JP2023093500A - Cd137+細胞の枯渇のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】移植片対宿主病(GVHD)および自己免疫疾患(例えば、移植療法から生じるものなど)を治療するための組成物を提供する。【解決手段】抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を含む、移植片対宿主病(GVHD)を患っている、またはGVHDを発症するリスクのあるヒト患者のCD137陽性細胞の集団を枯渇させるための組成物であって、前記ADCは、ヒトCD137に結合し、かつ、リンカーを介してSN‐38、ラルトテカン、またはトポテカンのうちの1つにコンジュゲートされる、抗体を含み、前記ADCは、有効量で投与される、組成物を提供する。【選択図】なし
Description
本出願は、2017年1月20日に出願された米国仮特許出願第62/448,741、および2017年12月7日に出願された米国仮特許出願第62/595,977号に対する優先権を主張する。前述の出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
本発明は、移植療法の分野に関し、造血細胞によって発現された抗原に結合することができる抗体、抗体-薬物コンジュゲート、およびリガンド-薬物コンジュゲートの投与による、自己免疫疾患および移植片対宿主病(GVHD)の治療方法を提供する。
造血幹細胞には大きな治療上の可能性があるが、診療所での使用を妨げている制限は、細胞移植の数日または数週間後の移植片対宿主病(GVHD)の発生である。移植後のGVHDの治療に関しては著しい進歩があったが、特にGVHDによる死亡率の低減に関して、改善された方法に対するニーズが当技術分野において依然として存在する。GVHDの従来の治療は、コルチコステロイドやシクロスポリンなどの強力な薬物による全身性免疫抑制療法を必要とする。ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン(シロリムス)、イマチニブ、リツキシマブなどの薬剤は、ステロイド抵抗性GVHDの患者に使用される。しかし、これらの治療法の有効性は限られており、しばしば重篤な副作用を引き起こす。GVHD患者の50%のみが診断後5年以内に免疫抑制治療を中止でき、10%は5年を超えて継続治療を必要とする。残りの40%は死亡するか、GVHDが解決する前に再発悪性腫瘍を発症する。高リスクGVHD(血小板数<100,000/マイクロリットル、またはGVHDからの進行性発症)患者の5年生存率はわずか40~50%である。したがって、GVHDを予防および治療するための革新的な戦略の開発は、満たされていない重要な臨床的ニーズを表す。
同様に、GVHD、多発性硬化症などの自己免疫疾患、関節リウマチ、腸疾患、乾癬、ループス、および1型糖尿病は、正常な自己組織に対する異常な免疫応答によって特徴付けられる。自己免疫疾患は、自己反応性T細胞と、宿主組織と反応する抗体(自己抗体)の産生を特徴とする。自己免疫疾患の伝統的な治療法には、免疫応答を全体的に弱める免疫抑制剤が含まれる。そのような薬剤の利点は、日和見感染に対する感受性、悪性腫瘍の長期リスク、毒性、およびその他の好ましくない副作用によってしばしば和らげられる。したがって、GVHDおよび自己免疫疾患の両方の細胞メディエーターをより特異的に標的とする戦略を開発する必要がある。
本発明は、GVHDおよび自己免疫疾患に伴う罹患率および死亡率を低減するために、造血幹細胞移植療法を受けているヒト患者などの患者における移植片対宿主病(GVHD)および自己免疫疾患の急性型および慢性型を予防および治療する方法を提供する。さらに本発明は、とりわけ鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコーニ貧血、ウィスコット-アルドリッチ症候群、アデノシンデアミナーゼ欠乏症-重症複合免疫不全症、異染性白質ジストロフィー、ダイアモンド-ブラックファン貧血およびシュワックマン-ダイアモンド症候群、ヒト免疫不全ウイルス感染、および後天性免疫不全症候群などの様々な造血状態を治療する方法を特徴とする。本発明は、患者内において、T細胞などの造血細胞の集団を枯渇させるために、CD137などの造血細胞によって発現されるタンパク質に結合することができる抗体、抗体-薬物コンジュゲート、リガンド、およびリガンド-薬物コンジュゲートで患者を治療する方法を特徴とする。T細胞のこの選択的枯渇は、GVHDおよび自己免疫疾患を大幅に減少させながら、全体的かつ再発のない患者の生存を改善する。
第1の態様では、本発明は、GVHDの治療を必要とするヒト患者のGVHDを治療する方法であって、前記方法は、CD137に結合可能な有効量の抗体もしくはその抗原結合断片または抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を、前記患者に投与することを含み、前記抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされる、方法を特徴とする。
第2の態様では、本発明は、GVHDを患っているヒト患者、またはGVHDのリスクがあるヒト患者のCD137+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記方法は、CD137に結合可能な有効量の抗体もしくはその抗原結合断片または抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を、前記患者に投与することを含み、前記抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされる、方法を提供する。
第3の態様では、本発明は、自己免疫疾患の治療を必要とするヒト患者の自己免疫疾患を治療する方法であって、前記方法は、CD137に結合可能な有効量の抗体もしくはその抗原結合断片または抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を、前記患者に投与することを含み、前記抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされる、方法を特徴とする。
第4の態様では、自己免疫疾患を患っているヒト患者、または自己免疫疾患のリスクがあるヒト患者のCD137+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記方法は、CD137に結合可能な有効量の抗体もしくはその抗原結合断片または抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を、前記患者に投与することを含み、前記抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされる、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、前記抗体またはその抗原結合断片は、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ポリクローナル抗体またはその抗原結合断片、ヒト化抗体またはその抗原結合断片、二重特異性抗体またはその抗原結合断片、二重可変免疫グロブリンドメイン、一本鎖Fv分子(scFv)、ダイアボディ、トリアボディ、ナノボディ、抗体様タンパク質スキャフォールド、Fv断片、Fab断片、F(ab’)2分子、およびタンデムdi-scFvからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記抗体またはその抗原結合断片は、配列番号20のアミノ酸残基115~156内に位置するエピトープで、ヒトCD137の細胞外ドメインに結合する。配列番号20は、CD137の細胞外ドメインに対応し、以下のアミノ酸配列を有する:
いくつかの実施形態では、前記抗体は、IgG、IgA、IgM、IgD、およびIgEからなる群より選択されるアイソタイプを有する。
いくつかの実施形態では、前記Fcドメインは、ヒトIgG1アイソタイプのFcドメインである。いくつかの実施形態では、前記Fcドメインは、ヒトIgG2アイソタイプのFcドメインである。いくつかの実施形態では、前記Fcドメインは、ヒトIgG3アイソタイプのFcドメインである。いくつかの実施形態では、前記Fcドメインは、ヒトIgG4アイソタイプのFcドメインである。
別の態様では、本発明は、GVHDの治療を必要とするヒト患者のGVHDを治療する方法であって、前記方法は、有効量の可溶性CD137リガンドを前記患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、GVHDを患っているヒト患者、またはGVHDのリスクがあるヒト患者のCD137+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記方法は、有効量の可溶性CD137リガンドを前記患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、自己免疫疾患の治療を必要とするヒト患者の自己免疫疾患を治療する方法であって、前記方法は、有効量の可溶性CD137リガンドを前記患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、自己免疫疾患を患っているヒト患者、または自己免疫疾患のリスクがあるヒト患者のCD137+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記方法は、有効量の可溶性CD137リガンドを前記患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
いくつかの実施形態では、前記抗体またはその抗原結合断片は、微小管結合剤などの細胞毒素にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、前記抗体もしくはその抗原結合断片、または可溶性CD137リガンドは、リンカーを介して微小管結合剤にコンジュゲートされる。更に別の実施形態では、前記抗体またはその抗原結合断片は細胞毒素にコンジュゲートされ、前記細胞毒素は結合剤である。
いくつかの実施形態では、前記微小管結合剤はメイタンシンである。
いくつかの実施形態では、前記微小管結合剤はメイタンシノイドである。
いくつかの実施形態では、前記微小管結合剤は、メイタンシンまたはメイタンシノイドである。
いくつかの実施形態では、前記メイタンシノイドは、DM1、DM3およびDM4、ならびにメイタンシノールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記メイタンシノイドは、メイタンシノール類似体である。
いくつかの実施形態では、前記患者が造血幹細胞を含む移植を受ける前に、前記抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性CD137リガンドは、前記患者に投与される。
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞を前記患者に投与する約3日(例えば、1時間~7日(例:1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、2日、3日、4日、5日、6日、または7日))前に、微小管結合剤などの細胞毒素にコンジュゲートされた前記抗体、その抗原結合断片、ADCまたは可溶性CD137リガンドは、前記患者に投与される。
いくつかの実施形態では、前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けるのと同時に、前記抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性CD137リガンドは、前記患者に投与される。
いくつかの実施形態では、前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けた後に、前記抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性CD137リガンドは、前記患者に投与される。
いくつかの実施形態では、その抗原結合断片、ADC、または可溶性CD137リガンド(例えば、微小管結合剤などの細胞毒素にコンジュゲートされた)は、例えば、外因性造血幹細胞移植の実施の約1時間~10日(例:1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、または10日)以上後に、患者に投与される。例えば、前記抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、移植の約3~4日後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、前記移植は同種移植である。いくつかの実施形態では、前記移植は自家移植である。
いくつかの実施形態では、前記移植は、骨髄移植、末梢血移植、または臍帯血移植である。 いくつかの実施形態では、前記移植は造血細胞(例えば、造血幹細胞)を含む。
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞はまたはその子孫は、前記患者への前記造血幹細胞の移植から2日以上後において、造血
幹細胞の機能的ポテンシャルを維持する。
幹細胞の機能的ポテンシャルを維持する。
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞はまたはその子孫は、前記患者への前記造血幹細胞の移植から2日以上(例えば、約2日~約5日、約2日~約7日、約2日~約20日、約2日~約30日(例:2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日、または30日以上))後において、造血幹細胞の機能的ポテンシャルを維持する。
いくつかの実施形態では、造血幹細胞またはその子孫は、前記患者への前記造血幹細胞の移植後、骨髄などの造血組織に局在化することができ、かつ/または造血を再確立することができる。
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、前記患者への移植時に、巨核球、栓球、血小板、赤血球、肥満細胞、筋芽細胞、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、T細胞、およびB細胞からなる群より選択される細胞集団の回復を引き起こす。
いくつかの実施形態では、前記移植は白血球を含む。
いくつかの実施形態では、前記造血細胞は、前記患者への移植時に、T細胞、B細胞、樹状細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、マクロファージ、癌細胞、好中球、好塩基球、および好酸球からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、GVHDを患っているヒト患者、またはGVHDのリスクがあるヒト患者のCD137+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記方法は、CD137に結合可能であり、かつ微小管結合剤などの細胞毒素にコンジュゲートされた有効量の抗体もしくは抗原結合断片、ADC、または可溶性CD137リガンドを前記患者に投与することを含み、CD137+細胞を含む前記造血細胞は、T細胞、B細胞、樹状細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、マクロファージ、癌細胞、好中球、好塩基球、および好酸球からなる群より選択される、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、T細胞、B細胞、樹状細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、マクロファージ、癌細胞、好中球、好塩基球、および好酸球からなる群より選択されたCD137+細胞は、前記患者の抗原に対する反応性を示す。
いくつかの実施形態では、抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性CD137リガンドは、患者への投与後に、CD137+細胞に取り込まれる。例えば、前記抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性CD137リガンドは、受容体を介したエンドサイトーシス(例えば、細胞表面のCD137への結合)により、CD137+T細胞に取り込まれ得る。いくつかの実施形態では、前記抗体、その抗原結合断片またはADCに共有結合した細胞毒素は、化学的切断によって(例えば、本明細書に記載のリンカーの酵素的切断または非特異的切断によって)細胞内に放出され得る。次に、細胞毒素は、その細胞内標的(有糸分裂紡錘体装置、核DNA、リボソームRNA、トポイソメラーゼなど)にアクセスして、CD137+T細胞の死を促進し得る。
いくつかの実施形態では、前記抗体、その抗原結合断片、ADCまたは可溶性CD137リガンドは、(例えば、微小管の動的不安定性を抑制することによって)CD137+T細胞の有糸分裂停止を促進して、CD137+細胞の増殖を抑制することができる。
いくつかの実施形態では、前記抗体、その抗原結合断片、ADCまたは可溶性CD137リガンドは、前記患者への投与時に、1つ以上の補体タンパク質、ナチュラルキラー(NK)細胞、マクロファージ、好中球、および/または好酸球をリクルートすることによって、細胞死を促進し得る。
いくつかの実施形態では、前記抗体、その抗原結合断片、ADCまたは可溶性CD137リガンドは、前記患者への投与時に、1つ以上の補体タンパク質、ナチュラルキラー(NK)細胞、マクロファージ、好中球、および/または好酸球をリクルートすることによって、CD137+T細胞の死を促進し得る。
いくつかの実施形態では、前記抗体もしくはその抗原結合断片、または可溶性CD137リガンドは、T細胞駆動型またはB細胞駆動型の自己免疫疾患を治療するために用いられる。
いくつかの実施形態では、前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、腸疾患、乾癬、ループス、または1型糖尿病である。
いくつかの実施形態では、前記方法は、患者、例えば、造血幹細胞を含む移植を受けた患者の1つ以上の障害または癌を治療するために使用される。例えば、前記患者は幹細胞障害を患っている患者であり得る。いくつかの実施形態では、前記患者は、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコーニ貧血、およびウィスコット-アルドリッチ症候群などのヘモグロビン症障害を患っている。前記患者は、先天性免疫不全や後天性免疫不全(例えば、ヒト免疫不全ウイルスまたは後天性免疫不全症候群)などの免疫不全を患っている可能性がある。いくつかの実施形態では、前記患者は、グリコーゲン蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー病、スフィンゴ脂質症、および異染性白質ジストロフィーなどの代謝障害を患っている。いくつかの実施形態では、前記患者は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群、ならびに神経芽細胞腫などの癌を患っている。いくつかの実施形態では、前記患者は、アデノシンデアミナーゼ欠損症および重症複合免疫不全症、高免疫グロブリンM症候群、チェディアック-東病、遺伝性リンパ組織球症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵病、サラセミアメジャー、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、ならびに若年性関節リウマチからなる群より選択される障害を患っている。
更なる態様では、本発明は、移植片対宿主病(GVHD)の治療を必要とするヒト患者のGVHDを治療する方法であって、前記方法は、GVHDが治療されるように、抗CD137抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を前記ヒト患者に投与することを含み、前記ADCは、微小管結合剤またはRNAポリメラーゼ阻害剤である細胞毒素に結合した抗CD137抗体を含む、方法を特徴とする。一実施形態では、前記方法は、前記患者が造血幹細胞を含む移植を受ける前に、前記ADCを前記患者に投与することを含む。別の実施形態では、前記方法は、前記患者が造血幹細胞を含む移植を受ける約3日前に、前記ADCを前記患者に投与することを含む。別の実施形態では、前記方法は、前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けるのと同時に、前記ADCを前記患者に投与することを含む。更なる実施形態では、前記方法は、前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けた後に、前記ADCを前記患者に投与することを含む。更に別の実施形態では、前記方法は、前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けてから約1時間~10日後に、前記ADCを前記患者に投与することを含む。更なる実施形態では、前記方法は、前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けてから約3~4日後に、前記ADCを前記患者に投与することを含む。他の実施形態では、前記移植は同種移植である。
更に別の態様では、本発明は、GVHDを有する患者、またはGVHDを発症するリスクのあるヒト患者のCD137+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記方法は、GVHD、前記CD137細胞の集団が枯渇するように、抗CD137 ADCを前記ヒト患者に投与することを含み、前記ADCは、微小管結合剤またはRNAポリメラーゼ阻害剤である細胞毒素に結合した抗CD137抗体を含む、方法を特徴とする。一実施形態では、前記方法は、前記患者が造血幹細胞を含む移植を受ける前に、前記ADCを前記患者に投与することを含む。別の実施形態では、前記方法は、前記患者が造血幹細胞を含む移植を受ける約3日前に、前記ADCを前記患者に投与することを含む。別の実施形態では、前記方法は、前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けるのと同時に、前記ADCを前記患者に投与することを含む。更なる実施形態では、前記方法は、前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けた後に、前記ADCを前記患者に投与することを含む。更に別の実施形態では、前記方法は、前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けてから約1時間~10日後に、前記ADCを前記患者に投与することを含む。更なる実施形態では、前記方法は、前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けてから約3~4日後に、前記ADCを前記患者に投与することを含む。他の実施形態では、前記移植は同種移植である。他の実施形態では、前記微小管結合剤はメイタンシノイドである。他の実施形態では、前記RNAポリメラーゼ阻害剤はアマトキシンである。特定の実施形態では、前記アマトキシンは、下記式(IA):
で表わされ、式(IA)中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、任意に置換された5員のヘテロシクロアルキル基を形成し;R3は、H、RC、またはRDであり;R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;RCは、-L-Zであり;RDは、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;Lは、任意に置換されたC1-C6アルキレン、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2-C6アルケニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2-C6アルキニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合断片内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり;Amは、RC置換基を1つだけ含む。更に他の実施形態では、前記アマトキシンは、下記式(IB):
で表わされ、式(IB)中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、任意に置換された5員のヘテロシクロアルキル基を形成し;R3は、H、RC、またはRDであり;R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;RCは、-L-Zであり;RDは、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;Lは、任意に置換されたC1-C6アルキレン、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2-C6アルケニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2-C6アルキニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合断片内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり;Amは、RC置換基を1つだけ含む。
他の実施形態では、前記ADCは、細胞毒素にコンジュゲートされた抗CD137抗体を含み、前記細胞毒素はRNAポリメラーゼ阻害剤、例えばアマニチンである。一実施形態では、前記アマニチンは、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、またはプロアマヌリンである。
別の態様では、本発明は、同種移植を受けたヒト患者のアロ反応性T細胞を枯渇させる方法であって、前記方法は、アロ反応性T細胞が枯渇するように、抗CD137 ADCを前記ヒト患者に投与することを含み、前記ADCは、細胞毒素に結合した抗CD137抗体を含む、方法を特徴とする。特定の実施形態では、前記移植は骨髄移植である。他の実施形態では、前記移植は末梢血移植である。更に他の実施形態では、前記移植は臍帯血移植である。他の実施形態では、前記移植は造血細胞を含む。特定の実施形態では、前記造血幹細胞またはその子孫は、前記患者への前記造血幹細胞の移植から2日以上後において、造血幹細胞の機能的ポテンシャルを維持する。他の実施形態では、前記細胞毒素はRNAポリメラーゼ阻害剤である。別の実施形態では、前記RNAポリメラーゼ阻害剤はアマトキシンである。他の実施形態では、前記抗CD137抗体は、Kabatナンバリングにより定義される抗体BBK2のCDRを含む。別の実施形態では、前記抗CD137抗体は、抗体BBK2の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む(Lee, et al. Eur J Immunogenet. 2002年10月;29(5):449-52頁に記載されているように、その全体が参照により本明細書に援用される。)。他の実施形態では、前記抗CD137抗体はキメラBBK2である。他の実施形態では、前記抗CD137抗体は、配列番号23を含有する重鎖配列および配列番号24を含有する軽鎖配列を含む。更に別の実施形態では、前記抗CD137抗体はアンタゴニスト抗体である。
他の実施形態では、前記抗CD137抗体は、IgG1またはIgG4である。特定の実施形態では、前記抗CD137抗体はインタクト抗体である。
一実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物で使用される前記微小管結合剤は、メイタンシノイドである。
他の実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物で使用される前記RNAポリメラーゼ阻害剤は、アマトキシンである。特定の実施形態では、前記アマトキシンは、下記式(IA):
で表わされ、式(IA)中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、任意に置換された5員のヘテロシクロアルキル基を形成し;R3は、H、RC、またはRDであり;R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;RCは、-L-Zであり;RDは、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;Lは、任意に置換されたC1-C6アルキレン、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2-C6アルケニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2-C6アルキニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合断片内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり;Amは、RC置換基を1つだけ含む。更に別の実施形態では、前記アマトキシンは、下記式(IB):
で表わされ、式(IB)中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、任意に置換された5員のヘテロシクロアルキル基を形成し;R3は、H、RC、またはRDであり;R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;RCは、-L-Zであり;RDは、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;Lは、任意に置換されたC1-C6アルキレン、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2-C6アルケニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2-C6アルキニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合断片内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり;Amは、RC置換基を1つだけ含む。他の実施形態では、前記RNAポリメラーゼ阻害剤はアマニチンである。更に別の実施形態では、前記アマニチンは、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、またはプロアマヌリンである。
一実施形態では、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされた抗CD137抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を特徴とする。前記細胞毒素は、例えば、アマニチン(例:α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、およびプロアマヌリン)であり得る。一実施形態では、前記細胞毒素はα-アマニチンである。一実施形態では、前記細胞毒素はβ-アマニチンである。一実施形態では、前記細胞毒素はγ-アマニチンである。一実施形態では、前記細胞毒素はε-アマニチンである。一実施形態では、前記細胞毒素はアマニンである。一実施形態では、前記細胞毒素はアマニンアミドである。一実施形態では、前記細胞毒素はアマヌリン
である。一実施形態では、前記細胞毒素はアマヌリン酸である。一実施形態では、前記細胞毒素はプロアマヌリンである。一実施形態では、前記抗CD137抗体は、ヒトCD137の細胞外ドメインに結合する。一実施形態では、前記抗CD137抗体は、抗体BBK2と競合する。
である。一実施形態では、前記細胞毒素はアマヌリン酸である。一実施形態では、前記細胞毒素はプロアマヌリンである。一実施形態では、前記抗CD137抗体は、ヒトCD137の細胞外ドメインに結合する。一実施形態では、前記抗CD137抗体は、抗体BBK2と競合する。
いくつかの実施形態では、前記抗CD137抗体は、抗体BBK2のCDRを含む。他の実施形態では、前記抗CD137抗体は、抗体BBK2の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。更に他の実施形態では、前記抗CD137抗体はキメラBBK2である。他の実施形態では、前記抗CD137抗体は、配列番号23を含有する重鎖配列および配列番号24を含有する軽鎖配列を含む。特定の実施形態では、前記抗CD137抗体は、IgG1またはIgG4である。
別の態様では、本発明は、ヒトCD137に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分であって、前記抗体は、配列番号23に記載のアミノ酸配列を含有する重鎖と、配列番号24に記載のアミノ酸配列を含有する軽鎖とを含む、抗体またはその抗原結合部分を特徴とする。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合部分は、インタクト抗体である。
別の態様では、本発明は、本発明の抗CD137抗体またはその抗原結合部分を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)であって、前記抗体、その抗原結合部分は、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされる、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を特徴とする。特定の実施形態では、前記細胞毒素は、微小管結合剤またはRNAポリメラーゼ阻害剤である。他の実施形態では、前記RNAポリメラーゼ阻害剤はアマトキシンである。更に他の実施形態では、前記アマトキシンはアマニチンである。他の実施形態では、前記アマニチンは、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、またはプロアマヌリンである。前記リンカーは、例えば、Val-AlaまたはVal-Citであるジペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、前記リンカーは、パラアミノベンジル基(PAB)を含む。いくつかの実施形態では、前記リンカーは、PAB-Cit-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、前記リンカーは、PAB-Ala-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、前記リンカーは、-((C=O)(CH2)n-ユニットを含み、ここでnは1~6の整数である。いくつかの実施形態では、前記リンカーは、-PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2)n-である。いくつかの実施形態では、前記リンカーは、-PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2)n-である。
別の態様では、本発明は、本発明のADCと、薬学的に活性な担体とを含む、医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、移植片不全またはGVHDの治療を必要とするヒト患者の移植片不全またはGVHDを治療する方法であって、前記方法は、本発明のADCの有効量を、前記ヒト患者に投与することを含み、前記ヒト患者は、以前に移植を受けたことがある、方法を特徴とする。特定の実施形態では、前記ヒト患者は、前記ADCの投与前4日以内に前記移植を受けた。
別の態様では、本発明は、移植片不全またはGVHDのリスクがあるヒト患者を治療する方法であって、前記方法は、本明細書に記載のADCの有効量を、移植片不全またはGVHDのリスクがある前記ヒト患者に投与し、その後、前記ヒト患者に移植を行うことを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、前記ADCは、単回投与として前記ヒト患者に投与される。
別の態様では、本発明は、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされた抗CD137抗体を含むADCであって、前記抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号25、26、および27に記載のアミノ酸配列を含有するCDR1、CDR2、およびCDR3を含み、前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号29、30、および31に記載のアミノ酸配列を含有するCDR1、CDR2、およびCDR3を含む、ADCを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体である。特定の実施形態では、前記重鎖可変領域は、配列番号28に記載のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号32に記載のアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、前記抗体は、IgG1またはIgG4アイソタイプである。他の実施形態では、前記細胞毒素は、微小管結合剤またはRNAポリメラーゼ阻害剤である。更に他の実施形態では、前記RNAポリメラーゼ阻害剤はアマトキシンである。更に他の実施形態では、前記アマトキシンはアマニチンである。他の実施形態では、前記アマニチンは、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、およびプロアマヌリンからなる群より選択される。
