JP2021530545A - 同種異系の細胞療法における抗−cd2抗体薬物コンジュゲート(adc)の使用 - Google Patents
同種異系の細胞療法における抗−cd2抗体薬物コンジュゲート(adc)の使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2018年7月23日に出願された米国仮特許出願第62/702301号及び2018年11月29日に出願された米国仮特許出願第62/773108号に対する35 U.S.C§119(e)の利益に基づく優先権の利益を主張する。前記出願の内容は、本明細書に参照により取り込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出した配列リストを含み、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。2019年7月19日に作成された前記ASCIIのコピーは、M103034_2050WO_SL.txtという名前で、サイズが30,815 バイトになる。
本発明は、広く、抗-CD2抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を使用することによって、ヒト対象においてキメラ抗原レセプター(chimeric antigen receptor)(CAR)を発現する免疫細胞の受容を促進するための方法に関する。
ここで、R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合する酸素原子と一緒になって、任意選択的に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、RC、又はRDである;
R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、又はRDである;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、又はNRCRDである;
R9は、H、OH、ORC、又はORDである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;
RCは-L-Zである;
RDは、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、又は任意選択的に置換されたヘテロアリールである;
Lは、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、若しくは任意選択的に置換されたヘテロアリール、である;又はジペプチドを含む;又は-((CH2)mO)n(CH2)m-を含む、ここで、m及びnは、それぞれ独立して、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 及び 10から選択される;並びに、
Zは、L上に存在する反応性置換基と、抗-CD2抗体、又はその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的な部分構造である。
ここで、R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合する酸素原子と一緒になって、任意選択的に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、RC、又はRDである;
R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、又はRDである;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、又はNRCRDである;
R9は、H、OH、ORC、又はORDである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;
RCは-L-Zである;
RDは、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、又は任意選択的に置換されたヘテロアリールである;
Lはリンカーである;並びに、
Zは、L上に存在する反応性置換基と、抗-CD2抗体、又はその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的な部分構造である。
ここで、nは1~10である、及び波線は、更なるリンカー成分、化学的な部分構造Z、又はアマトキシンへの結合の位置を示す。
ここで、Sは、CD2に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基を表す硫黄原子である(例えば、システイン残基の-SH基に由来する)。
本発明は、CAR療法を受けている患者に抗-CD2抗体薬物コンジュゲート(ADC)を投与することにより、CAR療法を受けているヒト対象において、キメラ抗原レセプター(chimeric antigen receptor)(CAR)を発現する免疫細胞(自己又は同種異系)の受容を促進する方法を提供する。本明細書中に開示する方法を、CARを発現する免疫細胞の拒絶を減少させるためのコンディショニング療法として一般的に使用するリンパ球除去化学療法に依存することなく(又は代わりにその使用を減らして)、自己又は同種異系免疫細胞(例えば、T 細胞)の受容を改善するために使用することがある。
本明細書中で使用される場合、用語「約」は、記載される値より5%高い値又は低い値をいう。
キメラ抗原レセプター(chimeric antigen receptor)(CAR)療法の課題は、遺伝子操作したCAR発現細胞(例えば、CAR-T細胞)を、ヒト・レシピエント(recipient)が受容することができるようになる手段を決定することである。このような操作した免疫細胞の受容は、治療の有効性に影響を及ぼし、また、患者に有害な副作用をもたらす可能性がある。
本発明は、抗-CD2免疫抑制ADCと併用してCAR療法を使用することを含む。本発明は、抗-CD2 ADCが、内因性CD2+免疫細胞(例えば、内因性のT細胞など)を除去することによるCAR発現細胞の受容を促進することによって、CAR療法のためのコンディショニング剤として役割を果たすことがある、という知見に少なくとも部分的に基づいているので、本発明は一般に、特定のCAR構築物(例えば、特定の抗原結合部位又は細胞内シグナリング・ドメイン)に限定されない。特定のCAR(例えば、CD19特異的なCAR)を本明細書中で想定し、及び本明細書中に開示する方法に含まれるが、限定することを意味しない。
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (配列番号(SEQ ID NO): 14)。
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL (配列番号(SEQ ID NO): 15)。
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS (配列番号(SEQ ID NO): 16)。
本明細書中に記載するように、抗-CD5 ADCを、CAR療法と併用して、ヒト患者におけるがん又は自己免疫疾患を治療する。より具体的には、抗-CD5 ADCを使用して、CAR療法も受けているヒト対象において、CD5+細胞(例えば、CD5+ T細胞)を減少させることができる。抗-CD5 ADCは、内因性T細胞をターゲットとし、これらの細胞を傷害することにより、前記患者の免疫系が、前記対象に投与したCARを発現する免疫細胞(自己又は同種異系)を攻撃しないようにする。このように、抗-CD5 ADCを、CAR療法と併用して、コンディショニング・レジメンとして使用し、レシピエント(recipient)患者において、操作したCARを発現する免疫細胞の受容を促進させる。コンディショニング・レジメンとして抗-CD5 ADCを使用することの1つの利点は、一般的な全身リンパ球除去化学療法剤を前記対象に投与する、CAR療法のコンディショニングの従来の方法よりも、CD5を発現する内因性T細胞を減少させることが特異的にターゲット化されることである。
CD5と結合することができるADCを治療薬剤として使用し、CARを発現する免疫細胞が拒絶されるリスクを防止又は減少させることによって、CARを発現する免疫細胞のヒト患者における受容を促進させることがある。
種々の細胞毒素を、本明細書中に記載する併用療法における使用のために、リンカーを介して抗-CD5抗体にコンジュゲートすることがある。特に、抗-CD5 ADCは、細胞毒性部分(又は細胞毒素)にコンジュゲートした(即ち、リンカーによって共有結合した)抗体(又はその抗原結合フラグメント)を含む。本明細書中で使用する場合、用語「細胞毒素」、「細胞毒性部分」及び「薬剤」を、互換的に使用する。様々な実施形態では、前記細胞毒性部分は、コンジュゲートとして結合している場合、細胞毒性は減少している、又は細胞毒性を示さない、しかし、前記リンカーからの切断後、細胞毒性を再び示すようになる。様々な実施形態では、前記細胞毒性部分は、前記リンカーから切断されること無しに、細胞毒性を保持する。いくつかの実施形態では、前記細胞毒性分子は、本明細書中に記載するような、細胞の中に取り込まれる抗体又はそのフラグメントにコンジュゲートする、その結果、前記抗体又はそのフラグメントが細胞の中に取り込まれた後に、前記細胞毒素がその細胞内ターゲットにアクセスし、及び、例えば、T細胞死を媒介することがある。
Ab-(Z-L-D)n (I)
いくつかの実施形態では、前記RNAポリメラーゼ阻害剤は、アマトキシン又はその誘導体である。いくつかの実施形態では、本明細書中で開示する抗体-薬物コンジュゲートの細胞毒素は、アマトキシン又はその誘導体(例えば、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、プロアマヌリン又はその誘導体など)である。種々の天然に存在するアマトキシンの構造は、式II及び一緒に提示する表2によって表される、及び、例えば、Zanotti et al., Int. J. Peptide Protein Res. 30, 1987, 450-459に開示される。
ここで:
R1はH、OH、ORA、又はORCである;
R2はH、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3はH、RC、又はRDである;
R4、R5, R6、及びR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、又はRDである;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、又はNRCRDである;
R9はH、OH、ORC、又はORDである;
Qは-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;
RCは、-L-Z'又は-L-Z-Abである、ここで、Lはリンカーである、及び任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、である;又はジペプチドを含む;又は-((CH2)mO)n(CH2)m-である(ここで、m及びnは、それぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から選択される);Z'は反応性部分である、及びZはZ'とAb上の官能基とのカップリング反応から生じる化学的な部分構造である;並びに、
RDは、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ヘテロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はそれらの組み合わせである、ここで、各C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ヘテロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカリル、アルキル・ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されている。
ここで:
R1はH、OH、ORA、又はORCである;
R2はH、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3はH、RC、又はRDである;
R4、R5, R6、及びR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、又はRDである;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、又はNRCRDである;
R9はH、OH、ORC、又はORDである;
Qは-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;
RCは、-L-Z'又は-L-Z-Abである、ここで、Lはリンカーである、及び任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、である;又はジペプチドを含む;又は-((CH2)mO)n(CH2)m-である(ここで、m及びnは、それぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から選択される);Z'は反応性部分である、及びZはZ'とAb上の官能基とのカップリング反応から生じる化学的な部分構造である;並びに、
RDは、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ヘテロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はそれらの組み合わせである、ここで、各C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ヘテロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカリル、アルキル・ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されている。
ここで、Yは-(C=O)-、-(C=S)-、-(C=NRE)-, 又は-(CRERE’)-である;並びに
RE及びRE’は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキレン-RC、C1-C6ヘテロアルキレン-RC、C2-C6アルケニレン-RC、C2-C6ヘテロアルケニレン-RC、C2-C6アルキニレン-RC、C2-C6ヘテロアルキニレン-RC、シクロアルキレン-RC、ヘテロシクロアルキレン-RC、アリーレン-RC、若しくはヘテロアリーレン-RC、又はそれらの組み合わせである;ここで、各C1-C6アルキレン-RC、C1-C6ヘテロアルキレン-RC、C2-C6アルケニレン-RC、C2-C6ヘテロアルケニレン-RC、C2-C6アルキニレン-RC、C2-C6ヘテロアルキニレン-RC、シクロアルキレン-RC、ヘテロシクロアルキレン-RC、アリーレン-RC、又はヘテロアリーレン-RCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカリル、アルキル・ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されている。式(IIIA)は、アマトキシン及びリンカーを含む、並びに、いくつかの実施形態では、リンカー、化学的な部分構造、及び抗体を含む。
R1はH、OH、ORA、又はORCである;
R2はH、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、以下を形成する:
ここで、
R3はH又はRCである。
R1はH、OH、ORA、又はORCである;
R2はH、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、以下を形成する:
ここで、
R3はH又はRCである;
R4及びR5は、それぞれ独立してH、OH、ORC、RC、又はORDである;
R6及びR7は、それぞれHである;
R8は、OH、NH2、ORC、又はNHRCである;
R9はH又はOHである;並びに、
ここで、RC及びRDは、上記で定義した通りである。
R1はH、OH、又はORAである;
