JP2020506176A - Cd137+細胞の枯渇のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
いくつかの実施形態では、前記移植は造血細胞(例えば、造血幹細胞)を含む。
で表わされ、式(IA)中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、任意に置換された5員のヘテロシクロアルキル基を形成し;R3は、H、RC、またはRDであり;R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり;RCは、−L−Zであり;RDは、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2−C6アルキニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;Lは、任意に置換されたC1−C6アルキレン、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2−C6アルケニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2−C6アルキニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合断片内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり;Amは、RC置換基を1つだけ含む。更に他の実施形態では、前記アマトキシンは、下記式(IB):
で表わされ、式(IB)中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、任意に置換された5員のヘテロシクロアルキル基を形成し;R3は、H、RC、またはRDであり;R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり;RCは、−L−Zであり;RDは、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2−C6アルキニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;Lは、任意に置換されたC1−C6アルキレン、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2−C6アルケニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2−C6アルキニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合断片内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり;Amは、RC置換基を1つだけ含む。
で表わされ、式(IA)中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、任意に置換された5員のヘテロシクロアルキル基を形成し;R3は、H、RC、またはRDであり;R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり;RCは、−L−Zであり;RDは、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2−C6アルキニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;Lは、任意に置換されたC1−C6アルキレン、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2−C6アルケニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2−C6アルキニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合断片内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり;Amは、RC置換基を1つだけ含む。更に別の実施形態では、前記アマトキシンは、下記式(IB):
で表わされ、式(IB)中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、任意に置換された5員のヘテロシクロアルキル基を形成し;R3は、H、RC、またはRDであり;R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり;RCは、−L−Zであり;RDは、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2−C6アルキニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;Lは、任意に置換されたC1−C6アルキレン、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2−C6アルケニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2−C6アルキニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合断片内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり;Amは、RC置換基を1つだけ含む。他の実施形態では、前記RNAポリメラーゼ阻害剤はアマニチンである。更に別の実施形態では、前記アマニチンは、α−アマニチン、β−アマニチン、γ−アマニチン、ε−アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、またはプロアマヌリンである。
本明細書で使用される場合、「約(about)」という用語は、記載されている値の上下10%以内の値を指す。例えば、「約5nM」という用語は、4.5nM〜5.5nMの範囲を示す。
本発明は、CD137(CDw137、TNFRSF9、4−1BB、およびILAとも呼ばれる)に結合可能な抗体、その抗原結合断片、および可溶性リガンドが、GVHDまたは自己免疫疾患を患っているか、または自己免疫疾患のリスクがある患者の造血幹細胞からのGVHDを予防および治療する治療薬として使用され得るという発見に一部基づく。さらに、ヒトCD137LなどのCD137に結合するリガンドは、GVHDを患っているか、またはGVHDのリスクがある患者を予防または治療するための治療薬として使用できることが発見された。可溶性ヒトCD137などのこれらのリガンドは、例えば抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を促進するために、Fcドメインなどのエフェクタードメインに共有結合され得る。
a.アミノ酸配列STYWIS(配列番号1)を有するCDR−H1;
b.アミノ酸配列KIYPGDSYTNYSPSFQG(配列番号2)を有するCDR−H2;
c.アミノ酸配列RGYGIFDY(配列番号3)を有するCDR−H3;
d.アミノ酸配列SGDNIGDQYAH(配列番号4)を有するCDR−L1;
e.アミノ酸配列QDKNRPS(配列番号5)を有するCDR−L2;および
f.アミノ酸配列ATYTGFGSLAV(配列番号6)を有するCDR−L3。
a.アミノ酸配列STYWIS(配列番号1)を有するCDR−H1;
b.アミノ酸配列KIYPGDSYTNYSPSFQG(配列番号2)を有するCDR−H2;
c.アミノ酸配列RGYGIFDY(配列番号3)を有するCDR−H3;
d.アミノ酸配列SGDNIGDQYAH(配列番号4)を有するCDR−L1;
e.アミノ酸配列QDKNRPS(配列番号5)を有するCDR−L2;および
f.アミノ酸配列STYTFVGFTTV(配列番号7)を有するCDR−L3。
a.アミノ酸配列NSYAIS(配列番号8)を有するCDR−H1;
b.アミノ酸配列GIIPGFGTANYAQKFQG(配列番号9)を有するCDR−H2;
c.アミノ酸配列RKNEEDGGFDH(配列番号10)を有するCDR−H3;
