KR20230013125A - 4-1bb 결합 단백질 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4-1BB-결합 단백질 및 이의 용도를 개시한다. 상기 4-1BB-결합 단백질은 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 상기 HCDR1은 서열 번호 15 또는 이의 변이체 1, 또는 서열 번호 16에 제시된 서열을 포함하고; 상기 HCDR2는 서열 번호 60 또는 이의 변이체 2, 및 서열 번호 50 또는 이의 변이체 4로부터 선택되는 서열을 포함하고; 상기 HCDR3은 서열 번호 103 또는 이의 변이체 3, 서열 번호 333 또는 이의 변이체 5, 서열 번호 110, 서열 번호 111, 서열 번호 116, 서열 번호 326, 서열 번호 331, 서열 번호 334 또는 서열 번호 96에 제시된 서열을 포함한다. 본 발명의 4-1BB-결합 단백질은 인간 4-1BB 및 사이노몰구스 원숭이 4-1BB에 결합 활성을 갖는 완전 인간 항체이다. 일부 4-1BB-결합 단백질들은 기존 IgG 항체들의 오직 절반 크기어서; 이들은 이중특이적 항체들에 잘 사용될 수 있다.

Description

4-1BB 결합 단백질 및 이의 용도
본 출원은 2020년 6월 30일 출원된 중국 특허 출원 번호 제202010619500.9호의 우선권을 주장하며, 이의 전문은 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술분야
본 출원은 생물 의약 분야에 관한 것이고, 특히, 4-1BB-결합 단백질 및 이의 용도에 관한 것이다.
종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 구성원 9 (TNFRSF9)인, CD137로도 알려진 4-1BB는 활성화 유도성 공동-자극 수용체 분자이다. 4-1BB는 림프구 세포주들, 예컨대, 활성화된 T 세포들, 활성화된 자연 살해(NK) 세포들, 활성화된 흉선 세포들, 및 피내 림프구들 상에서 주로 발현된다. 또한, 4-1BB는 수지상 세포들, 단핵구들, 중심 세포들(centrocytes), 및 호산구들 상에서도 발현된다. MHC 분자 항원 펩티드에 대한 T 세포 표면 상의 항원 인식 수용체 (TCR)의 특이적인 결합에 더하여, T 세포 활성화는 또한 T 세포 표면 상의 대응하는 수용체에 대한 항원-제시 세포(APC) 표면 상의 공동-자극 분자의 결합에 의해 제공된 공동-자극 신호를 필요로 한다. 리간드 4-1BBL에 대한 4-1BB의 결합은 T 세포를 활성화하는 공동-자극 신호를 제공하여, 사이토카인들 및 면역 기능들을 향상시킬 수 있다. 4-1BB는 또한 중추 기억 T 세포 반응을 촉진시키는 것으로 나타났으며, 이는 종양-특이적 T 세포 요법 및 4-1BB 작용제-치료 환자의 고갈(exhaustion)에 대한 저항성을 뒷받침할 수 있다[1,2]. 종양에서 항-4-1BB 단일쇄 항체 단편 (scFv)들의 과발현은 CD4+ T 세포 및 NK 세포-의존적 종양 제거로 이어진다[3,4,5]. 또한, 마우스 모델에서 항-4-1BB 항체들의 전신 주사 또한 종양 성장의 지연을 유발하는 것으로 나타났다[6].
4-1BB 항체들의 활성화는 이들의 리간드들 대신에 4-1BB 다운스트림 경로를 활성화시킬 수 있는 것으로 나타났다. 현재, 임상 연구 중인 4-1BB 항체들은 urelumab (BMS-663513) 및 utomilumab (PF-05082566)을 포함한다. Utomilumab은 리간드-차단 IgG2 항체이고, Urelumab은 비-리간드-차단 IgG4 항체이다. Utomilumab 및 Urelumab은 T 세포들의 기능을 향상시키고 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro)에서 항-종양 효과를 촉진시킬 수 있다. 하지만, 임상 시험에서 urelumab의 용량이 1 mg/kg을 초과하는 경우, 일부 환자에게 폐렴 독성이 발생된 것으로 나타났다 (NCT00309023, NCT00612664 및 NCT01471210 참조). Utomilumab은 Urelumab보다 안전하지만, 더 낮은 4-1BB 활성화 활성을 가진다. 그러므로, 더 안전하고 더 효과적인 신규한 4-1BB 표적 요법들을 개발하는 것이 시급하다.
선행 기술에서 항-종양 효과 및 안정성 부족과 같은 기술적 문제들을 해결하기 위해, 본 발명은 4-1BB-표적 완전 인간 항체, 상기 항체 및 종양-특이적 표적을 기반으로 한 이중특이적 항체, 및 이들의 용도를 제공한다. 본 출원은 하기 특성들 중 하나 이상을 갖는 항-4-1BB 항원 결합 단백질을 제공한다: 1) 인간 및 원숭이-유래 4-1BB 단백질에 결합할 수 있음; 2) IFN-γ, IL2 및/또는 TNFα를 분비하도록 면역 세포들을 자극할 수 있음; 3) 종양 성장 및/또는 종양 세포 증식을 억제할 수 있음; 및 4) 4-1BB 신호전달 경로를 활성화할 수 있음. 본 출원은 또한 종양의 예방 및 치료에 있어 항원 결합 단백질의 용도를 제공한다.
본 발명은 선행 기술의 항체 약물들이 항-종양 효과가 부족하고 안정성이 미흡하다는 등의 기술적 문제점을 해결하고, 4-1BB-표적 결합 단백질 및 이의 용도, 특히, 4-1BB-표적 완전 인간 항체, 상기 항체 및 종양-특이적 표적을 기반으로 한 이중특이적 항체, 및 이들의 용도를 제공한다.
본 발명의 제1 측면은 중쇄 가변 영역을 포함하는 4-1BB-결합 단백질을 제공하며, 상기 중쇄 가변 영역은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 상기 HCDR1은 서열 번호 15 또는 이의 변이체 1, 또는 서열 번호 16에 제시된 서열을 포함하고; 상기 HCDR2는 서열 번호 60 또는 이의 변이체 2, 및 서열 번호 50 또는 이의 변이체 4로부터 선택된 서열을 포함하고; 상기 HCDR3은 서열 번호 103 또는 이의 변이체 3, 서열 번호 333 또는 이의 변이체 5, 서열 번호 110, 서열 번호 111, 서열 번호 116, 서열 번호 326, 서열 번호 331, 서열 번호 334 또는 서열 번호 96에 제시된 서열을 포함하고;
이때,
상기 변이체 1은 T3I, S6N/G/R 및 Y7F 중 하나 이상의 돌연변이를 포함하고; 바람직하게는, 상기 변이체 1의 서열은 서열 목록에서 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 22 서열 번호 23, 서열 번호 300 또는 서열 번호 24에 제시된 서열이고;
상기 변이체 2는 S1G/N/D, G2S/A, S3D, G5D/N/F/S/V 및 S6T/N/D 중 하나 이상의 돌연변이를 포함하고; 바람직하게는, 변이체 2의 서열은 서열 목록에서 서열 번호 57-59, 서열 번호 61, 서열 번호 49, 서열 번호 308-317 및 서열 번호 63-71 중 어느 하나에 제시된 서열이고;
상기 변이체 3은 G2R/D/A/K, S3A/T, S4G/N/A/T/H, E5T/V/M/G, T6A, D7G/S, H9Y/S/N, Y10H, Y11F, N12G/D 및 V13I/M/T 중 하나 이상의 돌연변이를 포함하고; 바람직하게는, 상기 변이체 3의 아미노산 서열은 서열 목록에서 서열 번호 101, 서열 번호 102, 서열 번호 104-106, 서열 번호 108, 서열 번호 109 및 서열 번호 112-115 중 어느 하나에 제시된 서열이고;
상기 변이체 4는 N1I 또는 N1Q의 돌연변이를 포함하고; 바람직하게는, 상기 변이체 4의 아미노산 서열은 서열 목록에서 서열 번호 53 또는 54에 제시된 서열이고;
상기 변이체 5는 E4A/P 및/또는 N13Y의 돌연변이를 포함하고; 바람직하게는, 상기 변이체 5의 아미노산 서열은 서열 목록에서 서열 번호 327-330 중 어느 하나에 제시된 서열이고;
상기 변이체 1, 상기 변이체 2, 상기 변이체 3, 상기 변이체 5 및 상기 변이체 4는 적어도 돌연변이 이전(pre-mutation) 서열들의 기능을 유지한다.
바람직하게는, 상기 기재된 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 서열 목록에서 각각 서열 번호 16, 서열 번호 50 및 서열 번호 96에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 16, 서열 번호 53 및 서열 번호 96에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 16, 서열 번호 54 및 서열 번호 96에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 19, 서열 번호 57 및 서열 번호 101에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 58 및 서열 번호 102에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 20, 서열 번호 59 및 서열 번호 103에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 20, 서열 번호 60 및 서열 번호 104에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 61 및 서열 번호 105에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 60 및 서열 번호 106에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 20, 서열 번호 63 및 서열 번호 108에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 20, 서열 번호 60 및 서열 번호 108에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 22, 서열 번호 64 및 서열 번호 109에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 60 및 서열 번호 110에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 65 및 서열 번호 111에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 22, 서열 번호 66 및 서열 번호 112에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 49 및 서열 번호 113에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 20, 서열 번호 60 및 서열 번호 103에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 63 및 서열 번호 104에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 60 및 서열 번호 114에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 23, 서열 번호 67 및 서열 번호 105에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 24, 서열 번호 68 및 서열 번호 103에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 60 및 서열 번호 105에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 20, 서열 번호 69 및 서열 번호 115에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 70 및 서열 번호 116에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 20, 서열 번호 71 및 서열 번호 115에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 308 및 서열 번호 326에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 309 및 서열 번호 327에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 310 및 서열 번호 328에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 308 및 서열 번호 329에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 311 및 서열 번호 330에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 312 및 서열 번호 331에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 308 및 서열 번호 332에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 313 및 서열 번호 330에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 314 및 서열 번호 329에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 315 및 서열 번호 331에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 314 및 서열 번호 327에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 316 및 서열 번호 331에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 308 및 서열 번호 333에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 317 및 서열 번호 334에 제시된 서열들을 포함한다. 하기 표 a를 참조.
Figure pct00001
중쇄 가변 영역의 FR을 인코딩하는 유전자는 바람직하게는 생식계열 V 유전자 IGHV4-34, IGHV3-23, IGHV3-11 또는 IGHV3-74로부터 유래하고, 이때: HFWR1은 바람직하게는 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5-8, 서열 번호 294-299 및 서열 번호 10-13 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HFWR2는 바람직하게는 서열 번호 27, 서열 번호 32-36, 서열 번호 301-307 및 서열 번호 38-46 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하고; HFWR3은 바람직하게는 서열 번호 74, 서열 번호 79-83, 서열 번호 318-325 및 서열 번호 85-92 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HFWR4는 바람직하게는 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 335, 서열 번호 336 또는 서열 번호 123에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는, 상기 HFWR1은 서열 번호 3에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 27에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 74에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 118에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 5에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 32에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 79에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 119에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 33에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 80에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 119에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 7에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 32에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 81에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 119에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 8에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 34에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 82에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 119에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 35에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 83에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 119에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 80에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 119에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 38에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 80에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 119에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 39에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 80에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 119에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 40에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 85에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 119에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 41에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3는 서열 번호 86에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 118에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 35에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 80에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 119에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 42에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 87에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 119에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 5에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 32에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 80에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 119에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 8에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 34에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 88에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 119에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 12에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 34에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 89에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 123에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 34에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 88에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 119에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 43에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 90에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 119에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 44에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 91에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 119에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 13에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 34에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 90에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 119에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 45에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 80에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 119에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 46에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 92에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 118에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 294에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 301에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 318에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 335에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 295에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 302에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 319에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 118에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 294에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 302에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 320에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 118에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 294에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 302에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 321에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 335에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 296에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 302에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 322에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 335에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 297에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 303에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 318에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 335에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 294에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 301에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 322에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 118에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 294에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 302에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 323에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 118에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 298에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 302에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 322에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 118에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 294에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 301에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 318에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 120에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 298에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 302에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 322에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 335에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 294에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 301에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 318에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 118에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 294에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 304에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 324에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 118에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 294에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 305에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 325에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 336에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 299에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 306에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 318에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 335에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 또는 상기 HFWR1은 서열 번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR2는 서열 번호 307에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR3은 서열 번호 80에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 HFWR4는 서열 번호 119에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 세부 사항은 하기 표 b 참조.
Figure pct00002
본 발명에서, 중쇄 가변 영역은 바람직하게는 서열 목록에서 서열 번호 168, 서열 번호 171, 서열 번호 172, 서열 번호 175-180, 서열 번호 182-196, 서열 번호 337-352 및 서열 번호 198 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
상기 설명에 기초하여, 본 발명의 4-1BB-결합 단백질은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하며, 상기 LCDR1은 서열 번호 133에 제시된 서열을 포함하고, 상기 LCDR2는 서열 번호 145에 제시된 서열을 포함하고, 상기 LCDR3은 서열 번호 158에 제시된 서열을 포함한다. 바람직하게는, 경쇄 가변 영역의 FR을 인코딩하는 유전자는 생식계열 V 유전자 IGKV3-15로부터 유래하며, 이때: LFWR1은 바람직하게는 서열 번호 126 또는 서열 번호 128에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LFWR2는 바람직하게는 서열 번호 140에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LFWR3은 바람직하게는 서열 번호 151에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LFWR4는 바람직하게는 서열 번호 164에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; 더욱 바람직하게는, 상기 경쇄 가변 영역은 서열 목록에서 서열 번호 201 또는 이의 변이체에 제시된 서열을 포함하고, 상기 변이체는 서열 번호 201에 제시된 서열에 기초하여 하나 이상의 아미노산 잔기 돌연변이를 포함하고; 돌연변이 이후에 생성된 경쇄 가변 영역의 서열은 바람직하게는 서열 번호 204에 나타난다.
본 발명의 특정한 일 구현예에서, 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열 번호 168에 제시된 서열이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열 번호 201에 제시된 서열이고; 또는, 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열 번호 171에 제시된 서열이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열 번호 204에 제시된 서열이고; 또는, 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열 번호 172에 제시된 서열이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열 번호 204에 제시된 서열이다. 세부 사항은 하기 표 c 참조.
Figure pct00003
또한, 본 발명의 4-1BB-결합 단백질은 중쇄 불변 영역 및/또는 경쇄 불변 영역을 더 포함할 수 있고; 바람직하게는, 상기 중쇄 불변 영역은 hIgG1, hIgG2, hIgG3 및 hIgG4 또는 이들의 변이체들의 중쇄 불변 영역으로부터 선택되고, 상기 경쇄 불변 영역은 κ 사슬 및 λ 사슬 또는 이들의 돌연변이들의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된다.
상기 hIgG1의 변이체는 L234A, L235A, E345R 및 P329G 중 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 더욱 바람직하게는 E345R, 또는 L234A, L235A 및 E345R의 조합, 또는 L234A, L235A 및 P329G의 조합을 포함하고; 상기 hIgG4의 변이체는 바람직하게는 돌연변이 S228P를 포함한다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 4-1BB-결합 단백질의 중쇄는 서열 목록에서 서열 번호 209, 서열 번호 212, 서열 번호 213, 서열 번호 216-222, 서열 번호 224-238, 서열 번호 353-368 및 서열 번호 240 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하고, 및/또는 상기 경쇄는 서열 목록에서 서열 번호 246 또는 서열 번호 243에 제시된 서열을 포함한다. 예를 들면, 하기 표 d에 나타낸 바와 같이, 상기 중쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 209에 제시된 서열이고, 상기 경쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 243에 제시된 서열이고; 또는, 상기 중쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 212에 제시된 서열이고, 상개 경쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 246에 제시된 서열이고; 또는, 상기 중쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 213에 제시된 서열이고, 상기 경쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 246에 제시된 서열이고; 또는, 상기 중쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 216에 제시된 서열이고, 상기 경쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 246에 제시된 서열이다.
Figure pct00004
상기 기재된 본 발명의 4-1BB-결합 단백질은 전장 항체, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 중쇄 항체, 단일-도메인 항체 또는 단일-영역 항체의 형태이거나, 이들 항체로부터 제조된 단일클론 또는 다중클론 항체이다.
4-1BB-결합 단백질이 전장 항체인 경우, 4-1BB-결합 단백질은 서열 번호 209에 제시된 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 243에 제시된 서열을 포함하는 경쇄; 또는 서열 번호 212에 제시된 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 246에 제시된 서열을 포함하는 경쇄; 또는 서열 번호 213에 제시된 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 246에 제시된 서열을 포함하는 경쇄; 또는 서열 번호 216에 제시된 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 246에 제시된 서열을 포함하는 경쇄;를 포함한다.
본 발명의 제2 측면은 제1 단백질 기능적 영역 및 제2 단백질 기능적 영역을 포함하는 이중특이적 항체를 제공하며, 상기 제1 단백질 기능적 영역은 상기 기재된 4-1BB-결합 단백질이고, 상기 제2 단백질 기능적 영역은 종양 항원을 표적하고, 바람직하게는 HER2 항체 또는 a PD-L1 항체이며, 상기 HER2 항체는 바람직하게는 trastuzumab 또는 pertuzumab이고, 상기 PD-L1 항체는 바람직하게는 atezolizumab 또는 PR000265이고, 상기 PR000265는 서열 번호 211에 제시된 중쇄 및 서열 번호 245에 제시된 경쇄를 포함한다. PR000265에 대한 보다 구체적인 세부 사항은 출원 번호 제CN201910944996.4호를 참조.
구체적으로는, 상기 제1 단백질 기능적 영역 또는 제2 단백질 기능적 영역은 scFv, VHH, 이뮤노글로불린, Fab, Fab', F(ab')2 또는 중쇄 가변 영역의 형태일 수 있고; 예를 들면, 상제 제1 단백질 기능적 영역은 Fab이고 상기 제2 단백질 기능적 영역은 VHH이고; 또는, 상기 제1 단백질 기능적 영역은 Fab이고, 상기 제2 단백질 기능적 영역은 이뮤노글로불린이고; 또는, 상기 제1 단백질 기능적 영역은 이뮤노글로불린이고, 상기 제2 단백질 기능적 영역은 중쇄 가변 영역이다.
바람직하게는, scFv의 상기 제1 단백질 기능적 영역 및 상기 제2 단백질 기능적 영역 및/또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 링커에 의해 연결되고, 상기 링커의 아미노산 서열은 GS이거나, 서열 목록에서 서열 번호 273-293 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열이다.
본 발명의 특정한 일 구현예에서, 이중특이적 항체는 폴리펩티드 사슬 1 및 폴리펩티드 사슬 2를 포함하고, 선택적으로는 폴리펩티드 사슬 3을 더 포함하고; 바람직하게는:
상기 폴리펩티드 사슬 1의 아미노산 서열은 서열 번호 244에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 2의 아미노산 서열은 서열 번호 251-265 중 어느 하나에 제시된 서열이고; 또는 상기 폴리펩티드 사슬 1의 아미노산 서열은 서열 번호 245에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 2의 아미노산 서열은 서열 번호 271에 제시된 서열이고; 또는 상기 폴리펩티드 사슬 1의 아미노산 서열은 서열 번호 249에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 2의 아미노산 서열은 서열 번호 272에 제시된 서열이고; 또는 상기 폴리펩티드 사슬 1의 아미노산 서열은 서열 번호 245에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 2의 아미노산 서열은 서열 번호 270에 제시된 서열이고; 또는 상기 폴리펩티드 사슬 1의 아미노산 서열은 서열 번호 245에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 2의 아미노산 서열은 서열 번호 269에 제시된 서열이고; 또는 상기 폴리펩티드 사슬 1의 아미노산 서열은 서열 번호 245에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 2의 아미노산 서열은 서열 번호 268에 제시된 서열이고; 또는 상기 폴리펩티드 사슬 1의 아미노산 서열은 서열 번호 245에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 2의 아미노산 서열은 서열 번호 369-382 중 어느 하나에 제시된 서열이고; 또는 상기 폴리펩티드 사슬 1의 아미노산 서열은 서열 번호 267에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 2의 아미노산 서열은 서열 번호 266에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 3의 아미노산 서열은 서열 번호 246에 제시된 서열이고; 또는 상기 폴리펩티드 사슬 1의 아미노산 서열은 서열 번호 250에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 2의 아미노산 서열은 서열 번호 249에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 3의 아미노산 서열은 서열 번호 246에 제시된 서열이다.
본 발명의 제3 측면은 본 발명의 제1 측면에 따른 4-1BB-결합 단백질 또는 본 발명의 제2 측면에 따른 이중특이적 항체를 인코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
본 발명의 제4 측면은 본 발명의 제3 측면에 따른 단리된 핵산을 포함하는 발현 벡터를 제공한다.
본 발명의 제5 측면은 본 발명의 제4 측면에 따른 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공하고; 바람직하게는, 상기 숙주 세포는 원핵생물 세포 또는 진핵생물 세포이다. 상기 진핵생물 세포는 바람직하게는 포유동물 세포이다.
본 발명의 제6 측면은 제5측면에 따른 숙주 세포를 배양하는 단계 및 배양물로부터 4-1BB-결합 단백질을 수득하는 단계를 포함하는, 4-1BB-결합 단백질을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제7 측면은 본 발명의 제1 측면에 따른 4-1BB-결합 단백질 또는 본 발명의 제2 측면에 따른 이중특이적 항체를 포함하는 키메라 항원 수용체를 제공한다.
본 발명의 제8 측면은 세포독성제, 및 본 발명의 제1 측면에 따른 4-1BB-결합 단백질 또는 본 발명의 제2 측면에 따른 이중특이적 항체를 포함하는 항체-약물 접합체를 제공한다.
세포독성제는 바람직하게는 세포독소, 화학요법제, 방사성 동위원소, 치료적 핵산, 면역조절제, 항혈관신생제, 항-증식성 전-세포사멸제 또는 세포용해 효소이다. 더욱 바람직하게는, 상기 세포독성제는 튜불린 합성효소 억제제― 메틸아우리스타틴 F (MMAF), 또는 메틸아우리스타틴 E (MMAE)이다.
항체-약물 접합체의 제조 방법은 당업계의 통상적인 방법일 수 있고, 바람직하게는 Doronina, 2006, Bioconjugate Chem. 17, 114-124에 기재된 방법일 수 있다. 바람직하게는, 상기 제조 방법은 10%의 최소 LCF(low conjugate fraction)을 갖는 항체-약물 접합체들을 생성한다
항체-약물 접합체는 당업계에 공지된 임의의 물리적 형태일 수 있고, 바람직하게는 투명한 용액 형태이다.
본 발명의 제9 측면은 본 발명의 제1 측면에 따른 4-1BB-결합 단백질, 본 발명의 제2 측면에 따른 이중특이적 항체 및/또는 본 발명의 제8 측면에 따른 항체-약물 접합체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 바람직하게는 활성 성분으로서 다른 항-종양 항체들을 더 포함하고/하거나, 호르몬제, 소분자 표적 치료제(small molecule-targeted agent), 프로테아좀 억제제, 조영제, 진단제, 화학요법제, 종양세포붕괴성 약물, 세포독성제, 사이토카인, 공동 자극 분자의 활성화제, 억제성 분자의 억제제, 및 백신 중 하나 이상을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 통상적인 담체일 수 있고, 상기 담체는 임의의 적합한 생리학적 또는 약제학적으로 허용가능한 보조 물질일 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 보조 물질은 당업계에 통상적인 것이며, 바람직하게는, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 충전제, 안정화제, 희석제 등을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 약제학적 조성물은 단백질 및/또는 항체-약물 접합체 0.01% 내지 99.99% 및 약제학적으로 허용가능한 담체 0.01% 내지 99.99%를 포함하고, 상기 퍼센트는 약제학적 조성물의 중량 퍼센트이다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 항-종양 약물이다. 더욱 바람직하게는, 약제학적 조성물은 위암, 식도암, 폐암, 난소암, 흑색종, 신장암, 유방암, 결장직장암, 간암, 췌장암, 방광암, 두경부암, 기관지 암종(bronchial carcinoma), 신경교종 및/또는 백혈병의 치료를 위한 약물이다.
본 발명의 약제학적 조성물을 위한 투여 경로는 바람직하게는 비경구 투여, 주사 투여 또는 경구 투여이다. 주사 투여는 바람직하게는 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 피내 주사 또는 피하 주사를 포함한다. 약제학적 조성물은 당업계에 임의의 통상적인 투여 형태, 바람직하게는 고체, 반고체 또는 액체 등의 형태이며, 즉, 약제학적 조성물은 수성 용액, 비수성 용액 또는 현탁액, 더욱 바람직하게는, 정제, 캡슐제, 과립제, 주사제, 수액제(infusion) 등일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 약제학적 조성물은 혈관내, 피하내, 복강내 또는 근육내로 투여된다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 에어로졸 또는 콜스 스프레이(coarse spray)로서, 즉 코로 투여되거나; 또는 척수강내, 골수내 또는 뇌실내 투여될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 약제학적 조성물은 또한 피부경유, 경피, 국소, 장내, 질내, 설하 또는 직장내로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여 수준은 원하는 진단적 또는 치료적 결과를 달성하기 위한 조성물의 양에 따라 조정될 수 있다. 투여 요법은 또한 단일 주사 또는 다중 주사이거나, 조정될 수 있다. 선택된 투여 수준 및 용법은 약제학적 조성물의 활성 및 안정성 (즉, 반감기), 제형, 투여 경로, 다른 약물 또는 치료와의 조합, 검출 및/또는 치료될 질병 또는 질환, 치료될 대상체의 건강 상태 및 과거 병력을 포함하는 다양한 요인들에 따라 적절히 조정된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효 용량은 초기에 세포 배양 실험 또는 설치류, 토끼, 개, 돼지 및/또는 영장류와 같은 동물 모델들에서 추정될 수 있다. 또한 동물 모델을 사용하여 적절 농도 범위 및 투여 경로를 결정한 다음, 인간에서의 유효 용량 및 투여 경로를 결정할 수 있다. 일반적으로, 투여할 유효량 또는 유효 용량의 결정 및 조정 및 이러한 조정을 수행하는 시기 및 방법에 대한 평가는 당업자에게 공지되어 있다.