R2はH、OH、又はORBである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、以下を形成する:
ここで、
R3、R4、R6、及びR7はそれぞれHである;
R5がORCである;
R8がOH又はNH2である;
R9がH又はOHである;
Qは-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2016/0002298号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
R1及びR2は、それぞれ独立してH又はOHである;
R3は、RCである;
R4、R6、及びR7は、それぞれHである;
R5は、H、OH、又はOC1-C6アルキルである;
R8は、OH又はNH2である;
R9は、H又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2014/0294865号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
R1及びR2は、それぞれ独立してH又はOHである;
R3、R6、及びR7は、それぞれHである;
R4とR5は、それぞれ独立してH、OH、ORC、又はRCである;
R8は、OH又はNH2である;
R9は、H又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2015/0218220号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
R1及びR2は、それぞれ独立してH又はOHである;
R3、R6、及びR7は、それぞれHである;
R4とR5は、それぞれ独立してH、又はOHである;
R8は、OH、NH2、ORC、又はNHRCである;
R9はH又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許第9,233,173 及び9,399,681号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
ここで:
R1はH、OH、ORA、又はORCである;
R2はH、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3はH、RC、又はRDである;
R4、R5, R6、及びR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、又はRDである;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、又はNRCRDである;
R9はH、OH、ORC、又はORDである;
Qは-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;
RCは、-L-Z'又は-L-Z-Abである、ここで、Lはリンカーである、及び任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、である;又はジペプチドを含む;又は-((CH2)mO)n(CH2)m-である(ここで、m及びnは、それぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から選択される);Z'は反応性部分である、及びZはZ'とAb上の官能基とのカップリング反応から生じる化学的な部分構造である;並びに、
RDは、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ヘテロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はそれらの組み合わせである、ここで、各C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ヘテロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカリル、アルキル・ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されている。
ここで、Yは-(C=O)-、-(C=S)-、-(C=NRE)-, 又は-(CRERE’)-である;並びに
RE及びRE’は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキレン-RC、C1-C6ヘテロアルキレン-RC、C2-C6アルケニレン-RC、C2-C6ヘテロアルケニレン-RC、C2-C6アルキニレン-RC、C2-C6ヘテロアルキニレン-RC、シクロアルキレン-RC、ヘテロシクロアルキレン-RC、アリーレン-RC、若しくはヘテロアリーレン-RC、又はそれらの組み合わせである;ここで、各C1-C6アルキレン-RC、C1-C6ヘテロアルキレン-RC、C2-C6アルケニレン-RC、C2-C6ヘテロアルケニレン-RC、C2-C6アルキニレン-RC、C2-C6ヘテロアルキニレン-RC、シクロアルキレン-RC、ヘテロシクロアルキレン-RC、アリーレン-RC、若しくはヘテロアリーレン-RCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカリル、アルキル・ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されている。
R1はH、OH、ORA、又はORCである;
R2はH、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、次式の5員ヘテロシクロアルキルを形成する:
ここで、R3はH又はRCである。
R1はH、OH、ORA、又はORCである;
R2はH、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、次式の5員ヘテロシクロアルキル基を形成する:
ここで、
R3はH又はRCである;
R4及びR5は、それぞれ独立してH、OH、ORC、RC、又はORDである;
R6及びR7は、それぞれHである;
R8は、OH、NH2、ORC、又はNHRCである;
R9はH又はOHである;並びに、
ここで、RC及びRDは、上記で定義した通りである。
R1はH、OH、又はORAである;
R2はH、OH、又はORBである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、次式の5員ヘテロシクロアルキル基を形成する:
ここで、
R3、R4、R6、及びR7はそれぞれHである;
R5がORCである;
R8がOH又はNH2である;
R9がH又はOHである;
Qは-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2016/0002298号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
R1及びR2は、それぞれ独立してH又はOHである;
R3は、RCである;
R4、R6、及びR7は、それぞれHである;
R5は、H、OH、又はOC1-C6アルキルである;
R8は、OH又はNH2である;
R9は、H又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2014/0294865号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
R1及びR2は、それぞれ独立してH又はOHである;
R3、R6、及びR7は、それぞれHである;
R4とR5は、それぞれ独立してH、OH、ORC、又はRCである;
R8は、OH又はNH2である;
R9は、H又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2015/0218220号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
R1及びR2は、それぞれ独立してH又はOHである;
R3、R6、及びR7は、それぞれHである;
R4とR5は、それぞれ独立してH、又はOHである;
R8は、OH、NH2、ORC、又はNHRCである;
R9はH又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許第9,233,173 及び9,399,681号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
本明細書に記載する抗-CD5抗体及びその抗原結合フラグメントは、アウリスタチンである細胞毒素にコンジュゲートしていることがある(米国特許第5,635,483号;第5,780,588号)。アウリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解、核分裂及び細胞分裂を妨げる抗有糸分裂剤であり(Woyke et al (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580-3584)、並びに抗がん活性(米国特許第5,663,149号)及び抗真菌活性(Pettit et al (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965). (米国特許第5,635,483; 5,780,588号)を有する。アウリスタチン薬物部分は、ペプチド薬物部分のN(アミノ)末端又はC(カルボキシル)末端を介して、抗体に結合することがある(WO02/088172)。
ここで、その波線は、抗体-薬物又は薬物-リンカー・コンジュゲート(本明細書で記載するように、-L-Z-Ab又は-L-Z')のリンカーへの共有結合の位置を示す。
ここで、その波線は、US 2005/0238649で開示されているように、抗体-リンカー・コンジュゲート(本明細書で記載するように、-L-Z-Ab又は-L-Z')のリンカーへの共有結合の位置を示す:
本明細書に記載する抗体及びその抗原結合フラグメントは、微小管結合剤である細胞毒素にコンジュゲートしていることがある。いくつかの実施形態では、前記微小管結合剤は、メイタンシン、メイタンシノイド又はメイタンシノイド類似体である。メイタンシノイドは微小管と結合し、チューブリン重合を阻害することによって作用する有糸分裂阻害剤である。メイタンシンは最初に、東アフリカ低木Maytenus serrataから単離された(米国特許第3,896,111号)。続いて、特定の微生物もまた、メイタンシノイド(例えば、メイタンシノール及びC-3メイタンシノール・エステル)を産生することが発見された(米国特許第4,151,042号)。合成メイタンシノール、並びにその誘導体及びその類似体は例えば、米国特許4,137,230; 4,248,870; 4,256,746; 4,260,608; 4,265,814; 4,294,757; 4,307,016; 4,308,268; 4,308,269; 4,309,428; 4,313,946; 4,315,929; 4,317,821; 4,322,348; 4,331,598; 4,361,650; 4,364,866; 4,424,219; 4,450,254; 4,362,663; 及び 4,371,533 号において開示されている。メイタンシノイドの薬物部分は、抗体薬物コンジュゲートにおいて魅力的な薬物部分である。なぜならば、メイタンシノイドの薬物部分は:(i)発酵又は、発酵産物の化学修飾、誘導体化によって調製することに、比較的アクセス可能である、(ii)非-ジスルフィド・リンカーを介した抗体へのコンジュゲートに適した官能基による誘導体化がやり易い、(iii)血漿中で安定である、及び(iv)種々の腫瘍細胞株に対して効果的である、からである。
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他の実施形態において、本明細書に記載する抗体及びその抗原結合フラグメントは、アントラサイクリン分子である細胞毒素にコンジュゲートしていることがある。アントラサイクリンは、細胞傷害活性を示す抗生物質化合物である。研究によれば、アントラサイクリンは、以下を含む多数の異なるメカニズムによって、細胞を死滅させることがあることが示されてきている: 1)前記薬物分子が細胞のDNAにインターカレーションすることによって、DNA依存性の核酸合成を阻害すること;2) 薬物によるフリーラジカルの産生、フリーラジカルは、次いで細胞性高分子と反応して細胞に損傷を引き起こす、又は3)薬物分子と細胞膜との相互作用[例えば、C. Peterson et al.," Transport And Storage Of Anthracycline In Experimental Systems And Human Leukemia" in Anthracycline Antibiotics In Cancer Therapy; N.R. Bachur, "Free Radical Damage" id. at pp.97-102を参照のこと]。細胞毒性の可能性があるため、白血病、乳がん、肺がん、卵巣腺がん及び肉腫のような多数のがんの治療にアントラサイクリンが用いられている[例えば、P.H- Wiernik, in Anthracycline: Current Status And New Developments p 11を参照]。一般的に使用されるアントラサイクリンには、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びダウノマイシンが含まれる。
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他の実施形態では、本明細書に記載する抗-CD5抗体又はその抗原結合フラグメントは、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)である細胞毒素、又はPBDを含む細胞毒素にコンジュゲートしていることがある。PBDはある特定の放線菌によって産生され、配列選択的なDNAアルキル化化合物であることが示されてきている。PBD細胞毒素としては、限定されるものではないが、アントラマイシン、二量体PBD、及び、例えば、Hartley, J.A. (2011). “The development of pyrrolobenzodiazepines as antitumour agents.” Expert Opin. Inv. Drug, 20(6), 733-744; 及び Antonow, D.; Thurston, D.E. (2011) “Synthesis of DNA-interactive pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines (PBDs).” Chem. Rev. 111: 2815-2864の中で開示されているものが挙げられる。
ここで、波線は、本明細書中に記載するようなADCのリンカーに共有結合をする位置を示す。このPBDに基づくADCは、例えば、Sutherland et al., Blood 2013 122:1455-1463(これは、その全体が本明細書に参照により取り込まれる)に開示されている。
ここで、nは3又は5である、ここで、波線は、本明細書中に記載するようなADCのリンカーに共有結合をする位置を示す。
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他の実施形態において、本明細書に記載する抗体及びその抗原結合フラグメントは、エネジイン抗腫瘍抗生物質(例えば、カリケアマイシン、オゾガマイシン)である細胞毒素にコンジュゲートしていることがある。カリケアマイシン・ファミリーの抗生物質は、ピコモル未満の濃度で、二本鎖DNAを切断することができる。カリケアマイシン・ファミリーのコンジュゲートの調製については、米国特許第5,712,374; 5,714,586; 5,739,116; 5,767,285; 5,770,701; 5,770,710; 5,773,001; 及び 5,877,296号を参照のこと(全てAmerican Cyanamid Companyに関する)。使用され得るカリケアマイシンの構造類似体としては、限定されるものではないが、例えば、Hinman et al., Cancer Research 53:3336-3342 (1993), Lode et al., Cancer Research 58:2925-2928 (1998), 及びAmerican Cyanamidに関する上記の米国特許、に開示されているものが挙げられる。