d.アミノ酸配列SGDNLGDYYAS(配列番号11)を有するCDR−L1;
e.アミノ酸配列DDSNRPS(配列番号12)を有するCDR−L2;および
f.アミノ酸配列QTWDGTLHFV(配列番号13)を有するCDR−L3。
a.アミノ酸配列SDYYMH(配列番号14)を有するCDR−H1;
b.アミノ酸配列VISGSGSNTYYADSVKG(配列番号15)を有するCDR−H2;
c.アミノ酸配列RLYAQFEGDF(配列番号16)を有するCDR−H3;
d.アミノ酸配列SGDNIGSKYVS(配列番号17)を有するCDR−L1;
e.アミノ酸配列SDSERPS(配列番号18)を有するCDR−L2;および
f.アミノ酸配列QSWDGSISRV(配列番号19)を有するCDR−L3。
CD137に結合可能な分子の抗体、抗体断片、リガンドのライブラリのハイスループットスクリーニングの方法は、例えばGVHDまたは自己免疫疾患の予防および治療に有用な薬剤の同定と親和性の成熟化に使用できる。そのような方法には、とりわけ、ファージディスプレイ、細菌ディスプレイ、酵母ディスプレイ、哺乳動物細胞ディスプレイ、リボソームディスプレイ、mRNAディスプレイ、およびcDNAディスプレイなどの当技術分野で公知のin vitroディスプレイ技術が含まれる。生物学的に関連する分子に結合する抗体、抗原結合断片、またはリガンドを単離するためのファージディスプレイの使用は、例えば、Felici et al.,Biotechnol.Annual Rev.1:149−183頁,1995年;Katz,Annual Rev.Biophys.Biomol.Struct.26:27−45頁,1997年;およびHoogenboom et al.,Immunotechnology4:1−20,1998年に記載され、それらのそれぞれの開示は、in vitroディスプレイ技術に関係するため、参照により本明細書に援用される。Kay, Perspect.Drug Discovery Des.2:251−268頁,1995年およびKay et al.,Mol.Divers.1:139−140頁,1996年に記載されているように、細胞表面抗原に結合するポリペプチドを選択するために、ランダム化されたコンビナトリアルペプチドライブラリが構築されており、それらの各々の開示は、それらが抗原結合分子の発見に関連するため、参照により本明細書に援用される。多量体タンパク質などのタンパク質は、機能性分子としてファージディスプレイに成功している(例えば、EP0349578;EP4527839;およびEP0589877、ならびにChiswell and McCafferty,Trends Biotechnol.10:80−84頁,1992年を参照。それらの開示は、抗原結合分子の発見のためのin vitroディスプレイ技術の使用に関連するため、参照により本明細書に援用される。)。さらに、Fab断片およびscFv断片などの機能的抗体断片は、in vitroディスプレイ形式で発現されている(例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552−554頁,1990年;Barbas et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:7978−7982頁, 1991年; and Clackson et al.,Nature 352:624−628頁,1991年を参照。それらの開示は、抗原結合分子の発見のためのin vitroディスプレイプラットフォームに関係するため、参照により本明細書に援用される。)。ヒト抗CD137抗体はまた、例えば、HuMAb−Mouse(登録商標)またはXenoMouseTMにおいて生成することもできる。これらの技術は、とりわけ、CD137に結合する抗体、抗体断片およびリガンドの親和性を特定および改善するために使用することができ、それら抗体、抗体断片およびリガンドは患者の造血細胞を枯渇させるために使用することができる。
細胞毒素
本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、およびリガンド(例えば、CD137を認識して結合する抗体、その抗原結合断片、および可溶性リガンド)は、患者への投与時に宿主反応性T細胞などの造血細胞の枯渇を促進するために、微小管結合剤(例:メイタンシンまたはメイタンシノイド)、アマトキシン、シュードモナス外毒素A、デボウガニン、α−アマニチンなどのジフテリア毒素、サポリン、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN−38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、およびインドリノベンゾジアゼピン二量体、またはそれらのバリアントなどの細胞毒素、あるいは本明細書に記載の、または当技術分野で知られている別の細胞毒性化合物にコンジュゲート(または連結)され得る。いくつかの実施形態では、細胞毒性分子は取り込まれる抗CD137抗体、その抗原結合断片、または可溶性リガンドにコンジュゲートされ、その結果、抗体、その断片、または可溶性リガンドの細胞への取り込み後に、細胞毒素はその細胞内標的にアクセスして造血細胞の死を媒介し得る。本明細書に記載の組成物および方法での使用に適した追加の細胞毒素には、当技術分野で知られているものの中でも、DNA挿入剤(例えば、アントラサイクリン)、有糸分裂紡錘体装置を破壊することができる薬剤(例えば、ビンカアルカロイド、メイタンシン、メイタンシノイド、およびそれらの誘導体)、RNAポリメラーゼ阻害剤(例えば、α−アマニチンなどのアマトキシン、およびそれらの誘導体)、タンパク質生合成を破壊できる薬剤(例、サポリンおよびリシンA鎖などのrRNA N−グリコシダーゼ活性を示す薬剤)が含まれる。
抗CD137抗体は、微小管結合剤である細胞毒素にコンジュゲートされ得る。いくつかの実施形態では、細胞毒素はメイタンシン、メイタンシノイドまたはメイタンシノイド類似体である。メイタンシノイドは、チューブリン重合を妨げる微小管結合剤である。適切なメイタンシノイドの例には、メイタンシノールのエステル、合成メイタンシノール、ならびにメイタンシノールの類似体および誘導体が含まれる。メイタンシノイド、メイタンシノール、ならびにメイタンシノールの類似体および誘導体と同様に、微小管形成を阻害し、哺乳動物細胞に対して非常に有毒な任意の薬物が含まれる。
別の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、細胞毒性剤として、チオール含有メイタンシノイドであるN2’−デアセチル−N2’(4−メチル−4−メルカプト−1−オキソペンチル)−メイタンシン(例えばDM4)を利用する。DM4は、次の構造式で表される:
立体障害チオール結合を含有する側鎖を含む別のメイタンシノイドは、次の構造式(III)で表されるN2’−デアセチル−N−2’(4−メルカプト−1−オキソペンチル)−メイタンシン(DM3と呼ばれる)である。
米国特許第5,208,020号および米国特許第7,276,497号に教示されている各々のメイタンシノイドも、本発明のコンジュゲートに使用され得る。これに関して、米国特許第5,208,020号および米国特許第7,276,497号7の開示全体が参照により本明細書に援用される。
いくつかの実施形態では、細胞毒素はアマトキシンまたはその誘導体、例えばα-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、またはプロアマヌリンである。例えば、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または可溶性リガンドにコンジュゲートされ得る適切な細胞毒素には、式(IV)で表されるアマトキシンまたはその誘導体が含まれる:
