TWI460159B - 酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法 - Google Patents

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Description

酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法
本發明係有關一種使丙二酸二酯等丙二酸化合物與亞氯酸化合物反應，而遠較以往更有效率的製造酮基丙二酸二酯或其水合物等酮基丙二酸化合物之方法。
酮基丙二酸二酯或其水合物為一種有用於作為在使其與二胺反應而製造吡-2-酮-3-羧酸酯衍生物時的原料之化合物(參照專利文獻1-4及非專利文獻1-2)。尤其在由芳香族二胺製造喹啉酮(quinoxalinone)衍生物的方法上，此反應已利用於醫藥或農藥等的製造。
以往，在由丙二酸二酯合成酮基丙二酸二酯的方法上，已有直接的方法及間接的方法之報告。不過，其任一者均因試藥的毒性或不易處理等而未進行工業化。在酮基丙二酸二酯的由丙二酸二酯之合成法上，已知有例如以二氧化硒(例如參照非專利文獻3，產率是以所使用之二氧化硒為標準的理論產量之32.3%)、三氧化二氮(例如參照非專利文獻4，產率為74至76%)、三氧化鉻(例如參照非專利文獻6，產率為70%)等氧化劑使丙二酸二酯氧化而生成酮基丙二酸二酯之方法。不過，在此等方法中，有試藥的毒性、試藥的安全性、操作性不佳、產率低、須使用特別的反應裝置、或須使用過渡金屬等問題。
同時，也已知有以下述方法生成酮基丙二酸二酯的方法：以硝酸銀使將丙二酸二酯的活性亞甲基部份取代為溴而成的化合物反應之方法(例如參照非專利文獻7)、以二甲基雙環氧乙烷(dimethyldioxirane)使將丙二酸二酯的活性亞甲基部份取代為偶氮基而成的化合物反應之方法(例如參照非專利文獻8)、以臭氧使將丙二酸二酯的活性亞甲基部份取代為亞甲基而成的化合物反應之方法(例如參照非專利文獻5及9)、以貴金屬觸媒使將丙二酸二酯的活性亞甲基部份取代為羥基而成的化合物反應之方法(例如參照專利文獻5)等。不過，此等方法係有使用遠遠比丙二酸二酯更為高價的丙醇二酸(tartronic acid)作為原料之難題、或必須預先修飾丙二酸二酯的活性亞甲基部份，而造成經濟上、操作上的問題。同時，尚有須使用高價試藥、須使用特殊的反應劑、須使用特別的反應裝置、須使用高價觸媒、或須使用過渡金屬等的問題。
[先前技術文獻] (專利文獻)
專利文獻1：美國專利第6329389號說明書
專利文獻2：美國專利第6348461號說明書
專利文獻3：美國專利第4296114號說明書
專利文獻4：WO 2005/21547號公報
專利文獻5：日本特開平8-151346號公報
(非專利文獻)
非專利文獻1：J. W. Clark-Lewis,et al.,J. Chem. Soc.,1957,430-439.
非專利文獻2：Fumio Yoneda,et al.,J. Chem. Soc.,Perkin Transactions 1,1987,75-83.
非專利文獻3：S. Astin et al.,J. Chem. Soc.,1933,391-394.
非專利文獻4：A. W. Dox,Organic Syntheses,4,1925,27-28.
非專利文獻5：Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,3711(2001).
非專利文獻6：Liang Xian liu et al.,Chinese Chemical Letters,3,1992,585-588.
非專利文獻7：Chem. Abstr. 123：256144.
非專利文獻8：Antonio Saba,Synthetic Communications,24,695-699(1994).
非專利文獻9：Lutz F.,et al.,Organic Syntheses,71,214-219(1993).