병용 용법의 경우, 상기 4-1BB 결합 단백질, 상기 항체-약물 접합체 및/또는 추가 치료제 또는 진단제는 각각 의도된 치료 또는 진단을 수행하기에 적합한 임의의 시간 프레임 내에서 단일 제제로서 사용될 수 있다. 따라서, 이 단일 제제들은 실질적으로 동시에 (즉, 단일 제형으로서 또는 수분 또는 수시간 내에) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 이 단일 제제들은 1년 내에, 또는 10, 8, 6, 4, 또는 2개월 내에, 또는 4, 3, 2, 또는 1주 내에, 또는 5, 4, 3, 2, 또는 1일 내에 투여될 수 있다.
제형, 투여량, 투여 요법, 측정가능한 치료적 결과에 대한 추가 지침은 Berkow et al. (2000) The Merck Manual of Medical Information and Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, New Jersey; Ebadi (1998) CRC Desk Reference of Clinical Pharmacology 등을 참조한다.
본 발명의 제10 측면은 암의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 제1 측면에 따른 4-1BB-결합 단백질, 본 발명의 제2 측면에 따른 이중특이적 항체, 제7 측면에 따른 약제학적 조성물의 용도를 제공한고; 상기 암은 바람직하게는 HER2, PD-L1 및 4-1BB 중 하나 이상과 관련된 암, 예를 들면, 유방암, 흑색종, 폐암, 위암, 간암, 식도암, 자궁경부암, 두경부 종양 또는 결장직장암이다.
일부 측면에서, 본 개시는 HER2, PD-L1 및 4-1BB 중 하나 이상과 관련된 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 HER2, PD-L1 및 4-1BB 중 하나 이상과 관련된 질병을 치료하기 위해 상기 기재된 4-1BB-결합 단백질, 또는 상기 기재된 약제학적 조성물 또는 상기 기재된 핵산의 약제학적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질병은 바람직하게는 종양 또는 암이다.
상기 종양 또는 암은 HER2, PD-L1 및 4-1BB 중 하나 이상의 비정상적 발현을 갖는 당업계에 통상적인 암 또는 종양이며, 예를 들면, 편평세포 암종, 골수종, 소세포 폐암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 신경교종, 호지킨 림프종, 비호지킨림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, 금성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 원발성 종격동 거대 B세포 림프종, 맨틀세포 림프종(MCL), 소림프구 림프종 (SLL), T 세포/조직세포 풍부 거대 B세포 림프종(large B-cell lymphoma rich in T-cells/histiocytes), 다발성 골수종, 골수 세포 백혈병-1 단백질 (Mcl-1), 골수 이형성 증후군(MDS), 위장 (관) 암, 신장암, 난소암, 간암, 림프구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 감상선암, 흑색종, 연골육종, 신경모세포종, 췌장암, 다형성 교모세포종, 위암, 골암, 유잉 육종, 자궁경부암, 뇌암, 위암, 방광암, 간세포종, 유방암, 결장암, 간세포 암종 (HCC), 투명 세포 신장 세포 암종 (RCC), 두경부암, 인후두암, 간담도암(hepatobiliary cancer), 중추 신경계암, 식도암, 악성 흉막 중피종, 전신성 경쇄 아밀로이드증, 림프형질세포성 림프종(lymphoplasmacytic lymphoma), 골수형성이상 증후군, 골수증식 종양, 신경내분비 종양, 메르켈 세포 암종, 고환암 및 피부암이고; 가장 바람직하게는 PD-L1 양성 편평세포 암종, 골수종, 소세포 폐암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 신경교종, 호지킨 림프종, 비호지킨림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, 금성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 원발성 종격동 거대 B세포 림프종, 맨틀세포 림프종(MCL), 소림프구 림프종 (SLL), T 세포/조직세포 풍부 거대 B세포 림프종, 다발성 골수종, 골수 세포 백혈병-1 단백질 (Mcl-1), 골수 이형성 증후군(MDS), 위장 (관) 암, 신장암, 난소암, 간암, 림프구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 감상선암, 흑색종, 연골육종, 신경모세포종, 췌장암, 다형성 교모세포종, 위암, 골암, 유잉 육종, 자궁경부암, 뇌암, 위암, 방광암, 간세포종, 유방암, 결장암, 간세포 암종 (HCC), 투명 세포 신장 세포 암종 (RCC), 두경부암, 인후두암, 간담도암, 중추 신경계암, 식도암, 악성 흉막 중피종, 전신성 경쇄 아밀로이드증, 림프형질세포성 림프종, 골수형성이상 증후군, 골수증식 종양, 신경내분비 종양, 메르켈 세포 암종, 고환암 및 피부암이다.
본 발명의 제11 측면은 본 발명의 제1 측면에 따른 4-1BB-결합 단백질, 본 발명의 제2 측면에 따른 이중특이적 항체, 본 발명의 제7 측면에 따른 키메라 항원 수용체, 본 발명의 제8 측면에 따른 항체-약물 접합체, 및/또는 본 발명의 제9 측면에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
바람직하게는, 키트는 (i) 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 항체-약물 접합체 또는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 장치; 및/또는 (ii) 지침을 더 포함한다.
본 발명의 제12 측면은 키트 A 및 키트 B를 포함하는 키트들의 조합물을 제공하며, 이때:
상기 키트 A는 본 발명의 제1 측면에 따른 4-1BB-결합 단백질, 본 발명의 제2 측면에 따른 이중특이적 항체, 본 발명의 제7 측면에 따른 키메라 항원 수용체, 본 발명의 제8 측면에 따른 항체-약물 접합체, 및/또는 본 발명의 제9 측면에 따른 약제학적 조성물을 포함하고;
상기 키트 B는 또 다른 항-종양 항체 또는 상기 항-종양 항체를 포함하는 약제학적 조성물, 및/또는 호르몬제, 소분자 표적 치료제, 프로테아좀 억제제, 조영제, 진단제, 화학요법제, 종양세포붕괴성 약물, 세포독성제, 사이토카인, 공동 자극 분자의 활성화제, 억제성 분자의 억제제, 및 백신을 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.
상기 기술적 문제점들을 해결하기 위해, 본 발명의 제1 측면에 따른 4-1BB-결합 단백질, 본 발명의 제2 측면에 따른 이중특이적 항체, 본 발명의 제7 측면에 따른 키메라 항원 수용체, 본 발명의 제8 측면에 따른 항체-약물 접합체, 및/또는 본 발명의 제9 측면에 따른 약제학적 조성물은 또한 다른 약물들, 예를 들면, 호르몬제, 소분자 표적 치료제, 프로테아좀 억제제, 조영제, 진단제, 화학요법제, 종양세포붕괴성 약물, 세포독성제, 사이토카인, 공동 자극 분자의 활성화제, 억제성 분자의 억제제, 백신 및/또는 다른 항-종양 항체 (또는 상기 다른 항-종양 항체를 포함하는 약제학적 조성물)와 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 제13 측면은 4-1BB-매개 질병 또는 질환을 진단, 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 발명의 제1 측면에 따른 4-1BB-결합 단백질, 본 발명의 제2 측면에 따른 이중특이적 항체, 본 발명의 제7 측면에 따른 키메라 항원 수용체, 본 발명의 제8 측면에 따른 항체-약물 접합체, 또는 본 발명의 제9 측면에 따른 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계, 또는 본 발명의 제12 측면에 따른 키트들의 조합물을 이를 필요로 하는 대상체에 사용하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 상기 질병 또는 질환은 종양, 바람직하게는 4-1BB 양성 종양이고, 더욱 바람직하게는 위암, 식도암, 폐암, 난소암, 흑색종, 신장암, 유방암, 결장직장암, 간암, 췌장암, 방광암, 두경부암, 기관지 암종, 신경교종 및/또는 백혈병이다.
본 발명의 제14 측면은 4-1BB의 면역-검출 또는 결정 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 발명의 제1 측면에 따른 4-1BB-결합 단백질, 본 발명의 제2 측면에 따른 이중특이적 항체, 본 발명의 제7 측면에 따른 키메라 항원 수용체, 본 발명의 제8 측면에 따른 항체-약물 접합체, 또는 본 발명의 제9 측면에 따른 약제학적 조성물을 사용하는 단계를 사용하는 단계를 포함하고; 바람직하게는, 상기 검출은 진단적 및/또는 치료적 목적이 아니다.
본 발명의 제15 측면은 병용 요법을 제공하는데, 상기 병용 요법은 본 발명의 제1 측면에 따른 4-1BB 결합 단백질, 본 발명의 제2 측면에 따른 이중특이적 항체, 본 발명의 제7 측면에 따른 키메라 항원 수용체, 본 발명의 제8 측면에 따른 항체-약물 접합체 또는 본 발명의 제9 측면에 따른 약제학적 조성물, 및 제2 치료제를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하고; 상기 제2 치료제는 바람직하게는 또 다른 항-종양 항체 또는 상기 항-종양 항체를 포함하는 약제학적 조성물, 및/또는 호르몬제, 소분자 표적 치료제, 프로테아좀 억제제, 조영제, 진단제, 화학요법제, 종양세포붕괴성 약물, 세포독성제, 사이토카인, 공동 자극 분자의 활성화제, 억제성 분자의 억제제, 및 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.
상기 바람직한 조건들은 당업계의 일반 지식에 기초하여 본 발명의 바람직한 구현예들을 얻기 위해 임의로 조합될 수 있다.
본 발명에 사용되는 시약 및 출발 물질들은 상업적으로 입수가능하다.
본 발명의 유익한 효과는 하기와 같다:
1. 본 출원은 항-4-1BB 결합 단백질의 완전 인간 항체 제공하며, 상기 완전 인간 항체는 하기 특성들 중 하나 이상을 포함한다: 1) 본 발명의 항-4-1BB 결합 단백질의 완전 인간 항체는 전장 항체, 및 "중쇄"만을 포함하는 신규한 완전 인간 항체를 포함하고, 인간 4-1BB 및 사이노몰구스 원숭이 4-1BB에 대한 결합 활성을 가지되, 상기 4-1BB-결합 단백질의 중쇄는 기존 IgG 항체의 오직 절반 크기이고; 경쇄의 부재로 인해, 상기 항체는 이중특이적 항체들에 사용될 수 있고, 경쇄 미스매칭(mismatching) 및 이종이량체화의 문제점들이 해결되고; 상기 항체는 인간 및 원숭이 4-1bb 항체에 결합할 수 있음; 2) 결합 에피토프들이 Urelumab의 결합 에피토프들과 상이함; 3) 상기 항체는 4-1BB 신호전달 경로를 활성화하고, 면역 세포를 자극하여 IFN-γ, IL2 및/또는 TNFα를 분비시킬 수 있고, 종양 성장 및/또는 종양 세포 증식을 억제할 수 있고; 활성이 Utomilumab의 활성 보다 상당히 큼.
2. 본 발명에 의해 제공된 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체는 하나 이상의 작용 기전을 통해 항-종양 효과 및 안정성을 개선한다. 첫째, 본 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체는 PD-1/PD-L1 신호전달 경로를 차단시켜 T 세포를 활성화할 수 있다. 둘째, 종양 세포 표면 상에 고발현되는 PD-L1 분자들은 이중특이적 항체 분자들을 사용하여 T 세포 표면 상의 4-1BB 분자들의 가교 결합 및 삼량체화 촉진하고 다운스트림 신호전달 경로를 활성화하여, T 세포 활성화 및 증식을 촉진시키고; 이의 T 세포 활성화 능력은 Urelumab의 T 세포 활성화 능력보다 훨씬 우수하다. 셋째, PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체의 T 세포 활성화 효과는 PD-L1의 발현에 특이적으로 의존적이고, 상기 이중특이적 항체-매개 T 세포 활성화는 종양 미세환경에 제한된다. T 세포를 직접 활성화할 수 없는 당업계의 가교 결합-의존적 항-4-1BB HCAb 단일클론 항체들과 비교하여, HCAb 단일클론 항체들을 사용하여 제작된 본 발명의 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체는 PD-L1을 고발현하는 세포의 존재 하에서 T 세포를 특이적으로 활성화할 수 있어, Urelumab과 유사한 단일클론 항체들에 의한 정상 조직에서 T 세포의 과활성화로 유발된 독성 및 부작용을 피할 수 있다. 넷째, 본 실시예에서, 다양한 구조의 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체 분자들은 항-PD-L1 IgG 항체의 항원 결합 도메인 Fab 및 4-1BB HCAb 항체의 항원 결합 도메인 VH를 사용하여 제작된다. 이는 HCAb 기반의 이중특이적 항체들의 분자적 구조를 제작하는 유연성을 나타내고, T 세포 기능-활성화 활성이 상이한 구조 유형, 상대적인 위치, 결합가 및 다른 매개변수를 통해 조절된다. 일 측면에서, HCAb 기반 이중특이적 항체 구조, 특히 IgG-VH 4가 대칭 구조의 이중특이적 항체 분자 또는 Fab-HCAb 구조의 이중특이적 항체 분자는, PD-L1 말단의 활성을 유지하고 MLR 실험에서 대응하는 항-PD-L1 모 단일클론 항체보다 우수한 T 세포 활성화를 나타내고; 또 다른 측면에서, 표적 세포 상에 고발현되는 PD-L1 분자들은 4-1BB의 가교 결합 및 삼량체화를 매개하여 T 세포 활성화 신호를 전달할 수 있고, 이들의 T 세포 활성화 능력은 Urelumab의 T 세포 활성화 능력보다 훨씬 우수하다. 또한, IgG-VH 4가 대칭 구조의 이중특이적 항체 분자 또는 Fab-HCAb 대칭 구조의 이중특이적 항체 분자는 FIT-Ig 구조의 이중특이적 항체 분자보다 우수한 T 세포 활성화 능력을 나타낸다.
3. 본 발명에 의해 제공된 HER2Х4-1BB 이중특이적 항체는 하나 이상의 작용 기전을 통해 항-종양 효과 및 안정성을 개선한다. 첫째, HER2Х4-1BB 이중특이적 항체는 HER2 억제제의 원래의 작용 기전 (HER2의 이량체화 방지, HER2의 내재화 및 분해 촉진, 다운스트림 인산화 신호 억제)을 유지한다. 둘째, 종양 세포 표면 상에 고발현되는 HER2 분자는 T 세포 표면 상에서 4-1BB 분자의 가교 결합 및 삼량체화를 촉진하고 다운스트림 신호전달 경로를 활성화시켜, T 세포 활성화 및 증식을 촉진하고; 이의 T 세포 활성화 능력은 Urelumab의 T 세포 활성화 능력보다 훨씬 우수하다. 셋째, HER2Х4-1BB 이중특이적 항체의 T 세포 활성화 효과는 HER2의 발현에 특이적으로 의존적이고, 이중특이적 항체 분자-매개 T 세포 활성화는 종양 미세환경에 제한된다. T 세포를 직접 활성화할 수 없는 당업계의 가교 결합-의존적 항-4-1BB HCAb 단일클론 항체들과 상이하게, 본 발명의 HER2Х4-1BB 이중특이적 항체는 HER2를 고발현하는 세포의 존재 하에서 T 세포를 특이적으로 활성화할 수 있는 HCAb 단일클론 항체들을 사용하여 제작되어, Urelumab과 유사한 단일클론 항체들에 의한 정상 조직에서 T 세포의 과활성화로 유발된 독성 및 부작용을 피할 수 있다. 넷째, IgG-VH 구조 및 IgG-scFv 구조의 항-HER2Х4-1BB 이중특이적 항체 분자가 본 실시예에서 제작되었고, T 세포 기능-활성화 활성이 상이한 구조 유형, 상대적인 위치, 결합가 및 다른 매개변수를 통해 조절된다. 한편, 이는 HCAb 기반 이중특이적 항체 분자 구조를 작제하는 유연성을 나타낸다.
도 1a 및 1b: FACS에 의해 결정된, 인간 또는 사이노몰구스 원숭이 4-1BB를 과발현하는 CHO-K1 세포에 대한 4-1BB H2L2 항체의 결합.
도 2: FACS에 의해 결정된, 4-1BB H2L2 항체의 CHO-K1/인간 4-1BB 세포에 대한 4-1BB 리간드 결합 차단.
도 3a 및 3b: HEK293/4-1BB/NF-kb 리포터 유전자 세포를 사용하여 결정된, 4-1BB H2L2 항체에 의한 4-1BB 신호전달 경로의 활성화.
도 4: 4-1BB H2L2 항체에 의한 4-1BB 경로의 시험관 내(in vitro) 활성화 및 활성화된 T 세포의 IFN-γ 분비 유도.
도 5a 및 5b: 4-1BB H2L2 항체에 의한 4-1BB 경로의 시험관 내 활성화 및 활성화된 CD8+T 세포 및 CD4+T 세포의 IFN-γ 분비 유도.
도 6a 내지 6c: MC38 피하 결장암의 B6-h4-1BB 형질전환 마우스 모델에서 종양 성장에 대한 4-1BB H2L2 항체 PR000448의 억제 활성.
도 7: C57BL/6J 마우스에서 PR000448의 약동학.
도 8a 내지 8c: 항체 PR000980에 의한 4-1BB 경로의 시험관 내 활성화 및 활성화된 T 세포의 IFN-γ, TNF-α 및 IL-2 분비 유도.
도 9a 내지 9d: BIACORE에 의해 결정된, 인간 4-1BB 단백질 또는 원숭이 4-1BB 단백질에 대한 4-1BB H2L2 항체의 친화도.
도 10a 및 10b: MC38 피하 결장암의 B6-h4-1BB 형질전환 마우스 모델에서 종양 성장에 대한 4-1BB H2L2 항체 PR000980의 억제 활성.
도 11a 내지 11m: FACS에 의해 결정된, 인간 4-1BB 과발현 CHO-K1 세포에 대한 4-1BB HCAb 항체의 결합.
도 12a 내지 12l: FACS에 의해 결정된, 사이노몰구스 원숭이 4-1BB 과발현 CHO-K1 세포에 대한 4-1BB HCAb 항체의 결합.
도 13a 내지 13j: HEK293/4-1BB/NF-kb 리포터 유전자 세포를 사용하여 결정된, 4-1BB HCAb 항체에 의한 4-1BB 신호전달 경로의 활성화.
도 14a 내지 14k: FACS에 의해 결정된, 4-1BB HCAb 항체의 CHO-K1/인간 4-1BB 세포에 대한 4-1BB 리간드 결합 차단.
도 15a 내지 15d: 4-1BB HCAb 항체에 의한 4-1BB 경로의 시험관 내 활성화 및 활성화된 T 세포의 IFN-γ 분비 유도.
도 16a 및 16b: CHO-K1/CD32b 가교 결합의 존재 또는 부재 하에서 4-1BB HCAb 항체에 의한 4-1BB 경로의 시험관 내 활성화 및 활성화된 T 세포의 IFN-γ 분비 유도.
도 17a 내지 17d: FACS에 의해 결정된, CHO-K1/인간 4-1BB 세포에 대한 4-1BB HCAb 항체의 특이적인 결합.
도 18a 내지 18c: HER2Х4-1BB 이중특이적 항체의 개략적인 구조도.
도 19a 내지 19C: FACS에 의해 결정된, SK-BR-3 세포에 대한 HER2Х4-1BB 이중특이적 항체의 결합.
도 20a 내지 20e: FACS에 의해 결정된, 인간 4-1BB 과발현 CHO-K1 세포에 대한 HER2Х4-1BB 이중특이적 항체의 결합.
도 21a 및 21b: FACS에 의해 결정된, 사이노몰구스 원숭이 4-1BB 과발현 CHO-K1 세포에 대한 HER2Х4-1BB 이중특이적 항체의 결합.
도 22a 내지 22d: SK-BR-3 세포 가교 결합의 존재 하에서 HER2Х4-1BB 이중특이적 항체에 의한 4-1BB 경로의 시험관 내 활성화 및 활성화된 T 세포의 IFN-γ 분비 유도.
도 23a 내지 23e: PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체의 개략적인 구조도.
도 24a 내지 24e: FACS에 의해 결정된, CHO-K1/hPD-L1 세포에 대한 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체의 결합.
도 25a 내지 25e: FACS에 의해 결정된, 인간 4-1BB 과발현 CHO-K1 세포에 대한 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체의 결합.
도 26a 및 26b: FACS에 의해 결정된, 사이노몰구스 원숭이 4-1BB 과발현 CHO-K1 세포에 대한 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체의 결합.
도 27a 내지 27i: CHO-K1/hPD-L1 또는 MDA-MB-231 세포 가교 결합의 존재 하에서 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체에 의한 4-1BB 경로의 시험관 내 활성화 및 활성화된 T 세포의 IFN-γ 분비 유도.
도 28a 내지 28k: 혼합 림프구 반응(mixed lymphocyte reaction; MLR)에 의해 조사된, PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체 분자에 의한 T 세포의 활성화.
도 29: C57BL/6J 마우스에서 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체의 약동학.
일부 기술적 및 과학적 용어들이 하기에서 구체적으로 정의된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 다른 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명에 속하는 업계의 통상적인 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가진다.
사용되는 아미노산들의 3글자 또는 1글자 코드는 J. Biol. Chem, 243, p3558 (1968)에 기술되어 있다.
용어 "항체"는 사슬간 이황화 결합에 의한 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄 사이의 연결로 형성된 테트라펩티드 사슬 구조의 이뮤노글로불린을 지칭한다. 이뮤노글로불린들은 중쇄 불변 영역의 아미노산 조성 및 배열이 다르기 때문에, 이들의 항원성 역시 다르다. 따라서, 이뮤노글로불린들은 5개의 클래스들 또는 이뮤노글로불린들의 동형(isotype)들, 즉 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 분류될 수 있으며, 이들의 대응하는 중쇄는 각각 μ, δ, γ, α 및 ε 사슬이다. 동일한 클래스의 Ig는 힌지 영역의 아미노산 조성의 차이 및 중쇄 이황화 결합의 수 및 위치에 따라 상이한 서브클래스들로 나뉠 수 있는데: 예를 들면, IgG는 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로 나뉠 수 있다. 경쇄는 불변 영역의 차이에 의해 κ 또는 λ 사슬로 분류될 수 있다. 5개의 Ig 클래스 각각은 κ 사슬 또는 λ 사슬을 가질 수 있다.
항체 경쇄 항체는 인간 κ 또는 λ 사슬 또는 이의 변이체를 포함할 수 있는, 경쇄 불변 영역을 더 포함할수 있다.
항체 중쇄 항체는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이의 변이체를 포함할 수 있는, 중쇄 불변 영역을 더 포함할 수 있다.
N-말단 근처에서 항체의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열들은 상당히 다양하여 가변 영역 (V 영역)으로 지칭되고; C-말단 근처의 나머지 아미노산 서열들은 상대적으로 안정하여 불변 영역 (C 영역)으로 지칭된다. 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역 각각 약 110개의 아미노산들로 이루어져 있고, 일부 영역에서 아미노산 잔기들, 예를 들면, 경쇄에서 위치 24-34, 50-56 및 89-97 및 중쇄에서 위치 31-35, 50-65 및 95-102는 가변 영역의 다른 부분보다 상당히 다양하다. 이 영역들을 초가변 영역 (HVR)들로 명명하고, 초가변 영역들은 항체가 항원성 에피토프와 직접 접촉하는 부위이기 때문에 상보성-결정 영역 (CDR)들이라고도 명명한다. 가변 영역들 내의 비-초가변 영역들에서, 아미노산 조성 및 서열의 변화가 상대적으로 적고, 이 아미노산 잔기들은 안정한 3차원 구조, 즉, 가변 영역의 스캐폴드 또는 프레임워크 영역(FR)을 구성한다. 가변 영역은 3개의 초가변 영역(HVR) 및 상대적으로 보전적인 서열로서 4개의 프레임워크 영역(FR)을 포함한다. 경쇄 가변 영역 (VL) 및 중쇄 가변 영역 (VH) 각각 3개의 CDR 영역들 및 4개의 FR 영역들로 이루어지고, 하기 순서로 아미노 말단에서 카르복실 말단까지 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 그리고 FR4. 경쇄의 3개의 CDR 영역들은 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 지칭하고; 중쇄의 3개의 CDR 서열들은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 지칭한다. 본 출원은 Chothia 방식을 채택하여 구분한다. 하지만, 항체의 CDR들이 다양한 방법들, 예컨대, 서열 가변성에 기초한 Kabat 방식 (Kabat et al., sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institutes of Health (U.S.), Bethesda, Maryland (1991) 참조), 및 구조적 루프 영역들의 위치를 기초로 한 Chothia 방식 (J Mol Biol 273: 927-48, 1997 참조)을 사용하여 당업계에서 정의될 수 있음이 당업자에게 익히 공지되어 있다. 본 발명의 기술적 해결책으로서, Kabat 방식 및 Chothia 방식을 포함하는 조합된 방식(Combined scheme) 또한 가변 도메인 서열에서 아미노산 잔기들을 결정하는데 사용될 수 있다. 조합된 방식은 Kabat 방식 및 Chothia 방식의 범위를 합한다. 달리 명시되지 않는 한, 주어진 항체 또는 이의 영역 (예를 들면, 가변 영역)의 "CDR" 및 "상보성 결정 영역"라는 용어는 본 명세서에 기재된 상기 공지된 방식들 중 어느 하나에 의해 정의된 상보성 결정 영역들을 포함함을 당업자는 이해할 것이다. Chothia 방식에 기초한 본 발명의 청구된 범위에도 불구하고, CDR들을 넘버링하기 위한 다른 방식들에 대응하는 아미노산 서열들 또한 본 발명의 범위 내에 포함되어야 한다.
