌素ADC(嵌合BBK2-瓢菌素ADC)、同型瓢菌素ADC或抗-T細胞瓢菌素ADC(均在3 mg/kg之劑量下)處理。在處理後第5天、第9天、第14天、第22天及第27天測定小鼠周邊中之移植物及T細胞之耗盡(圖5A及5B)。將周邊血液染色以評估嵌合體(chimerism)及T細胞數之變化。使等效量之血液流於體積流式細胞儀上及基於事件數量確定絕對計數。將移植物及T細胞數之減少標準化至基線值。 圖5A及5B中之結果指示在此小鼠模型中抗CD137-瓢菌素ADC具有良好耐受性。另外，移植物及T細胞分布(在標準化至基線後)保持接近基線水平，經抗CD137-瓢菌素ADC處理之小鼠之移植物及T細胞分布發生中度至瞬態之減小。此等數據指示穩態人類化NSG小鼠中一般而言不存在T細胞之耗盡，此指示經抗CD137-瓢菌素ADC處理之小鼠中因為大多數T細胞未耗盡而可保持免疫功能。相反地，經特異性靶向替代性T細胞標記物之ADC(「抗-T細胞-瓢菌素」)處理之小鼠證實移植物及T細胞數完全消融。 描述於上述實例中之嵌合BBK2之重鏈及輕鏈胺基酸序列分別以SEQ ID NO:23及24描述。 其他實施例 本說明書中所述之所有公開案、專利案及專利申請案係藉由引用之方式併入本文，其程度如同各單一公開案及專利申請案明確地及單個地表明通過引用之方式併入般。 雖然已結合本發明之特定實施例描述本發明，但應明瞭本發明可進行進一步的修改及本申請案意欲涵蓋本發明之一般而言遵循本發明原理之任何變化、用途或改造及包括本發明所屬技術中之已知或常用實務及可應用於上文所述基本特徵，及落在申請專利範圍範疇內之本發明之該等偏離例。 其他實施例在申請專利範圍內。
圖1A及1B圖示描繪包括鼠類BBK2(即，「BBK-mIgG1」)及陰性對照(即，「mIgG1」)與過度表現CD137之Jurkat細胞(即，人類T淋巴細胞株)之體外細胞結合分析之結果。 圖2A及2B圖示描繪包括抗CD137-瓢菌素ADC(即，「CD137-瓢菌素」)及抗T細胞特異性-瓢菌素ADC(即，「抗T細胞-瓢菌素」)與陰性對照(即，「hIgG-瓢菌素」)之比較之體外T細胞殺死分析之結果。該等結果顯示隨ADC濃度(x-軸)而變化之各種ADC之活的經活化之細胞(圖2A)或活的未活化之細胞之數量(圖2B)(y-軸)。 圖3圖示描繪比較抗CD137-瓢菌素ADC相較於對照PBS、抗CD137抗體(裸)及同型瓢菌素在NSG小鼠異體GVHD模型中隨移植後天數(x-軸)而變化之小鼠存活百分比(y-軸)之體內分析之結果。 圖4圖示描繪比較抗CD137-瓢菌素ADC相較於對照PBS、抗CD137抗體(裸)及同型瓢菌素在NSG小鼠異體GVHD模型中隨移植後天數(x-軸)而變化之周邊血液中所偵測到的人類T細胞數(y-軸)之體內分析之結果。 圖5A及5B圖示描繪用於確定抗CD137-瓢菌素ADC在人類化NSG-SGM3小鼠模型(在移植後第5天、第9天、第14天、第22天及第27天測定移植及T細胞分布(frequency))中相較於對照PBS、抗CD137-BBK抗體(裸(naked))、同型瓢菌素及抗T細胞-瓢菌素ADC在NSG小鼠異體GVHD模型中之移植率(圖5A)及T細胞分布(圖5B)之活體內分析之結果。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015

Claims (11)

  1. 一種用於耗盡罹患移植物抗宿主疾病(GVHD)或處在發展出GVHD風險中之人類患者之CD137陽性細胞群之抗體藥物共軛物(ADC)，其中該ADC包含抗體，其結合人類CD137且經該抗體中之半胱胺酸殘基處的連接子共軛至毒傘毒素(amatoxin)，且其中該毒傘毒素係以式(IV)表示：
    Figure 107102127-A0305-02-0129-1
     其中R1為H、OH或ORA；R2為H、OH或ORB；RA及RB，若存在，與其所結合的氧原子共同組合形成5-員雜環烷基；R3為H或RD；R4、R6及R7各獨立為H、OH、ORD或RD；R5為H、OH、ORC、ORD、RC或RD；R8為OH、NH2、ORC、ORD、NHRC或NRCRD；R9為H、OH或ORD；X為-S-、-S(O)-或-SO2-；RC為L-Z； RD為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6雜烯基、C2-C6炔基、C2-C6雜炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；L為C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸雜烯基、C2-C6伸炔基、C2-C6伸雜炔基、伸環烷基、伸雜環烷基、伸芳基、伸雜芳基，或包含二肽；及Z為藉由存於L上之反應性取代基與存於該抗體中之反應性取代基間之偶合反應形成之化學基團，其中該毒傘毒素包含正好一個RC取代基。
  2. 如請求項1之ADC，其中該毒傘毒素為瓢菌素(amanitin)。