本發明的目的是提供一種新穎的酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物之製造方法，其可解決上述的習知技術中之缺點。
本發明的另一目的是提供一種酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物之製造方法，其是無須特殊的反應裝置或反應劑、可於平穩的條件下工業化的新的簡便方法。
有鑑於上述的情況，本發明者即針對有效率的製造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物之方法進行深入研究的結果，發現使丙二酸二酯等丙二酸化合物與亞氯酸化合物進行具特異性的反應後，可使丙二酸衍生物的亞甲基部份選擇性的氧化，而生成相對應的酮基體，依據此認知而達成本發明。
即，本發明是有關一種酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其係藉由使丙二酸二酯等丙二酸化合物與選自亞氯酸或亞氯酸鹽中的一種或兩種以上之亞氯酸化合物反應，使丙二酸化合物的活性亞甲基氧化，而製得相對應的酮基丙二酸化合物或其水合物之方法。
在利用化學式表示本發明的方法時，本發明是有關一種下述通式(2)表示的酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其特徵為：藉由使下述通式(1)表示的丙二酸化合物或其混合物(以下，亦簡稱為「原料化合物」)，與選自亞氯酸或亞氯酸鹽中的一種或兩種以上之亞氯酸化合物反應而進行氧化者，
(式中，R1 可為相同或相異，表示氫原子、可經取代的烷基、可經取代的環狀烷基、可具有取代基的芳香族烴基、或可具有取代基的芳香族雜環基，兩個R1 也可結合而分子整體形成環結構)
(式中，R1 表示與前述相同的意義)。
另外，本發明是有關如前述之製造方法，其係於酸的存在下、尤其是在羧酸化合物的存在下進行反應。
藉由本發明的方法，可提供酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物的工業上的製造方法。依照本發明的方法，即可使丙二酸二酯等丙二酸化合物的活性亞甲基部位氧化，此時可使用容易獲得的通式(1)表示之丙二酸二酯等丙二酸化合物作為原料。
本發明的方法係無須毒性高的試藥或安全性低的試藥、無須特殊的反應劑、無須特別的反應裝置、無須高價的試藥、無須高價的觸媒、或無須如貴金屬的過渡金屬，即可製造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物。本發明的方法中的原料的丙二酸二酯等丙二酸化合物，是廣泛使用於有機合成中的化合物，安全且容易獲得，並且作為氧化劑使用的亞氯酸鹽，也是作為紙漿或纖維或食品的漂白劑、或作為自來水的殺菌劑使用之物質，而是安全性高的化合物。
同時，本發明的方法係無須預先修飾丙二酸二酯的活性亞甲基部份，就可使丙二酸衍生物直接反應，而無經濟上、操作上的問題，可製得酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物。
本發明的方法可提高產率，可以高產率且高選擇性製造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物。
並且，本發明的方法可選擇平穩的反應條件，操作性佳，而可以適合工業化的簡便條件製造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物。
同時，本發明的方法係因也不會產生源自觸媒或過渡金屬的有害廢棄物，故廢棄物處理容易且對環境亦優異，而提高工業上的利用價值。
以下，詳細說明本發明。
更詳加說明本發明時，本發明即如下述的[1]至[28]。[1]一種下述通式(2)表示的酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其係使下述通式(1)表示的丙二酸化合物或其混合物(以下，亦簡稱「原料化合物」)，與選自亞氯酸或亞氯酸鹽中的一種或兩種以上之亞氯酸化合物反應，而使上述丙二酸化合物的亞甲基氧化之方法，
(式中，R1 可為相同或相異，表示氫原子、可經取代的烷基、可經取代的環狀烷基、可具有取代基的芳香族烴基、或可具有取代基的芳香族雜環基，兩個R1 也可結合而以分子整體形成環結構。)
(式中，R1 表示與前述相同的意義。)
[2]如前述[1]之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，丙二酸化合物與亞氯酸化合物的反應係於酸的存在下進行。
[3]如前述[2]之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，酸為羧酸化合物。
