TWI584838B - 用於自動注射裝置之改良發射按鈕 - Google Patents

用於自動注射裝置之改良發射按鈕 Download PDF

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TWI584838B
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Description

用於自動注射裝置之改良發射按鈕
本發明提供一種有關經改良的自動注射裝置以將例如藥劑的物質注射至患者體內的例示性實施例。
相關申請案
本申請案係關於2009年12月15日申請之美國臨時申請案第61/286,760號及2009年12月15日申請之美國臨時申請案第61/286,771號且主張其優先權，且係關於2010年4月29日申請之美國專利申請案第12/770,557號。上述申請案之全部內容以全文引用的方式明確併入本文中。
自動注射裝置提供手動操作注射器之替代方式以便將治療劑傳遞至患者體內且允許患者自行實施注射。自動注射裝置已用於在緊急狀況下傳遞藥物，例如投與腎上腺素以抵抗嚴重過敏反應之作用。自動注射裝置亦已描述用於在心臟病發作期間投與抗心律不整藥及選擇性溶血栓劑(參見例如美國專利第3,910,260號、第4,004,577號、第4,689,042號、第4,755,169號及第4,795,433號)。各種類型之自動注射裝置亦描述於例如美國專利第3,941,130號、第4,261,358號、第5,085,642號、第5,092,843號、第5,102,393號、第5,267,963號、第6,149,626號、第6,270,479號及第6,371,939號；以及國際專利公開案第WO/2008/005315號中。
通常，自動注射裝置容納注射器，且在操作時使注射器向前移動且使針自外殼突出，從而將注射器中所含之治療劑射入患者體內。自動注射裝置通常包括遠端在發射前位於發射體上之柱塞。為使裝置發射，患者按下發射按鈕，其使柱塞遠端與發射體脫離且允許柱塞向前移動注射器。
若未用足夠力按下發射按鈕，例如在風濕病患者不能施加強力於發射按鈕上的狀況下，則某些習知裝置可能無法發射或可能延遲發射。即使將足夠力施加至發射按鈕，某些習知裝置仍可能因為該等裝置之一或多個結構組件之習知組態而導致無法發射或可能延遲發射。此等有問題之發射模式或不發射情況(misfire)，亦即無法發射或延遲發射，可稱作傳遞注射延遲。
根據一個例示性實施例，提供一種用於自動注射裝置中之發射按鈕，其防止或消除導致向使用者傳遞注射延遲之自動注射裝置不發射情況。該發射按鈕避免自動注射裝置之不發射情況，該不發射情況導致傳遞注射延遲。不可接受之傳遞注射延遲可在一秒至數小時之範圍內。發射按鈕包括外部部分，其經組態以供自動注射裝置之使用者接觸以允許使用者朝向自動注射裝置之遠端按下該外部部分。發射按鈕亦包括內環，其耦接至外部部分且接近於自動注射裝置中柱塞之分叉端提供。內環經組態以當使用者按下外部部分時嚙合柱塞之分叉端。內環之內徑介於6.0 mm與6.7 mm之間。
根據另一例示性實施例，提供一種免於發生傳遞注射延遲之自動注射裝置。該自動注射裝置避免不發射情況，該不發射情況導致傳遞注射延遲。裝置之近端經組態以傳遞一定劑量，且裝置之遠端可經組態以可由使用者控制。自動注射裝置包括在自動注射裝置之遠端處提供之發射體。發射體包括具有孔之中空管狀構件及自中空管狀構件之遠端部分延伸之徑向表面。自動注射裝置包括具有縱向延伸柱塞臂及徑向延伸柱塞腳之柱塞，該柱塞臂延伸穿過發射體之中空管狀構件之孔，且柱塞腳位於發射體之徑向表面上。自動注射裝置包括在自動注射裝置之遠端處提供之發射按鈕。發射按鈕具有內徑介於6.0 mm與6.7 mm之間且接近於柱塞腳提供之內環。內環經組態以當使用者啟動發射按鈕時接觸柱塞腳且使柱塞腳與發射體之徑向表面脫離以允許柱塞移動穿過發射體之中空管狀構件之孔。
根據另一例示性實施例，提供一種用於免於發生傳遞注射延遲之自動注射裝置中之發射按鈕。該發射按鈕避免自動注射裝置之不發射情況，該不發射情況導致傳遞注射延遲。發射按鈕包括外部部分，其經組態以供自動注射裝置之使用者接觸以允許使用者朝向自動注射裝置之遠端按下該外部部分。發射按鈕包括內環，其耦接至外部部分且接近於自動注射裝置中柱塞之分叉端提供。內環經組態以當使用者按下外部部分時嚙合柱塞之分叉端。內環具有最小壁厚度，其經組態以當內環與柱塞之分叉端嚙合時減少內環變形。
根據另一例示性實施例，提供一種形成用於免於發生傳遞注射延遲之自動注射裝置中之發射按鈕的方法。該發射按鈕避免自動注射裝置之不發射情況，該不發射情況導致傳遞注射延遲。該方法包括形成外部部分，其供自動注射裝置之使用者接觸以允許使用者朝向自動注射裝置之遠端按下該外部部分。該方法包括形成內環，其內徑介於6.0 mm與6.7 mm之間。內環經組態以當使用者按下外部部分時嚙合柱塞之分叉端。該方法包括使內環接近於自動注射裝置中柱塞之分叉端耦接至外部部分。
根據另一例示性實施例，提供一種形成免於發生傳遞注射延遲之自動注射裝置之方法。該自動注射裝置避免不發射情況，該不發射情況導致傳遞注射延遲。該方法包括在自動注射裝置之遠端處提供發射體。發射體包括具有孔之中空管狀構件及自中空管狀構件之遠端部分延伸之徑向表面。該方法包括使柱塞之縱向延伸柱塞臂延伸穿過發射體之中空管狀構件之孔，及使在柱塞之遠端處提供之柱塞腳位於發射體之徑向表面上。該方法包括在在自動注射裝置之遠端且接近於柱塞腳提供發射按鈕，該發射按鈕包含內徑介於6.0 mm與6.7 mm之間的內環，發射按鈕之內環經組態以當使用者啟動發射按鈕時接觸柱塞腳且使柱塞腳與發射體之徑向表面脫離以允許柱塞移動穿過發射體之中空管狀構件之孔。
根據另一例示性實施例，提供一種使用免於發生傳遞注射延遲之自動注射裝置來傳遞一定劑量之方法。該自動注射裝置避免不發射情況，該不發射情況導致傳遞注射延遲。該方法包括按下在自動注射裝置之遠端處提供之發射按鈕，及使發射按鈕之內環與柱塞腳嚙合以使柱塞腳與發射體之表面脫離。內環之內徑範圍介於6.0 mm與6.7 mm之間。該方法包括當柱塞腳與發射體脫離時使柱塞移動穿過發射體之中空管狀構件之孔，使用移動柱塞將排出力傳輸至塞頭，及使用施加至塞頭之排出力自注射器排出劑量。
例示性實施例之前述及其他目的、態樣、特徵及優勢自結合附圖一起閱讀之以下描述將得到更充分的理解。
例示性實施例最小化或消除導致向使用者傳遞注射延遲之自動注射裝置不發射情況。例示性自動注射裝置確保自動注射裝置之一致成功發射。部分而言，例示性實施例提供最小化或消除導致傳遞注射延遲之不發射情況的發射機構總成。在一些狀況下，不可接受之傳遞延遲可在四秒至數小時之範圍內。例示性實施例提供包括最小化或消除按下發射按鈕後傳遞注射延遲之發射機構總成的自動注射裝置、最小化或消除自動注射裝置中按下發射按鈕後傳遞注射延遲之方法，及使用最小化或消除傳遞注射延遲之自動注射裝置將物質傳遞至患者體內之方法。根據例示性實施例提供之自動注射裝置可用於投與任何類型之物質至患者體內，包括(但不限於)液體治療劑，例如阿達木單抗(adalimumab，)、戈利木單抗(golimumab)等。
不發射之自動注射裝置所展現的按下發射按鈕後傳遞注射延遲可能受一或多個與以下相關之因素影響：裝置、啟動裝置之患者、裝置之製造製程、裝置儲存之環境等。與裝置不發射情況相關之例示性因素可包括以下組件中之一或多者之結構、組態及/或材料：發射按鈕環之內環、發射按鈕環之長度、發射體隧道之直徑、發射體錐形表面之角度、柱塞腳之高度、柱塞腳之寬度等。
與啟動裝置之患者相關之裝置不發射情況之例示性因素可包括(但不限於)患者施加於裝置之發射按鈕上之力、距患者按下裝置之發射按鈕所處之起動位置的距離等。與裝置製造製程相關之裝置不發射情況之例示性因素可包括(但不限於)模製裝置之一或多個組件(例如柱塞)時所用之成形溫度、模製裝置之一或多個組件(例如柱塞)時所用之冷卻時間等。與裝置儲存環境相關之裝置不發射情況之例示性因素可包括(但不限於)裝置或裝置組件之工齡、裝置之後組裝時間(post-assembly time)、環境溫度、環境濕度等。
例示性實施例可對一或多個上述因素及視情況存在之其他因素進行組態以最小化或消除向例示性自動注射裝置之使用者不發射或傳遞注射延遲。舉例而言，在一個令人驚訝之結果中，可減小發射按鈕環之內徑以最小化或消除例示性自動注射裝置之傳遞注射延遲。在另一令人驚訝之結果中，可增加發射按鈕環之長度以最小化或消除例示性自動注射裝置之傳遞注射延遲。
I.　定義
在此章節中定義某些術語以有助於理解例示性實施例。
例示性實施例之自動注射裝置(例如自動注射筆)可包括「治療有效量」或「預防有效量」之本發明抗體或抗體部分。「治療有效量」係指在必需劑量下及在必需時段內有效達成所要治療結果之量。抗體、抗體部分或其他TNFα抑制劑之治療有效量可隨以下因素而變：諸如患者之疾病病況、年齡、性別及體重，以及抗體、抗體部分或其他TNFα抑制劑引發患者所要之反應的能力。治療有效量亦為抗體、抗體部分或其他TNFα抑制劑之治療有益作用超過任何毒性或有害作用的量。「預防有效量」係指在必需劑量下及在必需時段內有效達成所要預防結果之量。
通常，由於預防劑量係在患病之前或在疾病早期階段用於患者，故預防有效量將小於治療有效量。
術語「物質」係指能夠採用例示性自動注射裝置以治療有效量投與患者之任何類型之藥物、生物活性劑、生物物質、化學物質或生物化學物質。例示性物質包括(但不限於)呈液態之藥劑。該等藥劑可包括(但不限於)呈液體溶液形式之阿達木單抗()及蛋白質，例如融合蛋白及酶。呈溶液形式之蛋白質之實例包括(但不限於)百慕時(Pulmozyme)(鏈道酶α(Dornase alfa))、利潰凝(Regranex)(貝卡普勒明(Becaplermin))、阿克伐司(Activase)(阿替普酶(Alteplase))、艾德酶(Aldurazyme)(拉羅尼酶(Laronidase))、艾默非(Amevive)(阿法賽特(Alefacept))、安然愛斯普(Aranesp)(達貝泊汀α(Darbepoetin alfa))、貝卡普勒明濃縮物、倍泰龍(Betaseron)(干擾素β-1b)、BOTOX(A型肉毒桿菌毒素(Botullnum Toxin Type A))、埃立特(Elitek)(拉布立酶(Rasburicase))、愛施巴(Elspar)(天冬醯胺酶(Asparaginase))、紅血球生成素(Epogen)(依泊汀α(Epoetin alfa))、恩博(Enbrel)(依那西普(Etanercept))、法布瑞酶(Fabrazyme)(阿加糖酶β(Agalsidase beta))、幹複津(Infergen)(複合干擾素-1(Interferon alfacon-1))、內含子A(Intron A)(干擾素α-2a)、肯奈瑞特(Kineret)(阿那白滯素(Anakinra))、MYOBLOC(B型肉毒桿菌毒素(Botulinum Toxin Type B))、紐拉思塔(Neulasta)(聚乙二醇化非格司亭(Pegfilgrastim))、紐美加(Neumega)(奧普瑞介白素(Oprelvekin))、紐倍真(Neupogen)(非格司亭(Filgrastim))、恩塔克(Ontak)(地尼介白素-毒素連接物(Denileukin diftitox))、PEGASYS(聚乙二醇化干擾素α-2a)、普留淨(Proleukin)(阿地介白素(Aldesleukin))、百慕時(鏈道酶α)、利比(Rebif)(干擾素β-1a)、利潰凝(貝卡普勒明)、瑞塔法酶(Retavase)(瑞替普酶(Reteplase))、羅擾素A(Roferon-A)(干擾素α-2)TNK酶(替奈普酶(Tenecteplase))及除栓素(Xigris)(替加色羅α(Drotrecogin alfa))、艾卡利特(Arcalyst)(利納西普(Rilonacept))、納培特(NPlate)(羅米司亭(Romiplostim))、美血樂(Mircera)(甲氧基聚乙二醇-依泊汀β(epoetin beta))、西尼茲(Cinryze)(C1酯酶抑制劑)、艾普酶(Elaprase)(艾杜硫酶(idursulfase))、麥茲酶(Myozyme)(阿葡糖苷酶α(alglucosidase alfa))、奧瑞希納(Orencia)(阿巴西普(abatacept))、納加明(Naglazyme)(加硫酶(galsulfase))、凱望斯(Kepivance)(帕利夫明(palifermin))及阿克替莫(Actimmune)(干擾素γ-1b)。
呈溶液形式之蛋白質亦可為免疫球蛋白或其抗原結合片段，諸如抗體或抗原結合部分。可用於例示性自動注射裝置中之抗體之實例包括(但不限於)嵌合抗體、非人類抗體、人類抗體、人類化抗體及域抗體(dAb)。在一個例示性實施例中，免疫球蛋白或其抗原結合片段為抗TNFα及/或抗IL-12抗體(例如其可為雙可變域免疫球蛋白(DVD)IgTM)。可用於例示性實施例之方法及組合物中之免疫球蛋白或其抗原結合片段之其他實例包括(但不限於)1D4.7(抗IL-12/IL-23抗體；Abbott Laboratories)；2.5(E)mg1(抗IL-18；Abbott Laboratories)；13C5.5(抗IL-13抗體；Abbott Laboratories)；J695(抗IL-12；Abbott Laboratories)；阿非莫單抗(Afelimomab)(Fab 2抗TNF；Abbott Laboratories)；HUMIRA(阿達木單抗)(Abbott Laboratories)；卡帕什(Campath)(阿來組單抗(Alemtuzumab))；CEA-Scan阿西莫單抗(Arcitumomab)(fab片段)；爾必得舒(Erbitux)(西妥昔單抗(Cetuximab))；賀癌平(Herceptin)(曲妥珠單抗(Trastuzumab))；麥西寧(Myoscint)(噴替酸英西單抗(Imciromab Pentetate))；普斯塔寧(ProstaScint)(卡羅單抗噴替肽(Capromab Pendetide))；瑞米凱德(Remicade)(英利昔單抗(Infliximab))；瑞博(ReoPro)(阿昔單抗(Abciximab))；瑞圖宣(Rituxan)(利妥昔單抗(Rituximab))；舒萊(Simulect)(巴利昔單抗(Basiliximab))；西那吉斯(Synagis)(帕利珠單抗(Palivizumab))；巰諾莫(Verluma)(諾非單抗(Nofetumomab))；索雷爾(Xolair)(奧馬珠單抗(Omalizumab))；羅植平(Zenapax)(達利珠單抗(Daclizumab))；澤瓦林(Zevalin)(替伊莫單抗(Ibritumomab Tiuxetan))；奧素健體OKT3(Orthoclone OKT3)(莫羅莫那CD3(Muromonab-CD3))；帕諾瑞克(Panorex)(依決洛單抗(Edrecolomab))；麥羅塔(Mylotarg)(奧吉妥珠單抗(Gemtuzumab ozogamicin))；戈利木單抗(Centocor)；塞美(Cimzia)(聚乙二醇化塞妥珠單抗(Certolizumab pegol))；索利瑞斯(Soliris)(艾庫組單抗(Eculizumab))；CNTO 1275(優特克單抗(ustekinumab))；維克替比(Vectibix)(帕尼單抗(panitumumab))；百克沙(Bexxar)(托西莫單抗(tositumomab)及I131托西莫單抗)；及阿瓦斯汀(Avastin)(貝伐單抗(bevacizumab))。
可用於例示性實施例之方法及組合物中之免疫球蛋白或其抗原結合片段之其他實例包括(但不限於)包含以下一或多者之蛋白質：D2E7輕鏈可變區(SEQ ID NO: 1)、D2E7重鏈可變區(SEQ ID NO: 2)、D2E7輕鏈可變區CDR3(SEQ ID NO: 3)、D2E7重鏈可變區CDR3(SEQ ID NO:4)、D2E7輕鏈可變區CDR2(SEQ ID NO: 5)、D2E7重鏈可變區CDR2(SEQ ID NO: 6)、D2E7輕鏈可變區CDR1(SEQ ID NO: 7)、D2E7重鏈可變區CDR1(SEQ ID NO: 8)、2SD4輕鏈可變區(SEQ ID NO: 9)、2SD4重鏈可變區(SEQ ID NO: 10)、2SD4輕鏈可變CDR3(SEQ ID NO: 11)、EPB12輕鏈可變CDR3(SEQ ID NO: 12)、VL10E4輕鏈可變CDR3(SEQ ID NO: 13)、VL100A9輕鏈可變CDR3(SEQ ID NO: 14)、VLL100D2輕鏈可變CDR3(SEQ ID NO: 15)、VLL0F4輕鏈可變CDR3(SEQ ID NO: 16)、LOE5輕鏈可變CDR3(SEQ ID NO: 17)、VLLOG7輕鏈可變CDR3(SEQ ID NO: 18)、VLLOG9輕鏈可變CDR3(SEQ ID NO: 19)、VLLOH1輕鏈可變CDR3(SEQ ID NO: 20)、VLLOH10輕鏈可變CDR3(SEQ ID NO: 21)、VL1B7輕鏈可變CDR3(SEQ ID NO: 22)、VL1C1輕鏈可變CDR3(SEQ ID NO: 23)、VL0.1F4輕鏈可變CDR3(SEQ ID NO: 24)、VL0.1H8輕鏈可變CDR3(SEQ ID NO: 25)、LOE7.A輕鏈可變CDR3(SEQ ID NO: 26)、2SD4重鏈可變區CDR(SEQ ID NO: 27)、VH1B11重鏈可變區CDR(SEQ ID NO: 28)、VH1D8重鏈可變區CDR(SEQ ID NO: 29)、VH1A11重鏈可變區CDR(SEQ ID NO: 30)、VH1B12重鏈可變區CDR(SEQ ID NO: 31)、VH1E4重鏈可變區CDR(SEQ ID NO: 32)、VH1F6重鏈可變區CDR(SEQ ID NO: 33)、3C-H2重鏈可變區CDR(SEQ ID NO: 34)及VH1-D2.N重鏈可變區CDR(SEQ ID NO: 35)。
術語「人類TNFα」(本文中縮寫為hTNFα或簡稱hTNF)係指以17 kD分泌形式及26 kD膜相關形式存在之人類細胞激素，其生物活性形式由非共價結合之17 kD分子之三聚體構成。hTNFα之結構進一步描述於例如Pennica,D.等人(1984) Nature 312:724-729；Davis,J.M.等人(1987)Biochem. 26:1322-1326；及Jones,E.Y.等人(1989) Nature 338:225-228中。術語人類TNFα欲包括重組人類TNFα(rhTNFα)，其可由標準重組表現法製備或可購得(R & D Systems，目錄號210-TA，Minneapolis，MN)。TNFα亦稱作TNF。
術語「TNFα抑制劑」係指干擾TNFα活性之藥劑。該術語亦包括各本文所述之抗TNFα人類抗體(本文中可與TNFα抗體互換使用)及抗體部分以及美國專利第6,090,382號、第6,258,562號、第6,509,015號、第7,223,394號及第6,509,015號中所述者。在一個實施例中，本發明中所用之TNFα抑制劑為抗TNFα抗體或其片段，包括英利昔單抗(，Johnson and Johnson；描述於美國專利第5,656,272號中)；CDP571(人類化單株抗TNFα IgG4抗體)；CDP 870(人類化單株抗TNFα抗體片段)；抗TNF dAb(Peptech)；CNTO 148(戈利木單抗；Centocor，參見WO 02/12502以及U.S. 7,521,206及U.S. 7,250,165)；及阿達木單抗( Abbott Laboratories，人類抗TNF mAb，US 6,090,382中描述為D2E7)。可用於本發明中之其他TNF抗體描述於美國專利第6,593,458號、第6,498,237號、第6,451,983號及第6,448,380號中。在另一實施例中，TNFα抑制劑為TNF融合蛋白，例如依那西普(，Amgen；描述於WO 91/03553及WO 09/406476中)。在另一實施例中，TNFα抑制劑為重組TNF結合蛋白(r-TBP-I)(Serono)。
在一個實施例中，術語「TNFα抑制劑」不包括英利昔單抗。在一個實施例中，術語「TNFα抑制劑」不包括阿達木單抗。在另一實施例中，術語「TNFα抑制劑」不包括阿達木單抗及英利昔單抗。
在一個實施例中，術語「TNFα抑制劑」不包括依那西普，且視情況不包括阿達木單抗、英利昔單抗、及阿達木單抗與英利昔單抗。
在一個實施例中，術語「TNFα抗體」不包括英利昔單抗。在一個實施例中，術語「TNFα抗體」不包括阿達木單抗。在另一實施例中，術語「TNFα抗體」不包括阿達木單抗及英利昔單抗。
術語「抗體」係指一般包含四條多肽鏈，亦即由二硫鍵相互連接之兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈之免疫球蛋白分子。各重鏈包含重鏈可變區(本文中縮寫為HCVR或VH)及重鏈恆定區。重鏈恆定區包含三個域CH1、CH2及CH3。各輕鏈包含輕鏈可變區(本文中縮寫為LCVR或VL)及輕鏈恆定區。輕鏈恆定區包含一個域CL。VH及VL區可進一步細分成高變區(稱為互補決定區(CDR))，其間穿插有較保守區(稱為構架區(FR))。各VH及VL由三個CDR及四個FR構成，自胺基端至羧基端按以下次序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。本發明之抗體進一步詳細描述於美國專利第6,090,382號、第6,258,562號及第6,509,015號中。
術語抗體之「抗原結合部分」(或簡稱「抗體部分」)係指抗體中保留特異性結合於抗原(例如hTNFα)之能力的一或多個片段。全長抗體之片段可執行抗體之抗原結合功能。涵蓋於術語抗體之「抗原結合部分」內之結合片段之實例包括(i) Fab片段，其為由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段；(ii) F(ab')2片段，其為包含兩個由位於鉸鏈區之二硫橋鍵連接之Fab片段的二價片段；(iii)由VH及CH1域組成之Fd片段；(iv)由抗體之單一臂之VL及VH域組成之Fv片段；(v)由VH或VL域組成之dAb片段(Ward等人(1989) Nature 341:544-546)；(vi)分離之互補決定區(CDR)；及(vii)雙可變域免疫球蛋白(DVD-Ig)。此外，儘管Fv片段之兩個域VL及VH係由各別基因編碼，但該兩個域可使用重組方法由使其能夠成為單一蛋白質鏈之合成連接子接合，在該單一蛋白質鏈中VL及VH區配對形成單價分子(稱為單鏈Fv(scFv)；參見例如Bird等人(1988) Science 242:423-426；及Huston等人(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)。該等單鏈抗體亦涵蓋於術語抗體之「抗原結合部分」內。亦涵蓋單鏈抗體之其他形式，諸如微型雙功能抗體(diabody)。微型雙功能抗體為二價雙特異性抗體，其中VH及VL域表現於單一多肽鏈上，但使用過短連接子而使同一鏈上之兩個域之間無法配對，從而迫使該等域與另一鏈之互補域配對且形成兩個抗原結合位點(參見例如Holliger等人(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448；Poljak等人(1994) Structure 2:1121-1123)。本發明之抗體部分進一步詳細描述於美國專利第6,090,382號、第6,258,562號及第6,509,015號中。
