JP2021530546A - 同種異系の細胞療法における抗−cd137抗体薬物コンジュゲート(adc)の使用 - Google Patents
同種異系の細胞療法における抗−cd137抗体薬物コンジュゲート(adc)の使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
ここで、R1は、H、OH、ORA、またはORCである;
R2はH、OH、ORB、またはORC;
RA およびRBは、存在する場合、それらが結合する酸素原子と一緒になって、結合して、任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3はH、RC、またはRD;
R4、R5、R6, とR7はそれぞれ個別にH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R8はOH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRC RD;
R9はH、OH、ORC、またはORD;
Qは-S-、-S(O)-、または-SO2 -;
RCは-L-Z;
RDは、任意選択的に置換されたC 1 -C 6アルキ、任意選択的に置換されたC 1 -C 6ヘテロアルキ、任意選択的に置換されたC 2 -C 6アルケニル、任意選択的に置換されたC 2 -C 6ヘテロアルケニール、任意選択的に置換されたC 2 -C 6アルキニル、任意選択的に置換されたC 2 -C 6ヘテロアルキニール、任意選択的に置換されたシクロアルキ、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキ、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアルイルである;
Lは任意選択的に置換されたC 1 -C 6アーキテク、任意選択的に置換されたC 1 -C 6ヘテロアルケニール、任意選択的に置換されたC 2 -C 6アルケニルのC 2 -C 6へテロアルケニール、任意選択的に置換されたC 2 -C 6アルキニル、任意選択的に置換されたC 2 -C 6へテロアルキニール、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール;またはジペプチド;(CH 2)O)n(CH 2)-を含む。ここで、mおよびnはそれぞれ個別に1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択される;またはそれらの組合せを含む
Zは、L上に存在する反応性置換基と、抗-CD137抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的な部分構造である。
ここで、R1は、H、OH、ORA、またはORCである;
R2はH、OH、ORB、またはORC;
RA およびRBは、存在する場合、それらが結合する酸素原子と一緒になって、結合して、任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3はH、RC、またはRD;
R4、R5、R6, とR7はそれぞれ個別にH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R8はOH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRC RD;
R9はH、OH、ORC、またはORD;
Qは-S-、-S(O)-、または-SO2 -;
RCは-L-Z;
RDは、任意選択的に置換されたC 1 -C 6アルキ、任意選択的に置換されたC 1 -C 6ヘテロアルキ、任意選択的に置換されたC 2 -C 6アルケニル、任意選択的に置換されたC 2 -C 6ヘテロアルケニール、任意選択的に置換されたC 2 -C 6アルキニル、任意選択的に置換されたC 2 -C 6ヘテロアルキニール、任意選択的に置換されたシクロアルキ、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキ、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアルイルである;
Lはリンカーである
Zは、L上に存在する反応性置換基と、抗-CD137抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的な部分構造である。
ここで、nは1~10であり、波線は、追加のリンカー成分、化学的な部分構造Z、またはアマトキシンへの付着点を示す。
本明細書中で使用される場合、用語「約」は、記載される値より5%高いかまたは低い値をいう。
NVLLVANCCPNSQGNSCPNSCPNSQGNSCPNSQNDFCTFCCPGNSQGNSCPNSQGNSCPNSQGNSCFCTRQCKGCKGQKGCKGCKGTKGNDGRKGNDNGTNCKGNDGNVSLDVGSVGSSPPADLGSPAREPAREPAFFISLALFFLSTALLFLFLTRFSVKRGRKKLYIFKKQPFQPFPQPFPQTQEEDGCSCREEGCEL(OB1)KKKLLYIFKQKKPQPFQPFPQTQTQEETQEEDGCSCREEGCEL(OB1)KGCRKKKKLLYIFKKQPFQPFPQTQTQEETQEEDGCSCREEGCEL(OB1)
免疫能が正常な宿主では、移植された同種細胞はしばしば急速に拒絶される。このような拒絶は一般に、宿主対移植片(HvG)拒絶と呼ばれる。同種細胞療法の1つの課題は、同種細胞がヒトレシピエント(recipient)に受け入れられる手段を同定することである。このような同種細胞の受理は治療の有効性に影響を及ぼし、また、患者に有害な副作用をもたらす可能性がある。
本発明は治療に必要な同種細胞の拒絶を処置または予防するために、抗-CD137免疫抑制ADCと併用した同種細胞療法(例えば、同種CAR細胞療法)の使用を包含する。本発明は、抗-CD137 ADCが内因性T細胞などの内因性CD137+免疫細胞を除去することによってCAR発現細胞の受理を促進することによって、CAR治療のための調整剤として働くことができるという知見に少なくとも部分的に基づいているので、本発明は一般に、特定のCAR構築物、例えば、特異的抗原結合部位または細胞内シグナリング・ドメインに限定されない。特定のCAR、例えば、CD19特異的CARは本明細書中で意図され、そして本明細書中に開示される方法に含まれるが、限定することを意味しない。
FSAPRSKVQNLYNEQQGQNLYNELGREREDVLDKRRGREMDPGGKPRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号(SEQ ID NO): 8)。
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL (OB9)。
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS (OB10)。
本明細書中に記載されるように、抗-CD137ADCはヒト患者におけるガンまたは自己免疫疾患を処置するために、同種細胞療法と組合せて使用され得る。より具体的には、抗-CD137 ADCを用いて、同種細胞療法も受けているヒト対象においてCD137+細胞(例えば、CD137+ T細胞)を枯渇させることができる。患者CD137 ADCは内因性T細胞を標的とし、これらの細胞を殺して、被験体に投与された同種細胞療法(例えば、CARを発現する同種細胞)を被験体の免疫システムが攻撃しないようにする。このように、抗-CD137 ADCはレシピエント(recipient)における細胞療法の拒絶の予防または危険性を減少させるために、CAR療法と併用される。コンディショニング・レジメンとして抗-CD137 ADCを用いる1つの利点は、CD137を発現する活性化T細胞を欠乏のために特異的に標的化することができることである。
本発明は、CD137(CDw137、TNFRSF9、4-1BB、およびILAとも呼ばれる)に結合し得る抗体およびその抗原結合フラグメントが細胞治療を必要とする患者において細胞治療の拒絶の危険性を予防または低減するための治療薬剤として使用され得るという知見に部分的に基づいている。
MGNSCYNIVA TLLLVLNFER TRSLQDPCSN CPAGTFCDNN RNQICSPCPP
NSFSSAGGQR TCDICRQCKG VFRTRKECSS TSNAECDCTP GFHCLGAGCS
MCEQDCKQGQ ELTKKGCKDC CFGTFNDQKR GICRPWTNCS LDGKSVLVNG
TKERDVVCGP SPADLSPGAS SVTPPAPARE PGHSPQIISF FLALTSTALL
FLLFFLTLRF SVVKRGRKKL LYIFKQPFMR PVQTTQEEDG CSCRFPEEEE
GGCEL(GenBank NoAAX42660.1;配列番号(SEQ ID NO): 1)
GPSYGNTYYGVSSKNTYGVSSKYGNTKGPSYVSSSLYGFPVTKVSSSLVGPSVTVTCVTCVVTCHEVKNWVVVEGVTKNAKTKPREEQYNSTVLTVLHQDWLNKVSKYCKVSNKALPAEPISKAKAKAKAKAKAKAKA PRQVSLTKYPSDIAVENGQPENYNKTTPVLDSDGSFFLYSKLTKSRWQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSPGK(配列番号(SEQ ID NO): 11)
LSSASTQLLYTGTQYLLYTGTQYKTGSTVAFCYTQFCYTLPYTKGGTKGTKVARTAPVPSFPSFPSFPSDEQLKSGTASVLLNFYPREADVQWKNALQNSQNSGNSQESVTESQDSKDSTYSSTLSSTLSKADYEKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号(SEQ ID NO): 12)
GPSYGNTYYGVSSKNTYGVSSKYGNTKGPSYVSSSLYGFPVTKVSSSLVGPSVTVTCVTCVVTCHEVKNWVVVEGVTKNAKTKPREEQYNSTVLTVLHQDWLNKVSKYCKVSNKALPAEPISKAKAKAKAKAKAKAKA PRQVSLTKYPSDIAVENGQPENYNKTPVLDSDGSFFLYSKLTKVDSRWQGNVFSCSVHEALHNHYTQKSLSPGK(ch-BK2重鎖;配列番号(SEQ ID NO): 11)
LSSASTQLTIGQTYLLYTGQYTQPDTVATLLETVAFCYTQFCYTQGFCYTLYTKGGGGTKVARTAPVPSFPSFPSFPIQSVFPSDEQLKSGTASVLLNFYPREAKVQWKNALQNSQNSGNSQESQESVTESQDSKDSTYTSSTLSTLSKADYEKVYACEVTHQGLSSPVTSFNRGEC(ch-BK2軽鎖;配列番号(SEQ ID NO): 12)
CD137に結合し得る抗体、抗体フラグメントのライブラリのハイスループットスクリーニングのための方法は例えば、同種細胞治療の拒絶を処置剤予防するために有益である成熟因子を同定および親和性するために使用され得る。このような方法には、とりわけ、ファージディスプレイ、細菌ディスプレイ、イーストディスプレイ、哺乳動物細胞ディスプレイ、リボソームディスプレイ、mRNAディスプレイ、およびcDNAディスプレイなどの、当技術分野で公知のインビトロディスプレイ技術が含まれる。生物学的に関連する分子に結合する抗体または抗原結合フラグメントを単離するためのファージディスプレイの使用は例えば、Feliciら、Biotechnolにおいて概説されている。Annual Rev。1:149-183、1995; Katz、Annual Rev. Biophys. Biomol. 構造。26:27-45, 1997; 1997;およびHoogenboomら、Immunotechnology 4:1-20、1998、これらの各々の開示は、インビトロディスプレイ技術に関連するので、参照により本明細書に組み込まれる。ランダム化コンビナトリアル・ペプチド・ライブラリはKay、Perspectに記載されるように、細胞表面抗原に結合するポリペプチドを選択するために構築された。創薬デス。2:251-268, 1995年およびKayら、Mol. ダイバー。1:139-140, 1996, 1996、これらの各々の開示は、抗原結合分子の発見に関連するので、参照により本明細書に組み込まれる。タンパク質(例えば、多量体タンパク質)は機能的分子として首尾よくファージディスプレイされている(例えば、EP 0349578; EP 4527839;およびEP 0589877、ならびにChiswellおよびMcCafferty、Trends Biotechnolを参照のこと)。10:80-84 1992, 1992、これらの各々の開示は、抗原結合分子の発見のためのインビトロディスプレイ技術の使用に関するので、参照により本明細書に組み込まれる。さらに、機能的抗体フラグメント(例えば、高速原子衝撃およびscFvフラグメント)はインビトロディスプレイフォーマットにおいて発現されている(例えば、McCaffertyら、Nature 348:552554、1990; Barbasら、Procを参照のこと)。Natl. Acad. Sci. USA 88:7978-7982、1991;およびClacksonら、Nature 352:624-628、1991(これらの各々の開示は、抗原結合分子の発見のためのインビトロディスプレイプラットフォームに関連するので、本明細書中に参考として援用される)。ヒト抗-CD137抗体は例えば、HuMAb-マウス(R)またはXenoMouseTMにおいて生成することもできる。これらの技術はとりわけ、CD137に結合し、次いで、患者における造血細胞を枯渇させるために使用され得る、抗体または抗体フラグメントの親和性を同定他改善するために使用され得る。
種々の細胞毒素を、本明細書中に記載される併用療法における使用のために、リンカーを介して抗-CD137抗体に結合体化し得る。特に、抗-CD137ADCは細胞傷害性部分(または細胞毒素)に結合された(すなわち、リンカーによって共有結合された)抗体(またはその抗原結合フラグメント)を含む。本明細書中で使用される場合、用語「細胞傷害性」、「細胞傷害性性部分」および「医薬品」は、互換的に使用される。様々な実施形態において、細胞毒性部分は共役中で結合される場合、減少した細胞毒性を示すか、または細胞毒性を示さないが、リンカーからの切断後に細胞毒性を再開する。様々な実施形態において、細胞毒性部分は、リンカーからの切断なしに細胞毒性を維持する。いくつかの実施形態に、細胞傷害性分子は抗体またはそのフラグメントの細胞内取り込み後に、細胞毒素がその細胞内標的に接近し、例えば、T細胞死を媒介することができるように、本明細書に開示されるような細胞内在化抗体またはその抗原結合フラグメントに結合される。
Ab-(Z-L-D)n(I)。
いくつかの実施形態に、RNAポリメラーゼ阻害剤はアマトキシンまたはその誘導体である。いくつかの実施形態に、本明細書に開示される抗体-薬物結合体の細胞毒素は、α-アマニチン、βアマニチン、γアマニチン、εアマニチン、アマニン、アマニンアミド, アマヌリン,アマヌリン酸,プロアマヌリンまたはその誘導体などのアマトキシンまたはその誘導体である。種々の天然に存在するアマトキシンの構造は式IIおよび付随する表1によって表され、そして例えば、Zanottiら、Int.に開示される。J. ペプチドタンパク質Res.30、1987、450-459.