  3. 如請求項1之ADC，其中該毒傘毒素係選自由α-瓢菌素、β-瓢菌素、γ-瓢菌素、ε-瓢菌素、鵝膏素(amanin)、三羥毒傘肽醯胺(amaninamide)、鵝膏無毒環肽(amanullin)、羥鵝膏毒肽羧酸(amanullinic acid)及鵝膏無毒環肽原(proamanullin)組成之群。
  4. 如請求項1之ADC，其中該ADC係在該患者接受包含造血幹細胞之同種異體移植之前、同時或之後投與該患者。
  5. 如請求項1之ADC，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含分別具有如SEQ ID NO：25、26及27描述之胺基酸序列之CDR1、CDR2及CDR3，該輕鏈可變區包含分別具有如SEQ ID NO：29、30及31描述之胺基酸序列之CDR1、CDR2及CDR3。
  6. 一種用於治療有需要之人類患者中之移植物抗宿主疾病(GVHD)之抗體藥物共軛物(ADC)，其中該ADC包含抗CD137抗體，其結合人類CD137且經該抗體中之半胱胺酸殘基處的連接子連接至毒傘毒素，且其中該毒傘毒素係以式(IV)表示：
    Figure 107102127-A0305-02-0131-2
     其中R1為H、OH或ORA；R2為H、OH或ORB；RA及RB，若存在，與其所結合的氧原子共同組合形成5-員雜環烷基；R3為H或RD；R4、R6及R7各獨立為H、OH、ORD或RD；R5為H、OH、ORC、ORD、RC或RD；R8為OH、NH2、ORC、ORD、NHRC或NRCRD；R9為H、OH或ORD；X為-S-、-S(O)-或-SO2-；RC為L-Z；RD為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6雜烯基、C2-C6炔 基、C2-C6雜炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；L為C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸雜烯基、C2-C6伸炔基、C2-C6伸雜炔基、伸環烷基、伸雜環烷基、伸芳基、伸雜芳基，或包含二肽；及Z為藉由存於L上之反應性取代基與存於該抗體中之反應性取代基間之偶合反應形成之化學基團，其中該毒傘毒素包含正好一個RC取代基。
  7. 如請求項6之ADC，其中該毒傘毒素為瓢菌素(amanitin)。
  8. 如請求項6之ADC，其中該ADC係在該患者接受包含造血幹細胞之同種異體移植之前、同時或之後投與該患者。
  9. 如請求項6之ADC，其中該抗CD137抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含分別具有如SEQ ID NO：25、26及27描述之胺基酸序列之CDR1、CDR2及CDR3，該輕鏈可變區包含分別具有如SEQ ID NO：29、30及31描述之胺基酸序列之CDR1、CDR2及CDR3。
  10. 一種抗CD137 ADC之用途，其係用於製備用於耗盡已接受同種異體移植之人類患者之同種異體反應性T細胞之藥物，其中該藥物係用於投與該人類患者有效量之抗CD137 ADC從而耗盡同種異體反應性T細胞，其中該抗CD137 ADC包含抗CD137抗體，其經該抗體中之半胱胺酸殘基處的連接子連接至毒傘毒素，其中該抗CD137抗體結合人類CD137，且其中 該毒傘毒素係以式(IV)表示：
    Figure 107102127-A0305-02-0133-3
     其中R1為H、OH或ORA；R2為H、OH或ORB；RA及RB，若存在，與其所結合的氧原子共同組合形成5-員雜環烷基；R3為H或RD；R4、R6及R7各獨立為H、OH、ORD或RD；R5為H、OH、ORC、ORD、RC或RD；R8為OH、NH2、ORC、ORD、NHRC或NRCRD；R9為H、OH或ORD；X為-S-、-S(O)-或-SO2-；RC為L-Z；RD為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6雜烯基、C2-C6炔基、C2-C6雜炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；L為C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸雜烯基、C2-C6伸炔基、C2-C6伸雜炔基、伸環烷基、伸雜環烷基、伸芳基、伸雜芳基，或包含二肽；及 Z為藉由存於L上之反應性取代基與存於該抗體中之反應性取代基間之偶合反應形成之化學基團，其中該毒傘毒素包含正好一個RC取代基。
  11. 如請求項10之用途，其中該移植係選自骨髓移植、周邊血液移植及臍帶血移植組成之群，或該移植包含造血細胞。
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