術語「重組人類抗體」係指藉由重組方式製備、表現、產生或分離之所有人類抗體，諸如使用轉染至宿主細胞中之重組表現載體表現之抗體(下文進一步描述)、自重組組合人類抗體文庫分離之抗體(下文進一步描述)、自具有人類免疫球蛋白基因之轉殖基因之動物(例如小鼠)分離之抗體(參見例如Taylor等人(1992) Nucl. Acids Res. 20:6287)，或藉由涉及人類免疫球蛋白基因序列拼接至其他DNA序列之任何其他方式製備、表現、產生或分離之抗體。該等重組人類抗體具有來源於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區。然而，在某些實施例中，對該等重組人類抗體進行活體外突變誘發(或者，當使用具有人類Ig序列之轉殖基因之動物時，進行活體內體細胞突變誘發)，且因此，重組抗體之VH及VL區之胺基酸序列為儘管來源於人類生殖系VH及VL序列且與其相關，但可能在活體內並不天然存在於人類抗體生殖系譜系中的序列。
該等嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體及雙特異性抗體可由此項技術中已知之重組DNA技術產生，例如使用以下文獻中所描述之方法：PCT國際申請案第PCT/US86/02269號；歐洲專利申請案第184,187號；歐洲專利申請案第171,496號；歐洲專利申請案第173,494號；PCT國際公開案第WO 86/01533號；美國專利第4,816,567號；歐洲專利申請案第125,023號；Better等人(1988) Science 240:1041-1043；Liu等人(1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3439-3443；Liu等人(1987) J. Immunol. 139:3521-3526；Sun等人(1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:214-218；Nishimura等人(1987) Cancer Res. 47:999-1005；Wood等人(1985) Nature 314:446-449；Shaw等人(1988) J. Natl. Cancer Inst. 80:1553-1559；Morrison(1985) Science 229:1202-1207；Oi等人(1986) BioTechniques 4:214；美國專利第5,225,539號；Jones等人(1986) Nature 321:552-525；Verhoeyan等人(1988) Science 239:1534；及Beidler等人(1988) J. Immunol. 141:4053-4060；Queen等人(1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:10029-10033(1989)；美國專利第5,530,101號；美國專利第5,585,089號；U.S. 5,693,761；U.S. 5,693,762；WO 90/07861；及U.S. 5,225,539。
術語「分離之抗體」係指實質上不含其他具有不同抗原特異性之抗體的抗體(例如特異性結合hTNFα且實質上不含特異性結合除hTNFα以外之抗原之抗體的分離之抗體)。特異性結合hTNFα之分離之抗體可對其他抗原(諸如其他物種之TNFα分子)具有交叉反應性。此外，分離之抗體可實質上不含其他細胞物質及/或化學物質。
術語「中和抗體」(或「中和hTNFα活性之抗體」)係指與hTNFα之結合使得hTNFα之生物活性受到抑制之抗體。對hTNFα生物活性之此抑制可藉由量測hTNFα生物活性之一或多個指標來評估，諸如hTNFα誘導之細胞毒性(活體外或活體內)、hTNFα誘導之細胞活化、及hTNFα與hTNFα受體之結合。此等hTNFα生物活性指標可由此項技術中已知之若干標準活體外或活體內檢定中之一或多者來評估(參見美國專利第6,090,382號)。較佳藉由抑制L929細胞中hTNFα誘導之細胞毒性來評估抗體中和hTNFα活性之能力。作為hTNFα活性之另一或替代參數，可評估抗體抑制HUVEC上hTNFα誘導之ELAM-1表現(作為hTNFα誘導之細胞活化之量度)的能力。
術語「表面電漿子共振」係指允許藉由例如使用BIAcore系統(Pharmacia Biosensor AB,Uppsala,Sweden及Piscataway,NJ)偵測生物感測器基質內蛋白質濃度之變化來分析即時生物特異性相互作用的光學現象。關於更多描述，參見美國專利6,258,562之實例1；及Jnsson等人(1993) Ann. Biol. Clin. 51:19；Jnsson等人(1991) Biotechniques 11:620-627；Johnsson等人(1995) J. Mol. Recognit. 8:125；及Johnnson等人(1991) Anal.Biochem. 198:268。
術語「Koff」係指抗體自抗體/抗原複合物解離之解離速率常數。
術語「Kd」係指特定抗體-抗原相互作用之解離常數。術語「IC50」係指抑制相關生物端點，例如中和細胞毒性活性所需之抑制劑濃度。
術語「劑量」係指投與患者，較佳使用本發明之自動注射裝置投與患者之物質(諸如TNFα抑制劑)的量。在一個實施例中，劑量包含有效量，例如包括20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg及160 mg之TNFα抑制劑阿達木單抗。
術語「給藥」係指投與物質(例如抗TNFα抗體)以達成治療目的(例如治療類風濕性關節炎)。術語「給藥方案」描述物質(諸如TNFα抑制劑)之治療時程，例如歷經較長時段及/或貫穿整個治療過程之治療時程，例如第0週投與TNFα抑制劑之第一劑量，接著以雙週給藥方案投與TNFα抑制劑之第二劑量。
術語「雙週給藥方案」、「雙週給藥」及「雙週投藥」係指例如貫穿整個治療過程，將物質(例如抗TNFα抗體)投與患者以達成治療目的之時程。雙週給藥方案不欲包括每週給藥方案。較佳每9至19天、更佳每11至17天、甚至更佳每13至15天且最佳每14天投與物質。在一個實施例中，在治療第0週於患者中開始雙週給藥方案。在另一實施例中，以雙週給藥方案投與維持劑量。在一個實施例中，根據雙週給藥方案投與起始劑量(loading dose)與維持劑量。在一個實施例中，雙週給藥包括如下給藥方案：以第0週起始，每隔一週投與患者TNFα抑制劑之劑量。在一個實施例中，雙週給藥包括如下給藥方案：歷經指定時段，例如4週、8週、16週、24週、26週、32週、36週、42週、48週、52週、56週等，每隔一週連續投與患者TNFα抑制劑之劑量。雙週給藥方法亦描述於U.S. 2003/0235585中。
如片語「第一藥劑與第二藥劑組合」中之術語「組合」包括共同投與第一藥劑與第二藥劑，例如可將第一藥劑及第二藥劑溶解於或互混入同一醫藥學上可接受之載劑中，或相繼投與第一藥劑及第二藥劑，或相繼投與第二藥劑及第一藥劑。
如片語「伴隨治療性治療」中之術語「伴隨」包括在第二藥劑存在下投與某藥劑。伴隨治療性治療方法包括共同投與第一物質、第二物質、第三物質或其他物質之方法。伴隨治療性治療方法亦包括在第二物質或其他物質存在下投與第一藥劑或其他藥劑之方法，其中該等第二藥劑或其他藥劑例如可能先前已投與。伴隨治療性治療方法可由不同患者逐步實施。舉例而言，一名個體可投與患者第一藥劑且第二名個體可投與該患者第二物質，且投藥步驟可同時或幾乎同時或以一定間隔時間實施，只要第一物質(及其他物質)係在第二物質(及其他物質)存在之後投與即可。操作者及患者可為相同實體(例如人類)。術語「組合療法」係指投與兩種或兩種以上治療物質，例如抗TNFα抗體及另一藥物。另一(其他)藥物可伴隨抗TNFα抗體一起投與，可在投與抗TNFα抗體之前或之後投與。
術語「治療」係指用於治療病症之治療性治療以及預防性或抑制性措施，該病症為諸如其中TNFα有害之病症，例如類風濕性關節炎。
術語「患者」或「使用者」係指可使用例示性自動注射裝置注射物質之任何類型動物(人類或非人類)。術語「自動注射裝置」或「自動注射器」係指使患者能夠自行投與一定劑量之物質(諸如液體藥物)之裝置，其中該自動注射裝置與標準注射器之不同之處在於包括發射機構總成，以便當嚙合該發射機構總成時，藉由注射將物質自動傳遞至患者體內。在一個例示性實施例中，自動注射裝置可由患者隨身攜帶。
術語「發射機構」係指當由發射嚙合機構嚙合時，將自動注射裝置中所含之物質自動傳遞至患者體內之機構。發射嚙合機構可為嚙合並觸發發射機構之任何類型機構，包括(但不限於)可由患者推送以觸發發射機構之發射按鈕。術語「發射用力」(或「FtF」)係指必須傳遞至自動注射裝置之發射嚙合機構以觸發發射機構使其排出裝置中所含之物質的最小力。傳遞等於或大於所需FtF之力至發射嚙合機構使得發射嚙合機構觸發發射機構使其自裝置排出物質。FtF可由患者手動或由致動機構自動傳遞至發射嚙合機構。自動注射裝置之一個例示性FtF可在約5 N與約25 N之間的範圍內。自動注射裝置之另一例示性FtF可在約10 N與約15 N之間的範圍內。自動注射裝置之另一例示性FtF可在約8 N與約12 N之間的範圍內。自動注射裝置之另一例示性FtF具有約25 N之最小值。自動注射裝置之另一例示性FtF具有約25 N之最大值。
術語「撓曲模數」(或「撓曲彈性模數」)係指在材料之彈性限度內該材料之最大應力與最大應變之比率，如自撓曲測試中獲得之應力-應變圖所測定。材料之撓曲模數為材料彈性之量度，或為材料發生變形並隨後恢復至其原始形狀之能力的量度。
術語「突出腳(tabbed foot/tab foot)」係指連接至注射器柱塞之分叉端之一或兩個臂或自該或該等臂徑向突出之材料，且經組態以接觸並嚙合發射嚙合機構。術語「初始接觸表面」(或「ICS」)係指在注射器柱塞之分叉端處形成的突出腳之外部表面之一部分。ICS係於突出腳之頂部表面與突出腳之第二接觸表面(SCS)之間形成，且經組態以接觸發射嚙合機構，例如發射按鈕。術語「第二接觸表面」(或「SCS」)係指在注射器柱塞之分叉端處形成的突出腳之外部表面之一部分。SCS係於突出腳之ICS與突出腳之底部表面之間形成。術語「初始接觸表面角」或「ICS角」係指ICS相對於柱塞臂之縱向軸所形成之角。
術語「初始接觸表面長度」或「ICS長度」係指在ICS與SCS之間的轉變點處突出腳之長度，如沿著橫切縱向軸之軸所量測。術語「柱塞臂寬度」係指介於注射器柱塞之分叉端之臂之間的距離。
術語「柱塞基橋角(plunger base bridge angle)」或「PBB角」係指在注射器柱塞之分叉端之臂之間形成的角。舉例而言，0°之PBB角意謂柱塞臂彼此平行。PBB角與柱塞臂寬度之間存在如下正比關係：增大PBB角會增大柱塞臂寬度且減小PBB角會減小柱塞臂寬度。
術語「預填充注射器/裝置」係指在臨投與物質至患者之前用該物質填充之注射器/裝置，或在投與物質至患者之前用該物質填充且以此預填充形式儲存一定時段的注射器/裝置。
術語「熱塑性材料」係指具有加熱時軟化或熔融之特性及冷卻時硬化及變得剛性之特性的材料。熱塑性材料為充分加熱時變成液態或熔融態且充分冷卻時凍成極似玻璃態之聚合物。熱塑性材料可反覆再熔融及冷卻，而該等材料不會發生任何明顯化學變化。大多數熱塑性塑膠為其鏈經弱凡得瓦爾力(Van der Waals force)締合(聚乙烯)、經較強偶極-偶極相互作用及氫鍵結締合(耐綸(nylon))、或甚至經芳環堆疊而締合(聚苯乙烯)之高分子量聚合物。熱塑性聚合物與熱固性聚合物(硫化橡膠)之不同之處在於，不同於熱固性聚合物，其可再熔融及再模製。
許多熱塑性材料係由加聚物或由縮聚物形成。加聚物為由加成反應形成之聚合物，在該反應中許多單體經由鍵重排鍵結在一起，而無任何原子或分子損失。例示性加聚物包括(但不限於)乙烯基鏈增長聚合物，諸如聚乙烯及聚丙烯。縮聚物為由縮合反應形成之聚合物，在該反應中在聚合物形成期間有分子(通常為水)損失。術語「熱固性材料」係指在初始加熱時軟化，接著縮合(通常交聯)成永久硬性形式之聚合材料。熱固性材料無法經後續施加熱而軟化或再加工。
熱固性材料為不可逆固化之聚合物材料。固化可藉由施加熱(一般高於200℃)、藉由化學反應(例如雙組分環氧樹脂)、或藉由照射(例如電子束加工)來進行。熱固性材料由長鏈聚合物製成，該等長鏈聚合物在已藉由熱輻射、紫外(UV)輻射及/或可見光輻射而固化之後或已加熱之後彼此交聯。固化過程促使材料永久呈硬性。熱固性塑膠為固化前通常為液體或可延展且經設計以模製成其最終形式或用作黏著劑之聚合物材料。一些熱固性塑膠為固體，如通常用於半導體及積體電路中之模製化合物。
術語「傳遞注射延遲」係指在傳遞治療劑時導致注射延遲超出可接受之範圍，或在啟動裝置之發射嚙合裝置(例如發射按鈕)之後導致無法自自動注射裝置傳遞治療劑的不發射情況。在一個例示性實施例中，可接受之延遲可在約零秒至約三秒之範圍內。延遲長於三秒為自動注射裝置之不發射情況。
術語「應變」或「實際應變」係指按下自動注射裝置之發射嚙合機構(例如發射按鈕)所用之力，或相對於按下發射嚙合裝置以使裝置發射所處之起動位置的距離。
術語「臨限應變」係指在發射期間按下發射嚙合機構(例如發射按鈕)所施加之最小應變，在該最小應變下或高於該最小應變，不會觀測到傳遞注射延遲。在一個例示性實施例中，臨限應變可以相對於必須按下發射按鈕以使自動注射裝置發射所處之起動位置的距離來提供。在例示性實施例中，若經等於或大於臨限應變值之距離壓下自動注射裝置之發射按鈕，則自動注射裝置不會發生任何傳遞注射延遲。在例示性實施例中，若經小於臨限應變值之距離壓下自動注射裝置之發射按鈕，則自動注射裝置可能發生傳遞注射延遲。
術語「遠端」係指當裝置保持抵靠著患者以用於注射或用於模擬注射時，距患者身體上之注射部位最遠的例示性自動注射裝置之部分或末端或組件。
術語「近端」係指當裝置保持抵靠著患者以用於注射或用於模擬注射時，距患者身體上之注射部位最近的例示性自動注射裝置之部分或末端或組件。
II.　例示性自動注射裝置
下文將參考某些說明性實施例來描述例示性實施例。儘管就使用自動注射裝置以提供對一定劑量之液體藥物的注射來描述例示性實施例，但一般技術者應瞭解，例示性實施例並不限於說明性實施例且例示性自動注射裝置可用於注射任何適合之物質至患者中。另外，例示性自動注射裝置之組件以及製造及使用例示性自動注射裝置之方法並不限於下文所述之說明性實施例。
圖1及圖2說明適於注射一定劑量之物質(諸如液體藥物)至患者中之例示性自動注射裝置10。圖1說明例示性自動注射裝置10之透視圖，其中覆蓋外殼之近端及遠端之帽蓋經移除。圖2說明圖1之例示性自動注射裝置10之透視圖，其中外殼之近端及遠端經封蓋。
參考圖1，自動注射裝置10包括用於收納容器(諸如注射器)之外殼12，該容器可含有一定劑量之待注射至患者體內之物質。外殼12較佳具有管狀組態，但一般技術者應瞭解，外殼12可具有用於收納注射器或其他容器之任何適合尺寸、形狀及組態。儘管將就安裝於外殼12中之注射器來描述例示性實施例，但一般技術者應瞭解，自動注射裝置10可採用任何適合之容器來儲存及分配物質。
例示性注射器較佳可滑動式安裝於外殼12中，如下文詳細描述。當裝置處於非啟動位置中時，注射器包覆於並縮回外殼12內。當致動裝置10時，注射器之針自外殼12之第一近端20突出以允許物質自注射器射入患者體內。如所示，外殼12之第一近端20包括開口28，在致動裝置10期間注射器之針經該開口28突出。
仍參考圖1，外殼12之第二遠端30包括用於致動發射機構之發射嚙合機構，例如發射按鈕32。外殼12亦收納發射機構，例如一或多個致動器或一或多個偏置構件，該發射機構將注射器自具有外殼12之包覆位置移動至突出位置且隨後自注射器排出物質至患者體內。
例示性自動注射裝置10亦可包括用於覆蓋外殼12之第一端20以防止注射前暴露針之第一可卸除式帽蓋24(或針帽)。在說明性實施例中，第一帽蓋24可包括用於鎖定及/或接合裝置10之帽蓋24直至患者準備啟動裝置10之突起部26。或者，第一帽蓋24可包括帶螺紋螺旋部分，且外殼12之內部表面在開口28處可包括螺紋。根據例示性實施例之教示可使用任何適合之配合機構。
外殼12及帽蓋24、34可進一步包括圖形、符號及/或編號以有助於使用自動注射裝置10。舉例而言，外殼12在外部表面上包括指向裝置10之第一端20之箭頭125以指示裝置10相對於患者應如何保持(亦即第一端20與注射部位鄰近)，如圖2所示。另外，第一帽蓋24以「1」標記以指示患者應首先移除裝置之第一帽蓋24，且第二帽蓋以「2」標記以指示在製備說明性自動注射裝置10及隨後使用說明性自動注射裝置10注射期間第二帽蓋34應在移除第一帽蓋24之後加以移除。一般技術者應瞭解，自動注射裝置10可具有任何適合之圖形、符號及/或編號以有助於指導患者，或自動注射裝置可省略該等圖形、符號及/或編號。
如圖2所示，外殼12之第一端20相比第二端30可具有較寬直徑。階梯29可在兩個直徑之間的轉變處形成以容納第二帽蓋34且有助於使第二帽蓋34位於外殼之第二端30上。外殼12亦可較佳包括顯示窗口130以允許患者檢視收納於外殼12內之注射器內含物。窗口130可包括在外殼12之側壁中之開口，或可包括在外殼12中之半透明材料以允許檢視裝置10內部。
外殼12可由任何適合之外科材料形成，包括(但不限於)塑膠及其他已知材料。
圖3-5(先前技術)為例示性自動注射裝置10之內部組件之示意圖。圖3(先前技術)說明使用前例示性自動注射裝置之截面示意圖。圖4(先前技術)說明在操作之中間階段中圖3之例示性自動注射裝置之截面示意圖。
圖5(先前技術)說明在操作之注射後階段中圖3及圖4之例示性自動注射裝置之截面示意圖。
仍參考圖3-5，物質之注射器50或其他適合容器安置於外殼12之內部。例示性注射器50可包括用於容納一定劑量之待注射至患者體內之液體物質的中空筒部分53。例示性筒部分53之形狀實質上呈圓筒形，但一般技術者應瞭解，筒部分53可具有任何適合之形狀或組態。以塞頭54說明之密封件將劑量密封於筒部分53內。注射器50亦可包括連接至筒部分53且與其流體連通之中空針55，藉由將壓力施加至塞頭54可使劑量經該中空針55射出。中空針55自筒部分53之第一近端53a延伸。筒部分53之第二遠端53b包括凸緣56或其他適合機構，其用於毗接外殼12中之擋板(以123示意性表示)以限制外殼12內注射器50之移動，如下文所述。一般技術者應瞭解，例示性實施例並不限於注射器50之說明性實施例，且根據例示性實施例之教示可使用含有一定劑量之待注射物質之任何適合容器。在一個例示性實施例中，針55可為固定27G(gauge)1/2吋針。例示性中空針55之頂端可包括許多斜面，例如五個斜面，以有助於插入。然而，針55可具有適於刺穿患者皮膚以傳遞物質至患者體內之任何適合尺寸、形狀及組態，且並不限於說明性實施例。適合之針形狀在此項技術中為熟知的。
圖3-5所示之自動注射裝置10可包括以柱塞說明之例示性注射器致動器70，其用於選擇性移動並致動注射器50以將注射器50內所含之劑量注射至患者體內。在一個例示性實施例中，柱塞70之重量可大於約1.93公克。在另一例示性實施例中，柱塞70之重量可介於約1.93公克與約2.02公克之間。
例示性柱塞70可包括具有第一端71a之桿部分71，該第一端71a與塞頭54整合，例如連接至塞頭54及/或與其流體連通，用於將壓力選擇性施加至塞頭54以自針55排出劑量。柱塞70可包括帶凸緣第二端72。在一個例示性實施例中，柱塞70可包括相比圖3-5所說明較多之組件。在一個例示性實施例中，裝置10可包括相比圖3-5所說明較多或較少之致動器。柱塞70可由第一偏置機構朝向裝置10之第一端20向前偏置，該第一偏置機構係以安置於柱塞70之帶凸緣第二端72周圍或上方之盤簧88說明。盤簧88之近端88a可毗接柱塞70之帶凸緣第二端72以將壓力選擇性施加至柱塞70且使柱塞70向近端移動。或者，柱塞70可延伸穿過彈簧88之中央。
如圖3所說明，在使用裝置10之前，盤簧88(或另一適合機構)可壓縮於柱塞70與外殼12之間，由此儲存能量。可由任何適合致動工具(諸如發射按鈕32)啟動之觸發器91可使柱塞70及第一偏置機構88在啟動發射按鈕32之前保持於縮回、閉鎖位置中。觸發器91可閉鎖柱塞70之帶凸緣第二端72。當啟動發射按鈕32或其他致動工具時，觸發器91可釋放柱塞70之帶凸緣第二端72，從而允許盤簧88朝向裝置10之第一端推進柱塞70。以例示性盤簧89說明之第二偏置機構可將使用前注射器50固持於外殼12內之縮回位置中，如圖3所示。在縮回位置中，針55較佳可完全包覆於外殼12內。例示性注射器盤簧89可安置於筒部分53之近端部分周圍且可位於在外殼內部形成之擱架121中。盤簧89之頂端可毗接注射器50之帶凸緣第二端56。第二偏置機構89之彈簧力可推送注射器50之帶凸緣第二端56使之遠離外殼12之第一端20，從而將注射器50固持於縮回位置中直至啟動為止。裝置10之其他組件亦可相對於外殼12定位注射器50。第一偏置機構88及第二偏置機構89可具有適合用於使裝置之某些組件偏置之任何適合組態及張力。舉例而言，第一偏置機構88可具有適於在釋放時使柱塞70及注射器50向前移動之任何適合尺寸、形狀、能量及特性。第二偏置機構89可具有適於使注射器50在啟動前縮回之任何適合尺寸、形狀、能量及特性。亦可使用有助於柱塞70及/或注射器50移動之其他適合工具。
仍參考圖3-5之說明性實施例，柱塞70可包括例示性徑向可壓縮膨脹部分76，例如處於柱塞70之中央。在一個說明性實施例中，桿71可例如在中央部分分裂且膨脹形成界定徑向可壓縮膨脹部分76之一對突出肘管78。突出射管78可預成形為經模製柱塞70之一部分，或者可獨立地連接至柱塞70。突出肘管78可壓縮以使其可徑向向內移動以促使桿71之彼部分採用與桿71之其餘部分類似之圓周。可壓縮膨脹部分76有助於移動注射器50，繼而有助於在兩個實質上獨立階段中排出劑量，如下文所述。參考圖4，當啟動工具320啟動觸發器91以釋放柱塞70時，盤簧88之彈簧力向前(向近端)推進柱塞70。在第一操作階段中，移動柱塞70向前推送注射器50，使得針55之頂端自外殼12之第一端20突出。第一盤簧88所提供之初始偏置力足以克服第二盤簧89之偏置力以允許注射器50逆著第二盤簧89之反向偏置力移動。在第一操作階段中，由突出肘管78形成的柱塞70之膨脹區域76抵靠著筒部分53之第二端56。此防止柱塞70行進入注射器筒部分53內。以此方式，施加來自第一盤簧88之所有偏置力以使注射器50朝向裝置10之第一端20向前移動。
啟動工具320可具有適於釋放柱塞70或以其他方式啟動裝置10之任何適合尺寸、形狀、組態及位置。舉例而言，啟動工具320可包括在外殼12之遠端30上形成之發射按鈕32，及/或可包括另一適合裝置，諸如閉鎖器、扭轉啟動開關(twist-activated switch)及此項技術中已知之其他裝置。儘管說明性啟動工具320朝向裝置10之遠端30安置，但一般技術者應瞭解，啟動工具320可定位於裝置10上之任何適合位置中。