R1はH、OH、ORA、またはORC;
R2はH、OH、ORB、またはORC;
RA およびRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3はH、RC、またはRD;
R4、R5, R6、およびR7 はそれぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R8はOH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRC RD;
R9はH、OH、ORC、またはORD;
Qは-S-、-S(O)-、または-SO2 -;
RCは-L-Z'または-L-Z-Abであり、ここでLは任意に置換されたC 1 -C 6アーキテクト、任意に置換されたC 1 -C 6ヘテロアルケニール、任意に置換されたC 2 -C 6アルケニル、任意に置換されたC 2 -C 6アルキニル、任意に置換されたC 2 -C 6ヘテロアルキニール、任意に置換されたシクロアルキネル、任意に置換されたアリールであるか、または-(CH 2)m O)C 2 -C 6-を含む。ここで、mおよびnはそれぞれ1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から個別に選択される。またはそれらの組合せである。Z'が反応性部分であり、Z'はAb上の機能的基とZ'の結合反応から生じる化学的な部分構造である
RDは、C 1 -C 6アルキル、C 1 -C 6ヘテロアルキル、C 2 -C 6アルケニル、C 2 -C 6ヘテロアルケニル、C 2 -C 6アルキニル、C 2 -C 6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C 1 -C 6ヘテロアルキル、C 2 -C 6アルケニル、C 2 -C 6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 -C 6、またはヘテロアリールがアルキル、C 1 -C 6、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノカルボニル、アミノカルボニル、C 2 -C 6アルキニル、C 2 -C 6、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、C 1 -C 6、C 1 -C 6、ヒドロキシル、アルコキシ、C 2 -C 6アルケニル、C 2 -C 6、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアルキル、C 2 -C 6アルケニル、C 2 -C 6、ヘテロアルキニル、C 2 -C 6アルキニル、C 2 -C 6、ヘテロアルキニル、C 1 -C 6、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル。
ここで:
R1はH、OH、ORA、またはORC;
R2はH、OH、ORB、またはORC;
RA およびRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3はH、RC、またはRD;
R4、R5, R6、およびR7 はそれぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R8はOH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRC RD;
R9はH、OH、ORC、またはORD;
Qは-S-、-S(O)-、または-SO2 -
RCは-L-Z'または-L-Z-Abであり、ここで、Lはリンカー、任意選択で置換されたC 1 -C 6の、置換されたC 1 -C 6のヘテロアルキ、任意選択で置換されたC 2 -C 6アルケニルのヘテロアルケニール、任意選択で置換されたC 2 -C 6アルキニル、置換されたC 2 -C 6のヘテロアルキニール、任意選択で置換されたシクロアルキ、任意選択で置換されたアリール、またはジペプチドを含む)m O)C 2 -C 6-であり、ここで、mおよびnはそれぞれ1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から個別に選択される。またはそれらの組合せである。Z'が反応性部分であり、Z'はAb上の機能的基とZ'の結合反応から生じる化学的な部分構造である
RDは、C 1 -C 6アルキル、C 1 -C 6ヘテロアルキル、C 2 -C 6アルケニル、C 2 -C 6ヘテロアルケニル、C 2 -C 6アルキニル、C 2 -C 6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C 1 -C 6ヘテロアルキル、C 2 -C 6アルケニル、C 2 -C 6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 -C 6、またはヘテロアリールがアルキル、C 1 -C 6、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノカルボニル、アミノカルボニル、C 2 -C 6アルキニル、C 2 -C 6、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、C 1 -C 6、C 1 -C 6、ヒドロキシル、アルコキシ、C 2 -C 6アルケニル、C 2 -C 6、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアルキル、C 2 -C 6アルケニル、C 2 -C 6、ヘテロアルキニル、C 2 -C 6アルキニル、C 2 -C 6、ヘテロアルキニル、C 1 -C 6、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル。
REおよびRE’は、それぞれ独立にH、C1 -C6アルキレン-RC、C2 -C6アルキニーレン、ヘテロアルキニーレン-RC、C2 -C6アルキニーレン、ヘテロアルキニーレン-RCアルキニーレン、ヘテロアルキニレン、アルキニレン-RC、シクロアルキレン-RC、C1 -C6、アルキニール、アルキニール、シクロ式-RC、C1 -C6がアルキニール、アルキニール、シクロ式、アルキニール、ヘテロアルキリール、アルキニール、アルキニール、アノニュ、アサイロ、アシーラミノ、アルキノ、アルカムネート、アリール、スルフィニール、アルキノル、ハロージュンからなる群から独立して選択される1から5の代替物で置換される。Cyxy、trihalomethyl、cyano、hydro、mercapto、and nitro.
R1はH、OH、ORA、またはORC;
R2はH、OH、ORB、またはORC;
RA とRBが存在する場合、それらがバインドされているアトムと一緒に結合して形成される:
R1はH、OH、ORA、またはORC;
R2はH、OH、ORB、またはORC;
RAとRBが存在する場合、それらがバインドされているアトムと一緒に結合して形成される:
R3がHまたはRC;
R4とR5はそれぞれ個別にH、OH、ORC、RC、またはORD;
R6とR7はそれぞれH;
R8はOH、NH2、ORC、またはNHRC;
R9はHまたはOHである
ここで、RCおよびRDは上記で定義された通りである。
R1はH、OH、またはORA;
R2はH、OH、またはORB;
RA とRBが存在する場合、それらがバインドされているアトムと一緒に結合して形成される:
R3、R4、R6、およびR7はそれぞれH;
R5がORC;
R8がOHまたはNH2;
R9がHまたはOH;
Qは-S-、-S(O)-、または-SO2 -; および
ここで、RC およびRDは上記で定義された通りである。このようなアマトキシン共役は例えば、米国特許出願公開第2016/0002298号に記載されており、その開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
R1とR2 はそれぞれ独立してHまたはOHである;
R3がRC;
R4、R6、およびR7はそれぞれH;
R5は、H、OH、またはOC1 -C6のバイトである;
R8がOHまたはNH2;
R9がHまたはOH;
Qは-S-、-S(O)-、または-SO2 -; および
ここで、RC およびRDは上記で定義された通りである。このようなアマトキシンリンカー共役は例えば、米国特許出願公開第2014/0294865号に記載されており、その開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
R1とR2はそれぞれ独立してHまたはOHである;
R3、R6、およびR7はそれぞれH;
R4とR5はそれぞれ個別にH、OH、ORC、またはRC;
R8がOHまたはNH2;
R9がHまたはOH;
Qは-S-、-S(O)-、または-SO2 -; および
ここで、RCおよびRDは上記で定義された通りである。このようなアマトキシンリンカー共役は例えば、米国特許出願公開第2015/0218220号に記載されており、その開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
R1とR2はそれぞれ独立してHまたはOHである;
R3、R6、およびR7はそれぞれH;
R4とR5はそれぞれ独立してHまたはOHである;
R8はOH、NH2、ORC、またはNHRC;
R9がHまたはOH;
Qは-S-、-S(O)-、または-SO2 -; および
ここで、RCおよびRDは上記で定義された通りである。このようなアマトキシン共役は例えば、米国特許番号に記載されている。9,233,173 および9,399,681は、各開示を参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
R1はH、OH、ORA、またはORC;
R2はH、OH、ORB、またはORC;
RA およびRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3はH、RC、またはRD;
R4、R5、R6、およびR7 はそれぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R8はOH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRC RD;
R9はH、OH、ORC、またはORD;
Qは-S-、-S(O)-、または-SO2 -;
RCは-L-Z'または-L-Z-Abであり、式中、Lはリンカー、置換されていてもよいC 1 -C 6アルキル、置換されていてもよいC 1 -C 6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC 2 -C 6アルケニル、置換されていてもよいC 2 -C 6ヘテロアルケニル、置換されていてもよいC 2 -C 6アルキニル、置換されていてもよいC 2 -C 6ヘテロアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ペプチド、ジペプチド、-(C=O)-、-((CH 2)mO) n(CH 2)m-であり、ここで、mおよびnはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選択され;またはそれらの組合せであり;Z'は反応性部分であり、Z'はAb上の官能基とのカップリン
RDは、C 1 -C 6アルキル、C 1 -C 6ヘテロアルキル、C 2 -C 6アルケニル、C 2 -C 6ヘテロアルケニル、C 2 -C 6アルキニル、C 2 -C 6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C 1 -C 6ヘテロアルキル、C 2 -C 6アルケニル、C 2 -C 6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 -C 6、またはヘテロアリールがアルキル、C 1 -C 6、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノカルボニル、アミノカルボニル、C 2 -C 6アルキニル、C 2 -C 6、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、C 1 -C 6、C 1 -C 6、ヒドロキシル、アルコキシ、C 2 -C 6アルケニル、C 2 -C 6、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアルキル、C 2 -C 6アルケニル、C 2 -C 6、ヘテロアルキニル、C 2 -C 6アルキニル、C 2 -C 6、ヘテロアルキニル、C 1 -C 6、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル。
REおよびRE’は、それぞれ独立にH、C1 -C6アルキレン-RC、C2 -C6アルキニーレン、ヘテロアルキニーレン-RC、C2 -C6アルキニーレン、ヘテロアルキニーレン-RCアルキニーレン、シクロ-RC、C1 -C6アルキニーレン、ヘテロアルキニーレン、-RCシクロアルキレン、アルキニールC1 -C6、またはヘテロアリーレンの-RC、C1 -C6がアルキニール、アルキニール、シクロ式、アルキニール、アルキニール、ヘテロアルキリール、アルキニール、ヘテロアルキリール、アルキニール、アルキニール、アノニュ、アシル、アシル、アシーラミノ、アルキノ、アルカムネート、アルフィニール、アルキノニルからなる群から独立して選択される1~5個の代替物で置換される。Cyxy、trihalomethyl、cyano、hydro、mercapto、and nitro.