別の態様では、本発明は、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされた抗CD137抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)であって、前記抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号33、34、および35に記載のアミノ酸配列を含有するCDR1、CDR2、およびCDR3を含み、前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号36、37、および38に記載のアミノ酸配列を含有するCDR1、CDR2、およびCDR3を含む、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を特徴とする。いくつかの実施形態では、前記抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体である。他の実施形態では、前記抗体は、IgG1またはIgG4アイソタイプである。他の実施形態では、前記細胞毒素は、微小管結合剤またはRNAポリメラーゼ阻害剤である。更に他の実施形態では、前記RNAポリメラーゼ阻害剤はアマトキシンである。更に他の実施形態では、前記アマトキシンはアマニチンである。他の実施形態では、前記アマニチンは、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、またはプロアマヌリンである。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の何れかのADCと、薬学的に活性な担体とを含む、組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、移植片不全またはGVHDの治療を必要とするヒト患者の移植片不全またはGVHDを治療する方法であって、前記方法は、本明細書に記載のADCの有効量を、前記ヒト患者に投与することを含み、前記ヒト患者は、以前に移植を受けたことがある、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、前記ヒト患者は、前記ADCの投与前4日以内に前記移植を受けた。いくつかの実施形態では、前記ADCは、単回投与として前記ヒト患者に投与される。
別の態様では、本発明は、移植片不全またはGVHDのリスクがあるヒト患者を治療する方法であって、前記方法は、本明細書に記載のADCの有効量を、移植片不全またはGVHDのリスクがある前記ヒト患者に投与し、その後、前記ヒト患者に移植を行うことを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、前記ADCは、単回投与として前記ヒト患者に投与される。
定義 本明細書で使用される場合、「約(about)」という用語は、記載されている値の上下10%以内の値を指す。例えば、「約5nM」という用語は、4.5nM~5.5nMの範囲を示す。
本明細書で使用される場合、「同種(allogeneic)」という用語は、同じ種に属するが遺伝的に異なる個体由来の細胞または組織を指し、したがって免疫学的に不適合である。したがって、「同種細胞(allogeneic cells)」という用語は、遺伝的に異なるが、同じ種に属している細胞タイプを指す。通常、「同種(allogeneic)」という用語は、ドナーから同じ種のレシピエントに移植される幹細胞などの細胞を定義するために使用される。
本明細書で使用される場合、「アマトキシン(amatoxin)」という用語は、タマゴテングダケ(Amanita phalloides)キノコによって産生されるペプチドのアマトキシンファミリーのメンバー、またはそのバリアントもしくは誘導体、例えば、RNAポリメラーゼII活性を阻害できるバリアントもしくは誘導体、を指す。本明細書に記載の組成物および方法と併用して有用なアマトキシンには、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、およびプロアマヌリン、ならびにそれらの誘導体、例えば、本明細書に記載の式(I)、(IA)、および(II)の何れかによっ
て記載される誘導体が含まれる。
て記載される誘導体が含まれる。
本明細書で使用される「アンタゴニスト(antagonist)」という用語は、標的分子、例えばCD137の生物学的活性を阻害または低減する任意の分子を表す。
本明細書で使用される場合、「抗体(antibody)」という用語は、特定の抗原に特異的に結合するか、または特定の抗原に対して免疫学的に反応性である免疫グロブリン分子を指し、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、遺伝子改変抗体、およびその他の方法で改変された抗体の形態が含まれ、限定はされないが、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヘテロコンジュゲート抗体(例えば、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディ)、ならびに例えばFab’ 断片、F(ab’)2断片、Fab断片、Fv断片、rlgG断片およびscFV断片を含む抗体の抗原結合断片が含まれる。別段の指定がない限り、「モノクローナル抗体(monoclonal antibody)」(mAb)という用語は、インタクトな分子と、標的タンパク質に特異的に結合することができる抗体断片(例えば、Fab断片およびF(ab’)2断片を含む)の両方を含むことを意味する。本明細書で使用される場合、Fab断片およびF(ab’)2断片は、インタクト抗体のFc断片を欠く抗体断片を指す。これらの抗体断片の例は本明細書に記載されている。
抗体の重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体は異なるクラスに割り当てられ得る。免疫グロブリンには、IgA、IgD、IgE、IgG、IgMの5つの主要なクラスがあり、これらのいくつかはさらにサブクラス(アイソタイプ)、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2に分けられる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、μと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および三次元配置はよく知られており、例えば、Abbas et al. Cellular and Mol.Immunology,第4版(2000年)に一般的に記載されている。抗体は、抗体と1つ以上の他のタンパク質またはペプチドとの共有結合または非共有結合により形成される、より大きな融合分子の一部であり得る。
本明細書で使用される場合、「抗原結合断片(antigen-binding fragment)」という用語は、標的抗原に特異的に結合する能力を保持する1つ以上の抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって果たされ得る。抗体断片は、例えば、Fab、F(ab’)2、scFv、ダイアボディ、トリアボディ、アフィボディ、ナノボディ、アプタマー、またはドメイン抗体であり得る。抗体の「抗原結合断片」という用語に含まれる結合断片の例には、限定されないが、以下のものが含まれる:(1)VL、VH、CL、およびCH1ドメインからなる一価断片であるFab断片;(2)ヒンジ領域でジスルフィド結合によって連結された2つのFab断片を含む二価断片であるF(ab’)2断片;(3)VHおよびCH1ドメインで構成されるFd断片;(4)抗体の単一アームのVLドメインおよびVHドメインからなるFv断片;(5)VHドメインおよびVLドメインを含むdAb;(6)VHドメインからなるdAb断片(例えば、Ward et al.,Nature 341:544-546頁,1989年を参照);(7)VHドメインまたはVLドメインからなるdAb;(8)単離された相補性決定領域(CDR);および(9)任意に合成リンカーによって結合され得る2つ以上(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つ)の単離されたCDRの組み合わせ。さらに、Fv断片の2つのドメインVLとVHは別々の遺伝子によってコードされているが、VLとVH領域は組換え法を使用して、VLとVHが単一のタンパク質鎖として作られるようにすることを可能にするリンカーによって結合することができ、VL領域とVH領域はペアになって一価分子を形成する(一本鎖Fv(scFv)として知られる)。これらの抗体断片は、当業者に知られている従来技術を使用して得ることができ、断片は、インタクト抗体と同じ方法によって有用性についてスクリーニングすることができる。抗原結合断片は、組換えDNA技術、インタクトな免疫グロブリンの酵素的切断もしくは化学的切断によって、または特定の場合には、当技術分野で公知の化学ペプチド合成手順によって生成することができる。
本明細書で使用される場合、「抗CD137抗体(anti-CD137 antibody)」という用語は、免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含むタンパク質含有分子またはペプチド含有分子、例えば、限定はされないが、重鎖もしくは軽鎖の少なくとも1つのCDRまたはそのリガンド結合部分、重鎖可変領域または軽鎖可変領域、重鎖定常領域または軽鎖定常領域、フレームワーク領域、あるいはCD137に特異的に結合することができるそれらの任意の部分、を指す。抗CD137抗体には、構造および溶媒アクセス性が抗体CDRに類似したBC、DE、およびFG構造ループを含む第10フィブロネクチンIII型ドメイン(10Fn3)などの抗体様タンパク質スキャフォールドも含まれる。10Fn3ドメインの三次構造は、IgG重鎖の可変領域の構造に類似しており、当業者は、例えば、10Fn3のBCループ、DEループ、およびFGループの残基を、抗CD137モノクローナル抗体の領域CDRH-1領域、CDRH-2領域、またはCDRH-3領域由来の残基で置換することによって、フィブロネクチンスキャフォールドに抗CD137モノクローナル抗体のCDRを移植することができる。一実施形態では、抗CD137抗体は、ヒトCD137に特異的に結合する。
本明細書で使用される場合、「二重特異性抗体(bispecific antibody)」という用語は、例えば、少なくとも2つの異なる抗原に結合することができるモノクローナル抗体、しばしばヒト抗体またはヒト化抗体を指す。例えば、結合特異性の1つはT細胞表面抗原、例えばCD137に向けられ、もう1つは異なるT細胞表面抗原または別の細胞表面タンパク質、例えば、細胞の成長を阻害または制限するシグナル伝達経路などに関与する受容体または受容体サブユニットに向けられる。
本明細書で使用される場合、「キメラ(chimeric)」抗体という用語は、鎖の残りの部分は、望ましい生物活性を示す限り、別の種に由来する抗体、または別の抗体クラスもしくは抗体サブクラスに属する抗体、およびそのような抗体の断片の対応する配列と同一または相同であるが、重鎖および/または軽鎖の一部は、特定の種に由来する抗体、または特定の抗体クラスもしくは抗体サブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である抗体を指す(例えば、米国特許第4,816,567号、Morrison et al.,1984年,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855頁を参照)。一実施形態では、キメラ抗体は、マウスの重鎖可変領域および軽鎖可変領域、ならびにヒトの軽鎖定常領域および重鎖定常領域を含む。
本明細書で使用される場合、「相補性決定領域(complementarity determining region)」および「CDR」という用語は、抗体の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインの両方に見られる超可変領域を指す。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる。抗体の超可変領域を描写するアミノ酸位置は、文脈および当技術分野で知られている様々な定義に応じて異なり得る。可変ドメイン内の一部の位置は、これらの位置が1つの基準セットの下で超可変領域内にあると見なされ、異なる基準セットの下で超可変領域外にあると見なされるという点で、ハイブリッド超可変位置と見なされる。これらの位置の1つ以上は、拡張された超可変領域にも見られる。本明細書に記載の抗体は、これらのハイブリッド超可変位置に改変を含み得る。天然の重鎖および軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、βシート構成を主にとる4つのフレームワーク領域を含み、フレームワーク領域は3つのCDRによって接続され、CDRは主にβシート構造を接続するループを形成し、場合によってはβシート構造の一部を形成する。各鎖のCDRは、フレームワーク領域によってFR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4の順序で近接して保持され、他の抗体鎖のCDRとともに、抗体の標的結合部位の形成に寄与する(例えば、Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest, 米国国立衛生研究所,ベセスダ,メリーランド州,1987年、http://www.imgt.org/3Dstructure-DB/cgi/DomainGapAlign.cgiを参照)。CDRを含む免疫グロブリンアミノ酸残基のナンバリングは、Kabat et al.の免疫グロブリンアミノ酸残基ナンバリングに従って実施することができる。
本明細書で使用される場合、「コンジュゲート(conjugate)」という用語は、抗体またはその抗原結合断片などの1つの分子の反応性官能基と、本明細書に記載の細胞毒素などの別の分子の適切な反応性官能基との化学結合によって形成される化合物を指す。コンジュゲートは、互いに結合した2つの分子の間、例えば抗体と細胞毒素の間のリンカーを含み得る。コンジュゲートの形成に使用できるリンカーの例には、ペプチド含有リンカー、例えば、天然アミノ酸またはD-アミノ酸などの非天然アミノ酸を含有するものが含まれる。リンカーは、本明細書に記載される、当技術分野で知られているさまざまな戦略を使用して調製できる。リンカーは、その中の反応性成分に応じて、例えば、酵素的加水分解、光分解、酸性条件下での加水分解、塩基性条件下での加水分解、酸化、ジスルフィド還元、求核開裂、または有機金属開裂により切断され得る(例えば、Leriche et al.,Bioorg.Med.Chem.,20:571-582頁,2012年を参照)。特に、「コンジュゲート(conjugate)」という用語(化合物を指す場合)は、本明細書では「薬物-抗体コンジュゲート」または「抗体-薬物コンジュゲート(ADC)」とも互換的に呼ばれる。
本明細書で使用される場合、「カップリング反応(coupling reaction)」という用語は、各反応基に結合した分子断片をつなぐ(例えば共有結合的に)化学部分を形成するように、互いに反応するのに適した2つ以上の置換基が反応する化学反応を指す。カップリング反応には、細胞毒素、例えば当技術分野で既知のまたは本明細書に記載の細胞毒素である断片に結合した反応性置換基が、当技術分野で既知のまたは本明細書に記載のCD137である断片に結合した適切な反応性置換基と反応するものが含まれる。適切な反応性置換基の例には、求核試薬/求電子試薬のペア(例えば、チオール/ハロアルキルのペア、アミン/カルボニルのペア、またはチオール/α、β-不飽和カルボニルのペアなど)、ジエン/ジエノフィルのペア(例えば、アジド/アルキンのペアなど)などが含まれる。カップリング反応には、チオールアルキル化、ヒドロキシルアルキル化、アミンアルキル化、アミン縮合、アミド化、エステル化、ジスルフィド形成、環化付加(例えば、[4+2]Diels-Alder環化付加、[3+2]Huisgen環化付加
など)、求核芳香族置換、求電子芳香族置換、および当技術分野で知られているか本明細書に記載されている他の反応様式が含まれるが、これらに限定されない。
など)、求核芳香族置換、求電子芳香族置換、および当技術分野で知られているか本明細書に記載されている他の反応様式が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ドナー(donor)」という用語は、細胞またはその子孫をレシピエントに投与する前に、1つ以上の細胞が単離されるヒトまたは動物を指す。1つ以上の細胞は、例えば、造血幹細胞の集団であり得る。
本明細書で使用される場合、「ダイアボディ(diabody)」トいう用語は、2つのポリペプチド鎖を含む二価抗体を指し、各ポリペプチド鎖は、同じペプチド鎖上のVHおよびVLドメインの分子内結合を可能にするには短すぎるリンカー(例えば、5アミノ酸で構成されるリンカー)で連結されたVHおよびVLドメインを含む。この構成は、各ドメインが別のポリペプチド鎖上の相補的ドメインとペアになり、ホモダイマー構造が形成されることを強いる。したがって、「トリアボディ(triabody)」という用語は、3つのペプチド鎖を含む三価抗体を指し、各ペプチド鎖は、同じペプチド鎖内のVHおよびVLドメインの分子内結合を可能にするためには短すぎるリンカー(例えば、1~2アミノ酸で構成されるリンカー)で連結された1つのVHドメインおよび1つのVLドメインを含む。このように構成されたペプチドは、ネイティブ構造に折りたたむために、通常、三量体化して、隣接するペプチド鎖のVHおよびVLドメインを互いに空間的に近接して配置する(例えば、Holliger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-48頁,1993年を参照)。
本明細書で使用される場合、「二重可変ドメイン免疫グロブリン(dual variable domain immunoglobulin)」(「DVD-Ig」)は、四価の二重標的単一薬剤を作り出すために、リンカーを介して2つのモノクローナル抗体の標的結合可変ドメインを結合する抗体を指す(例えば、Gu et al.,Meth.Enzymol.,502:25-41頁,2012年を参照)。
本明細書で使用される場合、「内因性(endogenous)」という用語は、ヒト患者などの特定の生物に自然に見られる分子、細胞、組織、または器官などの物質(例えば、造血幹細胞、または巨核球、栓球、血小板、赤血球、マスト細胞、筋芽細胞、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア細胞、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、T細胞、もしくはB細胞などの造血系統の細胞)を表す。
本明細書で使用される場合、「外因性(exogenous)」という用語は、ヒト患者などの特定の生物では自然に見られない分子、細胞、組織、または器官などの物質(例えば、造血幹細胞、または巨核球、栓球、血小板、赤血球、マスト細胞、筋芽細胞、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア細胞、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、T細胞、もしくはB細胞などの造血系統の細胞)を表す。外因性物質には、外部源から、生物または生物から抽出された培養物に与えられるものが含まれる。
本明細書で使用される場合、「フレームワーク領域(framework region)」、「FR」、または「FW領域(FW region)」という用語には、抗体またはその抗原結合断片の可変領域内のCDRに隣接するアミノ酸残基が含まれる。FW領域の残基は、例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、モノクローナル抗体、抗体断片、Fab断片、一本鎖抗体断片、scFv断片、抗体ドメイン、および二重特異性抗体などに存在し得る。
本明細書で使用される場合、「半減期(half-life)」という用語は、体内の抗体薬物の血漿濃度が半分または50%減少するのにかかる時間を指す。この血清濃度の50%減少は、循環中で抗体クリアランスの自然な方法では除去されない薬物の量を反映する。
本明細書で使用される場合、「造血幹細胞(hematopoietic stem cells)」(「HSC」)という用語は、多様な系統を含む自己再生能力および成熟血液細胞に分化する能力を有する未成熟な血液細胞を指し、顆粒球(例えば、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球)、赤血球(例えば、網状赤血球、赤血球)、栓球(例、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板)、単球(例えば、単球、マクロファージ)、樹状細胞、ミクログリア、破骨細胞、およびリンパ球(例えば、NK細胞、B細胞、T細胞)が含まれるが、これらに限定されない。そのような細胞にはCD34+細胞が含まれ得る。CD34+細胞は、CD34細胞表面マーカーを発現する未成熟な細胞である。ヒトでは、CD34+細胞は、上で定義した幹細胞特性を持つ細胞の亜集団を含むと考えられているが、マウスでは、HSCはCD34-である。さらに、HSCは、長期再増殖HSC(LT-HSC)および短期再増殖HSC(ST-HSC)も指す。LT-HSCおよびST-HSCは、機能的ポテンシャルおよび細胞表面マーカーの発現に基づいて区別される。例えば、ヒトHSCはCD34+、CD38-、CD45RA-、CD90+、CD49F+、およびlin-(CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD10、CD11B、CD19、CD20、CD56、CD235Aを含む成熟系統マーカーが陰性)である。マウスでは、骨髄LT-HSCは、CD34-、SCA-1+、C-kit+、CD135-、Slamfl/CD150+、CD48-、およびlin-(Ter119、CD11b、Gr1、CD3、CD4、CD8、B220、IL7raを含む成熟系統マーカーが陰性)であるが、ST-HSCは、CD34+、SCA-1+、C-kit+、CD135-、Slamfl/CD150+、およびlin-(Ter119、CD11b、Gr1、CD3、CD4、CD8、B220、IL7raを含む成熟系統マーカーが陰性)である。さらに、ST-HSCは、恒常性条件下で、LT-HSCよりも静止性が低く、増殖性が高い。しかしながら、LT-HSCにはより大きな自己再生能力があるが(すなわち、成人期を通じて生存し、連続するレシピエントを通して連続的に移植することができる)、ST-HSCの自己複製は限られている(すなわち、限られた期間のみ生存し、連続移植の可能性はない)。これらのHSCのいずれも、本明細書に記載の方法で使用することができる。ST-HSCは非常に増殖性が高く、したがって分化した子孫をより迅速に発生させることができるため、特に有用である。
本明細書で使用される場合、「造血幹細胞の機能的ポテンシャル(hematopoietic stem cell functional potential)」という用語は、以下を含む造血幹細胞の機能的特性を指す:1)多能性(顆粒球(例、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球)、赤血球(例:網状赤血球、赤血球)、栓球(例:巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板)、単球(例:単球、マクロファージ)、樹状細胞、ミクログリア、破骨細胞、リンパ球(例:NK細胞、T細胞、B細胞)を含むがこれらに限定されない複数の異なる血液系統に分化する能力を指す)、2)自己再生(造血幹細胞が母細胞と同等のポテンシャルを持つ娘細胞を生成する能力を指し、さらに、この能力は消耗のない個人の生涯を通じて繰り返し発生し得ることを意味する)、および3)造血幹細胞またはその子孫が移植レシピエントに再導入されて、造血幹細胞のニッチに帰着し、生産的かつ持続的な造血を再確立する能力。
本明細書で使用される場合、「ヒト抗体(human antibody)」という用語は、タンパク質の実質的にすべての部分(例えば、すべてのCDR、フレームワーク領域、CLドメイン、CHドメイン(CH1、CH2、CH3など)、ヒンジ、ならびにVLドメインおよびVHドメイン)がヒトにおいて実質的に非免疫原性であり、わずかな配列変化または変異のみを伴う抗体を指す。ヒト抗体は、ヒト細胞内で(例えば、組換え発現により)、または機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン(重鎖および/または軽鎖など)遺伝子を発現できる非ヒト動物または原核細胞もしくは真核細胞により産生され得る。ヒト抗体が一本鎖抗体である場合、天然のヒト抗体には見られないリンカーペプチドを含むことができる。例えば、Fvは、重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域とを接続する2~約8個のグリシンまたは他のアミノ酸残基などのリンカーペプチドを含むことができる。そのようなリンカーペプチドは、ヒト起源であると考えられる。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体ライブラリを使用するファージディスプレイ法を含む、当技術分野で知られている様々な方法によって作製することができる。ヒト抗体は、機能的な内因性免疫グロブリンを発現できないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現できるトランスジェニックマウスを使用して、産生され得る。
「ヒト化(humanized)」抗体とは、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含む非ヒト抗体を指す。したがって、非ヒト(例えば、マウス)抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト抗体に由来する最小配列を含むキメラ抗体である。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、CDR領域のすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンのものに相当する。FW領域のすべてまたは実質的にすべてはまた、ヒト免疫グロブリン配列のものであってもよい。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンコンセンサス配列の部分を含むことができる。抗体のヒト化の方法は、当技術分野で知られている。
一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントのCDR由来の残基が、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種(ドナー抗体)のCDR由来の残基で置換された、所望の特異性、親和性、および/または能力を有するヒト抗体(レシピエント抗体)である。いくつかの例では、ヒト抗体のフレームワーク領域(FR)残基は、対応する非ヒト残基に置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含み得る。これらの変更は、抗体の性能をさらに改善するために行うことができる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、超可変ループのすべてまたは実質的にすべては、非ヒト抗体のものに相当し、かつFRのすべてまたは実質的にすべては、ヒト免疫グロブリン配列のものであるだろう。ヒト化抗体はまた、任意選択で、抗体定常領域(Fc)の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのものも含むであろう。さらなる詳細については、Jones et al.,Nature 321:522-525頁(1986年);Riechmann et al.,Nature 332:323-329頁(1988年);およびPresta, Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596頁(1992年)を参照されたい。また、次の総説とそこに引用されている参考文献も参照されたい:Vaswani and Hamilton,Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105-115頁(1998年);Harris,Biochem.Soc.Transactions 23:1035-1038頁(1995年);Hurle and Gross,Curr.Op.Biotech.5:428-433頁(1994年)。
「全長抗体(full length antibody)」および「インタクト抗体(intact
antibody)」という用語は、本明細書で交換可能に使用され、本明細書で定義される抗体断片ではなく、実質的にインタクトな形態の抗体を指す。したがって、IgG抗体の場合、インタクト抗体は、それぞれ可変領域、定常領域およびFc領域を含有する2つの重鎖、ならびにそれぞれ可変領域および定常領域を含有する2つの軽鎖を含む。より具体的には、インタクトIgGは、それぞれ軽鎖可変領域(VL)および軽鎖定常領域(CL)を含有する2つの軽鎖を含み、かつそれぞれ重鎖可変領域(VH)および3つの重鎖定常領域(CH1、CH2、およびCH3)を含有する2つの重鎖を含む。CH2およびCH3は、重鎖のFc領域を表す。
antibody)」という用語は、本明細書で交換可能に使用され、本明細書で定義される抗体断片ではなく、実質的にインタクトな形態の抗体を指す。したがって、IgG抗体の場合、インタクト抗体は、それぞれ可変領域、定常領域およびFc領域を含有する2つの重鎖、ならびにそれぞれ可変領域および定常領域を含有する2つの軽鎖を含む。より具体的には、インタクトIgGは、それぞれ軽鎖可変領域(VL)および軽鎖定常領域(CL)を含有する2つの軽鎖を含み、かつそれぞれ重鎖可変領域(VH)および3つの重鎖定常領域(CH1、CH2、およびCH3)を含有する2つの重鎖を含む。CH2およびCH3は、重鎖のFc領域を表す。
本明細書で使用される場合、「微小管結合剤(microtubule-binding agent)」という用語は、有糸分裂および間期の細胞機能に不可欠な微小管ネットワークを破壊することにより作用する化合物を指す。微小管結合剤の例には、メイタシン、メイタンシノイド、およびそれらの誘導体(例えば、本明細書に記載または当技術分野で公知のもの)、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ドセタキセル(docetaxel)およびパクリタキセル(paclitaxel)などのタキサン、ディスコデルモライド(discodermolide)、コチシン(cochicine)、エポチロン(epothilone)などのマクロライド、ならびにエポチロンBまたはエポチロンBの誘導体などのそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。パクリタキセルはTAXOL(登録商標)として、ドセタキセルはTAXOTERE(登録商標)として、硫酸ビンブラスチンはVINBLASTIN R.P(登録商標)として、硫酸ビンクリスチンはFARMISTIN(登録商標)として販売されている。また、パクリタキセルのジェネリック形態およびパクリタキセルの様々な剤形も含まれる。パクリタキセルのジェネリック形態には、ベタキソロール塩酸塩が含まるが、これに限定されない。パクリタキセルの様々な剤形には、ABRAXANE(登録商標)、ONXOL(登録商標)、CYTOTAX(登録商標)として市販されているアルブミンナノ粒子パクリタキセルが含まれるが、これらに限定されない。ディスコデルモライドは、例えば、米国特許第5,010,099号に開示されているように得ることができる。また、米国特許第6,194,181号、国際公開第9810121号、国際公開第9825929号、国際公開第9808849号、国際公開第9943653号、国際公開第9822461号および国際公開第0031247号に開示されているエポトリン(epotholine)誘導体も含まれ、これらのそれぞれの開示は参照により本明細書に援用される。
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体(monoclonal antibody)」という用語は、任意の真核生物、原核生物、またはファージクローンを含む単一のクローンに由来する抗体を指し、当該抗体が産生される方法を意味しない。
本明細書で使用される場合、「GVHDのリスクがある患者(patient at risk for GVHD)」という用語は、GVHDを発症する1つ以上のリスク因子を有する患者を指す。リスク因子には、ミスマッチヒト白血球抗原(HLA)ドナーおよび性別ミスマッチドナーを含む同種ドナー移植(例、骨髄移植からの造血幹細胞の移植)、T細胞の豊富な幹細胞移植、ドナーおよびレシピエントの年齢、移植ドナーまたはホストにおけるサイトメガロウイルス(CMV)またはCMV抗体の存在、全身照射(TBI)の線量増加、条件付けレジメン強度、急性GVHD予防、保護環境の欠如、脾臓摘出、免疫グロブリンの使用、基礎疾患、ABO適合性、ヘルペスウイルスへの事前暴露、ドナー輸血、パフォーマンススコア、抗生物質消化管除染、および同種移植後輸血が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「自己免疫疾患のリスクがある患者(patient at risk for an autoimmune disease)」という用語は、自己免疫疾患を発症する1つ以上のリスク因子を有する患者を指す。リスク因子には、年齢(若年~中年)、性別(女性)、民族(アフリカ系アメリカ人、アメリカインディアン、またはラテン系)、自己免疫疾患の家族歴、環境因子への曝露、以前の感染、慢性炎症、およびドナー移植(例えば、骨髄移植からの造血幹細胞の移植)が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「レシピエント(recipient)」という用語は、移植、例えば造血幹細胞の集団を含む移植を受ける患者を指す。レシピエントに投与される移植細胞は、例えば、自家細胞、同系細胞、または同種細胞であり得る。
本明細書で使用される場合、「サンプル(sample)」という用語は、患者から採取された検体(例えば、血液、血液成分(例:血清または血漿)、尿、唾液、羊水、脳脊髄液、組織(例えば、胎盤または皮膚)、膵液、絨毛膜絨毛サンプル、および細胞)を指す。
本明細書で使用される場合、「scFv」という用語は、抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメインが連結されて一本鎖を形成している一本鎖Fv抗体を指す。scFv断片は、リンカーにより分離された抗体軽鎖の可変領域(VL)(例:CDR-L1、CDR-L2、および/またはCDR-L3)および抗体重鎖の可変領域(VH)(例:CDR-H1、CDR-H2、および/またはCDR-H3)を含む単一のポリペプチド鎖を含有する。scFv断片のVL領域とVH領域を連結するリンカーは、タンパク質構成アミノ酸で構成されるペプチドリンカーである。scFv断片のタンパク質分解に対する耐性を高めるために(例えば、D-アミノ酸を含むリンカー)、scFv断片の溶解性を高めるために(例えば、ポリエチレングリコール含有リンカーなどの親水性リンカー、または繰り返しグリシンおよびセリン残基を含むポリペプチド)、分子の生物物理学的安定性を改善するために(例えば、分子内ジスルフィド結合または分子間ジスルフィド結合を形成するシステイン残基を含むリンカー)、またはscFv断片の免疫原性を減衰させるために(例えば、グリコシル化部位を含むリンカー)、代替のリンカーを使用することができる。本明細書に記載のscFv分子の可変領域は、それらが由来する抗体分子とはアミノ酸配列が異なるように改変できることも当業者には理解されるであろう。例えば、対応する抗体によって認識される抗原に結合するscFvの能力を保持または強化するために、保存的置換またはアミノ酸残基の変化をもたらすヌクレオチドまたはアミノ酸の置換を行うことができる(例えば、CDRおよび/またはフレームワーク残基において)。
本明細書で使用される「特異的結合(specific binding)」または「特異的に結合する(specifically binding)」という用語は、一般的なタンパク質ではなく、特定のタンパク質構造(エピトープ)を認識して結合する抗体(またはADC)の能力を指す。抗体またはADCがエピトープ「A」に特異的である場合、標識「A」および抗体を含む反応において、エピトープA(または遊離の非標識A)を含む分子が存在すると、抗体またはADCに結合した標識Aの量は減少する。例として、抗体が標識されたときに、対応する非標識抗体によって標的から競合除外され得る場合、その抗体はその標的に「特異的に結合する」。一実施形態では、抗体の標的に対するKDが少なくとも約10-4M、約10-5M、約10-6M、約10-7M、約10-8M、約10-9M、約10-10M、約10-11M、約10-12M、または10-12M未満(10-12未満は10-12未満の数値、例えば10-13を意味する)である場合、その抗体はその標的、例えばCD137に特異的に結合する。一実施形態では、本明細書で使用される「CD137への特異的結合(specific binding to CD137)」または「CD137に特異的に結合する(specifically binds to CD137)」という用語は、CD137に結合し、表面プラズモン共鳴によって決定される解離定数(KD)が1.0x10-7M以下である抗体またはADCを指す。一実施形態において、KDは、標準的な生体層干渉計(BLI)によって決定される。しかし、抗体またはADCは、配列が関連する2つ以上の抗原に特異的に結合できる可能性があることを理解されたい。例えば、一実施形態では、抗体は、ヒトおよび非ヒト(例えば、マウスまたは非ヒト霊長類)の両方のCD137のオルソログに特異的に結合することができる。