注射器50可逆著盤簧89之偏置力朝向裝置10之近端20繼續向前運動直至筒部分53之帶凸緣端56毗接如圖4所示之外殼12上之擋板123，諸如突起或凸緣，從而形成阻擋機構56、123。一般技術者應瞭解，可採用替代性阻擋機構且例示性實施例並不限於說明性阻擋機構。
如圖4進一步所示，第一操作階段可推進針55之頂端穿過裝置10之第一端20處之開口28，使得針55可刺穿患者皮膚。在此階段中，注射器筒部分53較佳可保持密封，而不經由針55排出物質。阻擋機構56、123所引起之阻礙可在後續步驟期間將針55維持於自裝置10之近端開端28延伸之所選位置中。直至阻擋機構56、123阻擋注射器50移動，柱塞70之可壓縮膨脹部分76可防止柱塞70相對於筒部分53移動。阻擋機構56、123可相對於第一開端20定位於任何適合位置處以允許注射器50穿透皮膚達到適於注射之任何適合深度。
第二操作階段在外殼12之擋板123截住帶凸緣部分56從而阻擋筒部分53進一步移動之後開始。在此階段中，盤簧88繼續產生之偏置力可繼續相對於外殼12推送柱塞70，如圖5所示。偏置力可引起柱塞70之肘管78徑向向內壓縮且滑動至筒部分53之內部。儘管組件123與56之間的阻礙可將筒部分53保持於所選位置(暴露針55)中且肘管78保持處於收縮階段中，盤簧88可在筒部分53內推送柱塞70。柱塞70克服允許肘管78壓縮且延伸至筒部分53中所必需之力之後，柱塞70可將壓力施加至塞頭54，從而使注射器50中所含之物質經由突出針55射出。由於針55在第一操作階段中穿透患者皮膚，故注射器50之筒部分53中所含之物質直接注射至患者體內。
圖6說明包括注射器外殼總成及發射機構總成之例示性自動注射裝置10之透視圖。在一個例示性實施例中，自動注射裝置10可包括兩個互鎖組件：注射器外殼總成121，其含有裝置10之近端組件(例如注射器筒53、盤簧89、針55及其他近端組件)；及發射機構總成122，其含有裝置10之遠端組件(例如用於致動注射器50之工具)。注射器外殼總成121及發射機構總成122可經任何適合工具耦接。在一個例示性實施例中，發射機構總成122之近端122a可經定尺寸且經組態以插入注射器外殼總成121之遠端121b中。另外，發射機構總成122之近端122a上之一或多個突出部127可搭扣配合至注射器外殼總成122之遠端121b上之相應開口126中以確保兩個總成121、122及收納於其中之組件的對準及耦接。
圖7說明圖6之例示性自動注射裝置之發射機構總成之透視圖。發射機構總成122可包括例示性發射按鈕32、例示性致動器帽蓋34、例示性遠端外殼組件12b(發射體)及例示性盤簧88或其他偏置機構。發射機構總成122亦可包括注射器致動器，如以注射器致動組件700'說明，其自遠端外殼組件12b之近端122a延伸以在第一階段中使注射器50在外殼12內向前移動，且在第二階段中致動注射器50以排出其內含物。
圖2及圖8之注射器致動組件700'在處於肘管78遠端之實心桿部分70中可進一步包括指示器190。在操作裝置10期間及在完成注射之後，指示器190經組態以與外殼12上之窗口130對準以指示注射至少部分完成。指示器190較佳具有獨特顏色或設計以表示注射完成。
如圖8所示，說明性注射器致動組件700'進一步包括保持凸緣720'，其用於將致動盤簧88固持於壓縮位置中直至致動為止。保持凸緣720'經定尺寸，標尺寸且由較佳允許在致動裝置10時注射器致動組件700'可滑動式且容易地在外殼12內移動之材料製成。自保持凸緣720'向遠端延伸，注射器致動組件700'形成基座788'，其用於致動盤簧88。基座788'終止於觸發器錨定部分789'。說明性基座788'可包含彈簧88盤繞之可撓臂788a'、788b'。觸發器錨定部分789'可包含突出腳7891'，其自基座788'延伸且經組態以選擇性地嚙合錨定帽蓋12c及/或遠端外殼組件12b。耦接至遠端外殼組件12b之遠端的發射按鈕32經組態以固持觸發器錨定部分789'直至啟動為止。當啟動時，發射按鈕32釋放觸發器錨定部分789'，從而允許盤簧88以上文所述之操作朝向裝置10之近端20推進注射器致動組件700'。
在圖7及圖8(對應於圖3之示意圖)所示之縮回、錨定位置中，觸發器錨定部分789'與外殼12相互作用，其逆著盤簧88之偏置力將突出腳7891'固持於閉鎖位置中，以將注射器致動組件700'維持於縮回位置中。在此位置中，凸緣720'使彈簧88逆著遠端外殼組件12b之遠端後壁712'縮回。錨定帽蓋12c中之開口713'允許發射按鈕32通向錨定部分789'。在縮回位置中，注射器致動組件700'之加壓器754'延伸出遠端外殼組件12b之近端122a上之開口228。
亦參考圖9，當遠端外殼組件12b耦接至相應注射器致動機構121時，加壓器754'延伸至收納於內部之注射器筒部分中。加壓器754'可與收納於裝置10中之注射器50之塞頭54整合、與其相同、連接至其或以其他方式與其連通，且可具有適於將壓力施加至塞頭54之任何適合尺寸、形狀及組態。在一個實施例中，加壓器754'之截面對應於相應注射器50之筒部分53之形狀以便實質上密封筒部分53，且加壓器754'經組態以在筒部分53內可滑動式移動以將壓力施加至塞頭54且致動注射器50。
在圖7及圖8之說明性實施例中，注射器致動組件700'構成單一、整合機構，其用於錨定相應注射器50、彈簧88及其他組件，致動注射器50及使之移動至伸展位置，且獨立地排出注射器50之內含物。
圖9為本發明之一個說明性實施例之注射器外殼總成121之分解圖，其經組態以耦接至圖7及圖8之FM總成122且與其相互作用。說明性注射器外殼總成121包括組裝時形成外殼12之近端部分20的近端外殼組件12a、近端帽蓋24、近端第二偏置機構89、注射器載器500及階梯式護罩12d，且包括近端開口28，亦如圖2所示。組件12a、12d、89、500及24合作以收納含有待注射物質之注射器50且有助於在如上文所述之兩個不同操作階段中操作裝置10。現參考圖1、圖2及圖9，說明性實施例之注射器載器500包封裝置10中所用之注射器50之遠端半部(distal half)。注射器50停置於載器500中且兩者均容納於外殼12中。在操作期間，注射器50及載器500在外殼12內向前(例如向近端)移動。外殼12阻擋並限制載器500移動，且載器500繼而阻擋並限制注射器50移動。說明性注射器載器500具有實質上管狀結構，其包括較佳與外殼12a上之窗口130對準之窗口切口501以允許患者在操作之前檢視注射器50之內含物。注射器載器500可包括帶凸緣遠端562，其經組態以與注射器50之帶凸緣遠端56(圖3所示)相接。
參考圖9，帶凸緣遠端562可充當注射器50之制動器。注射器載器500可進一步包括中間凸緣563，在說明性實施例中其形成注射器50之擋板，該擋板與近端外殼組件12a上之內部擋板256(圖10A及圖10B所示)相互作用以限制注射器50向前運動。再參考圖9，說明性注射器載器500可進一步包括近端錨定部分503，其限制注射器50在遠端、向後方向上移動。在說明性實施例中，近端錨定部分503包括經組態以嚙合內部擋板256之徑向凹槽。注射器載器耦接器504向前延伸越過近端錨定部分503以有助於注射器載器500與彈簧89及階梯式護罩12d之遠端耦接。在一個實施例中，注射器載器500在外殼12內保持固定且注射器50選擇性且可控制地在注射器載器500內且相對於注射器載器500滑動。或者，注射器載器500可滑動式安置於外殼12內且選擇性地載運外殼12內之注射器50。注射器載器500可具有適於載運或導引外殼12內之注射器50的任何適合組態及尺寸。
再參考圖9，說明性階梯式護罩12d形成外殼12之近端20。說明性階梯式護罩12d具有實質上管狀主體，其包括界定裝置10之近端開口28的近端突起部112，在操作裝置10期間注射器針55穿過該近端突起部112突出。來自主要管狀主體部分116之階梯113形成直徑小於階梯式護罩12d之主要管狀主體部分116的近端突起部112。
如圖10A所示，階梯113形成彈簧89之前向擋板以限制彈簧89且防止彈簧89朝向裝置10之近端20向前移動。在圖10A所示之說明性實施例中，階梯式護罩12d之遠端輪緣115毗接近端外殼組件12a之擋板256之近端側。現參考圖9，遠端臂114自階梯式護罩12d延伸以鎖定階梯式護罩12d以防止意外針黏著。
圖10A及圖10B為彼此成90°偏斜角之截面圖，其說明經組裝之自動注射裝置10，其中圖6之注射器外殼總成121與FM總成122耦接在一起，使得注射器致動組件700'之加壓器754'延伸至收納於注射器外殼總成121中之注射器50之筒部分53中且與注射器50之塞頭54連通。
再參考圖8及圖10B，注射器致動組件700'在其近端包括用於將壓力施加至塞頭54之加壓端754'、具有可壓縮膨脹部分76(以柱塞肘管78說明)之柱塞桿部分70，以及其他組件，諸如用於將盤簧88錨定至注射器致動組件700'之組件，如下文所述。可壓縮膨脹部分76有助於相應注射器50移動至伸展位置中且在如本文所述之兩個獨立步驟中排出注射器50之內含物。或者，注射器致動組件700'可包含多個用於移動注射器50及/或促進注射器50排出之致動器。
如圖10B所示，注射器致動組件700'之觸發器錨定部分789'由發射按鈕32朝向外殼12之遠端錨定。當患者按下發射按鈕32時，連接至發射按鈕32之內環32a向內壓縮觸發器錨定部分789'之突出腳7891'，從而減小柱塞臂788a'、788b'之突出腳之間的距離(柱塞臂寬度)，釋放注射器致動機構700'且釋放彈簧88。在操作之前，注射器致動組件700'之可壓縮膨脹部分76(以肘管78說明)停置於注射器50之凸緣56上方以允許可壓縮膨脹部分76，當由經釋放之盤簧88推送時，將壓力施加至注射器筒部分53，從而使注射器50當致動時在外殼12內向前移動。
如上文所述，一旦擋板，諸如圖10B所示之近端外殼組件12a上之擋板256，截住注射器50且阻止突出注射器50進一步向前運動，則彈簧88上繼續產生之偏置力將使注射器致動組件700'繼續向前移動，從而使得可壓縮膨脹部分76壓縮且移動至注射器50之筒部分53中。注射器致動組件700'在筒部分53內向前運動促使加壓器754'將壓力施加至塞頭54，從而排出注射器內含物至注射部位中。
亦如圖10A及圖10B所示，致動器帽蓋34可包括穩定用突起340，其延伸穿過啟動器按鈕32且介於注射器致動組件700'之突出腳7891'之間以穩定啟動前裝置之組件。圖11A-11C說明根據例示性實施例提供之圖7之發射機構總成之注射器致動組件的截面圖，其展示在各個致動階段柱塞臂之位置。
在圖11A中，注射器致動組件700'在致動發射按鈕之前由第一偏置機構88預負載。柱塞臂展開，其柱塞臂寬度為第一較大寬度。
在圖11B中，在開始致動發射按鈕時柱塞臂推送在一起。
在圖11C中，柱塞在致動發射按鈕期間釋放。柱塞臂彼此較接近地安置，其柱塞臂寬度為第二較小寬度。
圖12為根據本發明之一個說明性實施例之經組裝之自動注射裝置10'的截面圖。自動注射裝置10'之說明性實施例包括兩個配合近端外殼組件12a及遠端外殼組件12b。近端外殼組件12a及遠端外殼組件12b配合形成完整外殼12。如所示，形成外殼12之近端的近端外殼組件12a接收遠端外殼組件12b之近端。一個合作突出物312及凹槽313或複數個合作突出物312及凹槽313有助於說明性實施例中近端外殼組件12a及遠端外殼組件12b配合。或者，可採用其他適合之配合機構。在遠端外殼組件12b之外部表面上形成之擱架29可形成第二可卸除式帽蓋34之擋板。
如所示，發射按鈕32'可為覆蓋遠端外殼組件12b之遠端的帽蓋。說明性發射按鈕32'相對於遠端外殼組件12b滑動以致動注射器致動器，諸如柱塞70。說明性發射按鈕32'以可釋放方式保持柱塞70'之可撓錨定臂172。當按下時，發射按鈕32'釋放可撓錨定臂172以允許第一偏置機構(以彈簧88'說明)朝向裝置10'之近端推進柱塞70'。
在圖12之實施例中，柱塞70'進一步包括安置於可壓縮膨脹部分78'與柱塞桿71'遠端之間的凸緣72'。第一偏置機構88'位於外殼12之內遠端與凸緣72'之間以朝向外殼12'之近端偏置柱塞70。如上文所述，當發射按鈕34'釋放錨定臂172時，盤簧88'或其他適合偏置機構朝向裝置10之近端20推進柱塞70'。
說明性實施例10'進一步包括在凸緣72'與可壓縮膨脹部分76(以可撓肘管78'說明)之間的柱塞桿71'之中間部分形成之指示器190。
圖12之注射器50'可包括突起或其他適合組件以有助於注射器在外殼12'內受控移動。舉例而言，參考圖12，注射器50'包括形成近端突起158之套管157，該近端突起158用於毗接在外殼12'之內部表面上形成之第一突起168之近端側以限制注射器50'在外殼12'內於遠端方向上移動。套管157亦可形成凸緣159，其可毗接第一突起168之遠端側以限制注射期間注射器50'在近端方向上移動。
在圖12之實施例中，以盤簧89'說明之第二偏置機構安置於注射器50'之近端部分周圍。在外殼12'之近端內部表面處形成之擱架169接收盤簧89'之近端。注射器套管157之近端突起158、或另一經適當安置之機構接收盤簧89'之遠端。如上文所述，第二偏置機構89'將注射器50'偏置於外殼12'內之縮回位置中直至啟動裝置10為止。
如圖10A、圖10B及圖12所示，自動注射裝置10'併有指示器190以當來自注射器50之劑量已完全或實質上完全射出時給予裝置10'之患者以指示。在說明性實施例中，指示器190在可壓縮膨脹中央部分76與凸緣72'之間的柱塞桿71'之一部分上形成。隨著柱塞桿71在操作期間移動，指示器190前移且當劑量自注射器排空時與窗口130對準。較佳具有不同於所注射物質之顏色或圖案的指示器190完全填充窗口130以指示劑量已射出。可使用任何適合之指示器。經由針55自裝置10'注射劑量之後，可由護罩12d之近端20形成之針套112可自動前移越過自外殼近端20延伸之經暴露針55以防止意外針黏著。
注射器致動組件700'或其遠端部分可至少部分由任何適合材料構成，諸如縮醛基塑膠，但亦可使用其他適合材料。在例示性實施例中，注射器致動組件700'可至少部分由熱塑性材料或熱固性材料製成。
熱塑性材料包括聚縮醛、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醯胺、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚氯乙烯(PVC)及其共聚物、三元共聚物及其填充複合物。聚縮醛材料包括縮醛均聚物、共聚物及其填充材料。HostaformTM C為例示性縮醛聚甲醛(POM)共聚物。縮醛共聚物，例如HostaformTM C共聚物，可為填充材料且可為其玻璃球填充材料及玻璃纖維填充材料。
熱固性材料包括環氧樹脂、丙烯酸系物、胺基甲酸酯、酯、乙烯酯、環氧樹脂-聚酯、丙烯酸系物-胺基甲酸酯及氟乙烯。在例示性實施例中，丙烯酸系材料可包括反應性官能基，諸如酸及羥基。在一個實施例中，環氧樹脂材料包括可由如下方法固化之反應性官能基，該方法選自由可見光交聯、UV交聯及熱交聯組成之群。例示性熱固性材料包括(但不限於)不同種類之立體微影樹脂，其可為光聚合物(例如Somos 9420光聚合物、Somos ProtoGenTM O-XT 18420光聚合物、Somos WaterShedTM 11120樹脂、Somos DMX-SLTM 100樹脂、Somos ProtoThermTM 12120樹脂、Somos NanoformTM 15120塑膠材料、Waterclear Ultra 10122樹脂及Somos ProtoCastTM AF 19120樹脂)。在一個實施例中，熱固性材料為環氧基均聚物、共聚物或其填充複合物。
在一個例示性實施例中，構成注射器致動組件700'之材料的撓曲模數可介於約1000 MPa與約6000 MPa之間。在另一例示性實施例中，材料之撓曲模數可介於約2000 MPa與約5500 MPa之間。在另一例示性實施例中，材料之撓曲模數可介於約3000 MPa與約5000 MPa之間。在另一例示性實施例中，材料之撓曲模數可為約3800 MPa。圖13說明注射器致動組件700'之遠端700b'，亦即安置於塞頭54較遠處之末端的截面示意圖。注射器致動組件700'之遠端700b'可分叉為一對柱塞臂788a'及788b'。各柱塞臂788a'、788b'在最接近發射按鈕32之遠端處可具有突出腳7891'。
圖14說明安置於注射器致動組件700'之遠端700b'處之柱塞臂788a'/788b'的截面示意性簡圖。圖14亦以圖形指示ICS角、SCS角及ICS長度L，該長度L為突出腳7891'沿著其第二轉變邊緣221(ICS-SCS轉變邊緣)處之橫向軸X的長度。
沿著注射器致動組件700'之縱向軸Y，各突出腳7891'可具有最接近發射按鈕32之遠端211及最遠離發射按鈕32之近端213。各突出腳7891'可具有安置於遠端211處且沿著注射器致動組件700'之橫向軸X實質上平坦的頂部表面215，及安置於近端213處且沿著橫向軸X實質上平坦的底部表面219。
各突出腳7891'可具有在突出腳7891'之頂部表面215與第二接觸表面(SCS)218之間形成的第一外部錐形表面，亦即初始接觸表面(ICS)216，其經組態以初始接觸發射按鈕32。ICS可相對於注射器致動組件700'之縱向軸Y形成角，亦即ICS角。在一個例示性實施例中，ICS角介於約0°與約90°之間。在另一例示性實施例中，ICS角介於約40°與約80°之間。在另一例示性實施例中，ICS角為約28°。在另一例示性實施例中，ICS角為約38°。在另一例示性實施例中，ICS角為約48°。突出腳7891'可具有在頂部表面215與ICS 216之間形成的第一轉變邊緣217。
突出腳7891'可具有安置於突出腳7891'之ICS 216與底部表面219之間的第二外部錐形表面，亦即SCS 218，其經組態以在發射按鈕32已接觸ICS 216之後，隨後接觸發射按鈕32。SCS 218可相對於縱向軸Y形成角，亦即SCS角。在一個例示性實施例中，SCS角介於約0°與約90°之間。在另一例示性實施例中，SCS角介於約6°與約38°之間。在另一例示性實施例中，SCS角介於約8°與約25°之間。突出腳7891'可具有安置於ICS 216與SCS 218之間的第二轉變邊緣221，及安置於SCS 218與底部表面219之間的第三轉變邊緣223。
在一個例示性實施例中，第一接觸表面係由兩個柱塞臂788a'及788b'之兩個突出腳7891'之第一外部錐形表面ICS 216形成。第一接觸表面包括至少一個介於兩個柱塞臂788a'與788b'之間的開放區段，使得兩個ICS 216不相連。錐形接觸表面係由兩個柱塞臂788a'及788b'之兩個突出腳7891'之第二外部錐形表面SCS 218形成。第二接觸表面包括至少一個介於兩個柱塞臂788a'與788b'之間的開放區段，使得兩個SCS 218不相連。第一接觸表面及第二接觸表面經組態以接觸發射按鈕32。第一接觸表面初始與發射按鈕32接觸，且第二接觸表面在第一接觸表面已初始與發射按鈕32接觸之後，隨後與發射按鈕32接觸。
在一個例示性實施例中，ICS角與SCS角可能不同。在另一例示性實施例中，ICS角與SCS角可能相同。
在一個例示性實施例中，突出腳7891'可具有在近端方向上沿著縱向軸L自底部表面219突起之第三外部表面225，其可能為或可能不為錐形。在包括第三外部表面225之例示性實施例中，SCS 218安置於ICS 216與第三表面225之間，且第三表面安置於突出腳7891'之SCS 218與底部表面29之間。第三表面225可經組態以接觸發射體12b。第三表面225可相對於縱向軸Y形成角，亦即突起角。在一個例示性實施例中，突起角可在約0°至約90°之範圍內。在另一例示性實施例中，突起角可在約62°至約82°之範圍內。在另一例示性實施例中，突起角可在約65°至約79°之範圍內。在另一例示性實施例中，突起角可在約68°至約76°之範圍內。
第三表面225可自SCS 218突出且延伸超出SCS 218達特定高度，亦即突起高度，如沿著縱向軸Y所量測。在一個例示性實施例中，突起高度在約0.17 mm至約0.47 mm之範圍內。在另一例示性實施例中，突起高度在約0.20 mm至約0.42 mm之範圍內。在另一例示性實施例中，突起高度範圍在約0.23 mm至約0.37 mm之範圍內。發射體12b可包括發射體錐形表面(FBCS)212，其經組態以接觸第三外部表面225。當向下推送發射按鈕32時，第三外部表面225與FBCS 212之間的接觸促使柱塞稍向上移動。
在啟動發射機構總成122期間，將柱塞70固持於適當位置之彈簧88在按下按鈕32時不會移動。發射體12b之角與柱塞70之下側相互作用，而發射按鈕32與ICS 216相互作用。發射按鈕32沿著發射機構總成之縱向軸Y向下移動，且突出腳7891'向內彎曲。當突出腳7891'進入發射按鈕32時，柱塞70在彎曲運動中收縮。
柱塞臂788a'/788b'之例示性突出腳7891'可經組態成中點固定(MPF)組態或頂點固定(TPF)組態。在MPF組態中，ICS 216與SCS 218之間的轉變點隨著ICS角變化而保持固定。在TPF組態中，頂部平坦表面215與ICS 216之間的轉變點隨著ICS角變化而保持固定。在自動注射裝置發射期間發射按鈕沿著ICS 216行進之距離在TPF組態中長於MPF組態中。此距離為自發射按鈕與ICS 216之間的初始接觸點至ICS-SCS轉變點221之距離。
圖15A提供ICS角為約38°之對照柱塞之透視圖。
圖15B提供具有MPF組態且ICS角為約48°之例示性柱塞之透視圖。
圖16A提供ICS角為約38°之對照柱塞之透視圖。
圖16B提供具有TPF組態且ICS角為約48°之例示性柱塞之透視圖。
圖17A說明具有MPF組態且ICS角為約48°之例示性柱塞臂之示意圖。在此實例中，柱塞臂之SCS角為約23°。
圖17B說明具有TPF組態且ICS角為約48°之例示性柱塞臂之示意圖。在此實例中，柱塞臂之SCS角為約9.4°，此係由於在MPF組態與TPF組態之間柱塞臂之直徑保持恆定之故。柱塞臂之例示性直徑為約8.9 mm。
圖18A-18D說明根據例示性實施例提供之例示性發射按鈕32。根據例示性實施例提供之例示性發射按鈕32可充當具有接觸表面之外部帽蓋，該接觸表面經組態以供患者接觸以按下發射按鈕32。根據例示性實施例提供之例示性發射按鈕32亦可包括內環或內部驅動部分32a，其經組態以接觸柱塞臂之突出腳以當患者按下發射按鈕32時啟動裝置或使裝置發射。
圖18A說明發射按鈕32之外部透視圖，其展示經組態成接觸表面的發射按鈕之端壁32d，該接觸表面當與自動注射裝置一起組裝時，自遠端外殼組件12b(未圖示)之遠端突起。在一個例示性實施例中，外部帽蓋部分32b當與自動注射裝置一起組裝時，覆蓋遠端外殼組件12b之遠端的一部分或全部。
發射按鈕32可採用任何適合之形狀或形式，包括(但不限於)具有圓形截面之實質上圓筒形形狀、具有長方形或正方形截面之實質上方框形狀等。在發射按鈕32具有具圓形截面之實質上圓筒形形狀的一個例示性實施例中，如圖18A及圖18B所說明，發射按鈕32包括具有實質上圓形截面之管狀或實質上圓筒形外壁32c。管狀外壁32c實質上沿著縱向軸L延伸。