R1はH、OH、ORA、またはORC;
R2はH、OH、ORB、またはORC;
RA およびRBは、存在する場合にはそれらが結合している酸素原子と一緒になって、次式の5員ヘテロシクロアルキルを形成する:
R1はH、OH、ORA、またはORC;
R2はH、OH、ORB、またはORC;
RA およびRBは、存在する場合にはそれらが結合している酸素原子と一緒になって、次式の5員ヘテロシクロアルキル基を形成する:
R3がHまたはRC;
R4とR5はそれぞれ個別にH、OH、ORC、RC、またはORD;
R6とR7はそれぞれH;
R8はOH、NH2、ORC、またはNHRC;
R9はHまたはOHである
ここで、RCおよびRDは上記で定義された通りである。
R1はH、OH、またはORA;
R2はH、OH、またはORB;
RA およびRBは、存在する場合にはそれらが結合している酸素原子と一緒になって、次式の5員ヘテロシクロアルキル基を形成する:
R3、R4、R6、およびR7はそれぞれH;
R5がORC;
R8がOHまたはNH2;
R9がHまたはOH;
Qは-S-、-S(O)-、または-SO2 -; および
ここで、RCおよびRDは上記で定義された通りである。このようなアマトキシンリンカー共役は例えば、米国特許出願公開第2016/0002298号に記載されており、その開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
R1とR2 はそれぞれ独立してHまたはOHである;
R3がRC;
R4、R6、およびR7はそれぞれH;
R5は、H、OH、またはOC1 -C6のバイトである;
R8がOHまたはNH2;
R9がHまたはOH;
Qは-S-、-S(O)-、または-SO2 -; および
ここで、RCおよびRDは上記で定義された通りである。このようなアマトキシン共役は例えば、米国特許出願公開第2014/0294865号に記載されており、その開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
R1とR2はそれぞれ独立してHまたはOHである;
R3、R6、およびR7はそれぞれH;
R4とR5はそれぞれ個別にH、OH、ORC、またはRC;
R8がOHまたはNH2;
R9がHまたはOH;
Qは-S-、-S(O)-、または-SO2 -; および
ここで、RC およびRDは上記で定義された通りである。このようなアマトキシンリンカー共役は例えば、米国特許出願公開第2015/0218220号に記載されており、その開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
R1とR2はそれぞれ独立してHまたはOHである;
R3、R6、およびR7はそれぞれH;
R4とR5はそれぞれ独立してHまたはOHである;
R8はOH、NH2、ORC、またはNHRC;
R9がHまたはOH;
Qは-S-、-S(O)-、または-SO2 -; および
ここで、RCおよびRDは上記で定義された通りである。このようなアマトキシンリンカー共役は例えば、米国特許番号に記載されている。9,233,173 および9,399,681は、各開示を参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書中に記載される抗-CD137抗体およびその抗原結合フラグメントは、アウリスタチンである細胞毒素に結合体化され得る(米国特許第5,635,483号;第5,780,588号)。アウリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解、および核と細胞の分裂を妨害する抗有糸分裂剤である(Woykeら(2001)抗菌薬)。薬剤と化学療法。45(12):3580-3584)そして、抗癌(米国特許第5,663,149号)および抗真菌活性(Pettitら(1998)Antimicrob)を有する。薬剤Chemother. 42:2961-2965). (米国特許第5,635,483号;第5,780,588号)。アウリスタチン医薬品部分は、ペプチド医薬品部分のN(アミノ)末端またはC(カルボキシル)末端を介して抗体に結合され得る(国際公開第02/088172号パンフレット)。
本明細書中に記載される抗体およびその抗原結合フラグメントは、微小管結合剤である細胞毒素に結合され得る。いくつかの実施形態に、微小管結合剤は、メイタンシン、メイタンシノイドまたはメイタンシノイドアナログである。メイタンシノイドは有糸分裂抑制因子であり、微小管と結合し、チューブリンの重合を阻害することによって作用する。メイタンシンは最初に、東アフリカ低木Maytenus serrataから単離された(米国特許第3,896,111号)。続いて、一定の微生物(例えば、メイタンシノールおよびC-3メイタンシノールエステル)もまた、メイタンシノイドを産生することが発見された(米国特許第4,151,042号)。合成メイタンシノールならびにその誘導体および類似体は例えば、米国特許に開示されている。番号。4,137,230; 4,248,870; 4,248,870; 4,256,746; 4,260,748; 4,256,744,608; 4,265,814,267; 4,307,016; 4,308,268; 4,308,269; 4,308,269; 4,309,428; 4,313,946; 4,315,929; 4,317,821; 4,322,348; 4,331,598; 4,361,650; 4,364,866; 4,424。メイタンシノイド薬物部分は(i)発酵または化学修飾、発酵産物の誘導体化によって調製するために比較的アクセス可能であり、(ii)非ジスルフィドリンカーによる抗体への結合に適した官能基による誘導体化に従い、(iii)血漿中で安定であり、そして(iv)種々の腫瘍細胞株に対して効果的であるため、抗体薬物コンジュゲートにおいて魅力的な薬物部分である。
他の実施形態では、本明細書に記載の抗体およびその抗原結合フラグメントがアントラサイクリン分子である細胞毒素に結合させることができる。アントラサイクリンは、細胞傷害活性を示す抗生物質化合物である。研究はアントラサイクリンが1)細胞のDNAへの薬物分子のインターカレーション、それによってDNA依存性核酸合成を阻害すること;2)次いで細胞性高分子と反応して細胞に損傷を引き起こすフリーラジカルの薬物による製造、または3)薬物分子と細胞膜との相互作用[例えば、CPetersonら、「Transport And Storage OfアントラサイクリンIn ExperimentalシステムAnd Human白血病」(アントラサイクリンAntibiotics In Cancer Therapy; N.RBachur、「free Radical damage」、同97~102頁を参照のこと]を含む、多くの様々な機構によって細胞を死滅させるように作用し得ることを示した。その細胞傷害性電位アントラサイクリンがアントラサイクリンにおける白血病、乳癌、肺癌、卵巣がん(carcinoma)、卵巣腺がん(carcinoma)および肉腫[例えば、P.HWiernik、アントラサイクリン:現状と新たな展開p 11を参照]などの多数がん(carcinoma)の治療に使用されている。よく用いられるアントラサイクリンには、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびダウノマイシンがある。
他の実施形態において、本明細書に記載される抗-CD137抗体またはその抗原結合フラグメントは、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)である細胞毒素またはPBDを含む細胞毒素に結合され得る。PBDは、特定の放線菌によって産生され得、配列選択的DNAアルキル化化合物であることが示されている。PBD細胞毒素にはアントラマイシン、二量体PBD、および例えば、Hartley、JA(2011)The development ofピロロベンゾジアゼピンas antitumour agents.に開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。Expert Opin Inv Drug、20(6)、733-744 and Antonow D、Thurston DE(2011)Synthesis of DNA-interactive pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines(PBD). Chem Rev 111: 2815-2864.
ここで、波線は、本明細書に記載されるようなADCのリンカーへの共有結合点を示す。このPBDに基づくADCは例えば、Sutherlandら、Blood 2013 122:1455-1463(これは、その全体が参照により本明細書中に援用される)に開示される。
他の実施形態において、本明細書に記載される抗体およびその抗原結合フラグメントはエネジイン抗腫瘍抗生物質(例えば、カリケアマイシン、オゾガミシン)である細胞毒素に結合され得る。カリケアマイシンファミリーの抗生物質は、ピコモル未満の濃度で二本鎖DNA破壊を生じることができる。使用に適したカリケアマイシンの例は例えば、米国特許に開示されている。米国特許第4,671,958号。米国特許第4,970,198号。米国特許第5,053,394号。No.5,037,651;および米国特許。No.5,079,233は、その全体が本明細書に組み込まれる。
他の実施形態では、本明細書に記載される抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書において上記で開示される細胞毒素以外の細胞毒素に、またはそれに加えて、結合体化され得る。本明細書に記載される組成物および方法での使用に適した追加のサイトトキシンは限定されるものではないが、5-エチニルウラシル、アビラテロン、アドゼレシン、アルデスレタミン、アムスチン、アミドックス、アミノレブリン酸、アムサクリン、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタレリクス、抗背側形成タンパク質-1、抗アンドロゲン、前立腺癌、アンチネオプラストン、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス調節剤、アプリン酸、アスウラクリン、アタメスタン、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アザセトロン、アザチロシン、バカチンIII誘導体を含む バラノール、BCR/ABL拮抗薬、ベンゾクロリン、βラクタム誘導体、ベタクラミンB、ベツリン酸、ビカルタミド、ビサントレミン、ビスナフィド、ビゼレシンA、ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ブロピリミン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンC、カンプトテシン誘導体(例えば、10-ヒドロキシカンプトテシン)、カペシタビン、カルボキサミドアミノトリアゾール、 カルボキシアミドトリアゾール、カルゼレシン、カセリン、クロロリクス、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シスポルフィリン、クロトリマゾール、クロトリマゾールA、コルブレタスタチンA4、コンブレタスタチンアナログ、コナゲニン、クリプトフィシン816、クリプトフィシンA誘導体、クラシンA、シクロペンタントラキノン、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンB、2'デオキシコホルマイシン(DCF)、デスロレリン、デクスファミド、デクスラゾキサン、デクスラパミル ジアジクオン、ジデムニンB、ジヒドロノルスペルミン、ジヒドロキサシチジン、ジヒドロキサシチジン、ドロキソサノール、ドロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンSA、エブセレン、エコムスチン、エドレクロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エポチロン、エプリステリド、エトポシド、エトポシド4'-リン酸(エトポフオスともいう)、エキセメスタン、ファザラビン、フェンレチニド、フィラステリド、フラボピリドール、フラゼラスチン、フルダラビン、フルオロダウニシン、 フェニメク、ギャドリニウムテキサフィリン、ギロシタビン、ガロシタビン、ゲムシタビン、グルタチオン阻害薬、ヘプスルファン、ホモハリンギシン、イドキシフェン、イロマスタット、イミダゾクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、ヨードキソルビシン、イリノテカン、イリノグラジン、イソベンガゾール、ジャスファリドF、ラメラリン-Nトリアセテート、レナマイシン、レノグラスチム、レプトルスタチン、レトロゾール、脂溶性白金化合物、リスソクリナミド7、ロバプラチン メトレキソール、ロニダミン、ロキサントロン、ロキソリビン、ロキソトリビン、マソプロテイナーゼ阻害薬、マソプロテイナーゼ、メノガリン、メテロシナーゼ、メチオニナーゼ、MIF阻害薬、イフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミトガゾン、ミトキサントロン、ミトキサントロン、モファロテン、ミリアポロンB、N-アセチルジナリン、ナフェルスティプ、ナフテルピン、ナルグラスチム、ネモルビシン、ニルタミド、ニトルリン、オクトレオチド、イセノン 、オナプリストン、オキサリプラチン、オキサロマイシン、パルミトキシン、パミドロン酸、パルミトリオール、パゼリン、ペグアスパラガーゼ、パゼリプチン、ポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルフルブロン、フェナジノマイシン、ピシバニール、ピラルビシン、ポドフィロトキシン、ポルフィロマイシン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、ラルチトレキセド、リゾキシン、ロヒツカイン、ルビギノンB1、ルフィン、サルコフィトールA、サルガモスチム、ソブゾキサン、スパルフォシンD、スピロムスチン ピスチアミド、スルフィノシン、テモゾロミド、テニポシド、タリブラスチン、チオコラザミン、トポテカン、トプセンチン、トリシリビン、トリメトレキサート、ビノレルビン、ビンキサルチン、ボロゾール、ゼニプラチン、およびジラスコルブ。
本明細書で使用される「リンカー」という語は抗-CD137抗体またはそのフラグメント(Ab)を薬物部分(D)に共有結合する共有結合または原子鎖を含む二価化学的な部分構造を手段して、式Iの抗体-薬物結合体(ADC)を形成する。好適なリンカーは2つの反応性末端を有し、一方は抗体への結合のためであり、他方は細胞毒素への結合のためである。リンカーの抗体共役反応性末端(反応性部分、Z')は典型的には抗体上のシステインチオールまたはリジンアミン基を介して抗体に共役することができる部位であり、従って、典型的には二重結合(マレイミドにおけるよう)のようなチオール反応性基、またはクロロ、ブロモ、ヨード、もしくはR-スルファニル基のような脱離基、またはカルボキシル基のようなアミン反応性基であり;一方、リンカーの細胞毒素共役反応性末端は典型的には細胞毒素に共役することができる部位である。リンカー-細胞毒共役の非限定的な例としては、例えば、細胞毒素上の基本アミンまたはカルボキシル基とのアミド共役の形成、それぞれリンカー上のカルボキシルまたは基本アミン基による形成、または例えばリンカー上の脱離基による細胞毒素上のOH基のアルキル化によるエーテルなどの形成が挙げられる。いくつかの実施形態に、細胞毒素-リンカー結合は細胞毒素上の基本アミンまたはカルボキシル基とのアミド結合の形成によるものであり、したがって、リンカー上の反応性置換基は、それぞれカルボキシルまたは基本アミン基である。「リンカー」という語が共役成形で本リンカーを記載する際に使用される場合、反応性末端の一方または両方はリンカーおよび/または細胞毒素間、ならびにリンカーおよび/またはその抗体もしくは抗原結合フラグメント間の結合の生成のために、存在しない(例えば、化学的な部分構造Zに変換された反応性部分Z')か、または不完全である(例えば、カルボン酸のカルボニル基のみ)。このような共役反応は、本明細書中以下にさらに記載される。