他の実施形態では、本明細書に記載する抗体及びその抗原結合フラグメントを、本明細書において上記で開示される細胞毒素以外の、又はそれに加えた細胞毒素に、コンジュゲートすることがある。本明細書に記載する組成物及び方法と共に使用するのに適した追加の細胞毒素としては、限定されるものではないが、5-エチニルウラシル、アビラテロン(abiraterone)、アシルフルベン(acylfulvene)、アデシペノール(adecypenol)、アドゼレシン(adozelesin)、アルデスロイキン(aldesleukin)、アルトレタミン(altretamine)、アンバムスチン(ambamustine)、アミドックス(amidox)、アミフォスチン(amifostine)、アミノレブリン酸(aminolevulinic acid)、アムルビシン(amrubicin)、アムサクリン(amsacrine)、アナグレリド(anagrelide)、アナストロゾール(anastrozole)、アンドログラフォリド(andrographolide)、血管新生阻害剤、アンタレリクス(antarelix)、抗背側形成タンパク質-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)、抗アンドロゲン、前立腺がん、抗エストロゲン、抗新生物薬(antineoplaston)、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、アフィジコリン・グリシネート(aphidicolin glycinate)、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス・レギュレーター、アプリン酸(apurinic acid)、アスラクリン(asulacrine)、アタメスタン(atamestane)、アトリムスチン(atrimustine)、アキシナスタチン1(axinastatin 1)、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザセトロン(azasetron)、アザトキシン(azatoxin)、アザチロシン(azatyrosine)、バッカチンIII(baccatin III.)誘導体、バラノール(balanol)、バチマスタット(batimastat)、BCR/ABL拮抗薬、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン(benzoylstaurosporine)、βラクタム誘導体、βアレチン(beta-alethine)、βクラマイシン(betaclamycin)B、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビカルタミド(bicalutamide)、ビサントレン(bisantrene)、ビスアジリジニルスペルミン(bisaziridinylspermine)、ビスナフィド(bisnafide)、ビストラテン(bistratene)A、ビゼレシン(bizelesin)、ブレフラート(breflate)、ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ブロピリミン(bropirimine)、ブドチタン(budotitane)、ブチオニン・スルホキシイミン(buthionine sulfoximine)、カルシポトリオール(calcipotriol)、カルホスチン(calphostin)C、カンプトテシン(camptothecin)誘導体(例えば、10-ヒドロキシ-カンプトテシン)、カペシタビン(capecitabine)、カルボキサミド-アミノ-トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、カルゼレシン(carzelesin)、カゼイン・キナーゼ阻害剤、カスタノスペルミン(castanospermine)、セクロピン(cecropin)B、セトロレリクス(cetrorelix)、クロリン(chlorins)、クロロキノキサリン・スルホンアミド(chloroquinoxaline sulfonamide)、シカプロスト(cicaprost)、シス-ポルフィリン、クラドリビン(cladribine)、クロミフェン(clomifene)及びその類似体、クロトリマゾール(clotrimazole)、コリスマイシン(collismycin)A、コリスマイシンB、コンブレタスタチン(combretastatin)A4、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン(conagenin)、クラムベシジン(crambescidin)816、クリスナトール(crisnatol)、クリプトフィシン(cryptophycin)8、クリプトフィシンA誘導体、キュラシン(curacin)A、シクロペンタアントラキノン(cyclopentanthraquinones)、シクロプラタム(cycloplatam)、シペマイシン(cypemycin)、シタラビン・オクホスファート(cytarabine ocfosfate)、細胞溶解因子、シトスタチン(cytostatin)、ダクリキシマブ(dacliximab)、デシタビン(decitabine)、デヒドロジデムニン(dehydrodidemnin)B、2'デオキシコホルマイシン(DCF)、デスロレリン(deslorelin)、デキシホスファミド(dexifosfamide)、デクスラゾキサン(dexrazoxane)、デクスベラパミル(dexverapamil)、ジアジクオン(diaziquone)、ジデムニン(didemnin)B、ジドクス(didox)、ジエチルノルスペルミン(diethylnorspermine)、ジヒドロ-5-アザシチジン、ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン(dioxamycin)、ジフェニル・スピロムスチン(diphenyl spiromustine)、ディスコデルモライド(discodermolide)、ドコサノール(docosanol)、ドラセトロン(dolasetron)、ドキシフルリジン(doxifluridine)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ドロナビノール(dronabinol)、デュオカルマイシン(duocarmycin)SA、エブセレン(ebselen)、エコムスチン(ecomustine)、エデルフォシン(edelfosine)、エドレコロマブ(edrecolomab)、エフロルニチン(eflornithine)、エレメン(elemene)、エミテフール(emitefur)、エポチロン(epothilones)、エピチロン(epithilones)、エプリステリド(epristeride)、エストラムスチン(estramustine)及びその類似体、エトポシド(etoposide)、エトポシド4’-リン酸(etoposide 4’-phosphate)(エトポフォスとも呼ばれる)、エキセメスタン(exemestane)、ファドロゾール(fadrozole)、ファザラビン(fazarabine)、フェンレチニド(fenretinide)、フィルグラスチム(filgrastim)、フィナステリド(finasteride)、フラボピリドール(flavopiridol)、フレゼラスチン(flezelastine)、フルアステロン(fluasterone)、フルダラビン(fludarabine)、塩酸フルロダウノルニシン(fluorodaunorunicin hydrochloride)、フォルフェニメクス(forfenimex)、フォルメスタン(formestane)、フォストリエシン(fostriecin)、フォテムスチン(fotemustine)、ガドリニウム・テキサフィリン(gadolinium texaphyrin)、硝酸ガリウム、ガロシタビン(galocitabine)、ガニレリクス(ganirelix)、ゲラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン(gemcitabine)、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム(hepsulfam)、ホモハリングトニン(homoharringtonine(HHT))、ハイペリシン(hypericin)、イバンドロン酸(Ibandronic acid)、イドキシフェン(idoxifene)、イドラマントン(idramantone)、イルモフォシン(ilmofosine)、イロマスタット(ilomastat)、イミダゾアクリドン、イミキモド(imiquimod)、免疫刺激ペプチド、イオベングアン(iobenguane)、ヨードドキソルビシン(iododoxorubicin)、イポメアノール(ipomeanol)、イリノテカン、イロプラクト(iroplact)、イルソグラジン(irsogladine)、イソベンガゾール(isobengazole)、ジャスプラキノリド(jasplakinolide)、カハラリド(kahalalide)F、三酢酸ラメラリン-N(lamellarin-N triacetate)、ランレオチド(lanreotide)、レイナマイシン(leinamycin)、レノグラスチム(lenograstim)、硫酸レンチナン(lentinan sulfate)、レプトルスタチン(leptolstatin)、レトロゾール(letrozole)、親油性白金化合物、リソクリナミド(lissoclinamide)7、ロバプラチン(lobaplatin)、ロメトレキソール(lometrexol)、ロニダミン(lonidamine)、ロソキサントロン(losoxantrone)、ロキソリビン(loxoribine)、ルルトテカン(lurtotecan)、ルテチウム・テキサフィリン(lutetium texaphyrin)、リソフィリン(lysofylline)、マソプロコール(masoprocol)、マスピン(maspin)、マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル(menogaril)、メルバロン(merbarone)、メテレリン(meterelin)、メチオニナーゼ、メトクロプラミド(metoclopramide)、MIF阻害剤、ミフェプリストン(mifepristone)、ミルテホシン(miltefosine)、ミリモスチム(mirimostim)、ミトラシン(mithracin)、ミトグアゾン(mitoguazone)、ミトラクトール(mitolactol)、マイトマイシン及びその類似体、ミトナフィド(mitonafide)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、モファロテン(mofarotene)、モルグラモスチム(molgramostim)、マイカペルオキシドB、ミリアポロン(myriaporone)、N-アセチルジナリン(acetyldinaline)、N-置換ベンズアミド、ナファレリン(nafarelin)、ナグレスチップ(nagrestip)、ナパビン(napavin)、ナフテルピン(naphterpin)、ナルトグラスチム(nartograstim)、ネダプラチン(nedaplatin)、ネモルビシン(nemorubicin)、ネリドロン酸、ニルタミド(nilutamide)、ニサマイシン(nisamycin)、ニトルリン(nitrullyn)、オクトレオチド(octreotide)、オキセノン(okicenone)、オナプリストン(onapristone)、オンダンセトロン(ondansetron)、オラシン(oracin)、オルマプラチン(ormaplatin)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、オキサウノマイシン(oxaunomycin)、パクリタキセル(paclitaxel)及びその類似体、パラウアミン(palauamine)、パルミトイルリゾキシン(palmitoylrhizoxin)、パミドロン酸、パナキシトリオール(panaxytriol)、パノミフェン(panomifene)、パラバクチン(parabactin)、パゼリプチン(pazelliptine)、ぺグアスパルガーゼ(pegaspargase)、ペルデシン(peldesine)、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン(pentostatin)、ペントロゾール(pentrozole)、パーフルブロン(perflubron)、パーホスファミド(perfosfamide)、フェナジノマイシン(phenazinomycin)、ピシバニル(picibanil)、ピラルビシン(pirarubicin)、ピリトレキシム(piritrexim)、ポドフィロトキシン(podophyllotoxin)、ポルフィロマイシン(porfiromycin)、プリン・ヌクレオシド・ホスホリラーゼ阻害剤、ラルチトレキセド(raltitrexed)、リゾキシン(rhizoxin)、ログレチミド(rogletimide)、ロヒツキン(rohitukine)、ルビギノン(rubiginone)B1、ルボキシル(ruboxyl)、サフィンゴル(safingol)、サイントピン(saintopin)、サルコフィトール(sarcophytol)A、サルグラモスチム(sargramostim)、ソブゾキサン(sobuzoxane)、ソネルミン(sonermin)、スパルホジン酸(sparfosic acid)、スピカマイシン(spicamycin)D、スピロムスチン(spiromustine)、スチピアミド(stipiamide)、スルフィノシン(sulfinosine)、タリムスチン(tallimustine)、テガフール(tegafur)、テモゾロミド(temozolomide)、テニポシド(teniposide)、タリブラスチン(thaliblastine)、チオコラリン(thiocoraline)、チラパザミン(tirapazamine)、トポテカン、トプセンチン(topsentin)、トリシリビン(triciribine)、トリメトレキサート(trimetrexate)、ベラミン(veramine)、ビノレルビン(vinorelbine)、ビンキサルチン(vinxaltine)、ボロゾール(vorozole)、ゼニプラチン(zeniplatin)、並びにジラスコルブ(zilascorb)、が挙げられる。
本明細書で使用する用語「リンカー」は、抗-CD5抗体又はそのフラグメント(Ab)を薬物部分(D)に共有結合させて式Iの抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を形成する、原子の共有結合又は鎖を含む、二価の化学的な部分構造を意味する。好適なリンカーは2つの反応性末端を有し、一方は抗体にコンジュゲートさせるためであり、他方は細胞毒素にコンジュゲートさせるためである。前記リンカーの抗体とコンジュゲートする反応性末端(反応性部分構造、Z')は、典型的には、前記抗体上のシステイン・チオール又はリジン・アミン基を介して、前記抗体にコンジュゲートさせることができる部位であり、従って、典型的には二重結合のようなチオールとの反応性がある基(例えば、マレイミドなど)、又はクロロ、ブロモ、ヨード等の脱離基、若しくはR-スルファニル基、又はカルボキシル基のようなアミンとの反応性がある基である;一方、前記リンカーの細胞毒素とコンジュゲートする反応性末端は、典型的には、細胞毒素にコンジュゲートすることができる部位である。リンカー-細胞毒素コンジュゲーションの非限定的な例としては、例えば、細胞毒素上の塩基性アミン基又はカルボキシル基とのアミド結合の形成(それぞれ、前記リンカーのカルボキシル又は塩基性アミン基を介する)、又はエーテル等の形成(前記細胞毒素のOH基をアルキル化することを介する、例えば、前記リンカーの脱離基を介する)、が挙げられる。いくつかの実施形態では、細胞毒素-リンカー・コンジュゲーションは、前記細胞毒素のアミン又はカルボキシル基とのアミド結合の形成を介する、そして、その場合、前記リンカーの反応性置換基はそれぞれカルボキシル又は塩基性アミン基である。前記用語「リンカー」を、コンジュゲートした形態のリンカーを説明する際に使用する場合、反応性末端の一方又は両方は、前記リンカー及び/又は前記細胞毒素間の、並びに前記リンカー及び/又は前記抗体若しくはその抗原結合フラグメント間の、結合が形成されているので、存在しない(例えば、反応性部分構造Z'、化学的な部分構造Zに変換されている)か、又は反応途中にある(例えば、カルボン酸のカルボニルだけになっている等)。このようなコンジュゲートさせる反応を、本明細書中以下に更に記載する。