式(IV)中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、任意に置換された5員のヘテロシクロアルキル基を形成し;R3は、H、RC、またはRDであり;R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり;RCは、L−Zであり;RDは、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2−C6アルキニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;Lは、任意に置換されたC1−C6アルキレン、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2−C6アルケニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2−C6アルキニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンなどのリンカーであり;Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD137に結合する抗体、その抗原結合断片、または可溶性リガンド内に存在する反応性置換基との間でカップリング反応を形成する化学部分である。いくつかの実施形態では、細胞毒素は1つのRC置換基を含む。
式(IVA)中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、任意に置換された5員のヘテロシクロアルキル基を形成し;R3は、H、RC、またはRDであり;R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり;RCは、L−Zであり;RDは、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2−C6アルキニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;Lは、任意に置換されたC1−C6アルキレン、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2−C6アルケニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2−C6アルキニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD137に結合する抗体、その抗原結合断片、または可溶性リガンド内に存在する反応性置換基との間でカップリング反応を形成する化学部分であり;細胞毒素は1つのRC置換基を含む。
上記の式中、YはO、S、NRE、およびCRERE’から選択され、REおよびRE’は、それぞれ独立して、任意に置換されたC1−C6アルキレン−RC、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレン−RC、任意に置換されたC2−C6アルケニレン−RC、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニレン−RC、任意に置換されたC2−C6アルキニレン−RC、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニレン−RC、任意に置換されたシクロアルキレン−RC、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン−RC、任意に置換されたアリーレン−RC、または任意に置換されたヘテロアリーレン−RCである。
R3は、HまたはRCであり;R4は、H、OH、ORC,ORD、RC、またはRDであり;R5は、H、OH、ORC,ORD、RC、またはRDであり;R6は、H、OH、ORC,ORD、RC、またはRDであり;R7は、H、OH、ORC,ORD、RC、またはRDであり;R8は、OH、NH2、ORC、またはNHRCであり;R9は、HまたはOHであり;RCおよびRDは、それぞれ上記で定義したとおりである。本明細書に記載のコンジュゲートと併せて有用な毒素には、式(IVA)で表されるアマトキシンまたはその誘導体を含有するものが含まれ、式(IVA)中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、以下を形成し:
R3は、HまたはRCであり;R4およびR5は、それぞれ独立してH、OH、ORC,RC、またはORDであり;R6およびR7は、それぞれHであり;R8は、OH、NH2、ORC、またはNHRCであり;R9は、HまたはOHであり;RCは、上記で定義したとおりである。
R3、R4、R6、およびR7は、それぞれHであり;R5は、ORCであり;R8は、OHまたはNH2であり;R9は、HまたはOHであり;RCは、上記で定義したとおりである。そのようなアマトキシンコンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2016/0002298号に記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書に記載のコンジュゲートと併せて有用な毒素には、式(IA)で表されるアマトキシンまたはその誘導体を含有するものが含まれ、式(IA)中、R1およびR2は、それぞれ独立してHまたはOHであり;R3、R6、およびR7は、それぞれHであり;R4およびR5は、それぞれ独立してH、OH、ORC、またはRCであり;R8は、OHまたはNH2であり;R9は、HまたはOHであり;RCは、上記で定義したとおりである。そのようなアマトキシンコンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2015/0218220号に記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
式中、Xは、S、SO、またはSO2であり;R1はHであるか、または抗体、その抗原結合断片もしくはリガンドに共有結合したリンカーであり;R2はHであるか、または抗体、その抗原結合断片もしくはリガンドに共有結合したリンカーであり;R1がHであるとき、R2はリンカーであり;R2がHであるとき、R1はリンカーである。
アマトキシン;7’C−(4−(6−(アジド)ヘキサナミド)ピペリジン−1−イル)−アマトキシン;7’C−(4−(hex−5−イノイルアミノ)ピペリジン−1−イル)−アマトキシン;7’C−(4−(2−(6−(マレイミド)ヘキサアミド)エチル)ピペラジン−1−イル)−アマトキシン;7’C−(4−(2−(6−(6−(マレイミド)ヘキサナミド)ヘキサナミド)エチル)ピペラジン−1−イル)−アマトキシン;6’O−(6−(6−(11,12−ジデヒドロ−5,6−ジヒドロ−ジベンゾ[b、f]アゾシン−5−イル)−6−オキソヘキサナミド)ヘキシル)−アマトキシン;6’O−(6−(hex−5−イノイルアミノ)ヘキシル)−アマトキシン;6’O−(6−(2−(アミノオキシ)アセチルアミド)ヘキシル)−アマトキシン;6’O−((6−アミノオキシ)ヘキシル)−アマトキシン;および6’O−(6−(2−ヨードアセトアミド)ヘキシル)−アマトキシン。本明細書に記載の組成物および方法に関連して特に有用な前述のリンカーは、例えば、米国特許出願公開第2015/0218220号に記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