式中、aは0または1である
R10は水素、C 1 -C 24アルキル基、C 3 -C 24シクロアルキル基、C 1 -C 24(ヘテロ)アリール基、C 1 -C 24アルキル(ヘテロ)アリール基およびC 1 -C 24(ヘテロ)アリールアルキル基、C 1 -C 24アルキル基、C 2 -C 24(ヘテロ)アリール基、C 3 -C 24アルキル(ヘテロ)アリール基およびC 3 -C 24(ヘテロ)アリールアルキル基からなる群から選択され、これらの各々はO、SおよびNR 11 R 12から選択される1つまたは複数のヘテロ原子によって置換および/または任意に中断されてもよく、ここで、R 11およびR 12は水素およびC 3 -C 24アルキル基からなる群から独立して選択され;またはサイトトキシンであり、ここで、サイトトキシンはスペーサ部分を介してNに任意に連結される。このような基を含むリンカーは例えば、米国特許第9,636,421号および米国特許出願公開第2017/0298145号に記載されており、これらの開示は、細胞毒素および抗体またはそれらの抗原結合フラグメントへの共有結合に適したリンカーに関連するため、その全体が本明細書中に参考として援用される。
ここで、nは1~10であり、波線は、追加のリンカー成分、化学的な部分構造Z、またはアマトキシンへの付着点を示す。本明細書中に記載される方法および組成物において使用され得る他のリンカーは米国特許出願公開第2019/0144504号に記載され、これは本明細書中に参考として援用される。
ここで、波線は、細胞毒素および反応性部分Z'への付着点を示す。別の具体的な実施形態では、リンカーが構造によって表されるPAB-Cit-Val-プロピオニルを含む
ここで、波線は、細胞毒素および反応性部分Z'への付着点を示す。このようなPAB-ジペプチド-プロピオニルリンカーは例えば、国際公開第2017/149077号パンフレットに開示されており、これは、その全体が本明細書中に参考として援用される。さらに、WO2017/149077に開示された細胞毒素は、参照により本明細書に組み込まれる。
[表2]
式中、Sは、抗-CD-137抗体のような、抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基を表す硫黄原子である。
ここで、波線は細胞毒素上の置換基(例えば、アマトキシン)への結合点を示す。このリンカー反応性置換基L-Z'は代わりに、N-β-マレイミドプロピオニル-Val-Ala-パラ-アミノベンジル(BMP-Val-Ala-PAB)と呼ばれてもよい。
ここで、波線は細胞毒素上の置換基(例えば、アマトキシン)への結合点を示す。このリンカー反応性置換基L-Z'は、N-ベータマレイミドプロピル-Val-Cit-para-アミノベンジル(BMP-Val-Cit-PAB)とも呼ばれる。
本明細書中に開示される式IのADCにおいて、抗-CD137抗体またはその抗原結合フラグメントは本明細書中に開示されるリンカーLおよび化学的な部分構造Zを介して、1つ以上の細胞傷害性薬剤部分(D)(例えば、1抗体あたり約1~約20個の薬剤部分)に結合体化される。本発明のADCは、(1)抗体またはその抗原結合フラグメントの反応性置換基と二価リンカー試薬との反応、それに続く薬剤部分Dとの反応;または(2)薬剤部分の反応性置換基と二価リンカー試薬との反応、それに続くD-L-Z'の形成、それに続く本明細書中に記載されるような抗体またはその抗原結合フラグメントの反応性置換基との反応を含む、当業者に公知の有機化学反応、条件および試薬を使用するいくつかの経路によって調製され得る。ADCを調製するためのさらなる方法は、本明細書中に記載される。
あるいは、抗体および細胞傷害剤を含む融合タンパク質が例えば、組換え技術またはペプチドシンセシスによって作製され得る。DNAの長さは、結合体の2つの部分をコードするそれぞれの領域を、互いに隣接するか、または結合体の所望の特性を破壊しないリンカーペプチドをコードする領域によって分離されてもよい。
インビトロT細胞死滅アッセイを用いる抗-CD137‐アマニチン抗体薬物コンジュゲート(ADC)のインビトロ解析
Xeno-GvHDマウスを用いたGvHD防止の解析
hNSG‐SGM3マウス模型における生着率と定常状態T細胞減少の決定
マウスモデルにおける同種CAR-T細胞の投与
同種細胞療法の拒否反応を防止するための抗-CD137のヒトへの投与
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各独立した刊行物または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されたかのように、同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2018年7月23日に出願された米国仮特許出願第62/702292号に対し、35 U.S.C. §119(e)に基づく優先権の利益を主張する。上記出願の内容は、参照により本明細書に取り込まれる。
本発明は、ヒト対象において、同種異系細胞療法(キメラ抗原レセプター(chimeric antigen receptor)(CAR)細胞療法)が拒絶されることを、前記細胞療法の拒絶を媒介することを担う、宿主の免疫システムの細胞が発現する抗原に結合する抗体-薬物コンジュゲート(antibody-drug conjugate (ADC))を投与することによって、治療する又は予防するための方法を提供する。
ここで、R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合する酸素原子と一緒になって、任意選択的に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、RC、又はRDである;
R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、又はRDである;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、又はNRCRDである;
R9は、H、OH、ORC、又はORDである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;
RCは-L-Zである;
RDは、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、又は任意選択的に置換されたヘテロアリールである;
Lは、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、である;若しくはジペプチドを含む;若しくは-((CH2)mO)n(CH2)m-を含む、ここで、m及びnは、それぞれ独立して、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 及び 10から選択される;又は、それらの組み合わせである;並びに、
Zは、L上に存在する反応性置換基と、抗-CD137抗体、又はその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的な部分構造である。
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合する酸素原子と一緒になって、任意選択的に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、RC、又はRDである;
R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、又はRDである;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、又はNRCRDである;
R9は、H、OH、ORC、又はORDである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;
RCは-L-Zである;
RDは、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、又は任意選択的に置換されたヘテロアリールである;
Lはリンカーである;並びに、
Zは、L上に存在する反応性置換基と、抗-CD137抗体、又はその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的な部分構造である。
ここで、Sは、CD5に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基を表す硫黄原子である(例えば、システイン残基の-SH基に由来する)。
ヒト対象における移植された同種異系細胞の拒絶を治療する、又は予防する(即ち、宿主対移植片(host versus graft (HvG))疾患を治療する、又は予防する)方法を、本明細書に開示する。本明細書中に開示される方法は、抗-CD137抗体薬物コンジュゲート(ADC)(これは、内因性のCD137+免疫細胞(例えば、活性化T細胞)に結合する)、及び同種異系細胞療法の両方を投与することを含む。同種異系細胞移植を受けているヒトに抗-CD137 ADCを投与することにより、内因性のCD137+ T細胞を減少させ、同種異系細胞療法に対する内因性細胞による反応のリスクを減少させる。抗-CD137 ADC及びCARを発現する同種異系細胞の併用によって、レシピエント(recipient)患者における同種異系細胞の受容が提供されるので、及びCAR発現細胞の効果を無くすことがある宿主対移植片(HvG)反応のリスクが減少するので、本明細書に開示する方法を、同種異系キメラ抗原レセプター(chimeric antigen receptor)(CAR)療法と併用して使用することがある。
本明細書中で使用される場合、用語「約」は、記載される値より5%高い値又は低い値をいう。
免疫能が正常な宿主では、移植した同種異系細胞はしばしば素早く拒絶される。このような拒絶は一般に、宿主対移植片(HvG)拒絶と呼ばれる。同種異系細胞療法の1つの課題は、ヒト・レシピエント(recipient)が同種異系細胞を受容する手段を同定することである。このような同種異系細胞の受容はその治療の有効性に影響を及ぼし、また、前記患者に有害な副作用をもたらす可能性がある。
。
本発明は、抗-CD137免疫抑制ADCと併用して同種異系細胞療法(例えば、同種異系CAR細胞療法)を使用して、治療に必要な同種異系細胞が拒絶されることを治療する又は予防することを含む。本発明は、抗-CD137 ADCが、内因性CD137+免疫細胞(例えば、内因性のT細胞など)を除去することによるCAR発現細胞の受容を促進することによって、CAR療法のためのコンディショニング剤として役割を果たすことがある、という知見に少なくとも部分的に基づいているので、本発明は一般に、特定のCAR構築物(例えば、特定の抗原結合部位又は細胞内シグナリング・ドメイン)に限定されない。特定のCAR(例えば、CD19特異的なCAR)を本明細書中で想定し、及び本明細書中に開示する方法に含まれるが、限定することを意味しない。
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (配列番号(SEQ ID NO): 8)。
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL (配列番号(SEQ ID NO): 9)。
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS (配列番号(SEQ ID NO): 10)。
本明細書中に記載するように、抗-CD137 ADCを、同種異系細胞療法と併用して、ヒト患者におけるがん又は自己免疫疾患を治療する。より具体的には、抗-CD137 ADCを使用して、同種異系細胞療法も受けているヒト対象において、CD137+細胞(例えば、CD137+ T細胞)を減少させることができる。抗-CD137 ADCは、内因性T細胞をターゲットとし、これらの細胞を傷害することにより、前記患者の免疫系が、前記対象に投与した同種異系細胞(例えば、CARを発現する同種異系細胞)を攻撃しないようにする。このように、抗-CD137 ADCを、CAR療法と併用して、レシピエント(recipient)患者において、前記細胞療法が拒絶されるリスクを予防する、又は減少させる。コンディショニング・レジメンとして抗-CD137 ADCを使用することの1つの利点は、CD137を発現する活性化T細胞を特異的にターゲット化して減少させることである。
本発明は、CD137(CDw137、TNFRSF9、4-1BB、及びILAとも呼ばれる)に結合し得る抗体及びその抗原結合フラグメントが、細胞治療を必要とする患者において細胞治療が拒絶されるリスクを予防する又は減少させるための治療薬剤として使用され得るという発見に部分的に基づいている。
MGNSCYNIVA TLLLVLNFER TRSLQDPCSN CPAGTFCDNN RNQICSPCPP
NSFSSAGGQR TCDICRQCKG VFRTRKECSS TSNAECDCTP GFHCLGAGCS
MCEQDCKQGQ ELTKKGCKDC CFGTFNDQKR GICRPWTNCS LDGKSVLVNG
TKERDVVCGP SPADLSPGAS SVTPPAPARE PGHSPQIISF FLALTSTALL
FLLFFLTLRF SVVKRGRKKL LYIFKQPFMR PVQTTQEEDG CSCRFPEEEE
GGCEL (GenBank No. AAX42660.1; 配列番号(SEQ ID NO): 1)。
QVQLQQPGAELVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWINWVKQRPGQGLEWIGNIYPSDSYTNYNQKFKDKATLTVDKSSNTVYMQLNSPTSEDSAVYYCTRNGVEGYPHYYAMEYWGQGTSVTVSS
。
BBK2の軽鎖可変領域を、配列番号(SEQ ID NO):26に、以下として記載する
DIQMTQTTSALSASLGDRVTIGCRASQDLSNHLYWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTIRNLEQEDVATYFCQQGYTLPYTFGGGTKLEIK
。
抗-CD137抗体(抗-CD137 ADCを含む)は、配列番号(SEQ ID Nos): 22及び26に記載するような重鎖及び軽鎖可変領域アミノ酸配列を、それぞれ含むことがある。