管狀外壁32c之終端耦接至形成接觸表面之端壁32d。端壁可部分或完全覆蓋外壁32c之終端。端壁32d實質上沿著橫向軸T延伸。端壁可採用任何適合之形狀或形式。在一個例示性實施例中，如圖18A所說明，端壁32d可為平坦的且呈平面。在另一例示性實施例中，端壁32d可具有向上或向下呈弧形表面，與平面表面成對比。在一個例示性實施例中，端壁32d可具有規則或不規則紋理化表面以允許在裝置啟動或發射期間患者更安全且更靈活地操縱發射按鈕。在一個例示性實施例中，如圖18A所說明，端壁32d可包括用於容納安全機構之通孔32f，該安全機構防止裝置在預期使用之前意外發射。
在一個例示性實施例中，管狀外壁32c之終端可直接耦接至端壁32d。在另一例示性實施例中，管狀外壁32c之終端、端壁32d或兩者可包括傾斜表面32e。傾斜表面32e可處於端壁32d與管狀外壁32c之間且使端壁32d耦接至管狀外壁32c，且可相對於上壁32d以及相對於縱向軸L以小於90°之角定向。傾斜表面32e可採用任何適合之形狀或形式。在一個例示性實施例中，如圖18A所說明，傾斜表面32e可為平坦的且呈平面。在另一例示性實施例中，傾斜表面32e可具有向上或向下呈弧形表面，與平面表面成對比。
圖18B說明圖18A之例示性發射按鈕32之內部透視圖，其展示內環或內部驅動部分32a。內部驅動部分32a可耦接至發射按鈕32之端壁32d上之內部表面。內部驅動部分32a可在近端方向上沿著縱向軸L自端壁32d之內部表面突起。當組裝於自動注射裝置中時，內部驅動部分32a可經安置接近柱塞臂788a'、788b'之遠端或與其接觸，從而按下發射按鈕32促使內部驅動部分32a嚙合柱塞臂788a'、788b'之遠端之一或多個表面，例如初始接觸表面(ICS)及第二接觸表面(SCS)等。內部驅動部分32a可採用任何適合之形狀或形式，包括(但不限於)具有圓形截面之實質上圓筒形形狀、具有長方形或正方形截面之實質上方框形狀等。內部驅動部分32a可由任何適合之熱塑性材料及/或任何適合之熱固性材料形成。
在例示性實施例中，一或多個機械支撐結構32j(例如扶壁)抵靠著內部驅動部分32a之外部表面形成且自其突出，且耦接至外部帽蓋部分32b之內部表面。支撐結構32j支撐且加強外部帽蓋部分32b之內部表面上之內部驅動部分32a。
圖18C說明沿著縱向軸L獲取之例示性發射按鈕32之截面圖。圖18D說明例示性發射按鈕32之內部表面之正視圖。
在一個例示性實施例中，如圖18C及圖18D所說明，發射按鈕32之例示性內部驅動部分32a經組態成具有圓形截面之管狀或實質上圓筒形環。
環具有內徑R直徑，如針對該環之內緣32i所量測。例示性內徑R直徑包括(但不限於)約6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0 mm等。在一個例示性實施例中，內徑R直徑在約6.4 mm至約6.8 mm之範圍內。在一個例示性實施例中，內徑R直徑在低於約6.7 mm之範圍內。在一個例示性實施例中，內徑R直徑為約6.4 mm。在一個例示性實施例中，內徑R直徑為約6.5 mm。在一個例示性實施例中，內徑R直徑為約6.6 mm。在一個例示性實施例中，內徑R直徑為約6.7 mm。在一個例示性實施例中，內徑R直徑為約6.75 mm。
在一個例示性實施例中，最大環內徑R直徑為約6.30 mm。在一個例示性實施例中，最大環內徑R直徑為約6.35 mm。在一個例示性實施例中，最大環內徑R直徑為約6.40 mm。在一個例示性實施例中，最大環內徑R直徑為約6.45 mm。在一個例示性實施例中，最大環內徑R直徑為約6.50 mm。在一個例示性實施例中，最大環內徑R直徑為約6.55 mm。在一個例示性實施例中，最大環內徑R直徑為約6.60 mm。在一個例示性實施例中，最大環內徑R直徑為約6.65 mm。在一個例示性實施例中，最大環內徑R直徑為約6.70 mm。在一個例示性實施例中，最大環內徑R直徑為約6.75 mm。
環具有壁厚度R厚度，以該環之外徑與該環之內徑R直徑之差的一半量測。例示性壁厚度R厚度包括(但不限於)約0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、1.00、1.05、1.10、1.15、1.20、1.25、1.30、1.35、1.40、1.45、1.50、1.55、1.60、1.65、1.70、1.75、1.80、1.85、1.90、1.95、2.0 mm等。例示性壁厚度R厚度可在約0.60 mm至約2.00 mm之範圍內。例示性壁厚度R厚度可在約0.80 mm至約2.00 mm之範圍內。例示性壁厚度R厚度可為約0.90 mm。
環具有長度R長度，自內部驅動部分32a之遠端32g至內部驅動部分32a之近端32h量測。例示性環長度R長度包括(但不限於)約6.70、6.71、6.72、6.73、6.74、6.75、6.76、6.77、6.78、6.79、6.80、6.81、6.82、6.83、6.84、6.85、6.86、6.87、6.88、6.89、6.90 mm等。在一個例示性實施例中，環長度R長度在約6.73 mm至約6.83 mm之範圍內。在一個例示性實施例中，環長度R長度在約6.75 mm至約6.90 mm之範圍內。在一個例示性實施例中，最小環長度R長度為約6.60 mm。在一個例示性實施例中，最小環長度R長度為約6.65 mm。在一個例示性實施例中，最小環長度R長度為約6.70 mm。在一個例示性實施例中，最小環長度R長度為約6.75 mm。在一個例示性實施例中，最小環長度R長度為約6.80 mm。
在操作中，患者藉由接觸並按下發射按鈕32之端壁32d而按下發射按鈕32。從而，發射按鈕32在近端方向上沿著縱向軸L相對於遠端外殼組件12b滑動。此促使發射按鈕32之內部驅動部分32a與柱塞臂788a'、788b'之突出腳7891'嚙合且使之壓縮。壓縮柱塞臂788a'、788b'之突出腳7891'減小突出腳之間的距離，亦即柱塞臂寬度，從而釋放注射器致動機構700'且釋放彈簧88。注射器致動機構700'及彈簧88之釋放在自動注射裝置成功啟動或發射時達到極限。
圖19A說明沿著縱向軸獲取之例示性發射體12b之截面圖。在一個例示性實施例中，發射體12b之近端部分經組態成隧道1904，其形成實質上沿著縱向軸延伸之中空孔。隧道1904之中空孔經組態以允許在裝置發射時柱塞臂788a'、788b'沿著縱向軸向下移動穿過中空孔。在一個例示性實施例中，隧道1904為具有圓形截面之實質上圓筒形。隧道1904具有內徑T直徑，其為圓形截面之內徑。例示性內徑T直徑包括(但不限於)約6.00、6.10、6.20、6.30、6.40、6.50、6.60、6.70、6.80、6.90、7.00、7.10、7.20、7.30、7.40、7.50、7.60、7.70、7.80、7.90、8.00 mm等。
隧道1904在其遠端處形成入口區域或孔隙1908，其具有內徑(隧道入口直徑)。在一個例示性實施例中，入口區域1908之內徑與隧道1904之內徑相同。在另一例示性實施例中，入口區域1908之內徑不同於隧道1904之內徑，相比較小或較大。
例示性入口內徑(隧道入口直徑)包括(但不限於)約6.00、6.10、6.20、6.30、6.40、6.50、6.60、6.70、6.80、6.90、7.00、7.10、7.20、7.30、7.40、7.50、7.60、7.70、7.80、7.90、8.00 mm等。在一個例示性實施例中，最小例示性入口內徑(隧道入口直徑)為約6.70 mm。在一個例示性實施例中，最小例示性入口內徑(隧道入口直徑)為約6.60 mm。在一個例示性實施例中，最小例示性入口內徑(隧道入口直徑)為約6.50 mm。在一個例示性實施例中，最小例示性入口內徑(隧道入口直徑)為約6.40 mm。
圖19B說明圖19A之隧道1904之入口區域1908的截面圖。在一個例示性實施例中，最接近發射按鈕32之隧道1904之入口區域1908可經組態成形成錐形表面212之錐形凸緣，在裝置發射之前柱塞腳可停置於該錐形表面212上。錐形表面212可自隧道1904之遠端徑向向外延伸。錐形表面212經組態以定位柱塞臂788a'、788b'(未圖示)之突出腳之底部表面219及/或第三表面225。在操作中，當柱塞臂之突出腳與錐形表面212脫離時，柱塞臂向下移動穿過發射體12b之隧道1904。
錐形表面212可相對於橫向軸T形成角，亦即錐形表面角(CSA)。在一個例示性實施例中，錐形表面212沿著橫向軸T可為實質上平坦的，亦即CSA為約0度。在其他例示性實施例中，錐形表面212可與橫向軸T形成角，亦即CSA大於0度。例示性CSA值包括(但不限於)約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20度等。在一個例示性實施例中，CSA經組態以處於約12度至約18度之範圍內。例示性CSA值包括(但不限於)約12、13、14、15、16、17、18、19、20度等。
錐形表面212可具有高度h，沿著縱向軸L所量測。例示性錐形表面高度可包括(但不限於)約0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70 mm等。在一個例示性實施例中，錐形表面高度為約0.50 mm。在一個例示性實施例中，錐形表面高度在約0.24 mm至約0.28 mm之範圍內。在一個例示性實施例中，最小錐形表面高度為約0.20 mm。在另一例示性實施例中，最小錐形表面高度為約0.3 mm。在另一例示性實施例中，最小錐形表面高度為約0.4 mm。在另一例示性實施例中，最小錐形表面高度為約0.5 mm。
III.　對成形參數進行組態以增加發射用力(FtF)
若發射用力(FtF)低於第一最佳水準，則某些習知自動注射裝置可能過早啟動或發射。當FtF高於第二最佳水準時，某些習知自動注射裝置可能需要過大發射用力。藉由提供如本文所述之具有改良FtF之自動注射裝置以及製造及使用該等自動注射裝置之方法，例示性系統、裝置及方法可克服此等問題。
自動注射裝置之一個例示性FtF可在約5 N至約25 N之範圍內。自動注射裝置之另一例示性FtF可在約10 N至約15 N之範圍內。自動注射裝置之另一例示性FtF可在約10 N至約20 N之範圍內。自動注射裝置之另一例示性FtF可在約8 N至約12 N之範圍內。自動注射裝置之另一例示性FtF可在高於約5 N之範圍內。自動注射裝置之另一例示性FtF可在高於約25 N之範圍內。例示性FtF值包括(但不限於)約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40 N等。
例示性實施例可對一或多個用於模製自動注射裝置發射總成之一或多個組件(例如柱塞)之成形參數進行組態。成形參數可影響經模製柱塞之物理特性，繼而可影響啟動發射機構，從而自注射器排出物質至患者體內所需之最小力。由此，成形參數可對發射機構總成之FtF具有影響。可由例示性實施例進行組態之例示性成形參數包括(但不限於)成形溫度、冷卻時間、發射物/柱塞重量、射出壓力、射出速度等。
在一個例示性實施例中，例示性柱塞可使用一段射出成形製程來模製。在另一例示性實施例中，例示性柱塞可使用二段射出成形製程來模製。在一個例示性實施例中，在射出成形製程之第一階段中所用之射出壓力可在約750×103 psi至約900×103 psi之範圍內。在另一例示性實施例中，在射出成形製程之第一階段中所用之射出壓力可在約1600×103 psi至約1800×103 psi之範圍內。在一個例示性實施例中，在射出成形製程之第二階段中所用之射出壓力可在約500×103 psi至約750×103 psi之範圍內。在另一例示性實施例中，在射出成形製程之第二階段中所用之射出壓力可在約800×103 psi至約900×103 psi之範圍內。
在一個例示性實施例中，可降低成形製程中所用之成形溫度以增加柱塞寬度，其繼而增加FtF。在一個例示性實施例中，可增加成形製程中所用之冷卻時間以增加柱塞寬度，其繼而增加FtF。在一個例示性實施例中，可降低成形溫度且可增加冷卻時間以增加FtF。亦即，可使用較低成形溫度及/或較長冷卻時間來增加FtF。
在一個例示性實施例中，成形溫度可在約100 F至約200 F之範圍內。在一個例示性實施例中，成形溫度可低於約200 F。在另一例示性實施例中，成形溫度可低於約100 F。
在一個例示性實施例中，冷卻時間可在約10秒至約25秒之範圍內。在一個例示性實施例中，冷卻時間可大於約10秒。在另一例示性實施例中，冷卻時間可大於約20秒。在另一例示性實施例中，冷卻時間可大於約25秒。例示性冷卻時間包括(但不限於)約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35秒等。
在一個例示性實施例中，可增加形成柱塞之材料之撓曲模數以增加FtF。除非另有規定，否則本文所論述之例示性柱塞至少部分由縮醛聚甲醛(POM)共聚物形成，例如來自Ticona之HostaformTM C 13031縮醛(POM)共聚物塑膠材料。例示性柱塞亦可由其他熱塑性材料及熱固性材料形成。
在一個例示性實施例中，可增加柱塞重量以增加FtF。例示性柱塞重量可包括(但不限於)約1.90、1.91、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10公克等。例示性柱塞重量可在約1.92公克至約2.04公克之範圍內，但並不限於此例示性範圍。在一個例示性實施例中，柱塞重量可大於約2公克。在一個例示性實施例中，柱塞重量可大於約1.93公克。
IV.　對例示性自動立射裝置進行組態以最小化或消除傳遞注射延遲
例示性實施例可對自動注射裝置之一或多個結構特徵進行組態以最小化或消除傳遞注射延遲，該一或多個結構特徵包括(但不限於)發射按鈕、發射體、柱塞等。
在此章節中定義某些術語以有助於參考圖20理解例示性實施例。
術語「力分佈」係指在自動注射裝置發射過程中所施加之力相對於在發射過程中發射按鈕所移動之距離的曲線。
圖20說明一種說明力(N)(y軸)相對於距離(mm)(x軸)之例示性力分佈。
術語「初始接觸點」係指在力分佈上在自動注射裝置發射過程中首先經受力之點。此對應於發射按鈕32之內部驅動部分32a接觸柱塞臂788a'、788b'之突出腳7891'之點。
術語「ICS/SCS轉變點」係指在力分佈上力達到峰值之後續點。此對應於發射按鈕32之內部驅動部分32a通過柱塞臂788a'、788b'之突出腳7891'之初始接觸表面(ICS)216至第二接觸表面(SCS)218之點。
術語「射完點(fired point)」係指在力分佈上力返回至實質上為零之後續點。此對應於柱塞70脫離且不再與發射按鈕32之內部驅動部分32a接觸之點。
術語「發射按鈕/發射體接觸點」係指在力分佈上力增加之後續點，亦即尖峰。此對應於如圖13所說明，發射按鈕32之內部驅動部分32a接觸發射體12b之錐形表面212之點。
術語「d」係指沿著x軸，介於射完點與發射按鈕/發射體接觸點之間的距離差。
A.　發射按鈕之內部驅動部分之內徑R 直徑
在例示性自動注射裝置中，傳遞注射延遲趨於隨著發射按鈕32之內部驅動部分32a之內徑R直徑減小而縮短。在一個例示性實施例中，減小發射按鈕32之內部驅動部分32a之內徑R直徑以最小化或消除傳遞注射延遲。
發射按鈕32之內部驅動部分32a之內徑R直徑減小與傳遞注射延遲之間的關係描述於此章節中，參考圖21。
圖21說明長度R長度為約6.53 mm之發射按鈕32之內部驅動部分32a的四種例示性力分佈，亦即「G」、「H」、「Cnl」及「I」，其說明力(N)(y軸)相對於距離(mm)(x軸)。
力分佈「G」對應於內徑R直徑為約6.50 mm之發射按鈕32之內部驅動部分32a。力分佈「H」對應於內徑R直徑為約6.65 mm之發射按鈕32之內部驅動部分32a。力分佈「Cnl」對應於內徑R直徑為約6.80 mm之發射按鈕32之內部驅動部分32a。力分佈「I」對應於內徑R直徑為約6.95 mm之發射按鈕32之內部驅動部分32a。
具有較小內徑之發射按鈕32之內部驅動部分32a與具有較大直徑之發射按鈕32之內部驅動部分32a相比，位於柱塞臂788a'、788b'之突出腳7891'上方較高處且較早與柱塞臂788a'、788b'之突出腳7891'接觸。由於發射按鈕32之內部驅動部分32a較早與柱塞臂788a'、788b'之突出腳7891'接觸，故力分佈較早開始，亦即在經較短距離按下發射按鈕之後開始。因此，內徑減小，則力分佈上之初始接觸點較早出現，亦即在x軸上之較短距離處出現。減小發射按鈕32之內部驅動部分32a之內徑R直徑由此減小達成柱塞充分收縮以使自動注射裝置成功發射所需之應變。
在一些例示性實施例中，ICS/SCS轉變點不改變且在x軸上之實質上相同距離處出現。
在一些例示性實施例中，發射按鈕/發射體接觸點不改變且在x軸上之實質上相同距離處出現。此係因為，在例示性實施例中，發射按鈕32之內部驅動部分32a之長度R長度在不同力分佈上保持恆定。在其他例示性實施例中，發射按鈕32之內部驅動部分32a之長度可能變化。
歸因於例示性自動注射裝置中不同組件之結構組態，力分佈之x軸上之距離「d」隨著發射按鈕32之內部驅動部分32a之內徑R直徑減小而增大。距離「d」對應於即使在柱塞已與內部驅動部分32a脫離之後，直至內部驅動部分32a接觸發射體12b之發射體錐形表面212且阻止移動較遠為止，仍可推送發射按鈕32之內部驅動部分32a所經過的較遠距離。若壓下發射按鈕至射完點為止仍未能使自動注射裝置發射，則可在距離「d」較遠處按下發射按鈕以使自動注射裝置發射。因此，增大距離「d」會縮短傳遞注射延遲且增加成功發射之機率。減小發射按鈕32之內部驅動部分32a之內徑R直徑由此縮短傳遞注射延遲。
總而言之，減小發射按鈕32之內部驅動部分32a之內徑R直徑縮短傳遞注射延遲，增加成功發射之機率，且減小達成柱塞充分收縮以使自動注射裝置成功發射所需之應變。
例示性實施例可單獨或與一或多種其他因素組合減小發射按鈕32之內部驅動部分32a之內徑R直徑，以最小化或消除傳遞注射延遲，增加成功發射之機率，且減小達成柱塞充分收縮以使自動注射裝置成功發射所需之應變。
在一個例示性實施例中，可減小發射按鈕32之內部驅動部分32a之內徑R直徑，同時亦減小其外徑。此例示性實施例可保持發射按鈕32之內部驅動部分32a之壁厚度(亦即外徑與內徑之差)不改變。
在另一例示性實施例中，可減小發射按鈕32之內部驅動部分32a之內徑R直徑，而保持其外徑不改變。此例示性實施例可增加發射按鈕32之內部驅動部分32a之壁厚度(亦即外徑與內徑之差)。壁厚度增加趨於減小在按下發射按鈕32時發射按鈕32之內部驅動部分32a之變形程度。發射按鈕32之內部驅動部分32a之變形減小有利地使傳遞注射延遲最小。
在例示性實施例中，例示性自動注射裝置沿著縱向軸L之長度可保持恆定或限於某一範圍內。在此等例示性實施例中，發射按鈕32之內部驅動部分32a之內徑R直徑可能不會減小超出某一最小內徑。此係因為減小內徑超出最小內徑可能導致發射按鈕在裝置中位於過高處，從而增加組裝裝置組件之困難。在某些例示性實施例中，內徑不會減小超出之最小內徑可在約5.0 mm至約5.9 mm之範圍內。
在一個例示性實施例中，發射按鈕32之內部驅動部分32a之內徑R直徑經組態以小於約6.80 mm。在一個例示性實施例中，發射按鈕32之內部驅動部分32a之內徑R直徑經組態以小於約6.70 mm。在一個例示性實施例中，發射按鈕32之內部驅動部分32a之內徑R直徑經組態以小於約6.60 mm。在一個例示性實施例中，發射按鈕32之內部驅動部分32a之內徑R直徑經組態以小於約6.50 mm。在一個例示性實施例中，發射按鈕32之內部驅動部分32a之內徑R直徑經組態以為約6.50 mm。在一個例示性實施例中，發射按鈕32之內部驅動部分32a之內徑R直徑經組態以為約6.40 mm。在例示性實施例中，發射按鈕32之內部驅動部分32a之內徑R直徑經組態以為(但不限於)約6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0 mm等。
B.　發射按鈕之內部驅動部分之長度R 長度
在例示性自動注射裝置中，傳遞注射延遲趨於隨著發射按鈕32之內部驅動部分32a之長度R長度增大而縮短。在一個例示性實施例中，增大發射按鈕32之內部驅動部分32a之長度R長度以最小化或消除傳遞注射延遲。發射按鈕32之內部驅動部分32a之長度R長度增大與傳遞注射延遲之間的關係描述於此章節中，參考圖22。圖22說明內徑R直徑為約6.80 mm之發射按鈕32之內部驅動部分32a的四種例示性力分佈，亦即「C」、「B」、「Cnl」及「A」，其說明力(N)(y軸)相對於距離(mm)(x軸)。力分佈「C」對應於長度R長度為約6.83 mm之發射按鈕32之內部驅動部分32a。力分佈「B」對應於長度R長度為約6.73 mm之發射按鈕32之內部驅動部分32a。力分佈「Cnl」對應於長度R長度為約6.53 mm之發射按鈕32之內部驅動部分32a。力分佈「A」對應於長度R長度為約6.33 mm之發射按鈕32之內部驅動部分32a。具有較長長度之發射按鈕32之內部驅動部分32a與具有較短長度之發射按鈕32之內部驅動部分32a相比，較早與柱塞臂788a'、788b'之突出腳7891'接觸。由於發射按鈕32之內部驅動部分32a較早與柱塞臂788a'、788b'之突出腳7891'接觸，故力分佈較早開始，亦即在經較短距離按下發射按鈕之後開始。隨著發射按鈕32之內部驅動部分32a之長度R長度增大，力分佈向左偏移。因此，長度增大，則力分佈上之初始接觸點較早出現，亦即在x軸上之較短距離處出現。增大發射按鈕32之內部驅動部分32a之長度R長度由此減小達成柱塞充分收縮以使自動注射裝置成功發射所需之應變。
力分佈之x軸上之距離「d」不改變。總而言之，增大發射按鈕32之內部驅動部分32a之長度R長度縮短傳遞注射延遲，增加成功發射之機率，且減小達成柱塞充分收縮以使自動注射裝置成功發射所需之應變。例示性實施例可單獨或與一或多種其他因素組合增大發射按鈕32之內部驅動部分32a之長度R長度，以最小化或消除傳遞注射延遲，增加成功發射之機率，且減小達成柱塞充分收縮以使自動注射裝置成功發射所需之應變。在一個例示性實施例中，發射按鈕32之內部驅動部分32a之長度R長度經組態以大於約6.75 mm。在一個例示性實施例中，發射按鈕32之內部驅動部分32a之長度R長度經組態以處於約6.73 mm至約6.83 mm之範圍內。在例示性實施例中，發射按鈕32之內部驅動部分32a之長度R長度經組態以為(但不限於)約6.70、6.71、6.72、6.73、6.74、6.75、6.76、6.77、6.78、6.79、6.80、6.81、6.82、6.83、6.84、6.85、6.86、6.87、6.88、6.89、6.90 mm等。
C.　發射體之錐形表面之錐形表面角CSA
在例示性自動注射裝置中，傳遞注射延遲趨於隨著發射體12b之錐形表面212之錐形表面角(CSA)值增大而縮短。在一個例示性實施例中，增大CSA以最小化或消除傳遞注射延遲。柱塞臂788a'、788b'之突出腳7891'在具有較大CSA之發射體12b之錐形表面212上位於較高處。此允許在按下發射按鈕32時發射按鈕32之內部驅動部分32a使柱塞70較早收縮。增大發射體12b之錐形表面212之CSA由此縮短傳遞注射延遲。例示性實施例可單獨或與一或多種其他因素組合增大發射體12b之錐形表面212之CSA，以最小化或消除傳遞注射延遲，增加成功發射之機率，且減小達成柱塞充分收縮以使自動注射裝置成功發射所需之應變。在一個例示性實施例中，CSA經組態以處於約12度至約18度之範圍內。例示性CSA值包括(但不限於)約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20度等。