[4]如前述[3]之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，羧酸化合物為選自羧酸、羧酸鹽及羧酸酐所成群組中之一種或兩種以上的羧酸化合物。
[5]如前述[3]或[4]之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，羧酸化合物為羧酸或羧酸酐。
[6]如前述[3]至[5]中任一項之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，羧酸化合物為醋酸或醋酸酐。
[7]如前述[6]之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，羧酸化合物為醋酸。
[8]如前述[3]或[4]之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，羧酸化合物為併用羧酸及羧酸鹽者。
[9]如前述[8]之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，羧酸鹽為羧酸鹼金屬鹽或羧酸鹼土金屬鹽。
[10]如前述[8]或[9]之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，羧酸鹽為羧酸鹼金屬鹽。
[11]如前述[8]至[10]中任一項之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，羧酸化合物為醋酸及醋酸鈉。
[12]如前述[1]至[11]中任一項之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，丙二酸化合物與亞氯酸化合物的反應係於溶劑的存在下進行。
[13]如前述[12]之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，溶劑為極性溶劑。
[14]如前述[12]或[13]之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，溶劑為水、羧酸、腈類、酮類、醇類、酯類、酸酐、醯胺類、亞碸(sulfoxide)類或碸(sulfone)類。
[15]如前述[12]至[14]中任一項之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，溶劑為水、羧酸、腈類、醇類、酯類、酸酐或醯胺類。
[16]如前述[12]至[15]中任一項之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，溶劑為水、醋酸、乙腈、丙酮、異丁基甲基酮、甲醇或醋酸乙酯。
[17]如前述[12]至[16]中任一項之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，溶劑為水、醋酸、乙腈、甲醇或醋酸乙酯。
[18]如前述[12]至[17]中任一項之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，溶劑為水或醋酸。
[19]如前述[12]至[18]中任一項之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，溶劑為水。
[20]如前述[12]至[19]中任一項之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其係藉由於含水溶劑的存在下進行丙二酸化合物與亞氯酸化合物的反應而製得酮基丙二酸化合物之水合物。
[21]如前述[20]之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其係藉由將酮基丙二酸化合物之水合物加熱處理或脫水處理而製得酮基丙二酸化合物。
[22]如前述[1]至[21]中任一項之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，丙二酸化合物與亞氯酸化合物的反應係於pH 2至pH 7的範圍中進行。
[23]如前述[22]之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，pH的範圍為pH 4至pH 7。
[24]如前述[22]或[23]之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，pH的範圍為pH 4至pH 6。
[25]如前述[1]至[24]中任一項之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，亞氯酸化合物為亞氯酸鹽。
[26]如前述[1]至[25]中任一項之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，亞氯酸化合物為亞氯酸鹼金屬鹽或亞氯酸鹼土金屬鹽。