様々なリンカーを使用して、本明細書に記載の抗体、抗原結合断片、およびリガンド(例えば、CD137を認識して結合する抗体、その抗原結合断片、および可溶性リガンド)を細胞毒性分子と結合させることができる。適切なリンカーには、例えば、酵素加水分解、光分解、酸性条件下での加水分解、塩基性条件下での加水分解、酸化、ジスルフィド還元、求核性開裂、または有機金属開裂により切断され得るものが含まれる(例えば、Leriche et al.,Bioorg.Med.Chem.,20:571−582頁,2012年を参照。その開示は、共有結合コンジュゲーションに適したリンカーに関するため、参照により本明細書に組み込まれる。)。薬物−抗体コンジュゲートおよび薬物−リガンドコンジュゲートの合成に有用なリンカーの例には、とりわけ、抗体、抗原結合断片、およびリガンド内に存在するアミンやチオール部分などの求核置換基との反応に適した、マイケルアクセプター(例、マレイミド)、活性化エステル、電子欠乏性カルボニル化合物、アルデヒドなどの求電子体を含有するものが含まれる。例えば、薬物−抗体コンジュゲートおよび薬物−リガンドコンジュゲートの合成に適したリンカーには、これらに限定されないが、例えば、Liu et al.,18:690−697頁,1979年に記載されたスクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)−シクロヘキサン−L−カルボキシレート(SMCC)、N−スクシンイミジルヨードアセテート(SIA)、スルホ−SMCC、m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル(MBS)、スルホ−MBS、およびヨード酢酸スクシンイミジルなどが含まれ、その開示は、化学的コンジュゲーションのためのリンカーに関係するため、参照により本明細書に援用される。追加のリンカーには、アウリスタチンなどの微小管破壊剤のコンジュゲーションに特に有用な非開裂性マレイミドカプロイルリンカーが含まれ、Doronina et al.,Bioconjugate Chem.17:14−24頁,2006年に記載されており、その開示は、化学的コンジュゲーションのためのリンカーに関係するため、参照により本明細書に援用される。本明細書に記載の薬物−抗体コンジュゲートおよび薬物−リガンドコンジュゲートの合成に適した追加のリンカーには、1,6−脱離プロセスにより細胞毒素を放出できるもの、例えば、p−アミノベンジルアルコール(PABC)、6−マレイミドヘキサン酸、pH感受性炭酸塩、およびJain et al.,Pharm.Res.32:3526−3540頁,2015年に記載されているその他の試薬が含まれ、その開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
いくつかの実施形態では、抗体、その抗原結合断片、または薬物−抗体コンジュゲートは、一定の血清半減期を有する。本明細書に記載の方法において有用な抗体、その抗原結合断片、およびコンジュゲートには、例えば1〜24時間の血清半減期を有するものが含まれる。いくつかの実施形態では、循環抗体のレベルが治療上有効なレベルである場合、移植は、抗体、その抗原結合断片、薬物−抗体コンジュゲートの前、同時または後に行われる。血清レベルの測定による薬物動態分析は、当技術分野で知られているアッセイによって実施され得る。
本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、ADC、およびリガンドは、様々な剤形で患者(例えば、GVHDまたは自己免疫疾患を患っているか、またはそのリスクがあるヒト患者)に投与することができる。例えば、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、ADC、およびリガンドは、水溶液の形態、例えば1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む水溶液の形態で、GVHDを患っている患者またはGVHDのリスクがある患者に投与することができる。本明細書に記載の組成物および方法と共に使用するのに適した薬学的に許容可能な賦形剤には、粘度調整剤が含まれる。水溶液は、当該分野で公知の技術を使用して滅菌され得る。
移植片寛容を達成するために、本明細書に記載の組成物および方法を使用して、移植片不全および自己免疫疾患に関連する活性化T細胞を枯渇させることができる。本明細書に記載の組成物および方法は、GVHDおよび自己免疫疾患の予防および治療に特に有用である。本明細書に開示される方法および組成物は、同種移植を受けるヒト患者の移植不全のリスクを低減するのにも有用である。好ましい患者はヒトである。投与される抗体、抗体−薬物コンジュゲート、またはリガンド−薬物コンジュゲートの量は、GVHDまたは自己免疫疾患を促進する細胞、例えば、活性化T細胞を枯渇させるのに十分でなければならない。治療上有効な用量の決定は、当技術分野の開業医の能力の範囲内であるが、一例として、GHVDまたは自己免疫疾患の治療のために抗体の全身投与を利用する本明細書に記載の方法の実施形態では、有効なヒト用量は0.1〜150mg/kg(例えば、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、150mg/kgなど)の範囲にあるだろう。投与経路は、推奨用量に影響を与え得る。採用された投与様式に応じて、有効なレベルを維持するため、例えば、GVHDまたは自己免疫疾患を減衰または阻害するために、反復全身投与が考えられる。
造血幹細胞移植療法の準備におけるヒト患者への抗CD137抗体またはADCの投与
本明細書に開示される方法によれば、当業者はCD137に結合できる抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性リガンド、例えば、本明細書に記載の抗CD137抗体をヒト患者に投与することができる。抗体、その断片、ADC、または可溶性リガンドは、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の細胞毒素などの毒素、またはFcドメインに共有結合的にコンンジュゲートさせることができる。例えば、抗CD137抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性リガンドは、微小管結合剤、メイタンシン、メイタンシノイド、アマトキシン、シュードモナス外毒素A、デボウガニン、α−アマニチンなどのジフテリア毒素、サポリン、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN−38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、およびインドリノベンゾジアゼピン二量体、あるいはそれらのバリアントなどの細胞毒素に共有結合的にコンジュゲートされ得る。
ファージディスプレイによる抗CD137抗体の生成
本明細書に記載の組成物および方法と共に使用するための抗CD137抗体のin vitro進化の例示的な方法は、ファージディスプレイである。ファージディスプレイライブラリは、抗体のCDRまたは抗体様スキャフォールドの類似領域(例えば、10Fn3ドメインのBCループ、CDループ、およびDEループ)のコード配列内に、設計された一連の変異またはバリエーションを作ることにより作製することができる。これらの変異が導入されるテンプレート抗体をコードする配列は、例えば、ナイーブなヒト生殖系列配列であり得る。これらの変異は、当該分野で公知の標準的な突然変異誘発技術を使用して実施され得る。したがって、各変異体配列は、1つ以上のアミノ酸変異を除いて、テンプレートに対応する抗体をコードする。レトロウイルスおよびファージディスプレイのベクターは、当該分野で公知の標準的なベクター構築技術を使用して設計され得る。適合するタンパク質発現ベクターとともにP3ファージディスプレイベクターを使用して、抗体多様化のためのファージディスプレイベクターを生成することができる。
ヒト化抗CD137抗体の作製
CD137に結合する非ヒト抗体は、例えば以下の手順に従ってヒト化することができる。コンセンサスヒト抗体の重鎖および軽鎖の配列は、当技術分野で知られている(例えば、「VBASE」ヒト生殖系列配列データベース;Kabat et al.免疫学的関心のあるタンパク質の配列、第5版、米国保健福祉省、NIH Publication No.91−3242、1991年;Tomlinson et al.,J.Mol.Biol.227:776−798頁,1992年;Cox et al.Eur.J.Immunol.24:827−836頁,1994年を参照。それらの開示は、コンセンサスヒト抗体重鎖および軽鎖の配列に関係するため、参照により本明細書に援用される。)。確立された手順を使用して、当業者は、コンセンサス抗体配列の可変ドメインフレームワーク残基およびCDRを同定することができる(例えば、配列アラインメントにより)。ヒト化抗体を産生するために、コンセンサスヒト抗体の重鎖可変ドメインおよび/または軽鎖可変ドメインの1つ以上のCDRを、CD137に結合する非ヒト抗体の1つ以上の対応するCDRで置換することができる。このCDR交換は、本明細書に記載のまたは当技術分野で知られている遺伝子編集技術を使用して実施することができる。