、これらに限定されない)によって切断されるペプチド含有リンカーであることがある。治療薬剤が細胞内タンパク質分解によって放出されることを利用することの1つの利点は、前記治療薬剤は、コンジュゲートしている場合、一般に減弱していて、及び前記コンジュゲートの血清安定性は一般的に高い、ということである。いくつかの実施形態では、前記ペプチジル・リンカーは、少なくとも2アミノ酸長又は少なくとも3アミノ酸長である。例示的なアミノ酸リンカーとしては、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド又はペンタペプチドが挙げられる。好適なペプチドの例としては、バリン、アラニン、シトルリン(Cit)、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、及びグリシン等のアミノ酸を含有するペプチドが挙げられる。アミノ酸リンカー成分を含むアミノ酸残基としては、天然に存在するもの、並びにマイナーなアミノ酸及び非天然に存在するアミノ酸類似体(例えば、シトルリン)が挙げられる。例示的なジペプチドとしては、バリン-シトルリン(vc又はval-cit)及びアラニン-フェニルアラニン(af又はala-phe)が挙げられる。例示的なトリペプチドとしては、グリシン-バリン-シトルリン(gly-val-cit)及びグリシン-グリシン-グリシン(gly-gly-gly)が挙げられる。いくつかの実施形態では、前記リンカーとしては、Val-Cit、Ala-Val、又はPhe-Lys、Val-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Phe-Arg、又はTrp-Citのようなジペプチドが挙げられる。Val-Cit又はPhe-Lys等のジペプチドを含むリンカーは、例えば、米国特許第6,214,345号に開示されている(この開示は、共有結合的にコンジュゲートさせることに適したリンカーに関するものとして、その全体が本明細書に参照により取り込まれる)。いくつかの実施形態では、前記リンカーとしては、Val-Ala及びVal-Citから選択されるジペプチドが挙げられる。
ここで、aは0又は1である;並びに
R10は、水素、C1-C24アルキル基、C3-C24シクロアルキル基、C1-C24(ヘテロ)アリール基、C1-C24アルキル(ヘテロ)アリール基、及びC1-C24(ヘテロ)アリールアルキル基、C1-C24アルキル基、C3-C24シクロアルキル基、C2-C24(ヘテロ)アリール基、C3-C24アルキル(ヘテロ)アリール基、及びC3-C24(ヘテロ)アリールアルキル基、からなる基から選択され、これらの各々は、O、S、及びNR11R12から選択される1種以上のヘテロ原子によって、任意選択的に置換している、及び/又は任意選択的に割り込まれていることがある、ここで、R11及びR12は、水素及びC1-C4アルキル基からなる群から独立して選択される;又はR10は細胞毒素である、ここで、前記細胞毒素は、スペーサー部分を介して、Nに任意選択的に結合する。そのような基を含むリンカーは、例えば、米国特許9,636,421号及び米国特許出願公開第2017/0298145号(これら開示は、細胞毒素及び抗体又はそれらの抗原結合フラグメントへの共有結合的なコンジュゲーションに適したリンカーに関連するものとして、その全体が本明細書に参照により取り込まれる)に記載されている。
である、ここで、Sは、CD5に結合する、抗体、又はその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基を表す硫黄原子である(例えば、システイン残基の-SH基に由来する)。
ここで、nは1~10であり、及び波線は、追加のリンカー構成成分、化学的な部分構造Z、又はアマトキシンへの結合の位置を示す。本明細書中に記載する方法及び組成物において使用することがある他のリンカーは、米国特許出願公開第2019/0144504号に記載されており、これは、本明細書に参照により取り込まれる。
ここで、波線は、前記細胞毒素及び反応性部分構造Z'への結合の位置を示す。このようなPAB-ジペプチド-プロピオニル・リンカーとしては、例えば、特許出願公開WO2017/149077に開示されている(これは、その全体が、本明細書に参照により取り込まれる)。更に、WO2017/149077に開示された細胞毒素は、本明細書に参照により取り込まれる。
[表4]
ここで、波線は、前記細胞毒素(例えば、アマトキシン)上の置換基への結合の位置を示す。このリンカー-反応性置換基であるL-Z'を、代わりに、N-ベータ-マレイミドプロピオニル-Val-Ala-パラ-アミノベンジル(BMP-Val-Ala-PAB)と呼ぶことがある。
ここで、波線は、前記細胞毒素(例えば、アマトキシン)上の置換基への結合の位置を示す。このリンカー-反応性置換基であるL-Z'を、代わりに、N-ベータ-マレイミドプロピル-Val-Cit-パラ-アミノベンジル(BMP-Val-Cit-PAB) と呼ぶことがある。
本明細書に開示する式IのADCにおいて、抗-CD5抗体、又はその抗原結合フラグメントは、本明細書に開示するリンカーL及び化学的な部分構造Zを介して、1個以上の細胞毒性薬物部分(D)(例えば、1抗体あたり約1〜約20個の薬物部分)にコンジュゲートしている。本発明のADCは、以下を含む、当業者に公知の有機化学反応、条件、及び試薬を使用するいくつかの経路によって調製され得る:(1)抗体、又はその抗原結合フラグメントの反応性置換基を、2価リンカー試薬と反応させて、本明細書中上記のようなAb-Z-Lを形成させる、続いて、薬物部分Dと反応させる;又は、(2)薬物部分の反応性置換基を、2価リンカー試薬と反応させて、D-L-Z'を形成させる、続いて、本明細書中上記のような抗体、又はその抗原結合フラグメントの反応性置換基と反応させる。ADCを調製するための更なる方法は、本明細書中に記載される。
或いは、前記抗体及び細胞毒性薬物を含む融合タンパク質を、例えば、組換え技術又はペプチド合成によって、作製することがある。DNAの長さは、互いに隣接するか、又は前記コンジュゲートの所望の特性を破壊しないリンカー・ペプチドをコードする領域によって分離された、前記コンジュゲートの2つの部分をコードするそれぞれの領域を含むことがある。
抗-CD5抗体 5D7 hIgG1の結合特性を測定するために、抗体結合試験を、25℃セルシウスで、0.1% w/vのウシ血清アルブミンを添加した1× PBS中、バイオレイヤー干渉法(Bio-Layer Interferometry (BLI))を用いたPall ForteBio Octet Red96により、行った。精製ヒト抗-CD5抗体(5D7)を、抗-ヒトFcバイオセンサ(AHC; Pall ForteBio 18-5063)上に固定化し、50nMの精製したヒトCD5エクトドメインと共にインキュベートした。抗-CD5抗体 5D7 の結合特性を表4に示す。実施例1〜5で使用する抗-CD5抗体5D7は、マウス抗体5D7のヒト化型である(US 2008/0254027を参照)。本明細書中で使用する抗体5D7の配列を、配列番号(SEQ ID Nos): 53及び54(重鎖可変領域アミノ酸配列及び軽鎖可変領域アミノ酸配列)並びに配列番号(SEQ ID Nos):47~52(重鎖CDR及び軽鎖CDR)に記載する。
MOLT-4細胞(即ち、不死化ヒトTリンパ芽球細胞株)を20,000細胞/ウェルでプレーティングし、示したマウス抗-CD5抗体(即ち、L17F12、UCHT2、205919、及びCRIS-1)を滴下し、4℃で2時間染色した。二次抗-マウスAF488染色を、一定量で、4℃で30分間添加した。洗浄後、プレートをフローサイトメーターで測定し、示した抗体(及びネガティブ・コントロール、即ちmIgG1)の結合を、AF488チャンネルにおける蛍光強度の幾何平均値に基づいて決定した。これらのアッセイによる結果を図1に示す。
初代ヒトT-細胞を8×104細胞/ウェルでプレーティングし、ヒト抗-CD5抗体 5D7 を滴下し、37℃で2時間染色した。二次抗-マウスAF488染色を、一定量で、4℃で30分間添加した。洗浄後、プレートをフローサイトメーターで測定し、抗-CD5 5D7抗体(及びネガティブ・コントロール、即ちhIgG1)の結合を、AF488チャンネルにおける蛍光強度の幾何平均値に基づいて決定した。これらのアッセイによる結果を図2に示す。
抗-CD5抗体 5D7を、切断可能なリンカーを使ってアマトキシン(アマニチン)にコンジュゲートさせて、抗-CD5 5D7ADCを形成させた。約6(鎖間DAR6)の薬剤対抗体比(DAR)を有する抗-CD5 5D7-ADC、並びに約2のDARを有する抗-CD5 5D7-ADC(D265C変異を介する部位特異的なコンジュゲーションを使用して調製)を試験した。更に、抗-CD5 5D7-ADCの速い半減期のバリアントを、そのFc領域内にH435A変異を導入することによって作製した。
in vivo T-細胞減少アッセイを、ヒト化NSGマウス(Jackson Laboratories)を用いて行った。抗-CD5抗体 5D7を、切断可能なリンカーを使ってアマトキシン(アマニチン)にコンジュゲートさせて、抗-CD5 5D7-ADCを形成させた。抗-CD5 5D7-ADCを、上記のように、約6のDAR又は約2のDARの何れかとして調製した。各抗-CD5 5D7 ADC(DAR6又はDAR2)を、ヒト化マウスに単回の静脈内注射(DAR6 ADCについては0.3 mg/kg、1 mg/kg、又は3 mg/kg、又はDAR2 ADCについては1 mg/kg又は3 mg/kg)として投与した。7日目に、末梢血細胞、骨髄、又は胸腺サンプルを採取し、フロー・サイトメトリーによりCD3+ T-細胞の絶対数を測定した(DAR2 ADCについては図4A−4B、DAR6 ADCについては5A−5Cを参照のこと)。
以下の研究を行って、様々な条件下で同種異系レシピエント(recipient)中に存在するCAR-T細胞のレベルを評価する。
同種異系CAR細胞療法などの同種異系細胞療法を受けるヒト患者を選択する。同種異系細胞の拒絶を阻害又は予防するために、抗-CD5抗体薬物コンジュゲート(ADC)を、本明細書中に開示する方法に従って投与する。医師は、以下の治療ステップを行う。
[表7]
本明細書において言及する全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも各独立した刊行物又は特許出願を具体的かつ個別に示して参照により組み込まれるように、同じ程度まで、本明細書に参照により取り込まれる。
本出願は、2018年7月23日に出願された米国仮特許出願第62/702301号及び2018年11月29日に出願された米国仮特許出願第62/773108号に対する35 U.S.C§119(e)の利益に基づく優先権の利益を主張する。前記出願の内容は、本明細書に参照により取り込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出した配列リストを含み、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。2019年7月19日に作成された前記ASCIIのコピーは、M103034_2050WO_SL.txtという名前で、サイズが30,815 バイトになる。
本発明は、広く、抗-CD2抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を使用することによって、ヒト対象においてキメラ抗原レセプター(chimeric antigen receptor)(CAR)を発現する免疫細胞の受容を促進するための方法に関する。
ここで、R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合する酸素原子と一緒になって、任意選択的に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、RC、又はRDである;
R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、又はRDである;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、又はNRCRDである;
R9は、H、OH、ORC、又はORDである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;
RCは-L-Zである;
RDは、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、又は任意選択的に置換されたヘテロアリールである;
Lは、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、若しくは任意選択的に置換されたヘテロアリール、である;又はジペプチドを含む;又は-((CH2)mO)n(CH2)m-を含む、ここで、m及びnは、それぞれ独立して、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 及び 10から選択される;並びに、
Zは、L上に存在する反応性置換基と、抗-CD2抗体、又はその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的な部分構造である。
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合する酸素原子と一緒になって、任意選択的に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、RC、又はRDである;
R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、又はRDである;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、又はNRCRDである;
R9は、H、OH、ORC、又はORDである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;
RCは-L-Zである;
RDは、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、又は任意選択的に置換されたヘテロアリールである;
Lはリンカーである;並びに、
Zは、L上に存在する反応性置換基と、抗-CD2抗体、又はその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的な部分構造である。
ここで、Sは、CD2に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基を表す硫黄原子である(例えば、システイン残基の-SH基に由来する)。
本発明は、CAR療法を受けている患者に抗-CD2抗体薬物コンジュゲート(ADC)を投与することにより、CAR療法を受けているヒト対象において、キメラ抗原レセプター(chimeric antigen receptor)(CAR)を発現する免疫細胞(自己又は同種異系)の受容を促進する方法を提供する。本明細書中に開示する方法を、CARを発現する免疫細胞の拒絶を減少させるためのコンディショニング療法として一般的に使用するリンパ球除去化学療法に依存することなく(又はその使用を減らして代用的に)、自己又は同種異系免疫細胞(例えば、T 細胞)の受容を改善するために使用することがある。
本明細書中で使用される場合、用語「約」は、記載される値より5%高い値又は低い値をいう。
キメラ抗原レセプター(chimeric antigen receptor)(CAR)療法の課題は、操作したCAR発現細胞(例えば、CAR-T細胞)を、ヒト・レシピエント(recipient)が受容することができるようになる手段を決定することである。このような操作した免疫細胞の受容は、治療の有効性に影響を及ぼし、また、患者に有害な副作用をもたらす可能性がある。