본 출원에서, 용어 "완전 인간 항체"는 일반적으로 인간에서 항체를 인코딩하는 전체 유전자를 항체 유전자 조작된 유전자-결실 동물에 전달하여 발현시킨 항체를 지칭한다. 항체의 모든 부분 (항체의 가변 및 불변 영역을 포함)은 인간 유래의 유전자에 의해 인코딩된다. 완전 인간 항체는 이종성 항체에 의해 인체에서 유발되는 면역 부작용을 크게 감소시킬 수 있다. 당업계에서 완전 인간 항체를 수득하기 위한 방법은 파지 디스플레이, 형질전환 마우스등을 포함할 수 있다.
용어 "단일쇄 항체"는 항체의 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 링커 펩티드를 통해 연결시켜 형성된 단일쇄 재조합 단백질이다. 이는 항원 결합 부위들의 완전한 그룹을 가진 가장 작은 항체 단편이다.
용어 "에피토프"는 이뮤노글로불린 또는 항체가 특이적으로 결합하는 항원 상의 부위를 지칭한다. 에피토프는 인접한 아미노산들, 또는 단백질의 3차 접힘에 의해 병치(juxtaposition)된 비-인접한 아미노산들로부터 형성된다. 인접한 아미노산들로부터 형성된 에피토프는 일반적으로 변성 용매에 노출된 후에 유지되는 반면에, 3차 접힘에 의해 형성된 에피토프는 변성 용매 처리 후에 소실된다. 에피토프는 일반적으로 예를 들면, 독특한 공간적 형태에서 3 내지 15개의 아미노산들을 포함한다. 주어진 항체에 결합된 에피토프를 결정하는 방법은 당업계에 익히 공지되어 있고 면역블롯팅 검정, 면역침전 검정 등을 포함한다. 에피토프의 공간적 형태를 결정하는 방법은 당업계의 기술들, 및 본 명세서에 기재된 기술들, 예컨대, X-선 결정학 및 2차원 핵 자기 공명을 포함한다.
용어 "핵산"은 DNA 분자 및 RNA 분자를 지칭한다. 이는 단일 가닥 E는 이중 가닥일 수 있으나, 바람직하게는 이중 가닥 DNA이다. 핵산은 또 다른 핵산 서열과 기능적 관계에 놓일 때 "작동가능하게 연결"된 것이다. 예를 들면, 프로모터 또는 인핸서가 코딩 서열의 전사에 영향을 미치는 경우 프로모터 또는 인핸서는 작동가능하게 연결된 것이다.
본 출원에서, 용어 "특이적으로 결합하는"은 일반적으로 항체가 이의 항원 결합 도메인을 통해 에피토프에 결합하는 것을 지칭하고, 상기 결합은 항원 결합 도메인 및 에피토프 사이에 일부 상보성을 필요로 한다. 이 정의에 따르면, 항체가 무작위로 관련 없는 에피토프에 결합하는 것보다 이의 항원 결합 도메인을 통해 에피토프에 보다 쉽게 결합하는 경우에, 항체가 항원에 "특이적으로 결합"한다고 말한다.
본 출원에서, 용어 "Fab"는 일반적으로 항체의 중쇄 가변 영역 VH, 경쇄 가변 영역 VL, 중쇄 불면 영역 도메인 CH1 및 경쇄 불변 영역 CL을 포함하는, 항원에 결합하는 기존 항체 (예를 들면, IgG)의 일부분을 지칭한다. 기존 항체에서, VH의 C-말단은 CH1의 N-말단에 연결되어 중쇄 Fd 단편을 형성하고, VL의 C-말단은 CL의 N-말단에 연결되어 경쇄를 형성하고, CH1의 C-말단은 중쇄의 힌지 영역 및 다른 불면 영역 도메인들에 추가로 연결되어 중쇄를 형성한다. 일부 구현예에서, "Fab"는 Fab의 변이체 구조를 지칭하기도 한다. 예를 들면, 특정한 구현예에서, VH의 C-말단은 CL의 N-말단에 연결되어 하나의 폴리펩티드 사슬을 형성하고, VL의 C-말단은 CH1의 N-말단에 연결되어 또 다른 폴리펩티드 사슬을 형성하는데, 이 경우 Fab (크로스 VH/VL) 구조가 형성되고; 특정한 구현예에서, Fab의 CH1은 힌지 영역에 연결되지 않고, CL의 C-말단이 중쇄의 힌지 영역에 연결되는데, 이 경우 Fab (크로스 Fd/LC) 구조가 형성된다.
본 출원에서, 용어 "VH"는 일반적으로 항체의 중쇄 가변 영역 VH 도메인, 즉, 인간 또는 다른 동물들로부터의 기존 항체(H2L2 구조) 의 중쇄 가변 영역 VH, 카멜리다에 종(Camelidae species)과 같은 동물들로부터의 중쇄 항체 (HCAb 구조)의 중쇄 가변 영역 VHH, 또는 Harbour HCAb 형질전환 마우스를 이용하여 제조한 완전 인간 중쇄 항체 (HCAb 구조)의 중쇄 가변 영역 VH를 지칭한다.
실시예 1. 완전 인간 4-1BB H2L2 항체의 획득
실시예 1.1. 단일클론 항체들의 제조
Harbour H2L2 마우스 (Harbour Antibodies BV)는 온전한 인간 항체 가변 도메인들 및 랫트(rat) 불변 도메인들을 갖는 항체들을 생성하는 인간 이뮤노글로불린들의 면역 레퍼토리를 보유한 형질전환 마우스이다. 가용성 재조합 인간 4-1BB-Fc 융합 단백질로 Harbour H2L2 마우스를 다중 라운드(round)로 면역화했다. 마우스 혈청에서 4-1BB-특이적 항체의 역가가 특정 수준에 도달한 것으로 검출될 때, 마우스의 비장 세포를 취했고 골수종 세포주에 융합시켜 하이브리도마 세포를 수득했다. 하이브리도마 세포를 다중 라운드로 스크리닝 및 클로닝한 후에, 항-4-1BB 단일클론 항체 분자들을 발현하는 하이브리도마 세포 균주 65D4G5G11 및 79B10G8D4를 분리했다. 항체 분자들의 가변 도메인들을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열들 및 대응하는 아미노산 서열들을 하이브리도마의 기존 시퀀싱 수단을 통해 수득했다. 이 실시예에서, 면역화된 Harbour H2L2 마우스로부터 수득된 단일클론 항체 분자들의 가변 도메인 서열들은 인간 항체 서열들이었다. 항체 가변 도메인들의 CDR 서열들을 Kabat 방식, Chothia 방식, 또는 Kabat 방식 및 Chothia 방식을 합한 조합된 방식으로 불리는 방식을 사용하여 분석했다. 본 출원의 실시예들에서 CDR 서열들은 Chothia 방식에 따라 정의되었다.
실시예 1.2 재조합 완전 인간 항체의 제조
항체 분자를 인코딩하는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인의 서열을 수득한 후에, 기존의 재조합 DNA 기술들에 의해, 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인의 서열을 대응하는 인간 항체의 경쇄 불변 도메인 및 중쇄 불변 도메인의 서열과 융합시키고 발현시켜 재조합 항체 분자들을 수득할 수 있다.
65D4G5G11 클론의 항체 번호는 PR000196이고, 79B10G8D4 클론의 항체 번호는 PR000197이다.
또한, 본 출원에서 항-4-1BB 양성 대조군 항체 Urelumab 및 Utomilumab 유사체를 제조했다. Urelumab에 대응하는 항체 번호는 PR000628이고, Utomilumab에 대응하는 항체 번호는 PR000483이다. 이들의 대응하는 아미노산 서열들은 IMGT 데이터베이스에서 확인되었다.
이 실시예에서, 항체의 경쇄 가변 도메인 (VL)의 서열을 유전적으로 합성하고 항체를 생성하는 전장 경쇄를 인코딩하기 위해 인간 항체의 κ 경쇄 불변 도메인의 서열을 인코딩하는 포유동물 세포 발현 플라스미드 벡터 내에 클로닝하였다. 이 실시예에서, 항체의 중쇄 가변 도메인 (VH)의 서열을 유전적으로 합성하고 IgG4 항체를 생성하는 전장 중쇄를 인코딩하기 위해 인간 IgG4 항체의 중쇄 불변 도메인의 서열을 인코딩하는 포유동물 세포 발현 플라스미드 벡터 내에 클로닝하였다. 또한, S228P 돌연변이 (EU 넘버링에 따른 위치 228에서 세린을 프롤린으로 치환)을 IgG4 중쇄 불변 도메인에 도입하여 IgG4 항체의 안정성을 증가시켰다. 이 실시예에서, 항체의 항체 가변 도메인 (VH)의 서열을 유전적으로 합성하고 IgG1 또는 IgG2 항체를 생성하는 전장 중쇄를 인코딩하기 위해 인간 IgG1 또는 IgG2 항체의 중쇄 불변 도메인의 서열을 인코딩하는 포유동물 세포 발현 플라스미드 벡터 내에 클로닝하였다. 이 실시예에서, 면역화된 Harbour H2L2 마우스로부터 수득된 단일클론 항체 분자들의 가변 도메인 서열들은 인간 항체 서열들이기 때문에, 이 실시예에서 완전 인간 항-4-1BB 재조합 항체 또한 수득했다.
항체의 중쇄를 인코딩하는 플라스미드 및 항체의 경쇄를 인코딩하는 플라스미드를 동시에 포유동물 숙주 세포 (예를 들면, 배아 신장 세포 HEK293)에 형질감염시키고, 쌍으로 올바르게 조립된 경쇄 및 중쇄를 갖는 정제된 재조합 항체를 기존 재조합 단백질 발현 및 정제 기술들에 의해 수득할 수 있었다. 구체적으로는, HEK293 세포들을 FreeStyle?? F17 발현 배지 (Thermo, A1383504)에서 확장시켰다. 일시적 형질감염 이전에, 세포를 6-8)Х105 세포/mL의 농도로 조정하고, 24 h 동안 37 °C에서 8% CO2 진탕기에서 배양하여 1.2Х106 세포/mL의 농도로 만들었다. 30 mL의 배양된 세포를 취했다. 상기 기재된 항체의 중쇄를 인코딩하는 플라스미드 및 항체의 경쇄를 인코딩하는 플라스미드를 2:3의 비로 혼합했다. 총 30 μg의 플라스미드를 1.5 mL의 Opti-MEM 환원 혈청 배지 (Thermo, 31985088)에 용해시키고, 배지를 0.22 μm 멤브레인 필터를 통해 멸균했다. 이어서, 1.5 mL의 Opti-MEM을 120 μL의 1 mg/mL PEI (Polysciences Inc, 23966-2)에 용해시키고, 혼합물을 5 min 동안 방치했다. PEI를 플라스미드에 천천히 첨가하고, 10 min 동안 실온에서 인큐베이팅했다. 플라스미드 및 PEI의 혼합된 용액을 배양 플라스크를 진탕하면서 천천히 적가했고, 세포를 5일 동안 37 °C에서 8% CO2 진탕기에서 배양했다. 5일 후에 세포 생존율을 측정했다. 배양물을 수집하고 10 min 동안 3300g로 원심분리한 다음에, 상층액을 수집하고 고속으로 원심분리하여 불순물을 제거했다. MabSelect??(GE Healthcare Life Science, 71-5020-91 AE)을 함유한 중력 컬럼 (Bio-Rad, 7311550)을 PBS (pH 7.4)로 평형화하고 2-5 컬럼 부피의 PBS로 세정했다. 상층액 샘플을 컬럼에 로딩했다. 컬럼을 5-10 컬럼 부피의 PBS로 세정했다. 표적 단백질을 0.1 M 글라이신 (pH 3.5)으로 용출했다. 용출액을 Tris-HCl (pH 8.0)로 중성으로 조정하고, 농축시키고, 한외여과 튜브 (Millipore, UFC901024)를 이용하여 PBS 완충액으로 완충액 교환하여 정제된 항체 용액을 수득했다. 마지막으로, 정제된 용액을 NanoDrop (Thermo ScientificTM NanoDropTM One)을 사용하여 농도를 결정하고, 서브패키징(subpackaging)하고 추후 사용을 위해 저장했다.
실시예 1.3. 항체의 서열 분석 및 최적화
항체의 중쇄 가변 도메인의 서열들은 중쇄 유전자 클러스터(gene cluster)들의 생식계열 유전자 V, D 및 J 세그멘트의 유전자 재배열 및 염색체 상의 체세포 초돌연변이와 같은 사건들로부터 유래하고; 경쇄 가변 도메인의 서열들은 κ 또는 λ 경쇄 유전자 클러스터의 생식계열 유전자 V 및 J 세그멘트의 유전자 재배열 및 체세포 초돌연변이와 같은 사건으로부터 유래한다. 유전자 재배열 및 체세포 초돌연변이는 항체 다양성을 증가시키는 주요 요소들이다. 동일한 생식계열 V 유전자 세그먼트로부터 유래한 항체들 또한 상이한 서열들을 생성할 수 있지만, 전반적으로 높은 유사성을 갖는다. 유전자 재배열을 겪을 수 있는 생식계열 유저자 세그멘트들은 IMGT/DomainGapAlign (http://imgt.org/3Dstructure-DB/cgi/DomainGapAlign.cgi) 또는 NCBI/IgBLAST (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/)와 같은 알고리즘을 사용하여 항체 가변 도메인 서열들로부터 추론될 수 있다. 실시예 1.1에서 수득한 항체 서열들을 분석했고 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 경쇄 가변 도메인 (VL)에 대한 생식계열 유전자 V 세그먼트들은 표 1에 나열되어 있다.
때때로 세포에서 단백질 또는 폴리펩티드 아미노산 사들들의 번역 및 합성 후 도입되는 화학적 변형들은 번역후 변형(PTM)으로 알려져 있다. 항체의 경우, 일부 PTM 부위들은 매우 보존적이다. 예를 들면, 인간 IgG1 항체의 불변 도메인의 위치 297 (EU 넘버링)에서 보존적 아미노산 아스파라긴(Asn)은 흔히 글리코실화되어 당 사슬(saccharide chain)을 형성하는데, 상기 당사슬의 구조는 항체 구조 및 관련 이펙터 기능에 중요하다. 하지만, PTM들이 가변 도메인, 특히 항체의 항원 결합 영역들 (예를 들면, CDR)들에 존재하는 경우, PTM들은 항원 결합에 큰 영향을 미치거나 항체의 생리화학적 특성에 변화를 일으킬 수 있다. 예를 들면, 글리코실화, 탈아미드화, 이성질체화, 산화 등은 항체 분자의 불안정성 또는 이질성(heterogeneity)를 증가시켜, 항체 개발의 어려움 및 위험을 증가시킬 수 있다. 따라서, 일부 잠재적인 PTM들을 피하는 것이 치료적 항체의 개발에 매우 중요하다. 실험이 축적되면서, 일부 PTM들이 아미노산 서열들의 조성, 특히, 인접 아미노산들의 조성의 "패턴"과 높은 상관관계를 가지는 것이 밝혀졌고, 이는 단백질의 1차 아미노산 서열들로부터 잠재적인 PTM들을 예측하는 것을 가능하게 한다. 예를 들면, N-x-S/T 서열 패턴(첫 번째 위치에 아스파라긴, 두 번째 위치에 프롤린이 아닌 임의의 아미노산, 및 세 번째 위치에 세린 또는 트레오닌)으로부터 N-연결 글리코실화 부위가 있음이 예측될 수 있다. PTM들을 일으키는 아미노산 서열 패턴들은 생식계열 유전자 서열들, 예를 들면, FR3 영역에 글리코실화 패턴 NST를 자연적으로 갖는 인간 생식계열 유전자 단편 IGHV3-33으로부터 유래할 수 있고; 또는 이들은 또한 체세포 초돌연변이로부터 유래할 수 있다. 실시예 1.1의 항체의 가변 도메인 VH 및 VL에 대한 예측된 PTM들이 표 1에 나열되어 있다. 구체적으로는, NHS는 글리코실화 부위일 수 있고, NG는 탈아미드화 부위일 수 있다.
Figure pct00005
PTM들의 아미노산 서열 패턴들은 아미노산 돌연변이들에 의해 파괴되어, 특정한 PTM들의 형성을 감소시키거나 제거할 수 있다. 항체 서열 및 PTM 서열 패턴에 따라 돌연변이를 설계하는 상이한 방법들이 있다. 한 방법은 "핫 스팟" 아미노산 (예를 들면, NG 패턴에서 N 또는 G)를 유사한 생리화학적인 특성을 갖는 아미노산으로 교체하는 것이다 (예를 들면, N을 Q로 돌연변이). PTM 서열 패턴이 체세포 초돌연변이로부터 유래하고 생식계열 유전자 서열에 존재하지 않는 경우, 다른 방법은 서열 패턴을 대응하는 생식계열 유전자 서열로 교체하는 것일 수 있다. 실제로, 돌연변이를 설계하는 다양한 방법들이 동일한 PTM 서열 패턴에 사용될 수 있다.
ADCC 및 CDC와 같은 항체 Fc 도메인-매개 이펙터 기능 또한 매우 중요한 생물학적 기능이다. 상이한 IgG 아형들은 상이한 ADCC 또는 CDC 기능들을 가지며; 예를 들면, IgG1 및 IgG3은 강력한 ADCC 및 CDC 효과를 가지는 반면에, IgG2 및 IgG4는 상대적으로 약한 효과를 가진다. 또한, Fc의 내재된 이펙터 기능들은 아미노산 돌연변이 또는 변형에 의해 Fc 수용체에 대한 Fc의 결합 능력을 변경시킴으로써 조절될 수 있다. 예를 들면, IgG1의 "LALA" 이중 돌연변이체 (L234A/L235A)는 FcγRIIIA (CD16A)에 대한 친화성을 상당히 감소시켜, ADCC 효과를 감소시킬 수 있다. 이 실시예에서, 동일한 항체로부터의 가변 영역들은 이펙터 기능들을 조절하기 위해 상이한 IgG 아형들 또는 돌연변이체들, 예를 들면, 인간 IgG4 (S228P), 인간 IgG2, 인간 IgG1 (LALA)로 재조합될 수 있다.
D. Zhang et al은 인간 IgG의 Fc의 부위 E345에 E345R 돌연변이를 도입하는 것이 작용제 OX40 항체들의 활성화를 증가시키는데 효과적임을 발견했다 (The Journal of Biological Chemistry, 291:27134-27146, 2016).
본 출원은 또한 E345 돌연변이가 작용제 4-1BB 항체의 활성화를 증가시키는데 효과적임을 나타냈다. 이 실시예에서, 표 1의 항-4-1BB 하이브리도마 단일클론 항체들을 IgG 아형 변환, 가변 영역 돌연변이 및 Fc 돌연변이에 의해 서열 최적화하여 재조합 항체들 또는 이들의 변이체들 (표 2 참조)의 범위를 얻었다. 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열들, 경쇄의 전장 아미노산 서열, 중쇄의 전장 아미노산 서열, 이 실시예에서 얻은 재조합 항체들의 Chothia 방식에 따라 정의된 CDR들의 아미노산 서열들이 표 3.1, 표 3.2 및 표 a에 나열되어 있다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
실시예 1.4. 세포 표면 상에서 4-1BB에 대한 4-1BB H2L2 항체의 결합
인간 4-1BB를 발현하는 CHO-K1 세포 및 사이노몰구스 원숭이 4-1BB를 발현하는 CHO-K1 세포를 확장시킨 다음에, PBS로 3회 세척하고, 96-웰 플레이트 (Corning, #3799)에 3Х105/웰로 플레이팅했다. 이어서, 테스트 항원 결합 단백질, 또는 양성 대조군 항체 Utomilumab 또는 Urelumab 100 μL를 첨가했고; 최고 농도는 200 nM였으며, 5배 희석을 수행했다. 플레이트를 1 h 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 세포를 FACS 완충액으로 2회 세척하고, 1:1000 희석된 염소 항-인간 IgG AF488 접합 항체 (Life Technologies, # A11013)를 첨가했다. 플레이트를 1 h 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 세포를 FACS 완충액으로 2회 세척하고, 100 μL의 PBS에 재현탁시키고, FACS (BD Biosciences, Canto II) 검정을 수행했으며, 형광 신호를 판독했다. 상대적인 결합 활성을 평가하기 위한 기준으로서 반 최대 유효 농도 (EC50)를 검정 결과로부터 계산했다.
결과는 하기 도 1 및 표 4에 나타난다. 도 1a는 인간 4-1BB에 대한 항원 결합 단백질들의 결합 활성을 나타낸다. 도 1b는 원숭이 4-1BB에 대한 항원 결합 단백질들의 결합 활성을 나타낸다. PR000447 및 PR000448 둘 모두 인간 및 사이노몰구스 원숭이 4-1BB에 결합할 수 있었고, 이들의 결합 활성은 양성 대조군 urelumab보다 우수했다. Urelumab은 사이노몰구스 원숭이 4-1BB에 교차 결합할 수 없었다.
Figure pct00009
실시예 1.5. 4-1BB H2L2 항체의 4-1BB에 대한 4-1BB 리간드 결합 차단
인간 4-1BBL에 대하 인간 4-1BB의 결합을 차단하는데 인간 4-1BB-결합 단백질의 시험관 내 활성을 조사하기 위해, 인간 4-1BB/인간 4-1BBL 결합 차단 실험을 인간 4-1BB를 과발현하는 CHO-K1 세포 균주 (CHO-K1/hu4-1BB)를 사용하여 세포 수준에서 수행했다. 간략하게 말하자면, CHO-K1/hu4-1BB 세포를 분해하고 F-12K 완전 배지에 재현탁시켰고, 세포 밀도를 1Х106 세포/mL로 조정했다. 세포를 T 96-웰 V-바닥 플레이트 (Corning, #3894)에 100 μL/웰로 시딩한 다음에, 최종 농도의 2배인 농도를 갖는 3배 연속 희석된 테스트 항원 결합 단백질을 100 μL/웰로 첨가했다. 혼합물을 잘 혼합했다. 항원 결합 단백질의 최고 최종 농도는 100 nM였다. 총 8개의 농도들을 설정했다. hIgG1를 대조군으로 사용했다. 세포를 빛이 없는 곳에서 1 h 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 이후, 5 min 동안 4 °C에서 원심분리를 수행하고, 상층액을 버린 다음에, 50 μL/웰로 1 μg/mL의 농도를 갖는 비오틴-표지 인간 4-1BBL 단백질 (Acro, #41L-H82F9)을 첨가했다. 세포를 빛이 없는 곳에서 30 min 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 각 웰의 세포를 100 μL의 사전-냉각된 PBS로 2회 세정하고, 5 min 동안 4 °C에서 500g로 원심분리한 다음에, 상층액을 제거했다. 형광 2차 항체 (PE Streptavidin, BD, #554061, 1:200)를 100 μL/웰로 첨가했고, 세포를 빛이 없는 곳에서 30 min 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 각 웰의 세포를 200 μL의 사전-냉각된 PBS로 2회 세정하고, 5 min 동안 4 °C에서 500g로 원심분리한 다음에, 상층액을 제거했다. 마지막으로, 각 웰의 세포를 200 μL의 사전-냉각된 PBS에 재현탁시키고, 형광 신호값을 BD FACS CANTOII를 사용하여 판독했다. IC50을 계산했다. 억제% = 1 - MFI(4-1BB Ab)/MFI(iso).
결과는 도 2에 나타나 있다. PR000448은 4-1BB에 대한 4-1BB 리간드의 결합을 차단할 수 있고, Utomilumab의 차단 효과와 유사했다.
실시예 1.6. 리포터 유전자 세포주를 사용한 4-1BB 신호전달 경로의 자극 검출
CD32b-발현 CHO-K1 세포 (CHO-K1/CD32b, Genscript, #M00587) 또는 CHO-K1 세포 (ATCC, #CCL-61)를 96-웰 플레이트 (Perkin Elmer, #6005225)에 1.5Х104/웰, 100 μL/웰로 플레이팅했다. 세포를 밤새 37 °C 및 5% CO2에서 인큐베이팅했다. 상층액을 제거하고, 테스트 항원 결합 단백질의 2배 희석액을 40 μL/웰로 첨가했다. 초기 최종 농도는 200 nM이었고, 5배 희석을 수행했다. hlgG1을 대조군으로 사용했다. 4-1BB 및 NF-Kb 반응 인자들의 루시페라제 리포터 유전자들을 일정하게 발현할 수 있는 HEK293 리포터 세포들 (HEK293/4-1BB/NF-kb 리포터 세포, BPS Biosciences, #79289)를 4.5Х104/웰, 40 μL/웰로 첨가했다. 세포를 6 h 동안 37 °C 및 5% CO2에서 인큐베이팅했다. ONE-GloTM 루시페라제 시약 (Promega, #E6110)을 첨가했다. 세포를 5 min 동안 실온에서 인큐베이팅했고, 발광값을 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 측정했다.
하기 도 3a 및 3b, 및 도 5에 나타낸 바와 같이, 본 출원의 4-1BB 항원 결합 단백질 PR000448은 CHO-K1/CD32b 가교 결합 의존적인 유형이었다. 도 3a에 나타낸 바와 같이, 본 출원의 PR000448에 의한 4-1BB-매개 NF-Kb 신호전달 경로의 촉진은 CHO-K1/CD32b 가교 결합 하에서 이의 농도와 양의 상관 관계로 증가한다. 상기 항체는 대조군 항체 (Utomilumab)와 비교해 더 낮은 EC50 및 더 높은 최대 발광값을 가져, 상기 항체가 낮은 농도에서 NF-Kb 활성화를 촉진할 수 있음을 나타낸다. 도 3b에 나타낸 바와 같이, 대조군 항체 urelumab에 의한 4-1BB 신호전달 경로의 활성화는 가교결합과 독립적이었고; CHO-K1/CD32b 가교 결합 부재 하에서도 4-1BB-매개 NF-Kb 신호전달 경로를 활성화할 수 있었다. 하지만, PR000448은 CHO-K1/CD32b 가교 결합의 부재 하에서 4-1BB-매개 NF-Kb 신호전달 경로를 활성화하지 못했다.