GVHDのリスクがあるか、またはGVHDを患っているヒト患者への抗CD137抗体またはADCの投与
本明細書に開示される方法によれば、当業者は、CD137に結合する抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性リガンド、例えば本明細書に記載される抗CD137抗体またはADCを、ヒト患者に投与することができる。抗体、その断片、ADC、または可溶性リガンドは、本明細書に記載のもしくは当技術分野で公知の細胞毒性分子などの毒素、またはFcドメインに共有結合的にコンジュゲートさせることができる。例えば、抗CD137抗体、その抗原結合断片、または可溶性リガンドは、微小管結合剤、メイタンシン、メイタンシノイド、アマトキシン、シュードモナス外毒素A、デボウガニン、α−アマニチンなどのジフテリア毒素、サポリン、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN−38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、およびインドリノベンゾジアゼピン二量体、あるいはそれらのバリアントなどの細胞毒素に共有結合的にコンジュゲートさせることができる。
造血幹細胞移植の結果として自己免疫疾患を発症するヒト患者への抗CD137抗体またはADCの投与
本明細書に開示される方法によれば、当業者は、CD137に結合可能な抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性リガンド、例えば本明細書に記載される抗CD137抗体またはADCを、ヒト患者に投与することができる。抗体、その断片、ADC、または可溶性リガンドは、本明細書に記載のもしくは当技術分野で公知の細胞毒性分子などの毒素、またはFcドメインに共有結合的にコンジュゲートさせることができる。例えば、抗CD137抗体、その抗原結合断片、または可溶性リガンドは、微小管結合剤、メイタンシン、メイタンシノイド、アマトキシン、シュードモナス外毒素A、デボウガニン、α−アマニチンなどのジフテリア毒素、サポリン、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN−38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、およびインドリノベンゾジアゼピン二量体、あるいはそれらのバリアントなどの細胞毒素に共有結合的にコンジュゲートさせることができる。
自己免疫疾患のリスクがあるか、または自己免疫疾患を患っているヒト患者への抗CD137抗体の投与
本明細書に開示される方法によれば、当業者は、CD137に結合可能な抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性リガンド、例えば本明細書に記載される抗CD137抗体またはADCを、ヒト患者に投与することができる。抗体、その断片、ADC、または可溶性リガンドは、本明細書に記載のもしくは当技術分野で公知の細胞毒性分子などの毒素、またはFcドメインに共有結合的にコンジュゲートさせることができる。
In Vitro細胞株結合アッセイ
hCD137の安定した過剰発現を特徴とするJurkat細胞(すなわち、不死化ヒトTリンパ球細胞株)を20,000細胞/ウェルでプレーティングし、一次マウス抗CD137抗体BBK2(BBK2−mIgG1)の滴定で、4℃で4時間染色した。一定量の二次抗マウスAF488染色液を4℃で30分間添加した。洗浄後、プレートをフローサイトメーターにかけ、BBK2−mIgG1(およびネガティブコントロール、すなわちmIgG1)の結合をAF488チャンネルの幾何学的平均蛍光強度に基づいて決定した。これらのアッセイの結果は、図1Aと図1Bに示されている。
In Vitro T細胞死滅アッセイを使用した抗CD137−アマニチン抗体−薬物コンジュゲート(ADC)のIn Vitro分析
凍結保存されたネガティブセレクション初代ヒトT細胞を解凍し、抗CD3/抗CD28ビーズ(Invitrogen)を用いて、ビーズ:細胞=0.5:1で刺激した。アッセイの開始時に、384ウェルプレートのウェルごとに2e4のT細胞を播種し、37℃および5%CO2のインキュベーターに入れる前に、0.003nm〜30nmの様々な濃度でADCをウェルに添加した。4日間の培養後、細胞をフローサイトメトリーで分析した。細胞を生存マーカーであるLive/Dead Yellow(Invitrogen)で染色し、容積測定フローサイトメーターで測定した。生きた活性化細胞の数(図2A)および生きた非活性化細胞の数(図2B)は、FSC対SSCによって決定された。アマニチンにコンジュゲートされた非特異的ヒトIgG(hIgG−アマニチン)は、ネガティブコントロールとして機能した。したがって、コントロールを2つの異なるADCと比較した:1)アマニチンにコンジュゲートされたキメラ抗CD137抗体BBK2(CD137−アマニチン);2)アマニチンにコンジュゲートされたT細胞抗原に特異的な抗体を含むADC(抗T細胞−アマニチン)。抗T細胞−アマニチンADCは、活性化T細胞と非活性化T細胞の両方に結合して死滅させることが予想されたため、ポジティブコントロールとして機能した。
Xeno−GVHDマウスモデルを使用したGVHDの予防の分析
GVHDの形成または発生を防ぐ抗CD137−アマニチンADCの能力は、xeno−GVHDマウスモデルを使用してin vivoで評価された。雌の6−8週齢のNSGマウスに放射線を照射(200cGy)し、翌日に6×106のヒト末梢血単核細胞(PBMC)を移植してGVHDマウスモデルを作製した。1日後、動物に抗CD137−アマニチンADC(「CD137−アマニチン」)、または様々なコントロール、すなわち試薬(バッファーのみ、「PBS」)、抗CD137抗体([裸のCD137))もしくはCD137に特異的ではないアマニチンベースのADC(「イソタイプ−アマニチン」)を動物に(3mg/kgで)投与した。本実施例において、ADC中で使用されるとともに、裸の抗体として使用された抗CD137抗体は、キメラBBK2であった。
hNSG−SGM3マウスモデルにおける生着率および定常状態T細胞枯渇の決定
雌のヒト化NSG−SGM3マウスを、hCD45、mCD45、hCD3、およびhCD137抗体を使用したフローサイトメトリーにより、末梢血におけるベースラインのヒト造血(全体およびT細胞)の生着率について評価した。マウスをランダム化し、CD137−アマニチンADC(キメラBBK2−アマニチンADC)、アイソタイプ−アマニチンADC、または抗T細胞−アマニチンADCで、それぞれ3mg/kgの用量で処理した。マウスの末梢における生着およびT細胞の枯渇は、治療後5日目、9日目、14日目、22日目および27日目に測定された(図5Aおよび5B)。キメラおよびT細胞の数の変化を評価するために、末梢血を染色した。等量の血液を容積測定フローサイトメーターで流し、イベント数に基づいて絶対カウントを決定した。生着およびT細胞数の減少はベースライン値に正規化された。
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願はの独立した各刊行物または各特許出願が参照により援用されることがあたかも具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、参照により本明細書に援用される。
Claims (108)
- 移植片対宿主病の治療を必要とするヒト患者の移植片対宿主病を治療する方法であって、
前記方法は、CD137に結合可能な有効量の抗体またはその抗原結合断片を、前記患者に投与することを含み、
前記抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされる、方法。 - 移植片対宿主病を患っているヒト患者、または移植片対宿主病のリスクがあるヒト患者のCD137+細胞の集団を枯渇させる方法であって、
前記方法は、CD137に結合可能な有効量の抗体またはその抗原結合断片を、前記患者に投与することを含み、