D.　發射體之錐形表面之高度
在例示性自動注射裝置中，傳遞注射延遲趨於隨著發射體12b之錐形表面212之高度增大而縮短。在一個例示性實施例中，增大發射體12b之錐形表面212之高度以最小化或消除傳遞注射延遲。由於發射體12b之錐形表面212與柱塞腳之嚙合引起錐形表面212變形，故錐形表面高度可能隨著時間而減小。在一個例示性實施例中，可減小發射體12b之錐形表面212之變形程度以最小化或消除傳遞注射延遲。
錐形表面212之高度減小及/或變形增大對應於發射體12b之錐形表面212之錐形表面角(CSA)減小。柱塞臂788a'、788b'之突出腳7891'在具有較小CSA之發射體12b之錐形表面212上位於較低處。此導致在按下發射按鈕32時發射按鈕32之內部驅動部分32a使柱塞70較晚收縮。減小發射體12b之錐形表面212之錐形表面高度及/或減小其變形由此延長傳遞注射延遲。例示性實施例可單獨或與一或多種其他因素組合減小發射體12b之錐形表面212之變形程度，以最小化或消除傳遞注射延遲，增加成功發射之機率，且減小達成柱塞充分收縮以使自動注射裝置成功發射所需之應變。錐形表面212之變形可能由於發射體12b之錐形表面212(在一個例示性實施例中，由如聚丙烯之軟材料形成)與柱塞腳(在一個例示性實施例中，由聚縮醛材料形成)之嚙合而引起。在一個例示性實施例中，發射體12b係由相對較高剛性之材料形成以減小錐形表面之變形程度。
例示性實施例可單獨或與一或多種其他因素組合增大發射體12b之錐形表面212之高度，以最小化或消除傳遞注射延遲，增加成功發射之機率，且減小達成柱塞充分收縮以使自動注射裝置成功發射所需之應變。例示性錐形表面高度可包括(但不限於)約0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70 mm等。在一個例示性實施例中，錐形表面高度為約0.50 mm。在一個例示性實施例中，錐形表面高度在約0.24 mm至約0.28 mm之範圍內。在一個例示性實施例中，最小錐形表面高度為約0.20 mm。在另一例示性實施例中，最小錐形表面高度為約0.3 mm。在另一例示性實施例中，最小錐形表面高度為約0.4 mm。在另一例示性實施例中，最小錐形表面高度為約0.5 mm。
E.　發射體之隧道入口內徑(T入口 直徑 )
在例示性自動注射裝置中，當發射體12b之隧道入口內徑(T入口直徑)小於某一最小直徑時，可觀測到傳遞注射延遲。在一個例示性實施例中，發射體12b之隧道入口內徑(T入口直徑)經組態以處於大於最小隧道入口內徑之範圍內以最小化或消除傳遞注射延遲。隧道入口內徑(T入口直徑)過窄，則柱塞70可能不會一直沿著發射體之隧道向下移動。較窄隧道可能導致當柱塞沿著隧道向下行進時柱塞腳逆著隧道壁產生較大拖曳。使隧道入口內徑(T入口直徑)減至低於某一最小內徑由此可能延長傳遞注射延遲。例示性實施例可單獨或與一或多種其他因素組合來維持發射體12b之隧道入口內徑(T入口直徑)大於最小內徑，以最小化或消除傳遞注射延遲，增加成功發射之機率，且減小達成柱塞充分收縮以使自動注射裝置成功發射所需之應變。
例示性入口內徑(T入口直徑)包括(但不限於)約6.00、6.10、6.20、6.30、6.40、6.50、6.60、6.70、6.80、6.90、7.00、7.10、7.20、7.30、7.40、7.50、7.60、7.70、7.80、7.90、8.00 mm等。在一個例示性實施例中，最小例示性入口內徑(T入口直徑)為約6.70 mm。在一個例示性實施例中，最小例示性入口內徑(T入口直徑)為約6.60 mm。在一個例示性實施例中，最小例示性入口內徑(T入口直徑)為約6.50 mm。在一個例示性實施例中，最小例示性入口內徑(T入口直徑)為約6.40 mm。
F.　中點固定(MPF)或頂點固定(TPF)柱塞設計
在例示性自動注射裝置中，頂點固定(TPF)柱塞設計與中點固定(MPF)柱塞設計相比，傳遞注射延遲可能較短。TPF柱塞設計允許柱塞臂788a'、788b'之突出腳7891'在發射體12b之錐形表面212上位於較高處。此允許在按下發射按鈕32時發射按鈕32之內部驅動部分32a使柱塞70較早收縮。由此，TPF柱塞設計與MPF柱塞設計相比，可縮短傳遞注射延遲。與MPF柱塞設計相比，TPF柱塞設計之力分佈上之距離「d」增大，從而觀測到此作用。
在一個例示性實施例中，柱塞腳可根據TPF柱塞設計，單獨或與一或多種其他因素組合進行組態，以最小化或消除傳遞注射延遲，增加成功發射之機率，且減小達成柱塞充分收縮以使自動注射裝置成功發射所需之應變。在另一例示性實施例中，柱塞腳可根據MPF柱塞設計進行組態以適宜組裝發射機構。
V.　範例
參考以下實驗性實例，下文更詳細地描述製造及使用至少例示性發射按鈕及例示性自動注射裝置之例示性系統、裝置及方法。
A.　測式例示性快速原型技術(RPT)發射按鈕及例示性商業
柱塞
藉由組裝例示性快速原型技術(RPT)發射按鈕與例示性商業柱塞及其他組件來製造例示性自動注射裝置。例示性RPT發射按鈕係由一或多種熱固性材料形成。例示性柱塞各具有約38度之初始接觸表面(ICS)角。測試經組裝之自動注射裝置以定量測定不同組件特徵對裝置之傳遞注射延遲(若發生)的影響。
(i)發射按鈕環內徑與傳遞注射延遲之間的關係測試發射按鈕材料與發射按鈕環內徑之組合對傳遞延遲時間的影響。所測試之不同組合包括：WaterShedTM 11120樹脂與約6.60 mm之發射按鈕環內徑、WaterShedTM 11120樹脂與約6.80 mm之發射按鈕環內徑(用作對照)、WaterShedTM 11120樹脂與約7.00 mm之發射按鈕環內徑、ProtoThermTM 12120樹脂與約6.60 mm之發射按鈕環內徑、ProtoThermTM 12120樹脂與約6.80 mm之發射按鈕環內徑(用作對照)、及ProtoThermTM 12120樹脂與約7.00 mm之發射按鈕環內徑。
在第一組測試中，由測試器按下裝置之發射按鈕達到約2.4 mm之茲維克應變(Zwick strain)。該應變不足以完全按下發射按鈕，且因此，壓下發射按鈕時之應變經測定促成裝置之傳遞注射延遲。圖23說明對於WaterShedTM 11120樹脂與約6.6 mm之發射按鈕環內徑，展示傳遞延遲(y軸)相對於不同傳遞延遲時間(x軸)之裝置百分比的直方圖。該直方圖展示無一裝置顯示傳遞注射延遲。圖24說明對於WaterShedTM 11120樹脂與約6.8 mm之發射按鈕環內徑，展示傳遞延遲(y軸)相對於不同傳遞延遲時間(x軸)之裝置百分比的直方圖。該直方圖展示約20%之裝置顯示傳遞注射無延遲，且約80%之裝置顯示約1秒至約60秒範圍內之傳遞注射延遲。
圖25說明對於WaterShedTM 11120樹脂，展示傳遞延遲(z軸)相對於不同傳遞延遲時間及相對於不同發射按鈕環內徑之裝置百分比的直方圖。該直方圖展示，顯示傳遞注射無延遲之裝置百分比對於約6.6 mm之發射按鈕環內徑最高(100%)，對於約6.8 mm之發射按鈕環內徑處於中等(20%)，且對於約7.0 mm之發射按鈕環內徑最低(0%)。圖26說明對於ProtoThermTM 12120樹脂，展示傳遞延遲(z軸)相對於不同傳遞延遲時間及相對於不同發射按鈕環內徑之裝置百分比的直方圖。該直方圖展示，顯示傳遞注射無延遲之裝置百分比對於約6.6 mm之發射按鈕環內徑最高(100%)，對於約6.8 mm之發射按鈕環內徑處於中等(60%)，且對於約7.0 mm之發射按鈕環內徑最低(0%)。
圖27說明對於ProtoThermTM 12120樹脂，展示不同傳遞延遲時間(y軸)相對於不同發射按鈕環內徑(x軸)之裝置百分比的直方圖。該直方圖展示，顯示傳遞注射無延遲之裝置百分比對於約6.6 mm之發射按鈕環內徑最高(100%)，對於約6.8 mm之發射按鈕環內徑處於中等(60%)，且對於約7.0 mm之發射按鈕環內徑最低(0%)。該直方圖亦展示，具有6.8 mm發射按鈕環內徑之裝置中約20%顯示約1秒至約60秒範圍內之傳遞延遲時間，且約20%顯示約1分鐘至約60分鐘之傳遞延遲時間。該直方圖另外展示，具有7.0 mm發射按鈕環內徑之裝置中50%顯示約1分鐘至約60分鐘之傳遞延遲時間，且約40%顯示大於約60小時之傳遞延遲時間。
圖28說明對於ProtoThermTM 12120樹脂及WaterShedTM 11120樹脂，展示不同傳遞延遲時間(y軸)相對於不同發射按鈕環內徑(x軸)之裝置百分比的直方圖。該直方圖展示，顯示傳遞注射無延遲之裝置百分比對於約6.6 mm之發射按鈕環內徑(對於兩種樹脂)最高(100%)，對於約6.8 mm之發射按鈕環內徑處於中等(對於ProtoThermTM 12120樹脂為60%，且對於WaterShedTM 11120樹脂為20%)，且對於約7.0 mm之發射按鈕環內徑(對於兩種樹脂)最低(0%)。在第二組測試中，由測試器按下裝置之發射按鈕達到約2.6 mm之茲維克應變。此應變足以完全按下發射按鈕，且因此，壓下發射按鈕時之應變經測定不會促成裝置之傳遞注射延遲。
圖29說明對於WaterShedTM 11120樹脂，展示傳遞延遲(z軸)相對於不同傳遞延遲時間及相對於不同發射按鈕環內徑之裝置百分比的直方圖。該直方圖展示，顯示傳遞注射無延遲之裝置百分比對於約6.6 mm及約6.8 mm之發射按鈕環內徑極高(100%)，且對於約7.0 mm之發射按鈕環內徑較低(80%)。圖30說明對於ProtoThermTM 12120樹脂，展示傳遞延遲(z軸)相對於不同傳遞延遲時間及相對於不同發射按鈕環內徑之裝置百分比的直方圖。該直方圖展示，顯示傳遞注射無延遲之裝置百分比對於約6.6 mm及約6.8 mm之發射按鈕環內徑極高(100%)，且對於約7.0 mm之發射按鈕環內徑較低(70%)。
圖31說明對於ProtoThermTM 12120樹脂及WaterShedTM 11120樹脂，展示不同傳遞延遲時間(y軸)相對於不同發射按鈕環內徑(x軸)之裝置百分比的直方圖。所用應變為約2.4 mm及約2.6 mm。該直方圖展示，顯示傳遞注射無延遲之裝置百分比對於約6.6 mm及約6.8 mm之發射按鈕環內徑(在2.6 mm之應變下)極高(100%)，且對於約7.0 mm之發射按鈕環內徑(在2.6 mm之應變下)較低(對於ProtoThermTM 12120樹脂為70%且對於WaterShedTM 11120樹脂為80%)。在圖31所示之實驗結果中，在約2.6 mm之充足應變下，由WaterShedTM 11120樹脂形成之某些例示性發射按鈕與由ProtoThermTM樹脂形成之某些例示性發射按鈕相比，使得對於7.0 mm發射按鈕環內徑之傳遞注射延遲縮短(在2.6 mm之應變下)。WaterShedTM 11120樹脂之撓曲模數在約2,865 MPa至約2,880 MPa之範圍內，且ProtoThermTM樹脂之撓曲模數為約3,520 MPa。在一些例示性實施例中，形成發射按鈕之材料的撓曲模數降低會減小發射期間發射按鈕環之變形，且進而縮短或消除傳遞注射延遲。在一些例示性實施例中，施加至發射按鈕之不足應變促成傳遞注射延遲。在一些例示性實施例中，顯示傳遞注射延遲之某些例示性測試裝置之百分比隨著發射按鈕上之應變減小而增加。另外，對於顯示傳遞注射延遲之某些例示性測試裝置，傳遞延遲時間隨著發射按鈕上之應變減小而延長。在一些例示性實施例中，約2.6 mm之應變足以壓下發射按鈕且不會促成傳遞注射延遲。因此，在此等例示性實施例中，在約2.6 mm之應變下測試之傳遞注射延遲不會反映由壓下發射按鈕之患者所引入之因素。
基於實驗結果，顯示傳遞注射延遲之某些例示性測試裝置之百分比對於兩種發射按鈕材料(WaterShedTM 11120樹脂及ProtoThermTM 12120樹脂)均隨著發射按鈕環內徑增大而增加。在一些例示性實施例中，約6.6 mm之發射按鈕環內徑使得所有測試裝置中傳遞注射無延遲，約6.8 mm之發射按鈕環內徑使得一定百分比之測試裝置中傳遞注射延遲，且約7.0 mm之發射按鈕環內徑使得所有測試裝置中傳遞注射延遲。另外，對於顯示傳遞注射延遲之某些例示性裝置，傳遞延遲時間對於兩種發射按鈕材料(WaterShedTM 11120樹脂及ProtoThermTM 12120樹脂)均隨著發射按鈕環內徑增大而延長。(ii)　發射按鈕環長度與傳遞注射延遲之間的關係測試發射按鈕材料及發射按鈕環長度之組合與傳遞延遲時間之間的關係。所測試之不同組合包括：WaterShedTM11120樹脂與約6.33 mm之發射按鈕環長度、WaterShedTM 11120樹脂與約6.53 mm之發射按鈕環長度(用作對照)、WaterShedTM 11120樹脂與約6.73 mm之發射按鈕環長度、ProtoThermTM 12120樹脂與約6.33 mm之發射按鈕環長度、ProtoThermTM 12120樹脂與約6.53 mm之發射按鈕環長度(用作對照)、及ProtoThermTM 12120樹脂與約6.73 mm之發射按鈕環長度。表1概述所測試之例示性組件之規格。在第一組測試中，由測試器按下裝置之發射按鈕達到約2.4 mm之茲維克應變。此應變不足以完全按下發射按鈕，且因此，壓下發射按鈕時之應變經測定促成裝置之傳遞注射延遲。
圖32說明對於形成發射按鈕之ProtoThermTM 12120樹脂及WaterShedTM 11120樹脂，展示不同傳遞延遲時間(y軸)相對於不同發射按鈕環長度(x軸)之裝置百分比的直方圖。該直方圖展示，顯示傳遞注射無延遲之裝置百分比對於約6.73 mm之發射按鈕環長度(對於兩種樹脂)最高(100%)，對於WaterShedTM 11120樹脂與約6.53 mm之發射按鈕環長度處於中等(20%)，且對於約6.33 mm之發射按鈕環長度(對於兩種樹脂)及對於ProtoThermTM 12120樹脂與約6.53mm之發射按鈕環長度最低(0%)。在第二組測試中，由測試器按下裝置之發射按鈕達到約2.6 mm之茲維克應變。此應變足以完全按下發射按鈕，且因此，壓下發射按鈕時之應變經測定不會促成裝置之傳遞注射延遲。圖33說明對於WaterShedTM 11120樹脂，展示傳遞延遲(z軸)相對於不同傳遞延遲時間及相對於不同發射按鈕環長度之裝置百分比的直方圖。該直方圖展示，顯示傳遞注射無延遲之裝置百分比對於約6.53 mm及約6.73 mm之發射按鈕環長度極高(100%)，且對於約6.33 mm之發射按鈕環長度較低(70%)。
圖34說明對於ProtoThermTM 12120樹脂，展示傳遞延遲(z軸)相對於不同傳遞延遲時間及相對於不同發射按鈕環長度之裝置百分比的直方圖。該直方圖展示，顯示傳遞注射無延遲之裝置百分比對於約6.53 mm及約6.73 mm之發射按鈕環長度極高(100%)，且對於約6.33 mm之發射按鈕環長度較低(10%)。圖35說明對於形成發射按鈕之ProtoThermTM 12120樹脂及WaterShedTM 11120樹脂，展示不同傳遞延遲時間(y軸)相對於不同發射按鈕環長度(x軸)之裝置百分比的直方圖。所用應變為約2.4 mm及約2.6 mm。對於2.6 mm應變之直方圖展示，顯示傳遞注射無延遲之裝置百分比對於約6.53 mm及約6.73 mm之發射按鈕環長度(對於兩種樹脂)極高(100%)，且對於約6.33 mm之發射按鈕環長度較低(對於ProtoThermTM 12120樹脂發射按鈕為10%且對於WaterShedTM 11120樹脂發射按鈕為70%)。在圖35所示之實驗結果中，在約2.6 mm之充足應變下，由WaterShedTM 11120樹脂形成之某些例示性發射按鈕與由ProtoThermTM樹脂形成之某些例示性發射按鈕相比，使得對於6.33 mm發射按鈕環長度之傳遞延遲縮短。WaterShedTM 11120樹脂之撓曲模數在約2,865 MPa至約2,880 MPa之範圍內，且ProtoThermTM樹脂之撓曲模數為約3,520 MPa。在一些例示性實施例中，形成發射按鈕之材料的撓曲模數降低會減小發射期間發射按鈕環之變形，且進而縮短或消除傳遞注射延遲。
基於圖32與圖35之間的比較，發射按鈕上之不足應變促成某些例示性測試裝置中傳遞注射延遲。顯示傳遞注射延遲之某些例示性測試裝置之百分比隨著發射按鈕上之應變減小而增加。另外，對於顯示傳遞注射延遲之某些例示性測試裝置，傳遞延遲時間隨著發射按鈕上之應變減小而延長。在一些例示性實施例中，約2.6 mm之應變足以壓下發射按鈕且不會促成傳遞注射延遲。因此，在一些例示性實施例中，在約2.6 mm之應變下測試之傳遞延遲不會反映由壓下發射按鈕之患者所引入之因素。基於實驗結果，顯示傳遞注射延遲之某些例示性測試裝置之百分比對於兩種發射按鈕材料(WaterShedTM 11120樹脂及ProtoThermTM 12120樹脂)均隨著發射按鈕環長度減小而增加。更特定言之，對於一些例示性測試實施例，約6.73 mm之發射按鈕環長度使得所有測試裝置中傳遞注射無延遲，約6.53 mm之發射按鈕環長度使得一定百分比之測試裝置中傳遞注射延遲，且約6.33 mm之發射按鈕環長度使得所有測試裝置中傳遞注射延遲。另外，對於顯示傳遞注射延遲之某些例示性測試裝置，傳遞延遲時間對於兩種發射按鈕材料(WaterShedTM 11120樹脂及ProtoThermTM 12120樹脂)均隨著發射按鈕環長度減小而延長。(iii)　發射按鈕環內徑及發射按鈕環長度之組合與傳遞注射延遲之間的關係測試發射按鈕環內徑及發射按鈕環長度之組合與傳遞延遲時間之間的關係。
由測試器按下裝置之發射按鈕達到約2.4 mm之茲維克應變。在某些例示性測試裝置中此應變不足以完全按下發射按鈕，且因此，壓下發射按鈕時之應變經測定促成裝置之傳遞注射延遲。圖36說明傳遞延遲時間(秒)(z軸)相對於不同發射按鈕環內徑(mm)(x軸)及發射按鈕環長度(mm)(y軸)之3D散點圖。圖37說明自x-z平面沿著y軸檢視之圖36之2D區，其展示傳遞延遲時間隨著發射按鈕環長度增大而縮短。在約6.75 mm及大於約6.75 mm之環長度下，傳遞注射延遲得到消除。
圖38說明自y-z平面沿著x軸檢視之圖36之2D區，其展示傳遞延遲時間隨著發射按鈕環內徑減小而縮短。在約6.60 mm及小於約6.60 mm之發射按鈕環內徑下，傳遞注射延遲得到消除。
(iv)結果概述RPT發射按鈕與ICS角為約38度之商業柱塞之組合的結果指示，對於充足應變，在處於或小於約6.60 mm之發射按鈕環內徑及處於或大於約6.75 mm之發射按鈕環長度下，傳遞注射延遲得到消除。
B.　測試例示性快速原型技術(RPT)發射按鈕及例示性單穴模(Single Impression Mold，SIM)柱塞
藉由組裝例示性快速原型技術(RPT)發射按鈕與例示性單穴模(SIM)柱塞來製造例示性自動注射裝置。例示性RPT發射按鈕係由一或多種熱固性材料形成，且例示性SIM柱塞係由一或多種熱塑性材料形成。例示性柱塞各具有約48度之初始接觸表面(ICS)角。測試經組裝之自動注射裝置以定量測定不同組件特徵對裝置之傳遞注射延遲(若發生)的影響。由測試器按下裝置之發射按鈕達到約3.2 mm至約3.4 mm範圍內之茲維克應變。在某些例示性測試裝置中此應變足以完全按下發射按鈕，且因此，壓下發射按鈕時之應變經測定不會促成裝置之傳遞注射延遲。發射按鈕環長度在約6.30 mm至約7.40 mm之間變化。發射按鈕環內徑在約6.40 mm至約7.10 mm之間變化。(i)測試中點固定(MPF)柱塞圖39說明在約3.2 mm至約3.4 mm之應變下，傳遞延遲時間(秒)(y軸)相對於發射按鈕環內徑(mm)(x軸)之散點圖。傳遞延遲時間為約0秒，亦即，所測試之發射按鈕中除一個以外皆傳遞注射無延遲。內徑為約6.86 mm之發射按鈕之一的傳遞延遲時間為約1秒。
圖40說明在約3.2 mm至約3.4 mm之應變下，傳遞延遲時間(秒)(y軸)相對於發射按鈕環內徑(mm)(x軸)之散點圖。傳遞延遲時間為約0秒，亦即，所測試之發射按鈕中大多數傳遞注射無延遲。在發射按鈕內徑為約7.1 mm之所有發射按鈕中，約三個發射按鈕展現傳遞注射延遲。基於實驗結果，在一些例示性實施例中，於約3.2 mm至約3.4 mm之應變下可維持發射按鈕內環直徑小於約6.8 mm以使例示性自動注射裝置免於發生傳遞注射延遲。圖41說明在約3.2 mm至約3.4 mm之應變下，傳遞延遲時間(秒)(y軸)相對於發射按鈕環長度(mm)(x軸)之散點圖。傳遞延遲時間為約0秒，亦即，所測試之發射按鈕中除一個以外皆傳遞注射無延遲。內徑為約6.58 mm之發射按鈕之一的傳遞延遲時間為約1秒。圖42說明在約3.2 mm至約3.4 mm之應變下，傳遞延遲時間(秒)(y軸)相對於發射按鈕環長度(mm)(x軸)之散點圖。傳遞延遲時間為約0秒，亦即，所測試之發射按鈕中大多數傳遞注射無延遲。在發射按鈕長度小於約6.55 mm之所有發射按鈕中，約三個發射按鈕展現傳遞注射延遲。基於實驗結果，在一些例示性實施例中，於約3.2 mm至約3.4 mm之應變下維持發射按鈕長度大於約6.60 mm以使例示性自動注射裝置免於發生傳遞注射延遲。
(ii)　測試頂點固定(TPF)柱塞藉由測試TPF柱塞獲得類似結果。
(iii)　結果概述RPT發射按鈕與ICS角為約48度之SIM柱塞(MPF或TPF)之組合的結果指示，對於約3.2 mm至約3.4 mm範圍內之應變，在小於約6.80 mm之發射按鈕環內徑及大於約6.60 mm之發射按鈕環長度下，傳遞注射延遲得到消除。C.　快速原型技術(RPT)發射按鈕之實驗結果概述就例示性快速原型技術(RPT)發射按鈕而言，對於商業柱塞與單穴模(SIM)柱塞，在小於約6.60 mm之發射按鈕環內徑及大於約6.75 mm之發射按鈕環長度下，傳遞注射延遲得到消除。例示性實施例可對例示性發射按鈕環內徑進行組態以使之小於約6.60 mm且對發射按鈕環長度進行組態以使之大於約6.75 mm，以縮短或消除經組裝之自動注射裝置之傳遞注射延遲。
圖43說明以發射按鈕環長度(mm)(y軸)相對於發射按鈕環內徑(mm)(x軸)之散點圖。圖43中之A區指示，在較小環長度(小於約6.50 mm)及較大環內徑(大於約6.80 mm)下，存在一定的傳遞注射延遲風險。例示性實施例可避免選擇A區中環長度與內徑之組合以縮短經組裝之自動注射裝置之傳遞注射延遲。圖43中之B區指示，在較大環長度(大於約6.75 mm)及較小環內徑(小於約6.60 mm)下，存在極小的傳遞注射延遲風險。例示性實施例可選擇B區中環長度與內徑之組合以縮短或消除經組裝之自動注射裝置之傳遞注射延遲。
D.　測試例示性單穴模(SIM)發射按鈕及例示性初始接觸表面(ICS)角為約38度之例示性商業柱塞
藉由組裝例示性單穴模(SIM)發射按鈕與商業柱塞來製造例示性自動注射裝置。例示性發射按鈕係由一或多種熱塑性材料(例如聚丙烯)形成。例示性柱塞各具有約38度之初始接觸表面(ICS)角。測試經組裝之自動注射裝置以定量測定不同組件特徵對裝置之傳遞注射延遲(若發生)的影響。