Figure pct00010
실시예 1.7. 4-1BB H2L2 항체의 시험관 내 기능 검정
실시예 1.7.1. 4-1BB H2L2 항체에 의한 4-1BB 경로의 시험관 내 활성화
CHO-K1-CD32b 세포 (인간 CD32b 과발현하는 CHO-K1 세포)를 10 μg/mL 미토마이신(mitomycin) (Beijing Ruitaibio, #10107409001)으로 처리했다. 세포를 30 min 동안 37 °C에서 방치한 다음에 10% FBS 함유 F-12K 배양 배지로 4회 세척했다. 처리된 세포를 96-웰 플레이트에 1.5Х104 세포/웰로 배치하고 밤새 37 °C에서 인큐베이터에 인큐베이팅했다. 다음날에, MACS 키트 (Miltenyi Biotec, #130-096-535)를 사용하여 인간 PBMC로부터 인간 CD3 양성 T 세포를 단리했다. 먼저 세포의 수를 결정한 다음에, MACS 완충액 및 Pan-T 세포 비오틴 항체의 대응하는 양을 상기 세포의 수에 따라 첨가했다. 혼합물을 잘 혼합하고 5 min 동안 4 °C에서 방치했다. 이어서, 자성 마이크로비드의 대응하는 양을 첨가하고, 혼합물을 10 min 동안 4 °C에서 방치했다. LS 컬럼을 통과한 것은 CD3 양성 T 세포였다. 전날의 배양 배지를 96-웰 플레이트에서 씻어냈고, 정제된 T 세포를 1Х105 세포/웰로 첨가했다. 이어서, 4-1BB 항원 결합 단백질, 대조군 항체 Utomilumab, 또는 PR000196을 대응하는 농도로 첨가했고, OKT3 (eBiosciences, #16-0037-85)을 0.3 μg/mL의 최종 농도로 첨가했다. 웰을 72 h 동안 37 °C에서 인큐베이터에서 배양했다. 72시간 후에, 상층액을 수집했고 ELISA 키트 (Invitrogen, #88-7316-88)를 사용하여 IFN-γ 함량을 분석했다. 코팅 항체를 96-웰 플랫-바닥 플레이트에 첨가했고, 플레이트를 밤새 4 °C에서 인큐베이팅했다. 다음날에, ELISA 완충액을 첨가하고, 플레이트를 1 h 동안 실온에서 인큐베이팅했다. 수집된 상층액을 첨가하고, 플레이트를 2 h 동안 실온에서 인큐베이팅했다. 플레이트를 2회 세척하고, 테스트 항체를 첨가했다. 플레이트를 1 h 동안 실온에서 인큐베이팅했다. 플레이트를 2회 세척하고, HRP-스트렙트아비딘을 첨가했다. 플레이트를 1 h 동안 실온에서 인큐베이팅했다. 이어서, TMB 기질을 첨가했고, 이후에 ELISA 중단 완충액 (BBI, #E661006-0200)을 첨가했다. 450 nm 및 570 nm에서의 흡광도값을 마이크로플레이트 판독기 (PerkinElemer Enspire)를 사용하여 판독했고, IFN-γ 농도를 OD450-OD570을 사용하여 계산했다.
결과는 도 4에 나타나 있다. 항체 PR000197, PR000447 및 PR000448 모두 4-1BB 경로를 활성화하고 T 세포가 IFN-γ를 분비하도록 유도할 수 있었고, 활성화 효과는 Utomilumab 및 PR000196보다 큰 활성화 효과를 가졌다.
실시예 1.7.2. CD4+ 및 CD8+ T 세포를 유도하는 4-1BB H2L2 항체의 활성
CHO-K1 또는 CHO-K1/CD32b 세포를 실시예 1.7.1의 방법을 통해 처리하고, 플레이팅하고 밤새 37 °C에서 인큐베이터에서 인큐베이팅했다. 다음날에, CD8+ 및 CD4+ T 세포를 분류 시약(sorting reagent) (Miltenyi Biotec, #130-096-495, #130-096-533)를 사용하여 분류했다. 이어서, 4-1BB 항체 또는 대조군 항체를 대응하는 농도로 첨가했고, OKT3 (eBiosciences, #16-0037-85)을 0.3 μg/mL의 최종 농도로 첨가했다. 웰을 72 h 동안 37 °C에서 인큐베이터에서 배양했다. 72시간 후에, 상층액을 수집하고 ELISA kit (Invitrogen, #88-7316-88)를 사용하여 IFN-γ 함량을 분석했다.
CD8+ T 세포의 유도가 도 5a에 나타나 있고, CD4+ T 세포의 유도가 도 5b에 나타나 있다.
결과는 PR000447 및 PR000448가 CD8+ T 세포가 IFN-γ를 분비하도록 상당히 활성화되었지만, CD4+ T 세포의 활성화는 상당하지 않았다. 이는 아마 4-1BB가 CD4+ T 세포보다 CD8+ T 세포 상에 더 높은 수준으로 발현되기 때문일 것이다.
실시예 1.8. 생체 내(in vivo) 에서 종양 성장을 억제하는 4-1BB H2L2 항체의 활성
MC38 피하 결장암의 B6-h4-1BB 형질전환 마우스 (Beijing Biocytogen Pharmaceuticals Co., Ltd., #110004) 모델을 확립했다. 먼저, MC38 마우스 결장암 세포 (Kerafast, ENH204-FP)를 해동했다. 배양 조건은 하기와 같았다: RPMI-1640 배지 (Gibco, 22400089) + 100 U/mL 페니실린 (AMRESCO®, #0242-100MU) + 100 μg/mL 스트렙토마이신 (AMRESCO®, #0382) + 10% FBS (GIBCO® Invitrogen??, #10099); 37 °C, 포화 습도, 대수기(log phase)로 성장하는 5% CO2. MC38 세포를 수집하고 (계대의 수를 기록했음), 배양 배지를 제거하고, PBS로 2회 세척한 다음에, 5Х105/100 μL/마우스 (매트리겔 첨가하지 않음)의 양으로 우측에 피하 접종하는데 사용했다 (종양 보유 전에 98.9% 세포 생존율, 종양 보유 후에 92% 세포 생존율). 그룹핑 기준에 따라, 마우스를 80 내지 120 mm3 범위의 유사한 평균값을 갖는 6마리의 5 그룹으로 나누었다. 그룹에 포함되기 위한 기준(Enrollment criteria): 각 그룹의 단일 마우스는 150 mm3 이하의 부피를 갖는 종양을 보유하고 있고, 그룹 내 SEM이 평균값의 1/10을 초과하지 않는 것이 최선이었다. 그룹핑 당일을 0일차로 정의했고, 그룹핑 당일 0일차에 투여를 시작했다.
테스트 샘플을 PBS로 제형화했다. 투여 경로는 복강내 주사였다. 투여량은 10 μL/g이다. 투여 용량은 5 mg/kg이었다. 투여를 3주 동안 주 2회의 빈도로 수행하여, 총 6회 투여했다. 마우스 체중 및 종양 부피를 평균 종양 부피가 700-800 mm3에 도달할 때까지 주 2회로 투여일에 측정했다. 평균 종양 부피가 700-800 mm3를 초과할 때에는, 종양 부피를 주 3회 측정했다. 종양 부피 계산 공식은 하기와 같다: 종양 부피 (mm3) = 0.5 Х (종양의 긴 직경 Х 종양의 짧은 직경2).
마우스 체중을 도 6a에 나타낸 바와 같이 모니터링했고, 종양 부피를 도 6b에 나타낸 바와 같이 모니터링했다. 27일 후에, 마우스를 안락사시키고 종양을 채취하여 사진을 찍었다. 종양 크기를 도 6c에 나타냈다.
결과는 PR000448이 종양에 대한 상당한 억제 효과를 나타내고, 각 그룹의 동물들이 실험 동안 체중이 늘어, 테스트 샘플이 동물에 잘 수용가능한 것을 나타내고; 테스트 샘플은 동물에 유의한 독성 효과를 나타내지 않아, 우수한 안정성을 갖는 것을 나타낸다.
실시예 1.9. 약동학 연구
암컷 C57BL/6J 마우스에서 PR000448의 약동학을 평가했다. PR000448 및 Utomilumab을 5 mg/kg의 단일 용량으로 마우스 (n=5)에 정맥내 투여하고 주사 전 및 주사 후 1, 2, 4, 7, 10 및 14일차에 혈액을 수집했다. 수집된 혈액을 15 min 동안 4 °C에서 15,000 rpm으로 즉시 원심분리하여 혈장을 수득했고, -20 °C 이하에서 냉동고에 저장했다. 혈장에서 테스트 항체의 농도를 ELISA에 의해 결정했다. PR000448 및 Utomilumab의 혈장 농도의 변화를 도 7에 나타냈다. 약물의 반감기 (t1/2)를 계산하기 위해 약동학 분석 소프트웨어 WinNolin로 혈장 농도의 변화를 분석했다. 소프트웨어에 의해 자동적으로 설정된 마지막 세 지점 및 최종 단계 혈장 농도로부터 t1/2를 계산했다. 생성된 말기 t1/2 (terminal t1/2)를 하기 도 7 및 표 6에 나타냈다.
결과는 PR000448가 혈액에서 Utomilumab보다 더 긴 반감기를 갖는 것을 나타낸다.
Figure pct00011
실시예 1.10. Fc 점 돌연변이를 갖는 4-1BB H2L2 항체의 시험관 내 활성화 기능
4-1BB 경로에서 Fc 돌연변이를 갖는 항체 PR000980의 활성화 효과를 평가하기 위해, 실시예 1.6.1의 방법에 따라 ELISA 키트들 (Invitrogen #88-7316-88, Invitrogen #88-7346-88, Invitrogen #88-7025-77)을 사용하여 IFN-γ, TNF-α 및 IL-2 함량을 결정했다. Utomilumab, IgG1, IgG2 및 IgG4를 대조군으로 사용했다.
도 8a, 8b 및 8c에 나타낸 바와 같이, 테스트된 항원 결합 단백질들 모두 사이토카인들을 분비하도록 활성화된 T 세포를 자극할 수 있었고, 이들의 효과는 Utomilumab의 효과보다 더 컸다; 또한, 돌연변이된 PR000980는 사이토카인들 (IFN-γ, TNF-α 및 IL-2)을 분비하도록 T 세포를 자극하는 모 항체 PR000448의 능력을 유지했다.
실시예 1.11. 항원 결합 단백질의 에피토프 식별
ForteBio Octet 플랫폼에서 실시예 1에서 수득한 4-1BB H2L2 항체들 (PR000448 및 PR000980), Utomilumab 및 Urelumab에 에피토프 식별을 수행했다. Urelumab은 Bristol-Myers Squibb의 항-4-1BB 항체 BMS-663513 (CAS: 934823-49-1)이었고, 실시예 1.2의 방법에 따라 발현 및 정제하여 수득했다. 제1 단계로서, 히스티딘-표지된 4-1BB 항원들을 포획한 후에, 센서를 항체에 담갔고, 항체의 100% 신호를 수득했다. 제2 단계로서, 1차 항체를 다중 AHC 팁들에 로딩햇고, pH 7.5 검정 완충액에서 60-초 기준선을 수득했다. 이어서, 팁들을 히스트딘-표지된 4-1BB에 노출시켜 항원 결합을 가능하게 했다. 팁들을 검정 완충액 중 2차 항체를 함유하는 웰에 옮겼고 90 s 동안 두었고, 최종 신호를 2차 항체의 신호로 기록했다. 하기 공식을 통해 억제율을 계산했다: 억제 (%) = (A - B ) / A Х 100, 이때 A: 항체의 100% 신호 (제1 단계에서 얻음), 및 B: 2차 항체로서 항체의 신호 (제2 단계에서 얻음).
2차 항체가 상당한 결합을 나타내면 (즉, 40% 미만의 억제), 2차 항체는 비-경쟁제로 간주된다 (즉, 1차 항체와 상이한 에피토프 구간). 2차 항체가 상당한 결합을 나타내지 않으면 (즉, 40% 이상의 억제), 2차 항체는 경쟁제로 간주된다 (즉, 1차 항체와 동일한 에피토프 구간). 1차 항체의 존재 하에서 4-1BB에 대한 2차 항체의 결합을 1차 항체의 차단 자체와 비교함으로써 결합 검정을 수행했다.
하기 표 7에 나타낸 바와 같이, 4-1BB binding sites of PR000448 및 PR000980의 4-1BB 결합 부위들은 Utomilumab의 결합 부위와 높은 정도로 중첩되었지만, Urelumab의 결합 부위와는 낮은 정도로 중첩되었다.
Figure pct00012
실시예 1.12. 인간 또는 원숭이 4-1BB에 대한 4-1BB H2L2 항체 친화도 검정
Biacore 플랫폼에서 실시예 1에서 수득한 4-1BB H2L2 항체들 (PR000448 및 PR000980), Utomilumab 및 Urelumab에 친화도 식별을 수행했다. 이 검정에서, HBS-EP+ (10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA 및 0.05% P20, pH 7.4, GE Healthcare, BR-1006-69)을 구동 완충액(running buffer)으로 사용했고, 일련의 S CM5 (GE Healthcare, BR-1005-30)를 실험 칩(experimental chip)으로 사용했다. 먼저 유속을 10 μL/min으로 설정하고, 단백질 A 를 하기 절차에 따라 CM5의 4개의 채널들에 커플링시켰다: 1) 주사 시간을 800 s로 설정하고, 1:1의 비로 혼합한 50 mM NHS 및 200 mM EDC의 신선한 혼합물을 4개의 채널들에 주사했다; 2) 단백질 A를 pH 4.5 아세트산 나트륨 (GE Healthcare, BR-1003-50)으로 20 μg/mL까지 희석했고 각 채널에 800 s 동안 주사했다; 3) 1 M pH 8.5 에탄올아민을 800 s 동안 주사하여 칩 표면 상에 남아 있는 카르복실기들을 차단시켰다. 차단 후에, 기기를 2 h 동안 1Х HBS-EP + 완충액으로 평형화했고, 단백질 A의 최종 커플링 수준은 약 2000 RU이었다. 이어서, 기기를 다중-사이클 역학 모드로 설정하여 단백질에 대한 항체의 친화도 검정을 수행했다. 각 사이클은 항체 포획, 분석물 결합 및 칩 재생을 포함했다. 각 항체를 1 μg/mL까지 희석했고, 30 s 동안 10 μL/min 유속으로 2, 3 및 4개의 채널에 주사했고, 약 120 RU 수준의 사전-커플링된 단백질 A로 포획했다. 인간 4-1BB 또는 사이노몰구스 원숭이 4-1BB를 하기 농도 구배에 따라 4개의 채널들에 주사했다: 30 μL/min 유속에서, 0 nM, 0.391 nM, 0.781 nM, 1.5625 nM, 3.125 nM, 6.25 nM, 12.5 nM 및 25 nM. PR000448 및 PR000980의 해리 시간을 600 s로 설정하고, Uremulab 및 Utomilumab의 해리 시간을 80 s로 설정했다. 주사 시간을 120 s로 설정했다. 마지막으로, 표면으로부터 테스트 항체를 제거하기 위해, 10 mM 글라이신-염산 pH 1.5 (GE Life Sciences, BR-1003-54)을 30 s 동안 동일한 유속으로 주사하여 칩을 재생시켰다. Biacore T200 분석 소프트웨어 2.0을 사용하여 실험 결과를 분석했고, 채널 1을 참조 채널로 공제하고, 1:1 역학 피팅 모델을 분석 모델로 선택했다.
히스티딘-표지된 인간 4-1BB 단백질 및 히스티딘-표지된 원숭이 4-1BB 단백질에 대한 4-1BB H2L2 항체의 친화도를 표 8 및 도 9a 내지 9d에 나타냈다. 결과는 인간 또는 원숭이 4-1BB 단백질이든, 항체 PR000448 및 PR000980의 결합 친화도가 Uremulab 및 Utomilumab의 친화도보다 높았으나, Urelumab은 원숭이 4-1BB 단백질에 결합하지 않았다.
Figure pct00013
실시예 1.13. Fc 점 돌연변이를 갖는 항체의 생체 내(in vivo) 종양 성장 억제 활성
MC38 피하 결장암의 B6-h4-1BB 형질전환 마우스 모델을 실시예 5의 방법에 따라 확립했다. 평균 종양 부피가 99.14 mm3에 도달할 때, 마우스를 종양 부피에 따라 무작위로 6마리의 그룹들로 나누었다. 그룹핑 당일을 0일차로 정의했고, 그룹핑 당일 0일차에 투여를 시작했다. 테스트 샘플을 PBS로 제형화했다. 투여 경로는 복강내 주사였다. 투여 용량은 2 mg/kg이었다. 투여를 시작한 후에, 체중을 주 2회 측정했다. 종양 부피를 주 2회 측정했다. 종양 부피를 하기와 같이 계산했다: 종양 부피 (mm3) = 0.5 Х (종양의 긴 직경 Х 종양의 짧은 직경2).
마우스 체중 및 종양 부피의 변화를 도 10a 및 도 10b에 나타냈다. 투여 후 29일차에 측정을 수행했다. Fc 돌연변이체를 갖는 PR000448의 변이체 PR000980는 종양 성장에 대해 큰 억제 활성을 가졌다.
요약
본 출원은 하나 이상의 하기 특성들을 갖는 항-4-1BB 항원 결합 단백질을 제공한다: 1) 인간 및 원숭이-유래 4-1BB 단백질에 결합할 수 있음; 2) IFN-γ, IL2 및/또는 TNFα를 분비하도록 면역 세포를 자극할 수 있음; 3) 종양 성장 및/또는 종양 세포 증식을 억제할 수 있음; 및 4) 4-1BB 신호전달 경로를 활성화할 수 있음. 본 출원은 또한 종양의 예방 및 치료에서 항원 결합 단백질의 용도를 제공한다.
실시예 2. 완전 인간 4-1BB HCAB 항체의 획득
실시예 2.1. 완전 인간 HCAb 마우스의 면역화 및 4-1BB 항체의 생성
Harbour HCAb 마우스 (Harbour Antibodies BV, WO 2002/085945 A3)는 인간 면역 레퍼토리를 보유한 형진전환 마우스이며, 기존 IgG 항체들의 오직 절반 크기인 "중쇄"만의 항체를 생성할 수 있다. 생성된 항체는 오직 인간 항체 "중쇄"" 가변 도메인들 및 마우스 Fc 불변 도메인들을 갖는다. 경쇄의 부재로 인해, 이 항체는 경쇄 미스매치 및 이종이량체화의 문제점들을 거의 해결하여, 기존의 항체 플랫폼에서 인식하기 어려운 제품들의 개발을 가능하게 한다.
실시예 2.1.1 HCAb 마우스의 면역화
6-8 주령의 Harbour 인간 항체 형질전환 마우스에 대해, 2개의 면역화 방식을 채택하여 Harbour HCAb 마우스에 다중 라운드의 면역화를 수행했다. 면역화 방식 1로서, 재조합 인간 4-1BB-ECD-Fc (ChemPartner, Shanghai) 항원성 단백질로 면역화를 수행했다. 면역화에서, 각 마우스에 총 100 μL을 피하 사타구니 주사 또는 복강내 주사했다. 면역화의 제1 라운드에서, 1:1의 부피비로 50 μg의 항원성 단백질과 완전 Freund 보조제 (Sigma, #F5881)를 혼합하여 제조한 면역원성 시약으로 각 마우스를 면역화했다. 부스터 면역화의 각 후속 라운드에서, 25 μg의 항원성 단백질과 Ribi 보조제 (Sigma Adjuvant System, Sigma, #S6322)를 혼합하여 제조한 면역원성 시약으로 각 마우스를 면역화했다. 면역화 방식 2로서, 인간 4-1BB를 과발현하는 NIH3T3-h4-1BB (ChemPartner, Shanghai) 안정 세포주로 면역화를 수행했다. 면역화에서, 2Х106 세포 현탁액을 각 마우스에 복강내 주사했다. 부스터 면역화의 라운드들 사이의 간격은 적어도 2주였다. 일반적으로, 5회 라운드를 초과하는 부스트 면역화는 없다. 면역화를 0, 14, 28, 42, 56 및 70일차에 수행했고; ㅁ우스 혈청의 항체 역가를 49 및 77일차에 측정했다. HCAb 마우스 비장 B 세포를 단리하기 전에 마우스당 25 μg의 항원성 단백질의 투여로 부스터 면역화의 마지막 라운드를 수행했다.
실시예 2.1.2. 항-4-1BB HCAb 항체의 획득
마우스 혈액을 수집하고, 10배 희석하여 6개의 농도 (1:100, 1:1000, 1:10000, 1:100000 및 1:1000000)를 수득했고, 마우스 혈액에서의 항-인간 4-1BB 역가를 위해 인간 4-1BB-ECD-Fc (Chempartner, Shanghai)로 코팅된 ELISA 플레이트 상에서 ELISA 검정을 수행했다. 4-1BB 고발현 CHO-K1/h4-1BB 세포 (Chempartner, Shanghai) 및 CHO-K1 모세포에 대한 특이적 반응성을 위해 유세포 측정 분석으로 마우스 혈액에서 2개의 농도 (1:100 및 1:1000)를 분석했다. 사전-면여화 마우스의 혈청을 블랭크 대조군 (PB)로 사용했다. 마우스 혈청에서 4-1BB-특이적 항체의 역가가 특정 수준에 도달한 것으로 검출될 때, 마우스의 비장 세포를 취하고, 이로부터 B 세포를 단리했고, CD138-양성 형질 세포 및 인간 4-1BB 항원-양성 B 세포 집단을 BD FACS AriaII를 세포 분류기를 사용하여 분류했다. B 세포의 RNA를 추출하여 cDNA (SuperScript IV First-Strand synthesis system, Invitrogen, 18091200)로 역전사했고, 특이적인 프라이머를 사용하여 PCR에 의해 인간 VH 유전자를 증폭했다. PCR 프라이머들은 5'-GGTGTCCAGTGTSAGGTGCAGCTG-3' 및 5'-AATCCCTGGGCACTGAAGAGACGGTGACC-3'이었다. 증폭된 VH 유전자 단편을 인간 IgG1 항체의 중쇄 Fc 도메인 서열을 인코딩하는 포유동물 세포 발현 플라스미드 pCAG 벡터 내로 제작했다.
제작된 플라스미드를 포유동물 숙주 세포 (예를 들면, 인간 배아 신장 세포 HEK293)로 형질감염시키고 HCAb 항체들을 발현하도록 했다. 인간 4-1BB를 발현하는 CHO-K1/hu 4-1BB (ChemPartner, Shanghai) 안정 세포주에 대한 결합에 대해 HCAb-발현 상층액을 테스트하면서, CHO-K1을 대조군으로 사용하여 Acumen 스크리닝을 수행했다. 수득한 양성 단일클론 항체를 사이노몰구스 원숭이 4-1BB를 과발현하는 CHO-K1/cyno 4-1BB (ChemPartner, Shanghai) 안정 세포주에 대한 결합에 대해 더 테스트했다. CHO-K1/hu 4-1BB 및 CHO-K1/cyno 4-1BB에 결합하는 683개의 단일클론들의 발현 상층액을 수득하고 NF-kb 기능 테스트를 수행하면서, 항체 분자의 가변 도메인들을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열들 및 대응하는 아미노산 서열들을 기존의 시퀀싱 수단을 사용하여 수득했다. 반복되는 서열들을 제거한 후에, 독특한 서열들을 갖고 CHO-K1/hu 4-1BB 및 CHO-K1/cyno 4-1BB 모두에 결합하는 323개의 기능적 완전 인간 4-1BB 단일클론 항체들을 수득했다. 인간 및 원숭이 세포에 결합하는 능력 및 NF-Kb 기능 테스트 결과에 따라, 종합 랭킹 상위 38개의 항체들을 재조합 발현을 위해 선택했다.
Figure pct00014
실시예 2.1.2의 잠재적 PTM 부위들을 갖는 하나의 항체에 아미노산 돌연변이들을 도입하여 새로운 항체 분자들 (PTM 변이체들로 지칭함)을 수득했다.
Figure pct00015
Figure pct00016
실시예 2.1.3. 항-4-1BB 완전 인간 재조합 항체의 제조
HCAb 항체를 인코딩하는 플라스미드로 포유동물 숙주 세포 (예를 들면, 인간 배아 신장 세포 HEK293)를 형질감염시켰고, 기존의 재조합 단백질 발현 및 정제 기술을 사용하여 정제된 항-4-1BB 재조합 중쇄 항체를 수득할 수 있었다. 구체적으로는, HEK293 세포를 FreeStyle?? F17 발혀 배지 (Thermo, A1383504)에서 확장시켰다. 일시적 형질감염 이전에, 세포를 6Х105 세포/mL의 농도로 조정하고, 1.2Х106 세포/mL의 농도로 24 h 동안 37 °C에서 8% CO2 진탕기에서 배양했다. 30 mL의 배양 세포를 제조하고, HCAb 중쇄를 인코딩하는 상기 플라스미드 30 μg을 1.5 mL의 Opti-MEM 환원 혈청 배지 (Thermo, #31985088)에 용해시켰다. 이어서, 120 μL의 1 mg/mL PEI (Polysciences, Inc, #23966-2)를 1.5 mL의 Opti-MEM에 용해시키고, 혼합물을 5 min 동안 방치시켰다. PEI를 플라스미드에 천천히 첨가시키고, 혼합물을 10 min 동안 실온에서 인큐베이팅했다. 플라스미드 및 PEI의 혼합된 용액을 배양 플라스크에 진탕하면서 천천히 적가했고, 세포를 5일 동안 37 °C에서 8% CO2 진탕기에서 배양했다. 5일 후에 세포 생존율을 측정했다. 배양물을 수집하고 10 min 동안 3300g로 원심분리한 다음에, 상층액을 수집하고 고속 원심분리하여 불순물을 제거했다. MabSelect?? (GE Healthcare Life Science, #71-5020-91 AE) 함유 중력 컬럼 (Bio-Rad, #7311550)을 PBS (pH 7.4)로 평형화하고 2-5 컬럼 부피의 PBS로 세정했다. 상층액 샘플을 컬럼 상에 로딩했다. 컬럼을 5-10 컬럼 부피의 PBS로 세정했다. 표적 단백질을 0.1 M 글라이신 (pH 3.5)으로 용출했다. 용출액을 Tris-HCl (pH 8.0)로 중성으로 조정하고, 농축하고 한외 여과 튜브 (Millipore, UFC901024)를 이용해 PBS 완충액으로 완충액 교환하여 정제된 항-4-1BB 중쇄 항체 용액을 수득했다. NanoDrop을 사용하여 280 nm에서 흡광도를 측정하여 항체 농도를 결정했고, 항체 순도를 SEC-HPLC 및 SDS-PAGE로 결정했다.