前記抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされる、方法。 - 自己免疫疾患の治療を必要とするヒト患者の自己免疫疾患を治療する方法であって、
前記方法は、CD137に結合可能な有効量の抗体またはその抗原結合断片を、前記患者に投与することを含み、
前記抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされる、方法。 - 自己免疫疾患を患っているヒト患者、または自己免疫疾患のリスクがあるヒト患者のCD137+細胞の集団を枯渇させる方法であって、
前記方法は、CD137に結合可能な有効量の抗体またはその抗原結合断片を、前記患者に投与することを含み、
前記抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされる、方法。 - 前記抗体またはその抗原結合断片は、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ポリクローナル抗体またはその抗原結合断片、ヒト化抗体またはその抗原結合断片、二重特異性抗体またはその抗原結合断片、二重可変免疫グロブリンドメイン、一本鎖Fv分子(scFv)、ダイアボディ、トリアボディ、ナノボディ、抗体様タンパク質スキャフォールド、Fv断片、Fab断片、F(ab’)2分子、およびタンデムdi−scFvからなる群より選択される、請求項1〜4の何れかに記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片は、配列番号20のアミノ酸残基115〜156内に位置するエピトープで、ヒトCD137の細胞外ドメインに結合する、請求項1〜5の何れかに記載の方法。
- 前記抗体は、IgG、IgA、IgM、IgD、およびIgEからなる群より選択されるアイソタイプを有する、請求項1〜6の何れかに記載の方法。
- 前記抗体は、ヒトIgG1、ヒトIgG2、ヒトIgG3、またはヒトIgG4アイソタイプのFcドメインを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記細胞毒素は微小管結合剤である、請求項1〜8の何れかに記載の方法。
- 前記微小管結合剤はメイタンシンである、請求項9に記載の方法。
- 前記微小管結合剤はメイタンシノイドである、請求項9に記載の方法。
- 前記メイタンシノイドは、DM1、DM3およびDM4、ならびにメイタンシノールからなる群より選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受ける前に、前記抗体、その抗原結合断片、または可溶性CD137リガンドを前記患者に投与することを含む、請求項1〜12の何れかに記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受ける約3日前に、前記抗体、またはその抗原結合断片を前記患者に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けるのと同時に、前記抗体、またはその抗原結合断片を前記患者に投与することを含む、請求項1〜14の何れかに記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けた後に、前記抗体、またはその抗原結合断片を前記患者に投与することを含む、請求項1〜14の何れかに記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けてから約1時間〜10日後に、前記抗体、またはその抗原結合断片を前記患者に投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けてから約3〜4日後に、前記抗体、またはその抗原結合断片を前記患者に投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記移植は同種移植である、請求項13〜18の何れかに記載の方法。
- 前記移植は骨髄移植である、請求項13〜19の何れかに記載の方法。
- 前記移植は末梢血移植である、請求項13〜19の何れかに記載の方法。
- 前記移植は臍帯血移植である、請求項13〜19の何れかに記載の方法。
- 前記移植は造血細胞を含む、請求項13〜22の何れかに記載の方法。
- 造血幹細胞またはその子孫は、前記患者への前記造血幹細胞の移植から2日以上後において、造血幹細胞の機能的ポテンシャルを維持する、請求項13〜23の何れかに記載の方法。
- 造血幹細胞またはその子孫は、前記患者への前記造血幹細胞の移植後、造血組織に局在化することができ、かつ/または造血を再確立することができる、請求項13〜24の何れかに記載の方法。
- 前記造血幹細胞は、前記患者への移植時に、巨核球、栓球、血小板、赤血球、肥満細胞、筋芽細胞、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、T細胞、およびB細胞からなる群より選択される細胞集団の回復を引き起こす、請求項24または25に記載の方法。
- 前記移植は白血球を含む、請求項13〜26の何れかに記載の方法。
- 前記白血球は、T細胞、B細胞、樹状細胞、NK細胞、マクロファージ、癌細胞、好中球、好塩基球、および好酸球からなる群より選択される細胞を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記CD137+細胞は、T細胞、B細胞、樹状細胞、NK細胞、マクロファージ、癌細胞、好中球、好塩基球、および好酸球からなる群より選択される細胞を含む、請求項2または4に記載の方法。
- 前記細胞は、前記患者の抗原に対する反応性を示す、請求項29に記載の方法。
- 前記抗体、またはその抗原結合断片は、接触するとT細胞に取り込まれる、請求項1〜30の何れかに記載の方法。
- 前記抗体、またはその抗原結合断片は、T細胞の死を促進するか、またはT細胞の増殖を抑制する、請求項1〜31の何れかに記載の方法。
- 前記抗体、またはその抗原結合断片は、前記患者への投与時に、1つ以上の補体タンパク質を細胞にリクルートすることができる、請求項1〜32の何れかに記載の方法。
- 前記抗体、またはその抗原結合断片は、前記患者への投与時に、1つ以上の補体タンパク質をT細胞にリクルートすることができる、請求項1〜33の何れかに記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、T細胞駆動型またはB細胞駆動型の自己免疫疾患である、請求項3または4に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、腸疾患、乾癬、ループス、または1型糖尿病である、請求項34に記載の方法。
- 前記患者は幹細胞障害を患っている、請求項1〜36の何れかに記載の方法。
- 前記患者はヘモグロビン障害を患っている、請求項1〜36の何れかに記載の方法。
- 前記ヘモグロビン障害は、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコーニ貧血、およびウィスコット−アルドリッチ症候群からなる群より選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記患者は免疫不全障害を患っている、請求項1〜36の何れかに記載の方法。
- 前記免疫不全障害は先天性免疫不全である、請求項40に記載の方法。
- 前記免疫不全障害は後天性免疫不全である、請求項40に記載の方法。
- 前記後天性免疫不全は、ヒト免疫不全ウイルスまたは後天性免疫不全症候群である、請求項42に記載の方法。
- 前記患者は代謝障害を患っている、請求項1〜36の何れかに記載の方法。
- 前記代謝障害は、グリコーゲン蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー病、スフィンゴ脂質症、および異染性白質ジストロフィーからなる群より選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記患者は癌を患っている、請求項1〜36の何れかに記載の方法。