本明細書で使用される場合、「患者(subject)」および「患者(patient)」という用語は、本明細書に記載の特定の疾患または状態の治療を受けるヒトなどの生物を指す。例えば、ヒト患者などの患者は、CD137を結合可能な本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、またはリガンドの投与によりGVHDを治療または予防するために、造血幹細胞移植療法の前に治療を受けることができる。
本明細書で使用される場合、「血液から実質的に除去される(substantially cleared from the blood)」という語句は、患者への治療薬(例えば、抗CD137抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性リガンド)の投与後で、患者から分離された血液サンプル中の治療薬の濃度が、治療薬が従来の方法では検出できない(例えば、治療薬が、その治療薬を検出するために使用されるデバイスまたはアッセイのノイズ閾値を超えて検出できない)ようなものである時点を指す。当技術分野で知られている、または本明細書に記載されているELISAベースの検出アッセイなど、当技術分野で知られているさまざまな技術を使用して、抗体、抗体断片およびタンパク質リガンドを検出することができる。抗体、抗体断片、およびタンパク質リガンドを検出するために使用できる追加のアッセイには、当技術分野で知られている免疫沈降技術および免疫ブロットアッセイなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、「幹細胞障害(stem cell disorder)」という語句は、患者の標的組織を調整することによって、および/または標的組織内の内因性幹細胞集団を除去(例えば、患者の骨髄組織から内因性の造血幹細胞または前駆細胞集団を除去)することによって、および/または患者の標的組織に幹細胞を生着または移植することによって、治療または治癒される可能性のある任意の疾患、障害、または状態を広く指す。例えば、1型糖尿病は、造血幹細胞移植により治癒することが示されており、本明細書に記載の組成物および方法に従ってコンディショニングすることから利益を得る可能性がある。本明細書に記載の組成物および方法を使用して治療できる追加の障害には、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコーニ貧血、ウィスコット-アルドリッチ症候群、ADA SCID、HIV/AIDS、異染性白質ジストロフィー、ダイアモンド-ブラックファン貧血、およびシュワックマン-ダイアモンド症候群が含まれるが、これらに限定されない。患者は、遺伝性血液疾患(鎌状赤血球貧血など)または自己免疫疾患を有するか、罹患している場合がある。追加的または代替的に、患者は、血液癌(例えば、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、または骨髄異形成症候群)および神経芽細胞腫からなる群より選択される悪性腫瘍などの悪性腫瘍を有するか、罹患している場合がある。いくつかの実施形態では、患者は代謝障害を有
するか、そうでなければ代謝障害に罹患している。例えば、患者は、グリコーゲン貯蔵疾患、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー病、スフィンゴ脂質症、異染性白質ジストロフィー、または本明細書に開示される治療および療法の恩恵を受け得る任意の他の疾患もしくは障害(限定されることなく、重症複合免疫不全、ウィスコット-アルドリッチ症候群、高免疫グロブリンM(IgM)症候群、チェディアック-東病、遺伝性リンパ組織球症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵病、サラセミアメジャー、鎌状赤血球症、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、および「Bone Marrow Transplantation for Non-Malignant Disease」ASH Education Book, 1:319-338頁(2000年)に記載される疾患もしくは障害を含む)からなる群より選択される代謝障害を患っているか、そうでなければそれらの代謝障害に罹患している可能性がある。上記文献の開示は、造血幹細胞移植療法の投与により治療され得る病状に関するので、その開示はその全体が参照により本明細書に援用される。)
するか、そうでなければ代謝障害に罹患している。例えば、患者は、グリコーゲン貯蔵疾患、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー病、スフィンゴ脂質症、異染性白質ジストロフィー、または本明細書に開示される治療および療法の恩恵を受け得る任意の他の疾患もしくは障害(限定されることなく、重症複合免疫不全、ウィスコット-アルドリッチ症候群、高免疫グロブリンM(IgM)症候群、チェディアック-東病、遺伝性リンパ組織球症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵病、サラセミアメジャー、鎌状赤血球症、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、および「Bone Marrow Transplantation for Non-Malignant Disease」ASH Education Book, 1:319-338頁(2000年)に記載される疾患もしくは障害を含む)からなる群より選択される代謝障害を患っているか、そうでなければそれらの代謝障害に罹患している可能性がある。上記文献の開示は、造血幹細胞移植療法の投与により治療され得る病状に関するので、その開示はその全体が参照により本明細書に援用される。)
本明細書で使用される場合、「疾患を患っている(suffering from disease)」という用語は、GVHDまたは自己免疫疾患を経験している患者(例えば、ヒト)を指す。本発明が特定のサインもしくは症状、または疾患に限定されることは意図されていない。したがって、本発明は、無症状から本格的な疾患までのあらゆる範囲の疾患を経験している患者を包含し、その患者は、GVHDまたは自己免疫疾患に関連する徴候(例えば、サインおよび症状)の少なくとも一部を示すことが意図される。
本明細書で使用される場合、「トランスフェクション(transfection)」という用語は、エレクトロポレーション、リポフェクション、リン酸カルシウム沈殿、DEAE-デキストラントランスフェクションなど、外因性DNAを原核生物または真核生物の宿主細胞内に導入するために一般的に使用される多種多様な技術のいずれかを指す。
本明細書で使用される場合、「移植(transplant)」という用語は、その起源の部位からレシピエントの部位に移された任意の器官、体組織、または細胞、あるいはそうする行為を指す。
「治療する(treat)」または「治療(treatment)」という用語は、不所望の生理的変化または障害を予防または減速(軽減)すること、あるいは治療中の患者の有益な表現型を促進することを目的とする治療的処置を指す。有益な臨床結果または所望の臨床結果には、CD137+細胞の細胞数の減少または相対濃度の減少、GVHDまたは自己免疫疾患の細胞レベルおよび臨床レベルでの症状の減少、本明細書に記載の患者における外因性造血細胞の生着およびその後の造血幹細胞移植療法が含まれるが、これらに限定されない。追加の有益な結果には、GVHDを患っているか、またはGVHDのリスクがある造血幹細胞の細胞数または相対濃度の増加が含まれる。本明細書に記載の治療の有益な結果には、造血幹細胞移植治療の後における、巨核球、栓球、血小板、赤血球、マスト細胞、筋芽細胞、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア細胞、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、T細胞、またはB細胞などの1つ以上の造血系統の細胞の細胞数または相対濃度の増加も含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「有効量(effective amount)」または「治療有効量(therapeutically effective amount)」という用語は、所望の結果を達成するのに、またはGVHDまたは自己免疫疾患に効果を及ぼすのに十分な量を指す。特定の患者に対する特定の治療上有効な用量レベルは、治療中の障害およびその障害の重症度;使用された特定の組成物;患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事;投与の時間; 投与経路; 使用された特定の化合物の排泄率; 治療期間; 使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、および当技術分野で周知の同様の因子、を含む様々な因子に依存するであろう。投与量は様々であり、1日または数日間、毎日1回以上の投与量で投与することができる。
抗体の「可変領域(variable region)」または「可変ドメイン(variable domain)」とは、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖の可変ドメインは「VH」と呼ばれる場合がある。軽鎖の可変ドメインは「VL」と呼ばれる場合がある。これらのドメインは通常、抗体の最も可変的な部分であり、抗原結合部位(CDR)を含む。
本明細書で使用される場合、「ベクター(vector)」という用語は、プラスミド、DNAベクター、プラスミド、RNAベクター、ウイルス、または他の適切なレプリコンなどの核酸ベクターを含む。本明細書に記載の発現ベクターは、ポリヌクレオチド配列、ならびに例えばタンパク質の発現および/またはこれらのポリヌクレオチド配列の哺乳動物細胞のゲノムへの組み込みに使用される追加の配列要素を含み得る。本発明の抗体および抗体断片の発現に使用できる特定のベクターには、遺伝子転写を指示するプロモーターおよびエンハンサー領域などの調節配列を含むプラスミドが含まれる。抗体および抗体断片の発現のための他の有用なベクターは、これらの遺伝子の翻訳速度を高めるか、または遺伝子転写から生じるmRNAの安定性もしくは核外輸送を改善するポリヌクレオチド配列を含む。これらの配列要素には、発現ベクターに担持された遺伝子の効率的な転写を指示するために、例えば、5’非翻訳領域、3’非翻訳領域およびポリアデニル化シグナル部位が含まれ得る。本明細書に記載の発現ベクターはまた、そのようなベクターを含む細胞の選択のためのマーカーをコードするポリヌクレオチドを含み得る。適切なマーカーの例には、アンピシリン、クロラムフェニコール、カナマイシン、およびノーセオスリシン(nourseothricin)などの抗生物質に対する耐性をコードする遺伝子が含まれる。
本明細書で使用される場合、「アルキル(alkyl)」という用語は、例えば、鎖内に1~20個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、「アルキレン(alkylene)」という用語は、直鎖または分岐鎖の二価アルキル基を指す。二価の位置は、アルキル鎖内の同じ原子上にあっても異なる原子上にあってもよい。アルキレンの例には、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル(heteroalkyl)」という用語は、例えば1~20個の炭素原子を鎖内に有し、さらに1つ以上のヘテロ原子(例えば、酸素、窒素、または硫黄など)を鎖内に含む直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキレン(heteroalkylene)」という用語は、直鎖または分岐鎖の二価ヘテロアルキル基を指す。二価の位置は、ヘテロアルキル鎖内の同じ原子上にあっても異なる原子上にあってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル(alkenyl)」という用語は、例えば、鎖内に2~20個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基を指す。アルケニル基の例には、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、tert-ブチレニル、ヘキセニルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、「アルケニレン(alkenylene)」という用語は、直鎖または分岐鎖の二価アルケニル基を指す。二価の位置は、アルケニル鎖内の同じ原子上にあっても異なる原子上にあってもよい。アルケニレンの例には、エテニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、ブテニレンなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル(heteroalkenyl)」という用語は、例えば2~20個の炭素原子を鎖内に有し、さらに1つ以上のヘテロ原子(例えば、酸素、窒素、または硫黄など)を鎖内に含む直鎖または分岐鎖アルケニル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニレン(heteroalkenylene)」という用語は、直鎖または分岐鎖の二価ヘテロアルケニル基を指す。二価の位置は、ヘテロアルケニル鎖内の同じ原子上にあっても異なる原子上にあってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル(alkynyl)」という用語は、例えば、鎖内に2~20個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を指す。アルキニル基の例には、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、「アルキニレン(alkynylene)」という用語は、直鎖または分岐鎖の二価アルキニル基を指す。二価の位置は、アルキニル鎖内の同じ原子上にあっても異なる原子上にあってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニル(heteroalkynyl)」という用語は、例えば、2~20個の炭素原子を鎖内に有し、さらに1つ以上のヘテロ原子(例えば、酸素、窒素、または硫黄など)を鎖内に含む直鎖または分岐鎖アルキニル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニレン(heteroalkynylene)」という用語は、直鎖または分岐鎖の二価ヘテロアルキニル基を指す。二価の位置は、ヘテロアルキニル鎖内の同じまたは異なる原子にあってもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル(cycloalkyl)」という用語は、飽和しており、例えば3~12個の炭素環原子を有する単環式、または縮合、架橋、もしくはスピロ多環式環構造を指す。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサンなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキレン(cycloalkylene)」という用語は、二価のシクロアルキル基を指す。二価の位置は、環構造内の同じ原子上にあっても異なる原子上にあってもよい。シクロアルキレンの例には、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル(heterocyloalkyl)」という用語は、飽和しており、例えば、環構造あたり3~12個の環原子を有する単環式、または縮合、架橋、もしくはスピロ多環式環構造を指し、当該環原子は炭素原子およびヘテロ原子から選択され、当該ヘテロ原子は例えば窒素、酸素、および硫黄から選択される。環構造は、例えば、炭素、窒素、または硫黄の環員に1つ以上のオキソ基を含み得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキレン(heterocycloalkylene)」という用語は、二価のヘテロシクロアルキル基を指す。二価の位置は、環構造内の同じ原子上にあっても異なる原子上にあってもよい。本明細書で使用される場合、「アリール(aryl)」という用語は、例えば、6~19個の炭素原子を含む単環式または多環式の芳香族環系を指す。アリール基には、フェニル、フルオレニル、ナフチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリーレン(arylene)」という用語は、二価のアリール基を指す。二価の位置は、同じ原子上にあっても異なる原子上にあってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール(heteroaryl)」という用語は、単環式ヘテロ芳香族基、または二環式もしくは三環式の縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロアリール基には、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリーレン(heteroarylene)」という用語は、二価のヘテロアリール基を指す。二価の位置は、同じ原子上にあっても異なる原子上にあってもよい。
個々の置換基の定義によって特に制限されない限り、「アルキル」基、「アルキレン」基、「ヘテロアルキル」基、「ヘテロアルキレン」基、「アルケニル」基、「アルケニレン」基、「ヘテロアルケニル」基、「ヘテロアルケニレン」基、「アルキニル」基、「アルキニレン」基、「ヘテロアルキニル」基、「ヘテロアルキニレン」基、「シクロアルキル」基、「シクロアルキレン」基、「ヘテロシクロアルキル」基、「ヘテロシクロアルキレン」基、「アリール」基、「アリーレン」基、「ヘテロアリール」基、および「ヘテロアリーレン」基などの前述の化学部分は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群より選択される1~5個の置換基で任意に置換することができる。置換には、隣接する置換基が閉環、例えばビシナル機能置換基の閉環を受けて、例えば保護基を提供するために、閉環によって形成される、例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物、アセタール、ヘミアセタール、チオアセタール、アミナール、およびヘミアミナールを形成した状況が含まれ得る。
本発明は、造血細胞により発現される抗原に結合可能な抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性リガンドの投与により、移植片対宿主病(GVHD)および自己免疫疾患を予防し、治療する方法を提供する。この投与は、ホストに対して反応する外因性T細胞の集団の選択的枯渇を引き起こすことができる。本発明は、GVHDおよび自己免疫疾患、例えば造血幹細胞移植療法から生じるものを予防および治療するために、CD137に結合可能な抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性リガンドを患者に投与することができるという発見に一部基づく。
抗CD137抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性リガンドの投与によるGVHDの予防と治療は、さまざまな臨床症状に現れ得る(例えば、McDonald,Blood.127:1544-1440頁,2016年、およびFlowers et al.,Blood.125:606-615頁を参照。これらの開示は、限定されないが、急性および慢性GVHDそれぞれの測定可能な臨床的特徴に関係するので、参照により本明細書に援用される。)。抗CD137抗体、その抗原結合断片、またはADCの投与によるGVHDおよび自己免疫疾患の予防と治療は、様々な経験的測定に現れ得る。例えば、CD137+細胞の枯渇は、移植後期間中に末梢血中のCD137+白血球数を測定するための当技術分野で知られている蛍光活性化細胞選別(FACS)分析方法によって、および/または骨髄吸引サンプル中におけるドナー細胞による骨髄細胞の回復を測定することにより。決定することができる。レシピエントの末梢血中のインターフェロン-γ(IFN-γ)産生T細胞の計算により、GVHDおよび自己免疫疾患に対する抗CD137の有効性を評価することができる。FACSによって決定される免疫細胞集団の変化は、GVHDまたは自己免疫疾患の指標となり得る。最後に、患者から採取した遺伝子バイオマーカーおよびプロテオミクスバイオマーカーも、GVHDまたは自己免疫疾患を示すことができる。
以下のセクションでは、GVHDまたは自己免疫疾患を患っている、またはそのリスクがある患者に投与可能な抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性リガンドの説明と、そのような治療薬を患者に投与する方法を提供する。
抗CD137抗体およびリガンド 本発明は、CD137(CDw137、TNFRSF9、4-1BB、およびILAとも呼ばれる)に結合可能な抗体、その抗原結合断片、および可溶性リガンドが、GVHDまたは自己免疫疾患を患っているか、または自己免疫疾患のリスクがある患者の造血幹細胞からのGVHDを予防および治療する治療薬として使用され得るという発見に一部基づく。さらに、ヒトCD137LなどのCD137に結合するリガンドは、GVHDを患っているか、またはGVHDのリスクがある患者を予防または治療するための治療薬として使用できることが発見された。可溶性ヒトCD137などのこれらのリガンドは、例えば抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を促進するために、Fcドメインなどのエフェクタードメインに共有結合され得る。
この抗原は共刺激分子の膜貫通TNF受容体スーパーファミリーであり、さまざまな造血細胞で発現し、T細胞の活性化を促進し、T細胞の増殖および生存を調節するため、T細胞はCD137を発現することが示されている(例えば、Cannons et al.,J.Immunol.167:1313-1324頁,2001年を参照。T細胞によるCD137の発現に関連するため、その開示は参照により本明細書に援用される。)。抗体、その抗原結合断片、およびリガンドは、当技術分野で公知であり本明細書に記載の技術、例えば、免疫化、計算モデリング技術、およびin vitro選択法(例えば、以下に記載されるファージディスプレイプラットフォームおよび細胞ベースディスプレイプラットフォーム)を使用して同定することができる。
本明細書に開示される方法によりGVHDまたは自己免疫疾患を予防および治療するために使用できる抗CD137抗体には、以下のCDRの1つ以上またはすべてを有するものが含まれる: a.アミノ酸配列STYWIS(配列番号1)を有するCDR-H1; b.アミノ酸配列KIYPGDSYTNYSPSFQG(配列番号2)を有するCDR-H2; c.アミノ酸配列RGYGIFDY(配列番号3)を有するCDR-H3; d.アミノ酸配列SGDNIGDQYAH(配列番号4)を有するCDR-L1; e.アミノ酸配列QDKNRPS(配列番号5)を有するCDR-L2;および f.アミノ酸配列ATYTGFGSLAV(配列番号6)を有するCDR-L3。
本明細書に開示される方法によりGVHDおよび自己免疫疾患を予防および治療するために使用できる追加の抗CD137抗体には、以下のCDRの1つ以上またはすべてを有するものが含まれる: a.アミノ酸配列STYWIS(配列番号1)を有するCDR-H1; b.アミノ酸配列KIYPGDSYTNYSPSFQG(配列番号2)を有するCDR-H2; c.アミノ酸配列RGYGIFDY(配列番号3)を有するCDR-H3; d.アミノ酸配列SGDNIGDQYAH(配列番号4)を有するCDR-L1; e.アミノ酸配列QDKNRPS(配列番号5)を有するCDR-L2;および f.アミノ酸配列STYTFVGFTTV(配列番号7)を有するCDR-L3。
追加の抗CD137抗体には、以下のCDRの1つ以上またはすべてを有するものが含まれる: a.アミノ酸配列NSYAIS(配列番号8)を有するCDR-H1; b.アミノ酸配列GIIPGFGTANYAQKFQG(配列番号9)を有するCDR-H2; c.アミノ酸配列RKNEEDGGFDH(配列番号10)を有するCDR-H3; d.アミノ酸配列SGDNLGDYYAS(配列番号11)を有するCDR-L1; e.アミノ酸配列DDSNRPS(配列番号12)を有するCDR-L2;および f.アミノ酸配列QTWDGTLHFV(配列番号13)を有するCDR-L3。
追加の抗CD137抗体またはADCには、以下のCDRの1つ以上またはすべてを有するものが含まれる: a.アミノ酸配列SDYYMH(配列番号14)を有するCDR-H1; b.アミノ酸配列VISGSGSNTYYADSVKG(配列番号15)を有するCDR-H2; c.アミノ酸配列RLYAQFEGDF(配列番号16)を有するCDR-H3; d.アミノ酸配列SGDNIGSKYVS(配列番号17)を有するCDR-L1; e.アミノ酸配列SDSERPS(配列番号18)を有するCDR-L2;および f.アミノ酸配列QSWDGSISRV(配列番号19)を有するCDR-L3。
前述の抗体は、例えば、米国特許第9,468,678号に記載されており、その開示は、抗CD137抗体およびその抗原結合断片に関連するため、参照により本明細書に援用される。米国特許第9,468,678号に開示されている抗体およびその断片は、本明細書に開示されている方法と併せて使用することができる。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物(ADCを含む)で使用され得る抗CD137抗体は、マウス抗CD137抗体BBK2(Thermo Fisher;MS621PABX)、またはBBK2抗体に対応する抗原結合領域を含む抗CD137抗体である。BBK2抗体(BBK-2抗体または抗4-1BB抗体とも呼ばれる)は、ヒト4-1BB組換えタンパク質(4-1BBはCD137としても知られる)の細胞外ドメインに結合するマウスモノクローナル抗体(IgG1、κ)である。特定の実施形態では、本開示の方法および組成物は、BBK2抗体の結合領域(例えば、CDR)を含む抗CD137抗体を含む。別の実施形態では、本開示の方法および組成物は、CD137上のエピトープへのBBK2抗体の結合を競合的に阻害する抗体を含む。特定の実施形態では、抗CD137抗体は、ヒト化BBK2またはキメラBBK2である。
一実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物は、BBK2の可変重鎖および軽鎖領域を含有するキメラ抗CD137(ch-BBK2)抗体を含む。特定の実施形態では、キメラBBK2抗体は、ヒト定常領域を含むIgG1抗体である。ch-BBK2の重鎖アミノ酸配列は配列番号23に記載されており、ch-BBK2の軽鎖アミノ酸配列は配列番号24に記載されている。各重鎖配列および軽鎖配列のCDR領域(CDR1、CDR2、およびCDR3)は、以下に太字で記載される。可変領域はイタリック体で記載される。
前述のCDR領域(およびBBK2抗体)は、Lee et al.(2002年) European J of Immunogenetics 29(5):449-452頁に記載されている。したがって、一実施形態では、抗CD137抗体BBK2(ch-BBK2を含む)のVH CDRアミノ酸配列は以下の通りである:SGYTFTSYW(VH CDR1;配列番号33);NIYPSDSYT(VH CDR2;配列番号34)およびTRNGVEGYPHYYAME(VH CDR3;配列番号35)。抗CD137抗体BBK2(ch-BBK2を含む)のVL CDRアミノ酸配列は以下の通りである:SQDLSNH(VL CDR1;配列番号36);YYTS(VL CDR2;配列番号:37)およびCQQGYTLPY(VL CDR3;配列番号:38)。
あるいは、BBK2のCDR領域は、Kabatナンバリングに従って定義され得る。Kabatナンバリングにより定義されるCDRが、重鎖と軽鎖の各配列について以下に記載される(以下に太字で記載される)。BBK2の可変領域はイタリック体で記載される。
したがって、一実施形態では、抗CD137抗体BBK2(ch-BBK2を含む)のVH CDRアミノ酸配列は以下の通りである:SYWIN(VH CDR1;配列番号25); NIYPSDSYTNYNQKFKD(VH CDR2;配列番号26)およびNGVEGYPHYYAMEY(VH CDR3;配列番号27)。そして、抗CD137抗体BBK2(ch-BBK2を含む)のVL CDRアミノ酸配列は以下の通りである:RASQDLSNHLY(VL CDR1;配列番号29); YTSRLHS(VL CDR2;配列番号30)およびQQGYTLPYT(VL CDR3;配列番号31)。
BBK2の重鎖可変領域は、配列番号28にQVQLQQPGAELVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWINWVKQRPGQGLEWIGNIYPSDSYTNYNQKFKDKATLTVDKSSNTVYMQLNSPTSEDSAVYYCTRNGVEGYPHYYAMEYWGQGTSVTVSSとして記載される。BBK2の軽鎖可変領域は、配列番号32にDIQMTQTTSALSASLGDRVTIGCRASQDLSNHLYWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTIRNLEQEDVATYFCQQGYTLPYTFGGGTKLEIKとして記載される。抗CD137抗体(抗CD137 ADCを含む)は、それぞれ配列番号28および配列番号32に記載の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含むことができる。
一実施形態では、抗CD137抗体、例えばキメラ(ch-BBK2)抗体またはヒト化BBK2抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含有するCDR1、配列番号26のアミノ酸配列を含有するCDR2、および配列番号27のアミノ酸配列を含有するCDR3を有する重鎖可変領域を含み、配列番号29のアミノ酸配列を含有するCDR1、配列番号30のアミノ酸配列を含有するCDR2、および配列番号31のアミノ酸配列を含有するCDR3を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、抗CD137抗体、例えばキメラ(ch-BBK2)抗体またはヒト化BBK2抗体は、配列番号33のアミノ酸配列を含有するCDR1、配列番号34のアミノ酸配列を含有するCDR2、および配列番号35のアミノ酸配列を含有するCDR3を有する重鎖可変領域を含み、配列番号36のアミノ酸配列を含有するCDR1、配列番号37のアミノ酸配列を含有するCDR2、および配列番号38のアミノ酸配列を含有するCDR3を有する軽鎖可変領域を含む。
したがって、BBK2抗体、ヒト化BBK2抗体、またはキメラBBK2抗体は、本明細書に記載の抗CD137 ADCおよび方法に使用することができる。これらの抗体のそれぞれは、当該分野で公知の方法および本明細書に記載される方法を使用して、以下に記載される細胞毒素のいずれかにコンジュゲートされ得る。
本明細書に記載の細胞毒素と併せて使用され得る他の抗CD137抗体は、当技術分野で知られている技術(例えば、ハイブリドーマ産生)を使用して同定することができる。ハイブリドーマはマウス系を使用して調製できる。免疫化のプロトコルおよびその後の融合のための脾細胞の単離のプロトコルは、当技術分野で知られている。融合パートナーおよびハイブリドーマ生成の手順も知られている。ヒト抗CD137抗体は、HuMAn-Mouse(登録商標)またはXenoMouseTMにおいても生成できる。抗CD137抗体の作製時に、CD137抗原は単離および/または精製される。CD137抗原は、CD137の細胞外ドメイン由来のCD137の断片であり得る。動物の免疫化は、当該分野で公知の任意の方法によって実施され得る。例えば、Harlow and Lane、Antibodies:A Laboratory Manual、New York:Cold Spring Harbor Press、1990年を参照されたい。マウス、ラット、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウシおよびウマなどの動物を免疫化する方法は、当技術分野で周知である。例えば、前出のHarlow and Lane、および米国特許第5,994,619号を参照されたい。CD137抗原は、免疫応答を刺激するためにアジュバントとともに投与される。当技術分野で公知のアジュバントには、完全もしくは不完全フロイントアジュバント、RIBI(ムラミルジペプチド)またはISCOM(免疫刺激複合体)が含まれる。CD137抗原で動物を免疫化した後、抗体産生不死化細胞株が免疫動物から単離された細胞から調製される。免疫化後、動物を犠牲にし、リンパ節および/または脾臓B細胞を当技術分野で公知の方法(例えば、癌遺伝子導入、発癌性ウイルスの形質導入、発癌性化合物もしくは変異化合物への曝露、不死化細胞(例:骨髄腫細胞)との融合、および腫瘍抑制遺伝子の不活性化)により不死化する。例えば、前出のHarlow and Laneを参照されたい。強力な増殖、高い抗体産生、所望の抗体特性などの所望の特性について、ハイブリドーマを選択し、クローン化し、さらにスクリーニングすることができる。
抗CD137抗体は、本開示により提供されるCD137結合分子のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子から生成され得る。ヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列は、CDR、1、2、または3つのCDRを含む配列、重鎖の可変領域、軽鎖の可変領域など抗体の任意の部分であり得、あるいは全長の重鎖または全長の軽鎖であり得る。本開示の核酸は、例えば、DNAまたはRNAであり得、イントロン配列を含んでも含まなくてもよい。通常、核酸はcDNA分子である。
抗体および抗原結合断片に加えて、ヒトCD137リガンドなどの可溶性CD137リガンドを、本明細書に記載の方法に従って患者に投与して、造血幹細胞移植療法の前に患者を調整することができる。例えば、ヒトCD137リガンドなどのCD137リガンドは、細胞毒素(例えば、以下に記載されるか、または当該分野で公知の方法に従って)またはFcドメインなどの別のエフェクター分子にコンジュゲートされ得る。本明細書に記載の方法で使用するメイタンシン細胞毒素には、例えば、ヒトCD137リガンド-IgG1 Fcコンジュゲート、ヒトCD137リガンド-IgG2 Fcコンジュゲート、ヒトCD137リガンド-IgG3 Fcコンジュゲート、ヒトCD137リガンド-IgG4 Fcコンジュゲート、ヒトCD137リガンド-IgA Fcコンジュゲート、ヒトCD137リガンド-IgE Fcコンジュゲート、ヒトCD137リガンド-IgM Fcコンジュゲート、およびヒトCD137リガンド-IgD Fcコンジュゲートが含まれる。
本明細書に記載の組成物および方法と併せて使用するための抗体およびリガンドには、上記の抗体のバリアント、例えばFcドメインを含むまたは含まない抗体断片、ならびに本明細書に記載の非ヒト抗体のヒト化バリアント、および本明細書に記載の抗体、抗体断片、または可溶性リガンドのCDRもしくはその等価領域の1つ以上またはすべてを含む抗体様タンパク質スキャフォールド(例えば、10Fn3ドメイン)が含まれる。
抗体およびリガンドを同定する方法 CD137に結合可能な分子の抗体、抗体断片、リガンドのライブラリのハイスループットスクリーニングの方法は、例えばGVHDまたは自己免疫疾患の予防および治療に有用な薬剤の同定と親和性の成熟化に使用できる。そのような方法には、とりわけ、ファージディスプレイ、細菌ディスプレイ、酵母ディスプレイ、哺乳動物細胞ディスプレイ、リボソームディスプレイ、mRNAディスプレイ、およびcDNAディスプレイなどの当技術分野で公知のin vitroディスプレイ技術が含まれる。生物学的に関連する分子に結合する抗体、抗原結合断片、またはリガンドを単離するためのファージディスプレイの使用は、例えば、Felici et al.,Biotechnol.Annual Rev.1:149-183頁,1995年;Katz,Annual Rev.Biophys.Biomol.Struct.26:27-45頁,1997年;およびHoogenboom et al.,Immunotechnology4:1-20,1998年に記載され、それらのそれぞれの開示は、in vitroディスプレイ技術に関係するため、参照により本明細書に援用される。Kay, Perspect.Drug Discovery Des.2:251-268頁,1995年およびKay et al.,Mol.Divers.1:139-140頁,1996年に記載されているように、細胞表面抗原に結合するポリペプチドを選択するために、ランダム化されたコンビナトリアルペプチドライブラリが構築されており、それらの各々の開示は、それらが抗原結合分子の発見に関連するため、参照により本明細書に援用される。多量体タンパク質などのタンパク質は、機能性分子としてファージディスプレイに成功している(例えば、EP0349578;EP4527839;およびEP0589877、ならびにChiswell and McCafferty,Trends Biotechnol.10:80-84頁,1992年を参照。それらの開示は、抗原結合分子の発見のためのin vitroディスプレイ技術の使用に関連するため、参照により本明細書に援用される。)。さらに、Fab断片およびscFv