圖44說明具有不同發射按鈕環長度(mm)(y軸)及發射按鈕環內徑(mm)(x軸)之測試裝置之散點圖。將施加至發射按鈕之應變設定為約1.45 mm、1.55 mm及約1.65 mm以測定改變應變對顯示傳遞注射延遲之裝置百分比的影響。
圖45說明在約1.45 mm之實際應變下，對於不同發射按鈕環內徑(mm)(x軸)及發射按鈕環長度(mm)(y軸)，展示傳遞延遲(z軸)之裝置百分比的直方圖。約1.45 mm之實際應變模擬並未或無法推送發射按鈕至足夠深度以啟動裝置發射之患者。顯示傳遞注射延遲之裝置百分比在約0%至約70%之範圍內，視發射按鈕環長度及內徑而定。圖46說明在約1.55 mm之實際應變下，對於不同發射按鈕環內徑(mm)(x軸)及發射按鈕環長度(mm)(y軸)，展示傳遞延遲(z軸)之裝置百分比的直方圖。約1.55 mm之實際應變模擬向下推送發射按鈕達到與約1.45 mm之實際應變狀況相比較大之程度的患者。顯示傳遞注射延遲之裝置百分比降低且在約0%至約10%之範圍內，視發射按鈕環長度及內徑而定。
圖47說明在約1.65 mm之實際應變下，對於不同發射按鈕環內徑(mm)(x軸)及發射按鈕環長度(mm)(y軸)，展示傳遞延遲(z軸)之裝置百分比的直方圖。約1.65 mm之實際應變模擬向下推送發射按鈕達到與約1.55 mm之實際應變狀況相比較大之程度的患者。顯示傳遞注射延遲之裝置百分比降低且對於所有發射按鈕環長度及內徑皆為0%。
基於實驗結果，在一些例示性實施例中，在約1.65 mm之實際應變下，小於約6.95 mm之發射按鈕環內徑及大於約6.33 mm之發射按鈕環長度使得自動注射裝置免於發生傳遞注射延遲。在一些例示性實施例中，在約1.55 mm之實際應變下，小於約6.80 mm之發射按鈕環內徑及大於約6.53 mm之發射按鈕環長度使得自動注射裝置免於發生傳遞注射延遲。在一些例示性實施例中，在約1.45 mm之實際應變下，小於約6.65 mm之發射按鈕環內徑及大於約6.53 mm之發射按鈕環長度使得自動注射裝置免於發生傳遞注射延遲。基於所施加之實際應變，例示性實施例可基於實驗結果對發射按鈕環長度及內徑進行組態以縮短或消除傳遞注射延遲。
圖48說明對於不同發射按鈕環內徑(mm)(x軸)及發射按鈕環長度(mm)(y軸)，發射按鈕之臨限應變(mm)(z軸)的直方圖。術語「臨限應變」係指在自動注射裝置發射期間壓下發射按鈕時所施加之最小實際應變，此時觀測到傳遞注射無延遲。基於實驗結果，在一些例示性實施例中，消除傳遞注射延遲所需之發射按鈕環長度及內徑受患者所施加之實際應變影響。高應變組中之患者(亦即，可經足夠距離向下推送發射按鈕之患者)能夠在較大環內徑及較短環長度下消除傳遞注射延遲。然而，對於較低應變組中之患者(亦即，無法或並未經足夠距離向下推送發射按鈕之患者)需要較小環內徑及較長環長度來消除傳遞注射延遲。在例示性發射按鈕中，發射按鈕環長度可設定於約6.73 mm與約6.83 mm之間且發射按鈕環內徑可設定於約6.50 mm與約6.65 mm之間以消除傳遞注射延遲。如圖48所說明，所選內徑及長度之例示性範圍將臨限應變設定為約1.40 mm。一般技術者至少自圖48應瞭解，可選擇發射按鈕環內徑及長度之其他例示性範圍，其可改變相關臨限應變。一般技術者應瞭解，可藉由對發射按鈕環內徑及長度進行組態而對臨限應變進行組態。
E.　發射體之錐形表面角(CSA)與傳遞注射延遲之間的關係
(i)　測試商業發射體藉由組裝例示性商業發射體及發射按鈕與例示性柱塞來製造例示性自動注射裝置。測試經組裝之自動注射裝置以定量測定商業發射體之錐形表面角(CSA)對裝置之傳遞注射延遲(若發生)的影響。改變例示性發射體之CSA值，且量測所引起之傳遞注射延遲。
圖49說明沿著縱向軸獲取之發射體之剖視圖，其中展示約6度、約12度及約18度之錐形表面212之例示性CSA值。三種例示性柱塞組態與例示性發射體聯合使用：初始接觸表面(ICS)角為約38度之商業柱塞、ICS角為約48度之中點固定(MPF)單穴模(SIM)柱塞、及ICS角為約48度之頂點固定(TPF)SIM柱塞。圖50A-50C說明例示性柱塞之突出腳設計的透視圖。圖50A說明ICS角為約38度之商業柱塞5002之突出腳5004設計的透視圖。圖50B說明ICS角為約48度之MPF SIM柱塞5006之突出腳5008設計的透視圖。圖50C說明ICS角為約48度之TPF SIM柱塞5010之突出腳5012設計的透視圖。
總而言之，使用三種例示性柱塞類型(亦即商業、MPF及TPF)測試發射體之四個不同例示性CSA值(亦即0、6、12及18度)。針對所研究之各CSA值測試15種自動注射裝置。在組裝各發射按鈕與相關發射體之前量測發射按鈕環內徑及發射按鈕環長度。在實驗期間，使自動注射裝置中配對之各發射體-發射按鈕發射三次，各柱塞類型各一次。在施加高應變之茲維克-羅爾力測試器(Zwick-Roell Force Tester)中使裝置發射以消除應變對傳遞注射延遲之影響。在高應變下，發射按鈕施加力於發射體上直至發射接近結束。
表4展示經歷傳遞注射延遲之裝置的數目。圖51說明對於不同CSA值及不同柱塞類型(x軸)，經歷傳遞延遲(y軸)之裝置之數目及百分比的直方圖。
商業發射體之實驗結果顯示，在一些例示性實施例中，對於任何柱塞類型，在約12度及約18度之CSA值下觀測到傳遞注射無延遲。在一些例示性實施例中，在0度之CSA值下，傳遞延遲時間對於MPF柱塞最長，對於商業柱塞處於中等，且對於TPF柱塞最短。在一些例示性實施例中，較高CSA值使傳遞注射延遲得以消除，此係因為柱塞在CSA值較高之發射體之錐形表面上位於較高處。在柱塞於發射體之錐形表面上位於較高處之情況下，當向下推送發射按鈕時，發射按鈕環使柱塞較早收縮。例示性實施例可單獨或與對柱塞類型進行組態一起組合來增大發射體之CSA值，以縮短或消除傳遞注射延遲。(ii)　測試快速原型測試(RPT)發射體藉由組裝例示性快速原型測試(RPT)發射體及發射按鈕與例示性柱塞來製造例示性自動注射裝置。測試經組裝之自動注射裝置以定量測定RPT發射體之錐形表面角(CSA)對裝置之傳遞注射延遲(若發生)的影響。改變例示性發射體之CSA值，且量測所引起之傳遞注射延遲。
三種例示性柱塞組態與例示性發射體聯合使用：初始接觸表面(ICS)角為約38度之商業柱塞、ICS角為約48度之中點固定(MPF)單穴模(SIM)柱塞、及ICS角為約48度之頂點固定(TPF)SIM柱塞。圖50A-50C說明例示性柱塞之突出腳設計的透視圖。圖50A說明ICS角為約38度之商業柱塞之突出腳設計的透視圖。圖50B說明ICS角為約48度之MPF SIM柱塞之突出腳設計的透視圖。圖50C說明ICS角為約48度之TPF SIM柱塞之突出腳設計的透視圖。
總而言之，使用三種例示性柱塞類型(亦即商業、MPF及TPF)測試發射體之五個不同例示性CSA值(亦即0、8、18、28及38度)。在組裝各發射按鈕與相關發射體之前量測發射按鈕環內徑及發射按鈕環長度。在實驗期間，使自動注射裝置中配對之各發射體-發射按鈕發射三次，各柱塞類型各一次。在施加高應變之茲維克-羅爾力測試器中使裝置發射以消除應變對傳遞注射延遲之影響。在高應變下，發射按鈕施加力於發射體上直至發射接近結束。
RPT發射體之實驗結果顯示，在任何CSA值下，即使在0度下亦觀測到傳遞注射無延遲。較高CSA值使傳遞注射延遲得以消除，此係因為柱塞在CSA值較高之發射體之錐形表面上位於較高處。在柱塞於發射體之錐形表面上位於較高處之情況下，當向下推送發射按鈕時，發射按鈕環使柱塞較早收縮。
例示性實施例可單獨或與對柱塞類型進行組態一起組合來增大發射體之CSA值，以縮短或消除傳遞注射延遲。例示性RPT發射體顯示傳遞注射延遲相比商業發射體(在部分(i)中測試)較短。RPT發射體係由高剛性材料形成，而商業發射體(在部分(i)中測試)係由剛性相對較低之材料(諸如聚丙烯(PP))形成。歸因於高剛性材料組成，RPT發射體之錐形表面不會如剛性較低之商業發射體一般容易變形。柱塞與RPT發射體材料之間的較小摩擦亦使柱塞自RPT發射體之錐形表面較平滑地滑落。此等因素使得RPT發射體與商業發射體相比傳遞注射延遲較短。例示性實施例可單獨或與對CSA值及/或柱塞類型進行組態一起組合來對發射體材料(例如使用剛性較高之材料)及組態(例如使用RPT發射體而非商業發射體)進行組態，以縮短或消除傳遞注射延遲。
F.　發射體之錐形表面高度與傳遞注射延遲之間的關係
藉由組裝例示性商業發射體及發射按鈕與例示性柱塞來製造例示性自動注射裝置。測試經組裝之自動注射裝置以定量測定發射體錐形表面高度對裝置之傳遞注射延遲(若發生)的影響。在部分(i)及(ii)所述之實驗中，發射體之不同錐形表面角(CSA)值對應於不同錐形表面高度。
錐形表面高度減小對應於CSA值減小。此錐形表面高度減小代表發射體之錐形表面變形增大。錐形表面之變形可能由於發射體之錐形表面(在一個例示性實施例中，由如聚丙烯之軟材料形成)與柱塞腳(在一個例示性實施例中，由聚縮醛材料形成)嚙合而引起。在經組裝之自動注射裝置壽命中之三個階段注意到不同程度之變形：組裝後、兩年存放期結束時、及裝置發射之後。變形經測定隨著時間延長而增大。錐形表面之變形亦可能受儲存自動注射裝置時之溫度影響。
取約0.491 mm之錐形表面高度(相應CSA值為約18度)作為對照。在兩年存放期結束時，在約25℃之溫度下錐形表面高度變為約0.281 mm(=0.491-0.2098)。此變形高度對應於約6與約12之間的CSA角範圍。在兩年存放期結束時，在約5℃之溫度下錐形表面高度變為約0.240 mm(=0.491-0.2507)。此變形高度亦對應於約6與約12之間的CSA角範圍。
發射後，在約25℃及約5℃之溫度下錐形表面高度變為約0.174 mm。此變形高度亦對應於約6度與約12度之間的CSA角範圍。
因此，在一些例示性實施例中，在兩年存放期結束時及在發射後錐形表面之變形高度對應於約6度與約12度之間的CSA角範圍。此表明，在一些例示性實施例中，錐形表面之變形程度可能影響傳遞注射延遲。更特定言之，在一些例示性實施例中，錐形表面之較大變形可能導致錐形表面高度較小，其對應於較低CSA值。此表明，在一些例示性實施例中，錐形表面之變形增大可能導致傳遞注射延遲之機會增加及/或傳遞延遲時間延長。例示性實施例可藉由單獨或與一或多種其他因素組合使發射體之錐形表面變形最小來縮短或消除傳遞注射延遲。更特定言之，例示性實施例可藉由自抗變形材料形成發射體而使變形最小。
G.　發射體隧道入口內徑與傳遞注射延遲之間的關係
藉由組裝例示性快速原型技術(RPT)發射體及發射按鈕與例示性柱塞來製造例示性自動注射裝置。測試經組裝之自動注射裝置以定量測定發射體隧道入口內徑對裝置之傳遞注射延遲(若發生)的影響。圖52說明沿著縱向軸L獲取之發射體12b之例示性隧道1904的剖視圖，其展示發射體12b之隧道1904及隧道入口1908。針對75個自動注射裝置改變例示性發射體12b之隧道入口1908之內徑，且量測所引起之傳遞注射延遲。
然而，實際隧道入口內徑相比設計規格有一定程度的變化。
圖53說明設計隧道入口內徑及實際隧道入口內徑(mm)(y軸)相對於不同發射體材料(x軸)之直方圖。圖54說明裝置數目(y軸)相對於RPT發射體之不同實際(測得)隧道入口內徑(mm)(x軸)之直方圖。圖55說明用以測定發射體隧道入口內徑對傳遞注射延遲之影響的所測試裝置之不同例示性發射按鈕環長度(mm)(y軸)相對於不同例示性發射按鈕環內徑(mm)(x軸)之散點圖。發射按鈕環之尺寸處於容許限度內且經組態以使其不會促成傳遞注射延遲，從而允許獨立地測試發射體隧道入口內徑之影響。圖56說明發射體隧道入口內徑(mm)(以圖例表示)相對於發射按鈕環長度(mm)(y軸)及發射按鈕環內徑(mm)(x軸)之等高線圖。
在第一組測試中，手動測試具有不同隧道入口內徑之全部75個自動注射裝置。在所有裝置中，僅30號試件經歷傳遞注射延遲。如圖56所說明，30號試件具有約6.63 mm之最小隧道入口內徑之一。此尺寸小於設計尺寸，且不處於約6.90 mm至約7.05 mm之容許限度內。在第二組測試中，在約2.4 mm之應變下使用茲維克-羅爾力測試器測試具有不同隧道入口內徑之全部75個自動注射裝置。所有裝置皆正常發射且觀測到傳遞注射無延遲。總而言之，實驗結果顯示，在一些例示性實施例中，發射體隧道入口內徑不會顯著影響傳遞注射延遲，尤其大於約6.70 mm之入口內徑。例示性實施例可對發射體隧道入口內徑進行組態以使之大於約6.70 mm以縮短或消除可能另外由隧道入口內徑引起之傳遞注射延遲。
H.　發射體之隧道入口內徑及隧道直徑與傳遞注射延遲之間的關係
藉由組裝例示性快速原型技術(RPT)發射體及發射按鈕與例示性柱塞來製造例示性自動注射裝置。測試經組裝之自動注射裝置以定量測定發射體之隧道入口內徑及隧道內徑對裝置之傳遞注射延遲(若發生)的影響。圖57說明沿著縱向軸獲取之發射體12b之隧道1904的剖視圖，其展示發射體12b之隧道1904及隧道入口1908。如圖57所說明，整個隧道幾何特徵(入口部分及內側部分)圍繞縱向軸均勻偏移，增量對應於表9所示。針對75個自動注射裝置改變例示性發射體之隧道入口之內徑，且量測所引起之傳遞注射延遲。在高應變下由茲維克-羅爾力測試器測試40個自動注射裝置以確保所觀測之任何傳遞注射延遲並非因不足應變之故。自力測試器移除在高應變下不發射之任何裝置且手動測試。
然而，實際隧道入口內徑相比設計規格有一定程度的變化。
圖58說明設計隧道入口內徑及實際隧道入口內徑(mm)(y軸)相對於不同發射體材料(x軸)之直方圖。圖59說明裝置數目(y軸)相對於RPT發射體之不同實際(測得)隧道入口內徑(mm)(x軸)之直方圖。圖60說明用以測定發射體隧道入口內徑對傳遞注射延遲之影響的所測試裝置之不同例示性發射按鈕環長度(mm)(y軸)相對於不同例示性發射按鈕環內徑(mm)(x軸)之散點圖。發射按鈕環之尺寸處於容許限度內且經組態以使其不會促成傳遞注射延遲，從而允許獨立地測試發射體隧道入口內徑之影響。
在約7.02 mm之隧道入口內徑下，在茲維克-羅爾力測試器中所有裝置皆發射。在約6.70 mm之隧道入口內徑下，在茲維克-羅爾力測試器中僅一個裝置延遲。當手動推送發射按鈕時，上述裝置亦不會發射。該裝置隨後在約1分鐘後自動發射。在約6.60 mm之隧道入口內徑下，在茲維克-羅爾力測試器中六個裝置發射。該等裝置之一延遲約5秒，但其在手動推送發射按鈕之前自動發射。該等裝置中之三者在茲維克-羅爾力測試器中或以手動方式不會發射。在不會發射之此三個裝置中，其中兩者分別在約25秒及約10分鐘後發射。不會發射之三個裝置之一隔夜自動發射。然而，在此裝置中，柱塞不會一直沿著裝置向下移動。在約6.50 mm之隧道入口內徑下，在茲維克-羅爾力測試器中裝置之一發射。裝置中之兩者在茲維克-羅爾力測試器中不發射，但手動發射。裝置中之七者在茲維克-羅爾力測試器中或以手動發射不會發射。在此七個裝置中，一個裝置在手動推送後約5秒發射，且六個裝置隔夜發射。在隔夜發射之六個裝置中，五個裝置中之柱塞不會一直沿著裝置向下移動。
在一些例示性裝置中，柱塞因隧道較窄而不會一直向下移動，此係因為較窄隧道導致當柱塞沿著隧道向下行進時柱塞腳逆著隧道壁產生較大拖曳。
表11顯示，即使發射按鈕環內徑大於發射體隧道入口內徑約0.32 mm，裝置仍正常發射。總而言之，實驗結果顯示，在一些例示性實施例中，發射體隧道入口內徑不會顯著傳遞注射延遲，尤其大於約6.70 mm之入口內徑。例示性實施例可對發射體隧道入口內徑進行組態以使之大於約6.70 mm以縮短或消除可能另外由隧道入口內徑引起之傳遞注射延遲。
I.　柱塞頂端突起與傳遞注射延遲之間的關係
藉由組裝例示性發射體及發射按鈕與例示性柱塞來製造例示性自動注射裝置。測試經組裝之自動注射裝置以定量測定柱塞頂端之突起(亦即頂端之鈍度或銳度)對裝置之傳遞注射延遲(若發生)的影響。圖61A-61C說明柱塞之例示性突出腳，其中圖61A說明具有圓整或鈍頭頂端6102之柱塞6101，圖61B說明ICS角為約38度且具有尖銳頂端6104之柱塞6103，且圖61C說明ICS角為約48度且具有尖銳頂端6106之柱塞6105。圖62說明藉由分別測試柱塞6102(圖61A)、6104(圖61B)及6106(圖61C)而產生之力分佈6202、6204及6406(N)。具有圓整或鈍頭頂端之柱塞在力分佈(力分佈6202)之x軸上展示較大距離「d」，其使傳遞注射延遲最小。具有圓整或鈍頭頂端之柱塞展示較小「發射應變」(力分佈6202)，其使可能由不足應變引入之傳遞注射延遲之風險降至最低。總而言之，實驗結果顯示，在一些例示性實施例中，柱塞突出腳之圓整或鈍頭頂端與尖銳頂端相比，可使傳遞注射延遲最小。例示性實施例可對柱塞突出腳進行組態以使之具有圓整或鈍頭頂端，從而使傳遞注射延遲最小。
J.　發射按鈕環之壁厚度與傳遞注射延遲之間的關係
測試發射按鈕環厚度對傳遞注射延遲之影響。設計例示性發射按鈕環，加以模製，且以實質上恆定之外徑及變化之內徑進行測試。由於外徑保持恆定，故內徑減小使得發射按鈕環之壁變厚，且內徑增大使得發射按鈕環之壁變薄。
圖63說明測試中所用之不同發射按鈕環長度(mm)(y軸)及環內徑(mm)(x軸)之散點圖。圖64說明展示環之壁厚度的對照發射按鈕環32之正視圖。該對照發射按鈕之例示性內徑為約6.80 mm，壁厚度為約0.75 mm且例示性長度為約6.53 mm。圖65說明展示環之厚壁的「G」發射按鈕環32之正視圖。「G」發射按鈕環之內徑為約6.50 mm，且「G」發射按鈕環之壁厚度為約0.90 mm，其大於對照發射按鈕環之壁厚度。「G」發射按鈕環與對照發射按鈕環相比壁厚度增大會減小按下發射按鈕時發射按鈕環之變形程度。「G」發射按鈕環與對照發射按鈕環相比變形減小有利地使傳遞注射延遲最小。另外，由於發射按鈕環之內逕自約6.80 mm減至約6.50 mm，故啟動或發射自動注射裝置所需之發射用力(FtF)有利地增加約2 N。
圖66說明展示環之厚壁的「H」發射按鈕環32之正視圖。「H」發射按鈕環之內徑為約6.65 mm，且「H」之壁厚度大於對照發射按鈕環，但小於「G」發射按鈕環。「H」發射按鈕環與對照發射按鈕環相比壁厚度增大會減小按下發射按鈕時發射按鈕環之變形程度。該發射按鈕環與對照發射按鈕環相比變形減小有利地使傳遞注射延遲最小。然而，「H」發射按鈕環與「G」發射按鈕環相比壁厚度減小會增大按下發射按鈕環時發射按鈕環之變形程度。「H」發射按鈕環與「G」發射按鈕環相比變形增大會延長傳遞注射延遲。
圖67說明展示環之厚壁的「I」發射按鈕環32之正視圖。「I」發射按鈕環之內徑為約6.95 mm，且「I」發射按鈕環之壁厚度為約0.675 mm，其小於對照、「G」及「H」發射按鈕環之壁厚度。「I」發射按鈕環與對照、「G」及「H」發射按鈕環相比壁厚度減小會增大按下發射按鈕環時發射按鈕環之變形程度。「I」發射按鈕環與對照、「G」及「H」發射按鈕環相比變形增大會延長傳遞注射延遲。例示性實施例可對例示性發射按鈕環進行組態以使之具有較小內徑及厚壁，從而最小化或消除傳遞注射延遲。在一個例示性實施例中，基於「G」發射按鈕環之規格對例示性發射按鈕環進行組態：約6.50 mm之例示性環內徑、約6.53 mm之例示性環長度及約0.90 mm之例示性壁厚度，但例示性發射按鈕環並不限於此組態。
K.　成形溫度與發射用力(FtF)之間及冷卻時間與FtF之間的關係
在成形製程中模製例示性柱塞以在例示性自動注射裝置中使用。柱塞係由HostaformTM C 13031縮醛(POM)共聚物塑膠材料形成，其為例示性樹脂材料。改變成形製程期間所用之成形溫度及冷卻時間，且測定對柱塞寬度(亦即柱塞臂之間的距離)及FtF所產生的影響。在第一組測試中，將成形溫度設定為約200 F且冷卻時間設定為約10秒。在第二組測試中，將成形溫度設定為約100 F且冷卻時間設定為約10秒。在第三組測試中，將成形溫度設定為約200 F且冷卻時間設定為約25秒。在第四組測試中，將成形溫度設定為約100 F且冷卻時間設定為約25秒。
圖68說明在不同成形溫度(F)及不同冷卻時間(秒)下，對於由HostaformTM C 13031縮醛(POM)共聚物塑膠材料形成之柱塞，FtF值(N)(y軸)相對於柱塞寬度值(mm)(x軸)之散點圖。圖68指示，在一些例示性實施例中，延長冷卻時間會增大柱塞寬度，且繼而會增加FtF。圖68亦指示，在一些例示性實施例中，降低成形溫度會增大柱塞寬度，且繼而會增加FtF。
圖69說明平均FtF值(N)(y軸)及FtF值(N)之標準差(y軸)相對於不同柱塞材料、不同成形溫度(F)及不同冷卻時間(秒)之組合(x軸)的直方圖。圖70說明對於不同柱塞材料、不同成形溫度(F)及不同冷卻時間(秒)，FtF值(N)(以方框提供)之立方體數據圖。圖69及圖70指示，在一些例示性實施例中，對於相同柱塞材料，延長冷卻時間會增大柱塞寬度，且繼而會增加FtF。圖69及圖70亦指示，在一些例示性實施例中，對於相同柱塞材料，降低成形溫度會增大柱塞寬度，且繼而會增加FtF。
L.　柱塞重量與發射用力(FtF)之間的關係
在成形製程中模製例示性柱塞以在例示性自動注射裝置中使用。柱塞係由HostaformTM C 13031縮醛(POM)共聚物塑膠材料形成，其為例示性樹脂材料。柱塞重量在約1.94公克與約2.01公克之間變化，且測定對FtF所產生的影響。圖71說明FtF值(N)(y軸)相對於不同柱塞重量(公克)(x軸)之散點圖。圖71指示，增加柱塞重量會增加FtF。在一個例示性實施例中，約1.94公克之柱塞重量對應於約7.43 N之例示性FtF。在一個例示性實施例中，約2.01公克之柱塞重量對應於約11.63 N之例示性FtF。圖72說明柱塞寬度值(mm)(y軸)相對於不同柱塞重量(公克)(x軸)之散點圖。
圖73說明對於不同柱塞重量(公克)，FtF值(N)及柱塞寬度值(mm)之立方體數據圖。圖72及圖73指示，在一些例示性實施例中，增加柱塞重量會增大柱塞寬度，繼而會增加FtF。在一個例示性實施例中，約1.94公克之柱塞重量對應於約2.12 mm之例示性柱塞寬度。在一個例示性實施例中，約2.01公克之柱塞重量對應於約2.52 mm之例示性柱塞寬度。
M.　射出成形壓力與發射用力(FtF)之間的關係
在例示性二段成形製程中模製例示性柱塞以在例示性自動注射裝置中使用。柱塞係由HostaformTM C 13031縮醛(POM)共聚物塑膠材料形成，其為例示性樹脂材料。在二段成形製程中，改變該製程之兩個階段的射出成形壓力，且測定對FtF所產生的影響。
在第一組測試中，將射出壓力在第一階段中設定為約750×103 psi且在第二階段中設定為約500×103 psi。針對此組射出壓力值，改變成形溫度及冷卻時間。
圖74說明對於約750×103 psi之第一階段射出壓力及約500×103 psi之第二階段射出壓力，在不同成形溫度(F)及不同冷卻時間(秒)下，FtF值(N)(y軸)相對於不同柱塞寬度(mm)(x軸)之散點圖。
在第二組測試中，將射出壓力在第一階段中設定為約1600×103 psi且在第二階段中設定為約800×103 psi。針對此組射出壓力值，改變成形溫度及冷卻時間。
圖75說明對於約1600×103 psi之第一階段射出壓力及約800×103 psi之第二階段射出壓力，在不同成形溫度(F)及不同冷卻時間(秒)下，FtF值(N)(y軸)相對於不同柱塞寬度(mm)(x軸)之散點圖。
在第三組測試中，將射出壓力在第一階段中設定為約900×103 psi且在第二階段中設定為約750×103 psi。針對此組射出壓力值，改變成形溫度及冷卻時間。