[27]如前述[1]至[26]中任一項之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，亞氯酸化合物為亞氯酸鹼金屬鹽。
[28]如前述[1]至[27]中任一項之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，亞氯酸化合物為亞氯酸鈉。
本發明的第一項特徵是：使通式(1)表示的原料化合物與亞氯酸化合物反應而進行氧化。本發明者等發現亞氯酸化合物具有使丙二酸化合物的亞甲基具特異性的氧化的能力。例如，即使使用與本發明的氧化劑之亞氯酸化合物類似的氧化劑、如次亞氯酸化合物或亞溴酸化合物等，也不會進行目的的反應。在後述的比較例1是使用次亞氯酸鈉之例、比較例2是使用氯酸鈉之例、比較例3是使用過氯酸鈉之例、以及比較例4是使用亞溴酸鈉之例，使用此等氧化劑之例皆均未檢測出目的的酮基丙二酸二乙酯。至今，未有可以鹵系氧化劑使丙二酸二乙酯等丙二酸化合物的亞甲基氧化之報告，本發明首度發現，如同比較例1至4中所示，雖然無法以通常的鹵系氧化劑氧化，但令人驚訝的是在使用亞氯酸化合物作為氧化物時，可進行目的的氧化反應。
本發明的第二項特徵是：併用亞氯酸鹽與羧酸類作為亞氯酸化合物。游離的亞氯酸非常不安定，在室溫下即會因不均化反應而分解。因此，通常是採用使亞氯酸鹽、例如亞氯酸鋇或亞氯酸鈉等，與酸接觸後於反應系統內產生亞氯酸的方法。例如，已知可使亞氯酸鋇與稀硫酸接觸而得游離的亞氯酸水溶液。
本發明者等再探討所使用的酸後，發現酸宜為醋酸等羧酸。雖然尚未充分了解羧酸的詳細作用，但推測如後述的比較例5中所示，如鹽酸之無機酸係太早產生亞氯酸以致未能與原料的丙二酸化合物充分反應。另一方面，在使用本發明的羧酸時，推測因反應平穩進行而使其與原料的丙二酸化合物的反應平穩進行，故可以充分的產率進行目的的氧化反應。
本發明的第三項特徵是：在含水溶劑中進行反應。水係安全性高且價廉而容易處理。而且，本發明的方法中所使用的亞氯酸鹽甚易溶於水，故可使用水作為溶劑。另外，也可與水一起併用水混合性的有機溶劑，例如醋酸、THF、甲醇、DMF等水混合性有機溶劑。醋酸等羧酸類不僅可使用作為前述的羧酸，同時也可使用作為溶劑之一，是本發明的方法中理想的溶劑之一。
藉由本發明的方法而生成的酮基丙二酸化合物，由於為在酯基之間具有酮基的化合物，且為在與酮基鄰接的位置上具有電子吸引基的酮基化合物，故可與氯醛(chloral)同樣的，在水的存在下形成下述通式(3)表示的酮基丙二酸化合物之水合物。此水合物可藉由加熱處理或脫水處理而形成酮基型的酮基丙二酸化合物，且在水的存在下則形成水合物。此種可逆反應係與如同水合氯醛的水合物之一般性質是相同的。
(式中，R1 表示與前述相同的意義。)
本發明的酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，於水的存在下、例如以使用含水溶劑的反應製造時可單離出酮基丙二酸化合物之水合物，在無水反應系統中時則可製造酮基型的酮基丙二酸化合物。同時，如同前述，該水合物可依需要而形成酮基型的酮基丙二酸化合物。
說明本發明的通式(1)表示之原料化合物。本說明書中，關於取代基的碳數，例如碳數為1至6時也簡稱為「C1 至C6 」。
通式(1)中的R1 可為相同或相異，分別獨立的表示：氫原子；例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、正己基等直鏈或分枝的C1 至C6 烷基(該直鏈或分枝烷基也可具有下述取代基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、正己基等直鏈或分枝的C1 至C6 烷基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基等環狀C3 至C6 烷基；羥基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等直鏈或分枝的C1 至C6 烷氧基；例如苯基等芳基；吡啶基、呋喃基等雜芳基等)、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等環狀C3 至C6 烷基(該環狀烷基也可具有下述取代基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、正己基等直鏈或分枝的C1 至C6 烷基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基等環狀C3 至C6 烷基；羥基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等直鏈或分枝的C1 至C6 烷氧基；例如苯基等芳基；吡啶基、呋喃基等雜芳基等)；苯基(該苯基也可具有下述取代基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、正己基等直鏈或分枝的C1 