本発明は、抗-CD2免疫抑制ADCと併用してCAR療法を使用することを含む。本発明は、抗-CD2 ADCが、内因性CD2+免疫細胞(例えば、内因性のT細胞など)を除去することによるCAR発現細胞の受容を促進することによって、CAR療法のためのコンディショニング剤として役割を果たすことがある、という知見に少なくとも部分的に基づいているので、本発明は一般に、特定のCAR構築物(例えば、特定の抗原結合部位又は細胞内シグナリング・ドメイン)に限定されない。特定のCAR(例えば、CD19特異的なCAR)を本明細書中で想定し、及び本明細書中に開示する方法に含まれるが、限定することを意味しない。
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (配列番号(SEQ ID NO): 14)。
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL (配列番号(SEQ ID NO): 15)。
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS (配列番号(SEQ ID NO): 16)。
本明細書中に記載するように、抗-CD2 ADCを、CAR療法と併用して、ヒト患者におけるがん又は自己免疫疾患を治療する。より具体的には、抗-CD2 ADCを使用して、CAR療法も受けているヒト対象において、CD2+細胞(例えば、CD2+ T細胞)を減少させることができる。抗-CD2 ADCは、内因性T細胞をターゲットとし、これらの細胞を傷害することにより、前記患者の免疫系が、前記対象に投与したCARを発現する免疫細胞(自己又は同種異系)を攻撃しないようにする。このように、抗-CD2 ADCを、CAR療法と併用して、コンディショニング・レジメンとして使用し、レシピエント(recipient)患者において、操作したCARを発現する免疫細胞の受容を促進させる。コンディショニング・レジメンとして抗-CD2 ADCを使用することの1つの利点は、一般的な全身リンパ球除去化学療法剤を前記対象に投与する、CAR療法のためのコンディショニングに関する従来の方法よりも、CD2を発現する内因性T細胞を特異的にターゲット化して減少させることである。
CD2と結合することができるADCを治療薬剤として使用し、CARを発現する免疫細胞が拒絶されるリスクを防止又は減少させることによって、CARを発現する免疫細胞のヒト患者における受容を促進させることがある。
a. アミノ酸配列EYYMY(配列番号(SEQ ID NO): 1)を有するCDR-H1;
b. アミノ酸配列RIDPEDGSIDYVEKFKK (配列番号(SEQ ID NO): 2)を有するCDR-H2;
c. アミノ酸配列GKFNYRFAY(配列番号(SEQ ID NO): 3)を有するCDR-H3;
d. アミノ酸配列RSSQSLLHSSGNTYLN(配列番号(SEQ ID NO): 4)を有するCDR-L1;
e. アミノ酸配列LVSKLES(配列番号(SEQ ID NO): 5)を有するCDR-L2;
f. アミノ酸配列MQFTHYPYT(配列番号(SEQ ID NO): 6)を有するCDR-L3。
前記のCDR配列を含む抗体及びその抗原結合フラグメントは、例えば米国特許第6,849,258号に記載されており、その開示は、抗-CD2抗体及びその抗原結合フラグメントに関連するので、本明細書に参照により取り込まれる。
種々の細胞毒素を、本明細書中に記載する併用療法における使用のために、リンカーを介して抗-CD2抗体にコンジュゲートすることがある。特に、抗-CD2 ADCは、細胞毒性部分(又は細胞毒素)にコンジュゲートした(即ち、リンカーによって共有結合した)抗体(又はその抗原結合フラグメント)を含む。様々な実施形態では、前記細胞毒性部分は、コンジュゲートとして結合している場合、細胞毒性は減少している、又は細胞毒性を示さない。しかし、前記リンカーからの切断後、細胞毒性を再び示すようになる。様々な実施形態では、前記細胞毒性部分は、前記リンカーから切断されること無しに、細胞毒性を保持する。いくつかの実施形態では、前記細胞毒性分子は、本明細書中に記載するような、細胞の中に取り込まれる抗体又はその抗原結合フラグメントにコンジュゲートする、その結果、前記抗体又はそのフラグメントが細胞の中に取り込まれた後に、前記細胞毒素がその細胞内ターゲットにアクセスし、例えば、T細胞死を媒介することがある。
Ab-(Z-L-D)n (I)
いくつかの実施形態では、前記RNAポリメラーゼ阻害剤は、アマトキシン又はその誘導体である。いくつかの実施形態では、本明細書中で開示する抗体-薬物コンジュゲートの細胞毒素は、アマトキシン又はその誘導体(例えば、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、プロアマヌリン又はその誘導体など)である。種々の天然に存在するアマトキシンの構造は、式II及び一緒に提示する表1によって表される、及び、例えば、Zanotti et al., Int. J. Peptide Protein Res. 30, 1987, 450-459に開示される。
ここで:
R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、RC、又はRDである;
R4、R5, R6、及びR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、又はRDである;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、又はNRCRDである;
R9は、H、OH、ORC、又はORDである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;
RCは、-L-Z'又は-L-Z-Abである、ここで、Lはリンカーである、及び任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、である;ジペプチドを含む;又は-((CH2)mO)n(CH2)m-である(ここで、m及びnは、それぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から選択される);Z'は反応性部分である、及びZはZ'とAb上の官能基とのカップリング反応から生じる化学的な部分構造である;並びに、
RDは、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ヘテロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はそれらの組み合わせである、ここで、各C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ヘテロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカリル、アルキル・ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、前記アマトキシンは、1個のRC置換基を含む。
ここで:
R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、RC、又はRDである;
R4、R5, R6、及びR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、又はRDである;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、又はNRCRDである;
R9は、H、OH、ORC、又はORDである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;
RCは、-L-Z'又は-L-Z-Abである、ここで、Lはリンカーである、及び任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、である;又はジペプチドを含む;又は-((CH2)mO)n(CH2)m-である(ここで、m及びnは、それぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から選択される);Z'は反応性部分である、及びZはZ'とAb上の官能基とのカップリング反応から生じる化学的な部分構造である;並びに、
RDは、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ヘテロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はそれらの組み合わせである、ここで、各C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ヘテロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカリル、アルキル・ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、前記アマトキシンは、1個のRC置換基を含む。
ここで、Yは、-(C=O)-、-(C=S)-、-(C=NRE)-, 又は-(CRERE’)-である;並びに
ここで、RE及びRE’は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキレン-RC、C1-C6ヘテロアルキレン-RC、C2-C6アルケニレン-RC、C2-C6ヘテロアルケニレン-RC、C2-C6アルキニレン-RC、C2-C6ヘテロアルキニレン-RC、シクロアルキレン-RC、ヘテロシクロアルキレン-RC、アリーレン-RC、若しくはヘテロアリーレン-RC、又はそれらの組み合わせである;ここで、各C1-C6アルキレン-RC、C1-C6ヘテロアルキレン-RC、C2-C6アルケニレン-RC、C2-C6ヘテロアルケニレン-RC、C2-C6アルキニレン-RC、C2-C6ヘテロアルキニレン-RC、シクロアルキレン-RC、ヘテロシクロアルキレン-RC、アリーレン-RC、又はヘテロアリーレン-RCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカリル、アルキル・ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されている。
R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、以下を形成する:
ここで、
R3は、H又はRCである。
R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、以下を形成する:
ここで、
R3は、H又はRCである;
R4及びR5は、それぞれ独立してH、OH、ORC、RC、又はORDである;
R6及びR7は、それぞれHである;
R8は、OH、NH2、ORC、又はNHRCである;
R9は、H又はOHである;並びに、
ここで、RC及びRDは、上記で定義した通りである。
R1は、H、OH、又はORAである;
R2は、H、OH、又はORBである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、以下を形成する:
ここで、
R3、R4、R6、及びR7は、それぞれHである;
R5は、ORCである;
R8は、OH又はNH2である;
R9は、H又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2016/0002298号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
R1及びR2は、それぞれ独立してH又はOHである;
R3は、RCである;
R4、R6、及びR7は、それぞれHである;
R5は、H、OH、又はOC1-C6アルキルである;
R8は、OH又はNH2である;
R9は、H又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2014/0294865号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
R1及びR2は、それぞれ独立してH又はOHである;
R3、R6、及びR7は、それぞれHである;
R4及びR5は、それぞれ独立してH、OH、ORC、又はRCである;
R8は、OH又はNH2である;
R9は、H又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2015/0218220号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
R1及びR2は、それぞれ独立してH又はOHである;
R3、R6、及びR7は、それぞれHである;
R4及びR5は、それぞれ独立してH又はOHである;
R8は、OH、NH2、ORC、又はNHRCである;
R9はH又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン・コンジュゲートは、例えば、米国特許第9,233,173 及び9,399,681号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
ここで:
R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、RC、又はRDである;
R4、R5, R6、及びR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、又はRDである;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、又はNRCRDである;
R9は、H、OH、ORC、又はORDである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;
RCは、-L-Z'又は-L-Z-Abである、ここで、Lはリンカーである、及び任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、である;又はジペプチドを含む;又は-((CH2)mO)n(CH2)m-である(ここで、m及びnは、それぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から選択される);Z'は反応性部分である、及びZはZ'とAb上の官能基とのカップリング反応から生じる化学的な部分構造である;並びに、
RDは、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ヘテロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はそれらの組み合わせである、ここで、各C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ヘテロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカリル、アルキル・ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されている。
ここで、Yは、-(C=O)-、-(C=S)-、-(C=NRE)-, 又は-(CRERE’)-である;並びに
ここで、RE及びRE’は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキレン-RC、C1-C6ヘテロアルキレン-RC、C2-C6アルケニレン-RC、C2-C6ヘテロアルケニレン-RC、C2-C6アルキニレン-RC、C2-C6ヘテロアルキニレン-RC、シクロアルキレン-RC、ヘテロシクロアルキレン-RC、アリーレン-RC、若しくはヘテロアリーレン-RC、又はそれらの組み合わせである;ここで、各C1-C6アルキレン-RC、C1-C6ヘテロアルキレン-RC、C2-C6アルケニレン-RC、C2-C6ヘテロアルケニレン-RC、C2-C6アルキニレン-RC、C2-C6ヘテロアルキニレン-RC、シクロアルキレン-RC、ヘテロシクロアルキレン-RC、アリーレン-RC、若しくはヘテロアリーレン-RCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカリル、アルキル・ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されている。