CD137に結合可能な抗体又は抗体フラグメントのライブラリをハイスループット・スクリーニングするための方法を使用して、例えば、同種異系細胞療法が拒絶されることを治療する又は予防するのに有用な薬剤を、同定する、及び親和性成熟させる、ことがある。このような方法としては、当技術分野で公知のin vitroディスプレイ技術、例えば、とりわけ、ファージ・ディスプレイ、バクテリア・ディスプレイ、酵母ディスプレイ、哺乳動物細胞ディスプレイ、リボソーム・ディスプレイ、mRNAディスプレイ、及びcDNAディスプレイなど、が挙げられる。生物学的に関連する分子に結合する抗体、又は抗原結合フラグメントを単離するためにファージ・ディスプレイを使用することは、例えば、Felici et al., Biotechnol. Annual Rev. 1:149-183, 1995; Katz, Annual Rev. Biophys. Biomol. Struct. 26:27-45, 1997; 及び Hoogenboom et al., Immunotechnology 4:1-20, 1998、でレビューされてきている、これらの各々の開示は、in vitroディスプレイ技術に関連するものとして、本明細書に参照により取り込まれる。Kay, Perspect. Drug Discovery Des. 2:251-268, 1995 及び Kay et al., Mol. Divers. 1:139-140, 1996に記載されるように、ランダム化したコンビナトリアル・ペプチド・ライブラリを構築して、細胞表面抗原に結合するポリペプチドを選択することも行われてきている、これらの各々の開示は、抗原結合分子の発見に関連するものとして、本明細書に参照により取り込まれる。タンパク質類(例えば、多量体タンパク質類)を、機能的分子として、ファージ・ディスプレイすることが、うまくできてきている(例えば、EP 0349578; EP 4527839;及びEP 0589877、並びにChiswell and McCafferty, Trends Biotechnol. 10:80-84 1992を参照、これらの各々の開示は、抗原結合分子の発見のためのin vitroディスプレイ技術の使用に関するものとして、本明細書に参照により取り込まれる)。更に、機能的抗体フラグメント(例えば、Fab及びscFvフラグメント)を、in vitroディスプレイ・フォーマットで、発現させることも行われてきている(例えば、McCafferty et al., Nature 348:552- 554, 1990; Barbas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7978-7982, 1991; 及び Clackson et al., Nature 352:624-628, 1991を参照、これらの各々の開示は、抗原結合分子を発見するためのin vitroディスプレイ・プラットフォームに関連するものとして、本明細書に参照により取り込まれる)。ヒト抗-CD137抗体を、例えば、HuMAb-マウス登録商標又はXenoMouseTMにおいて生成することもできる。これらの技術はとりわけ、CD137に結合する、次いで、患者における造血細胞を減少させるために使用することがある、抗体又は抗体フラグメントの親和性を同定する及び改善するために使用することがある。
種々の細胞毒素を、本明細書中に記載する併用療法における使用のために、リンカーを介して抗-CD137抗体にコンジュゲートすることがある。特に、抗-CD137 ADCは、細胞毒性部分(又は細胞毒素)にコンジュゲートした(即ち、リンカーによって共有結合した)抗体(又はその抗原結合フラグメント)を含む。本明細書中で使用する場合、用語「細胞毒素」、「細胞毒性部分」及び「薬物」を、互換的に使用する。様々な実施形態では、前記細胞毒性部分は、コンジュゲートとして結合している場合、細胞毒性は減少している、又は細胞毒性を示さない。しかし、前記リンカーからの切断後、細胞毒性を再び示すようになる。様々な実施形態では、前記細胞毒性部分は、前記リンカーから切断されること無しに、細胞毒性を保持する。いくつかの実施形態では、前記細胞毒性分子は、本明細書中に記載するような、細胞の中に取り込まれる抗体又はその抗原結合フラグメントにコンジュゲートする、その結果、前記抗体又はそのフラグメントが細胞の中に取り込まれた後に、前記細胞毒素がその細胞内ターゲットにアクセスし、例えば、T細胞死を媒介することがある。
Ab-(Z-L-D)n (I)
いくつかの実施形態では、前記RNAポリメラーゼ阻害剤は、アマトキシン又はその誘導体である。いくつかの実施形態では、本明細書中で開示する抗体-薬物コンジュゲートの細胞毒素は、アマトキシン又はその誘導体(例えば、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、プロアマヌリン又はその誘導体など)である。種々の天然に存在するアマトキシンの構造は、式II及び一緒に提示する表1によって表される、及び、例えば、Zanotti et al., Int. J. Peptide Protein Res. 30, 1987, 450-459に開示される。
ここで:
R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、RC、又はRDである;
R4、R5, R6、及びR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、又はRDである;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、又はNRCRDである;
R9は、H、OH、ORC、又はORDである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;
RCは、-L-Z'又は-L-Z-Abである、ここで、Lは任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、である;若しくはジペプチドを含む;若しくは-((CH2)mO)n(CH2)m-を含む(ここで、m及びnは、それぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から選択される);又はそれらの組み合わせである;Z'は反応性部分である、及びZはZ'とAb上の官能基とのカップリング反応から生じる化学的な部分構造である;並びに、
RDは、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ヘテロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はそれらの組み合わせである、ここで、各C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ヘテロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカリル、アルキル・ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されている。
R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、RC、又はRDである;
R4、R5, R6、及びR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、又はRDである;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、又はNRCRDである;
R9は、H、OH、ORC、又はORDである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;
RCは、-L-Z'又は-L-Z-Abである、ここで、Lはリンカーであり、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、である;若しくはジペプチドを含む;若しくは-(C=O)-、-((CH2)mO)n(CH2)m-を含む(ここで、m及びnは、それぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から選択される);又はそれらの組み合わせである;Z'は反応性部分である、及びZはZ'とAb上の官能基とのカップリング反応から生じる化学的な部分構造である;並びに、
RDは、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ヘテロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はそれらの組み合わせである、ここで、各C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ヘテロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカリル、アルキル・ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されている。
ここで、RE及びRE’は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキレン-RC、C1-C6ヘテロアルキレン-RC、C2-C6アルケニレン-RC、C2-C6ヘテロアルケニレン-RC、C2-C6アルキニレン-RC、C2-C6ヘテロアルキニレン-RC、シクロアルキレン-RC、ヘテロシクロアルキレン-RC、アリーレン-RC、若しくはヘテロアリーレン-RC、又はそれらの組み合わせである;ここで、各C1-C6アルキレン-RC、C1-C6ヘテロアルキレン-RC、C2-C6アルケニレン-RC、C2-C6ヘテロアルケニレン-RC、C2-C6アルキニレン-RC、C2-C6ヘテロアルキニレン-RC、シクロアルキレン-RC、ヘテロシクロアルキレン-RC、アリーレン-RC、又はヘテロアリーレン-RCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカリル、アルキル・ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されている。
R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、以下を形成する:
R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、以下を形成する:
R3は、H又はRCである;
R4及びR5は、それぞれ独立してH、OH、ORC、RC、又はORDである;
R6及びR7は、それぞれHである;
R8は、OH、NH2、ORC、又はNHRCである;
R9は、H又はOHである;並びに、
ここで、RC及びRDは、上記で定義した通りである。
R1は、H、OH、又はORAである;
R2は、H、OH、又はORBである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、以下を形成する:
R3、R4、R6、及びR7は、それぞれHである;
R5は、ORCである;
R8は、OH又はNH2である;
R9は、H又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン・コンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2016/0002298号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
R1及びR2は、それぞれ独立してH又はOHである;
R3は、RCである;
R4、R6、及びR7は、それぞれHである;
R5は、H、OH、又はOC1-C6アルキルである;
R8は、OH又はNH2である;
R9は、H又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2014/0294865号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
R1及びR2は、それぞれ独立してH又はOHである;
R3、R6、及びR7は、それぞれHである;
R4及びR5は、それぞれ独立してH、OH、ORC、又はRCである;
R8は、OH又はNH2である;
R9は、H又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2015/0218220号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
R1及びR2は、それぞれ独立してH又はOHである;
R3、R6、及びR7は、それぞれHである;
R4及びR5は、それぞれ独立してH又はOHである;
R8は、OH、NH2、ORC、又はNHRCである;
R9は、H又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン・コンジュゲートは、例えば、米国特許第9,233,173 及び9,399,681号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3は、H、RC、又はRDである;
R4、R5, R6、及びR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、又はRDである;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、又はNRCRDである;
R9は、H、OH、ORC、又はORDである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;
RCは、-L-Z'又は-L-Z-Abである、ここで、Lはリンカーであり、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、ぺプチド、ジペプチド、-(C=O)-、-((CH2)mO)n(CH2)m-(ここで、m及びnは、それぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から選択される);又は、これらの組み合わせ、である;Z'は反応性部分である、及びZはZ'とAb上の官能基とのカップリング反応から生じる化学的な部分構造である;並びに、
RDは、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ヘテロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はそれらの組み合わせである、ここで、各C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ヘテロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカリル、アルキル・ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されている。
ここで、RE及びRE’は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキレン-RC、C1-C6ヘテロアルキレン-RC、C2-C6アルケニレン-RC、C2-C6ヘテロアルケニレン-RC、C2-C6アルキニレン-RC、C2-C6ヘテロアルキニレン-RC、シクロアルキレン-RC、ヘテロシクロアルキレン-RC、アリーレン-RC、若しくはヘテロアリーレン-RC、又はそれらの組み合わせである;ここで、各C1-C6アルキレン-RC、C1-C6ヘテロアルキレン-RC、C2-C6アルケニレン-RC、C2-C6ヘテロアルケニレン-RC、C2-C6アルキニレン-RC、C2-C6ヘテロアルキニレン-RC、シクロアルキレン-RC、ヘテロシクロアルキレン-RC、アリーレン-RC、若しくはヘテロアリーレン-RCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカリル、アルキル・ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されている。
R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、次式の5員ヘテロシクロアルキルを形成する:
R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、次式の5員ヘテロシクロアルキル基を形成する:
R3は、H又はRCである;
R4及びR5は、それぞれ独立してH、OH、ORC、RC、又はORDである;