실시예 2.1.4. HPLC-SEC에 의한 단백질 순도 및 폴리머 분석
단백질 샘플의 순도 및 폴리머 형태를 분석하기 위해 분석적 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)를 사용했다. 분석적 크로마토그래피 컬럼 TSKgel G3000SWxl (Tosoh Bioscience, 08541, 5 μm, 7.8 mm Х 30 cm)을 고압 액체 크로마토그래프 (HPLC, 모델: Agilent Technologies, Agilent 1260 Infinity II)에 연결하고 적어도 1 h 동안 실온에서 PBS 완충액으로 평형화했다. 단백질 샘플의 적절한 양 (적어도 10 μg, 1 mg/mL로 조정된 농도를 가짐)을 0.22 μm 멤프레인 필터로 여과시킨 다음, 시스템에 주사했고, HPLC 프로그램을 하기와 같이 설정했다: 샘플을 최대 20 min 동안 1.0 mL/min의 유속으로 PBS 완충액 (pH 7.4)를 갖는 크로마토그래피 컬럼에 통과시켰다. 검출 파장은 280 nm이었다. 기록한 후에, ChemStation 소프트웨어를 사용하여 크로마토그램을 통합하고 관련 데이터를 계산했다. 분석을 생성하고, 샘플에서 상이한 분자 크기를 갖는 성분들의 체류 시간을 보고했다.
실시예 2.1.5. HPLC-HIC에 의한 단백질 순도 및 소수성 분석
단백질 샘플의 순도 및 소수성을 분석하기 위해 분석적 소수성 상호작용 크로마토그래피 (HIC)를 사용했다. 분석적 크로마토그래피 컬럼 TSKge1 Buty1-NPR (Tosoh Bioscience, 14947, 4.6 mm Х 3.5 cm)을 고압 액체 크로마토 그래프 (HPLC, 모델: Agilent Technologies, Agilent 1260 Infinity II)에 연결하고 적어도 1 h 동안 실온에서 PBS 완충액으로 평형화했다. 16 min에 걸친 100% 이동상 A (20 mM 히스티딘, 1.8 M 황산 암모늄, pH 6.0)에서 100% 이동상 B (20 mM 히스티딘, pH 6.0) 선형 구배로 방법을 설정했다. 유속을 0.7 mL/min로 설정했다. 단백질 샘플 농도는 1 mg/mL이었다. 주사 부피는 20 μL이었다. 검출 파장은 280 nm이었다. 기록한 후에, ChemStation 소프트웨어를 사용하여 크로마토그램을 통함하고 관련 데이터를 계산했다. 분석을 생성하고, 샘플에서 상이한 분자 크기를 갖는 성분들의 체류 시간을 기록했다.
실시예 2.1.6. DSF를 사용하여 항체 분자들의 열안정성 결정
시차 주사 형광법(DSF)은 단백질의 열안정성을 결정하기 위해 일반적으로 사용되는 고처리량 방법이다. 이 방법에서, 실시간 정량적 형광 PCR 기기를 사용하여 비접힘 단백질 분자에 결합하는 염료의 형광 강도 변화를 모니터링하여 단백질의 변성 과정을 반영하고 그 결과 단백질의 열 안정성을 반영한다. 이 실시예에서, 단백질 분자의 열 변성 온도 (Tm)를 DSF에 의해 측정했다. 10 μg의 단백질을 96-웰 PCR 플레이트 (Thermo, AB-0700/W)에 첨가한 다음, 2 μL의 100Х 희석 염료 SYPROTM (Invitrogen, 2008138)를 첨가했고, 이어서, 완충액을 첨가하여 각 웰의 혼합물을 40 μL의 최종 부피로 만들었다. PCR 플레이트를 밀봉하고, 실시간 정량적 형광 PCR 기기에 5 min 동안 25 °C에서 인큐베이팅한 다음에, 0.2 °C/0.2 min의 구배로 25 °C에서 95 °C까지 점차적으로 가온하고, 테스트 마지막에 25 °C로 냉각했다. FRET 스캐닝 모드를 사용하고 샘플의 Tm을 계산하기 위해 Bio-Rad CFX Maestro 소프트웨어를 사용하여 데이터 분석을 수행했다.
Figure pct00017
표 12는 대부분의 4-1BB HCAB들이 우수한 생리화학적 특성을 가졌음을 나타낸다.
실시예 2.2. 세포 표면 상의 4-1BB에 대한 4-1BB HCAb 항체의 결합
이 실시예는 인간 및 사이노몰구스 4-1BB에 대한 항-인간 4-1BB HCAb 단일클론 항체들의 시험관 내 결합 활성을 조사하기 위함이다. 인간 4-1BB (CHO-K1/hu 4-1BB, Genescript)를 과발현하는 CHO-K1 세포 균주 및 사이노몰구스 원숭이 4-1BB (CHO-K1/cyno 4-1BB, Genescript)를 과발현하는 CHO-K1 세포 균주를 사용하여 세포 수준에서의 항체 결합 실험들을 수행했다. 간략하게 말하자면, CHO-K1/hu 4-1BB 및 CHO-K1/cyno 4-1BB 세포를 분해하고 F12K 완전 배지에 재현탁시켰고, 세포 밀도를 1Х106 세포/mL로 조정했다. 세포를 96-웰 V-바닥 플레이트 (Corning, #3894)에 100 μL/웰로 시딩한 다음, 최종 농도의 2배인 농도로 3배 구배로 희석된 테스트 항체들을 각각 100 μL/웰로 첨가했다. 세포를 빛이 없는 곳에서 1 h 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 이후, 각 웰의 세포를 100 μL의 사전-냉각된 PBS로 2회 세정하고, 5 min 동안 4 °C에서 500g로 원심분리한 다음에, 상층액을 제거했다. 이어서, 100 μL의 형광 2차 항체 (Alexa Fluor 488-접합 AffiniPure Goat 항-인간 IgG, Fcγ 단편 특이적, Jackson, #109-545-06, 1:500 희석)를 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 빛이 없는 곳에서 30 min 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 각 웰의 세포를 100 μL의 사전-냉각된 PBS로 2회 세정하고, 5 min 동안 4 °C에서 500g로 원심분리한 다음에, 상층액을 제거했다. 마지막으로, 각 웰의 세포를 200 μL의 사전-냉각된 PBS에 재현탁시키고, BD FACS CANTOII를 사용하여 형광 신호값을 판독했다.
도 11a 내지 11m에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 항-4-1BB HCAb 항체들 모두 인간 4-1BB에 결합할 수 있었고, 결정된 항체들의 결합 능력은 양의 상관관계로 항체 농도와 함께 증가했다. 이 항체들은 대조군 항체 Urelumab 및 Utomilumab)보다 낮은 농도에서 인간 4-1BB에 더 민감하게 결합할 수 있었다. 그 중에서, PR001758-PR001760, PR001764, PR001830, PR001831, PR001833, PR001836 및 PR001838가 가장 우수했으며; 이들의 EC50 값들은 모두 0.3 nM 미만이었고, Urelumab 및 Utomilumab의 EC50 값들과 필적했다. CHO-K1/hu 4-1BB 세포에 대한 결합에 있어 PR007287, PR007292, PR007293, PR007294 및 PR007298의 최대 형광값들은 대조군 항체 Utomilumab 및 Urelumab의 최대 형광값들보다 높았다.
도 12a 내지 12l에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 항-4-1BB HCAb 항체들 모두 원숭이 4-1BB에 결합할 수 있었고, 결정된 항체들의 결합 활성은 양의 상관 관계로 항체 농도와 함께 증가했다. 이 항체들은 대조군 항체 Tab (Utomilumab)보다 낮은 농도에서 원숭이 4-1BB에 더 민감하게 결합할 수 있었고, EC50 값들이 Utomilumab의 EC50 값보다 우수했다. CHO-K1/hu 4-1BB 세포에 대한 결합에 있어 PR007287, PR007292, PR007293, PR007294 및 PR007298의 최대 형광값은 대조군 항체 Utomilumab 및 Urelumab의 최대 형광값들보다 높았다. 하지만, 대조군 항체 Urelumab은 원숭이 4-1BB에 대한 교차-결합 활성을 갖지 않았다.
실시예 2.3. 리포터 유전자 세포주를 사용하여 4-1BB 신호전달 경로의 자극 검출
CD32b-발현 CHO-K1 세포 (CHO-K1/CD32b)를 96-웰 플레이트 (Perkin Elmer, #6005225)에 1.5Х104/웰, 100 μL/웰로 플레이팅했다. 세포를 밤새 37 °C 및 5% CO2에서 인큐베이팅했다. 상층액을 제거하고, 테스트 항원 결합 단백질의 2배 희석액을 40 μL/웰로 첨가했다. 초기 최종 농도는 200 nM이었고, 3배 희석을 수행했고; 또는, 초기 최종 농도는 30 nM이었고, 5배 희석을 수행했다. hlgG1을 대조군으로 사용했다. 4-1BB의 루시페라제 리포터 유전자 및 NF-Kb 반응 인자를 일정하게 발현할 수 있는 HEK293 리포터 세포 (HEK293/4-1BB/NF-kb 리포터 세포, BPS Biosciences, #79289)를 4.5Х104/웰, 40 μL/웰로 첨가했다. 세포를 6 h 동안 37 °C 및 5% CO2에서 인큐베이팅했다. ONE-GloTM 루시페라제 시약 (Promega, #E6110)을 첨가했다. 세포를 5 min 동안 실온에서 인큐베이팅하고, 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 발광값을 측정했다.
도 13a 내지 13i에 나타낸 바와 같이, CHO-K1/CD32b 가교 결합 하에서, 본 출원의 대부분의 4-1BB 항원 결합 단백질들에 의한 4-1BB-매개 NF-Kb 신호전달 경로의 촉진은 양의 상관관계로 이들의 농도와 함께 증가했다. 이들의 EC50 값들은 대조군 항체 Tab (Utomilumab)의 EC50 값과 필적하거나 더 낮고, 이들의 최대 형광값들은 대조군 항체의 최대 형광값과 필적하거나 더 높았으며, 이는 이 항체들이 더 낮은 농도에서 NF-Kb 활성화를 촉진할 수 있음을 나타낸다. 그 중에서, PR001758, PR001759, PR001760, PR007286, PR007291, PR007295, PR007296, PR007297, PR007299 및 PR007300이 가장 우수했고; 이들의 EC50 값들 모두 0.8 nM 미만이었고, 대조군 항체의 EC50 값과 필적했다.
도 13j에 나타낸 바와 같이, CHO-K1/CD32b 가교 결합의 부재 하에서, 본 출원의 모든 4-1BB 항원 결합 단백질들은 4-1BB-매개 NF-Kb 신호전달 경로를 활성화하지 않은 반면에, 대조군 항체 Tab (Urelumab)은 여전히 강력한 활성화 효과를 가졌다.
실시예 2.4. 항원 결합 단백질의 4-1BB에 대한 4-1BB 리간드 결합 차단
인간 4-1BBL에 대한 인간 4-1BB의 결합을 차단하는데 있어 인간 4-1BB-결합 단백질의 시험관 내 활성을 조사하기 위해, 인간 4-1BB를 과발현하는 CHO-K1 세포 균주 (CHO-K1/hu4-1BB)를 사용하여 세포 수준에서 인간 4-1BB/인간 4-1BBL 결합 차단 실험을 수행했다. 간략하게 말하자면, CHO-K1/hu4-1BB 세포를 분해하고 F-12K 완전 배지에 재현탁시켰고, 세포 밀도를 1Х106 세포/mL로 조정했다. 세포를 96-웰 V-바닥 플레이트 (Corning, #3894)에 100 μL/웰로 시딩한 다음, 최종 농도의 2배인 농도를 갖는 3배 연속 희석된 테스트 항원 결합 단백질들을 100 μL/웰로 첨가했다. 혼합물을 잘 혼합했다. 항원 결합 단백질의 최고 최종 농도는 100 nM이었다. 총 8개의 농도들을 설정했다. hIgG1을 대조군으로 사용했다. 세포를 빛이 없는 곳에서 1 h 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 이후, 5 min 동안 4 °C에서 원심분리를 수행하고, 상층액을 버린 다음에, 1 μg/mL의 농도를 갖는 비오틴-표지된 인간 4-1BBL 단백질 (ACRO, 41L-H82F9)을 50 μL/웰로 첨가했다. 세포를 빛이 없는 곳에서 30 min 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 각 웰의 세포를 100 μL의 사전-냉각된 PBS로 2회 세정하고, 5 min 동안 4 °C에서 500g로 원심분리한 다음에, 상층액을 제거했다. 형광 2차 항체 (PE Streptavidin, BD, #554061, 1:200)를 100 μL/웰로 첨가했고, 세포를 빛이 없는 곳에서 30 min 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 각 웰의 세포를 200 μL의 사전-냉각된 PBS로 2회 세정하고, 5 min 동안 4 °C에서 500g로 원심분리한 다음에, 상층액을 제거했다. 마지막으로, 각 웰의 세포를 200 μL의 사전-냉각된 PBS에 재현탁시켰고, BD FACS CANTOII를 사용하여 형광 신호 값을 판독했다. IC50을 계산했다. 억제% = 1 - MFI(4-1BB Ab)/MFI(iso).
결과는 도 14a 내지 14k에 나타나 있다. 본 출원의 4-1BB 항원 결합 단백질들은 2개의 카테고리에 속하며, 그 중 한 카테고리 (PR001758, PR001759, PR001760, PR001764, PR001766, PR001776, PR001830, PR001831, PR001833, PR001834, PR001836, PR001837, PR001838, PR007287, PR007288, PR007289, PR007290, PR007291, PR007292, PR007293, PR007294, PR007295, PR007296, PR007298, PR007299 및 PR007300)는 세표 표면 상의 인간 4-1BB에 대한 인간 4-1BBL의 결합을 차단할 수 있고 대조군 항체 Tab (Utomilumab)의 차단 효과와 필적하는 차단 효과를 생성했고, 대조군 항체 (Urelumab)와 유사한 다른 카테고리 (PR001763, PR001767, PR001768, PR001771, PR001774, PR001780, PR001781, PR001840, PR001842, PR007286, PR007297)는 약한 차단 효과를 생성하거나 차단 효과가 없었다.
실시예 2.5. 항원 결합 단백질은 시험관 내에서 4-1BB를 활성화 할 수 있다
CHO-K1 (ATCC, #CCL-61) 또는 CHO-K1/CD32b (인간 CD32b-과발현 CHO-K1 세포) 세포를 30 min 동안 37 °C에서 10 μg/mL 미토마이신 (Beijing Ruitaibio, #10107409001)으로 처리한 다음에, 10% FBS 함유 F-12K 배양 배지로 4회 세척했다. 처리된 세포를 96-웰 플레이트에 1.5Х104 세포/웰로 배치하고 밤새 37 °C에서 인큐베이터에서 인큐베이팅했다. 다음날에, 인간 CD3 양성 T 세포를 MACS 키트 (Miltenyi Biotec, #130-096-535)를 사용하여 인간 PBMC로부터 단리했다. 먼저 세포의 수를 결정한 다음에, MACS 완충액 및 Pan-T 세포의 대응하는 양을 상기 세포의 수에 따라 첨가했다. 혼합물을 잘 혼합하고 5 min 동안 4 °C에서 방치했다. 이어서, 자성 마이크로비드의 대응하는 양을 첨가했고, 혼합물을 10 min 동안 4 °C에서 방치했다. LS 컬럼을 통과한 것은 CD3 양성 T 세포였다. 전날의 배양 배지를 96-웰 플레이트에서 씻어냈고, 정제된 T 세포를 1Х105 세포/웰로 첨가했다. 이어서, 4-1BB 항체 또는 대조군 항체를 대응하는 농도로 첨가했고, OKT3 (eBiosciences, #16-0037-85)을 0.3 μg/mL의 최종 농도로 첨가했다. 웰을 72 h 동안 37 °C에서 인큐베이터에서 배양했다. 72시간 후에, 상층액을 수집하고 ELISA 키트 (Invitrogen, #88-7316-88)를 사용하여 IFN-γ 함량을 분석했다. 코팅 항체를 96-웰 플랫-바닥 플레이트에 첨가했고, 플레이트를 밤새 4 °C에서 인큐베이팅했다. 다음날에, ELISA 완충액을 첨가했고, 플레이트를 1 h 동안 실온에서 인큐베이팅했다. 수집된 상층액을 첨가했고, 2 h 동안 실온에서 인큐베이팅했다. 플레이트를 2회 세척했고, 테스트 항체를 첨가했다. 플레이트를 1 h 동안 실온에서 인큐베이팅했다. 플레이트를 2회 세척했고, HRP-스트렙트아비딘을 첨가했다. 플레이트를 1 h 동안 실온에서 인큐베이팅했다. 이어서, TMB 기질을 첨가했고, 이후에 ELISA 중단 완충액 (BBI, E661006-0200)을 첨가했다. 마이크로플레이트 판독기 (PerkinElemer Enspire)를 사용하여 450 nm에서의 흡광도 (OD450)를 판독했고, IFN-γ 농도를 계산했다.
도 15a 내지 15d에 나타낸 바와 같이, 이 실시예에서 대부분의 4-1BB HCAB들은 Utomilumab보다 강력한 활성화 효과를 가졌으며; 예를 들면, PR001758, PR001759, PR001760, PR001764, PR001830, PR001833, PR001834, PR001836, PR001837 및 PR001838은 1 nM의 낮은 농도에서 대조군 항체 Utomilumab보다 T 세포를 활성화하는데 더 우수한 능력을 나타냈다.
도 16a 및 16b에 나타낸 바와 같이, 항체 PR0001758, PR001759 및 PR001760 모두 CD32b 가교 결합-의존적 방식으로 4-1BB 경로를 활성화했고 T 세포 기능의 활성화를 유도했다. CHO-K1/CD32b 세포 가교 결합의 존재 하에서, 이들의 활성화 효과는 Utomilumab의 활성화 효과보다 강력했고 Urelumab의 활성화 효과보다 약간 약했다. CHO-K1/CD32b 세포 가교 결합의 부재 하에서, 이 실시예에서 HCAb 항체들은 T 세포 기능을 활성화하지 않는 반면에, Urelumab은 여전히 T 세포를 활성화할 수 있었으며, 이는 Urelumab 독성의 이유로 간주된다. 이 활성화는 양의 상관관계로 항체 농도와 함께 증가했다. 이들의 EC50 값들 모두 대조군 항체 Utomilumab의 EC50 값보다 작았으며, 이는 이들이 더 낮은 농도에서 4-1BB 경로를 활성화할 수 있었음을 나타낸다. 또한, 이들의 최대 사이토카인 인터페론 감마 방출 수준 모두 Utomilumab의 최대 사이토카인 인터페론 감마 방출 수준보다 높았다.
실시예 2.6. 재조합 4-1BB 단백질에 대한 4-1BB 항체의 결합 친화도 검정
제조업체로부터 제공된 상세한 절차 및 방법에 따라 Octet RED96 기기 (Fortiebio) 및 항-인간 IgG Fc 아비딘 센서 (AHC 센서, Pall ForteBio, #18-5060)을 사용하여 친화도를 결정했다. 구체적으로는, 인간 4-1BB 단백질 및 his 태그 (Acrobiosystem, #41B-H5227), 또는 사이노몰구스 원숭이 4-1BB 단백질 및 his 태그 (Acrobiosystem, #41B-C52H4)를 0.1% (w/w) BSA 및 0.02% (v/v) Tween 20 함유 PBS 완충액 (pH 7.4)으로 400 nM까지 희석했고, AHC 센서로 인큐베이팅했다. 40 nM 4-1BB 항체를 3 min 동안 30 °C에서 인간 4-1BB 단백질 또는 원숭이 4-1BB 단백질로 로딩된 AHC 센서와 인큐베이팅했다. 반응 혼합물을 추가 5 min 동안 30 °C에서 0.1% (v/w) BSA 및 0.02% (v/v) Tween 20 함유 PBS 완충액 (pH 7.4)에서 인큐베이팅했다. 4-1BB 항체 및 4-1BB 단백질 사이의 결합 및 분리 신호를 실시간으로 Octet Red 96으로 기록했다. 친화도, 및 결합 및 해리 상수를 소프트웨어를 사용하여 Octet에 의해 결정했다. 결과를 표 13 및 14에 나타냈다.
결과는 인간 4-1BB 또는 사이노몰구스 4-1BB에 대한 결합에 있어 테스트된 항체들 중 PR001836 및 PR001838의 KD 값들이 약간 낮았으며, 이는 이들의 우수한 4-1BB 결합 친화도를 나타낸다.
Figure pct00018
Figure pct00019
실시예 2.7. 항원 결합 단백질의에피토프 식별 (에피토프 비닝(epitope binning)
ForteBio Octet 플랫폼에서 실시예 1에서 수득한 항원 결합 단백질들, Utomilumab 및 Urelumab에 에피토프 식별을 수행했다. 간략하게 말하자면, 1차 항체를 다중 AHC 팁들에 로딩했고, pH 7.5 검정 완충액에서 60-초 기준선을 수득했다. 이어서, 팁들을 180 s 동안 히스티딘-표지된 4-1BB에 노출시켜 항원 결합을 가능하게 했다. 팁들을 90 s 동안 검정 완충액 중 2차 항체를 함유하는 웰에 옮겼다. 2차 항체가 상당한 결합을 나타내면, 2차 항체는 비-경쟁제로 간주되었다 (즉, 1차 항체와 상이한 에피토프 구간). 2차 항체가 상당한 결합을 나타내지 않으면, 2차 항체는 경쟁제로 간주되었다 (즉, 1차 항체와 동일한 에피토프 구간). 1차 항체의 존재 하에서 4-1BB에 대한 2차 항체의 결합을 1차 항체의 차단 자체와 비교함으로써 결합 검정을 수행했다. 하기 공식을 통해 억제율을 계산했다: 억제 (%) = (A - B ) / A Х 100, (주석: A: 항체의 100% 신호, 및 B: 2차 항체로서 항체의 신호).
억제율이 80%보다 큰 경우에, 이는 2개의 항체들이 매우 밀접한 에피토프들을 가지고 있었음을 의미하고; 억제율이 40% 내지 80%인 경우에, 이는 2개의 항체들이 상대적으로 밀접하지만 완전히 중첩되지는 않는 에피토프들을 가지고 있었음을 의미하고; 억제율이 40% 미만인 경우에, 이는 2개의 항체들이 중첩되지 않는 에피토프들을 가지고 있었음을 의미한다.
표 15에 나타낸 바와 같이, PR001760, PR001779, PR001838 및 PR001840의 4-1BB에 대한 결합 부위는 높은 정도로 Utomilumab의 결합 부위와 중첩되었으나, Urelumab의 결합 부위와는 낮은 정도로 중첩된 반면에, PR001767의 결합 부위는 매우 특이적이었고, Utomilumab 및 Urelumab 둘 모두의 결합 부위와 상이했다.
Figure pct00020
실시예 2.8. 4-1BB에 대한 항원 결합 단백질의 특이적인 결합
4-1BB는, 면역 및 비면역 세포를 매개하는 다기능성 수용체들의 큰 그룹으로 이루어진 TNF 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리에 속한다. CD40, OX40, 4-1BB, CD27, GITR 및 CD30을 포함하는 6개의 수용체들은 중요한 면역 공동-자극제로 식별되었다. 마찬가지로, 유도성 T 세포 공동-자극 인자 (ICOS)는 활성화된 T 세포 또는 기억 T 세포의 기능 및 생존에 중요한 역할을 하는 또 다른 수용체이다.
이 실시예는 유세포 측정 분석을 사용하여 TNF 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 3개의 수용체들 및 ICOS를 검출하여 항-인간 4-1BB HCAb 단일클론 항체들의 시험관 내 결합의 특이성을 조사하기 위함이다. 인간 4-1BB를 과발현하는 CHO-K1 세포 균주 (CHO-K1/hu 4-1BB, Genescript), 인간 CD40을 과발현하는 CHO-K1 세포 균주 (CHO-K1/hu CD40, Beijing KYinno, #KC-1286), 인간 OX40을 과발현하는 CHO-K1 세포 균주 (CHO-K1/hu OX40, Genescript, #M00561) 및 인간 ICOS을 과발현 하는 HEK293 세포 균주 (HEK293T/ICOS, Genescript, #KC-0210)를 사용하여 세포 수준에서 항체 결합 실험들을 수행했다. 간략하게 말하자면, 이 세포들을 분해하고 F12K 또는 DMEM 완전 배지에 재현탁시켰고, 세포 밀도를 1Х106 세포/mL로 조정했다. 세포를 96-웰 V-바닥 플레이트 (Corning, #3894)에 100 μL/웰로 시딩한 다음, 최종 농도의 2배인 농도로 3배 구배로 희석된 테스트 항체들을 각각 100 μL/웰로 첨가했다. 세포를 빛이 없는 곳에서 1 h 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 이후, 각 웰의 세포를 100 μL의 사전-냉각된 PBS로 2회 세정하고, 5 min 동안 4 °C에서 500g로 원심분리한 다음에, 상층액을 제거했다. 이어서, 100 μL의 형광 2차 항체 (Alexa Fluor 488-접합 AffiniPure 염소 항-인간 IgG, Fcγ 단편 특이적, Jackson, #109-545-06, 1:1000 희석)을 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 빛이 없는 곳에서 30 min 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 각 웰의 세포를 100 μL의 사전-냉각된 PBS로 2회 세정하고, 5 min 동안 4 °C에서 500g로 원심분리한 다음에, 상층액을 제거했다. 마지막으로, 각 웰의 세포를 200 μL의 사전-냉각된 PBS에 재현탁시켰고, BD FACS CANTOII를 사용하여 형광 신호값을 판독했다.