至C6 烷基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基等環狀C3 至C6 烷基；羥基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等直鏈或分枝的C1 至C6 烷氧基；例如溴、氯、氟、碘等鹵素原子；例如苯基等芳基；吡啶基、呋喃基等雜芳基等)；吡啶基、呋喃基等雜芳基(該雜芳基也可具有下述取代基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、正己基等直鏈或分枝的C1 至C6 烷基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基等環狀C3 至C6 烷基；羥基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等直鏈或分枝的C1 至C6 烷氧基；例如溴、氯、氟、碘等鹵素原子；例如苯基等芳基；吡啶基、呋喃基等雜芳基等)。
至於通式(1)表示的丙二酸化合物，具體上可舉例如丙二酸、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二正丙酯、丙二酸二異丙酯、丙二酸二正丁酯、丙二酸二異丁酯、丙二酸二二級丁酯、丙二酸二三級丁酯、丙二酸二正戊酯、丙二酸二正己酯、丙二酸二環丙酯、丙二酸二環丁酯、丙二酸二環戊酯、丙二酸二環己酯、丙二酸二苯酯、丙二酸二(4-吡啶)酯、丙二酸二(2-吡啶)酯、丙二酸甲酯乙酯、丙二酸甲酯正丙酯、丙二酸乙酯正丙酯、丙二酸甲酯苯酯、丙二酸甲酯(4-吡啶)酯、丙二酸甲酯(2-吡啶)酯等。至於理想的丙二酸化合物，可舉例如丙二酸二烷酯，尤其是丙二酸二乙酯。
通式(1)表示的丙二酸化合物(原料化合物)為已周知的化合物、或為例如可藉由以通常的方法使丙二酸酯化等而製得的化合物。
其次，說明本發明中使用的亞氯酸化合物。
在本發明的方法中，可使用選自亞氯酸或亞氯酸鹽的一種或兩種以上之亞氯酸化合物。
在亞氯酸鹽上，可為亞氯酸離子與陽離子形成的鹽，但並不侷限於此等化合物。
在陽離子上，可例示金屬陽離子或鎓鹽(onium)陽離子等，但並不侷限於此等陽離子。
在金屬陽離子上，雖然可舉例如鋰離子、鈉離子、鉀離子、或銫離子等鹼金屬離子；鎂離子、鈣離子、或鋇離子等鹼土金屬離子；鋁等土金屬；鋅等鋅族離子；銅離子、銀離子、鎳離子、錳離子或鐵離子等過渡金屬離子，但並不侷限於此等金屬陽離子。
在鎓鹽陽離子上，雖然可舉例如銨離子(NH4 + )；四甲基銨離子、四丁基銨離子、四辛基銨離子、三甲基丁基銨離子、三甲基辛基銨離子、三丁基甲基銨離子、三辛基甲基銨離子等具有直鏈或分枝的C1 至C8 烷基或苯基之四級銨離子；四甲基鏻離子、四丁基鏻離子、四苯基鏻離子等具有直鏈或分枝的C1 至C8 烷基或苯基之四級鏻離子，但並不侷限於此等鎓鹽陽離子。
另外，在亞氯酸鹽上，也可舉例如亞氯酸與胺類之鹽(胺鹽)。
至於可形成鹽的胺類，可舉例如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、丙基胺、二丙基胺、三丙基胺、丁基胺、二丁基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、肼(hydrazine)、甲基肼、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、喹啉、苯胺或N,N-二乙基苯胺等，但並不侷限於此等胺類。
此等亞氯酸鹽，可為酸酐也可為水合物。
此等亞氯酸鹽，可為單鹽或複鹽。
至於亞氯酸化合物，具體上可舉例如亞氯酸；包括亞氯酸鋰、亞氯酸鈉、亞氯酸鈉三水合物、或亞氯酸鉀等亞氯酸鹼金屬鹽；包括亞氯酸鎂、亞氯酸鎂三水合物、亞氯酸鈣、亞氯酸鈣三水合物、亞氯酸鋇、亞氯酸鋇二水合物等亞氯酸鹼土金屬鹽；亞氯酸鋁等亞氯酸土金屬鹽；亞氯酸鋅二水合物等亞氯酸鋅族鹽；亞氯酸銅(Ⅱ)、亞氯酸銅(Ⅲ)、亞氯酸銀、亞氯酸鎳二水合物或亞氯酸錳等亞氯酸過渡金屬鹽；亞氯酸銨；亞氯酸四甲基銨等亞氯酸四級銨鹽；亞氯酸(2,4-二硝基(dinitro)苯基)三乙基鏻等亞氯酸四級鏻鹽；亞氯酸甲基胺鹽、亞氯酸三丙基胺鹽、亞氯酸肼鹽、亞氯酸吡啶鹽、亞氯酸4-甲基吡啶鹽、亞氯酸2,4-二甲基吡啶鹽、亞氯酸喹啉鹽等亞氯酸胺鹽；KClO2 ‧NaClO2 、Cu(ClO2 )2 ‧2KClO2 ‧2H2 O、Cu(ClO2 )2 ‧Mg(ClO2 )2 ‧8H2 O、或Cu(ClO2 )2 ‧Ba(ClO2 )2 ‧4H2 O等複鹽等，但並不侷限於此等化合物。
此等亞氯酸化合物是已周知的化合物。
此等亞氯酸化合物可單獨使用、或以任意的比例混合兩種以上使用。