R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、次式の5員ヘテロシクロアルキルを形成する:
ここで、R3は、H又はRCである。
R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、次式の5員ヘテロシクロアルキル基を形成する:
R3は、H又はRCである;
R4及びR5は、それぞれ独立してH、OH、ORC、RC、又はORDである;
R6及びR7は、それぞれHである;
R8は、OH、NH2、ORC、又はNHRCである;
R9は、H又はOHである;並びに、
ここで、RC及びRDは、上記で定義した通りである。
R1は、H、OH、又はORAである;
R2は、H、OH、又はORBである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、次式の5員ヘテロシクロアルキル基を形成する:
ここで、
R3、R4、R6、及びR7は、それぞれHである;
R5は、ORCである;
R8は、OH又はNH2である;
R9は、H又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2016/0002298号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
R1及びR2は、それぞれ独立してH又はOHである;
R3は、RCである;
R4、R6、及びR7は、それぞれHである;
R5は、H、OH、又はOC1-C6アルキルである;
R8は、OH又はNH2である;
R9は、H又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2014/0294865号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
R1及びR2は、それぞれ独立してH又はOHである;
R3、R6、及びR7は、それぞれHである;
R4及びR5は、それぞれ独立してH、OH、ORC、又はRCである;
R8は、OH又はNH2である;
R9は、H又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2015/0218220号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
R1及びR2は、それぞれ独立してH又はOHである;
R3、R6、及びR7は、それぞれHである;
R4及びR5は、それぞれ独立してH又はOHである;
R8は、OH、NH2、ORC、又はNHRCである;
R9はH又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許第9,233,173 及び9,399,681号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
本明細書に記載する抗-CD2抗体及びその抗原結合フラグメントは、アウリスタチンである細胞毒素にコンジュゲートしていることがある(米国特許第5,635,483号;第5,780,588号)。アウリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解、核分裂及び細胞分裂を妨げる抗有糸分裂剤であり(Woyke et al (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580-3584)、並びに抗がん活性(米国特許第5,663,149号)及び抗真菌活性(Pettit et al (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965). (米国特許第5,635,483; 5,780,588号)を有する。アウリスタチン薬物部分は、ペプチド薬物部分のN(アミノ)末端又はC(カルボキシル)末端を介して、抗体に結合することがある(WO02/088172)。
本明細書に記載する抗体及びその抗原結合フラグメントは、微小管結合剤である細胞毒素にコンジュゲートしていることがある。いくつかの実施形態では、前記微小管結合剤は、メイタンシン、メイタンシノイド又はメイタンシノイド類似体である。メイタンシノイドは微小管と結合し、チューブリン重合を阻害することによって作用する有糸分裂阻害剤である。メイタンシンは最初に、東アフリカ低木Maytenus serrataから単離された(米国特許第3,896,111号)。続いて、特定の微生物もまた、メイタンシノイド(例えば、メイタンシノール及びC-3メイタンシノール・エステル)を産生することが発見された(米国特許第4,151,042号)。合成メイタンシノール、並びにその誘導体及びその類似体は例えば、米国特許4,137,230; 4,248,870; 4,256,746; 4,260,608; 4,265,814; 4,294,757; 4,307,016; 4,308,268; 4,308,269; 4,309,428; 4,313,946; 4,315,929; 4,317,821; 4,322,348; 4,331,598; 4,361,650; 4,364,866; 4,424,219; 4,450,254; 4,362,663; 及び 4,371,533 号において開示されている。メイタンシノイドの薬物部分は、抗体薬物コンジュゲートにおいて魅力的な薬物部分である。なぜならば、メイタンシノイドの薬物部分は:(i)発酵又は、発酵産物の化学修飾、誘導体化によって調製することに、比較的アクセス可能である、(ii)非-ジスルフィド・リンカーを介した抗体へのコンジュゲートに適した官能基による誘導体化がやり易い、(iii)血漿中で安定である、及び(iv)種々の腫瘍細胞株に対して効果的である、からである。
他の実施形態において、本明細書に記載する抗体及びその抗原結合フラグメントは、アントラサイクリン分子である細胞毒素にコンジュゲートしていることがある。アントラサイクリンは、細胞傷害活性を示す抗生物質化合物である。研究によれば、アントラサイクリンは、以下を含む多数の異なるメカニズムによって、細胞を死滅させることがあることが示されてきている: 1)前記薬物分子が細胞のDNAにインターカレーションすることによって、DNA依存性の核酸合成を阻害すること;2) 薬物によるフリーラジカルの産生、フリーラジカルは、次いで細胞性高分子と反応して細胞に損傷を引き起こす、又は3)薬物分子と細胞膜との相互作用[例えば、C. Peterson et al.," Transport And Storage Of Anthracycline In Experimental Systems And Human Leukemia" in Anthracycline Antibiotics In Cancer Therapy; N.R. Bachur, "Free Radical Damage" id. at pp.97-102を参照のこと]。細胞毒性の可能性があるため、白血病、乳がん、肺がん、卵巣腺がん及び肉腫のような多数のがんの治療にアントラサイクリンが用いられている[例えば、P.H- Wiernik, in Anthracycline: Current Status And New Developments p 11を参照]。一般的に使用されるアントラサイクリンとしては、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びダウノマイシンが挙げられる。
他の実施形態では、本明細書に記載する抗-CD2抗体又はその抗原結合フラグメントは、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)である細胞毒素、又はPBDを含む細胞毒素にコンジュゲートしていることがある。PBDはある特定の放線菌によって産生され、配列選択的なDNAアルキル化化合物であることが示されてきている。PBD細胞毒素としては、限定されるものではないが、アントラマイシン、二量体PBD、及び、例えば、Hartley, J.A. (2011). “The development of pyrrolobenzodiazepines as antitumour agents.” Expert Opin. Inv. Drug, 20(6), 733-744; 及び Antonow, D.; Thurston, D.E. (2011) “Synthesis of DNA-interactive pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines (PBDs).” Chem. Rev. 111: 2815-2864の中で開示されているものが挙げられる。
他の実施形態において、本明細書に記載する抗体及びその抗原結合フラグメントは、エネジイン抗腫瘍抗生物質(例えば、カリケアマイシン、オゾガマイシン)である細胞毒素にコンジュゲートしていることがある。
他の実施形態では、本明細書に記載する抗体及びその抗原結合フラグメントを、本明細書において上記で開示される細胞毒素以外の、又はそれに加えた細胞毒素に、コンジュゲートすることがある。本明細書に記載する組成物及び方法と共に使用するのに適した追加の細胞毒素としては、限定されるものではないが、5-エチニルウラシル、アビラテロン(abiraterone)、アシルフルベン(acylfulvene)、アデシペノール(adecypenol)、アドゼレシン(adozelesin)、アルデスロイキン(aldesleukin)、アルトレタミン(altretamine)、アンバムスチン(ambamustine)、アミドックス(amidox)、アミフォスチン(amifostine)、アミノレブリン酸(aminolevulinic acid)、アムルビシン(amrubicin)、アムサクリン(amsacrine)、アナグレリド(anagrelide)、アナストロゾール(anastrozole)、アンドログラフォリド(andrographolide)、血管新生阻害剤、アンタレリクス(antarelix)、抗背側形成タンパク質-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)、抗アンドロゲン、前立腺がん、抗エストロゲン、抗新生物薬(antineoplaston)、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、アフィジコリン・グリシネート(aphidicolin glycinate)、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス・レギュレーター、アプリン酸(apurinic acid)、アスラクリン(asulacrine)、アタメスタン(atamestane)、アトリムスチン(atrimustine)、アキシナスタチン1(axinastatin 1)、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザセトロン(azasetron)、アザトキシン(azatoxin)、アザチロシン(azatyrosine)、バッカチンIII(baccatin III.)誘導体、バラノール(balanol)、バチマスタット(batimastat)、BCR/ABL拮抗薬、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン(benzoylstaurosporine)、βラクタム誘導体、βアレチン(beta-alethine)、βクラマイシン(betaclamycin)B、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビカルタミド(bicalutamide)、ビサントレン(bisantrene)、ビスアジリジニルスペルミン(bisaziridinylspermine)、ビスナフィド(bisnafide)、ビストラテン(bistratene)A、ビゼレシン(bizelesin)、ブレフラート(breflate)、ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ブロピリミン(bropirimine)、ブドチタン(budotitane)、ブチオニン・スルホキシイミン(buthionine sulfoximine)、カルシポトリオール(calcipotriol)、カルホスチン(calphostin)C、カンプトテシン(camptothecin)誘導体(例えば、10-ヒドロキシ-カンプトテシン)、カペシタビン(capecitabine)、カルボキサミド-アミノ-トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、カルゼレシン(carzelesin)、カゼイン・キナーゼ阻害剤、カスタノスペルミン(castanospermine)、セクロピン(cecropin)B、セトロレリクス(cetrorelix)、クロリン(chlorins)、クロロキノキサリン・スルホンアミド(chloroquinoxaline sulfonamide)、シカプロスト(cicaprost)、シス-ポルフィリン、クラドリビン(cladribine)、クロミフェン(clomifene)及びその類似体、クロトリマゾール(clotrimazole)、コリスマイシン(collismycin)A、コリスマイシンB、コンブレタスタチン(combretastatin)A4、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン(conagenin)、クラムベシジン(crambescidin)816、クリスナトール(crisnatol)、クリプトフィシン(cryptophycin)8、クリプトフィシンA誘導体、キュラシン(curacin)A、シクロペンタアントラキノン(cyclopentanthraquinones)、シクロプラタム(cycloplatam)、シペマイシン(cypemycin)、シタラビン・オクホスファート(cytarabine ocfosfate)、細胞溶解因子、シトスタチン(cytostatin)、ダクリキシマブ(dacliximab)、デシタビン(decitabine)、デヒドロジデムニン(dehydrodidemnin)B、2'デオキシコホルマイシン(DCF)、デスロレリン(deslorelin)、デキシホスファミド(dexifosfamide)、デクスラゾキサン(dexrazoxane)、デクスベラパミル(dexverapamil)、ジアジクオン(diaziquone)、ジデムニン(didemnin)B、ジドクス(didox)、ジエチルノルスペルミン(diethylnorspermine)、ジヒドロ-5-アザシチジン、ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン(dioxamycin)、ジフェニル・スピロムスチン(diphenyl spiromustine)、ディスコデルモライド(discodermolide)、ドコサノール(docosanol)、ドラセトロン(dolasetron)、ドキシフルリジン(doxifluridine)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ドロナビノール(dronabinol)、デュオカルマイシン(duocarmycin)SA、エブセレン(ebselen)、エコムスチン(ecomustine)、エデルフォシン(edelfosine)、エドレコロマブ(edrecolomab)、エフロルニチン(eflornithine)、エレメン(elemene)、エミテフール(emitefur)、エポチロン(epothilones)、エピチロン(epithilones)、エプリステリド(epristeride)、エストラムスチン(estramustine)及びその類似体、エトポシド(etoposide)、エトポシド4’-リン酸(etoposide 4’-phosphate)(エトポフォスとも呼ばれる)、エキセメスタン(exemestane)、ファドロゾール(fadrozole)、ファザラビン(fazarabine)、フェンレチニド(fenretinide)、フィルグラスチム(filgrastim)、フィナステリド(finasteride)、フラボピリドール(flavopiridol)、フレゼラスチン(flezelastine)、フルアステロン(fluasterone)、フルダラビン(fludarabine)、塩酸フルロダウノルニシン(fluorodaunorunicin