도 17a 내지 17d에 나타낸 바와 같이, PR001758, PR001760, PR001836 및 PR001838은 TNF 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 다른 구성원보다 CHO-K1/hu 4-1BB 세포에 특이적으로 결합했다.
요약
본 발명의 유익한 효과는 하기와 같다:
본 발명의 4-1BB 항체는 오직 "중쇄"만을 포함하고 인간 4-1BB 및 사이노몰구스 원숭이 4-1BB에 대한 특이적인 결합 활성을 갖는, 신규한 완전 인간 항체이다. 4-1BB 중쇄 항체는 기존 IgG 항체의 오직 절반 크기이다. 경쇄의 부재로 인해, 이 항체는 이중특이적 항체를 위해 사용될 수 있으며, 경쇄 미스매칭 및 이종이량체화의 문제점들이 해결된다.
실시예 3. HER2Х4-1BB 이중특이적 항체
ERBB2, HER-2, HER-2/neu, NEU, NGL, TKR1 또는 c-erb B2, 랫트에서는 ErbB2 또는 neu라고도 알려진 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2)는, 표피 성장 인자 수용체 패밀리로 일반적으로 지칭되는 ErbB 단백질 패밀리의 구성원이다. 이는 유방암의 단백질에 침습성이 높다. HER2는 세포막 표면에 결합된 티로신 키나아제이다. 이는 일반적으로 세포 성장 및 증식으로 이어지는 신호 전달 경로에 관련되어 있다. HER2는 고아 수용체로 간주된다. 어떤 EGF 리간드 패밀리도 이를 활성화시킬 수 없다. HER2 유전자 증폭 및 이의 단백질 생성물의 과발현은 유방암 사례들 중 약 30%에서 발견되었다. 유방암에서 이 수용체의 과발현은 질병 재발 및 좋지 않은 예후와 관련된다. HER2는 발달(development), 신경근 접합부의 신호전달(communication) 및 세포 성장 및 증식의 조절에 중요한 역할을 한다.
HER2Х4-1BB 이중특이적 항체들은 T 세포를 HER2 양성 종양 세포와 가교하여 4-1BB 응집을 촉진하고, 종양 항원-특이적 T 세포에 효과적인 공동-자극 신호를 제공하고, T 세포 수용체(TCR)-매개 활성을 더 향상시키고, 종양 용해를 유발하는 것을 의도한다. 따라서, 4-1BB의 HER2Х4-1BB-매개 활성화는 예를 들면, 원발성 종양 및 종양-침윤 림프구 (TIL) 또는 종양 전이를 함유한 림프절에서 T 세포 및 종양 세포의 생체 내 공동-국소화에 편향되어 있다.
이 실시예에서, 하나 이상의 작용 기전을 통해 항-종양 효과 및 안정성을 개선하는 목적으로 HER2 및 4-1BB 둘 모두를 표적하는 이중특이적 항체들을 제작했다. 첫째, HER2Х4-1BB 이중특이적 항체들은 HER2를 고발현하는 종양 조직에 풍부하며, T 세포는 HER2 양성 종양 세포와 가교되어 4-1BB 응집을 촉진하고, 효과적인 공동-자극 신호가 종양 항원-특이적 T 세포에 제공되고, T 세포의 T 세포 수용체(TCR)-매개 활성이 더 향상되고, 항-종양 활성이 개선된다. 따라서 4-1BB의 HER2Х4-1BB-매개 활성화는 예를 들면, 원발성 종양 및 종양-침윤 림프구 (TIL) 또는 종양 전이를 함유한 림프절에서 T 세포 및 종양 세포의 생체 내 공동-국소화에 편향되어 있다. 둘째, 이 실시예에 사용되는 항-4-1BB 작용성 항체들은 분자 가교 결합에 의존하여 기능한다. 이들은 종양 미세환경에서만 표적 세포를 사용하여 T 세포 활성화를 매개하여 Urelumab과 유사한 단일클론 항체들에 의한 정상 조직에서 T 세포의 과활성화로부터 발생되는 독성 및 부작용을 피할 수 있다.
실시예 3.1. HER2Х4-1BB 이중특이적 항체의 구조 및 설계
항-HER2 IgG 항체 trastuzumab을 이 실시예에서 사용했고, 이의 아미노산 서열은 IMGT 데이터베이스에서 찾았다. 생성된 항체를 PR000210으로 넘버링했다.
Figure pct00021
이 실시예에서 사용된 항-4-1BB 완전 인간 H2L2 항체 PR000448은 Harbour H2L2 마우스로부터 유래했다. 이들은 실시예 1에 기재된 바와 같이 발견되었다.
이 실시예에서 사용된 항-4-1BB 완전 인간 HCAb 항체는 HCAb 마우스로부터 유래했다. 이는 실시예 2에 기재된 바와 같이 발견되었다.
이 실시예 및 후속 실시예들에서, 항-HER2 IgG 단일클론 항체 PR000210 (trastuzumab 유사체)를 양성 대조군 분자로 사용했다. 이는 또한 HER2Х4-1BB 이중특이적 항체 분자들의 HER2 말단의 모 단일클론 항체였다.
이 실시예 및 후속 실시예들에서, 항-4-1BB IgG 단일클론 항체 Uremulab 및 Utomilumab을 양성 대조군 분자로 사용했다.
실시예 3.1.1. 항-HER2 IgG 항체 및 항-4-1BB HCAb 항체를 사용하여 IgG-VH 4가 대칭 구조의 이중특이적 항체 제작
IgG-VH 4가 대칭 구조 (도 18a에 나타낸 바와 같음)의 결합 단백질은 하기 2개의 폴리펩티드 사슬들을 포함한다: VL_A-CL을 포함하는, 아미노-말단에서 카르복실-말단까지의 짧은 사슬로도 알려진 폴리펩티드 사슬 1; 및 VH_A-CH1-h-CH2-CH3-L-VH_B 를 포함하는, 아미노-말단에서 카르복실-말단까지의 긴 사슬로도 알려진 폴리펩티드 사슬 2.
일 구현예에서, 폴리펩티드 사슬 2의 CH3을 VH_B에 직접 융합-연결시켰다, 즉, L은 길이가 0이다. 또 다른 구현예에서, 폴리펩티드 사슬 2의 CH3을 링커 펩티드 L을 통해 VH_B에 연결시켰다; L은 표 17에 나열된 서열일 수 있다.
Figure pct00022
IgG-VH 4가 대칭 구조의 HER2Х4-1BB 이중특이적 항체 분자들을 항-HER2 IgG 항체 및 항-4-1BB HCAb 중쇄 항체를 사용하여 설계했고 표 18에 요약했다. 이중특이적 항체 분자 샘플들을 제조했고, 생리화학적 특성들을 분석하여 표 19에 요약했다.
Figure pct00023
Figure pct00024
실시예 3.1.2. 항-HER2 IgG 항체 및 항-4-1BB H2L2 항체를 사용하여 IgG-scFv 4가 대칭 구조의 이중특이적 항체의 제작
IgG-scFv 4가 대칭 구조 (도 18b에 나타낸 바와 같음)의 결합 단백질은 하기의 2개의 폴리펩티드 사슬들을 포함한다: VL_A-CL을 포함하는, 아미노-말단에서 카르복실-말단까지의 짧은 사슬로도 알려진 폴리펩티드 사슬 1; 및 VH_A-CH1-h-CH2-CH3-L1-VH_B L2-VL_B를 포함하는, 아미노-말단에서 카르복실-말단까지의 긴 사슬로도 알려진 폴리펩티드 사슬 2;
또는 대안적으로는,
IgG-scFv 4가 대칭 구조 (도 18c에 나타낸 바와 같음)의 결합 단백질은 하기의 2개의 폴리펩티드 사슬들을 포함한다: VL_A-CL을 포함하는, 아미노-말단에서 카르복실-말단까지의 짧은 사슬로도 알려진 폴리펩티드 사슬 1; 및 VH_A-CH1-h-CH2-CH3-L1-VL_B L2-VH_B를 포함하는, 아미노-말단에서 카르복실-말단까지의 긴 사슬로도 알려진 폴리펩티드 사슬 2.
폴리펩티드 사슬 2의 링커 펩티드 L1 및 링커 펩티드 L2는 표 17에 나열된 서열들일 수 있다.
IgG-scFv 4가 대칭 구조의 HER2Х4-1BB 이중특이적 항체 분자들을 항-HER2 IgG 항체 및 항-4-1BB H2L2 항체를 사용하여 설계했고 표 20에 요약했다. 이중특이적 항체 분자 샘플들을 제조했고, 생리화학적 특성들을 분석하여 표 21에 요약했다.
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
실시예 3.2. SK-BR-3 세포에 결합하는 HER2Х4-1BB 이중특이적 항체들의 능력에 대한 FACS 검정
이 실시예는 SK-BR-3에 대한 4-1BB 이중특이적 항체들의 시험관 내 결합 활성을 조사하기 위함이다. SK-BR-3은 Her2를 고발현하는 유방암 세포이다. SK-BR-3 세포를 사용하여 세포 수준에서 항체 결합 실험들을 수행했다. 간략하게 말하자면, SK-BR-3 세포를 분해하고 완전 배지에 재현탁시켰고, 세포 밀도를 1Х106 세포/mL로 조정했다. 세포를 96-웰 V-바닥 플레이트 (Corning, #3894)에 100 μL/웰로 시딩한 다음, 최종 농도의 2배인 농도로 3배 구배로 희석된 테스트 항체들을 각각 100 μL/웰로 첨가했다. 세포를 빛이 없는 곳에서 1 h 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 이후, 각 웰의 세포를 100 μL의 사전-냉각된 PBS로 2회 세정하고, 5 min 동안 4 °C에서 500g로 원심분리한 다음에, 상층액을 제거했다. 이어서, 100 μL의 형광 2차 항체 (Alexa Fluor® 647 AffiniPure 염소 항-인간 IgG, F(ab')2 단편 특이적, Jackson Immunoreserach, #109-605-006, 1:1000 희석)을 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 빛이 없는 곳에서 30 min 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 각 웰의 세포를 100 μL의 사전-냉각된 PBS로 2회 세정하고, 5 min 동안 4 °C에서 500g로 원심분리한 다음에, 상층액을 제거했다. 마지막으로, 각 웰의 세포를 200 μL의 사전-냉각된 PBS에 재현탁시켰고, BD FACS CANTOII를 사용하여 형광 신호값을 판독했다.
도 19a 내지 19c에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 Her2Х4-1BB 이중특이적 항체들 모두 인간 SK-BR-3에 결합할 수 있었고, 결정된 항체들의 능력은 양의 상관관계로 항체 농도와 함께 증가했다. PR002813은 동일한 농도에서 대조군 항체 (trastuzumab)보다 낮은 EC50을 나타낸 반면에, 다른 항체들은 대조군 항체와 필적했다.
실시예 3.3. CHO-K1/hu 4-1BB 세포에 결합하는 HER2Х4-1BB 이중특이적 항체들의 능력에 대한 FACS 검정
이 실시예는 4-1BB에 대한 4-1BB 이중특이적 항체들의 시험관 내 결합 활성을 조사하기 위함이다. 인간 4-1BB를 과발현하는 CHO-K1 세포 균주 (CHO-K1/hu 4-1BB, Genescript)를 사용하여 세포 수준에서 항체 결합 실험들을 수행했다. 간략하게 말하자면, CHO-K1/hu 4-1BB 세포를 분해하고 F12K 완전 배지에서 재현탁시켰고, 세포 밀도를 1Х106 세포/mL로 조정했다. 세포를 96-웰 V-바닥 플레이트 (Corning, #3894)에 100 μL/웰로 시딩한 다음, 최종 농도의 2배인 농도로 3배 구배로 희석된 테스트 항체들을 각각 100 μL/웰로 첨가했다. 세포를 빛이 없는 곳에서 1 h 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 이후, 각 웰의 세포를 100 μL의 사전-냉각된 PBS로 2회 세정하고, 5 min 동안 4 °C에서 500g로 원심분리한 다음에, 상층액을 제거했다. 이어서, 100 μL의 형광 2차 항체 (Alexa Fluor® 647 AffiniPure 염소 항-인간 IgG, F(ab')2 단편 특이적, Jackson Immunoreserach, #109-605-006, 1:1000 희석)을 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 빛이 없는 곳에서 30 min 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 각 웰의 세포를 100 μL의 사전-냉각된 PBS로 2회 세정하고, 5 min 동안 4 °C에서 500g로 원심분리한 다음에, 상층액을 제거했다. 마지막으로, 각 웰의 세포를 200 μL의 사전-냉각된 PBS에 재현탁시켰고, NovoCyte 유세포 측정기 (ACEA Biosciences)를 사용하여 형광 신호값을 판독했다.
도 20a 내지 20e에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 Her2Х4-1BB 이중특이적 항체들 모두 인간 4-1BB에 잘 결합할 수 있었고, 결정된 항체들의 결합 능력은 양의 상관관계로 항체 농도와 함께 증가했다. 이 항체들은 더 낮은 농도에서 인간 4-1BB에 더 민감하게 결합할 수 있었다. 그 중에서, PR002811, PR001212, PR002813 및 PR002824이 가장 우수했고; 이들의 EC50 값들은 대조군 항체 Utomilumab의 EC50 값보다 뛰어났다. 다른 이중특이적 항체들은 Utomilumab와 필적하거나 살짝 약했지만, 이들 모두 최대 MFI 값들은 대조군 항체 Utomilumab의 MFI 값보다 높았다.
실시예 3.4. CHO-K1/cyno 4-1BB 세포에 결합하는 HER2Х4-1BB 이중특이적 항체들의 능력에 대한 FACS 검정
이 실시예는 4-1BB에 대한 4-1BB 이중특이적 항체들의 시험관 내 결합 활성을 조사하기 위함이다. 사이노몰구스 원숭이 4-1BB를 과발현하는 CHO-K1 세포 균주 (CHO-K1/cyno 4-1BB, Genescript)를 사용하여 세포 수준에서 항체 결합 실험들을 수행했다. 간략하게 말하자면, CHO-K1/cyno 4-1BB 세포를 분해하고 F12K 완전 배지에 재현탁시켰고, 세포 밀도를 1Х106 세포/mL로 조정했다. 세포를 96-웰 V-바닥 플레이트 (Corning, #3894)에 100 μL/웰로 시딩한 다음, 최종 농도의 2배인 농도로 3배 구배로 희석된 테스트 항체들을 각각 100 μL/웰로 첨가했다. 세포를 빛이 없는 곳에서 1 h 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 이후, 각 웰의 세포를 100 μL의 사전-냉각된 PBS로 2회 세정하고, 5 min 동안 4 °C에서 500g로 원심분리한 다음에, 상층액을 제거했다. 이어서, 100 μL의 형광 2차 항체 (Alexa Fluor® 647 AffiniPure 염소 항-인간 IgG, F(ab')2 단편 특이적, Jackson Immunoreserach, #109-605-006, 1:1000 희석)을 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 빛이 없는 곳에서 30 min 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 각 웰의 세포를 100 μL의 사전-냉각된 PBS로 2회 세정하고, 5 min 동안 4 °C에서 500g로 원심분리한 다음에, 상층액을 제거했다. 마지막으로, 각 웰의 세포를 200 μL의 사전-냉각된 PBS에 재현탁시켰고, NovoCyte 유세포 측정기 (ACEA Biosciences)를 사용하여 형광 신호값을 판독했다.
도 21a 및 21b에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 HER2Х4-1BB 이중특이적 항체들 모두 사이노몰구스 원숭이 4-1BB에 잘 결합할 수 있었고, 결정된 항체들의 결합 능력은 양의 상관관계로 항체 농도와 함께 증가했다. 사이노몰구스 원숭이 4-1BB에 대한 결합에 있어 PR001212, PR002824 및 PR002826-PR002829는 대조군 항체 Utomilumab와 필적했다.
실시예 3.5. HER2/4-1BB 이중특이적 항체는 시험관 내 에서 T 세포 경로를 활성화할수 있다
1 mg/mL OKT3 (eBiosciences, #16-0037-85)을 PBS로 희석했다. 96-웰 플레이트 (Corning, #3599)를 100 μL/웰로 0.08 μg/mL OKT3로 코팅했고, 이의 최종 농도를 10 μg/mL로 만들었다. 4 °C에서 밤새 코팅을 수행했다. 다음날에, SK-BR-3 세포를 분해하고 완전 배지에 재현탁시켰고, 추후 사용을 위해 세포 밀도를 4Х105 세포/mL로 조정했다. MACS 키트 (Miltenyi Biotec, #130-096-535)를 사용하여 인간 PBMC로부터 인간 CD3 양성 T 세포를 단리했다. 먼저 세포의 수를 결정한 다음에, MACS 완충액 및 Pan-T 세포 비오틴 항체의 대응하는 양을 상기 세포의 수에 따라 첨가했다. 혼합물을 잘 혼합하고 5 min 동안 4 °C에서 방치했다. 이어서, 자성 마이크로미드의 대응하는 양을 첨가했고, 혼합물을 10 min 동안 4 °C에서 방치했다. LS 컬럼을 통과한 것은 CD3 양성 T 세포였다. 코팅을 위한 전날의 OKT3을 96-웰 플레이트에서 씻어냈고, 50 μL의 정제된 T 세포를 1Х105 세포/웰로 첨가했다. 이어서, 50 μL of SK-BR-3 세포를 2Х104 세포/웰로 96-웰 플레이트에 첨가했다. 이어서, 대응하는 양의 HER2/4-1BB 이중특이적 항체들 또는 대조군 단일클론 항체를 첨가했다. 세포를 37 °C에서 5% CO2 인큐베이터에서 배양했다. 배양 72 h 후에, 상층액을 수집하고 ELISA 키트 (Invitrogen, #88-7316)를 사용하여 IFN-γ 함량을 분석했다. 공급업체의 지침에 따라 ELISA 검정을 수행했다. 간략하게 말하자면, 코팅 항체를 96-웰 플랫-바닥 플레이트에 첨가했고, 플레이트를 밤새 4 °C에서 인큐베이팅했다. 다음날에, ELISA 완충액을 첨가했고, 플레이트를 1 h 동안 실온에서 인큐베이팅했다. 수집된 상층액을 첨가했고, 플레이트를 2 h 동안 실온에서 인큐베이팅했다. 플레이트를 2회 세척하고, 테스트 항체들을 첨가했다. 플레이트를 1 h 동안 실온에서 인큐베이팅했다. 플레이트를 2회 세척했고, HRP-스트렙트아비딘을 첨가했다. 플레이트를 1 h 동안 실온에서 인큐베이팅했다. 이어서, TMB 기질을 첨가했고, ELISA 중단 완충액 (BBI life sciences, #E661006-0200)을 10-30 min 후에 첨가했다. 플레이트 판독기(Molecular Devices, #SpectraMax Plus)를 사용하여 OD450-570 값을 판독했다. Graphad 8.0으로 값들을 분석했고 플롯팅했다.
도 22a 내지 22d에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 모든 HER2Х4-1BB 이중특이적 항체들이 종양 세포 SK-BR-3 가교 결합 하에서 4-1BB-매개 T 세포 활성화를 활성화시켰다. 그 중에서, PR002813 및 PR002827이 더 낮은 EC50 값들을 나타냈고 더 높은 IFN 감마 방출 값들을 나타냈다.
요약
이 실시예에서, 항-Her2 IgG 항체의 항원-결합 도메인 Fab 및 항-4-1BB HCAb 항체들의 항원-결합 도메인 VH들을 사용하여 IgG-VH 4가 대칭 구조의 HER2Х4-1BB 이중특이적 항체 분자들을 제작했다. 또한, 항-Her2 IgG 항체 및 항-4-1BB H2L2 항체의 항원-결합 도메인 Fab를 사용하여 IgG-scFv 4가 대칭 구조의 이중특이적 항체들을 제작했다.
상기 2개 구조의 항-HER2Х4-1BB 이중특이적 항체 분자들은 상이한 구조 유형, 상대적인 위치, 결합가 및 다른 매개변수를 통해 T 세포 기능-활성화 활성을 조절했다. 한편, 이는 HCAb 기반 이중특이저 항체 분자 구조를 작제하는 유연성을 나타낸다.
Urelumab에 의한 T 세포 활성화는 표적-특이적이지 않고, 이는 임상적 독성 및 부작용의 원인 중 하나이다. 하지만, HER2Х4-1BB 이중특이적 항체들에 의한 T 세포의 활성화는 HER2 발현에 특이적으로 의존적이다. HER2Х4-1BB 이중특이적 항체들은 HER2를 고발현하는 세포의 존재 하에서 T 세포를 특이적으로 활성화할 수 있다.
결론적으로, 뛰어난 기능적 활성 및 우수한 분자적 안정성을 갖는 HER2Х4-1BB 이중특이적 항체 분자들이 이 실시예에서 제작되었다.
실시예 4. PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체
프로그래밍된 사멸 수용체 1(Programmed death receptor 1; PD-1)은 주로 T 세포와 같은 면역 세포에 발현된다. 이는 2개의 리간드들, 즉 프로그래밍된 사멸 리간드 1(programmed death ligand 1; PD-L1) 및 PD-L2를 갖는다. PD-L1은 주로 항원 제시 세포 및 다양한 종양 세포들에 발현된다. PD-L1 및 PD-1 사이의 상호작용은 T 세포의 활성을 하향-조절하고, 사이토카인의 분비를 약화하고 면역 억제 역할을 한다. PD-L1 단백질의 발현은 많은 종양 조직들에서 검출될 수 있다. 종양 부위에서 미세환경은 종양 세포 상의 PD-L1의 발현을 유도할 수 있고, 발현된 PD-L1은 종양의 발생 및 성장을 용이하게 하고, 항-종양 T 세포의 세포 사멸(apoptosis)를 유도하고 면역 공격으로부터 종양 세포를 더욱 보호한다.
4-1BB (TNFRSF9, CD137)는 TNF 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 막관통 단백질이다. 4-1BB는 다양한 면역 세포들 상에 발현되는 공동-자극 분자이다. 이는 면역 활성의 다기능성 조절자이다. 이의 발현읜 활성화된 T 세포, NK 세포 및 기타 면역 세포들에서 유도된다. 4-1BB는 이의 리간드 4-1BBL에 의해 매개되는 삼량체화를 통해 T 세포를 활성화하여, 세포 증식 및 사이토카인 방출을 촉진한다. 항-4-1BB 작용성 항체들은 종양을 억제하는 기능을 가진다. Bristol-Myers Squibb (BMS)의 Urelumab (BMS-663513)은 임상 시험에 들어간 첫 번째 항-4-1BB 완전 인간 단일클론 항체였다. Urelumab의 초기 임상 결과는 2008년에 공개되었다. 일부 환자들에서 고무적인 효능이 관찰되었지만, 데이터에 따르면 Urelumab이 표적 및 용량-관련 간독성을 유발하는 것으로 나타났다. 또한, 임상 시험에서 두 환자가 간독성에 의해 사망하여, 관련 임상 시험이 중단되었다.
이 실시예에서, 하나 이상의 작용 기전을 통해 항-종양 효과 및 안정성을 개선하기 위해 PD-L1 및 4-1BB 둘 모두를 표적하는 이중특이적 항체들을 제작했다. 첫째, PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체는 PD-1/PD-L1 신호전달 경로를 차단하여 T 세포를 활성화할 수 있다. 둘째, 종양 세포 상에서 고발현되는 PD-L1 분자들은 이중 특이적 항체 분자들을 사용하여 T 세포 표면 상의 4-1BB 분자들의 가교 결합 및 삼량체화를 촉진하고 다운스트림 신호전달 경로를 활성화하여 T 세포 활성화 및 증식을 촉진할 수 있다. 셋째, 이중 특이적 항체 분자-매개 T 세포 활성화는 종양 미세환경에 제한되어, Urelumab과 유사한 단일클론 항체들에 의한 종양 조직에서 T 세포의 과활성화에 의해 유발되는 독성 및 부작용을 피할 수 있다.
실시예 4.1. PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체의 구조 및 설계
이 실시예에서 항-PD-L1 IgG 항체 PR000151 (Atezolizumab 유사체)를 사용했고, 이의 대응하는 아미노산 서열을 IMGT 데이터베이스에서 찾았다.
이 실시예에서 사용된 항-PD-L1 완전 인간 IgG 항체 PR000265 (Table 4.2)는 Harbour H2L2 마우스로붙 유래했다. 이는 하기와 같이 발견됐다.
Harbour H2L2 마우스 (Harbour Antibodies BV)는 인간 면역글로불린들의 면역 레퍼토리를 보유한 형질전환 마우스로서, 온전한 인간 항체 가변 도메인들 및 랫트 불변 도메인들을 갖는 항체들을 생성한다. 가용성 재조합 인간 PD-L1 단백질 (NovoProtein, #C764)로 Harbour H2L2 마우스에 다중 라운드의 면역화를 수행했다. 마우스 혈청에서 PD-L1-특이적 항체의 역가가 특정 수준에 도달된 것으로 검출될 때, 마우스의 비장 세포를 취하여 골수종 세포주와 융합시켜 하이브리도마 세포를 수득했다. 하이브리도마의 스크리닝 및 클로닝의 다중 라운드 이후에, PD-L1을 특이적으로 인식하는 여러 단일클론 항체 분자들을 식별했다. 이 단일클론 항체들을 더 식별하여, 인간 PD-L1에 대한 결합 능력, 사이노몰구스 원숭이 PD-L1에 대한 결합 능력, 및 PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 억제하는 능력과 같은 매개변수에 따라 여러 후보 항체 분자들을 우선적으로 선택했다. 이어서, 후보 항체 분자들을 서열 분석하고 최적화하여 여러 변이체 서열들을 수득했다. 항체의 VL 및 VH 서열을 대응하는 인간 κ 경쇄 불변 영역 및 IgG1 중쇄 불변 영역에 융합시키고 발현시켜 재조합 완전 인간 항체 분자들을 수득했다. 항-PD-L1 재조합 완전 인간 IgG 항체들을 표 23에 나열했다.