- 前記癌は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群、ならびに神経芽細胞腫からなる群より選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記患者は、アデノシンデアミナーゼ欠損症および重症複合免疫不全症、高免疫グロブリンM症候群、チェディアック−東病、遺伝性リンパ組織球症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵病、サラセミアメジャー、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、ならびに若年性関節リウマチからなる群より選択される障害を患っている、請求項1〜36の何れかに記載の方法。
- 前記患者は、造血幹細胞の集団を含む移植を受けた、請求項37〜48の何れかに記載の方法。
- 前記障害または癌を治療する、請求項37または38に記載の方法。
- 移植片対宿主病(GVHD)の治療を必要とするヒト患者のGVHDを治療する方法であって、
前記方法は、GVHDが治療されるように、抗CD137抗体−薬物コンジュゲート(ADC)を前記ヒト患者に投与することを含み、
前記ADCは、微小管結合剤またはRNAポリメラーゼ阻害剤である細胞毒素に結合した抗CD137抗体を含む、方法。 - GVHDを有するヒト患者、またはGVHDを発症するリスクのあるヒト患者のCD137+細胞の集団を枯渇させる方法であって、
前記方法は、GVHD、前記CD137+細胞の集団が枯渇するように、抗CD137 ADCを前記ヒト患者に投与することを含み、
前記ADCは、微小管結合剤またはRNAポリメラーゼ阻害剤である細胞毒素に結合した抗CD137抗体を含む、方法。 - 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受ける前に、前記ADCを前記患者に投与することを含む、請求項51または52に記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受ける約3日前に、前記ADCを前記患者に投与することを含む、請求項53に記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けるのと同時に、前記ADCを前記患者に投与することを含む、請求項51または52に記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けた後に、前記ADCを前記患者に投与することを含む、請求項51または52に記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けてから約1時間〜10日後に、前記ADCを前記患者に投与することを含む、請求項56に記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けてから約3〜4日後に、前記ADCを前記患者に投与することを含む、請求項56に記載の方法。
- 前記移植は同種移植である、請求項51〜58の何れかに記載の方法。
- 前記微小管結合剤はメイタンシノイドである、請求項51〜59の何れかに記載の方法。
- 前記RNAポリメラーゼ阻害剤はアマトキシンである、請求項51〜59の何れかに記載の方法。
- 前記アマトキシンは、下記式(IA):
で表わされ、
式(IA)中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、任意に置換された5員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり;
RCは、−L−Zであり;
RDは、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2−C6アルキニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたC1−C6アルキレン、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2−C6アルケニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2−C6アルキニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;
Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合断片内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり;
前記アマトキシンは、RC置換基を1つだけ含む、請求項61に記載の方法。 - 前記アマトキシンは、下記式(IB):
で表わされ、
式(IB)中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、任意に置換された5員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり;
RCは、−L−Zであり;
RDは、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2−C6アルキニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたC1−C6アルキレン、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2−C6アルケニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2−C6アルキニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;
Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合断片内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり;
前記アマトキシンは、RC置換基を1つだけ含む、請求項61に記載の方法。 - 前記RNAポリメラーゼ阻害剤はアマニチンである、請求項51〜59の何れかに記載の方法。
- 前記アマニチンは、α−アマニチン、β−アマニチン、γ−アマニチン、ε−アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、およびプロアマヌリンからなる群より選択される、請求項64に記載の方法。
- 同種移植を受けたヒト患者のアロ反応性T細胞を枯渇させる方法であって、
前記方法は、アロ反応性T細胞が枯渇するように、抗CD137 ADCを前記ヒト患者に投与することを含み、
前記ADCは、細胞毒素に結合した抗CD137抗体を含む、方法。 - 前記移植は骨髄移植である、請求項66に記載の方法。
- 前記移植は末梢血移植である、請求項66に記載の方法。
- 前記移植は臍帯血移植である、請求項66に記載の方法。
- 前記移植は造血細胞を含む、請求項66〜69の何れかに記載の方法。
- 前記造血幹細胞またはその子孫は、前記患者への前記造血幹細胞の移植から2日以上後において、造血幹細胞の機能的ポテンシャルを維持する、請求項70に記載の方法。
- 前記細胞毒素はRNAポリメラーゼ阻害剤である、請求項66〜71の何れかに記載の方法。
- 前記RNAポリメラーゼ阻害剤はアマトキシンである、請求項72に記載の方法。
- 前記アマトキシンは、下記式(IA):
で表わされ、
式(IA)中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、任意に置換された5員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり;
RCは、−L−Zであり;
RDは、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2−C6アルキニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたC1−C6アルキレン、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2−C6アルケニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2−C6アルキニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;
Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合断片内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり;
前記アマトキシンは、RC置換基を1つだけ含む、請求項73に記載の方法。 - 前記アマトキシンは、下記式(IB):
で表わされ、
式(IB)中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、任意に置換された5員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり;
RCは、−L−Zであり;
RDは、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2−C6アルキニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたC1−C6アルキレン、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2−C6アルケニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2−C6アルキニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;
Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合断片内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり;
前記アマトキシンは、RC置換基を1つだけ含む、請求項73に記載の方法。 - 前記RNAポリメラーゼ阻害剤はアマニチンである、請求項72に記載の方法。
- 前記アマニチンは、α−アマニチン、β−アマニチン、γ−アマニチン、ε−アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、およびプロアマヌリンからなる群より選択される、請求項76に記載の方法。
- 前記抗CD137抗体は、Kabatナンバリングにより定義される抗体BBK2のCDRを含む、請求項1〜77の何れかに記載の方法。
- 前記抗CD137抗体は、抗体BBK2の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項1〜77の何れかに記載の方法。
- 前記抗CD137抗体はキメラBBK2である、請求項1〜77の何れかに記載の方法。
- 前記抗CD137抗体は、配列番号23を含有する重鎖配列および配列番号24を含有する軽鎖配列を含む、請求項1〜77の何れかに記載の方法。
- 前記抗CD137抗体は、IgG1またはIgG4である、請求項1〜77の何れかに記載の方法。
- ヒトCD137に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分であって、
前記抗体は、配列番号23に記載のアミノ酸配列を含有する重鎖と、配列番号24に記載のアミノ酸配列を含有する軽鎖とを含む、抗体またはその抗原結合部分。 - インタクト抗体である、請求項83に記載の抗CD137抗体。
- 請求項83に記載の抗CD137抗体またはその抗原結合部分を含む抗体−薬物コンジュゲート(ADC)であって、
前記抗体、またはその抗原結合部分は、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされる、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)。 - 前記細胞毒素は、微小管結合剤またはRNAポリメラーゼ阻害剤である、請求項85に記載のADC。
- 前記RNAポリメラーゼ阻害剤はアマトキシンである、請求項86に記載のADC。
- 前記アマトキシンはアマニチンである、請求項87に記載の抗CD137ADC。
- 前記アマニチンは、α−アマニチン、β−アマニチン、γ−アマニチン、ε−アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、およびプロアマヌリンからなる群より選択される、請求項88に記載の抗CD137ADC。
- 請求項85〜89の何れかに記載のADCと、薬学的に活性な担体とを含む、医薬組成物。
- 移植片不全またはGVHDの治療を必要とするヒト患者の移植片不全またはGVHDを治療する方法であって、
前記方法は、請求項78〜83の何れかに記載のADCの有効量を、前記ヒト患者に投与することを含み、
前記ヒト患者は、以前に移植を受けたことがある、方法。 - 前記ヒト患者は、前記ADCの投与前4日以内に前記移植を受けた、請求項91に記載の方法。
- 移植片不全またはGVHDのリスクがあるヒト患者を治療する方法であって、
前記方法は、請求項78〜83の何れかに記載のADCの有効量を、移植片不全またはGVHDのリスクがある前記ヒト患者に投与し、その後、前記ヒト患者に移植を行うことを含む、方法。 - 前記ADCは、単回投与として前記ヒト患者に投与される、請求項91〜93の何れかに記載の方法。
- リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされた抗CD137抗体を含む、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)。
- 前記抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号25、26、および27に記載のアミノ酸配列を含有するCDR1、CDR2、およびCDR3を含み、
前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号29、30、および31に記載のアミノ酸配列を含有するCDR1、CDR2、およびCDR3を含む、請求項95に記載のADC。 - 前記抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項95または96に記載のADC。
- 前記重鎖可変領域は、配列番号28に記載のアミノ酸配列を含み、
前記軽鎖可変領域は、配列番号32に記載のアミノ酸配列を含む、請求項96に記載のADC。 - 前記抗体は、IgG1またはIgG4アイソタイプである、請求項95〜98の何れかに記載のADC。
- 前記細胞毒素は、微小管結合剤またはRNAポリメラーゼ阻害剤である、請求項95〜99の何れかに記載のADC。
- 前記RNAポリメラーゼ阻害剤はアマトキシンである、請求項100に記載のADC。
- 前記アマトキシンはアマニチンである、請求項101に記載のADC。
- 前記アマニチンは、α−アマニチン、β−アマニチン、γ−アマニチン、ε−アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、およびプロアマヌリンからなる群より選択される、請求項102に記載のADC。
- 請求項95〜103の何れかに記載のADCと、薬学的に活性な担体とを含む、医薬組成物。
- 移植片不全またはGVHDの治療を必要とするヒト患者の移植片不全またはGVHDを治療する方法であって、
前記方法は、請求項95〜103の何れかに記載のADCの有効量を、前記ヒト患者に投与することを含み、
前記ヒト患者は、以前に移植を受けたことがある、方法。 - 前記ヒト患者は、前記ADCの投与前4日以内に前記移植を受けた、請求項105に記載の方法。
- 移植片不全またはGVHDのリスクがあるヒト患者を治療する方法であって、
前記方法は、請求項95〜103の何れかに記載のADCの有効量を、移植片不全またはGVHDのリスクがある前記ヒト患者に投与し、その後、前記ヒト患者に移植を行うことを含む、方法。 - 前記ADCは、単回投与として前記ヒト患者に投与される、請求項103〜107の何れかに記載の方法。
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