hydrochloride)、フォルフェニメクス(forfenimex)、フォルメスタン(formestane)、フォストリエシン(fostriecin)、フォテムスチン(fotemustine)、ガドリニウム・テキサフィリン(gadolinium texaphyrin)、硝酸ガリウム、ガロシタビン(galocitabine)、ガニレリクス(ganirelix)、ゲラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン(gemcitabine)、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム(hepsulfam)、ホモハリングトニン(homoharringtonine(HHT))、ハイペリシン(hypericin)、イバンドロン酸(Ibandronic acid)、イドキシフェン(idoxifene)、イドラマントン(idramantone)、イルモフォシン(ilmofosine)、イロマスタット(ilomastat)、イミダゾアクリドン、イミキモド(imiquimod)、免疫刺激ペプチド、イオベングアン(iobenguane)、ヨードドキソルビシン(iododoxorubicin)、イポメアノール(ipomeanol)、イリノテカン、イロプラクト(iroplact)、イルソグラジン(irsogladine)、イソベンガゾール(isobengazole)、ジャスプラキノリド(jasplakinolide)、カハラリド(kahalalide)F、三酢酸ラメラリン-N(lamellarin-N triacetate)、ランレオチド(lanreotide)、レイナマイシン(leinamycin)、レノグラスチム(lenograstim)、硫酸レンチナン(lentinan sulfate)、レプトルスタチン(leptolstatin)、レトロゾール(letrozole)、親油性白金化合物、リソクリナミド(lissoclinamide)7、ロバプラチン(lobaplatin)、ロメトレキソール(lometrexol)、ロニダミン(lonidamine)、ロソキサントロン(losoxantrone)、ロキソリビン(loxoribine)、ルルトテカン(lurtotecan)、ルテチウム・テキサフィリン(lutetium texaphyrin)、リソフィリン(lysofylline)、マソプロコール(masoprocol)、マスピン(maspin)、マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル(menogaril)、メルバロン(merbarone)、メテレリン(meterelin)、メチオニナーゼ、メトクロプラミド(metoclopramide)、MIF阻害剤、ミフェプリストン(mifepristone)、ミルテホシン(miltefosine)、ミリモスチム(mirimostim)、ミトラシン(mithracin)、ミトグアゾン(mitoguazone)、ミトラクトール(mitolactol)、マイトマイシン及びその類似体、ミトナフィド(mitonafide)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、モファロテン(mofarotene)、モルグラモスチム(molgramostim)、マイカペルオキシドB、ミリアポロン(myriaporone)、N-アセチルジナリン(acetyldinaline)、N-置換ベンズアミド、ナファレリン(nafarelin)、ナグレスチップ(nagrestip)、ナパビン(napavin)、ナフテルピン(naphterpin)、ナルトグラスチム(nartograstim)、ネダプラチン(nedaplatin)、ネモルビシン(nemorubicin)、ネリドロン酸、ニルタミド(nilutamide)、ニサマイシン(nisamycin)、ニトルリン(nitrullyn)、オクトレオチド(octreotide)、オキセノン(okicenone)、オナプリストン(onapristone)、オンダンセトロン(ondansetron)、オラシン(oracin)、オルマプラチン(ormaplatin)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、オキサウノマイシン(oxaunomycin)、パクリタキセル(paclitaxel)及びその類似体、パラウアミン(palauamine)、パルミトイルリゾキシン(palmitoylrhizoxin)、パミドロン酸、パナキシトリオール(panaxytriol)、パノミフェン(panomifene)、パラバクチン(parabactin)、パゼリプチン(pazelliptine)、ぺグアスパルガーゼ(pegaspargase)、ペルデシン(peldesine)、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン(pentostatin)、ペントロゾール(pentrozole)、パーフルブロン(perflubron)、パーホスファミド(perfosfamide)、フェナジノマイシン(phenazinomycin)、ピシバニル(picibanil)、ピラルビシン(pirarubicin)、ピリトレキシム(piritrexim)、ポドフィロトキシン(podophyllotoxin)、ポルフィロマイシン(porfiromycin)、プリン・ヌクレオシド・ホスホリラーゼ阻害剤、ラルチトレキセド(raltitrexed)、リゾキシン(rhizoxin)、ログレチミド(rogletimide)、ロヒツキン(rohitukine)、ルビギノン(rubiginone)B1、ルボキシル(ruboxyl)、サフィンゴル(safingol)、サイントピン(saintopin)、サルコフィトール(sarcophytol)A、サルグラモスチム(sargramostim)、ソブゾキサン(sobuzoxane)、ソネルミン(sonermin)、スパルホジン酸(sparfosic acid)、スピカマイシン(spicamycin)D、スピロムスチン(spiromustine)、スチピアミド(stipiamide)、スルフィノシン(sulfinosine)、タリムスチン(tallimustine)、テガフール(tegafur)、テモゾロミド(temozolomide)、テニポシド(teniposide)、タリブラスチン(thaliblastine)、チオコラリン(thiocoraline)、チラパザミン(tirapazamine)、トポテカン、トプセンチン(topsentin)、トリシリビン(triciribine)、トリメトレキサート(trimetrexate)、ベラミン(veramine)、ビノレルビン(vinorelbine)、ビンキサルチン(vinxaltine)、ボロゾール(vorozole)、ゼニプラチン(zeniplatin)、並びにジラスコルブ(zilascorb)、が挙げられる。
本明細書で使用する用語「リンカー」は、抗-CD2抗体又はそのフラグメント(Ab)を薬物部分(D)に共有結合させて式Iの抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を形成する、原子の共有結合又は鎖を含む、二価の化学的な部分構造を意味する。好適なリンカーは2つの反応性末端を有し、一方は抗体にコンジュゲートさせるためであり、他方は細胞毒素にコンジュゲートさせるためである。前記リンカーの抗体とコンジュゲートする反応性末端(反応性部分構造、Z')は、典型的には、前記抗体上のシステイン・チオール又はリジン・アミン基を介して、前記抗体にコンジュゲートさせることができる部位であり、従って、典型的には二重結合のようなチオールとの反応性がある基(例えば、マレイミドなど)、又はクロロ、ブロモ、ヨード等の脱離基、若しくはR-スルファニル基、又はカルボキシル基のようなアミンとの反応性がある基である;一方、前記リンカーの細胞毒素とコンジュゲートする反応性末端は、典型的には、細胞毒素にコンジュゲートすることができる部位である。リンカー-細胞毒素コンジュゲーションの非-限定的な例としては、例えば、細胞毒素上の塩基性アミン基又はカルボキシル基とのアミド結合の形成(それぞれ、前記リンカーのカルボキシル又は塩基性アミン基を介する)、又はエーテル等の形成(前記細胞毒素のOH基をアルキル化することを介する、例えば、前記リンカーの脱離基を介する)、が挙げられる。いくつかの実施形態では、細胞毒素-リンカー・コンジュゲーションは、前記細胞毒素のアミン又はカルボキシル基とのアミド結合の形成を介する、そして、その場合、前記リンカーの反応性置換基はそれぞれカルボキシル又は塩基性アミン基である。前記用語「リンカー」を、コンジュゲートした形態のリンカーを説明する際に使用する場合、反応性末端の一方又は両方は、前記リンカー及び/又は前記細胞毒素間の、並びに前記リンカー及び/又は前記抗体若しくはその抗原結合フラグメント間の、結合が形成されているので、存在しない(例えば、反応性部分構造Z'、化学的な部分構造Zに変換されている)か、又は反応途中にある(例えば、カルボン酸のカルボニルだけになっている等)。このようなコンジュゲートさせる反応を、本明細書中以下に更に記載する。
、これらに限定されない)によって切断されるペプチド含有リンカーであることがある。治療薬剤が細胞内タンパク質分解によって放出されることを利用することの1つの利点は、前記治療薬剤は、コンジュゲートしている場合、一般に減弱していて、及び前記コンジュゲートの血清安定性は一般的に高い、ということである。いくつかの実施形態では、前記ペプチジル・リンカーは、少なくとも2アミノ酸長又は少なくとも3アミノ酸長である。例示的なアミノ酸リンカーとしては、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド又はペンタペプチドが挙げられる。好適なペプチドの例としては、バリン、アラニン、シトルリン(Cit)、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、及びグリシン等のアミノ酸を含有するペプチドが挙げられる。アミノ酸リンカー成分を含むアミノ酸残基としては、天然に存在するもの、並びにマイナーなアミノ酸及び非天然に存在するアミノ酸類似体(例えば、シトルリン)が挙げられる。例示的なジペプチドとしては、バリン-シトルリン(vc又はval-cit)及びアラニン-フェニルアラニン(af又はala-phe)が挙げられる。例示的なトリペプチドとしては、グリシン-バリン-シトルリン(gly-val-cit)及びグリシン-グリシン-グリシン(gly-gly-gly)が挙げられる。いくつかの実施形態では、前記リンカーとしては、Val-Cit、Ala-Val、又はPhe-Lys、Val-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Phe-Arg、又はTrp-Citのようなジペプチドが挙げられる。Val-Cit又はPhe-Lys等のジペプチドを含むリンカーは、例えば、米国特許第6,214,345号に開示されている(この開示は、共有結合的にコンジュゲートさせることに適したリンカーに関するものとして、その全体が本明細書に参照により取り込まれる)。いくつかの実施形態では、前記リンカーとしては、Val-Ala及びVal-Citから選択されるジペプチドが挙げられる。
R10は、水素、C1-C24アルキル基、C3-C24シクロアルキル基、C1-C24(ヘテロ)アリール基、C1-C24アルキル(ヘテロ)アリール基、及びC1-C24(ヘテロ)アリールアルキル基、C1-C24アルキル基、C3-C24シクロアルキル基、C2-C24(ヘテロ)アリール基、C3-C24アルキル(ヘテロ)アリール基、及びC3-C24(ヘテロ)アリールアルキル基、からなる基から選択され、これらの各々は、O、S、及びNR11R12から選択される1種以上のヘテロ原子によって、任意選択的に置換している、及び/又は任意選択的に割り込まれていることがある、ここで、R11及びR12は、水素及びC1-C4アルキル基からなる群から独立して選択される;又はR10は細胞毒素である、ここで、前記細胞毒素は、スペーサ部分を介して、Nに任意選択的に結合する。そのような基を含むリンカーは、例えば、米国特許9,636,421号及び米国特許出願公開第2017/0298145号(これら開示は、細胞毒素及び抗体又はそれらの抗原結合フラグメントへの共有結合的なコンジュゲーションに適したリンカーに関連するものとして、その全体が本明細書に参照により取り込まれる)に記載されている。
ここで、波線は、前記細胞毒素及び反応性部分構造Z'への結合の位置を示す。このようなPAB-ジペプチド-プロピオニル・リンカーとしては、例えば、特許出願公開WO2017/149077に開示されている(これは、その全体が、本明細書に参照により取り込まれる)。更に、WO2017/149077に開示された細胞毒素は、本明細書に参照により取り込まれる。
ここで、波線は、前記細胞毒素(例えば、アマトキシン)上の置換基への結合の位置を示す。このリンカー-反応性置換基であるL-Z'を、代わりに、N-ベータ-マレイミドプロピオニル-Val-Ala-パラ-アミノベンジル(BMP-Val-Ala-PAB)と呼ぶことがある。
ここで、波線は、前記細胞毒素(例えば、アマトキシン)上の置換基への結合の位置を示す。このリンカー-反応性置換基であるL-Z'を、代わりに、N-ベータ-マレイミドプロピル-Val-Cit-パラ-アミノベンジル(BMP-Val-Cit-PAB) と呼ぶことがある。
本明細書に開示する式IのADCにおいて、抗-CD2抗体、又はその抗原結合フラグメントは、本明細書に開示するリンカーL及び化学的な部分構造Zを介して、1個以上の細胞毒性薬物部分(D)(例えば、1抗体あたり約1〜約20個の薬物部分)にコンジュゲートしている。本発明のADCは、以下を含む、当業者に公知の有機化学反応、条件、及び試薬を使用するいくつかの経路によって調製され得る:(1)抗体、又はその抗原結合フラグメントの反応性置換基を、2価リンカー試薬と反応させて、本明細書中上記のようなAb-Z-Lを形成させる、続いて、薬物部分Dと反応させる;又は、(2)薬物部分の反応性置換基を、2価リンカー試薬と反応させて、D-L-Z'を形成させる、続いて、本明細書中上記のような抗体、又はその抗原結合フラグメントの反応性置換基と反応させる。ADCを調製するための更なる方法は、本明細書中に記載される。
或いは、前記抗体及び細胞毒性薬物を含む融合タンパク質を、例えば、組換え技術又はペプチド合成によって、作製することがある。DNAの長さは、互いに隣接した、又は前記コンジュゲートの所望の特性を破壊しないリンカー・ペプチドをコードする領域によって分離された、前記コンジュゲートの2つの部分をコードするそれぞれの領域を含むことがある。
抗-CD2抗体RPA-2.10 mIgG1及びAb1 hIgG1の結合特性を測定するために、抗体結合試験を、25℃セルシウスで、0.1% w/vのウシ血清アルブミンを添加した1× PBS中、バイオレイヤー干渉法(Bio-Layer Interferometry (BLI))を用いたPall ForteBio Octet Red96により、行った。示した精製ヒト(Ab1-hIgG1)又はマウス(RPA-2.10 mIgG1)抗体を、抗ヒトFcバイオセンサ(AHC; Pall ForteBio 18-5063)又は抗マウスFcバイオセンサ(AMQ; Pall ForteBio 18-5090)上に固定化し、50nMの精製ヒトCD2エクトドメイン(Sigma Aldrich及びカタログ番号5086)と共にインキュベートした。精製したヒトCD2エクトドメインに対する、各IgGについてのForteBioデータ解析ソフトウエア・バージョン10によって計算された1:1結合モデルを用いた局所完全フィッティングによって、見かけの一価親和性(KD)、見かけの結合速度(KON)、及び見かけの解離速度(KDIS)を測定し、表3に示す。