此等亞氯酸化合物可以僅為亞氯酸化合物的液體或固體、或水溶液或水以外的溶劑之溶液等任何的形態使用。至於水以外的溶劑，雖然可例示後述的該反應中所使用的溶劑，但並不侷限於此等溶劑。
就取得性或處理的簡便及反應性等而言，在亞氯酸化合物上，宜為亞氯酸鹽，並以使用亞氯酸鹼金屬鹽或亞氯酸鹼土金屬鹽較佳，並以亞氯酸鹼金屬鹽更佳，而以亞氯酸鈉或亞氯酸鉀更佳，而以使用亞氯酸鈉更佳。
該反應中，相對於通式(1)表示的原料化合物，雖然亞氯酸化合物的使用莫耳比是可以任何的莫耳比進行反應，但如原料化合物為通式(1)表示的化合物時，可例示相對於原料化合物為1莫耳時，亞氯酸化合物通常在1.0至15.0莫耳的範圍，並以在1.5至5.0莫耳的範圍為佳，而以在2.0至3.5莫耳的範圍更佳。
本發明的方法，宜在酸性條件下進行。至於本發明的方法中之pH，宜為pH 2至pH 7的範圍，並以pH 4至pH 7較佳，而以pH 4至pH 6更佳。不宜使用鹽酸等無機酸極度降低pH(參照比較例5)。
另外，為了不使反應中的pH有太大的變動，而在醋酸鈉緩衝液等緩衝液中進行反應，也是本發明的理想形態之一。
其次，說明本發明中的羧酸化合物。
本發明的方法，宜在作為酸的選自羧酸、羧酸鹽及羧酸酐所成群組中之一種或兩種以上的羧酸化合物之存在下進行。
至於本發明的方法中之羧酸化合物，可舉例如脂肪族羧酸、脂環式羧酸、芳香脂肪族羧酸、芳香族羧酸、雜環式羧酸等有機羧酸。在理想的羧酸上，可舉出下述通式(4)表示的羧酸化合物：
R2 COOH　(4)
(式中，R2 可為相同或相異，表示氫原子、可經取代的烷基、可經取代的環狀烷基、或具有取代基的苯基、或具有取代基的芳香族雜環基)。
通式(4)中的R2 ，可為相同或相異，分別獨立的表示：氫原子；例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、正己基等直鏈或分枝的C1 至C6 烷基(該直鏈或分枝的烷基也可具有下述取代基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、正己基等直鏈或分枝的C1 至C6 烷基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基等環狀C3 至C6 烷基；羥基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等直鏈或分枝的C1 至C6 烷氧基；例如苯基等芳基；吡啶基、呋喃基等雜芳基等)；環丙基、環丁基、環戊基、環己基等環狀C3 至C6 烷基(該環狀烷基也可具有下述取代基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、正己基等直鏈或分枝的C1 至C6 烷基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基等環狀C3 至C6 烷基；羥基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等直鏈或分枝的C1 至C6 烷氧基；例如苯基等芳基；吡啶基、呋喃基等雜芳基等)；苯基(該苯基也可具有下述取代基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、正己基等直鏈或分枝的C1 至C6 烷基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基等環狀C3 至C6 烷基；羥基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等直鏈或分枝的C1 至C6 烷氧基；例如溴、氯、氟、碘等鹵素原子；例如苯基等芳基；吡啶基、呋喃基等雜芳基等)；吡啶基、呋喃基等雜芳基(該雜芳基也可具有下述取代基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、正己基等直鏈或分枝的C1 至C6 烷基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基等環狀C3 至C6 烷基；羥基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等直鏈或分枝的C1 至C6 烷氧基；例如溴、氯、氟、碘等鹵素原子；例如苯基等芳基；吡啶基、呋喃基等雜芳基等)。
在本發明的方法中之羧酸鹽上，可舉出前述通式(4)表示的羧酸化合物之鹽。至於用以形成鹽的金屬離子中之金屬原子，雖然可舉例如鋰原子、鈉原子或鉀原子的鹼金屬原子；鎂原子、鈣原子或鋇原子等鹼土金屬；鋁等土金屬原子；鋅等鋅族原子；銅原子、銀原子、鎳原子、鉛原子、錳原子或鐵原子等過渡金屬原子，但並不侷限於此等原子。
同時，在用以形成鹽的鎓鹽陽離子方面，雖然可舉例如銨離子(NH4 + )；四甲基銨離子、四丁基銨離子、四辛基銨離子、三甲基丁基銨離子、三甲基辛基銨離子、三丁基甲基銨離子、三辛基甲基銨離子等具有直鏈或分枝的C1 至C8 烷基或苯基之四級銨離子；四甲基鏻離子、四丁基鏻離子、四苯基鏻離子等具有直鏈或分枝的C1 至C8 烷基或苯基之四級鏻離子，但並不侷限於此等鎓鹽陽離子。