断片などの機能的抗体断片は、in vitroディスプレイ形式で発現されている(例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552-554頁,1990年;Barbas et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:7978-7982頁, 1991年; and Clackson et al.,Nature 352:624-628頁,1991年を参照。それらの開示は、抗原結合分子の発見のためのin vitroディスプレイプラットフォームに関係するため、参照により本明細書に援用される。)。ヒト抗CD137抗体はまた、例えば、HuMAb-Mouse(登録商標)またはXenoMouseTMにおいて生成することもできる。これらの技術は、とりわけ、CD137に結合する抗体、抗体断片およびリガンドの親和性を特定および改善するために使用することができ、それら抗体、抗体断片およびリガンドは患者の造血細胞を枯渇させるために使用することができる。
断片などの機能的抗体断片は、in vitroディスプレイ形式で発現されている(例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552-554頁,1990年;Barbas et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:7978-7982頁, 1991年; and Clackson et al.,Nature 352:624-628頁,1991年を参照。それらの開示は、抗原結合分子の発見のためのin vitroディスプレイプラットフォームに関係するため、参照により本明細書に援用される。)。ヒト抗CD137抗体はまた、例えば、HuMAb-Mouse(登録商標)またはXenoMouseTMにおいて生成することもできる。これらの技術は、とりわけ、CD137に結合する抗体、抗体断片およびリガンドの親和性を特定および改善するために使用することができ、それら抗体、抗体断片およびリガンドは患者の造血細胞を枯渇させるために使用することができる。
in vitroディスプレイテクニックに加えて、計算モデリングテクニックを使用して、例えば米国特許出願公開第2013/0288373号に記載されている手順を使用して、抗CD137抗体、抗体断片、およびリガンドをin silicoで設計および同定でき、抗CD137抗体を同定するための分子モデリング法に関連するため、その開示は本明細書に援用される。例えば、コンピューターモデリング技術を使用して、当業者は、CD137の細胞外エピトープなどのCD137上の特定のエピトープに結合可能な分子について、抗体、抗体断片、およびリガンドのライブラリをin silicoでスクリーニングすることができる。
細胞(T細胞など)の表面上のCD137に結合し、かつ例えば受容体を介したエンドサイトーシスなどによって細胞に取り込まれる抗体、抗原結合断片、およびそのリガンドを特定するために、追加の手法が使用され得る。例えば、上記のin vitroディスプレイ技術は、造血幹細胞の表面上のCD137に結合し、その後取りこまれる抗体、その抗原結合断片、およびリガンドをスクリーニングするように適合させることができる。ファージディスプレイは、このスクリーニングパラダイムと組み合わせて使用できるそのような手法の1つである。CD137に結合し、その後造血幹細胞に取り込まれる抗CD137抗体、その断片、およびリガンドを特定するために、当業者は、Williams et al.,Leukemia 19:1432-1438頁,2005年に記載されるファージディスプレイ技術を使用することができ、当該文献の開示はその全体が参照により本明細書に援用される。例えば、当該分野で公知の突然変異誘発方法を使用して、抗体、抗体断片(例えば、scFv断片、Fab断片、ダイアボディ、トリアボディ、および10Fn3ドメインなど)、またはランダム化されたアミノ酸カセット(例えば、1つ以上もしくはすべてのCDRまたはその等価領域、抗体または抗体断片において)を含むリガンドをコードする組換えファージライブラリを作製することができる。フレームワーク領域、ヒンジ、Fcドメイン、および抗体または抗体断片の他の領域は、例えば、ヒト生殖細胞系列抗体配列またはヒト生殖細胞系抗体に対して相対的にわずかな変動のみを示す配列を有することにより、ヒトにおいて非免疫原性であるように設計することができる。
本明細書に記載のまたは当技術分野で公知のファージディスプレイ技術を使用して、ファージ粒子に共有結合したランダム化抗体、抗体断片、またはリガンドを含むファージライブラリは、非特異的なタンパク質結合を示す抗体、その断片、またはリガンドをコードするファージ、ならびにFcドメインに結合する抗体またはその断片をコードするファージを除去するように、例えばブロッキングライブラリ(例えば、乳タンパク質、ウシ血清アルブミン、および/またはIgGなど)とファージライブラリを最初にインキュベートし、次いでCD137+である造血幹細胞の集団とファージライブラリをインキュベートすることにより、CD137抗原とインキュベートされ得る。ファージライブラリは、CD137特異抗体、その抗原結合断片、またはリガンドが細胞表面CD137に結合し、その後造血幹細胞に取り込まれるのに十分な時間(例:4℃で30分~6時間(例えば、4℃で1時間など))、造血幹細胞とインキュベートされ得る。造血幹細胞への結合および取り込みを可能にするのに十分なCD137に対する親和性を示さない抗体、その断片、またはリガンドを含むファージは、その後、例えば冷(4℃)グリシンバッファー(pH2.8、0.1M)で細胞を洗浄することにより除去され得る。造血幹細胞によって取り込まれた抗体、その断片、またはリガンドに結合したファージは、例えば、細胞を溶解し、細胞培養培地から取り込まれたファージを回収することにより同定され得る。次いで、例えば、当該分野で公知の方法を用いて2xYT培地中で細菌細胞を回収されたファージとインキュベートすることにより、細菌細胞内でファージを増幅することができる。次いで、この培地から回収されたファージは、例えば、ファージゲノム内に挿入された抗体、その断片、またはリガンドをコードする遺伝子の核酸配列を決定することにより特徴付けられ得る。コードされた抗体、その断片、またはリガンドは、(例えば、scFv断片などの抗体断片、またはCD137リガンドの)化学合成または(例えば、完全長抗体の)組換え発現により、新たに調製され得る。
調製された抗体、その断片、またはリガンドの取り込まれる能力は、例えば、当該分野で公知の放射性核種取り込みアッセイを使用して評価され得る。例えば、本明細書に記載のまたは当技術分野で既知のin vitroディスプレイ技術を使用して同定された抗CD137抗体、その断片、またはリガンドは、18F、75Br、77Br、122I、123I、124I、125I、129I、131I、211At、67Ga、111In、99Tc、169Yb、186Re、64Cu、67Cu、77Lu、77As、72As、86Y、90Y、89Zr、212Bi、213Bi、または225Acなどの放射性同位体の取り込みにより機能化され得る。例えば、18F、75Br、77Br、122I、123I、124I、125I、129I、131I、211Atなどの放射性ハロゲンは、求電子性ハロゲン試薬を含むポリスチレンビーズ(例えば、Iodination Beads,Thermo Fisher Scientific,Inc.,ケンブリッジ、マサチューセッツ州)などのビーズを使用して、抗体、その断片、またはリガンドに組み込まれ得る。放射性標識された抗体、その断片、ADC、またはリガンドは、取り込みを可能にするのに十分な時間(例:4℃で30分~6時間(例えば、4℃で1時間など))、造血幹細胞とインキュベートされ得る。次いで、細胞を洗浄して、取り込まれていない抗体またはその断片を(例えば、pH2.8の冷(4℃)0.1Mグリシンバッファーを使用して)除去することができる。取り込まれた抗体、その断片、またはリガンドは、回収された洗浄バッファーの放射線(例:γ線)と比較して、得られた造血幹細胞の放射線(例:γ線)を検出することにより特定され得る。前述の取り込みアッセイは、ADCの特性評価にも使用され得る。
抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載されているように、組換え法および組換え組成物を使用して産生され得る。一実施形態では、本明細書に記載の抗CD137抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体(例えば、抗体の軽鎖および/または重鎖)のVLを含むアミノ酸配列および/または抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードし得る。さらなる実施形態では、そのような核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。更なる実施形態では、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施形態では、宿主細胞は以下を含む(例えば、形質転換されている):(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列および抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、および抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクター。一実施形態では、宿主細胞は真核生物、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例:Y0、NS0、Sp20細胞など)である。一実施形態では、抗CLL-1抗体を作製する方法が提供され、当該方法は、上記で提供された抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を抗体の発現に適した条件下で培養すること、および任意で宿主細胞(または宿主細胞培地)から抗体を回収することを含む。
抗CD137抗体の組換え産生のために、例えば上記のような抗体をコードする核酸が単離され、さらなるクローニングおよび/または宿主細胞における発現のために1つ以上のベクターに挿入される。そのような核酸は、従来の手順を使用して容易に単離および配列決定され得る(例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより)。
抗体をコードするベクターのクローニングまたは発現に適した宿主細胞には、本明細書に記載の原核細胞または真核細胞が含まれる。例えば、特にグリコシル化およびFcエフェクター機能が必要でない場合、抗体は細菌内で産生され得る。細菌における抗体断片およびポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第5,648,237号、米国特許第5,789,199号、および米国特許第5,840,523号を参照されたい(大腸菌での抗体断片の発現について説明しているCharlton、Methods in Molecular Biology、248巻(B.K.C. Lo、ed.、Humana Press、トトワ、ニュージャージー州、2003年)、245-254頁も参照)。発現後、抗体は可溶性画分で細菌細胞ペーストから単離され、さらに精製され得る。
脊椎動物細胞も宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で増殖するように適合された哺乳動物細胞株が有用であり得る。有用な哺乳類宿主細胞株の他の例は、SV40(COS-7)により形質転換されたサル腎臓CV1株;ヒト胎児腎臓系(例えば、Graham et al.,J.Gen Virol.36:59(1977年)に記載の293または293細胞);ベビーハムスター腎細胞(BHK);マウスセルトリ細胞(例えば、Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980年)に記載のTM4細胞);サル腎細胞(CV1);アフリカミドリザル腎細胞(VERO-76);ヒト子宮頸癌細胞(HELA);イヌ腎細胞(MDCK);水牛のラット肝細胞(BRL 3A);ヒト肺細胞(W138);ヒト肝細胞(Hep G2);マウス乳腺腫瘍(MMT 060562);例えば、Mather et al.,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68頁(1982年)に記載のTRI細胞;MRC5細胞;およびFS4細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞系には、DHFR-CHO細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(Urlaub et al.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980年))
;およびY0、NS0、Sp2/0などの骨髄腫細胞株が含まれる。抗体産生に適した特定の哺乳類宿主細胞株の総説については、例えば、Yazaki and Wu,Methods in Molecular Biology,248巻(B.K.C.Lo, ed.,Humana Press,トトワ,ニュージャージー州),255-268頁(2003年)を参照されたい。
;およびY0、NS0、Sp2/0などの骨髄腫細胞株が含まれる。抗体産生に適した特定の哺乳類宿主細胞株の総説については、例えば、Yazaki and Wu,Methods in Molecular Biology,248巻(B.K.C.Lo, ed.,Humana Press,トトワ,ニュージャージー州),255-268頁(2003年)を参照されたい。
薬物-抗体コンジュゲート 細胞毒素 本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、およびリガンド(例えば、CD137を認識して結合する抗体、その抗原結合断片、および可溶性リガンド)は、患者への投与時に宿主反応性T細胞などの造血細胞の枯渇を促進するために、微小管結合剤(例:メイタンシンまたはメイタンシノイド)、アマトキシン、シュードモナス外毒素A、デボウガニン、α-アマニチンなどのジフテリア毒素、サポリン、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN-38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、およびインドリノベンゾジアゼピン二量体、またはそれらのバリアントなどの細胞毒素、あるいは本明細書に記載の、または当技術分野で知られている別の細胞毒性化合物にコンジュゲート(または連結)され得る。いくつかの実施形態では、細胞毒性分子は取り込まれる抗CD137抗体、その抗原結合断片、または可溶性リガンドにコンジュゲートされ、その結果、抗体、その断片、または可溶性リガンドの細胞への取り込み後に、細胞毒素はその細胞内標的にアクセスして造血細胞の死を媒介し得る。本明細書に記載の組成物および方法での使用に適した追加の細胞毒素には、当技術分野で知られているものの中でも、DNA挿入剤(例えば、アントラサイクリン)、有糸分裂紡錘体装置を破壊することができる薬剤(例えば、ビンカアルカロイド、メイタンシン、メイタンシノイド、およびそれらの誘導体)、RNAポリメラーゼ阻害剤(例えば、α-アマニチンなどのアマトキシン、およびそれらの誘導体)、タンパク質生合成を破壊できる薬剤(例、サポリンおよびリシンA鎖などのrRNA N-グリコシダーゼ活性を示す薬剤)が含まれる。
メイタンシノイド 抗CD137抗体は、微小管結合剤である細胞毒素にコンジュゲートされ得る。いくつかの実施形態では、細胞毒素はメイタンシン、メイタンシノイドまたはメイタンシノイド類似体である。メイタンシノイドは、チューブリン重合を妨げる微小管結合剤である。適切なメイタンシノイドの例には、メイタンシノールのエステル、合成メイタンシノール、ならびにメイタンシノールの類似体および誘導体が含まれる。メイタンシノイド、メイタンシノール、ならびにメイタンシノールの類似体および誘導体と同様に、微小管形成を阻害し、哺乳動物細胞に対して非常に有毒な任意の薬物が含まれる。
適切なメイタンシノールエステルの例には、修飾芳香環を有するものおよび他の位置に修飾を有するものが含まれる。そのような適切なメイタンシノイドは、米国特許第4,137,230号;米国特許4,151,042号;米国特許4,248,870号;米国特許4,256,746号;米国特許4,260,608号;米国特許4,265,814号;米国特許4,294,757号;米国特許4,307,016号;米国特許4,308,268号;米国特許4,308,269号;米国特許4,309,428号;米国特許4,313,946号;米国特許4,315,929号;米国特許4,317,821号;米国特許4,322,348号;米国特許4,331,598号;米国特許4,361,650号;米国特許4,362,663号;米国特許4,364,866号;米国特許4,424,219号;米国特許4,450,254号;米国特許4,322,348号;米国特許4,362,663号;米国特許4,371,533号;米国特許5,208,020号;米国特許5,416,064号;米国特許5,475,092号;米国特許5,585,499号;米国特許5,846,545号;米国特許6,333,410号;米国特許7,276,497号;および米国特許7,473,796号に開示されており、それらの開示は、メイタンシノイドおよびその誘導体に関連するため、参照により本明細書に援用される。
いくつかの実施形態では、本発明の免疫コンジュゲート(ADC)は、細胞毒性剤として、正式にはN2’-デアセチル-N2’-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-メイタンシンと呼ばれるチオール含有メイタンシノイド(DM1)を利用する。DM1は、次の構造式で表される:
別の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、細胞毒性剤として、チオール含有メイタンシノイドであるN2’-デアセチル-N2’(4-メチル-4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシン(例えばDM4)を利用する。DM4は、次の構造式で表される:
立体障害チオール結合を含有する側鎖を含む別のメイタンシノイドは、次の構造式(III)で表されるN2’-デアセチル-N-2’(4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシン(DM3と呼ばれる)である。
米国特許第5,208,020号および米国特許第7,276,497号に教示されている各々のメイタンシノイドも、本発明のコンジュゲートに使用され得る。これに関して、米国特許第5,208,020号および米国特許第7,276,497号7の開示全体が参照により本明細書に援用される。
メイタンシノイドの多くの位置は、連結部分を化学的に連結する位置として機能することができる。例えば、ヒドロキシル基を有するC-3位、ヒドロキシメチルで修飾されたC-14位、ヒドロキシで修飾されたC-15位、およびヒドロキシ基を有するC-20位はすべて有用であると予想される。いくつかの実施形態では、C-3位置は、連結部分を化学的に連結する位置として機能し、いくつかの特定の実施形態では、メイタンシノールのC-3位置は、連結部分を化学的に連結する位置として機能する。
本発明はまた、メイタンシノイドおよびコンジュゲートの様々な異性体および混合物を含む。本発明の特定の化合物およびコンジュゲートは、様々な立体異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーの形態で存在し得る。そのような抗体-メイタンシノイドコンジュゲートを生成するためのいくつかの説明は、米国特許第5,208,020号、米国特許第5,416,064号、米国特許第6,333,410号、米国特許第6,441,163号、米国特許第6,716,821号、および米国特許第7,368,565号に提供されており、これらの各々の全体が本明細書に援用される。
抗体分子あたりの結合したメイタンシノイド分子の治療上有効な数は、252nmと280nmでの吸光度の比を分光測光法で測定することにより決定することができる。抗体1分子あたり1分子の毒素は、抗体単独よりも細胞毒性を高めることができるが、抗体1分1子あたり平均3~4個のメイタンシノイド分子がコンジュゲートされていると、抗体の機能や溶解性に悪影響を与えることなく、標的細胞の細胞毒性を高めるこができる。抗体もしくはその抗原結合断片、または可溶性リガンド1分子あたりのメイタンシノイド分子の平均数は、例えば1~10または2~5であり得る。
アマトキシン いくつかの実施形態では、細胞毒素はアマトキシンまたはその誘導体、例えばα-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、またはプロアマヌリンである。例えば、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または可溶性リガンドにコンジュゲートされ得る適切な細胞毒素には、式(IV)で表されるアマトキシンまたはその誘導体が含まれる:
式(IV)中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、任意に置換された5員のヘテロシクロアルキル基を形成し;R3は、H、RC、またはRDであり;R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;RCは、L-Zであり;RDは、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;Lは、任意に置換されたC1-C6アルキレン、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2-C6アルケニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2-C6アルキニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンなどのリンカーであり;Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD137に結合する抗体、その抗原結合断片、または可溶性リガンド内に存在する反応性置換基との間でカップリング反応を形成する化学部分である。いくつかの実施形態では、細胞毒素は1つのRC置換基を
含む。
含む。
いくつかの実施形態では、細胞毒素は、式(IVA)で表されるアマトキシンまたはその誘導体である:
式(IVA)中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、任意に置換された5員のヘテロシクロアルキル基を形成し;R3は、H、RC、またはRDであり;R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;RCは、L-Zであり;RDは、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;Lは、任意に置換されたC1-C6アルキレン、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2-C6アルケニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2-C6アルキニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD137に結合する抗体、その抗原結合断片、または可溶性リガンド内に存在する反応性置換基との間でカップリング反応を形成する化学部分であり;細胞毒素は1つのRC置換基を含む。
いくつかの実施形態では、RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、以下を形成し:
上記の式中、YはO、S、NRE、およびCRERE’から選択され、REおよびRE’は、それぞれ独立して、任意に置換されたC1-C6アルキレン-RC、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン-RC、任意に置換されたC2-C6アルケニレン-RC、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン-RC、任意に置換されたC2-C6アルキニレン-RC、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン-RC、任意に置換されたシクロアルキレン-RC、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン-RC、任意に置換されたアリーレン-RC、または任意に置換されたヘテロアリーレン-RCである。
いくつかの実施形態では、細胞毒素は、式(IA)で表されるアマトキシンまたはその誘導体であり、式(IA)中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;R2はH、OH、ORB、またはORCであり;RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、以下を形成し:
R3は、HまたはRCであり;R4は、H、OH、ORC,ORD、RC、またはRDであり;R5は、H、OH、ORC,ORD、RC、またはRDであり;R6は、H、OH、ORC,ORD、RC、またはRDであり;R7は、H、OH、ORC,ORD、RC、またはRDであり;R8は、OH、NH2、ORC、またはNHRCであり;R9は、HまたはOHであり;RCおよびRDは、それぞれ上記で定義したとおりである。本明細書に記載のコンジュゲートと併せて有用な毒素には、式(IVA)で表されるアマトキシンまたはその誘導体を含有するものが含まれ、式(IVA)中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、以下を形成し:
R3は、HまたはRCであり;R4およびR5は、それぞれ独立してH、OH、ORC,RC、またはORDであり;R6およびR7は、それぞれHであり;R8は、OH、NH2、ORC、またはNHRCであり;R9は、HまたはOHであり;RCは、上記で定義したとおりである。
本明細書に記載のコンジュゲートと併せて有用な毒素には、式(IVA)で表されるアマトキシンまたはその誘導体を含有するものが含まれ、式(IVA)中、R1は、H、OH、またはORAであり;R2は、H、OH、またはORBであり;RAおよびRBは、RAおよびRBが結合している酸素原子と一緒になって、以下を形成し:
R3、R4、R6、およびR7は、それぞれHであり;R5は、ORCであり;R8は、OHまたはNH2であり;R9は、HまたはOHであり;RCは、上記で定義したとおりである。そのようなアマトキシンコンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2016/0002298号に記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書に記載のコンジュゲートと併せて有用な毒素には、式(IVA)で表されるアマトキシンまたはその誘導体を含有するものが含まれ、式(IVA)中、R1およびR2は、それぞれ独立してHまたはOHであり;R3はRCであり;R4、R6、およびR7は、それぞれHであり;R5は、H、OH、またはOC1-C6アルキルであり;R8は、OHまたはNH2であり;R9は、HまたはOHであり;RCは、上記で定義したとおりである。そのようなアマトキシンコンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2014/0294865号に記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に援用される。 本明細書に記載のコンジュゲートと併せて有用な毒素には、式(IA)で表されるアマトキシンまたはその誘導体を含有するものが含まれ、式(IA)中、R1およびR2は、それぞれ独立してHまたはOHであり;R3、R6、およびR7は、それぞれHであり;R4およびR5は、それぞれ独立してH、OH、ORC、またはRCであり;R8は、OHまたはNH2であり;R9は、HまたはOHであり;RCは、上記で定義したとおりである。そのようなアマトキシンコンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2015/0218220号に記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書に記載のコンジュゲートと併せて有用な毒素には、式(IVA)で表されるアマトキシンまたはその誘導体を含有するものが含まれ、式(IVA)中、R1およびR2は、それぞれ独立してHまたはOHであり;R3、R6、およびR7は、それぞれHであり;R4およびR5は、それぞれ独立してHまたはOHであり;R8は、OH、NH2、ORC、またはNHRCであり;R9は、HまたはOHであり;RCは、上記で定義したとおりである。そのようなアマトキシンコンジュゲートは、例えば、米国特許第9,233,173号および米国特許第9,399,681号に記載されており、それらのそれぞれの開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、α-アマニチンなどのアマトキシンまたはそのバリアントにコンジュゲートされる。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合断片(例えば、CD137を認識して結合する抗体または抗原結合断片)は、式(V)で表されるα-アマニチン化合物にコンジュゲートさ
れる:
式中、Xは、S、SO、またはSO2であり;R1はHであるか、または抗体、その抗原結合断片もしくはリガンドに共有結合したリンカーであり;R2はHであるか、または抗体、その抗原結合断片もしくはリガンドに共有結合したリンカーであり;R1がHであるとき、R2はリンカーであり;R2がHであるとき、R1はリンカーである。
れる:
いくつかの実施形態では、細胞毒素はα-アマニチンである。いくつかの実施形態では、α-アマニチンは式IVの化合物である。いくつかの実施形態では、式IVのα-アマニチンは、リンカーLを介して抗CD137抗体に結合される。リンカーLは、いくつかの可能な位置のいずれか1つ(例えば、R1~R9のいずれか)で、式IVのα-アマニチンに結合され得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R1で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは位置R2で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R3で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R4で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R5で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R6で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R7で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R8で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R9で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、ヒドラジン、ジスルフィド、チオエーテルまたはジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、Val-AlaおよびVal-Citから選択されるジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、パラアミノベンジル基(PAB)を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Cit-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Ala-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、-((C=O)(CH2)n-ユニットを含み、nは1~6の整数である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2)n-である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2)n-である。
いくつかの実施形態では、細胞毒素はβ-アマニチンである。いくつかの実施形態では、β-アマニチンは式IVの化合物である。いくつかの実施形態では、式IVのβ-アマニチンは、リンカーLを介して抗CD137抗体に結合される。リンカーLは、いくつかの可能な位置のいずれか1つ(例えば、R1~R9のいずれか)で、式IVのβ-アマニチンに結合され得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R1で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは位置R2で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R3で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R4で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R5で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R6で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R7で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R8で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R9で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、ヒドラジン、ジスルフィド、チオエーテルまたはジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、Val-AlaおよびVal-Citから選択されるジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、パラアミノベンジル基(PAB)を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Cit-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Ala-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、-((C=O)(CH2)n-ユニットを含み、nは1~6の整数である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2)n-である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2)n-である。
いくつかの実施形態では、細胞毒素はγ-アマニチンである。いくつかの実施形態では、γ-アマニチンは式IVの化合物である。いくつかの実施形態では、式IVのγ-アマニチンは、リンカーLを介して抗CD137抗体に結合される。リンカーLは、いくつかの可能な位置のいずれか1つ(例えば、R1~R9のいずれか)で、式IVのγ-アマニチンに結合され得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R1で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは位置R2で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R3で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R4で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R5で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R6で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R7で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R8で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R9で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、ヒドラジン、ジスルフィド、チオエーテルまたはジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、Val-AlaおよびVal-Citから選択されるジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、パラアミノベンジル基(PAB)を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Cit-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Ala-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、-((C=O)(CH2)n-ユニットを含み、nは1~6の整数である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2)n-である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2)n-である。