Figure pct00028
이 실시예에서 사용된 항-4-1BB 완전 인간 IgG 항체 PR000197 및 PR000448은 Harbour H2L2 마우스로부터 유래했다. 이들은 실시예 1에 기재된 바와 같이 발견되었다.
이 실시예에서 사용된 항-4-1BB 완전 인간 HCAb 항체 PR001758, PR001760 및 PR001836은 Harbour HCAB 마우스로부터 유래했다. 이들은 실시예 2에 기재된 바와 같이 발견되었다.
이 실시예 및 후속 실시예들에서, 항-PD-L1 IgG 단일클론 항체 PR000265를 양성 대조군 분자로 사용했다.
이 실시예 및 후속 실시예들에서, 항-4-1BB IgG 단일클론 항체 Uremulab 및 Utomilumab을 양성 대조군 분자로 사용했다.
실시예 4.1.1. 항-PD-L1 IgG 항체들 및 항-4-1BB IgG 항체들을 사용하여 FIT-Ig 구조의 이중특이적 항체 제작
이 실시예에서, 항-PD-L1 IgG 항체 PR000265 또는 PR000151 (atezolizumab 유사체)의 항원 결합 도메인 Fab 및 항-4-1BB IgG 항체 PR000197 또는 PR000448의 항원 결합 도메인 Fab를 사용하여 FIT-Ig 구조의 항-PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체 분자들을 제작했다. FIT-Ig 구조는 참조 특허 WO2015/103072A1에 기재된 바와 같이 설계될 수 있다. 이 구조는 도 23a에 나타나 있다.
제작된 분자들을 표 24에 요약했고; 항체 분자 샘플들을 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 제조 및 분석했고, 표 25에 요약했다. FIT-Ig 구조의 이중특이적 항체 분자들의 폴리펩티드 사슬들에 대응하는 서열 번호들을 표 26에 나열했다.
Figure pct00029
실시예 4.1.2. 항-PD-L1 IgG 항체 및 항-4-1BB HCAb 항체를 사용하여 Fab-HCAb 구조의 이중특이적 항체 분자 제작
이 실시예에서, 항-PD-L1 IgG 항체 PR000265의 항원 결합 도메인 Fab 및 항-4-1BB HCAb 항체 PR001758, PR001760, 또는 PR001836의 항원 결합 도메인 VH를 사용하여 다양한 구조의 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체 분자들을 제작했다.
이 실시예 및 후속 실시예들에서, 항-PD-L1 IgG 단일클론 항체 PR000265를 양성 대조군 분자로 사용했다. 이는 또한 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체 분자들의 PD-L1 말단의 모 단일클론 항체였다..
이 실시예 및 후속 실시예들에서, 항-4-1BB IgG 단일클론 항체 urelumab (IgG4) 또는 utomilumab (IgG2)을 양성 대조군 분자로 사용했다.
도 23b 및 23c에 나타낸 바와 같이, Fab 말단은 이 실시예에서 사용된 항-PD-L1 IgG 항체로부터 유래했다. VH 말단은 항-4-1BB HCAb 항체 PR001758, PR001760 또는 PR001836의 항원 결합 도메인 VH로부터 유래한다. CL은 경쇄 불변 도메인이다. CH1, CH2 및 CH3은 각각 중쇄 불변 도메인의 제1, 제2 및 제3 도메인이다. L1 및 L2는 각각 제1 및 제2 링커 펩티드이다.
Fab(CL)-VH-Fc
도 23b에 나타낸 구조의 결합 단백질은 하기와 같은 2개의 폴리펩티드 사슬들을 포함한다: VH_A-CH1을 포함하는, 아미노-말단에서 카르복실-말단까지의 짧은 사슬로도 알려진 폴리펩티드 사슬 1; 및 VL_A-CL-L1-VH_B-L2-CH2-CH3을 포함하는, 아미노-말단에서 카르복실-말단까지의 긴 사슬로도 알려진 폴리펩티드 사슬 2. 이 구조에서, 항체 A의 Fab(CL)-VH-Fc, VL_A 및 항체 B의 중쇄의 VH_B를 동일한 폴리펩티드 사슬 상에 융합시켜, VL_A 및 VH_B 결합에 의해 발생되는 미스매칭된 부산물들을 피할 수 있다.
폴리펩티드 사슬 2의 VH_B를 링커 펩티드 L2를 통해 CH2에 연결했고; L2는 힌지 영역 또는 힌지 영역-유래 링커 펩티드 서열이거나 표 17에 나열된 서열일 수 있고, 바람직하게는, 인간 IgG1 힌지 영역, 인간 IgG1 힌지 (C220S) 또는 G5-LH의 서열일 수 있다.
일 구현예에서, 폴리펩티드 사슬 2의 CL을 VH_B에 직접 융합-연결시켰다, 즉, L1은 길이가 0이다. 또 다른 구현예에서, 폴리펩티드 사슬 2의 CL을 링커 펩티드 L1을 통해 VH_B에 연결시켰고; L1은 표 17에 나열된 서열일 수 있다.
Fab(CH1)-VH-Fc
도 23a에 나타낸 구조의 결합 단백질은 하기와 같은 2개의 폴리펩티드 사슬들을 포함한다: VL_A-CL을 포함하는, 아미노-말단에서 카르복실-말단까지의 짧은 사슬로도 알려진 폴리펩티드 사슬 1; 및 VH_A-CH1-L1-VH_B-L2-CH2-CH3을 포함하는, 아미노-말단에서 카르복실-말단까지의 긴 사슬로도 알려진 폴리펩티드 사슬 2.
폴리펩티드 사슬 2의 VH_B를 링커 펩티드 L2를 통해 CH2에 연결시켰고; L2는 힌지 영역 또는 힌지 영역-유래 링커 펩티드 서열이거나 표 17에 나열된 서열일 수 있고, 바람직하게는, 인간 IgG1 힌지 영역, 인간 IgG1 힌지 (C220S) 또는 G5-LH일 수 있다.
일 구현예에서, 폴리펩티드 사슬 2의 CH1을 VH_B에 직접 융합-연결시켰다, 즉, L1은 길이가 0이다. 또 다른 구현예에서, 폴리펩티드 사슬 2의 CH1을 링커 펩티드 L1을 통해 VH_B에 연결시켰고; L1은 표 17에 나열된 서열일 수 있다.
항-PD-L1 IgG 항체 및 항-4-1BB 중쇄 항체를 사용하여 Fab-HCAb 대칭 구조의 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체 분자를 설계했고 표 27에 요약했다. 이중특이적 항체 분자를 제조하고, 생리화학적 특성들을 분석하여 표 28에 요약했다.
Figure pct00030
Figure pct00031
실시예 4.1.3. IgG-VH 4가 대칭 구조의 분자 제작
항-PD-L1 IgG 항체 및 항-4-1BB 중쇄 항체를 사용하여 실시예 3.1.1에 기재된 구조에 따라 IgG-VH 4가 대칭 구조 (도 23D)의 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체 분자들을 제작했다.
대안적으로는, 항-4-1BB HCAb 항체의 VH를 링커 펩티드를 통해 PD-L1 IgG 항체의 N-말단에 연결시켰다 (도 23e에 나타냄). 도 23e에 나타낸 이 구조의 결합 단백질은 하기와 같은 2개의 상이한 폴리펩티드 사슬들을 포함한다: VL_A-CL을 포함하는, 아미노-말단에서 카르복실-말단까지의 짧은 사슬로도 알려진 폴리펩티드 사슬 1; 및 VH_B-L-VH_A-CH1-h-CH2-CH3를 포함하는, 아미노-말단에서 카르복실-말단까지의 긴 사슬로도 알려진 폴리펩티드 사슬 2. 일 구현예에서, 폴리펩티드 사슬 2의 VH_B를 VH_A에 직접 융합-연결시켰다, 즉, L은 길이가 0이다. 또 다른 구현예에서, 폴리펩티드 사슬 2의 VH_B를 링커펩티드 L을 통해 VH_A에 연결시켰고; L은 표 17에 나열된 서열일 수 있다.
항-PD-L1 IgG 항체 및 항-4-1BB 중쇄 항체를 사용하여 IgG-VH 대칭 구조의 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체 분자들을 설계했고 표 29에 요약했다. 이중특이적 항체 분자들을 제조했고, 생리화학적 특성들을 분석하여 표 30에 요약했다.
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
실시예 4.1.4. PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체 분자들 및 대조군 분자들의 서열 목록
이 실시예에서 제작된 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체들에 대응하는 서열 번호들을 표 31에 나열했다.
Figure pct00035
실시예 4.2. 인간 PD-L1을 고발현하는 세포에 대한 결합
이 실시예는 PD-L1에 대한 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체 분자들의 결합 활성을 조사하기 위함이다.
인간 PD-L1을 고발현하는 CHO-K1 세포 균주 (CHO-K1/hPDL1, GenScript, M00543) 또는 인간 PD-L1을 고발현하는 MDA-MB-231 (ATCC, HTB-26)에 대한 항체 분자들의 결합 능력을 유세포 측정 분석 FACS로 결정했다. 구체적으로는, CHO-K1/hPDL1 세포 또는 MDA-MB-231을 분해하고 완전 배지에서 재현탁시켰고, 세포 밀도를 1Х106 세포/mL로 조정했다. 이후, 세포를 96-웰 V-바닥 플레이트 (Corning, #3894)에 100 μL/웰로 시딩하고 5 min 동안 4 °C에서 원심분리했고, 상층액을 제거했다. 이어서, 연속 희석된 항체 분자들을 96-웰 플레이트에 100 μL/웰로 첨가하고, 혼합물을 잘 혼합했다. 항체 분자들을 최고 최종 농도 200 nM 에서 3배 연속 희석하여 총 12개의 농도들을 수득했다. hIgG1 iso (CrownBio, #C0001)를 동형 대조군으로 사용했다. 세포를 빛이 없는 곳에서 1 h 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 이어서, 각 웰의 세포를 100 μL의 사전-냉각된 FACS 완충액 (0.5% BSA 함유 PBS 완충액)으로 2회 세정하고 5 min 동안 4 °C에서 500g로 원심분리한 다음에, 상층액을 제거했다. 이어서, 형광 2차 항체 (염소 인간 IgG (H+L) Alexa Fluor 488 접합, Thermo, #A11013, 1:1000 희석)를 100 μL/웰로 첨가하고, 플레이트를 빛이 없는 곳에서 1 h 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 이어서, 각 웰의 세포를 200 μL의 사전-냉각된 FACS 완충액으로 2회 세정하고 5 min 동안 4 °C에서 500g로 원심분리한 다음에, 상층액을 제거했다. 마지막으로, 사전-냉각된 FACS 완충액을 200 μL/웰로 첨가하여 세포를 재현탁시켰다. BD FACS CANTOII 유세포 측정기를 사용하여 형광 신호값을 판독했다.
GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용한 플롯팅에 의해 데이터를 가공 및 분석했고, 4개-매개변수 비선형 핏팅을 통해 표적 세포에 대한 항체들의 결합 곡선, EC50 값들 및 다른 매개변수들을 얻었다.
이 실시예에서, 항-PD-L1 단일클론 항체 PR000265를 양성 대조군 분자로 사용했다. 이는 또한 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체의 PD-L1 말단의 모 단일클론 항체이다.
도 24a에 나타낸 바와 같이, IgG-VH (C-말단) 4가 대칭 구조의 이중특이적 항체 P분자들 (PR003549, PR003550 및 PR003551)은 모 단일클론 항체 PR000265에 대한 PD-L1와 유사한 결합 능력을 가졌고, FIT-Ig 구조의 이중특이적 항체 분자들 (PR000701 및 PR003052)보다 PD-L1에 대한 결합에 있어 살짝 더 뛰어는 EC50 값들 및 최대 MFI 값들을 가졌다.
도 24b에 나타낸 바와 같이, PD-L1에 결합하는데 있어 Fab-HCAb 대칭 구조의 이중특이적 항체 분자 PR004270 및 IgG-VH (N-말단) 4가 대칭 구조의 이중특이적 항체 분자 PR004268의 능력은 모 단일클론 항체의 능력과 유사했고, PD-L1에 결합하는데 있어 이들의 EC50 값들은 모 단일클론 항체의 EC50 값보다 살짝 약했으나, PD-L1에 결합하는데 있어 이들의 최대 MFI 값들은 모 단일클론 항체의 최대 MFI값보다 더 높았다.
도 24c 내지 24e에 나타낸 바와 같이, PD-L1에 결합하는데 있어 IgG-VH (C-말단) 4가 대칭 구조의 이중특이적 항체들 (PR007130, PR007132, PR007133, PR007135, PR007136, PR007137, PR007138, PR007139, PR007141, PR007142, PR007143, PR007145, PR007146 및 PR007149)의 능력은 모 단일클론 항체 PR000265의 능력과 유사했다.
실시예 4.3. 4-1BB를 과발현하는 CHO-K1 세포에 대한 결합
이 실시예는 4-1BB에 대한 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체 분자들의 결합 활성을 조사하기 위함이다.
인간 4-1BB를 고발현하는 CHO-K1 세포 균주 (CHO-K1/hu4-1BB, GenScript, M00538) 및 사이노몰구스 원숭이 4-1BB를 고발현하는 CHO-K1 세포 균주 (CHO-K1/cyno4-1BB, GenScript, M00569)에 대한 항체 분자들의 결합 능력을 유세포 측정 분석 FACS로 결정했다. 구체적으로는, 세포를 분해하고 완전 배지에 재현탁시켰고, 세포 밀도를 2Х106 세포/mL로 조정했다. 이어서, 세포를 96-웰 V-바닥 플레이트 (Corning, #3894)에 100 μL/웰 (2Х105 세포/웰)로 시딩했고 5 min 동안 4 °C에서 원심분리했고, 상층액을 제거했다. 이어서, 연석 희석된 항체 분자들을 96-웰 플레이트에 100 μL/웰로 첨가하고, 혼합물을 잘 혼합했다. 항체 분자들을 최고 최종 농도 200 nM에서 3배 연속 희석하여 총 12개의 농도들을 수득했다. hIgG1 iso (CrownBio, #C0001)를 동형(isotype) 대조군으로 사용했다. 세포를 빛이 없는 곳에서 1 h 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 이어서, 각 웰의 세포를 100 μL의 사전-냉각된 FACS 완충액 (0.5% BSA 함유 PBS 완충액)으로 2회 세정하고 5 min 동안 4 °C에서 500g로 원심분리한 다음에, 상층액을 제거했다. 이어서, 형광 2차 항체 (염소 인간 IgG (H+L) Alexa Fluor 488 접합, Thermo, #A11013, 1:1000 희석)을 100 μL/웰로 첨가하고, 플레이트를 빛이 없는 곳에서 1 h 동안 4 °C에서 인큐베이팅했다. 이어서, 각 웰의 세포를 200 μL의 사전-냉각된 FACS 완충액으로 2회 세정하고 5 min 동안 4 °C에서 500g로 원심분리한 다음에, 상층액을 제거했다. 마지막으로, 사전-냉각된 FACS 완충액을 200 μL/웰로 첨가하여 세포를 재현탁시켰다. BD FACS CANTOII 유세포 측정기를 사용하여 형광 신호값을 판독했다.
GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용한 플롯팅에 의해 데이터 가공 및 분석했고, 4개-매개변수 비선형 핏팅을 통해 표적 세포에 대한 항체들의 결합 곡선, EC50 값들 및 다른 매개변수들을 얻었다.
이 실시예에서, 4-1BB 단일클론 항체 Urelumab 또는 Utomilumab을 양성 대조군 분자로 사용했다.
실시예 4.3.1. 인간 4-1BB 고발현 CHO-K1 세포 CHO-K1/hu4-1BB에 대한 결합
도 24a에 나타낸 바와 같이, 인간 4-1BB에 결합하는데 있어 IgG-VH (C-말단) 4가 대칭 구조의 이중특이적 항체 분자들 (PR003549, PR003550 및 PR003551)의 능력은 FIT-Ig 구조의 이중특이적 항체 분자들 (PR000701 및 PR003052)의 능력보다 뛰어났고, 이들의 최대 MFI 값들은 양성 대조군 항체 Urelumab의 최대 MFI 값보다 뛰어났다.
도 25b에 나타낸 바와 같이, 인간 4-1BB에 결합하는 능력에 있어, Fab-HCAb 대칭 구조의 이중특이적 항체 분자 PR004270 및 IgG-VH (N-말단) 4가 대칭 구조의 이중특이저 항체 분자 PR004268는 최대 MFI 값이 양성 대조군 항체 Urelumab 및 Utomilumab보다 뛰어났다.
도 25C 내지 25e에 나타낸 바와 같이, 인간 4-1BB에 결합하는데 있어, IgG-VH (C-말단) 4가 대칭 구조의 이중특이적 분자들 (PR007130, PR007132, PR007133, PR007135, PR007136, PR007137, PR007138, PR007139, PR007141, PR007142, PR007143, PR007145, PR007146 및 PR007149)은 최대 MFI 값이 양성 대조군 Urelumab보다 뛰어났다.
실시예 4.3.2. 사이노몰구스 원숭이 4-1BB를 고발현하는 CHO-K1 세포 CHO-K1/cyno 4-1BB에 대한 결합
도 26a 및 26b에 나타낸 바와 같이, 이 실시예의 이중특이적 항체 분자들은 사이노몰구스 원숭이 4-1BB에 결합할 수 있는 반면에, Urelumab은 그러지 못했다. 사이노몰구스 원숭이 4-1BB에 결합하는 능력에 있어, PR004270은 Utomilumab보다 최대 MFI 값이 살짝 더 뛰어났다.
실시예 4.4. PD-L1을 고발현하는 표적 세포에 의해 매개되는 T 세포 특이적 활성화
이 실시예는 표적 세포의 존재 하에서 4-1BB에 대한 결합에 의해 T 세포를 활성화하는 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체 분자들의 능력을 조사하기 위함이다. 표적 세포는 상이한 수준으로 PD-L1을 발현하는 세포, 예를 들면, 인간 PD-L1을 고발현하는 CHO-K1/hPDL1 (GenScript, M00543) 또는 인간 PD-L1을 고발현하는 MDA-MB-231 (ATCC, HTB-26) 일 수 있다. 이펙터 세포는 단리된 인간 PBMC 또는 T 세포일 수 있다.
구체적으로는, 96-웰 플레이트 (Corning, #3599)를 100 μL/웰로 0.3 μg/mL 항-CD3 항체 OKT3 (Thermo, #16-0037-81)을 먼저 코팅했다. 이어서, 인간 T 세포 (T 세포 단리 키트 (Miltenyi, #130-096-535)로 인간 PBMC로부터 단리함) 의 밀도를 2Х106 세포/mL로 조정했고, 표적 세포의 밀도를 3Х105 세포/mL로 조정했다. 2개의 세포 현탁액들을 각각 96-웰 플레이트에 50 μL/웰로 시딩했고, 최종 이펙터-대-표적 비는 20:3이었다. 이어서, 상이한 농도로 항체 분자들을 100 μL/웰로 첨가했으며, 이때, 항체 농도는 (10 nM, 1 nM) 또는 20 nM의 최종 농도일 수 있거나, 20 nM의 최종 농도에서 5배 구배 희석으로 수득한 총 8개의 농도들일 수 있고; 각 농도마다 2개의 복제 웰(duplicate well)들을 설정했다. hIgG1 iso (CrownBio, #C0001) 및 hIgG4 iso (CrownBio, #C0045)를 대조군으로 사용했다. 96-웰 플레이트를 3일 동안 37 °C에서 5% CO2 인큐베이터에 인큐베이팅했다. 배양 48 h 및 72 h 후의 상층액들을 각각 수집했다. 48시간일 때의 상층액에서 IL-2 농도를 IL-2 ELISA 키트 (Thermo, #88-7025-88)를 사용하여 결정했고, 72시간일 때의 상층액에서 IFN-γ 농도를 IFN-γ ELISA 키트 (Thermo, #88-7316-77)를 사용하여 결정했다. 관련 키트의 지침을 참조하여 ELISA 검정을 수행했다.
GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 데이터를 가공 및 분석했다.
이 실시예에서, 항-4-1BB 단일클론 항체 Urelumab을 양성 대조군 분자로 사용했다.
실시예 4.4.1. CHO-K1/hPDL1-매개 T 세포 특이적 활성화
도 27a 내지 27d에 나타낸 바와 같이, CHO-K1/hPDL1 표적 세포 및 T 세포가 혼합된 시스템에서, 가교 결합-비의존적 항-4-1BB 단일클론 항체 Urelumab은 IFN-γ을 방출하도록 T 세포를 활성화할 수 있는 반면에, 가교 결합-의존적 항-4-1BB 단일클론 항체들 (PR000448, PR001758, PR001760 및 PR001836)은 T 세포를 거의 활성화하지 못했다. FIT-Ig 구조의 이중특이적 항체 분자들 (PR003502 및 PR000701), IgG-VH 4가 대칭 구조의 이중특이적 항체 분자들 (PR003549, PR003550, PR003551, PR004268, PR007130, PR007132, PR007133, PR007135, PR007136, PR007137, PR007138, PR007139, PR007141, PR007142, PR007143, PR007145, PR007146 및 PR007149), 및 Fab-HCAb 구조의 이중특이적 항체 분자 (PR004270) 모두 사이토카인들을 방출하도록 T 세포를 활성화할 수 있었다. 이는 이중특이적 항체 분자에 의한 T 세포의 활성화가 표적 세포의 특이적 활성화에 의존적임을 나타낸다. IgG-VH 4가 대칭 구조의 이중특이적 항체 분자들 (PR003549, PR003550, PR007130, PR007132, PR007133, PR007135, PR007136, PR007137, PR007138, PR007139, PR007141, PR007142, PR007143, PR007145, PR007146 및 PR007149) 및 Fab-HCAb 구조의 이중특이적 항체 분자 (PR004270)는 FIT-Ig 구조의 이중특이적 항체 분자들 (PR003502 및 PR000701)보다 사이토카인들을 더 높은 수준으로 방출할 수 있고, 더 강력한 T 세포 활성화 능력을 나타냈고; 이 이중특이적 항체 분자들은 Urelumab보다 뛰어났다.
실시예 4.4.2. MDA-MB-231-매개 T 세포 특이적 활성화
도 27e에 나타낸 바와 같이, MDA-MB-231 표적 세포 및 t 세포가 혼합된 시스템에서, IgG-VH 4가 대칭 구조의 이중특이적 항체 분자 (PR003549) 및 Fab-HCAb 구조의 이중특이적 항체 분자 (PR004270)는 유사한 T 세포 활성화 능력을 가졌고, 이들은 FIT-Ig 구조의 이중특이적 항체 분자들 (PR003502 및 PR000701)보다 뛰어났다.
도 27f 및 27g에 나타낸 바와 같이, MDA-MB-231 표적 세포 및 T 세포가 혼합된 시스템에서, IgG-VH 4가 대칭 구조의 이중특이적 항체 분자 (PR003549)는 Urelumab보다 더 강력한 T 세포 활성화 능력을 가졌고, IFN-γ 및 IL-2의 생성을 더 촉진할 수 있었다.
도 27h 및 27i에 나타낸 바와 같이, MDA-MB-231 표적 세포 및 T 세포가 혼합된 시스템에서, IgG-VH 4가 구조의 이중특이적 항체 분자들 (PR007130, PR007132, PR007133, PR007138, PR007139, PR007141, PR007142, PR007143, PR007145, PR007146 및 PR007149)은 Urelumab과 필적하는 T 세포 활성화 능력을 가졌다.
실시예 4.5. 혼합 림프구 반응 (MLR)
이 실시예는 혼합 림프구 반응 (MLR)에 의한 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체 분자들의 T 세포 활성화 효과를 조사하기 위함이다.
제1 단계에서, 관련 키트의 지침에 따라 CD14 자성 비드들 (Meltenyi, #130-050-201)을 사용하여 제1 공여자의 PBMC (MT-Bio)로부터 단핵구를 단리했다. 이어서, 50 ng/mL의 재조합 인간 IL-4 (PeproTech, #200-02-A) 및 100 ng/mL의 재조합 인간 GM-CSF (PeproTech, #300-03-A)를 첨가했고, 37 °C에서 7일 동안의 유도 후에, 미성숙 수지상 세포 (iDC 세포)를 수득했다. 이어서, 1 μg/mL 지질다당류 (LPS, Sigma, #L6529)를 첨가했고, 24 h의 유도 후에, 성숙 수지상 세포 (mDC 세포)를 수득했다. 제2 단계에서, T 세포 단리 키트 (Meltenyi, #130-096-535)를 사용하여 제2 공여자의 PBMC (MT-Bio)로부터 T 림프구를 단리했다. 제3 단계에서, 수득된 T 세포 및 mDC 세포를 5:1의 비로 96-웰 플레이트 (1Х105/웰의 T 세포 및 2Х104/웰의 mDC 세포)에 시딩했다. 이어서, 상이한 농도로 항체 분자들을 50 μL/웰로 첨가했으며, 이때, 항체 농도는 (10 nM, 1 nM)의 최종 농도이거나, 50 nM의 최고 최종 농도에서 3배 연속 희석하여 수득한 총 8개의 농도들일 수 있고; 각 농도 마다 2개의 복제 웰들을 설정했다. hIgG1 iso (CrownBio, #C0001) 또는 블랭크 세포를 대조군으로 사용했다. 세포를 5일 동안 37 °C에서 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이팅했다. 제4 단계에서, 3일차 및 5일차의 상층액을 각각 수집했다. 3일차 상층액에서 IL-2 농도를 IL-2 ELISA 키트 (Thermo, #88-7025-88)를 사용하여 결정했고, 5일차 상층액에서 IFN-γ 농도를 IFN-γ ELISA 키트 (Thermo, #88-7316-77)를 사용하여 결정했다. 관련 키트의 지침을 참조하여 ELISA 검정을 수행했다.