另外，在羧酸鹽上，也可舉例如羧酸與胺類之鹽(羧酸胺鹽)。
至於可形成羧酸鹽的胺類，可舉例如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、丙基胺、二丙基胺、三丙基胺、丁基胺、二丁基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、喹啉、異喹啉、苯胺或N,N-二乙基苯胺等，但並不侷限於此等胺類。
在本發明的方法之羧酸酐上，可舉出前述通式(4)表示的羧酸化合物之酸酐。羧酸酐可為僅由相同的羧酸形成，且也可為由不同的羧酸形成之羧酸酐。這樣的羧酸酐，宜為可在水或含水溶劑系中生成游離的羧酸者。
本發明的方法中，在選自羧酸、羧酸鹽及羧酸酐所成群組中的一種或兩種以上的羧酸化合物上，具體上可舉例如醋酸、丙酸等羧酸；醋酸鈉、丙酸鈉、醋酸鉀、丙酸鉀等羧酸鹼金屬鹽；醋酸鎂、丙酸鎂、醋酸鈣、丙酸鈣等羧酸鹼土金屬鹽；醋酸銨、丙酸銨、醋酸四丁基銨等羧酸四級銨鹽；醋酸四丁基鏻等羧酸四級鏻鹽；醋酸三乙基胺鹽、醋酸吡啶鹽等羧酸胺鹽；醋酸酐、丙酸酐等羧酸酐，但並不侷限於此等羧酸化合物。
本發明的方法中，選自羧酸、羧酸鹽及羧酸酐所成群組中的羧酸化合物，可單獨使用、或將不同的兩種以上之任何羧酸化合物以任意比例組合使用。
在單獨使用該羧酸化合物時，雖然較佳可舉出羧酸或羧酸酐，更佳可舉出羧酸，再更佳可舉出醋酸等脂肪族羧酸或醋酸酐等脂肪族羧酸酐，而以醋酸等脂肪族羧酸尤佳，但並不侷限於此等羧酸化合物。
將兩種以上不同的該羧酸化合物組合使用時，在較佳的羧酸化合物的組合上，可舉出羧酸與羧酸鹽之組合，在更佳的組合上，可舉出羧酸與羧酸鹼金屬鹽的組合，再更佳可舉出醋酸與醋酸鈉之組合等脂肪族羧酸與其鹽的組合。
該羧酸化合物在該反應中的使用量，只要為可使反應充分進行的量即可，例如在相對於通式(1)表示的丙二酸化合物為1莫耳時，在0.01至50莫耳的範圍，並以在0.2至10莫耳的範圍為佳，而以在0.4至10莫耳的範圍更佳，但如使用羧酸作為羧酸化合物時，也可藉由過量使用而兼作為後述的溶劑。
本發明的方法雖然無溶劑也可進行，但亦可在溶劑的存在下進行。
至於本發明的方法中之溶劑，例如可以水溶劑進行。在使用前述的亞氯酸化合物作為水溶液時，即使僅使用源自亞氯酸化合物的水溶液之水溶劑，也可充分進行反應。並且，也可使用水以外的其他溶劑進行。至於該反應中可使用的溶劑，只要為不會妨礙反應的溶劑即可，有例如醋酸、丙酸等羧酸；例如醋酸酐、丙酸酐等酸酐；乙腈、丙腈等腈類；甲醇、乙醇、乙二醇等醇類；以醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯等醋酸酯為代表的酯類；丙酮、乙基甲基酮、異丁基甲基酮等酮類；二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；四甲基脲等烷基脲類；六甲基磷醯三胺(HMPA)等磷醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；四氫噻吩碸(sulfolane)或二甲基四氫噻吩碸等碸類；碳酸伸丙酯等碳酸酯類；二乙醚、四氫呋喃、二烷等醚類溶劑類等，另外，還可舉出甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵化脂肪族烴類；戊烷、正己烷等脂肪族烴類等，但並不侷限於此等溶劑。此等溶劑可單獨使用、或製作成任意的混合比例之混合溶劑使用。
就原料化合物與亞氯酸化合物之親和性、反應性而言，在溶劑上，宜使用極性溶劑。並且，宜為水、羧酸、腈類、酮類、醇類、酯類、酸酐、醯胺類、亞碸類或碸類。並且，宜為水、羧酸、腈類、醇類、酯類、酸酐或醯胺類。並且，宜為水、羧酸、腈類或醇類。並且，宜為水、羧酸或腈類。並且，宜為水、醋酸、乙腈、丙酮、異丁基甲基酮、甲醇或醋酸乙酯。並且，宜為水、醋酸、乙腈、甲醇或醋酸乙酯。並且，宜為水、醋酸或乙腈。並且，宜為水或醋酸。並且，水係簡便且價廉而佳。
此處所指的極性溶劑，是相對電容率在5以上的溶劑。此時，相對電容率是「日本化學會編,「化學手冊」(基礎編),改訂5版,I-770至777頁，丸善,2004年」中記載之值。使用於該反應中的溶劑，宜為相對電容率5以上的極性溶劑，以相對電容率7以上的極性溶劑較佳，並以相對電容率17以上的極性溶劑更佳，而以相對電容率20以上的極性溶劑尤佳。
由於溶劑的極性過低會使反應系統變成二層系統，而可能因含原料化合物的油相與含亞氯酸化合物的水相之間的親和性減少，以致不易進行反應，故不佳，但反應並不因此受限，在任何的溶液之存在下均可進行。
在溶劑上，因可藉由適當選擇反應後處理時的處理條件，而可選擇使目的物的取出形態成為通式(2)表示的酮基丙二酸化合物的形態、抑或通式(3)表示的酮基丙二酸化合物水合物之形態，故宜為於水溶劑存在下進行。