いくつかの実施形態では、細胞毒素はε-アマニチンである。いくつかの実施形態では、ε-アマニチンは式IVの化合物である。いくつかの実施形態では、式IVのε-アマニチンは、リンカーLを介して抗CD137抗体に結合される。リンカーLは、いくつかの可能な位置のいずれか1つ(例えば、R1~R9のいずれか)で、式IVのε-アマニチンに結合され得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R1で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは位置R2で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R3で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R4で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R5で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R6で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R7で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R8で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R9で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、ヒドラジン、ジスルフィド、チオエーテルまたはジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、Val-AlaおよびVal-Citから選択されるジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、パラアミノベンジル基(PAB)を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Cit-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Ala-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、-((C=O)(CH2)n-ユニットを含み、nは1~6の整数である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2)n-である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2)n-である。
いくつかの実施形態では、細胞毒素はアマニンである。いくつかの実施形態では、アマニンは式IVの化合物である。いくつかの実施形態では、式IVのアマニンは、リンカーLを介して抗CD137抗体に結合される。リンカーLは、いくつかの可能な位置のいずれか1つ(例えば、R1~R9のいずれか)で、式IVのアマニンに結合され得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R1で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは位置R2で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R3で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R4で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R5で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R6で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R7で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R8で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R9で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、ヒドラジン、ジスルフィド、チオエーテルまたはジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、Val-AlaおよびVal-Citから選択されるジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、パラアミノベンジル基(PAB)を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Cit-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Ala-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、-((C=O)(CH2)n-ユニットを含み、nは1~6の整数である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2)n-である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2)n-である。
いくつかの実施形態では、細胞毒素はアマニンアミドである。いくつかの実施形態では、アマニンアミドは式IVの化合物である。いくつかの実施形態では、式IVのアマニンアミドは、リンカーLを介して抗CD137抗体に結合される。リンカーLは、いくつかの可能な位置のいずれか1つ(例えば、R1~R9のいずれか)で、式IVのアマニンアミドに結合され得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R1で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは位置R2で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R3で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R4で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R5で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R6で結合
される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R7で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R8で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R9で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、ヒドラジン、ジスルフィド、チオエーテルまたはジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、Val-AlaおよびVal-Citから選択されるジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、パラアミノベンジル基(PAB)を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Cit-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Ala-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、-((C=O)(CH2)n-ユニットを含み、nは1~6の整数である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2)n-である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2)n-である。
される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R7で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R8で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R9で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、ヒドラジン、ジスルフィド、チオエーテルまたはジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、Val-AlaおよびVal-Citから選択されるジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、パラアミノベンジル基(PAB)を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Cit-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Ala-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、-((C=O)(CH2)n-ユニットを含み、nは1~6の整数である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2)n-である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2)n-である。
いくつかの実施形態では、細胞毒素はアマヌリンである。いくつかの実施形態では、アマヌリンは式IVの化合物である。いくつかの実施形態では、式IVのアマヌリンは、リンカーLを介して抗CD137抗体に結合される。リンカーLは、いくつかの可能な位置のいずれか1つ(例えば、R1~R9のいずれか)で、式IVのアマヌリンに結合され得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R1で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは位置R2で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R3で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R4で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R5で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R6で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R7で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R8で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R9で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、ヒドラジン、ジスルフィド、チオエーテルまたはジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、Val-AlaおよびVal-Citから選択されるジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、パラアミノベンジル基(PAB)を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Cit-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Ala-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、-((C=O)(CH2)n-ユニットを含み、nは1~6の整数である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2)n-である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2)n-である。
いくつかの実施形態では、細胞毒素はアマヌリン酸である。いくつかの実施形態では、アマヌリン酸は式IVの化合物である。いくつかの実施形態では、式IVのアマヌリン酸は、リンカーLを介して抗CD137抗体に結合される。リンカーLは、いくつかの可能な位置のいずれか1つ(例えば、R1~R9のいずれか)で、式IVのアマヌリン酸に結合され得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R1で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは位置R2で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R3で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R4で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R5で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R6で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R7で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R8で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R9で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、ヒドラジン、ジスルフィド、チオエーテルまたはジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、Val-AlaおよびVal-Citから選択されるジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、パラアミノベンジル基(PAB)を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Cit-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Ala-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、-((C=O)(CH2)n-ユニットを含み、nは1~6の整数である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2)n-である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2)n-である。
いくつかの実施形態では、細胞毒素はプロアマヌリンである。いくつかの実施形態では、プロアマヌリンは式IVの化合物である。いくつかの実施形態では、式IVのプロアマヌリンは、リンカーLを介して抗CD137抗体に結合される。リンカーLは、いくつかの可能な位置のいずれか1つ(例えば、R1~R9のいずれか)で、式IVのプロアマヌリンに結合され得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R1で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは位置R2で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R3で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R4で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R5で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R6で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R7で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R8で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、位置R9で結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、ヒドラジン、ジスルフィド、チオエーテルまたはジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、Val-AlaおよびVal-Citから選択されるジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、パラアミノベンジル基(PAB)を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Cit-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、PAB-Ala-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、-((C=O)(CH2)n-ユニットを含み、nは1~6の整数である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2)n-である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2)n-である。
本明細書に記載の組成物および方法と共に使用する抗体、抗原結合断片、およびリガンドは、当技術分野で公知のまたは本明細書に記載のコンジュゲーション技術を使用して、α-アマニチンなどのアマトキシン、またはそのバリアントにコンジュゲートされ得る。例えば、米国特許出願公開第2015/0218220号に記載されているように、CD137を認識して結合する抗体、その抗原結合断片、およびリガンドは、α-アマニチンまたはその変異体にコンジュゲートされ得、その開示は、例えば、α-アマニチンなどのアマトキシンおよびその変異体、ならびに共有結合コンジュゲーションに使用できる共有結合リンカーに関連するため、参照により本明細書に援用される。
本明細書に記載の方法と併せて有用な例示的な抗体-薬物コンジュゲートおよびリガンド-薬物コンジュゲートは、抗体、その抗原結合断片またはリガンドと、抗体、その抗原結合断片またはリガンド上の反応性残基との反応に適した置換基を含有するリンカーにコンジュゲートされたアマトキシンとの反応によって形成され得る。抗体、その抗原結合断片、またはリガンド上の反応性残基との反応に適した置換基を含有するリンカーにコンジュゲートされたアマトキシンには、制限なく、以下のものが含まれる:7’C-(4-(6-(マレイミド)ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)ピペリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(6-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(2-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)エチル)ピペリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(2-(6-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)ヘキサナミド)エチル)ピペリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(2-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(2-(6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサアミド)エチル)ピペリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(2-(3-カルボキシプロパナミド)エチル)ピペリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(2-(2-ブロモアセトアミド)エチル)ピペリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(2-(3-(ピリジン-2-イルジスルファニル)プロパナミド)エチル)ピペリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(2-(4-(マレイミド)ブタナミド)エチル)ピペリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(2-(マレイミド)アセチル)ピペラジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(3-(マレイミド)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(4-(マレイミド)ブタノイル)ピペラジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(2-(6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサアミド)エチル)ピペリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(3-((6-(マレイミド)ヘキサナミド)メチル)ピロリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(3-((6-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)ヘキサナミド)メチル)ピロリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(3-((4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ピロリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(3-((6-((4-(マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサナミド)メチル)ピロリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(2-(6-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)ヘキサナミド)エチル)ピペリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(2-(4-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)ブタナミド)エチル)ピペリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(4-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)ブタノイル)ピペラジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(6-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-((4-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C
-((4-(2-(6-(マレイミド)ヘキサアミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(6-(マレイミド)ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;(R)-7’C-((3-((6-(マレイミド)ヘキサアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;(S)-7’C-((3-((6-(マレイミド)ヘキサナミド)メチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(6-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)ヘキサナミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサアミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(6-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)ヘキサナミド)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-((6-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)ヘキサナミド)-S-メチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-((6-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)ヘキサナミド)-R-メチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-((4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)-S-メチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-((4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)-R-メチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-((6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサナミド)メチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(3-カルボキシプロパナミド)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(6-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(マレイミド)アセチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(3-(マレイミド)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(4-(マレイミド)ブタノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(2-(マレイミド)アセトアミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(4-(マレイミド)ブタナミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサアミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-((6-(マレイミド)ヘキサナミド)メチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-(2-(6-(マレイミド)ヘキサアミド)エチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-((4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-(2-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)エチル)アゼチジン-1イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-(2-(6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサナミド)エチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-(((2-(6-(マレイミド)-N-メチルヘキサナミド)エチル)(メチル)アミノ)メチル)-アマトキシン;7’C-(((4-(6-(マレイミド)-N-メチルヘキサナミド)ブチル(メチル)アミノ)メチル)-アマトキシン;7’C-((2-(2-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)エチル)アジリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((2-(2-(6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサアミド)エチル)アジリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(6-(6-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)ヘキサナミド)ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(1-(アミノオキシ)-2-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-17-オイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)アセチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(3-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(4-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)ブタノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(6-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)ヘキサナミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(2-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)アセトアミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(4-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)ブタナミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(20-(アミノオキシ)-4,19-ジオキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3,18-ジアザイコシル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-(((2-(6-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)-N-メチルヘキサアミド)エチル)(メチル)アミノ)メチル)-アマトキシン;7’C-(((4-(6-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)-N-メチルヘキサアミド)ブチル)(メチル)アミノ)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-((6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサナミド)メチル)ピロリジン-1-イル)-S-メチル)-アマトキシン;7’C-((3-((6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサナミド)-R-メチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(2-ブロモアセトアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(2-ブロモアセトアミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(3-(ピリジン-2-イルジスルファニル)プロパナミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;6’O-(6-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)ヘキシル)-アマトキシン;6’O-(5-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ペンチル)-アマトキシン;6’O-(2-((6-(マレイミド)ヘキシル)オキシ)-2-オキソエチル)-アマトキシン;6’O-((6-(マレイミド)ヘキシル)カルバモイル)-アマトキシン;6’O-((6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキシル)カルバモイル)-アマトキシン;6’O-(6-(2-ブロモアセトアミド)ヘキシル)-アマトキシン;7’C-(4-(6-(アジド)ヘキサナミド)ピペリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(hex-5-イノイルアミノ)ピペリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(2-(6-(マレイミド)ヘキサアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(2-(6-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)ヘキサナミド)エチル)ピペラジン-1-イル)-アマトキシン;6’O-(6-(6-(11,12-ジデヒドロ-5,6-ジヒドロ-ジベンゾ[b、f]アゾシン-5-イル)-6-オキソヘキサナミド)ヘキシル)-アマトキシン;6’O-(6-(hex-5-イノイルアミノ)ヘキシル)-アマトキシン;6’O-(6-(2-(アミノオキシ)アセチルアミド)ヘキシル)-アマトキシン;6’O-((6-アミノオキシ)ヘキシル)-アマトキシン;および6’O-(6-(2-ヨードアセトアミド)ヘキシル)-アマトキシン。本明細書に記載の組成物および方法に関連して特に有用な前述のリンカーは、例えば、米国特許出願公開第2015/0218220号に記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