도 28에 나타낸 바와 같이, 다수의 독립적인 MLR 실험들 (상이한 공여자 쌍을 가짐)에서, 항-4-1BB 단일클론 항체들은 제한된 T 세포 활성화 효과를 가졌고 매우 작은 사이토카인 생성 능력을 가진 반며에; 항-PD-L1 단일클론 항체들은 상당한 활성화 효과를 가졌다. 이중특이적 항체 분자들은 T 세포의 기능을 더욱 개선시킬 수 있었다.
도 28a 내지 28f에 나타낸 바와 같이, IgG-VH 4가 대칭 구조의 이중특이적 항체 분자들 (PR003549, PR003550, PR003551, PR007130, PR007132, PR007133, PR007138, PR007139, PR007141, PR007142, PR007143, PR007145, PR007146 및 PR007149)은 모 PD-L1 항체 PR000265보다 사이토카인들을 더 높은 수준으로 방출할 수 있고 더 강력한 T 세포 활성화 능력을 나타내어, 상기 이중특이적 항체 분자들이 항-PD-L1 단일클론 항체들보다 뛰어났음을 나타낸다.
도 28a 및 28d에 나타낸 바와 같이, IgG-VH 4가 대칭 구조의 이중특이적 항체 분자들 (PR003549, PR003550 및 PR003551)은 FIT-Ig 구조의 이중특이적 항체 분자들 (PR003502 및 PR000701)보다 사이토카인들을 더 높은 수준으로 방출할 수 있고 더 강력한 T 세포 활성화 능력을 나타냈고; 상기 이중특이적 항체 분자들은 항-PD-L1 단일클론 항체들보다 뛰어났다.
도 28g 및 28h에 나타낸 바와 같이, IgG-VH 4가 대치 구조의 이중특이적 항체 분자들 (PR003549 및 PR003550) 및 HCAb 구조의 이중특이적 항체 분자 (PR004270)는 FIT-Ig 구조의 이중특이적 항체 분자들 (PR003502 및 PR000701)보다 사이토카인들을 더 높은 수준으로 방출할 수 있고 더 강력한 T 세포 활성화 능력을 나타냈다.
도 28i 내지 28k에 나타낸 바와 같이, IgG-VH 4가 대칭 구조의 이중특이적 항체 분자들 (PR003549, PR003550 및 PR003551) 및 Fab-HCAb 구조의 이중특이적 항체 분자 (PR004270)는 강력한 T 세포 활성화 능력을 나타냈다.
실시예 4.6. 약동학 연구
이 실시예에서, 마우스에서 Fab-HCAb 대칭 구조의 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체 분자 (PR004270)의 약동학적 특성들을 조사했다.
하기와 같이 테스트를 수행했다: 각 테스트 항체 분자에 대해, 18-22 g 체중의 6 암컷 BALB/c 마우스를 선택하여 5 mg/kg의 투여량으로 정맥내 주사로 이중특이적 항체를 제공했다. 투여전 및 투여 후 15 min, 24 h (1일), 4일 및 10일차에, 한 그룹에서 3마리의 마우스의 전혈을 수집했고, 투여전 및 투여 후 5 h, 2일, 7일 및 14일차에 다른 그룹에서 3마리 마우스의 전혈을 수집했다. 전혈을 30 min 동안 방치하여 응고시킨 다음, 원심분리했고, 단리된 혈청 샘플을 분석할 때까지 -80 °C에서 동결보존했다. 이 실시예에서, 마우스 혈청에서 약물 농도를 2개의 ELISA 방법들에 의해 정량적으로 결정했다. ELISA 방법 I, 즉, Fc 말단 검출 (전체 검출) 방법을, 염소 항-인간 Fc 다중클론 항체 코팅 96-웰 플레이트를 사용하여 마우스 혈청에서 인간 Fc를 함유하는 항체를 포획한 다음에, HRP-표지된 염소 항-인간 Fc 2차 항체를 첨가하여 수행했고; ELISA 방법 II, 즉, PD-L1-말단 검출 (기능적 도메인 검출) 방법을, 인간 PD-L1 단백질 코팅 96-웰 플레이트를 사용하여 마우스 혈청에서 PD-L1을 특이적으로 인식하는 항체를 포획한 다음에, HRP-표지된 염소 항-인간 Fc 2차 항체를 첨가하여 수행했다. 비구획 분석(non-compartmental analysis; NCA)에 의해 Phoenix WinNonlin 소프트웨어 버전 8.2를 사용하여 약동학적 매개변수들을 분석했다.
도 29 및 표 32에 나타낸 바와 같이, Fab-HCAb 구조의 이중특이적 항체 분자 (PR004270)는 기존의 IgG 항체와 유사한 혈청 반감기 t1/2 값을 가졌으며, 상기 t1/2 값은 기능적 도메인 검출 방법에 의해 측정된 바와 같이 10일을 초과했다.
Figure pct00036
요약
이 실시예에서, 항-PD-L1 IgG 항체의 항원 결합 도메인 Fab 및 4-1BB HCAb 항체의 항원 결합 도메인 VH를 사용하여 다양한 구조의 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체 분자들을 제작했다. 이는 HCAb 기반의 이중특이적 항체들의 분자적 구조를 제작하는 유연성을 나타내고, T 세포 기능-활성화 활성이 상이한 구조 유형들, 상대적인 위치, 결합가 및 다른 매개변수들을 통해 조절됨을 나타낸다.
Urelumab에 의한 T 세포의 활성화는 표적-특이적이지 않아, 이는 이의 임상적 독성 및 부작용의 원인들 중 하나이다. PD-L1Х4-1BB 이중특이적 분자들의 T 세포 활성화 효과는 PD-L1의 발현에 특이적으로 의존적이다. 가교 결합-의존적 항-4-1BB HCAb 단일클론 항체들은 T 세포를 직접 활성화할 수 없었지만, 이 HCAb 단일클론 항체들을 사용하여 제작한 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체들은 PD-L1을 고발현하는 세포의 존재 하에서 T 세포를 특이적으로 활성화할 수 있었다.
일 측면에서, HCAb 기반 이중특이적 항체 구조들, 특히, IgG-VH 4가 대칭 구조의 이중특이적 항체 분자들 또는 Fab-HCAb 구조의 이중특이적 항체 분자들은 PD-L1 말단의 활성을 유지하고 MLR 실험에서 대응하는 항-PD-L1 모 단일클론 항체보다 우수한 T 세포 활성화 능력을 나타냈고; 또 다른 측면에서, 표적 세포 상에 고발현된 PD-L1 분자들은 4-1BB의 가교 결합 및 삼량체화를 매개하여 T 세포 활성화 신호를 전달할 수 있었고, 이들의 T 세포 활성화 능력은 Urelumab의 T 세포 활성화 능력보다 훨씬 뛰어났다. 또한, IgG-VH 4가 대칭 구조 또는 Fab-HCAb 대칭 구조의 이중특이적 항체 분자들이 FIT-Ig 구조의 이중특이적 항체 분자들보다 우수한 T 세포 활성화 능력을 나타냈다
결론적으로, 우수한 안정성, 뛰어난 기능적 활성 및 우수한 분자적 안정성을 갖는 PD-L1Х4-1BB 이중특이적 항체 분자들이 이 실시예에서 제작되었다.
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<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007145 Chain <400> 380 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Gln Glu Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Ala Val Ala Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 450 455 460 Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 465 470 475 480 Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly 485 490 495 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Arg Ser Gly Ser Thr Ile 500 505 510 Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 515 520 525 Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 530 535 540 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Gly Ser Gly Asn 545 550 555 560 Tyr Trp Asp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 565 570 575 Ser Ser <210> 381 <211> 576 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007146 Chain <400> 381 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Gln Glu Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Ala Val Ala Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 450 455 460 Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 465 470 475 480 Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 485 490 495 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile 500 505 510 Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 515 520 525 Ala Lys Asn Ser Leu Phe Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 530 535 540 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Arg Glu Glu Val Ala Gly Thr 545 550 555 560 Leu Asp Phe Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 565 570 575 <210> 382 <211> 578 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007149 Chain <400> 382 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Gln Glu Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Ala Val Ala Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 450 455 460 Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Thr Ser Gly 465 470 475 480 Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 485 490 495 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Asn Asn Gly Ser Thr Ile 500 505 510 Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 515 520 525 Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 530 535 540 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Gly Ser Gly Asn 545 550 555 560 Tyr Trp Asp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val 565 570 575 Ser Ser

Claims (24)

  1. 중쇄 가변 영역을 포함하는 4-1BB-결합 단백질로서,
    상기 중쇄 가변 영역은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 상기 HCDR1은 서열 번호 15 또는 이의 변이체 1, 또는 서열 번호 16에 제시된 서열을 포함하고; 상기 HCDR2는 서열 번호 60 또는 이의 변이체 2, 및 서열 번호 50 또는 또는 이의 변이체 4로부터 선택되는 서열을 포함하고; 상기 HCDR3은 서열 번호 103 또는 이의 변이체 3, 서열 번호 333 또는 이의 변이체 5, 서열 번호 110, 서열 번호 111, 서열 번호 116, 서열 번호 326, 서열 번호 331, 서열 번호 334 또는 서열 번호 96에 제시된 서열을 포함하고;
    이때:
    상기 변이체 1은 T3I, S6N/G/R 및 Y7F 중 하나 이상의 돌연변이를 포함하고; 바람직하게는, 상기 변이체 1의 서열은 서열 목록에서 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 22 서열 번호 23, 서열 번호 300 또는 서열 번호 24에 제시된 서열이고;
    상기 변이체 2는 S1G/N/D, G2S/A, S3D, G5D/N/F/S/V 및 S6T/N/D 중 하나 이상의 돌연변이를 포함하고; 바람직하게는, 상기 변이체 2의 서열은 서열 목록에서 서열 번호 57 내지 59, 서열 번호 61, 서열 번호 49, 서열 번호 308 내지 317 및 서열 번호 63 내지 71 중 어느 하나에 제시된 서열이고;
    상기 변이체 3은 G2R/D/A/K, S3A/T, S4G/N/A/T/H, E5T/V/M/G, T6A, D7G/S, H9Y/S/N, Y10H, Y11F, N12G/D 및 V13I/M/T 중 하나 이상의 돌연변이를 포함하고; 바람직하게는, 상기 변이체 3의 아미노산 서열은 서열 목록에서 서열 번호 101, 서열 번호 102, 서열 번호 104 내지 106, 서열 번호 108, 서열 번호 109 및 서열 번호 112 내지 115 중 어느 하나에 제시된 서열이고;
    상기 변이체 4는 N1I 또는 N1Q의 돌연변이를 포함하고; 바람직하게는, 상기 변이체 4의 아미노산 서열은 서열 목록에서 서열 번호 53 또는 54에 제시된 서열이고;
    상기 변이체 5는 E4A/P 및/또는 N13Y의 돌연변이를 포함하고; 바람직하게는, 상기 변이체 5의 아미노산 서열은 서열 목록에서 서열 번호 327 내지 330 중 어느 하나에 제시된 서열이며;
    상기 변이체 1, 상기 변이체 2, 상기 변이체 3, 상기 변이체 5 및 상기 변이체 4는 적어도 돌연변이 이전 서열들의 기능을 유지하는 것인, 4-1BB-결합 단백질.
  2. 제1항에 있어서, 상기 HCDR1, 상기 HCDR2 및 상기 HCDR3은 서열 목록에서 각각 서열 번호 16, 서열 번호 50 및 서열 번호 96에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 16, 서열 번호 53 및 서열 번호 96에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 16, 서열 번호 54 및 서열 번호 96에 제시된 서열에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 19, 서열 번호 57 및 서열 번호 101에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 58 및 서열 번호 102에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 20, 서열 번호 59 및 서열 번호 103에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 20, 서열 번호 60 및 서열 번호 104에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 61 및 서열 번호 105에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 60 및 서열 번호 106에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 20, 서열 번호 63 및 서열 번호 108에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 20, 서열 번호 60 및 서열 번호 108에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 22, 서열 번호 64 및 서열 번호 109에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 60 및 서열 번호 110에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 65 및 서열 번호 111에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 22, 서열 번호 66 및 서열 번호 112에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 49 및 서열 번호 113에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 20, 서열 번호 60 및 서열 번호 103에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 63 및 서열 번호 104에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 60 및 서열 번호 114에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 23, 서열 번호 67 및 서열 번호 105에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 24, 서열 번호 68 및 서열 번호 103에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 60 및 서열 번호 105에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 20, 서열 번호 69 및 서열 번호 115에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 15, 서열 번호 70 및 서열 번호 116에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 20, 서열 번호 71 및 서열 번호 115에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 308 및 서열 번호 326에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 309 및 서열 번호 327에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 310 및 서열 번호 328에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 308 및 서열 번호 329에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 311 및 서열 번호 330에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 312 및 서열 번호 331에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 308 및 서열 번호 332에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 313 및 서열 번호 330에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 314 및 서열 번호 329에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 315 및 서열 번호 331에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 314 및 서열 번호 327에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 316 및 서열 번호 331에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 308 및 서열 번호 333에 제시된 서열; 또는 각각 서열 번호 300, 서열 번호 317 및 서열 번호 334에 제시된 서열을 포함하고;
    바람직하게는, 상기 중쇄 가변 영역의 FR을 인코딩하는 유전자는 생식계열 V 유전자 IGHV4-34, IGHV3-23, IGHV3-11 또는 IGHV3-74로부터 유래하고;
    더욱 바람직하게는, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 목록에서 서열 번호 168, 서열 번호 171, 서열 번호 172, 서열 번호 175 내지 180, 서열 번호 182 내지 196, 서열 번호 337 내지 352 및 서열 번호 198 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하는 것인, 4-1BB-결합 단백질.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 4-1BB-결합 단백질은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하고, 상기 LCDR1은 서열 번호 133에 제시된 서열을 포함하고, 상기 LCDR2는 서열 번호 145에 제시된 서열을 포함하고, 상기 LCDR3은 서열 번호 158에 제시된 서열을 포함하고;
    바람직하게는, 상기 경쇄 가변 영역의 FR을 인코딩하는 유전자는 생식계열 V 유전자 IGKV3-15로부터 유래하고, 이때: LFWR1은 바람직하게는 서열 번호 126 또는 서열 번호 128에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LFWR2는 바람직하게는 서열 번호 140에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LFWR3은 바람직하게는 서열 번호 151에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LFWR4는 바람직하게는 서열 번호 164에 제시된 아미노산 서열을 포함하고;
    더욱 바람직하게는, 상기 경쇄 가변 영역은 서열 목록에서 서열 번호 201 또는 이의 변이체에 제시된 서열을 포함하고, 상기 변이체는 서열 번호 201에 제시된 서열에 기초하여 하나 이상의 아미노산 잔기 돌연변이를 포함하고; 돌연변이 이후에 생성된 경쇄 가변 영역은 바람직하게는 서열 번호 204에 제시된 서열을 포함하고;
    더욱 바람직하게는, 상기 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열 번호 168에 제시된 서열이고, 상기 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열 번호 201에 제시된 서열이고; 또는, 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열 번호 171에 제시된 서열이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열 번호 204에 제시된 서열이고; 또는, 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열 번호 172에 제시된 서열이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열 번호 204에 제시된 서열인 것인, 4-1BB-결합 단백질.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 4-1BB-결합 단백질은 중쇄 불변 영역 및/또는 경쇄 불변 영역을 더 포함하고; 바람직하게는, 상기 중쇄 불변 영역은 hIgG1, hIgG2, hIgG3 및 hIgG4 또는 이들의 변이체들의 중쇄 불변 영역으로부터 선택되고, 상기 경쇄 불변 영역은 κ 사슬 및 λ 사슬 또는 이들의 돌연변이들의 경쇄 불변 영역으로부터 선택되고, 이때:
    상기 hIgG1의 변이체는 바람직하게는 L234A, L235A, E345R 및 P329G 중 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 더욱 바람직하게는 E345R, 또는 L234A, L235A 및 E345R의 조합, 또는 L234A, L235A 및 P329G의 조합을 포함하고; 상기 hIgG4의 변이체는 바람직하게는 돌연변이 S228P를 포함하는 것인, 4-1BB-결합 단백질.
  5. 제4항에 있어서, 상기 4-1BB-결합 단백질은 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 상기 중쇄는 서열 목록에서 서열 번호 209, 서열 번호 212, 서열 번호 213, 서열 번호 216 내지 222, 서열 번호 224 내지 238, 서열 번호 353 내지 368 및 서열 번호 240 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하고; 및/또는 상기 경쇄는 서열 목록에서 서열 번호 246 또는 243에 제시된 서열을 포함하고;
    바람직하게는, 상기 중쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 209에 나타낸 서열이고, 상기 경쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 243에 제시된 서열이고; 또는, 상기 중쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 212에 제시된 서열이고, 상기 경쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 246에 제시된 서열이고; 또는, 상기 중쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 213에 제시된 서열이고, 상기 경쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 246에 제시된 서열이고; 또는, 상기 중쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 216에 제시된 서열이고, 상기 경쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 246에 제시된 서열인 것인, 4-1BB-결합 단백질.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 4-1BB 결합 단백질은 전장 항체, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 중쇄 항체, 단일-도메인 항체 또는 단일-영역 항체의 형태이거나, 이들 항체로부터 제조된 단일클론 또는 다중클론 항체이고, 이때,
    바람직하게는, 상기 전장 항체는 서열 번호 209에 제시된 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 243에 제시된 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고; 또는 서열 번호 212에 제시된 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 246에 제시된 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고; 또는 서열 번호 213에 제시된 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 246에 제시된 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고; 또는 서열 번호 216에 제시된 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 246에 제시된 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인, 4-1BB-결합 단백질.
  7. 제1 단백질 기능적 영역 및 제2 단백질 기능적 영역을 포함하는 이중특이적 항체로서, 상기 제1 단백질 기능적 영역은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 4-1BB-결합 단백질이고, 상기 제2 단백질 기능적 영역은 종양 항원을 표적하고, 바람직하게는 HER2 항체 또는 PD-L1 항체이며, 상기 HER2 항체는 바람직하게는 trastuzumab 또는 pertuzumab이고, 상기 PD-L1 항체는 바람직하게는 atezolizumab 또는 PR000265이며, 상기 PR000265는 서열 번호 211에 제시된 중쇄 및 서열 번호 245에 제시된 경쇄를 포함하는 것인, 이중특이적 항체.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제1 단백질 기능적 영역 또는 상기 제2 단백질 기능적 영역은 scFv, VHH, 이뮤노글로불린, Fab,Fab', F(ab')2 또는 중쇄 가변 영역의 형태이고; 예를 들면, 상기 제1 단백질 기능적 영역은 Fab이고 상기 제2 단백질 기능적 영역은 VHH이고; 또는, 상기 제1 단백질 기능적 영역은 Fab이고, 상기 제2 단백질 기능적 영역은 이뮤노글로불린이고; 또는, 상기 제1 단백질 기능적 영역은 이뮤노글로불린이고, 상기 제2 단백질 기능적 영역은 중쇄 가변 영역인 것인, 이중특이적 항체.
  9. 제8항에 있어서, scFv의 제1 단백질 기능적 영역 및 제2 단백질 기능적 영역 및/또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 링커에 의해 연결되고, 상기 링커의 아미노산 서열은 GS이거나, 서열 목록에서 서열 번호 273 내지 293 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열인 것인, 이중특이적 항체.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 폴리펩티드 사슬 1 및 폴리펩티드 사슬 2를 포함하고, 바람직하게는 폴리펩티드 사슬 3을 더 포함하고;
    바람직하게는:
    상기 폴리펩티드 사슬 1의 아미노산 서열은 서열 번호 244에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 2의 아미노산 서열은 서열 번호 251 내지 265 중 어느 하나에 제시된 서열이고; 또는 상기 폴리펩티드 사슬 1의 아미노산 서열은 서열 번호 245에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 2의 아미노산 서열은 서열 번호 271에 제시된 서열이고; 또는 상기 폴리펩티드 사슬 1의 아미노산 서열은 서열 번호 249에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 2의 아미노산 서열은 서열 번호 272에 제시된 서열이고; 또는 상기 폴리펩티드 사슬 1의 아미노산 서열은 서열 번호 245에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 2의 아미노산 서열은 서열 번호 270에 제시된 서열이고; 또는 상기 폴리펩티드 사슬 1의 아미노산 서열은 서열 번호 245에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 2의 아미노산 서열은 서열 번호 269에 제시된 서열이고; 또는 상기 폴리펩티드 사슬 1의 아미노산 서열은 서열 번호 245에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 2의 아미노산 서열은 서열 번호 268에 제시된 서열이고; 또는 상기 폴리펩티드 사슬 1의 아미노산 서열은 서열 번호 245에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 2의 아미노산 서열은 서열 번호 369-382 중 어느 하나에 제시된 서열이고; 또는 상기 폴리펩티드 사슬 1의 아미노산 서열은 서열 번호 267에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 2의 아미노산 서열은 서열 번호 266에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 3의 아미노산 서열은 서열 번호 246에 제시된 서열이고; 또는 상기 폴리펩티드 사슬 1의 아미노산 서열은 서열 번호 250에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 2의 아미노산 서열은 서열 번호 249에 제시된 서열이고, 상기 폴리펩티드 사슬 3의 아미노산 서열은 서열 번호 246에 제시된 서열인 것인, 이중특이적 항체.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 4-1BB-결합 단백질 또는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 이중특이적 항체를 인코딩하는 단리된 핵산.
  12. 제11항에 기재된 단리된 핵산을 포함하는 발현 벡터.
  13. 제12항에 기재된 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포로서, 바람직하게는, 상기 숙주 세포는 원핵생물 세포 또는 진핵생물 세포인, 숙주 세포.
  14. 4-1BB-결합 단백질을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 제13항에 기재된 숙주 세포를 배양하는 단계 및 배양물로부터 상기 4-1BB-결합 단백질를 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 4-1BB-결합 단백질 또는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 이중특이적 항체를 포함하는 키메라 항원 수용체.
  16. 세포 독성제, 및 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 4-1BB-결합 단백질 또는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 이중특이적 항체를 포함하는 항체-약물 접합체로서, 바람직하게는, 상기 세포독성제는 MMAF 또는 MMAE인 것인, 항체-약물 접합체.
  17. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 4-1BB-결합 단백질, 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 이중특이적 항체, 및/또는 제16항에 기재된 항체-약물 접합체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  18. 암의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 4-1BB-결합 단백질, 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 이중특이적 항체, 제17항에 기재된 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 암은 바람직하게는 HER2, PD-L1 및 4-1BB 중 하나 이상과 관련된 암, 예를 들면, 유방암, 흑색종, 폐암, 위암, 간암, 식도암, 자궁경부암, 두경부 종양 또는 결장직장암인 것인, 용도.
  19. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 4-1BB-결합 단백질, 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 이중특이적 항체, 제15항에 기재된 키메라 항원 수용체, 제16항에 기재된 항체-약물 접합체 및/또는 제17항에 기재된 약제학적 조성물을 포함하는 키트로서,
    바람직하게는, 상기 키트는 (i) 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 상기 항체-약물 접합체 또는 상기 약제학적 조성물을 투여하기 위한 장치; 및/또는 (ii) 사용을 위한 지침을 더 포함하는, 키트.
  20. 키트 A 및 키트 B를 포함하는 키트들의 조합물로서,
    상기 키트 A는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 4-1BB-결합 단백질, 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 이중특이적 항체, 제15항에 기재된 키메라 항원 수용체, 제16항에 기재된 항체-약물 접합체 및/또는 제17항에 기재된 약제학적 조성물을 포함하고;
    상기 키트 B는 또 다른 항-종양 항체 또는 상기 항-종양 항체를 포함하는 약제학적 조성물, 및/또는 호르몬제, 소분자 표적 치료제, 프로테아좀 억제제, 조영제, 진단제, 화학요법제, 종양세포붕괴성 약물, 세포독성제, 사이토카인, 공동 자극 분자의 활성화제, 억제성 분자의 억제제, 및 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것인, 키트들의 조합물.
  21. 4-1BB-매개 질병 또는 질환을 진단, 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 4-1BB 결합 단백질, 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 이중특이적 항체, 제15항에 기재된 키메라 항원 수용체, 제16항에 기재된 항체-약물 접합체 또는 제17항에 기재된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계, 또는 제20항에 기재된 키트들의 조합물을 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 종양이고, 바람직하게는 4-1BB 양성 종양, 더욱 바람직하게는 위암, 식도암, 폐암, 난소암, 흑색종, 신장암, 유방암, 결장직장암, 간암, 췌장암, 방광암, 두경부암, 기관지 암종, 신경교종 및/또는 백혈병인 것인, 방법.
  23. 4-1BB의 면역-검출 또는 결정 방법으로서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 4-1BB 결합 단백질, 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 이중특이적 항체, 제15항에 기재된 키메라 항원 수용체, 제16항에 기재된 항체-약물 접합체 또는 제17항에 기재된 약제학적 조성물을 사용하는 단계를 포함하고, 바람직하게는, 상기 검출은 진단적 및/또는 치료적 목적이 아닌 것인, 방법.
  24. 병용 요법으로서, 상기 병용 요법은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 4-1BB 결합 단백질, 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 이중특이적 항체, 제15항에 기재된 키메라 항원 수용체, 제16항에 기재된 항체-약물 접합체 또는 제17항에 기재된 약제학적 조성물, 및 제2 치료제를 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제2 치료제는 바람직하게는 또 다른 항-종양 항체 또는 상기 항-종양 항체를 포함하는 약제학적 조성물, 및/또는 호르몬제, 소분자 표적 치료제, 프로테아좀 억제제, 조영제, 진단제, 화학요법제, 종양세포붕괴성 약물, 세포독성제, 사이토카인, 공동 자극 분자의 활성화제, 억제성 분자의 억제제, 및 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것인, 병용 요법.

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