R6及びR7は、それぞれHである;
R8は、OH、NH2、ORC、又はNHRCである;
R9は、H又はOHである;並びに、
ここで、RC及びRDは、上記で定義した通りである。
R1は、H、OH、又はORAである;
R2は、H、OH、又はORBである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、次式の5員ヘテロシクロアルキル基を形成する:
R3、R4、R6、及びR7は、それぞれHである;
R5は、ORCである;
R8は、OH又はNH2である;
R9は、H又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2016/0002298号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
R1及びR2は、それぞれ独立してH又はOHである;
R3は、RCである;
R4、R6、及びR7は、それぞれHである;
R5は、H、OH、又はOC1-C6アルキルである;
R8は、OH又はNH2である;
R9は、H又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン・コンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2014/0294865号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
R1及びR2は、それぞれ独立してH又はOHである;
R3、R6、及びR7は、それぞれHである;
R4及びR5は、それぞれ独立してH、OH、ORC、又はRCである;
R8は、OH又はNH2である;
R9は、H又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2015/0218220号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
R1及びR2は、それぞれ独立してH又はOHである;
R3、R6、及びR7は、それぞれHである;
R4及びR5は、それぞれ独立してH又はOHである;
R8は、OH、NH2、ORC、又はNHRCである;
R9は、H又はOHである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;並びに、
ここで、RC 及びRDは、上記で定義した通りである。このようなアマトキシン-リンカー・コンジュゲートは、例えば、米国特許第9,233,173 及び9,399,681号に記載されており、この開示は、その全体が本明細書に参照により取り込まれる。
本明細書に記載する抗-CD137抗体及びその抗原結合フラグメントは、アウリスタチンである細胞毒素にコンジュゲートしていることがある(米国特許第5,635,483号;第5,780,588号)。アウリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解、核分裂及び細胞分裂を妨げる抗有糸分裂剤であり(Woyke et al (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580-3584)、並びに抗がん活性(米国特許第5,663,149号)及び抗真菌活性(Pettit et al (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965). (米国特許第5,635,483; 5,780,588号)を有する。アウリスタチン薬物部分は、ペプチド薬物部分のN(アミノ)末端又はC(カルボキシル)末端を介して、抗体に結合することがある(WO 02/088172)。
本明細書に記載する抗体及びその抗原結合フラグメントは、微小管結合剤である細胞毒素にコンジュゲートしていることがある。いくつかの実施形態では、前記微小管結合剤は、メイタンシン、メイタンシノイド又はメイタンシノイド類似体である。メイタンシノイドは微小管と結合し、チューブリン重合を阻害することによって作用する有糸分裂阻害剤である。メイタンシンは最初に、東アフリカ低木Maytenus serrataから単離された(米国特許第3,896,111号)。続いて、特定の微生物もまた、メイタンシノイド(例えば、メイタンシノール及びC-3メイタンシノール・エステル)を産生することが発見された(米国特許第4,151,042号)。合成メイタンシノール、並びにその誘導体及びその類似体は例えば、米国特許4,137,230; 4,248,870; 4,256,746; 4,260,608; 4,265,814; 4,294,757; 4,307,016; 4,308,268; 4,308,269; 4,309,428; 4,313,946; 4,315,929; 4,317,821; 4,322,348; 4,331,598; 4,361,650; 4,364,866; 4,424,219; 4,450,254; 4,362,663; 及び 4,371,533 号において開示されている。メイタンシノイドの薬物部分は、抗体薬物コンジュゲートにおいて魅力的な薬物部分である。なぜならば、メイタンシノイドの薬物部分は:(i)発酵又は、発酵産物の化学修飾、誘導体化によって調製することに、比較的アクセス可能である、(ii)非-ジスルフィド・リンカーを介した抗体へのコンジュゲートに適した官能基による誘導体化がやり易い、(iii)血漿中で安定である、及び(iv)種々の腫瘍細胞株に対して効果的である、からである。
他の実施形態において、本明細書に記載する抗体及びその抗原結合フラグメントは、アントラサイクリン分子である細胞毒素にコンジュゲートしていることがある。アントラサイクリンは、細胞傷害活性を示す抗生物質化合物である。研究によれば、アントラサイクリンは、以下を含む多数の異なるメカニズムによって、細胞を死滅させることがあることが示されてきている: 1)前記薬物分子が細胞のDNAにインターカレーションすることによって、DNA依存性の核酸合成を阻害すること;2) 薬物によるフリーラジカルの産生、フリーラジカルは、次いで細胞性高分子と反応して細胞に損傷を引き起こす、又は3)薬物分子と細胞膜との相互作用[例えば、C. Peterson et al.," Transport And Storage Of Anthracycline In Experimental Systems And Human Leukemia" in Anthracycline Antibiotics In Cancer Therapy; N.R. Bachur, "Free Radical Damage" id. at pp.97-102を参照のこと]。細胞毒性の可能性があるため、白血病、乳がん、肺がん、卵巣腺がん及び肉腫のような多数のがんの治療にアントラサイクリンが用いられている[例えば、P.H- Wiernik, in Anthracycline: Current Status And New Developments p 11を参照]。一般的に使用されるアントラサイクリンとしては、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びダウノマイシンが挙げられる。
他の実施形態では、本明細書に記載する抗-CD137抗体又はその抗原結合フラグメントは、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)である細胞毒素、又はPBDを含む細胞毒素にコンジュゲートしていることがある。PBDはある特定の放線菌によって産生され、配列選択的なDNAアルキル化化合物であることが示されてきている。PBD細胞毒素としては、限定されるものではないが、アントラマイシン、二量体PBD、及び、例えば、Hartley, J.A. (2011). “The development of pyrrolobenzodiazepines as antitumour agents.” Expert Opin. Inv. Drug, 20(6), 733-744; 及び Antonow, D.; Thurston, D.E. (2011) “Synthesis of DNA-interactive pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines (PBDs).” Chem. Rev. 111: 2815-2864の中で開示されているものが挙げられる。
他の実施形態において、本明細書に記載する抗体及びその抗原結合フラグメントは、エネジイン抗腫瘍抗生物質(例えば、カリケアマイシン、オゾガマイシン)である細胞毒素にコンジュゲートしていることがある。カリケアマイシン・ファミリーの抗生物質は、ピコモル未満の濃度で、二本鎖DNAを切断することができる。本発明における使用に適したカリケアマイシンの例としては、例えば、米国特許第4,671,958号。米国特許第4,970,198号。米国特許第5,053,394号、米国特許第5,037,651号;及び米国特許第5,079,233号、に開示されている、これらは、その全体が本明細書に組み込まれる。
他の実施形態では、本明細書に記載する抗体及びその抗原結合フラグメントを、本明細書において上記で開示される細胞毒素以外の、又はそれに加えた細胞毒素に、コンジュゲートすることがある。本明細書に記載する組成物及び方法と共に使用するのに適した追加の細胞毒素としては、限定されるものではないが、5-エチニルウラシル、アビラテロン(abiraterone)、アシルフルベン(acylfulvene)、アデシペノール(adecypenol)、アドゼレシン(adozelesin)、アルデスロイキン(aldesleukin)、アルトレタミン(altretamine)、アンバムスチン(ambamustine)、アミドックス(amidox)、アミフォスチン(amifostine)、アミノレブリン酸(aminolevulinic acid)、アムルビシン(amrubicin)、アムサクリン(amsacrine)、アナグレリド(anagrelide)、アナストロゾール(anastrozole)、アンドログラフォリド(andrographolide)、血管新生阻害剤、アンタレリクス(antarelix)、抗背側形成タンパク質-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)、抗アンドロゲン、前立腺がん、抗エストロゲン、抗新生物薬(antineoplaston)、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、アフィジコリン・グリシネート(aphidicolin glycinate)、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス・レギュレーター、アプリン酸(apurinic acid)、アスラクリン(asulacrine)、アタメスタン(atamestane)、アトリムスチン(atrimustine)、アキシナスタチン1(axinastatin 1)、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザセトロン(azasetron)、アザトキシン(azatoxin)、アザチロシン(azatyrosine)、バッカチンIII(baccatin III.)誘導体、バラノール(balanol)、バチマスタット(batimastat)、BCR/ABL拮抗薬、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン(benzoylstaurosporine)、βラクタム誘導体、βアレチン(beta-alethine)、βクラマイシン(betaclamycin)B、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビカルタミド(bicalutamide)、ビサントレン(bisantrene)、ビスアジリジニルスペルミン(bisaziridinylspermine)、ビスナフィド(bisnafide)、ビストラテン(bistratene)A、ビゼレシン(bizelesin)、ブレフラート(breflate)、ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ブロピリミン(bropirimine)、ブドチタン(budotitane)、ブチオニン・スルホキシイミン(buthionine sulfoximine)、カルシポトリオール(calcipotriol)、カルホスチン(calphostin)C、カンプトテシン(camptothecin)誘導体(例えば、10-ヒドロキシ-カンプトテシン)、カペシタビン(capecitabine)、カルボキサミド-アミノ-トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、カルゼレシン(carzelesin)、カゼイン・キナーゼ阻害剤、カスタノスペルミン(castanospermine)、セクロピン(cecropin)B、セトロレリクス(cetrorelix)、クロリン(chlorins)、クロロキノキサリン・スルホンアミド(chloroquinoxaline sulfonamide)、シカプロスト(cicaprost)、シス-ポルフィリン、クラドリビン(cladribine)、クロミフェン(clomifene)及びその類似体、クロトリマゾール(clotrimazole)、コリスマイシン(collismycin)A、コリスマイシンB、コンブレタスタチン(combretastatin)A4、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン(conagenin)、クラムベシジン(crambescidin)816、クリスナトール(crisnatol)、クリプトフィシン(cryptophycin)8、クリプトフィシンA誘導体、キュラシン(curacin)A、シクロペンタアントラキノン(cyclopentanthraquinones)、シクロプラタム(cycloplatam)、シペマイシン(cypemycin)、シタラビン・オクホスファート(cytarabine ocfosfate)、細胞溶解因子、シトスタチン(cytostatin)、ダクリキシマブ(dacliximab)、デシタビン(decitabine)、デヒドロジデムニン(dehydrodidemnin)B、2'デオキシコホルマイシン(DCF)、デスロレリン(deslorelin)、デキシホスファミド(dexifosfamide)、デクスラゾキサン(dexrazoxane)、デクスベラパミル(dexverapamil)、ジアジクオン(diaziquone)、ジデムニン(didemnin)B、ジドクス(didox)、ジエチルノルスペルミン(diethylnorspermine)、ジヒドロ-5-アザシチジン、ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン(dioxamycin)、ジフェニル・スピロムスチン(diphenyl spiromustine)、ディスコデルモライド(discodermolide)、ドコサノール(docosanol)、ドラセトロン(dolasetron)、ドキシフルリジン(doxifluridine)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ドロナビノール(dronabinol)、デュオカルマイシン(duocarmycin)SA、エブセレン(ebselen)、エコムスチン(ecomustine)、エデルフォシン(edelfosine)、エドレコロマブ(edrecolomab)、エフロルニチン(eflornithine)、エレメン(elemene)、エミテフール(emitefur)、エポチロン(epothilones)、エピチロン(epithilones)、エプリステリド(epristeride)、エストラムスチン(estramustine)及びその類似体、エトポシド(etoposide)、エトポシド4’-リン酸(etoposide 