-((4-(2-(6-(マレイミド)ヘキサアミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(6-(マレイミド)ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;(R)-7’C-((3-((6-(マレイミド)ヘキサアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;(S)-7’C-((3-((6-(マレイミド)ヘキサナミド)メチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(6-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)ヘキサナミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサアミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(6-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)ヘキサナミド)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-((6-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)ヘキサナミド)-S-メチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-((6-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)ヘキサナミド)-R-メチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-((4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)-S-メチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-((4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)-R-メチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-((6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサナミド)メチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(3-カルボキシプロパナミド)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(6-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(マレイミド)アセチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(3-(マレイミド)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(4-(マレイミド)ブタノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(2-(マレイミド)アセトアミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(4-(マレイミド)ブタナミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサアミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-((6-(マレイミド)ヘキサナミド)メチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-(2-(6-(マレイミド)ヘキサアミド)エチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-((4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-(2-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)エチル)アゼチジン-1イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-(2-(6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサナミド)エチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-(((2-(6-(マレイミド)-N-メチルヘキサナミド)エチル)(メチル)アミノ)メチル)-アマトキシン;7’C-(((4-(6-(マレイミド)-N-メチルヘキサナミド)ブチル(メチル)アミノ)メチル)-アマトキシン;7’C-((2-(2-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)エチル)アジリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((2-(2-(6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサアミド)エチル)アジリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(6-(6-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)ヘキサナミド)ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(1-(アミノオキシ)-2-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカン-17-オイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)アセチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(3-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(4-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)ブタノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(6-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)ヘキサナミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(2-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)アセトアミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(4-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)ブタナミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(20-(アミノオキシ)-4,19-ジオキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3,18-ジアザイコシル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-(((2-(6-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)-N-メチルヘキサアミド)エチル)(メチル)アミノ)メチル)-アマトキシン;7’C-(((4-(6-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)-N-メチルヘキサアミド)ブチル)(メチル)アミノ)メチル)-アマトキシン;7’C-((3-((6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサナミド)メチル)ピロリジン-1-イル)-S-メチル)-アマトキシン;7’C-((3-((6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキサナミド)-R-メチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(2-ブロモアセトアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(2-ブロモアセトアミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;7’C-((4-(2-(3-(ピリジン-2-イルジスルファニル)プロパナミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-アマトキシン;6’O-(6-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)ヘキシル)-アマトキシン;6’O-(5-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ペンチル)-アマトキシン;6’O-(2-((6-(マレイミド)ヘキシル)オキシ)-2-オキソエチル)-アマトキシン;6’O-((6-(マレイミド)ヘキシル)カルバモイル)-アマトキシン;6’O-((6-(4-((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキシル)カルバモイル)-アマトキシン;6’O-(6-(2-ブロモアセトアミド)ヘキシル)-アマトキシン;7’C-(4-(6-(アジド)ヘキサナミド)ピペリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(hex-5-イノイルアミノ)ピペリジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(2-(6-(マレイミド)ヘキサアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)-アマトキシン;7’C-(4-(2-(6-(6-(マレイミド)ヘキサナミド)ヘキサナミド)エチル)ピペラジン-1-イル)-アマトキシン;6’O-(6-(6-(11,12-ジデヒドロ-5,6-ジヒドロ-ジベンゾ[b、f]アゾシン-5-イル)-6-オキソヘキサナミド)ヘキシル)-アマトキシン;6’O-(6-(hex-5-イノイルアミノ)ヘキシル)-アマトキシン;6’O-(6-(2-(アミノオキシ)アセチルアミド)ヘキシル)-アマトキシン;6’O-((6-アミノオキシ)ヘキシル)-アマトキシン;および6’O-(6-(2-ヨードアセトアミド)ヘキシル)-アマトキシン。本明細書に記載の組成物および方法に関連して特に有用な前述のリンカーは、例えば、米国特許出願公開第2015/0218220号に記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
CD137を認識および結合する抗体、その抗原結合断片、およびリガンドにコンジュゲートされ得る、GVHDまたは自己免疫疾患の治療における使用のための追加の細胞毒素には、とりわけ、5-エチニルウラシル、アビラテロン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラフォライド、血管新生阻害剤、アンタレリックス、抗背側形成タンパク質-1、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、抗新生物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシン、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節因子、アプリン酸、アスクラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンIII誘導体、バラノール、バチマスタット、BCR/ABL拮抗薬、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ-アレチン、ベータクラマイシンB、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンA、ビゼレシン、ブフレート、ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルフォスチンC、カンプトテシン誘導体(例えば、10-ヒドロキシ-カンプトテシン)、カペシタビン、カルボキサミド-アミノ-トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤、カスタノスペルミン、セクロピンB、セトロレリックス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス-ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェンおよびその類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンA、コリスマイシンB、コンブレタスタチンA4、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クランベシジン816、クリスナトール、クリプトフィシン8、クリプトフィシンA誘導体、クラシンA、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクフォスフェート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンB、2’デオキシコホルマイシン(DCF)、デスロレリン、デキシフォスファミド、デキスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジコン、ジデムニンB、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ-5-アザシチジン、ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ディスコデルモリド、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、
ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンSA、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エポチロン、エピチロン、エプリステリド、エストラムスチンおよびそれらの類似体、エトポシド、エトポシド4’-リン酸(エトポホスとも呼ばれる)、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、フルオロダウノルニシン塩酸塩、フォルフェニメックス、フォルメスタン、フォストリシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ホモハリントニン(HHT)、ヒペリシン、イバンドロン酸、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、イオベングアネ、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、イリノテカン、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、ジャスプラキノリド、カハラリドF、ラメラリン-Nトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、親油性白金化合物、リソクリンアミド7、ロバプラチン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロキソリビン、ルテテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、マソプロコール、マスピン、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、ルネバロン、メテリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、MIF阻害剤、イフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスティム、ミトラシン、ミトグアゾン、ミトララクト、マイトマイシンおよびその類似体、ミトナフィド、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスティム、ミカペロキシドB、ミリアポロン、N-アセチルジナリン、N-置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチプ、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、ニトリン、オクトレオチド、オキセノン、オナプリストン、オンダンセトロン、オラシン、オルマプラチン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセルおよびその類似体、パラオアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、パーフルブロン、パーフォスファミド、フェナジノマイシン、ピシバニル、ピラルビシン、ピリトレキシム、ポドフィロトキシン、ポルフィロマイシン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、ラルチトレキセド、リゾキシン、ログレチミド、ロヒチカイン、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、サントピン、サルコフィトールA、サルグラモスチム、ソブゾキサン、ソネルミン、スパルフォス酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スチピアミド、スルフィノシン、タリムスチン、テガフール、テモゾロミド、テニポシド、サリブラスチン、チオコラリン、チラパザミン、トポテカン、トプセンチン、トリシリビン、トリメトレキサート、ベラミン、ビノレルビン、ビンサルチン、ボロゾール、ゼニプラチン、およびジルスコルブが含まれるが、これらに限定されない。
ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンSA、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エポチロン、エピチロン、エプリステリド、エストラムスチンおよびそれらの類似体、エトポシド、エトポシド4’-リン酸(エトポホスとも呼ばれる)、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、フルオロダウノルニシン塩酸塩、フォルフェニメックス、フォルメスタン、フォストリシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ホモハリントニン(HHT)、ヒペリシン、イバンドロン酸、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、イオベングアネ、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、イリノテカン、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、ジャスプラキノリド、カハラリドF、ラメラリン-Nトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、親油性白金化合物、リソクリンアミド7、ロバプラチン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロキソリビン、ルテテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、マソプロコール、マスピン、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、ルネバロン、メテリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、MIF阻害剤、イフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスティム、ミトラシン、ミトグアゾン、ミトララクト、マイトマイシンおよびその類似体、ミトナフィド、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスティム、ミカペロキシドB、ミリアポロン、N-アセチルジナリン、N-置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチプ、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、ニトリン、オクトレオチド、オキセノン、オナプリストン、オンダンセトロン、オラシン、オルマプラチン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセルおよびその類似体、パラオアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、パーフルブロン、パーフォスファミド、フェナジノマイシン、ピシバニル、ピラルビシン、ピリトレキシム、ポドフィロトキシン、ポルフィロマイシン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、ラルチトレキセド、リゾキシン、ログレチミド、ロヒチカイン、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、サントピン、サルコフィトールA、サルグラモスチム、ソブゾキサン、ソネルミン、スパルフォス酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スチピアミド、スルフィノシン、タリムスチン、テガフール、テモゾロミド、テニポシド、サリブラスチン、チオコラリン、チラパザミン、トポテカン、トプセンチン、トリシリビン、トリメトレキサート、ベラミン、ビノレルビン、ビンサルチン、ボロゾール、ゼニプラチン、およびジルスコルブが含まれるが、これらに限定されない。
化学的コンジュゲーションためのリンカー 様々なリンカーを使用して、本明細書に記載の抗体、抗原結合断片、およびリガンド(例えば、CD137を認識して結合する抗体、その抗原結合断片、および可溶性リガンド)を細胞毒性分子と結合させることができる。適切なリンカーには、例えば、酵素加水分解、光分解、酸性条件下での加水分解、塩基性条件下での加水分解、酸化、ジスルフィド還元、求核性開裂、または有機金属開裂により切断され得るものが含まれる(例えば、Leriche et al.,Bioorg.Med.Chem.,20:571-582頁,2012年を参照。その開示は、共有結合コンジュゲーションに適したリンカーに関するため、参照により本明細書に組み込まれる。)。薬物-抗体コンジュゲートおよび薬物-リガンドコンジュゲートの合成に有用なリンカーの例には、とりわけ、抗体、抗原結合断片、およびリガンド内に存在するアミンやチオール部分などの求核置換基との反応に適した、マイケルアクセプター(例、マレイミド)、活性化エステル、電子欠乏性カルボニル化合物、アルデヒドなどの求電子体を含有するものが含まれる。例えば、薬物-抗体コンジュゲートおよび薬物-リガンドコンジュゲートの合成に適したリンカーには、これらに限定されないが、例えば、Liu et al.,18:690-697頁,1979年に記載されたスクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)-シクロヘキサン-L-カルボキシレート(SMCC)、N-スクシンイミジルヨードアセテート(SIA)、スルホ-SMCC、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル(MBS)、スルホ-MBS、およびヨード酢酸スクシンイミジルなどが含まれ、その開示は、化学的コンジュゲーションのためのリンカーに関係するため、参照により本明細書に援用される。追加のリンカーには、アウリスタチンなどの微小管破壊剤のコンジュゲーションに特に有用な非開裂性マレイミドカプロイルリンカーが含まれ、Doronina et al.,Bioconjugate Chem.17:14-24頁,2006年に記載されており、その開示は、化学的コンジュゲーションのためのリンカーに関係するため、参照により本明細書に援用される。本明細書に記載の薬物-抗体コンジュゲートおよび薬物-リガンドコンジュゲートの合成に適した追加のリンカーには、1,6-脱離プロセスにより細胞毒素を放出できるもの、例えば、p-アミノベンジルアルコール(PABC)、6-マレイミドヘキサン酸、pH感受性炭酸塩、およびJain et al.,Pharm.Res.32:3526-3540頁,2015年に記載されているその他の試薬が含まれ、その開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
抗体、その抗原結合断片、またはリガンドを細胞毒性剤に結合するために使用し得るリンカーには、リンカーの一端で細胞毒性剤に共有結合し、リンカーの他端に、リンカー上に存在する反応性置換基と、CD137に結合する抗体、その抗原結合断片、またはリガンド内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分を含むリンカーが含まれる。CD137に結合する抗体、その抗原結合断片、またはリガンド内に存在し得る反応性置換基には、セリン、スレオニンおよびチロシン残基のヒドロキシル部分;リジン残基のアミノ部分;アスパラギン酸およびグルタミン酸残基のカルボキシル部分; およびシステイン残基のチオール部分、ならびに非天然アミノ酸のプロパルギル、アジド、ハロアリール(例えば、フルオロアリール)、ハロヘテロアリール(例えば、フルオロヘテロアリール)、ハロアルキル、およびハロヘテロアルキル部分が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲートおよびリガンド-コンジュゲートと併せて有用なリンカーには、以下の表1に示すようなカップリング反応により形成される化学部分を含有するリンカーが含まれるが、これらに限定されない。曲線は、それぞれ、抗体、抗原結合断片、またはリガンドへの結合点、および細胞毒性分子への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、ADCは、リンカーを介して毒素にコンジュゲートされた抗CD137抗体を含み、当該リンカーはヒドラジン、ジスルフィド、チオエーテルまたはジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、Val-AlaおよびVal-Citから選択されるジペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーはパラアミノベンジル基(PAB)を含む。いくつかの実施形態では、リンカーはPAB-Cit-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーはPAB-Ala-Val部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、-((C=O)(CH2)n-ユニットを含み、nは1~6の整数である。いくつかの実施形態では、リンカーは、-PAB-Cit-Val-((C=O)(CH2)n-である。いくつかの実施形態では、リンカーは-PAB-Ala-Val-((C=O)(CH2)n-である。
抗体の薬物動態プロファイル いくつかの実施形態では、抗体、その抗原結合断片、または薬物-抗体コンジュゲートは、一定の血清半減期を有する。本明細書に記載の方法において有用な抗体、その抗原結合断片、およびコンジュゲートには、例えば1~24時間の血清半減期を有するものが含まれる。いくつかの実施形態では、循環抗体のレベルが治療上有効なレベルである場合、移植は、抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲートの前、同時または後に行われる。血清レベルの測定による薬物動態分析は、当技術分野で知られているアッセイによって実施され得る。
投与経路および投薬経路 本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、ADC、およびリガンドは、様々な剤形で患者(例えば、GVHDまたは自己免疫疾患を患っているか、またはそのリスクがあるヒト患者)に投与することができる。例えば、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、ADC、およびリガンドは、水溶液の形態、例えば1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む水溶液の形態で、GVHDを患っている患者またはGVHDのリスクがある患者に投与することができる。本明細書に記載の組成物および方法と共に使用するのに適した薬学的に許容可能な賦形剤には、粘度調整剤が含まれる。水溶液は、当該分野で公知の技術を使用して滅菌され得る。
本明細書に記載の抗CD137 ADCを含む医薬製剤は、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、そのようなADCを1つ以上の任意の薬学的に許容可能な担体(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16版,Osol,A.Ed.(19
80年))と混合することにより調製される。薬学的に許容可能な担体は、一般的に、使用される投与量および濃度でレシピエントに対して無毒であり、以下を含むがこれらに限定されない:リン酸、クエン酸、その他の有機酸などのバッファー; アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤; 保存料(例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール、メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3-ペンタノール、およびm-クレゾール);低分子量(約10残基未満の)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖類、二糖類、および他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;ショ糖、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成性対イオン;金属複合体(例:Zn-タンパク質複合体);および/またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤。
80年))と混合することにより調製される。薬学的に許容可能な担体は、一般的に、使用される投与量および濃度でレシピエントに対して無毒であり、以下を含むがこれらに限定されない:リン酸、クエン酸、その他の有機酸などのバッファー; アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤; 保存料(例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール、メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3-ペンタノール、およびm-クレゾール);低分子量(約10残基未満の)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖類、二糖類、および他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;ショ糖、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成性対イオン;金属複合体(例:Zn-タンパク質複合体);および/またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤。
本明細書に記載の抗体、抗原結合断片、ADC、およびリガンドは、経口、経皮、皮下、鼻腔内、静脈内、筋肉内、眼内、または非経口などの様々な経路で投与され得る。任意のケースにおいて投与に最適な経路は、投与される特定の抗体、抗原結合断片またはADC、患者、医薬製剤方法、投与方法(例えば、投与時間と投与経路)、患者の年齢、体重、性別、治療中の疾患の重症度、患者の食事、および患者の排泄率に依存する。
本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、ADC、またはリガンドの有効用量は、例えば、単回(例えば、ボーラス)投与、複数回投与、または連続投与当たり約0.001~約100mg/kg体重の範囲であり得、あるいは抗体、その抗原結合断片、ADCまたは可溶性リガンドの最適な血清濃度(例えば、0.0001~5000μg/mLの血清濃度)を達成する範囲であり得る。用量は、GVHDまたは自己免疫疾患を患っているか、またはそのリスクがある患者(たとえば、ヒト)に、1日、1週または1月につき1回以上(例えば、2~10回)投与することができる。抗体、その抗原結合断片、ADC、またはリガンドは、例えば、造血幹細胞移植の前に、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、またはそれ以上、宿主反応性T細胞の量を減少させるのに十分な量で投与され得る。
治療方法 移植片寛容を達成するために、本明細書に記載の組成物および方法を使用して、移植片不全および自己免疫疾患に関連する活性化T細胞を枯渇させることができる。本明細書に記載の組成物および方法は、GVHDおよび自己免疫疾患の予防および治療に特に有用である。本明細書に開示される方法および組成物は、同種移植を受けるヒト患者の移植不全のリスクを低減するのにも有用である。好ましい患者はヒトである。投与される抗体、抗体-薬物コンジュゲート、またはリガンド-薬物コンジュゲートの量は、GVHDまたは自己免疫疾患を促進する細胞、例えば、活性化T細胞を枯渇させるのに十分でなければならない。治療上有効な用量の決定は、当技術分野の開業医の能力の範囲内であるが、一例として、GHVDまたは自己免疫疾患の治療のために抗体の全身投与を利用する本明細書に記載の方法の実施形態では、有効なヒト用量は0.1~150mg/kg(例えば、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、150mg/kgなど)の範囲にあるだろう。投与経路は、推奨用量に影響を与え得る。採用された投与様式に応じて、有効なレベルを維持するため、例えば、GVHDまたは自己免疫疾患を減衰または阻害するために、反復全身投与が考えられる。
抗体、抗体-薬物コンジュゲート、またはリガンド-薬物コンジュゲートは、患者への細胞または固形臓器の移植の前、同時、または後に、必要なヒト患者に投与され得る。一実施形態では、抗CD137ADCは、細胞または固形臓器の移植前(例えば、3日前、2日前、12時間前)に、それを必要とするヒト患者に投与される。一実施形態では、抗CD137ADCは、細胞または固形臓器の移植後(例えば、1日後、2日後、3日後、または4日後)に、それを必要とするヒト患者に投与される。抗CD137ADCの単回投与は、細胞または臓器の移植の前、同時、または後に、ヒト患者に与えることができ、そのような単回投与はGVHDまたは移植片不全を治療または予防するのに十分である。
抗CD137ADCは、同種移植を含む移植の受容を促進するために使用される従来物(例えば、化学療法および/または放射線)の代替として使用され得る。従来物は一般に、移植された細胞または臓器の生着と受容を促進するために、患者の免疫応答を低下させる。本明細書に記載の方法および組成物は、CD137を発現する活性化T細胞を標的とし枯渇させながら、患者の免疫系の大部分を無傷のままにすることができるより選択的な治療法を提供する。したがって、特に、細胞または固形臓器の移植を成功させるために、アロ活性化免疫細胞を標的にして枯渇させることができることを考えると、本明細書に開示される抗CD137ADCの活性化T細胞を選択的に枯渇させる能力は、移植の文脈において従来の療法よりも有利な療法を提供する。
本明細書に開示される方法および組成物は、移植片不全を予防または治療するために使用され得る。同種間の造血幹細胞移植後の不全を含む、移植片不全または移植片拒絶は、一般に、ドナー細胞の初期生着の欠如、または初期生着後のドナー細胞の喪失のいずれかとして現れ得る(総説については、Mattsson et al.(2008年)Biol Blood Marrow Transplant.14(Suppl 1):165-170頁を参照)。本明細書に開示される組成物および方法は、移植不全が懸念される移植片または移植シナリオ、例えば、ヒト患者が固形臓器または細胞の移植後に移植片不全を発症するリスクがある移植片または移植シナリオ、特に移植された細胞または臓器が同種である場合において、CD137を発現する活性化T細胞を枯渇させるために使用され得る。
一実施形態では、抗CD137抗体、抗体-薬物コンジュゲート、またはリガンド-薬物コンジュゲートを使用して、細胞、移植片または臓器をヒト患者に移植する前に、細胞、移植片または固形臓器を、抗CD137抗体、抗体-薬物コンジュゲート、またはリガンド-薬物コンジュゲートと接触させることによって、CD137発現ドナー細胞、例えばCD137を発現する活性化T細胞を枯渇させる。一実施形態では、細胞、移植片または臓器は同種である。
GVHDのリスクは、現在の治療法による移植後も高いままである。本明細書に開示される方法および組成物は、ヒト患者における移植片対宿主病(GVHD)を阻害するために使用され得る。幹細胞移植などの移植を受ける患者の活性化T細胞を選択的に標的とするために、抗CD137 ADCは使用され得る。本明細書に記載の抗CD137 ADCは、HSC移植など(ただしこれに限定されない)の移植を受ける予定の患者、または既に移植を受けた患者のCD137+細胞を標的にして枯渇させることにより、GVHDのリスクを軽減するためにも使用され得る。特定の実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法は、移植療法(例えば、同種HSC)後の患者においてGVHDの症状が現れる前に、GVHDを治療するためのものである。
本明細書に記載の方法は、宿主対移植片(HvG)反応の予防にも有用である。抗CD137-ADCは、宿主対移植片(HvG)反応を防止するために、免疫抑制剤としても使用することができ、それにより、同種移植片不全のリスクを防止または軽減がされる。HvG反応のリスクがある患者における抗CD137 ADCの使用は、HLA-ミスマッチの程度がより大きいドナー細胞の生着を可能にする。追加の用途には、CD137-ADCによって宿主対移植片反応が防止または抑制される固形臓器移植における寛容誘導が含まれる。これらには、臓器が非ヒト起源であり、かつ/または遺伝子組み換えされた異種移植を含む、造血幹細胞移植の有無にかかわらず行われる固形臓器移植が含まれる。