MOLT-4細胞(即ち、不死化ヒトTリンパ芽球細胞株)を20,000細胞/ウェルでプレーティングし、示したマウス抗-CD2抗体(即ち、RPA-2.10, TS1/8, BH1, UMCD2, 1E7E8.G4, 又は LT2)を滴下し、4℃で2時間染色した。二次抗-マウスAF488染色を、一定量で、4℃で30分間添加した。洗浄後、プレートをフロー・サイトメーターで測定し、示した抗体(及びネガティブ・コントロール、即ちmIgG1)の結合を、AF488チャンネルにおける蛍光強度の幾何平均値に基づいて決定した。これらのアッセイによる結果を図1に示す。
初代ヒトT-細胞を8×104細胞/ウェルでプレーティングし、マウス抗-CD2抗体 RPA-2.10 を滴下し、37℃で2時間染色した。二次抗-マウス又は抗-ヒトAF488染色を、一次抗体に対して、一定量で、4℃で30分間添加した。洗浄後、プレートをフロー・サイトメーターで測定し、示した抗体(及びネガティブ・コントロール、即ちmIgG1又はhIgG1)の結合を、AF488チャンネルにおける蛍光強度の幾何平均値に基づいて決定した。これらのアッセイによる結果を図2に示す。
抗-CD2抗体RPA-2.10を、切断可能なリンカーを使ってアマニチンにコンジュゲートさせて、抗-CD2 ADCを形成させた。ある抗-CD2-ADCを、マウス抗-CD2抗体RPA-2.10から、平均鎖間薬物対抗体比(DAR)が6であるように調製した。平均DARが2である第2の抗-CD2-ADCを、部位特異的なコンジュゲーションを使用して、アマニチンにコンジュゲートしたRPA-2.10のヒト・キメラ・バリアントを用いて調製した。更に、抗-CD2-ADCの速い半減期のバリアントを、H435A変異を導入することによって作製した。各抗-CD2-ADCを、in vitroヒトT-細胞傷害アッセイを用いて評価した。
前記抗-CD2抗体RPA 2.10を、切断可能なリンカーを用いてアマニチンにコンジュゲートさせて、平均鎖間薬物対抗体比(DAR)が6である鎖間抗-CD2-ADCを形成させた。前記抗-CD2-ADCを、in vitro ナチュラル・キラー(NK)‐細胞傷害アッセイを用いて評価した。
in vivo T-細胞減少アッセイを、ヒト化NSGマウス(Jackson Laboratories)を用いて行った。抗-CD2抗体RPA 2.10を、切断可能なリンカーを使ってアマニチンにコンジュゲートさせて、抗-CD2-ADCを形成させた。ある抗-CD2-ADCを、マウスRPA-2.10を使って、平均鎖間薬物対抗体比(DAR)が6であるように調製した。別の抗-CD2-ADCを、ヒト・キメラRPA-2.10を使って、平均部位特異的DARが2であるように調製した。各抗-CD2-ADC(DAR6及びDAR2)を、ヒト化マウス・モデルに単回の静脈内注射(DAR6 ADCについては0.3 mg/kg、1 mg/kg、又は3 mg/kg、及びDAR2 ADCについては1 mg/kg又は3 mg/kg)として投与した。7日目に、末梢血細胞、骨髄、又は胸腺サンプルを採取し、フロー・サイトメトリーによりCD3+ T-細胞の絶対数を測定した(DAR2 ADCについては図5A及び5B、並びにDAR6 ADCについては6A−6Cを参照のこと)。
以下の研究を行って、様々な条件下で同種異系レシピエント(recipient)中に存在するCAR-T細胞のレベルを評価する。
同種異系CAR細胞療法などの同種異系細胞療法を受けるヒト患者を選択する。同種異系細胞の拒絶を阻害又は予防するために、抗-CD2抗体薬物コンジュゲート(ADC)を、本明細書中に開示する方法に従って投与する。医師は、以下の治療ステップを行う。
本明細書において言及する全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも各独立した刊行物又は特許出願を具体的かつ個別に示して参照により取り込まれるように、同じ程度まで、本明細書に参照により取り込まれる。
Claims (34)
- がん又は自己免疫疾患を有するヒト対象において、キメラ抗原レセプター(chimeric antigen receptor)(CAR)を発現する免疫細胞の受容を促進する方法、ここで、前記方法は、以下を含む、
(a) 抗-CD2抗体薬物コンジュゲート(ADC)を、がん又は自己免疫疾患を有するヒト対象に投与すること、ここで、前記抗-CD2 ADCは、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートした抗-CD2抗体又はその抗原結合フラグメントを含む;及び、
(b) CARを発現する免疫細胞の治療有効量を前記ヒト対象に投与すること、ここで、前記CARは、腫瘍抗原又は自己免疫疾患に関連する抗原に結合する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含む。 - 請求項1に記載の方法、ここで、前記ヒト対象は、ステップ(b)の前、それと同時に、又はそれの後に、アレムツズマブを投与されない。
- 請求項1又は2に記載の方法、ここで、前記ヒト対象は、ステップ(b)の前、それと同時に、又はそれの後に、リンパ球除去化学療法剤を投与されない。
- 請求項3に記載の方法、ここで、前記リンパ球除去化学療法剤は、フルダラビン、シクロホスファミド、ベンダムスチン、及び/又はペントスタチンである。
- 請求項1から4の何れか一項に記載の方法、ここで、ステップ(b)の前に抗-CD2 ADCを前記ヒト対象に投与することを更に含む。
- 請求項1から5の何れか一項に記載の方法、ここで、前記方法は、ステップ(b)の約12時間から約21日前に、抗-CD2 ADCを前記ヒト対象に投与することを含む。
- 請求項1から6の何れか一項に記載の方法、ここで、前記免疫細胞は、同種異系細胞又は自己細胞である。
- 請求項7に記載の方法、ここで、前記同種異系細胞は、同種異系T細胞又は同種異系NK細胞である。
- 請求項1から8の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CARを発現する同種異系細胞の治療有効量は、約1×104から約1.0×108細胞/kgである。
- 腫瘍を有する患者を治療する方法であって、それを必要とする対象に以下を投与することを含む方法、
(i) 抗-CD2 ADC、ここで、前記抗-CD2 ADCは、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートした抗-CD2抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、及び
(ii) 約1×106から約1×108個の治療有効量の操作したCAR T細胞/kgを患者に投与すること。 - 請求項10に記載の方法、ここで、前記操作したCAR T細胞の治療有効量は、約1×106 又は約2×106 細胞/kgである。
- 請求項1から11の何れか一項に記載の方法、ここで、前記抗-CD2 ADCを、単回用量又は複数回用量として患者に投与する。
- 請求項1から12の何れか一項に記載の方法、ここで、前記抗-CD2抗体又はその抗原結合フラグメントは、それぞれ、配列番号(SEQ ID NO) 1、2、及び3に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、CDR2、及びCDR3を含む重鎖可変領域を含む、並びに、それぞれ、配列番号(SEQ ID NO)4、5、及び6に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、CDR2、及びCDR3を含む軽鎖可変領域を含む。
- 請求項13に記載の方法、ここで、前記抗-CD2抗体又はその抗原結合フラグメントは、キメラ化又はヒト化されている。
- 請求項1から14の何れか一項に記載の方法、ここで、前記抗-CD2抗体又はその抗原結合フラグメントは、IgG1アイソタイプ又はIgG4アイソタイプである。
- 請求項1から15に記載の方法、ここで、前記細胞毒素は、抗有糸分裂薬剤又はRNAポリメラーゼ阻害剤である。
- 請求項16に記載の方法、ここで、前記RNAポリメラーゼ阻害剤は、アマトキシンである。
- 請求項16に記載の方法、ここで、前記RNAポリメラーゼ阻害剤は、アマニチンである。
- 請求項18に記載の方法、ここで、前記アマニチンが、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、及びプロアマヌリンからなる群から選択される。
- 請求項17に記載の方法、ここで、アマトキシンにコンジュゲートした抗-CD2抗体又はその抗原結合フラグメントは、式Ab-Z-L-Amによって表される、ここで、Abは抗体又はその抗原結合フラグメントである、Lはリンカーである、Zは化学的な部分構造である、及びAmは式(III)によって表されるアマトキシンである、
ここで、R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、任意選択的に置換された5員ヘテロシクロルアルキル基を形成する;
R3は、H、RC、又はRDである;
R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、又はRDである;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、又はNRCRDである;
R9は、H、OH、ORC、又はORDである;
Xは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;
RCは、-L-Zである;
RDは、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、又は任意選択的に置換されたヘテロアリールである;
Lは、リンカーである;及び、
Zは、L上に存在する反応性置換基と、抗-CD2抗体又はその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的な部分構造である、ここで、Amは正確に1つのRc置換基を含む。 - 請求項20に記載の方法、ここで、前記リンカーは、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールである;又はジペプチドを含む;又は-(CH2)mO)n(CH2)m-である、ここでm及びnは、それぞれ個別に1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10から選択されたものである。
- 請求項16に記載の方法、ここで、前記抗有糸分裂薬剤は、メイタンシン又はアウリスタチンである。
- 請求項22に記載の方法、ここで、前記アウリスタチンは、モノメチル・アウリスタチンF(MMAF)又はモノメチル・アウリスタチンE(MMAE)である。
- 請求項14に記載の方法、ここで、前記抗有糸分裂薬剤は、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)又はカリケアマイシンである。
- 請求項1から24の何れか一項に記載の方法、ここで、前記ADCのリンカーは、N-ベータ-マレイミドプロピオニル-Val-Ala-パラ-アミノベンジル(BMP-Val-Ala-PAB)である。
- 請求項1から27の何れか一項に記載の方法、ここで、前記ADCは、3日以下の血清半減期を有する。
- 請求項1から28の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CARの細胞外ドメインは、scFv抗体又は単鎖T細胞レセプター(scTCR)を含む。
- 請求項1から28の何れか一項に記載の方法、ここで、前記細胞外ドメインは、非-免疫グロブリン・スキャフォールド・タンパク質(scaffold protein)を含む。
- 請求項1から30の何れか一項に記載の方法、ここで、前記腫瘍抗原は、CD19、CD22、CD30、CD7、BCMA、CD137、CD22、CD20、AFP、GPC3、MUC1、メソテリン、CD38、PD1、EGFR(例えば、EGFRvIII)、MG7、BCMA、TACI、CEA、PSCA、CEA、HER2、MUC1、CD33、ROR2、NKR-2、PSCA、CD28、TAA、NKG2D、又はCD123からなる群より選択される。
- 請求項1から30の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CARの細胞内ドメインは、CD28細胞内シグナリング・ドメイン、CD3ゼータ細胞内シグナリング・ドメイン、OX40細胞内シグナリング・ドメイン、及び/又はCD137(4-1BB)細胞内シグナリング・ドメインを含む。
- 請求項1から31の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CARの細胞内ドメインがCD3ゼータ細胞内シグナリング・ドメインを含む。
- 請求項1から33の何れか一項に記載の方法、ここで、前記がんを有するヒト対象は、白血病、成人進行がん、膵臓がん、切除不能な膵臓がん、結腸直腸がん、転移性結腸直腸がん、卵巣がん、トリプル-ネガティブ乳がん、造血系/リンパ系がん、大腸がん肝臓転移、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、B細胞リンパ腫、再発性又は難治性B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、再発性又は難治性びまん性大細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、再発性縦隔、難治性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、ホジキン・リンパ腫、非-ホジキン・リンパ腫、再発又は難治性非-ホジキンリンパ腫、難治性進行性非-ホジキンリンパ腫、B細胞性非-ホジキン・リンパ腫、難治性非-ホジキンリンパ腫、結腸直腸がん腫(colorectal carcinoma)、胃がん(gastric carcinoma)、膵がん(pancreatic carcinoma)、トリプルネガティブ浸潤性乳がん(triple-negative invasive breast carcinoma)、腎細胞がん(renal cell carcinoma)、肺扁平上皮がん(lung squamous cell carcinoma)、肝細胞がん(hepatocellularcarcinoma)、尿路上皮がん(urothelial carcinoma)、白血病、B細胞性白血病、B細胞性急性リンパ球性白血病(B-cell acute lymphocytic leukemia)、B細胞性急性リンパ芽球性白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemia)、成人急性リンパ芽球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病(B-cell prolymphocytic leukemia)、小児急性リンパ芽球性白血病(childhood acute lymphoblastic leukemia)、難治性小児急性リンパ芽球性白血病(refractory childhood acute lymphoblastic leukemia)、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、前リンパ球性白血病(prolymphocytic leukemia)、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、再発性プラズマ細胞性骨髄腫(recurrent plasma cell myeloma)、難治性プラズマ細胞性骨髄腫(refractory plasma cell myeloma)、多発性骨髄腫、再発性又は難治性多発性骨髄腫、骨の多発性骨髄腫、脳の悪性神経膠腫(malignant glioma of brain)、骨髄異形成症候群、EGFR陽性結腸直腸がん、多形性膠芽腫(glioblastoma multiforme)、新生物、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm)、肝臓転移、固形腫瘍、進行性固形腫瘍(advanced solid tumor)、メソテリン陽性腫瘍(mesothelin positive tumor)、血液悪性腫瘍、及びその他の進行した悪性腫瘍、からなる群から選択されるがんを有する。
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