4’-phosphate)(エトポフォスとも呼ばれる)、エキセメスタン(exemestane)、ファドロゾール(fadrozole)、ファザラビン(fazarabine)、フェンレチニド(fenretinide)、フィルグラスチム(filgrastim)、フィナステリド(finasteride)、フラボピリドール(flavopiridol)、フレゼラスチン(flezelastine)、フルアステロン(fluasterone)、フルダラビン(fludarabine)、塩酸フルロダウノルニシン(fluorodaunorunicin hydrochloride)、フォルフェニメクス(forfenimex)、フォルメスタン(formestane)、フォストリエシン(fostriecin)、フォテムスチン(fotemustine)、ガドリニウム・テキサフィリン(gadolinium texaphyrin)、硝酸ガリウム、ガロシタビン(galocitabine)、ガニレリクス(ganirelix)、ゲラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン(gemcitabine)、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム(hepsulfam)、ホモハリングトニン(homoharringtonine(HHT))、ハイペリシン(hypericin)、イバンドロン酸(Ibandronic acid)、イドキシフェン(idoxifene)、イドラマントン(idramantone)、イルモフォシン(ilmofosine)、イロマスタット(ilomastat)、イミダゾアクリドン、イミキモド(imiquimod)、免疫刺激ペプチド、イオベングアン(iobenguane)、ヨードドキソルビシン(iododoxorubicin)、イポメアノール(ipomeanol)、イリノテカン、イロプラクト(iroplact)、イルソグラジン(irsogladine)、イソベンガゾール(isobengazole)、ジャスプラキノリド(jasplakinolide)、カハラリド(kahalalide)F、三酢酸ラメラリン-N(lamellarin-N triacetate)、ランレオチド(lanreotide)、レイナマイシン(leinamycin)、レノグラスチム(lenograstim)、硫酸レンチナン(lentinan sulfate)、レプトルスタチン(leptolstatin)、レトロゾール(letrozole)、親油性白金化合物、リソクリナミド(lissoclinamide)7、ロバプラチン(lobaplatin)、ロメトレキソール(lometrexol)、ロニダミン(lonidamine)、ロソキサントロン(losoxantrone)、ロキソリビン(loxoribine)、ルルトテカン(lurtotecan)、ルテチウム・テキサフィリン(lutetium texaphyrin)、リソフィリン(lysofylline)、マソプロコール(masoprocol)、マスピン(maspin)、マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル(menogaril)、メルバロン(merbarone)、メテレリン(meterelin)、メチオニナーゼ、メトクロプラミド(metoclopramide)、MIF阻害剤、ミフェプリストン(mifepristone)、ミルテホシン(miltefosine)、ミリモスチム(mirimostim)、ミトラシン(mithracin)、ミトグアゾン(mitoguazone)、ミトラクトール(mitolactol)、マイトマイシン及びその類似体、ミトナフィド(mitonafide)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、モファロテン(mofarotene)、モルグラモスチム(molgramostim)、マイカペルオキシドB、ミリアポロン(myriaporone)、N-アセチルジナリン(acetyldinaline)、N-置換ベンズアミド、ナファレリン(nafarelin)、ナグレスチップ(nagrestip)、ナパビン(napavin)、ナフテルピン(naphterpin)、ナルトグラスチム(nartograstim)、ネダプラチン(nedaplatin)、ネモルビシン(nemorubicin)、ネリドロン酸、ニルタミド(nilutamide)、ニサマイシン(nisamycin)、ニトルリン(nitrullyn)、オクトレオチド(octreotide)、オキセノン(okicenone)、オナプリストン(onapristone)、オンダンセトロン(ondansetron)、オラシン(oracin)、オルマプラチン(ormaplatin)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、オキサウノマイシン(oxaunomycin)、パクリタキセル(paclitaxel)及びその類似体、パラウアミン(palauamine)、パルミトイルリゾキシン(palmitoylrhizoxin)、パミドロン酸、パナキシトリオール(panaxytriol)、パノミフェン(panomifene)、パラバクチン(parabactin)、パゼリプチン(pazelliptine)、ぺグアスパルガーゼ(pegaspargase)、ペルデシン(peldesine)、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン(pentostatin)、ペントロゾール(pentrozole)、パーフルブロン(perflubron)、パーホスファミド(perfosfamide)、フェナジノマイシン(phenazinomycin)、ピシバニル(picibanil)、ピラルビシン(pirarubicin)、ピリトレキシム(piritrexim)、ポドフィロトキシン(podophyllotoxin)、ポルフィロマイシン(porfiromycin)、プリン・ヌクレオシド・ホスホリラーゼ阻害剤、ラルチトレキセド(raltitrexed)、リゾキシン(rhizoxin)、ログレチミド(rogletimide)、ロヒツキン(rohitukine)、ルビギノン(rubiginone)B1、ルボキシル(ruboxyl)、サフィンゴル(safingol)、サイントピン(saintopin)、サルコフィトール(sarcophytol)A、サルグラモスチム(sargramostim)、ソブゾキサン(sobuzoxane)、ソネルミン(sonermin)、スパルホジン酸(sparfosic acid)、スピカマイシン(spicamycin)D、スピロムスチン(spiromustine)、スチピアミド(stipiamide)、スルフィノシン(sulfinosine)、タリムスチン(tallimustine)、テガフール(tegafur)、テモゾロミド(temozolomide)、テニポシド(teniposide)、タリブラスチン(thaliblastine)、チオコラリン(thiocoraline)、チラパザミン(tirapazamine)、トポテカン、トプセンチン(topsentin)、トリシリビン(triciribine)、トリメトレキサート(trimetrexate)、ベラミン(veramine)、ビノレルビン(vinorelbine)、ビンキサルチン(vinxaltine)、ボロゾール(vorozole)、ゼニプラチン(zeniplatin)、並びにジラスコルブ(zilascorb)、が挙げられる。
本明細書で使用する用語「リンカー」は、抗-CD137抗体又はそのフラグメント(Ab)を薬物部分(D)に共有結合させて式Iの抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を形成する、原子の共有結合又は鎖を含む、二価の化学的な部分構造を意味する。好適なリンカーは2つの反応性末端を有し、一方は抗体にコンジュゲートさせるためであり、他方は細胞毒素にコンジュゲートさせるためである。前記リンカーの抗体とコンジュゲートする反応性末端(反応性部分構造、Z')は、典型的には、前記抗体上のシステイン・チオール又はリジン・アミン基を介して、前記抗体にコンジュゲートさせることができる部位であり、従って、典型的には二重結合のようなチオールとの反応性がある基(例えば、マレイミドなど)、又はクロロ、ブロモ、ヨード等の脱離基、若しくはR-スルファニル基、又はカルボキシル基のようなアミンとの反応性がある基である;一方、前記リンカーの細胞毒素とコンジュゲートする反応性末端は、典型的には、細胞毒素にコンジュゲートすることができる部位である。リンカー-細胞毒素コンジュゲーションの非限定的な例としては、例えば、細胞毒素上の塩基性アミン基又はカルボキシル基とのアミド結合の形成(それぞれ、前記リンカーのカルボキシル又は塩基性アミン基を介する)、又はエーテル等の形成(前記細胞毒素のOH基をアルキル化することを介する、例えば、前記リンカーの脱離基を介する)、が挙げられる。いくつかの実施形態では、細胞毒素-リンカー・コンジュゲーションは、前記細胞毒素のアミン又はカルボキシル基とのアミド結合の形成を介する、そして、その場合、前記リンカーの反応性置換基はそれぞれカルボキシル又は塩基性アミン基である。前記用語「リンカー」を、コンジュゲートした形態のリンカーを説明する際に使用する場合、反応性末端の一方又は両方は、前記リンカー及び/又は前記細胞毒素間の、並びに前記リンカー及び/又は前記抗体若しくはその抗原結合フラグメント間の、結合が形成されているので、存在しない(例えば、反応性部分構造Z'、化学的な部分構造Zに変換されている)か、又は反応途中にある(例えば、カルボン酸のカルボニルだけになっている等)。このようなコンジュゲートさせる反応を、本明細書中以下に更に記載する。
、これらに限定されない)によって切断されるペプチド含有リンカーであることがある。治療薬剤が細胞内タンパク質分解によって放出されることを利用することの1つの利点は、前記治療薬剤は、コンジュゲートしている場合、一般に減弱していて、及び前記コンジュゲートの血清安定性は一般的に高い、ということである。いくつかの実施形態では、前記ペプチジル・リンカーは、少なくとも2アミノ酸長又は少なくとも3アミノ酸長である。例示的なアミノ酸リンカーとしては、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド又はペンタペプチドが挙げられる。好適なペプチドの例としては、バリン、アラニン、シトルリン(Cit)、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、及びグリシン等のアミノ酸を含有するペプチドが挙げられる。アミノ酸リンカー成分を含むアミノ酸残基としては、天然に存在するもの、並びにマイナーなアミノ酸及び非天然に存在するアミノ酸類似体(例えば、シトルリン)が挙げられる。例示的なジペプチドとしては、バリン-シトルリン(vc又はval-cit)及びアラニン-フェニルアラニン(af又はala-phe)が挙げられる。例示的なトリペプチドとしては、グリシン-バリン-シトルリン(gly-val-cit)及びグリシン-グリシン-グリシン(gly-gly-gly)が挙げられる。いくつかの実施形態では、前記リンカーとしては、Val-Cit、Ala-Val、又はPhe-Lys、Val-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Phe-Arg、又はTrp-Citのようなジペプチドが挙げられる。Val-Cit又はPhe-Lys等のジペプチドを含むリンカーは、例えば、米国特許第6,214,345号に開示されている(この開示は、共有結合的にコンジュゲートさせることに適したリンカーに関するものとして、その全体が本明細書に参照により取り込まれる)。いくつかの実施形態では、前記リンカーとしては、Val-Ala及びVal-Citから選択されるジペプチドが挙げられる。
R10は、水素、C1-C24アルキル基、C3-C24シクロアルキル基、C1-C24(ヘテロ)アリール基、C1-C24アルキル(ヘテロ)アリール基、及びC1-C24(ヘテロ)アリールアルキル基、C1-C24アルキル基、C3-C24シクロアルキル基、C2-C24(ヘテロ)アリール基、C3-C24アルキル(ヘテロ)アリール基、及びC3-C24(ヘテロ)アリールアルキル基、からなる基から選択され、これらの各々は、O、S、及びNR11R12から選択される1種以上のヘテロ原子によって、任意選択的に置換している、及び/又は任意選択的に割り込まれていることがある、ここで、R11及びR12は、水素及びC1-C4アルキル基からなる群から独立して選択される;又はR10は細胞毒素である、ここで、前記細胞毒素は、スペーサ部分を介して、Nに任意選択的に結合する。そのような基を含むリンカーは、例えば、米国特許9,636,421号及び米国特許出願公開第2017/0298145号(これら開示は、細胞毒素及び抗体又はそれらの抗原結合フラグメントへの共有結合的なコンジュゲーションに適したリンカーに関連するものとして、その全体が本明細書に参照により取り込まれる)に記載されている。
本明細書に開示する式IのADCにおいて、抗-CD137抗体、又はその抗原結合フラグメントは、本明細書に開示するリンカーL及び化学的な部分構造Zを介して、1個以上の細胞毒性薬物部分(D)(例えば、1抗体あたり約1〜約20個の薬物部分)にコンジュゲートしている。本発明のADCは、以下を含む、当業者に公知の有機化学反応、条件、及び試薬を使用するいくつかの経路によって調製され得る:(1)抗体、又はその抗原結合フラグメントの反応性置換基を、2価リンカー試薬と反応させて、本明細書中上記のようなAb-Z-Lを形成させる、続いて、薬物部分Dと反応させる;又は、(2)薬物部分の反応性置換基を、2価リンカー試薬と反応させて、D-L-Z'を形成させる、続いて、本明細書中上記のような抗体、又はその抗原結合フラグメントの反応性置換基と反応させる。ADCを調製するための更なる方法は、本明細書中に記載される。
或いは、前記抗体及び細胞毒性薬物を含む融合タンパク質を、例えば、組換え技術又はペプチド合成によって、作製することがある。DNAの長さは、互いに隣接した、又は前記コンジュゲートの所望の特性を破壊しないリンカー・ペプチドをコードする領域によって分離された、前記コンジュゲートの2つの部分をコードするそれぞれの領域を含むことがある。
凍結保存されたネガティブに選択された初代ヒトT細胞を解凍し、抗-CD3/抗-CD28ビーズ(Invitrogen)と、0.5:1のビーズ:細胞の比で刺激した。アッセイの開始時に、384ウェル・プレートのウェル当たり2×104個のT細胞を播種し、ADCを、0.003nM〜30 nMの間の種々の濃度でウェルに添加した後、37℃及び5% CO2のインキュベーターの中に置いた。4日間の培養をした後、細胞をフロー・サイトメトリーによって解析した。細胞を生存率マーカーLive/Dead Yellow (Invitrogen)で染色し、体積フロー・サイトメーター(volumetric flow cytometer)で測定した。生存している、活性化細胞の数(図1A)及び生存している、非-活性化細胞の数(図1B)を、FSC対SSCによって測定した。アマニチンにコンジュゲートした非-特異的なヒトIgG(hIgG-アマニチン)を、ネガティブ・コントロールとして使用した。こうして、コントロールを二種の異なるADCと比較した:1)アマニチンにコンジュゲートしたキメラ抗-CD137抗体BBK2(CD137-アマニチン);及び2)アマニチンにコンジュゲートしたT-細胞抗原に特異的な抗体を含むADC(抗-T細胞-アマニチン)。前記抗-T細胞-アマニチンADCは、活性化及び非-活性化T細胞の両方に結合して傷害を加えるので、これをポジティブ・コントロールとして使用した。