一実施形態では、抗CD137-ADCは、2人のドナーが使用される同種移植の状況において、移植片対移植片(GvG)を防ぐために使用される。例には、成人患者および小児患者における2人の臍帯血幹細胞ドナーの使用が含まれる。両方の幹細胞源がうまく生着するため、GvGの予防は、移植後のより迅速な造血(例えば、好中球および血小板)再構成を可能にする。
いくつかの実施形態では、移植は同種移植である。いくつかの実施形態では、移植は自家移植である。
いくつかの実施形態では、移植は、骨髄移植、末梢血移植、または臍帯血移植である。
いくつかの実施形態では、移植は造血細胞(例えば、造血幹細胞)を含む。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、移植は、任意の固形臓器または皮膚の移植であり得る。いくつかの実施形態では、移植は、腎臓移植、心臓移植、肝臓移植、膵臓移植、肺移植、腸移植および皮膚移植からなる群より選択される。
本明細書に記載の方法は、多発性硬化症(MS)の治療に有用である。MSは、中枢神経系の壊滅的な自己免疫炎症性疾患である。中枢神経系(CNS)の損傷は、ミエリン鞘内の(自己)抗原に対する自己免疫攻撃に起因することは広く受け入れられている。MSの組織損傷の原因となるメカニズムには、ミエリン鞘のタンパク質を攻撃する自己反応性T細胞の活性化が含まれる。個人が15~50歳の年齢で最初の兆候を経験するのが一般的である。罹患者は、悪化-送金(exacerbation-remittance)という病気の典型的な経過を生み出す炎症性脱髄の発作に遭遇する。
本明細書に記載の方法は、ヒト全身性ループス(SLE)の治療にも有用である。SLE、またはループスは、自己抗原に対する自己抗体産生を特徴とする全身性慢性自己免疫疾患である。自己反応性B細胞は、二本鎖DNA、核タンパク質抗原、およびリボ核タンパク質に対する抗体を含む自己抗原によって駆動される。B細胞寛容の喪失を促進し、自己抗体産生を駆動する因子は不明である。全身性ループスは、ほとんどすべての臓器または身体系に影響を及ぼすことができる。全身性ループスには、症状があってもほとんどない時期(「寛解」)、および疾患がより活発になる他の時期(「フレア」)が含まれ得る。
本明細書に記載の方法は、関節リウマチ(RA)の治療にも有用である。RAは、最初は滑膜、すなわち関節間の空洞を裏打ちし、潤滑液を分泌する結合組織膜を攻撃する全身性自己免疫疾患である。RAの原因は不明であるが、感染性の要因、遺伝的要因、およびホルモン性の要因がRAに寄与し得る。RAを患っている患者の関節は、マクロファージや樹状細胞などの白血球、T細胞およびB細胞によってひどく浸潤されているため、RAは異常な免疫に関連している。この病気はどの年齢でも発生する可能性があるが、病気発症のピーク発生は25歳から55歳の間である。発生率は年齢とともに増加する。病気の発症は通常、漸進的であり、疲労、1時間以上続く朝硬直、びまん性の筋肉痛、食欲不振、および衰弱を伴う。最終的に、非活動後の関節の温感、腫れ、圧痛、硬直を伴う関節痛が現れる。
本明細書に記載の方法は、炎症性腸疾患(IBD)の治療にも有用である。IBDの症状には、潰瘍性大腸炎、クローン病、リンパ
球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎が含まれる。IBDは自然に再発する免疫学的に媒介された胃腸管の障害であり、制御されない炎症と粘膜免疫系の持続的な活性化を特徴とする。CD4 T細胞は、炎症を起こした粘膜への流入により、ヒトIBDの病因において重要な役割を果たすと考えられる。
球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎が含まれる。IBDは自然に再発する免疫学的に媒介された胃腸管の障害であり、制御されない炎症と粘膜免疫系の持続的な活性化を特徴とする。CD4 T細胞は、炎症を起こした粘膜への流入により、ヒトIBDの病因において重要な役割を果たすと考えられる。
本明細書に記載の方法は、乾癬の治療に特に有用である。乾癬は、赤いうろこ状の隆起したプラークを特徴とする慢性炎症性皮膚疾患である。乾癬は、T細胞およびサイトカインレベルの関連する上昇によって媒介され、細胞分裂の増加と異常な分化をもたらす。乾癬は、様々な程度の重症度を伴う慢性の再発性皮膚疾患であり、乾癬性関節炎、うつ病、悪性腫瘍、メタボリックシンドローム、心血管疾患の罹患率および死亡率、ならびに炎症性腸疾患(IBD)などの自己免疫疾患を含む重篤な併存疾患にも関連している。
本明細書に記載の方法は、1型真性糖尿病(1型糖尿病)の治療にも有用である。1型糖尿病はどの年齢でも発生し得るが、1型糖尿病は、年齢および身長に対して過体重ではない若年発症患者を含むヒトの代謝障害であり、早期に、多くの場合30歳以前に疾患が急速に発症する。1型糖尿病は自己免疫病因の疾患であると考えられている。CD4T細胞およびCD8T細胞は、β細胞(インスリン産生細胞)の損傷の原因物質として示唆されている。
本明細書に記載の方法は、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、全身性脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性リンパ増殖性症候群(ALPS)、自己免疫性卵巣炎、バロ病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、シャーガス病、慢性疲労免疫機能障害症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、クローン病、瘢痕性類天疱瘡、セリアック性スプルー皮膚炎、疱疹状皮膚炎、寒冷凝集素病、CREST症候群、デゴス病、円板状ループス、自律神経失調症、子宮内膜症、本態性混合クリオグロブリン血症、線維筋痛症-線維筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群(GBS)、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性および/または急性血小板減少性紫斑病、特発性肺線維症、IgA神経障害、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、ライム病、メニエール病、混合性結合組織病(MCTD)、重症筋無力症、神経ミオトニー、オプソクローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性軟骨炎、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、結節性多発性動脈炎、多発性腺症候群、多発性筋痛、原発性無ガンマグロブリン血症、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎(「巨細胞性動脈炎」としても知られる)、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、外陰部痛(「外陰部前庭炎」)、およびウェゲナー肉芽腫症を含むが、これらに限定されない他の自己免疫疾患の治療にも有用である。
本明細書に記載の組成物および方法は、非悪性ヘモグロビン症(例えば、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコーニ貧血、およびウィスコット-アルドリッチ症候群からなる群より選択されるヘモグロビン症)を含むがこれらに限定されない様々な障害を治療するために、使用することができる。追加的または代替的に、本明細書に記載の組成物および方法は、先天性免疫不全などの免疫不全を治療するために使用することができる。追加的または代替的に、本明細書に記載の組成物および方法は、後天性免疫不全(例えば、HIVおよびAIDSからなる群より選択される後天性免疫不全)を治療するために使用することができる。本明細書に記載の組成物および方法は、代謝障害(例えば、グリコーゲン蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー病、スフィンゴ脂質症、異染性白質ジストロフィーからなる群より選択される代謝障害)を治療するために使用することができる。追加的または代替的に、本明細書に記載の組成物および方法は、血液癌(例えば、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)などの悪性腫瘍、ならびに神経芽細胞腫を含む他の癌状態を治療するために使用することができる。
本明細書に記載の組成物および方法の投与によって治療することができる追加の障害には、アデノシンデアミナーゼ欠損症および重症複合免疫不全症、高免疫グロブリンM症候群、チェディアック-東病、遺伝性リンパ組織球症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵病、サラセミアメジャー、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、ならびに若年性関節リウマチが含まれる。
以下の実施例は、本明細書に記載される組成物および方法がどのように使用、作成、および評価され得るかについての説明を当業者に提供するために提示され、本発明を単に例示することを意図しており、発明者が自らの発明とみなす範囲を限定することを意図するものではない。
(実施例1) 造血幹細胞移植療法の準備におけるヒト患者への抗CD137抗体またはADCの投与 本明細書に開示される方法によれば、当業者はCD137に結合できる抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性リガンド、例えば、本明細書に記載の抗CD137抗体をヒト患者に投与することができる。抗体、その断片、ADC、または可溶性リガンドは、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の細胞毒素などの毒素、またはFcドメインに共有結合的にコンンジュゲートさせることができる。例えば、抗CD137抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性リガンドは、微小管結合剤、メイタンシン、メイタンシノイド、アマトキシン、シュードモナス外毒素A、デボウガニン、α-アマニチンなどのジフテリア毒素、サポリン、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN-38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、およびインドリノベンゾジアゼピン二量体、あるいはそれらのバリアントなどの細胞毒素に共有結合的にコンジュゲートされ得る。
このコンジュゲーションは、本明細書に記載のまたは当技術分野で知られている共有結合形成技術を使用して実施することができる。抗体、その抗原結合断片、または薬物-抗体コンジュゲートもしくは薬物-リガンドコンジュゲートは、その後、外因性造血幹細胞(例えば、同種造血幹細胞)の患者への移植の前に、例えば静脈内投与により患者に投与され得る。
抗CD137抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、造血幹細胞移植療法の前、同時、または後に、宿主反応性T細胞の量を例えば10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、またはそれ以上減少させるのに十分な量で投与され得る。ドナーT細胞数の減少は、患者から採取された血液サンプル中の特徴的な造血細胞表面抗原を発現する細胞のFACS分析など、当技術分野で知られている従来の技術を使用して監視することができる。例えば、当業者は、様々な時点で患者から血液サンプルを採取し、FACS分析を行って、ドナーT細胞抗原に結合する抗体を使用してサンプル中のT細胞の相対濃度を解明することにより、ドナーCD137+T細胞の減少の程度を決定することができる。
抗CD137抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、粘度調整剤などの1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む水溶液で、患者に投与することができる。水溶液は、本明細書に記載の技術または当技術分野で知られている技術を使用して滅菌され得る。抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、造血幹細胞移植片の患者への投与前に、例えば0.001mg/kg~100mg/kgの用量で患者に投与することができる。抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、外因性造血幹細胞の生着を最適に促進する時点、例えば外因性造血幹細胞移植の実施の1時間~7日(例えば、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、2日、3日、4日、5日、6日、または7日)前、またはそれ以上前に患者に投与することができる。例えば、抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、移植の約3日前に投与され得る。あるいは、抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、外因性造血幹細胞の生着を最適に促進する時点、例えば外因性造血幹細胞移植の実施と同時に患者に投与することができる。さらに、抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、外因性造血幹細胞の生着を最適に促進する時点、例えば外因性造血幹細胞移植の実施の1時間~10日(例えば、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、または10日)後、またはそれ以上後に患者に投与することができる。例えば、抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、移植の約3~4日後に投与され得る。抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートの量は、当技術分野で知られている方法によって患者の血漿中で定量化され、抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートの濃度がいつ最大に達したかを決定することができる。
次いで、患者は、抗体もしくはその抗原結合断片もしくは薬物-抗体コンジュゲートを投与したのと同じ医師または異なる医師などから、外因性造血幹細胞の注入(例えば、静脈内注入)を受け得る。医師は、例えば、1×103~1×109CD34+細胞/kgの用量で、自家造血幹細胞、同系造血幹細胞、または同種造血幹細胞の注入を患者に与え得る。医師は、例えば、患者から血液サンプルを採取し、移植の実施後の造血幹細胞または造血系統の細胞(巨核球、栓球、血小板、赤血球、マスト細胞、骨髄芽球、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、T細胞、およびB細胞など)の濃度の増加を決定することにより、造血幹細胞移植の生着を監視することができる。この分析は、例えば、造血幹細胞移植療法後、1時間~6ヶ月以上(例えば、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、2日、3日、4日、5日、6日、7日、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、またはそれ以上)にわたって実施され得る。造血幹細胞または造血系の細胞の濃度が、移植療法前の対応する細胞型の濃度と比較して、移植療法後に(例えば、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%
、60%、70%、80%、90%、100%、200%、500%、またはそれ以上)増加したという発見は、抗CD137抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートによる治療が、移植された造血幹細胞移植片の生着を首尾よく促進したという1つの指標を提供する。
、60%、70%、80%、90%、100%、200%、500%、またはそれ以上)増加したという発見は、抗CD137抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートによる治療が、移植された造血幹細胞移植片の生着を首尾よく促進したという1つの指標を提供する。
(実施例2) ファージディスプレイによる抗CD137抗体の生成 本明細書に記載の組成物および方法と共に使用するための抗CD137抗体のin vitro進化の例示的な方法は、ファージディスプレイである。ファージディスプレイライブラリは、抗体のCDRまたは抗体様スキャフォールドの類似領域(例えば、10Fn3ドメインのBCループ、CDループ、およびDEループ)のコード配列内に、設計された一連の変異またはバリエーションを作ることにより作製することができる。これらの変異が導入されるテンプレート抗体をコードする配列は、例えば、ナイーブなヒト生殖系列配列であり得る。これらの変異は、当該分野で公知の標準的な突然変異誘発技術を使用して実施され得る。したがって、各変異体配列は、1つ以上のアミノ酸変異を除いて、テンプレートに対応する抗体をコードする。レトロウイルスおよびファージディスプレイのベクターは、当該分野で公知の標準的なベクター構築技術を使用して設計され得る。適合するタンパク質発現ベクターとともにP3ファージディスプレイベクターを使用して、抗体多様化のためのファージディスプレイベクターを生成することができる。
変異DNAは配列の多様性を提供し、各形質転換体ファージは、DNAによってコードされる初期テンプレートのアミノ酸配列の1つのバリアントを表示し、互いに異なるが構造的に関連する膨大な数のアミノ酸配列を表示するファージ集団(ライブラリ)が導かれる。抗体の超可変領域の明確な構造により、ファージディスプレイスクリーニングに導入されたアミノ酸変異は、全体の分子構造を大きく変えることなく、結合ペプチドまたはドメインの結合特性を変えると予想される。
典型的なスクリーニングでは、ファージライブラリをCD137またはCD137のエピトープと接触させて結合させることができる。結合物と非結合物の分離を容易にするには、標的を固体支持体に固定するのが便利である。CD137結合部分を有するファージは、固体支持体上の標的と複合体を形成することができるが、非結合ファージは溶液中に残り、過剰のバッファーで洗い流すことができる。結合したファージは、バッファーを極端なpH(pH2またはpH10)に変更すること、バッファーのイオン強度を変更すること、変性剤を添加すること、またはその他の既知の手段によって、ターゲットから遊離され得る。
回収されたファージは次いで細菌細胞の感染によって増幅され、非結合抗体が枯渇され、CD137に結合する抗体が濃縮された新しいプールで、スクリーニングプロセスを繰り返すことができる。少数の結合ファージでさえ回収すれば、その後のスクリーニングの反復のためにファージを増幅するのに十分である。数ラウンドのセレクションの後、結合プール内の選択されたファージクローンに由来する抗体またはその抗原結合断片をコードする遺伝子配列は、従来の方法によって決定され、標的へのファージの結合親和性を与えるペプチド配列が明らかになる。パニングプロセス中、所望のペプチド結合抗体が残るまで、セレクションの各ラウンドで集団の配列の多様性が減少する。配列は、少数の関連抗体またはその抗原結合断片に収束する場合がある。セレクションの各ラウンドで回収されるファージ数の増加は、ライブラリの収束がスクリーニングで発生したことを示す。
(実施例3) ヒト化抗CD137抗体の作製 CD137に結合する非ヒト抗体は、例えば以下の手順に従ってヒト化することができる。コンセンサスヒト抗体の重鎖および軽鎖の配列は、当技術分野で知られている(例えば、「VBASE」ヒト生殖系列配列データベース;Kabat et al.免疫学的関心のあるタンパク質の配列、第5版、米国保健福祉省、NIH Publication No.91-3242、1991年;Tomlinson et al.,J.Mol.Biol.227:776-798頁,1992年;Cox et al.Eur.J.Immunol.24:827-836頁,1994年を参照。それらの開示は、コンセンサスヒト抗体重鎖および軽鎖の配列に関係するため、参照により本明細書に援用される。)。確立された手順を使用して、当業者は、コンセンサス抗体配列の可変ドメインフレームワーク残基およびCDRを同定することができる(例えば、配列アラインメントにより)。ヒト化抗体を産生するために、コンセンサスヒト抗体の重鎖可変ドメインおよび/または軽鎖可変ドメインの1つ以上のCDRを、CD137に結合する非ヒト抗体の1つ以上の対応するCDRで置換することができる。このCDR交換は、本明細書に記載のまたは当技術分野で知られている遺伝子編集技術を使用して実施することができる。
コンセンサスヒト抗体の可変ドメインの一例は、米国特許第6,054,297号で特定される重鎖可変ドメイン(EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAMSWVRQAPGKGLEWVAVISENGSDTYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGGAVSYFDVWGQGTLVTVSS;配列番号21)および軽鎖可変ドメイン(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSLPYTFGQGTKVEIKRT;配列番号22)を含み、その開示は、ヒト抗体コンセンサス配列に関連するため、参照により本明細書に援用される。上記配列中のCDRは太字で示されている。
ヒト化抗体を産生するために、1つ以上の可変領域CDRがCD137に結合する非ヒト抗体の1つ以上の可変領域CDR配列で置換された上記コンセンサス配列をコードするポリヌクレオチドを組換えにより発現することができる。CD137に対する抗体の親和性は主にCDR配列によって決定されるため、得られるヒト化抗体は、ヒト化抗体が由来する非ヒト抗体の親和性とほぼ同じCD137に対する親和性を示すと予想される。標的抗原に対する抗体の親和性を決定する方法には、例えば、本明細書に記載され当技術分野で知られているELISAベースの技術、ならびにとりわけ表面プラズモン共鳴、蛍光異方性、および等温滴定型熱量測定が含まれる。
(実施例4) GVHDのリスクがあるか、またはGVHDを患っているヒト患者への抗CD137抗体またはADCの投与 本明細書に開示される方法によれば、当業者は、CD137に結合する抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性リガンド、例えば本明細書に記載される抗CD137抗体またはADCを、ヒト患者に投与することができる。抗体、その断片、ADC、または可溶性リガンドは、本明細書に記載のもしくは当技術分野で公知の細胞毒性分子などの毒素、またはFcドメインに共有結合的にコンジュゲートさせることができる。例えば、抗CD137抗体、その抗原結合断片、または可溶性リガンドは、微小管結合剤、メイタンシン、メイタンシノイド、アマトキシン、シュードモナス外毒素A、デボウガニン、α-アマニチンなどのジフテリア毒素、サポリン、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN-38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、およびインドリノベンゾジアゼピン二量体、あるいはそれらのバリアントなどの細胞毒素に共有結合的にコンジュゲートさせることができる。
このコンジュゲーションは、本明細書に記載のまたは当技術分野で知られている共有結合形成技術を使用して実施することができる。抗体、その抗原結合断片、または薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、続いて、例えばGVHDのリスクがある患者に静脈内投与により投与することができる。抗体、その抗原結合断片、または薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、続いて、例えばGVHDを患っている患者に静脈内投与により投与することができる。例えば、抗体、その抗原結合断片、または薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、外因性造血幹細胞(同種造血幹細胞など)の移植前、移植時、または移植後に患者に投与することができる。
抗CD137抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、造血幹細胞移植療法の後に、宿主反応性T細胞の量を例えば10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、またはそれ以上減少させるのに十分な量で投与され得る。ドナーT細胞数の減少は、患者から採取された血液サンプル中の特徴的な造血細胞表面抗原を発現する細胞のFACS分析など、当技術分野で知られている従来の技術を使用して監視することができる。例えば、当業者は、様々な時点で患者から血液サンプルを採取し、FACS分析を行って、ドナーT細胞抗原に結合する抗体を使用してサンプル中のT細胞の相対濃度を解明することにより、ドナーCD137+T細胞の減少の程度を決定することができる。
抗CD137抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、粘度調整剤などの1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む水溶液で、患者に投与することができる。水溶液は、本明細書に記載の技術または当技術分野で知られている技術を使用して滅菌され得る。抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、造血幹細胞移植片の患者への投与前に、例えば0.001mg/kg~100mg/kgの用量で患者に投与することができる。抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、GVHDの予防および治療を最適に促進する時点、例えば外因性造血幹細胞移植の実施の1時間~7日(例えば、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、2日、3日、4日、5日、6日、または7日)前、またはそれ以上前に患者に投与することができる。例えば、抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、移植の約3日前に投与され得る。あるいは、抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、外因性造血幹細胞の生着を最適に促進する時点、例えば外因性造血幹細胞移植の実施と同時に患者に投与することができる。さらに、抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、外因性造血幹細胞の生着を最適に促進する時点、例えば外因性造血幹細胞移植の実施の1時間~10日(例えば、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、または10日)後、またはそれ以上後に患者に投与することができる。例えば、抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、移植の約3~4日後に投与され得る。抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュ
ゲートの量は、当技術分野で知られている方法によって患者の血漿中で定量化され、抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートの濃度がいつ最大に達したかを決定することができる。
ゲートの量は、当技術分野で知られている方法によって患者の血漿中で定量化され、抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートの濃度がいつ最大に達したかを決定することができる。
次いで、患者は、抗体もしくはその抗原結合断片または薬物-抗体コンジュゲートを投与したのと同じ医師から、または異なる医師から、外因性造血幹細胞の注入(例えば、静脈内注入)を受け得る。医師は、例えば1×103~1×109CD34+細胞/kgの投与量で、自家造血幹細胞または同種造血幹細胞の注入を患者に投与することができる。
当業者は、CD137に結合可能な抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性リガンド、例えば本明細書に記載の抗CD137抗体をヒト患者に投与した後、GVHDの臨床症状を評価することができる。
(実施例5) 造血幹細胞移植の結果として自己免疫疾患を発症するヒト患者への抗CD137抗体またはADCの投与 本明細書に開示される方法によれば、当業者は、CD137に結合可能な抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性リガンド、例えば本明細書に記載される抗CD137抗体またはADCを、ヒト患者に投与することができる。抗体、その断片、ADC、または可溶性リガンドは、本明細書に記載のもしくは当技術分野で公知の細胞毒性分子などの毒素、またはFcドメインに共有結合的にコンジュゲートさせることができる。例えば、抗CD137抗体、その抗原結合断片、または可溶性リガンドは、微小管結合剤、メイタンシン、メイタンシノイド、アマトキシン、シュードモナス外毒素A、デボウガニン、α-アマニチンなどのジフテリア毒素、サポリン、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN-38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、およびインドリノベンゾジアゼピン二量体、あるいはそれらのバリアントなどの細胞毒素に共有結合的にコンジュゲートさせることができる。
このコンジュゲーションは、本明細書に記載のまたは当技術分野で知られている共有結合形成技術を使用して実施することができる。抗体、その抗原結合断片、または薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、続いて、例えば自己免疫疾患(例:多発性硬化症、関節リウマチ、腸疾患、乾癬、ループス、1型糖尿病)のリスクがある患者に静脈内投与により投与することができる。例えば、抗体、その抗原結合断片、または薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、外因性造血幹細胞(自家造血幹細胞または同種造血幹細胞など)の移植後に発症する自己免疫疾患を患っている患者に投与することができる。
抗CD137抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、造血幹細胞移植療法の前に、宿主反応性T細胞の量を例えば10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、またはそれ以上減少させるのに十分な量で投与され得る。ドナーリンパ球数の減少は、患者から採取された血液サンプル中の特徴的な造血細胞表面抗原を発現する細胞のFACS分析など、当技術分野で知られている従来の技術を使用して監視することができる。例えば、当業者は、様々な時点で患者から血液サンプルを採取し、FACS分析を行って、T細胞抗原に結合する抗体を使用してサンプル中のT細胞の相対濃度を解明することにより、CD137+T細胞の減少の程度を決定することができる。自己免疫疾患に対する有効性は、当該分野で公知のアッセイ(例えば、血清サンプルからの自己抗体応答測定、および自己抗原に応答したT細胞増殖)によって測定することができる。
抗CD137抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、粘度調整剤などの1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む水溶液で、患者に投与することができる。水溶液は、本明細書に記載の技術または当技術分野で知られている技術を使用して滅菌され得る。抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、造血幹細胞移植片の患者への投与前に、例えば0.001mg/kg~100mg/kgの用量で患者に投与することができる。抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、自己免疫疾患の予防および治療を最適に促進する時点、例えば外因性造血幹細胞移植の実施の1時間~7日(例えば、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、2日、3日、4日、5日、6日、または7日)前、またはそれ以上前に患者に投与することができる。例えば、抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、移植の約3日前に投与され得る。あるいは、抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、外因性造血幹細胞の生着を最適に促進する時点、例えば外因性造血幹細胞移植の実施と同時に患者に投与することができる。さらに、抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、外因性造血幹細胞の生着を最適に促進する時点、例えば外因性造血幹細胞移植の実施の1時間~10日(例えば、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、または10日)後、またはそれ以上後に患者に投与することができる。例えば、抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、移植の約3~4日後に投与され得る。抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートの量は、当技術分野で知られている方法によって患者の血漿中で定量化され、抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートの濃度がいつ最大に達したかを決定することができる。
次いで、患者は、抗体もしくはその抗原結合断片または薬物-抗体コンジュゲートを投与したのと同じ医師から、または異なる医師から、外因性造血幹細胞の注入(例えば、静脈内注入)を受け得る。医師は、例えば1×103~1×109 CD34+細胞/kgの投与量で、自家造血幹細胞または同種造血幹細胞の注入を患者に投与することができる。
当業者は、CD137に結合可能な抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性リガンド、例えば本明細書に記載の抗CD137抗体またはADCをヒト患者に投与した後、自己免疫疾患の臨床症状を評価することができる。
(実施例6) 自己免疫疾患のリスクがあるか、または自己免疫疾患を患っているヒト患者への抗CD137抗体の投与 本明細書に開示される方法によれば、当業者は、CD137に結合可能な抗体、その抗原結合断片、ADC、または可溶性リガンド、例えば本明細書に記載される抗CD137抗体またはADCを、ヒト患者に投与することができる。抗体、その断片、ADC、または可溶性リガンドは、本明細書に記載のもしくは当技術分野で公知の細胞毒性分子などの毒素、またはFcドメインに共有結合的にコンジュゲートさせることができる。
このコンジュゲーションは、本明細書に記載のまたは当技術分野で知られている共有結合形成技術を使用して実施することができる。抗体、その抗原結合断片、または薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、続いて、例えば自己免疫疾患(例:多発性硬化症、関節リウマチ、腸疾患、乾癬、ループス、1型糖尿病)のリスクがある患者に静脈内投与により投与することができる。抗体、その抗原結合断片、または薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、続いて、例えば自己免疫疾患(例:多発性硬化症、関節リウマチ、腸疾患、乾癬、ループス、1型糖尿病)を患っている患者に静脈内投与により投与することができる。
抗CD137抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、宿主反応性リンパ球の量を例えば10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、またはそれ以上減少させるのに十分な量で投与され得る。ドナーリンパ球数の減少は、患者から採取された血液サンプル中の特徴的な造血細胞表面抗原を発現する細胞のFACS分析など、当技術分野で知られている従来の技術を使用して監視することができる。例えば、当業者は、様々な時点で患者から血液サンプルを採取し、FACS分析を行って、T細胞抗原に結合する抗体を使用してサンプル中のT細胞の相対濃度を解明することにより、CD137+T細胞の減少の程度を決定することができる。自己免疫疾患に対する有効性は、当該分野で公知のアッセイ(例えば、血清サンプルからの自己抗体応答測定、および自己抗原に応答したT細胞増殖)によって測定することができる。
抗CD137抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、粘度調整剤などの1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む水溶液で、患者に投与することができる。水溶液は、本明細書に記載の技術または当技術分野で知られている技術を使用して滅菌され得る。抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、造血幹細胞移植片の患者への投与前に、例えば0.001mg/kg~100mg/kgの用量で患者に投与することができる。抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートは、自己免疫疾患の予防および治療を最適に促進する時点で患者に投与することができる。抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートの量は、当技術分野で知られている方法によって患者の血漿中で定量化され、抗体、その抗原結合断片、薬物-抗体コンジュゲート、または薬物-リガンドコンジュゲートの濃度がいつ最大に達したかを決定することができる。