圖76說明對於約900×103 psi之第一階段射出壓力及約750×103 psi之第二階段射出壓力，在不同成形溫度(F)及不同冷卻時間(秒)下，FtF值(N)(y軸)相對於不同柱塞寬度(mm)(x軸)之散點圖。
在第四組測試中，將射出壓力在第一階段中設定為約1600×103 psi且在第二階段中設定為約900×103 psi。針對此組射出壓力值，改變成形溫度及冷卻時間。
圖77說明對於約1600×103 psi之第一階段射出壓力及約900×103 psi之第二階段射出壓力，在不同成形溫度(F)及不同冷卻時間(秒)下，FtF值(N)(y軸)相對於不同柱塞寬度(mm)(x軸)之散點圖。
VI.　用於形成例示性發射按鈕及柱塞之材料
本文所論述之例示性柱塞及發射按鈕可至少部分由撓曲模數在約300 MPa至約11,000 MPa範圍內之熱固性材料及/或熱塑性材料形成。在一個例示性實施例中，形成發射按鈕之例示性材料之撓曲模數在約1,500 MPa至約1,700 MPa之範圍內。在一個例示性實施例中，形成發射按鈕之例示性材料之撓曲模數在約1,600 MPa至約3,520 MPa之範圍內。
可用於形成例示性發射按鈕之例示性材料包括(但不限於)WaterShedTM 11120樹脂(在一個例示性實施例中，其例示性撓曲模數介於約2,865 MPa至約2,880 MPa之間)、ProtoThermTM 12120樹脂(在一個例示性實施例中，其例示性撓曲模數為約3,520 MPa)、聚丙烯(PP)熱塑性聚合物(在一個例示性實施例中，其例示性撓曲模數為約1,600 MPa)，等。
可用於形成例示性柱塞之例示性材料包括(但不限於)縮醛聚甲醛(POM)共聚物，例如來自Ticona之HostaformTM C13031縮醛(POM)共聚物塑膠材料。例示性柱塞及發射按鈕亦可由其他熱塑性材料及熱固性材料形成，其實例提供於表13(例示性熱塑性材料)及表14(例示性熱固性材料)中。
表13列出可用於製造例示性柱塞及例示性發射按鈕之不同熱塑性材料、材料供應商、材料等級、材料密度、熔融體積、拉伸模數及撓曲模數。拉伸模數為材料硬度之量度，且撓曲模數為材料彎曲趨勢之量度。
源於http://tools.ticona.com/tools/mcbasei/product-tools.php？sPolymer=POM＆sProduct=HOSTAFORM及http://love8ff.diytrade.com/sdp/450410/4/pd-2493053/3735737-1249560.html之其他HostaformTM C 13031縮醛(POM)共聚物塑膠材料等級之聚縮醛(除表13外)包括(但不限於)HOSTAFORMTM AM90S、HOSTAFORMTM AM90S Plus、HOSTAFORMTM C 13021、HOSTAFORMTM C 13021 RM、HOSTAFORMTM C 13031、HOSTAFORMTM C 13031 K、HOSTAFORMTM C 13031 XF、HOSTAFORMTM C 2521、HOSTAFORMTM C 2521 G、HOSTAFORMTM C 2552、HOSTAFORMTM C 27021、HOSTAFORMTM C 27021 AST、HOSTAFORMTM C 27021 GV3/30、HOSTAFORMTM C 52021、HOSTAFORMTM C 9021、HOSTAFORMTM C 902110/1570、HOSTAFORMTM C 9021 AW、HOSTAFORMTM C 9021 G、HOSTAFORMTM C 9021 GV1/10、HOSTAFORMTM C 9021 GV1/20、HOSTAFORMTM C 9021 GV1/20 XGM、HOSTAFORMTM C 9021 GV1/30、HOSTAFORMTM C 9021 GV1/30 GT、HOSTAFORMTM C 9021 GV3/10、HOSTAFORMTM C 9021 GV3/20、HOSTAFORMTM C 9021 GV3/30、HOSTAFORMTM C 9021 GV3/30 TF2、HOSTAFORMTM C 9021 K、HOSTAFORMTM C 9021 M、HOSTAFORMTM C 9021 SW、HOSTAFORMTM C 9021 TF、HOSTAFORMTM C 9021 TF5、HOSTAFORMTM C 9021 、HOSTAFORMTM CP15X、HOSTAFORMTM EC140CF10、HOSTAFORMTM EC140XF(POM)、HOSTAFORMTM EC270TX、HOSTAFORMTM FK 1:25、HOSTAFORMTM FK 2:25、HOSTAFORMTM LM140LG、HOSTAFORMTM LM140LGZ、HOSTAFORMTM LM25、HOSTAFORMTM LM90、HOSTAFORMTM LU-、HOSTAFORMTM LW15EWX、HOSTAFORMTM LW90BSX、HOSTAFORMTM LW90EWX、HOSTAFORMTM M15HP、HOSTAFORMTM M25AE、HOSTAFORMTM 、HOSTAFORMTM MR130ACS、HOSTAFORMTM MT12R01、HOSTAFORMTM MT12U01、HOSTAFORMTM MT12U03、HOSTAFORMTM MT24F01、HOSTAFORMTM MT24U01、HOSTAFORMTM MT8F01、HOSTAFORMTM MT8F02、HOSTAFORMTM MT8R02、HOSTAFORMTM MT8U01、HOSTAFORMTM S 27063、HOSTAFORMTM S 27064、HOSTAFORMTM S 27072 WS 10/1570、HOSTAFORMTM S 9063、HOSTAFORMTM S 9064、HOSTAFORMTM S 9243、HOSTAFORMTM S 9244、HOSTAFORMTM S 9364、HOSTAFORMTM TF-及HOSTAFORMTM WR140LG。
表14列出可用於製造例示性柱塞、例示性發射按鈕之不同熱固性材料及其撓曲模數，如例如按照ASTM D790M(源於www.DSMSOMOS.com)所量測。撓曲模數為材料彎曲趨勢之量度。自表14中鑑別之樹脂製造之柱塞的撓曲模數部分取決於固化類型及程度，且因此可變化且以所提供之範圍反映。
VII.用於例示性自動注射裝置中之物質
本發明之方法及組合物可與投與基本上任何適於注射投藥之物質或藥物的自動注射裝置一起使用。物質或藥物通常將為流體，例如液體形式，但諸如凝膠或半固體、漿液、微粒溶液等其他形式之藥物亦可能適合使用，只要自動注射裝置經設計以允許投與該等形式之藥物即可。
較佳藥物為生物藥劑，諸如抗體、細胞激素、疫苗、融合蛋白及生長因子。製備抗體之方法描述於上文。
可用作自動注射裝置中之藥物之其他生物藥劑的非限制性實例包括(但不限於)人類細胞激素或生長因子(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、IL-21、IL-23、干擾素、EMAP-II、GM-CSF、FGF及PDGF)之抗體或拮抗劑；細胞表面分子(諸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA或其包括CD154之配位體(gp39或CD40L))之抗體；TNFa轉化酶(TACE)抑制劑；IL-1抑制劑(介白素-1轉化酶抑制劑、IL-1RA等)；介白素11；IL-18拮抗劑，包括IL-18抗體或可溶性IL-18受體、或IL-18結合蛋白；非消耗性抗CD4抑制劑；共刺激路徑CD80(B7.1)或CD86(B7.2)之拮抗劑，包括抗體、可溶性受體或拮抗性配位體；藉由促發炎細胞激素(諸如TNFa或IL-1)干擾信號傳導之藥劑(例如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)；IL-1b轉化酶(ICE)抑制劑；T細胞信號傳導抑制劑，諸如激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；血管收縮素轉化酶抑制劑；可溶性細胞激素受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受體及衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM及p55TNFRIgG(來那西普(Lenercept))、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)；消炎性細胞激素(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及TGFβ)；利妥昔單抗；IL-1TRAP；MRA；CTLA4-Ig；IL-18 BP；抗IL-18；抗IL15；IDEC-CE9.1/SB 210396(非消耗性靈長類化抗CD4抗體；IDEC/SmithKline；參見例如Arthritis ＆ Rheumatism(1995)第38卷；S185)；DAB 486-IL-2及/或DAB 389-IL-2(IL-2融合蛋白；Seragen；參見例如Arthritis ＆ Rheumatism(1993)第36卷；1223)；抗Tac(人類化抗IL-2Ra；Protein Design Labs/Roche)；IL-4(消炎性細胞激素；DNAX/Schering)；IL-10(SCH 52000；重組IL-10，消炎性細胞激素；DNAX/Schering)；IL-10及/或IL-4促效劑(例如促效劑抗體)；IL-1RA(IL-1受體拮抗劑；Synergen/Amgen)；阿那白滯素(/Amgen)；TNF-bp/s-TNF(可溶性TNF結合蛋白；參見例如Arthritis ＆ Rheumatism(1996) 39(9,增刊)；S284；Amer. J. Physiol.-Heart and Circulatory Physiology(1995) 268:37-42)；R973401(磷酸二酯酶IV型抑制劑；參見例如Arthritis ＆ Rheumatism(1996) 39(9,增刊)；S282)；MK-966(COX-2抑制劑；參見例如Arthritis ＆ Rheumatism(1996) 39(9,增刊)；S81)；Iloprost(參見例如Arthritis ＆ Rheumatism(1996) 39(9,增刊)；S82)；zap-70及/或lck抑制劑(酪胺酸激酶zap-70或lck之抑制劑)；VEGF抑制劑及/或VEGF-R抑制劑(血管內皮細胞生長因子或血管內皮細胞生長因子受體之抑制劑；血管生成抑制劑)；TNF轉化酶抑制劑；抗IL-12抗體；抗IL-18抗體；介白素-11(參見例如Arthritis & Rheumatism(1996) 39(9,增刊)，S296)；介白素-13(參見例如Arthritis & Rheumatism(1996) 39(9,增刊)，S308)；介白素-17抑制劑(參見例如Arthritis & Rheumatism(1996) 39(9,增刊)，S120)；抗胸腺細胞球蛋白；抗CD4抗體；CD5毒素；ICAM-1反義硫代磷酸寡聚去氧核苷酸(ISIS 2302；Isis Pharmaceuticals,Inc.)；可溶性補體受體1(TP10；T Cell Sciences,Inc.)；及抗IL2R抗體
VIII.　用於例示性自動注射裝置中之TNFα抑制劑
根據本發明之一個實施例，說明性自動注射裝置可用於傳遞一定劑量之用以治療關節炎或其他疾病之TNF抑制劑。在一個實施例中，注射器中所含之每毫升溶液含有40或80毫克藥品(TNFα阻斷劑或抑制劑)，例如40或80 mg阿達木單抗、4.93 mg氯化鈉、0.69 mg去水合磷酸二氫鈉、1.22 mg去水合磷酸氫二鈉、0.24 mg檸檬酸鈉、1.04 mg單水合檸檬酸、9.6 mg甘露糖醇、0.8 mg聚山梨醇酯50及注射用水，必要時添加USP氫氧化鈉以調整pH值至約5.2。本發明可用於投與患者一定劑量之物質，諸如液體藥物，例如TNFα抑制劑。在一個實施例中，由本發明之自動注射裝置傳遞之劑量包含人類TNFα抗體或其抗原結合部分。
在一個實施例中，用於本發明之方法及組合物中之TNF抑制劑包括分離之人類抗體或其抗原結合部分，其以高親和力及低解離速率結合於人類TNFα，且具有高中和能力。本發明之人類抗體較佳為重組中和人類抗hTNFα抗體，諸如稱作D2E7之重組中和抗體，亦稱作或阿達木單抗(Abbott Laboratories；D2E7 VL區之胺基酸序列以美國專利第6,090,382號之SEQ ID NO: 1展示，D2E7 VH區之胺基酸序列以美國專利第6,090,382號之SEQ ID NO: 2展示)。D2E7之特性已描述於Salfeld等人之美國專利第6,090,382號、第6,258,562號及第6,509,015號中。TNFα抑制劑之其他實例包括嵌合及人類化鼠類抗hTNFα抗體，其已針對類風濕性關節炎治療進行臨床測試(參見例如Elliott等人(1994) Lancet 344:1125-1127；Elliot等人(1994) Lancet 344:1105-1110；及Rankin等人(1995) Br. J. Rheumatol. 34:334-342)。
抗TNFα抗體(本文中亦稱作TNFα抗體)或其抗原結合片段包括嵌合抗體、人類化抗體及人類抗體。可用於本發明中之TNFα抗體之實例包括(但不限於)英利昔單抗(，Johnson and Johnson；描述於美國專利第5,656,272號中，其以引用的方式併入本文中)；CDP571(人類化單株抗TNFα IgG4抗體)；CDP 870(人類化單株抗TNFα抗體片段)；抗TNF dAb(Peptech)；及CNTO 148(戈利木單抗；Medarex and Centocor，參見WO 02/12502)。可用於本發明中之其他TNF抗體描述於美國專利第6,593,458號、第6,498,237號、第6,451,983號及第6,448,380號中。可用於本發明之方法及組合物中之TNFα抑制劑之其他實例包括依那西普(Enbrel，描述於WO 91/03553及WO 09/406476中)、可溶性I型TNF受體、聚乙二醇化可溶性I型TNF受體(PEGs TNF-R1)、p55TNFR1gG(來那西普)及重組TNF結合蛋白(r-TBP-I)(Serono)。在一個實施例中，例示性實施例提供經自動注射裝置使用TNFα抑制劑(例如人類TNFα抗體或其抗原結合部分)治療TNFα對之有害之病症(例如類風濕性關節炎)的改良用途及組合物。
TNFα抑制劑包括干擾TNFα活性之任何藥劑(或物質)。在一個較佳實施例中，TNFα抑制劑可中和TNFα活性，尤其與TNFα活性對之有害之病症相關的有害TNFα活性，該等病症包括(但不限於)類風濕性關節炎、青少年類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、牛皮癬及牛皮癬性關節炎。
IX.　用於例示性自動注射裝置中之醫與組合物
可將醫藥組合物負載至本發明之自動注射裝置中以供傳遞至患者。在一個實施例中，可將抗體、抗體部分以及其他TNFα抑制劑併入適於使用本發明裝置投與患者之醫藥組合物中。醫藥組合物通常包含抗體、抗體部分或其他TNFα抑制劑，及醫藥學上可接受之載劑。「醫藥學上可接受之載劑」包括生理上相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑，及其類似物。醫藥學上可接受之載劑的實例包括水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、右旋糖、甘油、乙醇及其類似物中之一或多種以及其組合。在許多狀況下，組合物中較佳包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化鈉。醫藥學上可接受之載劑可另外包含少量增強抗體、抗體部分或其他TNFα抑制劑之存放期或有效性的輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑。
根據經由本發明裝置進行投藥，用於本發明之方法及組合物中之組合物可呈多種形式，包括例如液體溶液(例如可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液。在一個較佳實施例中，使用本發明裝置藉由皮下注射投與抗體或其他TNFa抑制劑。在一個實施例中，患者使用本發明裝置自行投與TNFα抑制劑，包括(但不限於)TNFα抗體或其抗原結合部分。
治療性組合物通常必須無菌且在製造及儲存條件下穩定。組合物可調配成溶液、微乳液、分散液、脂質體或適於高藥物濃度之其他有序結構。可藉由將所需量之活性化合物(亦即抗體、抗體部分或其他TNFα抑制劑)併入含有上文所列成分之一或其組合的適當溶劑中，視需要，接著進行過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。一般而言，藉由將活性化合物併入無菌媒劑中來製備分散液，該無菌媒劑含有基礎分散介質及來自上文所列成分之其他所需成分。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉劑的狀況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，其自先前無菌過濾溶液得到活性成分加上任何其他所要成分之粉劑。可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之狀況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持溶液之適當流動性。可藉由在組合物中包括延遲吸收之試劑(例如單硬脂酸鹽及明膠)來達成可注射組合物之持久吸收。
在一個實施例中，例示性實施例提供一種包含有效TNFα抑制劑及醫藥學上可接受之載劑的自動注射裝置，例如自動注射筆。因此，本發明提供一種包含TNFα抑制劑之預填充自動注射裝置。
在一個實施例中，將用於本發明方法中之抗體或抗體部分併入如PCT/IB03/04502及美國專利公開案第2004/0033228號中所述之醫藥調配物中。此調配物包括濃度為50 mg/ml之抗體D2E7(阿達木單抗)，其中自動注射裝置含有40 mg抗體以供皮下注射。在一個實施例中，本發明之自動注射裝置(或更特定言之，本發明之注射器)包含阿達木單抗之調配物，其具有以下配方：阿達木單抗、氯化鈉、二水合磷酸二氫鈉、二水合磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉、單水合檸檬酸、甘露糖醇、聚山梨醇酯80及水，例如注射用水。在另一實施例中，自動注射裝置包含一定體積之阿達木單抗，其包括40 mg阿達木單抗、4.93 mg氯化鈉、0.69 mg二水合磷酸二氫鈉、1.22 mg二水合磷酸氫二鈉、0.24 mg檸檬酸鈉、1.04 mg單水合檸檬酸、9.6 mg甘露糖醇、0.8 mg聚山梨醇酯80及水，例如注射用水。在一個實施例中，必要時添加氫氧化鈉以調整pH值。
自動注射裝置中TNFα抑制劑之劑量可根據使用TNFα抑制劑所治療之病症而變。在一個實施例中，本發明包括一種自動注射裝置，其包含如下劑量之阿達木單抗：約20mg阿達木單抗、40 mg阿達木單抗、80 mg阿達木單抗、及160 mg阿達木單抗。應注意，對於本文所述之所有範圍，包括劑量範圍，處於所述值中間之所有數值皆包括於本發明中，例如36 mg阿達木單抗、48 mg阿達木單抗等。另外，亦包括使用該等數值所述之範圍，例如40至80 mg阿達木單抗。本文所述之數值不欲限制本發明之範疇。
用於本發明中之TNFα抗體及抑制劑亦可以蛋白質晶體調配物形式投與，該等調配物包括囊封於聚合載劑內以形成包衣粒子之蛋白質晶體之組合。蛋白質晶體調配物之包衣粒子可具有球狀形態且為直徑至多500微米之微球體，或其可具有某種其他形態且為微粒。蛋白質晶體之較高濃度使得本發明之抗體可皮下傳遞。在一個實施例中，本發明之TNFα抗體經由蛋白質傳遞系統傳遞，在該系統中將一或多種蛋白質晶體調配物或組合物投與患有TNFα相關病症之患者。製備完整抗體晶體或抗體片段晶體之穩定調配物的組合物及方法亦描述於WO 02/072636中，其以引用的方式併入本文中。在一個實施例中，使用本發明之方法，以包含國際專利申請案第PCT/IB03/04502號及美國專利公開案第2004/0033228號中所述之結晶抗體片段的調配物來治療類風濕性關節炎。
亦可將補充活性化合物併入組合物中。在某些實施例中，將用於本發明方法中之抗體或抗體部分與一或多種其他治療劑(包括類風濕性關節炎抑制劑或拮抗劑)一起共同調配及/或共同投與。舉例而言，抗hTNFα抗體或抗體部分可與以下物質一起共同調配及/或共同投與：一或多種結合與TNFα相關病症相關之其他標靶的其他抗體(例如結合其他細胞激素或結合細胞表面分子之抗體)、一或多種細胞激素、可溶性TNFα受體(參見例如PCT公開案第WO 94/06476號)及/或一或多種抑制hTNFα產生或活性之化學劑(諸如如PCT公開案第WO 93/19751號中所述之亞環己基衍生物)或其任何組合。此外，一或多種本發明抗體可與兩種或兩種以上前述治療劑組合使用。該等組合療法宜利用以較低劑量投與之治療劑，由此避免患者可能出現與各種單一療法相關之副作用、併發症或低反應水準。可與TNFα抗體或抗體部分組合使用之其他藥劑描述於美國專利申請案第11/800531號中，該案以全文引用的方式明確併入本文中。
X.　引用併入
本申請案通篇引用之所用參考文獻(包括專利及專利申請案)之內容皆藉此以全文引用的方式併入本文中。彼等參考文獻之適當組件及方法可針對本發明及其實施例加以選擇。另外，[先前技術]部分所鑑別之組件及方法與本發明構成整體，且可與本發明別處所述並處於本發明範疇內的組件及方法聯合使用或替代該等組件及方法。
XI.　等效物
在描述例示性實施例中，為清楚起見使用專用術語。出於描述之目的，各專用術語欲至少包括以類似方式操作來達成類似目的的所有技術及功能等效物。另外，在特定例示性實施例包括複數個系統元件或方法步驟之情況下，彼等元件或步驟可由單一元件或步驟替代。同樣地，單一元件或步驟可由複數個用於相同目的之元件或步驟替代。另外，當本文中例示性實施例指定各種特性之參數時，除非另有規定，否則彼等參數可上調或下調1/20、1/10、1/5、1/3、等，或其捨入近似值。此外，儘管已展示例示性實施例且參考其特定實施例加以描述，但一般技術者應瞭解，可在不脫離本發明範疇之情況下對其形式及細節作出各種替代及變更。另外，其他態樣、功能及優勢亦處於本發明之範疇內。
<110>　百慕達商亞培生物科技公司
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<210>　23
<211>　9
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<213>　人工序列
<220>