GvHDの形成又は発生を予防する抗-CD137-アマニチンADCの作用能を、xeno-GvHDマウス・モデルを用いてin vivoで評価した。メス、6〜8週齢のNSGマウスを放射線照射し(200cGy)、翌日、6×106ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を移植し、GvHDマウス・モデルを作製した。1日後、動物に、抗-CD137-アマニチンADC(即ち、「CD137-アマニチン」)、又は様々なコントロール試薬(即ち、バッファ単独(「PBS」)、抗-CD137抗体(「CD137そのまま(naked)」)、又はCD137に特異的ではないアマニチン・ベースのADC(「アイソタイプ-アマニチン」))を(3mg/kgで)投与した。ADCのこの実施例及びそのままの(naked)抗体として使用した抗-CD137抗体は、キメラBBK2である。
hCD45、mCD45、hCD3、及びhCD137抗体を用いたフロー・サイトメトリーにより、メス、ヒト化NSG-SGM3マウスを、その末梢血におけるベースライン・ヒト造血(全体及びT-細胞)定植率について評価した。マウスをランダムに振り分け、CD137-アマニチン ADC(キメラBBK2-アマニチン ADC)、アイソタイプ-アマニチン ADC、又は抗-T細胞-アマニチン ADCを、各々3 mg/kg の用量で処置した。前記マウスの末梢における定植及びT細胞の減少を、処置後5日目、9日目、14日目、22日目及び27日目に測定した(図4A及び4B)。末梢血を染色して、キメラ性及びT細胞数の変化を評価した。等量の血液を体積フロー・サイトメーター(volumetric flow cytometer)に乗せて、イベント数に基づいて絶対カウントを測定した。定植及びT細胞数の低下は、ベースライン値で正規化した。
以下の研究を行って、様々な条件下で同種異系レシピエント(recipient)中に存在するCAR-T細胞のレベルを評価する。
同種異系CAR細胞療法などの同種異系細胞療法を受けるヒト患者を選択する。同種異系細胞の拒絶を阻害又は予防するために、抗-CD137抗体薬物コンジュゲート(ADC)を、本明細書中に開示する方法に従って投与する。医師は、以下の治療ステップを行う。
本明細書において言及する全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも各独立した刊行物又は特許出願を具体的かつ個別に示して参照により組み込まれるように、同じ程度まで、本明細書に参照により取り込まれる。
Claims (30)
- ヒト対象に移植された同種異系細胞の拒絶を治療する又は予防するための方法、ここで、前記方法は、前記ヒト対象において、同種異系細胞の拒絶を治療する又は予防するように、以下を含む、
(a) 前記ヒト対象に、第1の量の同種異系細胞を投与すること、ここで、第1の量は、前記ヒト対象中の同種異系細胞に対するプライミング応答を誘発するのに十分である;
(b) 内因性のCD137+活性化T細胞が減少するように、前記ヒト対象に、抗-CD137抗体薬物コンジュゲート(ADC)を投与すること、ここで、前記抗-CD137 ADCは、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートした抗-CD137抗体又はその抗原結合フラグメントを含む;並びに、
(c) 前記ヒト対象に、治療有効量のCARを発現する同種異系細胞を投与すること、ここで、前記同種異系細胞は、(a)で投与される同種異系細胞と同じタイプである、及び、前記CARは、腫瘍抗原に結合する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナリング・ドメインを含む。 - 請求項1に記載の方法、ここで、前記方法は、ステップ(b)の約48時間~約7日前に、前記ヒト対象に、第1の量の同種異系細胞を投与することを含む。
- 請求項1に記載の方法、ここで、前記方法は、ステップ(b)の約48時間~約7日前に、前記ヒト対象に、治療有効量の前記CARを発現する同種異系細胞を投与することを含む。
- ヒト対象に移植された同種異系細胞の拒絶を治療する又は予防するための方法、ここで、前記方法は、前記ヒト対象において、同種異系細胞の拒絶を治療する又は予防するように、以下を含む、
(a) 前記ヒト対象に、抗-CD137抗体薬物コンジュゲート(ADC)を投与すること、ここで、前記抗-CD137 ADCは、リンカーを介して細胞毒素にコンジュゲートした抗-CD137抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、及びここで、前記ヒト対象は、前記ヒト対象に以前に投与された同種異形細胞に対する活性化T細胞を有する;並びに、
(b) 前記ヒト対象に、治療有効量のCARを発現する同種異系細胞を投与すること、ここで、前記同種異系細胞は、(a)で記載される同種異系細胞と同じタイプである、及び、前記CARは、腫瘍抗原に結合する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナリング・ドメインを含む。 - 請求項4に記載の方法、ここで、前記方法は、ステップ(a)の約24時間~約14日後に、前記ヒト対象に、治療有効量の前記CARを発現する同種異系細胞を投与することを含む。
- 請求項1〜5の何れか一項に記載の方法、ここで、前記同種異系細胞は、同種異系T細胞又は同種異系NK細胞である。
- 請求項1〜6の何れか一項に記載の方法、ここで、前記治療有効量の前記CARを発現する同種異系細胞は、約2×106~約3.0×108 細胞/kgである。
- 請求項1〜7の何れか一項に記載の方法、ここで、同種異系細胞の拒絶は、サイトカイン放出症候群(CRS)を特徴とする。
- 請求項1〜8の何れか一項に記載の方法、ここで、前記ヒト対象は、がん又は自己免疫疾患を有する。
- 請求項1〜9の何れか一項に記載の方法、ここで、前記抗-CD137抗体又はその抗原結合フラグメントは、それぞれ、配列番号(SEQ ID NO) 19、20、及び21に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、CDR2、及びCDR3を含む重鎖可変領域を含む、並びに、それぞれ、配列番号(SEQ ID NO)23、24、及び25に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、CDR2、及びCDR3を含む軽鎖可変領域を含む。
- 請求項10に記載の方法、ここで、前記抗-CD137抗体又はその抗原結合フラグメントは、キメラ化又はヒト化されている。
- 請求項1〜11の何れか一項に記載の方法、ここで、前記抗-CD137抗体又はその抗原結合フラグメントは、IgG1アイソタイプ又はIgG4アイソタイプである。
- 請求項1〜12に記載の方法、ここで、前記細胞毒素は、抗有糸分裂薬剤又はRNAポリメラーゼ阻害剤である。
- 請求項13に記載の方法、ここで、前記RNAポリメラーゼ阻害剤は、アマトキシンである。
- 請求項13に記載の方法、ここで、前記RNAポリメラーゼ阻害剤は、アマニチンである。
- 請求項15に記載の方法、ここで、前記アマニチンは、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、及びプロアマヌリンからなる群から選択される。
- 請求項14に記載の方法、ここで、前記アマトキシンにコンジュゲートした抗-CD137抗体又はその抗原結合フラグメントは、式Ab-Z-L-Amによって表される、ここで、Abは抗体又はその抗原結合フラグメントである、Lはリンカーである、Zは化学的な部分構造である、及びAmは式(III)によって表されるアマトキシンである、
ここで、R1は、H、OH、ORA、又はORCである;
R2は、H、OH、ORB、又はORCである;
RA 及びRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、任意選択的に置換された5員ヘテロシクロルアルキル基を形成する;
R3は、H、RC、又はRDである;
R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立してH、OH、ORC、ORD、RC、又はRDである;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、又はNRCRDである;
R9は、H、OH、ORC、又はORDである;
Qは、-S-、-S(O)-、又は-SO2-である;
RCは、-L-Zである;
RDは、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、又は任意選択的に置換されたヘテロアリールである;
Lは、リンカーである;及び、
Zは、L上に存在する反応性置換基と、抗-CD137抗体又はその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的な部分構造である、ここで、Amは正確に1つのRc置換基を含む。 - 請求項17に記載の方法、ここで、前記リンカーは、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、任意選択的に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、ジペプチド、-(C=O)-、-(CH2)mO)n(CH2)m-、ここでm及びnは、それぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10から選択されたものである;又はそれらの組み合わせ、である。
- 請求項13に記載の方法、ここで、前記抗有糸分裂薬剤は、メイタンシン、カリケアマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、インドリノベンゾジアゼピン又はアウリスタチンである。
- 請求項19に記載の方法、ここで、前記アウリスタチンは、モノメチル・アウリスタチンF(MMAF)又はモノメチル・アウリスタチンE(MMAE)である。
- 請求項1〜20の何れか一項に記載の方法、ここで、前記ADCのリンカーは、N-ベータ-マレイミドプロピオニル-Val-Ala-パラ-アミノベンジル(BMP-Val-Ala-PAB)である。
- 請求項1〜23の何れか一項に記載の方法、ここで、前記ADCは、3日以下の血清半減期を有する。
- 請求項1〜24の何れか一項に記載の方法、ここで、前記細胞外ドメインは、scFv抗体又は単鎖T細胞レセプター(scTCR)を含む。
- 請求項1〜24の何れか一項に記載の方法、ここで、前記細胞外ドメインは、非-免疫グロブリン・スキャフォールド・タンパク質(scaffold protein)を含む。
- 請求項1から26の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CARの細胞外ドメインは、CD19、CD22、CD30、CD7、BCMA、CD137、CD22、CD20、AFP、GPC3、MUC1、メソテリン、CD38、PD1、EGFR(例えば、EGFRvIII)、MG7、BCMA、TACI、CEA、PSCA、CEA、HER2、MUC1、CD33、ROR2、NKR-2、PSCA、CD28、TAA、NKG2D、又はCD123からなる群より選択される腫瘍抗原に結合する。
- 請求項1から27の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CARの細胞質シグナリング・ドメインは、CD28細胞内シグナリング・ドメイン、CD3ゼータ細胞内シグナリング・ドメイン、OX40細胞内シグナリング・ドメイン、及び/又はCD137細胞内シグナリング・ドメインを含む。
- 請求項1〜28の何れか一項に記載の方法、ここで、前記CARの細胞内シグナリング・ドメインは、CD3ゼータ細胞内シグナリング・ドメインを含む。
- 請求項9に記載の方法、ここで、前記がんは、白血病、成人進行がん、膵臓がん、切除不能な膵臓がん、結腸直腸がん、転移性結腸直腸がん、卵巣がん、トリプル-ネガティブ乳がん、造血系/リンパ系がん、大腸がん肝臓転移、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、B細胞リンパ腫、再発性又は難治性B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、再発性又は難治性びまん性大細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、再発性縦隔、難治性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、ホジキン・リンパ腫、非-ホジキン・リンパ腫、再発又は難治性非-ホジキンリンパ腫、難治性進行性非-ホジキンリンパ腫、B細胞性非-ホジキン・リンパ腫、難治性非-ホジキンリンパ腫、結腸直腸がん腫(colorectal carcinoma)、胃がん(gastric carcinoma)、膵がん(pancreatic carcinoma)、トリプルネガティブ浸潤性乳がん(triple-negative invasive breast carcinoma)、腎細胞がん(renal cell carcinoma)、肺扁平上皮がん(lung squamous cell carcinoma)、肝細胞がん(hepatocellularcarcinoma)、尿路上皮がん(urothelial carcinoma)、白血病、B細胞性白血病、B細胞性急性リンパ球性白血病(B-cell acute lymphocytic leukemia)、B細胞性急性リンパ芽球性白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemia)、成人急性リンパ芽球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病(B-cell prolymphocytic leukemia)、小児急性リンパ芽球性白血病(childhood acute lymphoblastic leukemia)、難治性小児急性リンパ芽球性白血病(refractory childhood acute lymphoblastic leukemia)、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、前リンパ球性白血病(prolymphocytic leukemia)、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、再発性プラズマ細胞性骨髄腫(recurrent plasma cell myeloma)、難治性プラズマ細胞性骨髄腫(refractory plasma cell myeloma)、多発性骨髄腫、再発性又は難治性多発性骨髄腫、骨の多発性骨髄腫、脳の悪性神経膠腫(malignant glioma of brain)、骨髄異形成症候群、EGFR陽性結腸直腸がん、多形性膠芽腫(glioblastoma multiforme)、新生物、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm)、肝臓転移、固形腫瘍、進行性固形腫瘍(advanced solid tumor)、メソテリン陽性腫瘍(mesothelin positive tumor)、血液悪性腫瘍、及びその他の進行した悪性腫瘍、である。
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