当業者は、CD137に結合可能な抗体、その抗原結合断片、または可溶性リガンド、例えば本明細書に記載の抗CD137抗体またはADCをヒト患者に投与した後、自己免疫疾患の臨床症状を評価することができる。
(実施例7) In Vitro細胞株結合アッセイ hCD137の安定した過剰発現を特徴とするJurkat細胞(すなわち、不死化ヒトTリンパ球細胞株)を20,000細胞/ウェルでプレーティングし、一次マウス抗CD137抗体BBK2(BBK2-mIgG1)の滴定で、4℃で4時間染色した。一定量の二次抗マウスAF488染色液を4℃で30分間添加した。洗浄後、プレートをフローサイトメーターにかけ、BBK2-mIgG1(およびネガティブコントロール、すなわちmIgG1)の結合をAF488チャンネルの幾何学的平均蛍光強度に基づいて決定した。これらのアッセイの結果は、図1Aと図1Bに示されている。
図1Aおよび1Bに示すように、マウスBBK2抗体は、ヒトT細胞(すなわち、CD137発現Jurkat細胞)に結合し、EC50=35pMである。
(実施例8) In Vitro T細胞死滅アッセイを使用した抗CD137-アマニチン抗体-薬物コンジュゲート(ADC)のIn
Vitro分析 凍結保存されたネガティブセレクション初代ヒトT細胞を解凍し、抗CD3/抗CD28ビーズ(Invitrogen)を用いて、ビーズ:細胞=0.5:1で刺激した。アッセイの開始時に、384ウェルプレートのウェルごとに2e4のT細胞を播種し、37℃および5%CO2のインキュベーターに入れる前に、0.003nm~30nmの様々な濃度でADCをウェルに添加した。4日間の培養後、細胞をフローサイトメトリーで分析した。細胞を生存マーカーであるLive/Dead Yellow(Invitrogen)で染色し、容積測定フローサイトメーターで測定した。生きた活性化細胞の数(図2A)および生きた非活性化細胞の数(図2B)は、FSC対SSCによって決定された。アマニチンにコンジュゲートされた非特異的ヒトIgG(hIgG-アマニチン)は、ネガティブコントロールとして機能した。したがって、コントロールを2つの異なるADCと比較した:1)アマニチンにコンジュゲートされたキメラ抗CD137抗体BBK2(CD137-アマニチン);2)アマニチンにコンジュゲートされたT細胞抗原に特異的な抗体を含むADC(抗T細胞-アマニチン)。抗T細胞-アマニチンADCは、活性化T細胞と非活性化T細胞の両方に結合して死滅させることが予想されたため、ポジティブコントロールとして機能した。
Vitro分析 凍結保存されたネガティブセレクション初代ヒトT細胞を解凍し、抗CD3/抗CD28ビーズ(Invitrogen)を用いて、ビーズ:細胞=0.5:1で刺激した。アッセイの開始時に、384ウェルプレートのウェルごとに2e4のT細胞を播種し、37℃および5%CO2のインキュベーターに入れる前に、0.003nm~30nmの様々な濃度でADCをウェルに添加した。4日間の培養後、細胞をフローサイトメトリーで分析した。細胞を生存マーカーであるLive/Dead Yellow(Invitrogen)で染色し、容積測定フローサイトメーターで測定した。生きた活性化細胞の数(図2A)および生きた非活性化細胞の数(図2B)は、FSC対SSCによって決定された。アマニチンにコンジュゲートされた非特異的ヒトIgG(hIgG-アマニチン)は、ネガティブコントロールとして機能した。したがって、コントロールを2つの異なるADCと比較した:1)アマニチンにコンジュゲートされたキメラ抗CD137抗体BBK2(CD137-アマニチン);2)アマニチンにコンジュゲートされたT細胞抗原に特異的な抗体を含むADC(抗T細胞-アマニチン)。抗T細胞-アマニチンADCは、活性化T細胞と非活性化T細胞の両方に結合して死滅させることが予想されたため、ポジティブコントロールとして機能した。
図2Aおよび2Bに示すように、抗CD137-アマニチンADC(すなわち、「CD137-アマニチン」)は、活性化T細胞を特異的に殺し、非活性化(静止、定常状態)T細胞を感知できるほど殺さなかった。さらに、活性化T細胞および非活性化T細胞の両方を特異的に標的とするADCであるポジティブコントロール(すなわち、「抗T細胞-アマニチン」ADC)は、活性化T細胞および非活性化T細胞の両方を殺した。
(実施例9) Xeno-GVHDマウスモデルを使用したGVHDの予防の分析 GVHDの形成または発生を防ぐ抗CD137-アマニチンADCの能力は、xeno-GVHDマウスモデルを使用してin vivoで評価された。雌の6-8週齢のNSGマウスに放射線を照射(200cGy)し、翌日に6×106のヒト末梢血単核細胞(PBMC)を移植してGVHDマウスモデルを作製した。1日後、動物に抗CD137-アマニチンADC(「CD137-アマニチン」)、または様々なコントロール、すなわち試薬(バッファーのみ、「PBS」)、抗CD137抗体([裸のCD137))もしくはCD137に特異的ではないアマニチンベースのADC(「イソタイプ-アマニチン」)を動物に(3mg/kgで)投与した。本実施例において、ADC中で使用されるとともに、裸の抗体として使用された抗CD137抗体は、キメラBBK2であった。
動物は、投薬後、GVHDの徴候および/または体調の低下(姿勢の乱れ、毛並みの乱れ、体重減少、および/または活動制限を含むが、これらに限定されない)について毎日密接に追跡された。重篤な身体状態の懸念がある動物、または>20%の体重減少を示した動物を屠殺し、それらの組織がヒト細胞のために分析された。マウスの末梢血および脾臓が、hCD45、mCD45、hCD3、およびhCD137抗体を含む抗体のカクテルで染色され、赤血球が溶解され、フローサイトメトリーによって分析された。血液中のヒトT細胞の数はhCD45+CD3+として定義され、入力血液量に対して正規化された。治療後の日数の関数としての生存率%を図3に示す。移植後の日数の関数としての末梢血中のヒトT細胞の数を図4に示す。
図3に示すように、抗CD137-アマニチンADC(「CD137-アマニチン」)の単回投与で治療した動物は、移植後80日でもGVHDの本質的に完全な予防を示したが、コントロール(すなわち、PBS、抗CD137抗体(裸)、およびアイソタイプ-アマニチン)で治療した動物、はすべて、移植後11~13日以内に死亡した。これらの結果はまた、抗CD137-アマニチンADCがすべての動物で耐容性が高く、抗CD137-アマニチンADCの単回投与で(複数回投与が必要であるのに対して)GVHDを完全に予防するのに十分であったことを示している。図4に示すように、抗CD137-アマニチン処理マウスへの移植後少なくとも70日間の期間にわたって、マウスの末梢血でヒトT細胞は検出されなかったが、コントロールで処理した動物は、移植後数日、マウスの末梢血に検出可能なヒトT細胞を有すると特徴づけられ、コントロールで処理した動物におけるGVHDの発生が示された。
(実施例10) hNSG-SGM3マウスモデルにおける生着率および定常状態T細胞枯渇の決定 雌のヒト化NSG-SGM3マウスを、hCD45、mCD45、hCD3、およびhCD137抗体を使用したフローサイトメトリーにより、末梢血におけるベースラインのヒト造血(全体およびT細胞)の生着率について評価した。マウスをランダム化し、CD137-アマニチンADC(キメラBBK2-アマニチンADC)、アイソタイプ-アマニチンADC、または抗T細胞-アマニチンADCで、それぞれ3mg/kgの用量で処理した。マウスの末梢における生着およびT細胞の枯渇は、治療後5日目、9日目、14日目、22日目および27日目に測定された(図5Aおよび5B)。キメラおよびT細胞の数の変化を評価するために、末梢血を染色した。等量の血液を容積測定フローサイトメーターで流し、イベント数に基づいて絶対カウントを決定した。生着およびT細胞数の減少はベースライン値に正規化された。
図5Aおよび5Bの結果は、抗CD137-アマニチンADCがこのマウスモデルで十分に許容されたことを示している。さらに、生着およびT細胞頻度(ベースラインに正規化した後)はベースラインレベル近くに留まり、抗CD137-アマニチンADC処理マウスについては生着およびT細胞頻度の中程度から一時的な減少を伴った。これらのデータは、通常、定常状態のヒト化NSGマウスにはT細胞の枯渇がないことを示しており、このことは、ほとんどのT細胞が枯渇されていないため、免疫機能が抗CD137-アマニチンADC処理マウスで維持され得ることを示している。反対に、代替のT細胞マーカーを特異的に標的とするADCで処理されたマウス(「抗T細胞-アマニチン」)は、生着およびT細胞数の完全な除去を示した。
上記の実施例に記載されているキメラBBK2の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号23および配列番号24に記載されている。
他の実施形態 本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願はの独立した各刊行物または各特許出願が参照により援用されることがあたかも具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、参照により本明細書に援用される。
本発明はその特定の実施形態に関連して説明されてきたが、本出願は、さらなる修正が可能であり、本出願は、一般に、本発明の原理に従うとともに、本発明が関連し、上記の本質的な特徴に適用され得、特許請求の範囲に続く技術分野内の既知の慣行または慣習の範囲内にある本発明からの逸脱を含む、本発明の任意の変形、使用、または適応を網羅することを意図していることを理解されたい。
他の実施形態は特許請求の範囲内にある。
CD137を認識および結合する抗体、その抗原結合断片、およびリガンドにコンジュゲートされ得る、GVHDまたは自己免疫疾患の治療における使用のための追加の細胞毒素には、とりわけ、5-エチニルウラシル、アビラテロン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラフォライド、血管新生阻害剤、アンタレリックス、抗背側形成タンパク質-1、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、抗新生物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシン、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節因子、アプリン酸、アスクラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンIII誘導体、バラノール、バチマスタット、BCR/ABL拮抗薬、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ-アレチン、ベータクラマイシンB、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンA、ビゼレシン、ブフレート、ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルフォスチンC、カンプトテシン誘導体(例えば、10-ヒドロキシ-カンプトテシン)、カペシタビン、カルボキサミド-アミノ-トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤、カスタノスペルミン、セクロピンB、セトロレリックス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス-ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェンおよびその類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンA、コリスマイシンB、コンブレタスタチンA4、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クランベシジン816、クリスナトール、クリプトフィシン8、クリプトフィシンA誘導体、クラシンA、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクフォスフェート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンB、2’デオキシコホルマイシン(DCF)、デスロレリン、デキシフォスファミド、デキスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジコン、ジデムニンB、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ-5-アザシチジン、ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ディスコデルモリド、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンSA、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エポチロン、エピチロン、エプリステリド、エストラムスチンおよびそれらの類似体、エトポシド、エトポシド4’-リン酸(エトポホスとも呼ばれる)、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、フルオロダウノルニシン塩酸塩、フォルフェニメックス、フォルメスタン、フォストリシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ホモハリントニン(HHT)、ヒペリシン、イバンドロン酸、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、イオベングアネ、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、イリノテカン、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、ジャスプラキノリド、カハラリドF、ラメラリン-Nトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、親油性白金化合物、リソクリンアミド7、ロバプラチン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロキソリビン、ラルトテカン(lurtotecan)、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、マソプロコール、マスピン、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、ルネバロン、メテリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、MIF阻害剤、イフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスティム、ミトラシン、ミトグアゾン、ミトララクト、マイトマイシンおよびその類似体、ミトナフィド、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスティム、ミカペロキシドB、ミリアポロン、N-アセチルジナリン、N-置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチプ、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、ニトリン、オクトレオチド、オキセノン、オナプリストン、オンダンセトロン、オラシン、オルマプラチン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセルおよびその類似体、パラオアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、パーフルブロン、パーフォスファミド、フェナジノマイシン、ピシバニル、ピラルビシン、ピリトレキシム、ポドフィロトキシン、ポルフィロマイシン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、ラルチトレキセド、リゾキシン、ログレチミド、ロヒチカイン、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、サントピン、サルコフィトールA、サルグラモスチム、ソブゾキサン、ソネルミン、スパルフォス酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スチピアミド、スルフィノシン、タリムスチン、テガフール、テモゾロミド、テニポシド、サリブラスチン、チオコラリン、チラパザミン、トポテカン、トプセンチン、トリシリビン、トリメトレキサート、ベラミン、ビノレルビン、ビンサルチン、ボロゾール、ゼニプラチン、およびジルスコルブが含まれるが、これらに限定されない。
Claims (108)
- 移植片対宿主病の治療を必要とするヒト患者の移植片対宿主病を治療する方法であって、 前記方法は、CD137に結合可能な有効量の抗体またはその抗原結合断片を、前記患者に投与することを含み、 前記抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされる、方法。
- 移植片対宿主病を患っているヒト患者、または移植片対宿主病のリスクがあるヒト患者のCD137+細胞の集団を枯渇させる方法であって、 前記方法は、CD137に結合可能な有効量の抗体またはその抗原結合断片を、前記患者に投与することを含み、 前記抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされる、方法。
- 自己免疫疾患の治療を必要とするヒト患者の自己免疫疾患を治療する方法であって、 前記方法は、CD137に結合可能な有効量の抗体またはその抗原結合断片を、前記患者に投与することを含み、 前記抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされる、方法。
- 自己免疫疾患を患っているヒト患者、または自己免疫疾患のリスクがあるヒト患者のCD137+細胞の集団を枯渇させる方法であって、 前記方法は、CD137に結合可能な有効量の抗体またはその抗原結合断片を、前記患者に投与することを含み、 前記抗体またはその抗原結合断片は、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされる、方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片は、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ポリクローナル抗体またはその抗原結合断片、ヒト化抗体またはその抗原結合断片、二重特異性抗体またはその抗原結合断片、二重可変免疫グロブリンドメイン、一本鎖Fv分子(scFv)、ダイアボディ、トリアボディ、ナノボディ、抗体様タンパク質スキャフォールド、Fv断片、Fab断片、F(ab’)2分子、およびタンデムdi-scFvからなる群より選択される、請求項1~4の何れかに記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片は、配列番号20のアミノ酸残基115~156内に位置するエピトープで、ヒトCD137の細胞外ドメインに結合する、請求項1~5の何れかに記載の方法。
- 前記抗体は、IgG、IgA、IgM、IgD、およびIgEからなる群より選択されるアイソタイプを有する、請求項1~6の何れかに記載の方法。
- 前記抗体は、ヒトIgG1、ヒトIgG2、ヒトIgG3、またはヒトIgG4アイソタイプのFcドメインを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記細胞毒素は微小管結合剤である、請求項1~8の何れかに記載の方法。
- 前記微小管結合剤はメイタンシンである、請求項9に記載の方法。
- 前記微小管結合剤はメイタンシノイドである、請求項9に記載の方法。
- 前記メイタンシノイドは、DM1、DM3およびDM4、ならびにメイタンシノールからなる群より選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受ける前に、前記抗体、その抗原結合断片、または可溶性CD137リガンドを前記患者に投与することを含む、請求項1~12の何れかに記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受ける約3日前に、前記抗体、またはその抗原結合断片を前記患者に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けるのと同時に、前記抗体、またはその抗原結合断片を前記患者に投与することを含む、請求項1~14の何れかに記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けた後に、前記抗体、またはその抗原結合断片を前記患者に投与することを含む、請求項1~14の何れかに記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けてから約1時間~10日後に、前記抗体、またはその抗原結合断片を前記患者に投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けてから約3~4日後に、前記抗体、またはその抗原結合断片を前記患者に投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記移植は同種移植である、請求項13~18の何れかに記載の方法。
- 前記移植は骨髄移植である、請求項13~19の何れかに記載の方法。
- 前記移植は末梢血移植である、請求項13~19の何れかに記載の方法。
- 前記移植は臍帯血移植
である、請求項13~19の何れかに記載の方法。 - 前記移植は造血細胞を含む、請求項13~22の何れかに記載の方法。
- 造血幹細胞またはその子孫は、前記患者への前記造血幹細胞の移植から2日以上後において、造血幹細胞の機能的ポテンシャルを維持する、請求項13~23の何れかに記載の方法。
- 造血幹細胞またはその子孫は、前記患者への前記造血幹細胞の移植後、造血組織に局在化することができ、かつ/または造血を再確立することができる、請求項13~24の何れかに記載の方法。
- 前記造血幹細胞は、前記患者への移植時に、巨核球、栓球、血小板、赤血球、肥満細胞、筋芽細胞、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、T細胞、およびB細胞からなる群より選択される細胞集団の回復を引き起こす、請求項24または25に記載の方法。
- 前記移植は白血球を含む、請求項13~26の何れかに記載の方法。
- 前記白血球は、T細胞、B細胞、樹状細胞、NK細胞、マクロファージ、癌細胞、好中球、好塩基球、および好酸球からなる群より選択される細胞を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記CD137+細胞は、T細胞、B細胞、樹状細胞、NK細胞、マクロファージ、癌細胞、好中球、好塩基球、および好酸球からなる群より選択される細胞を含む、請求項2または4に記載の方法。
- 前記細胞は、前記患者の抗原に対する反応性を示す、請求項29に記載の方法。
- 前記抗体、またはその抗原結合断片は、接触するとT細胞に取り込まれる、請求項1~30の何れかに記載の方法。
- 前記抗体、またはその抗原結合断片は、T細胞の死を促進するか、またはT細胞の増殖を抑制する、請求項1~31の何れかに記載の方法。
- 前記抗体、またはその抗原結合断片は、前記患者への投与時に、1つ以上の補体タンパク質を細胞にリクルートすることができる、請求項1~32の何れかに記載の方法。
- 前記抗体、またはその抗原結合断片は、前記患者への投与時に、1つ以上の補体タンパク質をT細胞にリクルートすることができる、請求項1~33の何れかに記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、T細胞駆動型またはB細胞駆動型の自己免疫疾患である、請求項3または4に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、腸疾患、乾癬、ループス、または1型糖尿病である、請求項34に記載の方法。
- 前記患者は幹細胞障害を患っている、請求項1~36の何れかに記載の方法。
- 前記患者はヘモグロビン障害を患っている、請求項1~36の何れかに記載の方法。
- 前記ヘモグロビン障害は、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコーニ貧血、およびウィスコット-アルドリッチ症候群からなる群より選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記患者は免疫不全障害を患っている、請求項1~36の何れかに記載の方法。
- 前記免疫不全障害は先天性免疫不全である、請求項40に記載の方法。
- 前記免疫不全障害は後天性免疫不全である、請求項40に記載の方法。
- 前記後天性免疫不全は、ヒト免疫不全ウイルスまたは後天性免疫不全症候群である、請求項42に記載の方法。
- 前記患者は代謝障害を患っている、請求項1~36の何れかに記載の方法。
- 前記代謝障害は、グリコーゲン蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー病、スフィンゴ脂質症、および異染性白質ジストロフィーからなる群より選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記患者は癌を患っている、請求項1~36の何れかに記載の方法。
- 前記癌は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群、ならびに神経芽細胞腫からなる群より選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記患者は、アデノシンデアミナーゼ欠損症および重症複合免疫不全症、高免疫グロブリンM症候群、チェディアック-東病、遺伝性リンパ組織球症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵病、サラセミアメジャー、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、ならびに若年性関節リウマチからなる群より選択される障害を患っている、請求項1~36の何れかに記載の方法。
- 前記患者は、造血幹細胞の集団を含む移植を受けた、請求項37~48の何れかに記載の方法。
- 前記障害または癌を治療する、請求項37または38に記載の方法。
- 移植片対宿主病(GVHD)の治療を必要とするヒト患者のGVHDを治療する方法であって、 前記方法は、GVHDが治療されるように、抗CD137抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を前記ヒト患者に投与することを含み、 前記ADCは、微小管結合剤またはRNAポリメラーゼ阻害剤である細胞毒素に結合した抗CD137抗体を含む、方法。
- GVHDを有するヒト患者、またはGVHDを発症するリスクのあるヒト患者のCD137+細胞の集団を枯渇させる方法であって、 前記方法は、GVHD、前記CD137+細胞の集団が枯渇するように、抗CD137 ADCを前記ヒト患者に投与することを含み、 前記ADCは、微小管結合剤またはRNAポリメラーゼ阻害剤である細胞毒素に結合した抗CD137抗体を含む、方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受ける前に、前記ADCを前記患者に投与することを含む、請求項51または52に記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受ける約3日前に、前記ADCを前記患者に投与することを含む、請求項53に記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けるのと同時に、前記ADCを前記患者に投与することを含む、請求項51または52に記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けた後に、前記ADCを前記患者に投与することを含む、請求項51または52に記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けてから約1時間~10日後に、前記ADCを前記患者に投与することを含む、請求項56に記載の方法。
- 前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けてから約3~4日後に、前記ADCを前記患者に投与することを含む、請求項56に記載の方法。
- 前記移植は同種移植である、請求項51~58の何れかに記載の方法。
- 前記微小管結合剤はメイタンシノイドである、請求項51~59の何れかに記載の方法。
- 前記RNAポリメラーゼ阻害剤はアマトキシンである、請求項51~59の何れかに記載の方法。
- 前記アマトキシンは、下記式(IA):
- 前記アマトキシンは、下記式(IB):
1-C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2-C6アルケニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2-C6アルキニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり; Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合断片内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり; 前記アマトキシンは、RC置換基を1つだけ含む、請求項61に記載の方法。 - 前記RNAポリメラーゼ阻害剤はアマニチンである、請求項51~59の何れかに記載の方法。
- 前記アマニチンは、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、およびプロアマヌリンからなる群より選択される、請求項64に記載の方法。
- 同種移植を受けたヒト患者のアロ反応性T細胞を枯渇させる方法であって、 前記方法は、アロ反応性T細胞が枯渇するように、抗CD137 ADCを前記ヒト患者に投与することを含み、 前記ADCは、細胞毒素に結合した抗CD137抗体を含む、方法。
- 前記移植は骨髄移植である、請求項66に記載の方法。
- 前記移植は末梢血移植である、請求項66に記載の方法。
- 前記移植は臍帯血移植である、請求項66に記載の方法。
- 前記移植は造血細胞を含む、請求項66~69の何れかに記載の方法。
- 前記造血幹細胞またはその子孫は、前記患者への前記造血幹細胞の移植から2日以上後において、造血幹細胞の機能的ポテンシャルを維持する、請求項70に記載の方法。
- 前記細胞毒素はRNAポリメラーゼ阻害剤である、請求項66~71の何れかに記載の方法。
- 前記RNAポリメラーゼ阻害剤はアマトキシンである、請求項72に記載の方法。
- 前記アマトキシンは、下記式(IA):
- 前記アマトキシンは、下記式(IB):
- 前記RNAポリメラーゼ阻害剤はアマニチンである、請求項72に記載の方法。
- 前記アマニチンは、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、およびプロアマヌリンからなる群より選択される、請求項76に記載の方法。
- 前記抗CD137抗体は、Kabatナンバリングにより定義される抗体BBK2のCDRを含む、請求項1~77の何れかに記載の方法。
- 前記抗CD137抗体は、抗体BBK2の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項1~77の何れかに記載の方法。
- 前記抗CD137抗体はキメラBBK2である、請求項1~77の何れかに記載の方法。
- 前記抗CD137抗体は、配列番号23を含有する重鎖配列および配列番号24を含有する軽鎖配列を含む、請求項1~77の何れかに記載の方法。
- 前記抗CD137抗体は、IgG1またはIgG4である、請求項1~77の何れかに記載の方法。
- ヒトCD137に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分であって、 前記抗体は、配列番号23に記載のアミノ酸配列を含有する重鎖と、配列番号24に記載のアミノ酸配列を含有する軽鎖とを含む、抗体またはその抗原結合部分。
- インタクト抗体である、請求項83に記載の抗CD137抗体。
- 請求項83に記載の抗CD137抗体またはその抗原結合部分を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)であって、 前記抗体、またはその抗原結合部分は、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされる、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)。
- 前記細胞毒素は、微小管結合剤またはRNAポリメラーゼ阻害剤である、請求項85に記載のADC。
- 前記RNAポリメラーゼ阻害剤はアマトキシンである、請求項86に記載のADC。
- 前記アマトキシンはアマニチンである、請求項87に記載の抗CD137ADC。
- 前記アマニチンは、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、およびプロアマヌリンからなる群より選択される、請求項88に記載の抗CD137ADC。
- 請求項85~89の何れかに記載のADCと、薬学的に活性な担体とを含む、医薬組成物。
- 移植片不全またはGVHDの治療を必要とするヒト患者の移植片不全またはGVHDを治療する方法であって、 前記方法は、請求項78~83の何れかに記載のADCの有効量を、前記ヒト患者に投与することを含み、 前記ヒト患者は、以前に移植を受けたことがある、方法。
- 前記ヒト患者は、前記ADCの投与前4日以内に前記移植を受けた、請求項91に記載の方法。
- 移植片不全またはGVHDのリスクがあるヒト患者を治療する方法であって、 前記方法は、請求項78~83の何れかに記載のADCの有効量を、移植片不全またはGVHDのリスクがある前記ヒト患者に投与し、その後、前記ヒト患者に移植を行うことを含む、方法。
- 前記ADCは、単回投与として前記ヒト患者に投与される、請求項91~93の何れかに記載の方法。
- リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートされた抗CD137抗体を含む、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)。
- 前記抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、 前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号25、26、および27に記載のアミノ酸配列を含有するCDR1、CDR2、およびCDR3を含み、 前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号29、30、および31に記載のアミノ酸配列を含
有するCDR1、CDR2、およびCDR3を含む、請求項95に記載のADC。 - 前記抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項95または96に記載のADC。
- 前記重鎖可変領域は、配列番号28に記載のアミノ酸配列を含み、 前記軽鎖可変領域は、配列番号32に記載のアミノ酸配列を含む、請求項96に記載のADC。
- 前記抗体は、IgG1またはIgG4アイソタイプである、請求項95~98の何れかに記載のADC。
- 前記細胞毒素は、微小管結合剤またはRNAポリメラーゼ阻害剤である、請求項95~99の何れかに記載のADC。
- 前記RNAポリメラーゼ阻害剤はアマトキシンである、請求項100に記載のADC。
- 前記アマトキシンはアマニチンである、請求項101に記載のADC。
- 前記アマニチンは、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、およびプロアマヌリンからなる群より選択される、請求項102に記載のADC。
- 請求項95~103の何れかに記載のADCと、薬学的に活性な担体とを含む、医薬組成物。
- 移植片不全またはGVHDの治療を必要とするヒト患者の移植片不全またはGVHDを治療する方法であって、 前記方法は、請求項95~103の何れかに記載のADCの有効量を、前記ヒト患者に投与することを含み、 前記ヒト患者は、以前に移植を受けたことがある、方法。
- 前記ヒト患者は、前記ADCの投与前4日以内に前記移植を受けた、請求項105に記載の方法。
- 移植片不全またはGVHDのリスクがあるヒト患者を治療する方法であって、 前記方法は、請求項95~103の何れかに記載のADCの有効量を、移植片不全またはGVHDのリスクがある前記ヒト患者に投与し、その後、前記ヒト患者に移植を行うことを含む、方法。
- 前記ADCは、単回投与として前記ヒト患者に投与される、請求項103~107の何れかに記載の方法。
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