<223>　VL1C1輕鏈可變區CDR3
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<211>　9
<212>　PRT
<213>　人工序列
<220>
<223>　VL0.1F4輕鏈可變區CDR3
<400>　24
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<211>　9
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<220>
<223>　VL0.1H8輕鏈可變區CDR3
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<211>　9
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<223>　LOE7.A輕鏈可變區CDR3
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<223>　2SD4重鏈可變區CDR3
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<223>　VH1B11重鏈可變區CDR3
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<223>　VH1D8重鏈可變區CDR3
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<223>　VH1A11重鏈可變區CDR3
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<223>　VH1B12重鏈可變區CDR3
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<223>　VH1E4重鏈可變區CDR3
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<223>　VH1F6重鏈可變區CDR3
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<223>　3C-H2重鏈可變區CDR3
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<223>　VH1-D2.N重鏈可變區CDR3
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<211>　321
<212>　DNA
<213>　人工序列
<220>
<223>　D2E7輕鏈可變區
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<211>　363
<212>　DNA
<213>　人工序列
<220>
<223>　D2E7重鏈可變區
<400>　37
10．．．自動注射裝置/裝置
12．．．外殼
12a．．．近端外殼組件
12b．．．遠端外殼組件
12c．．．錨定帽蓋
12d．．．階梯式護罩
20．．．第一近端/第一端
24．．．第一可卸除式帽蓋/第一帽蓋/帽蓋
26．．．突起部
28．．．開口/近端開端/近端開口
29．．．階梯/擱架/底部表面
30．．．第二遠端/第二端
32．．．發射按鈕
32'．．．發射按鈕
32a．．．內部驅動部分
32b．．．外部帽蓋部分
32c．．．管狀外壁/外壁
32d．．．端壁
32e．．．傾斜表面
32f．．．通孔
32g．．．遠端
32h．．．近端
32i．．．內緣
32j．．．機械支撐結構/支撐結構
34．．．帽蓋/第二帽蓋
50．．．注射器
50'．．．注射器
53．．．中空筒部分/筒部分
53a．．．第一近端
53b．．．第二遠端
54．．．塞頭
55．．．中空針/針
56．．．凸緣/帶凸緣第二端/第二端/帶凸緣端/阻擋機構
70．．．柱塞
71．．．桿部分
71a．．．第一端
72．．．帶凸緣第二端
72'．．．凸緣
76．．．可壓縮膨脹部分/膨脹區域
78．．．突出肘管/肘管
78'．．．可壓縮膨脹部分/可撓肘管
88．．．盤簧/彈簧/第一偏置機構
88'．．．彈簧/第一偏置機構/盤簧
88a．．．近端
89．．．盤簧/第二偏置機構/第二盤簧/彈簧
89'．．．盤簧/第二偏置機構
91．．．觸發器
112．．．近端突起部
113．．．階梯
114．．．遠端臂
115．．．遠端輪緣
116．．．主要管狀主體部分
121．．．擱架/注射器外殼總成/總成/注射器致動機構
121b．．．遠端
122．．．發射機構總成/總成/FM總成
122a．．．近端
123．．．擋板/阻擋機構
125．．．箭頭
126．．．開口
127．．．突出部
130．．．顯示窗口/窗口
157．．．套管
158．．．近端突起
159．．．凸緣
168．．．第一突起
169．．．擱架
172．．．可撓錨定臂/錨定臂
190．．．指示器
211．．．遠端
212．．．發射體錐形表面(FBCS)/錐形表面
213．．．近端
215．．．頂部表面
216．．．初始接觸表面(ICS)
217．．．第一轉變邊緣
218．．．第二接觸表面(SCS)
219．．．底部表面
221．．．第二轉變邊緣/ICS-SCS轉變點
225．．．第三外部表面/第三表面
228．．．開口
256．．．內部擋板/擋板
312．．．突出物
313．．．凹槽
320．．．啟動工具
340．．．穩定用突起
500．．．注射器載器
501．．．窗口切口
503．．．近端錨定部分
504．．．注射器載器耦接器
562．．．帶凸緣遠端
563．．．中間凸緣
700'．．．注射器致動組件
700b'．．．遠端
720'．．．保持凸緣/凸緣
754'．．．加壓器/加壓端
788'．．．基座
788a'．．．可撓臂/柱塞臂
788b'．．．可撓臂/柱塞臂
789'．．．觸發器錨定部分/錨定部分
1904．．．隧道
1908．．．入口區域或孔隙/入口區域/隧道入口
5002．．．商業柱塞
5004．．．突出腳
5006．．．MPF SIM柱塞
5008．．．突出腳
5010．．．TPF SIM柱塞
5012．．．突出腳
6101．．．柱塞
6102．．．柱塞
6103．．．柱塞
6104．．．柱塞
6105．．．柱塞
6106．．．柱塞
6202．．．力分佈
6204．．．力分佈
6206．．．力分佈
7891'．．．突出腳
圖1說明例示性自動注射裝置之透視圖，其中覆蓋外殼之近端及遠端之帽蓋經移除；
圖2說明圖1之例示性自動注射裝置之透視圖，其中外殼經封蓋；
圖3(先前技術)說明例示性自動注射裝置在使用前之截面示意圖；
圖4(先前技術)說明圖3之例示性自動注射裝置在操作之後續階段中之截面示意圖；
圖5(先前技術)說明圖3及圖4之例示性自動注射裝置在操作之另一階段中之截面示意圖；
圖6說明具有注射器外殼總成及發射機構總成之例示性自動注射裝置之透視圖；
圖7說明圖6之例示性自動注射裝置之發射機構總成之透視圖；
圖8說明圖7之例示性發射機構總成之注射器致動組件之透視圖；
圖9說明圖6之例示性自動注射裝置之注射器外殼總成之透視圖；
圖10A及圖10B說明根據例示性實施例提供之彼此成90°偏斜角之例示性經組裝自動注射裝置的截面圖，其中注射器外殼總成及發射機構總成耦接在一起；
圖11A-11C說明根據例示性實施例提供之圖7之發射機構總成之注射器致動組件的截面圖，其展示在各個致動階段柱塞臂之位置；
圖12說明根據例示性實施例提供之例示性自動注射裝置之截面圖；
圖13說明根據例示性實施例提供之圖7之發射機構總成之遠端的截面示意圖；
圖14說明根據例示性實施例提供之圖13之發射機構總成之遠端處之柱塞臂的截面示意性簡圖；
圖15A提供初始接觸表面(ICS)角為約38°之對照柱塞之透視圖；
圖15B提供具有中點固定(MPF)組態且ICS角為約48°之例示性柱塞之透視圖；
圖16A提供ICS角為約38°之對照柱塞之透視圖；
圖16B提供具有頂點固定(TPF)組態且ICS角為約48°之例示性柱塞之透視圖；
圖17A說明具有MPF組態且ICS角為約48°之例示性柱塞臂之示意圖；在此實例中，柱塞臂具有約23°之第二接觸表面(SCS)角；
圖17B說明具有TPF組態且ICS角為約48°之例示性柱塞臂之示意圖；在此實例中，柱塞臂具有約9.4°之SCS角。
圖18A說明例示性發射按鈕之外部透視圖；
圖18B說明例示性發射按鈕之內部透視圖；
圖18C說明沿著縱向軸獲取之例示性發射按鈕之截面圖；
圖18D說明例示性發射按鈕之正視圖；
圖19A說明沿著縱向軸獲取之例示性發射體之截面圖；
圖19B說明圖19A之發射體之例示性遠端之截面圖；
圖20說明一種說明力(N)(y軸)相對於距離(mm)(x軸)之例示性力分佈；
圖21說明四種說明力(N)(y軸)相對於距離(mm)(x軸)之例示性力分佈；
圖22說明四種說明力(N)(y軸)相對於距離(mm)(x軸)之例示性力分佈；
圖23說明對於WaterShedTM 11120樹脂柱塞與約6.6 mm之發射按鈕環內徑，展示傳遞延遲(y軸)相對於不同傳遞延遲時間(x軸)之裝置百分比的直方圖；
圖24說明對於WaterShedTM 11120樹脂柱塞與約6.8 mm之發射按鈕環內徑，展示傳遞延遲(y軸)相對於不同傳遞延遲時間(x軸)之裝置百分比的直方圖；
圖25說明對於WaterShedTM 11120樹脂柱塞，展示傳遞延遲(y軸)相對於不同傳遞延遲時間及相對於不同發射按鈕環內徑(x軸)之裝置百分比的直方圖；
圖26說明對於ProtoThermTM 12120樹脂柱塞，展示傳遞延遲(y軸)相對於不同傳遞延遲時間及相對於不同發射按鈕環內徑(x軸)之裝置百分比的直方圖；
圖27說明對於ProtoThermTM 12120樹脂柱塞，展示不同傳遞延遲時間(y軸)相對於不同發射按鈕環內徑(x軸)之裝置百分比的直方圖；
圖28說明對於ProtoThermTM 12120樹脂及WaterShedTM 11120樹脂柱塞，展示不同傳遞延遲時間(y軸)相對於不同發射按鈕環內徑(x軸)之裝置百分比的直方圖；
圖29說明對於WaterShedTM 11120樹脂柱塞，展示傳遞延遲(y軸)相對於不同傳遞延遲時間及相對於不同發射按鈕環內徑(x軸)之裝置百分比的直方圖；
圖30說明對於ProtoThermTM 12120樹脂柱塞，展示傳遞延遲(y軸)相對於不同傳遞延遲時間及相對於不同發射按鈕環內徑(x軸)之裝置百分比的直方圖；
圖31說明對於ProtoThermTM 12120樹脂及WaterShedTM 11120樹脂柱塞，展示不同傳遞延遲時間(y軸)相對於不同發射按鈕環內徑(x軸)之裝置百分比的直方圖；
圖32說明對於ProtoThermTM 12120樹脂及WaterShedTM 11120樹脂柱塞，展示不同傳遞延遲時間(y軸)相對於不同發射按鈕環長度(x軸)之裝置百分比的直方圖；
圖33說明對於WaterShedTM 11120樹脂柱塞，展示傳遞延遲(y軸)相對於不同傳遞延遲時間及相對於不同發射按鈕環長度(x軸)之裝置百分比的直方圖；
圖34說明對於ProtoThermTM 12120樹脂柱塞，展示傳遞延遲(y軸)相對於不同傳遞延遲時間及相對於不同發射按鈕環長度(x軸)之裝置百分比的直方圖；
圖35說明對於ProtoThermTM 12120樹脂及WaterShedTM 11120樹脂柱塞，展示不同傳遞延遲時間(y軸)相對於不同發射按鈕環長度(x軸)之裝置百分比的直方圖；
圖36說明傳遞延遲時間(秒)(z軸)相對於不同發射按鈕環內徑(mm)(x軸)及發射按鈕環長度(mm)(y軸)之3D散點圖；
圖37說明自x-z平面沿著y軸檢視之圖36之2D區，其展示傳遞延遲時間隨著發射按鈕環長度增大而縮短；
圖38說明自y-z平面沿著x軸檢視之圖36之2D區，其展示傳遞延遲時間隨著發射按鈕環內徑減小而縮短；
圖39說明傳遞延遲時間(秒)(y軸)相對於發射按鈕環內徑(mm)(x軸)之散點圖；在約6.86 mm內徑下發生約1秒之傳遞延遲；
圖40說明傳遞延遲時間(秒)(y軸)相對於發射按鈕環內徑(mm)(x軸)之散點圖；
圖41說明傳遞延遲時間(秒)(y軸)相對於發射按鈕環長度(mm)(x軸)之散點圖；
圖42說明傳遞延遲時間(秒)(y軸)相對於發射按鈕環長度(mm)(x軸)之散點圖；
圖43說明發射按鈕環長度(mm)(y軸)相對於發射按鈕環內徑(mm)(x軸)之散點圖；
圖44說明具有不同發射按鈕環長度(mm)(y軸)及發射按鈕環內徑(mm)(x軸)之測試裝置之散點圖；
圖45說明在約1.45 mm之實際應變下，對於不同發射按鈕環內徑(mm)(x軸)及發射按鈕環長度(mm)(y軸)，展示傳遞延遲(z軸)之裝置百分比的直方圖；
圖46說明在約1.55 mm之實際應變下，對於不同發射按鈕環內徑(mm)(x軸)及發射按鈕環長度(mm)(y軸)，展示傳遞延遲(z軸)之裝置百分比的直方圖；
圖47說明在約1.65 mm之實際應變下，對於不同發射按鈕環內徑(mm)(x軸)及發射按鈕環長度(mm)(y軸)，展示傳遞延遲(z軸)之裝置百分比的直方圖；
圖48說明對於不同發射按鈕環內徑(mm)(x軸)及發射按鈕環長度(mm)(y軸)，SIM發射按鈕之臨限應變(mm)(z軸)的直方圖；
圖49說明沿著縱向軸獲取之發射體之剖視圖，其中展示約6度、約12度及約18度之例示性錐形表面角短；
圖50A說明ICS角為約38度之商業柱塞之突出腳設計的透視圖；
圖50B說明ICS角為約48度之MPF SIM柱塞之突出腳設計的透視圖；
圖50C說明ICS角為約48度之TPF SIM柱塞之突出腳設計的透視圖；
圖51說明對於不同CSA值及不同柱塞類型(x軸)，經歷傳遞延遲(y軸)之裝置之數目及百分比的直方圖；
圖52說明沿著縱向軸獲取之發射體之例示性隧道的剖視圖；
圖53說明設計隧道入口直徑及實際隧道入口直徑(mm)(y軸)相對於不同發射體材料(x軸)之直方圖；
圖54說明裝置數目(y軸)相對於例示性發射體之不同實際(測得)隧道入口直徑(mm)(x軸)之直方圖；
圖55說明用以測定發射體隧道入口直徑對傳遞延遲之影響的所測試裝置之不同例示性發射按鈕環長度(mm)(y軸)相對於不同例示性發射按鈕環內徑(mm)(x軸)之散點圖；
圖56說明發射體隧道入口直徑(mm)(以圖例表示)相對於發射按鈕環長度(mm)(y軸)及發射按鈕環內徑(mm)(x軸)之等高線圖；
圖57說明沿著縱向軸獲取之發射體隧道之剖視圖，其展示發射體之隧道及隧道入口；
圖58說明設計隧道入口直徑及實際隧道入口直徑(mm)(y軸)相對於不同發射體材料(x軸)之直方圖；
圖59說明裝置數目(y軸)相對於例示性發射體之不同實際(測得)隧道入口直徑(mm)(x軸)之直方圖；
圖60說明用以測定發射體隧道入口直徑對傳遞延遲之影響的所測試裝置之不同例示性發射按鈕環長度(mm)(y軸)相對於不同例示性發射按鈕環內徑(mm)(x軸)之散點圖；
圖61A說明具有圓整或鈍頭頂端之柱塞：
圖61B說明ICS角為約38度且具有尖銳頂端之柱塞：
圖61C說明ICS角為約48度且具有尖銳頂端之柱塞：。
圖62說明藉由測試圖61A-61C之柱塞而產生之力分佈；
圖63說明不同發射按鈕環長度(mm)(y軸)及環內徑(mm)(x軸)之散點圖；
圖64說明內徑為約6.80 mm之對照發射按鈕環之正視圖；
圖65說明內徑為約6.50 mm之「G」發射按鈕環之正視圖；
圖66說明內徑為約6.65 mm之「H」發射按鈕環之正視圖；
圖67說明內徑為約6.95 mm之「I」發射按鈕環之正視圖；
圖68說明在不同成形溫度及不同冷卻時間下，對於由HostaformTM C 13031縮醛(POM)共聚物塑膠材料形成之柱塞，發射用力(FtF)值(N)(y軸)相對於柱塞寬度值(mm)(x軸)之散點圖；
圖69說明平均FtF值(N)(y軸)及FtF值(N)之標準差(y軸)相對於不同柱塞材料、不同成形溫度(F)及不同冷卻時間(秒)之組合(x軸)的直方圖；
圖70說明對於不同柱塞材料、不同成形溫度(F)及不同冷卻時間(秒)，FtF值(N)(以方框提供)之立方體數據圖；
圖71說明FtF值(N)(y軸)相對於不同柱塞重量(公克)(x軸)之散點圖；
圖72說明柱塞寬度值(mm)(y軸)相對於不同柱塞重量(公克)(x軸)之散點圖；
圖73說明對於不同柱塞重量(公克)，FtF值(N)及柱塞寬度值(mm)之立方體數據圖；
圖74說明對於約750×103 psi之第一階段射出壓力及約500×103 psi之第二階段射出壓力，在不同成形溫度(F)及不同冷卻時間(秒)下，FtF值(N)(y軸)相對於不同柱塞寬度(mm)(x軸)之散點圖；
圖75說明對於約1600×103 psi之第一階段射出壓力及約800×103 psi之第二階段射出壓力，在不同成形溫度(F)及不同冷卻時間(秒)下，FtF值(N)(y軸)相對於不同柱塞寬度(mm)(x軸)之散點圖；
圖76說明對於約900×103 psi之第一階段射出壓力及約750×103 psi之第二階段射出壓力，在不同成形溫度(F)及不同冷卻時間(秒)下，FtF值(N)(y軸)相對於不同柱塞寬度(mm)(x軸)之散點圖；及
圖77說明對於約1600×103 psi之第一階段射出壓力及約900×103 psi之第二階段射出壓力，在不同成形溫度(F)及不同冷卻時間(秒)下，FtF值(N)(y軸)相對於不同柱塞寬度(mm)(x軸)之散點圖。
12b．．．遠端外殼組件
32．．．發射按鈕
32a．．．內部驅動部分
212．．．發射體錐形表面(FBCS)/錐形表面
216．．．初始接觸表面(ICS)
218．．．第二接觸表面(SCS)
700'．．．注射器致動組件
700b'．．．遠端
788a'．．．可撓臂/柱塞臂
788b'．．．可撓臂/柱塞臂
7891'．．．突出腳

Claims (31)

  1. 一種自動注射裝置，其具有一近端，該近端經組態以傳遞一定劑量之一治療劑，且具有一遠端，該遠端經組態以可由一使用者控制，該自動注射裝置包含：設置在該自動注射裝置之該遠端處之一發射體，該發射體包含：一中空管狀構件，其具有一孔；及一徑向表面，其自該中空管狀構件之遠端部分向內延伸；一柱塞，其具有一第一縱向延伸柱塞臂及一第二縱向延伸柱塞臂，該第一縱向延伸柱塞臂終止於徑向延伸的第一柱塞腳，該第二縱向延伸柱塞臂終止於徑向延伸的第二柱塞腳，該第一縱向延伸柱塞臂及該第二縱向延伸柱塞臂延伸穿過該發射體之該中空管狀構件之該孔，且該第一柱塞腳及第二柱塞腳位於該發射體之該徑向表面上，該第一縱向延伸柱塞臂之第一柱塞腳具有第一錐形表面以及第二錐形表面，且該第二縱向延伸柱塞臂之該第二柱塞腳具有第一錐形表面以及第二錐形表面，其中該柱塞的第一接觸表面係由該第一柱塞腳的第一錐形表面以及該第二柱塞腳的第一錐形表面所定義，且其中該柱塞的第二接觸表面係由該第一柱塞腳的第二錐形表面以及該第二柱塞腳的第二錐形表面所定義；及設置在該自動注射裝置之該遠端處之一發射按鈕，該 發射按鈕包含：一內環，其內徑介於6.0mm與6.7mm之間且經設置接近於該等柱塞腳，該內環經組態以當該使用者啟動該發射按鈕時接觸該等柱塞腳且使該等柱塞腳與該發射體之該徑向表面脫離以允許該柱塞移動穿過該發射體之該中空管狀構件之該孔。
  2. 如請求項1之自動注射裝置，其進一步包含：一外殼；一注射器，其可滑動式安裝於該外殼內；及一塞頭，其可滑動式安裝於該注射器中且可移動以經由設置在該注射器之該近端處之一針排出一定劑量；其中該柱塞經組態以接觸該塞頭且向其傳輸一排出力。
  3. 如請求項1之自動注射裝置，其進一步包含：一致動偏置構件，其可操作以在釋放時使該柱塞移動。
  4. 如請求項1之自動注射裝置，其進一步包含：一外殼；一注射器，其可滑動式安裝於該外殼內；一致動偏置構件，其可操作以在釋放時使該柱塞移動；及一回復偏置構件，其在該外殼與該注射器之一遠端之間起作用以保持該注射器縮回該外殼內直至釋放該致動偏置構件為止。
  5. 如請求項1之自動注射裝置，其中該內環之該內徑為6.4mm。
  6. 如請求項1之自動注射裝置，其中該內環之該內徑為6.5mm。
  7. 如請求項1之自動注射裝置，其中該內環之該內徑為6.6mm。
  8. 如請求項1之自動注射裝置，其中該內環之該內徑為6.7mm。
  9. 如請求項1之自動注射裝置，其中該內環之長度為6.73mm。
  10. 如請求項1之自動注射裝置，其中該內環之長度大於6.73mm。
  11. 如請求項1之自動注射裝置，其中該內環之長度為6.75mm。
  12. 如請求項1之自動注射裝置，其中該內環之長度介於6.73mm與6.83mm之間。
  13. 如請求項1之自動注射裝置，其中該內環之長度為6.80mm。
  14. 如請求項1之自動注射裝置，其中該內環之長度在6.73mm至6.83mm之範圍內。
  15. 如請求項1之自動注射裝置，其中該內環係由一熱塑性材料或一熱固性材料形成。
  16. 如請求項1之自動注射裝置，其中該發射按鈕進一步包含： 一外部部分，其經組態以供由該自動注射裝置之該使用者接觸以允許該使用者朝向該自動注射裝置之該近端按下該外部部分。
  17. 如請求項16之自動注射裝置，其中該外部部分自該自動注射裝置之該遠端突起。
  18. 如請求項16之自動注射裝置，其中該外部部分覆蓋該自動注射裝置之該遠端之全部或一部分。
  19. 如請求項16之自動注射裝置，其中該發射按鈕之該外部部分進一步包含：一管狀外壁；及一端壁，其耦接至該管狀外壁之一終端，該端壁經組態以供由該使用者接觸。
  20. 如請求項1之自動注射裝置，其中該內環包含：一管狀壁，其具有一圓形截面。
  21. 如請求項1之自動注射裝置，其中該內環之一最小壁厚度經組態以使該內環與該第一及第二柱塞腳嚙合期間該內環之變形最小。
  22. 如請求項21之自動注射裝置，其中該內環之該最小壁厚度在0.6mm與2.0mm之間的範圍內。
  23. 如請求項21之自動注射裝置，其中該內環之該最小壁厚度在0.8mm與2.0mm之間的範圍內。
  24. 如請求項21之自動注射裝置，其中該內環之該最小壁厚度為0.9mm。
  25. 如請求項1之自動注射裝置，其中該發射按鈕避免該自 動注射裝置之一不發射情況，該不發射情況導致一傳遞注射延遲。
  26. 如請求項25之自動注射裝置，其中由該不發射情況引起之該傳遞注射延遲之一量度為長於三秒。
  27. 如請求項1之自動注射裝置，其進一步包含一定劑量之TNFα抑制劑。
  28. 如請求項27之自動注射裝置，其中該TNFα抑制劑為人類TNFα抗體或其抗原結合部分。
  29. 如請求項28之自動注射裝置，其中該人類TNFα抗體或其抗原結合部分為阿達木單抗或戈利木單抗。
  30. 如請求項1之自動注射裝置，其中該第一縱向延伸柱塞臂之第一柱塞腳進一步包括第三錐形表面，該第二縱向延伸柱塞臂之第二柱塞腳進一步包括第三錐形表面，且該柱塞另包括由該第一縱向延伸柱塞臂之第一柱塞腳的第三錐形表面以及該第二縱向延伸柱塞臂之第二柱塞腳的第三錐形表面所定義的第三接觸表面。
  31. 如請求項1之自動注射裝置，其中該發射按鈕的內環經組態以當使用者啟動發射按鈕時，該內環與該柱塞的初始接觸係在該第一接觸表面的遠端部分。
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