至於溶劑量，只要是可將反應系統充分攪拌之量即可，在相對於通式(1)表示的原料化合物1莫耳時，通常為0.05至100莫耳，並以0.5至35莫耳的範圍為佳。
該反應的反應溫度，可例示如0℃至所使用溶劑的迴流溫度之範圍，宜在0℃至60℃的範圍，並以在5℃至30℃的範圍較佳。
該反應的反應時間無特別限制，就抑制副產物等而言，則宜為0.5小時至24小時，並以1小時至10小時較佳。
雖然該反應是氧化反應，但在例如大規模進行反應時可能有隨著反應而發生大量放熱之虞，此時則宜適當藉由採用分批投入原料或滴入投入等方式，以抑制伴隨反應而發生的放熱。
通常，於水溶劑存在下進行該反應時，可得通式(3)表示的酮基丙二酸化合物水合物之形態的生成物，在非水條件下進行時，則會以通式(2)表示的酮基丙二酸化合物之形態得到。同時，欲在水存在下進行該反應且以通式(2)表示的酮基丙二酸化合物之形態取出生成物時，可藉由於反應後處理時進行例如甲苯共沸脫水的脫水處理，使通式(3)表示的酮基丙二酸化合物水合物脫水後，輕易的獲得通式(2)表示的酮基丙二酸化合物之形態。即在本發明的方法中，藉由適宜選擇反應溶劑或反應後處理，就可使生成物的取出形態成為通式(3)表示的酮基丙二酸化合物水合物之形態、或是成為通式(2)表示的酮基丙二酸化合物之形態之任一所期望的形態。
其次，雖然舉出實施例以具體說明本發明的化合物之製造方法，但本發明並不侷限於此等實施例的範圍。
各實施例中的pH，是藉由玻璃電極式氫離子濃度指示計(東亞DKK股份有限公司製造、形號：HM-20P)進行測定。
[實施例1] 酮基丙二酸二乙酯的製造
在具備機械攪拌器(mechanical stirrer)、滴液漏斗、溫度計的1,000ml之四口燒瓶中，依序徐徐加入25%亞氯酸鈉水溶液496.8g(1.37mol)、醋酸26ml(0.46mol)。反應系統內的pH為pH 4.4。再於室溫下，緩緩加入丙二酸二乙酯100g(0.62mol)之後，在室溫下攪拌3小時，然後在反應系統內加入醋酸乙酯490ml，使其分液，將有機層分離後，於減壓下餾去醋酸乙酯。在其中加入甲苯後進行共沸脫水，於減壓下餾去甲苯後，得105g的油狀物的酮基丙二酸二乙酯(產率97%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ:4.41(q,J=7.2Hz,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)ppm.
13 C-NMR(300MHz,CDCl3 )δ：178.2,160.3,63.6,14.1ppm.
GC-MS M+ =174.
[實施例2] 酮基丙二酸二乙酯水合物的製造
在具備機械攪拌器、滴液漏斗、溫度計的100ml之四口燒瓶中，依序徐徐加入25%亞氯酸鈉水溶液49.6g(0.137mol)、醋酸2.6ml(0.046mol)。反應系統內的pH為pH 4.4。再於室溫下，緩緩加入丙二酸二乙酯10g(0.062mol)之後，在室溫下攪拌3小時，然後在反應系統內加入醋酸乙酯49ml，使其分液，將有機層分離後，於減壓下餾去醋酸乙酯，可得11.6g的酮基丙二酸二乙酯水合物(熔點：54.6至54.9℃)(產率97%)。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )δ: 4.31(q,J=7.2Hz,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H) ppm.
13 C-NMR(300MHz,CDCl3 )δ: 168.6,90.4,63.7,14.1ppm.
[實施例3至7]
在具備磁攪拌器的50ml之茄型燒瓶中，裝入下述表1中所示的反應規模及莫耳比的丙二酸二乙酯(DEM)、亞氯酸鈉(亞氯酸Na)、醋酸、醋酸鈉(醋酸Na)及水。此時測定反應系統內之pH的結果如表1中所示。並且以表1中所示的時間於室溫下攪拌之後，藉由氣相層析儀(GC)分析以求得產率。結果如表1中所示。
如表1中可知，藉由以亞氯酸進行氧化，可幾乎定量的進行反應。
[實施例8]
使用丙二酸二乙酯0.25g(0.0016mol)、醋酸0.95ml(0.0166莫耳)、25%亞氯酸鈉水溶液1.71g(0.0047mol)，與實施例1同樣的反應後，以GC分析可得酮基丙二酸二乙酯的GC全面積值為88.1%。
[比較例1]
除了使用丙二酸二乙酯0.25g(0.0016mol)、醋酸0.94ml(0.0164莫耳)，並以5%次亞氯酸鈉水溶液8.14g(0.0056mol)取代25%亞氯酸鈉水溶液之外，其他與實施例1同樣的反應，但是以GC分析未檢測出酮基丙二酸二乙酯。
[比較例2]
除了使用丙二酸二乙酯0.25g(0.0016mol)、醋酸0.94ml(0.0164莫耳)，並以氯酸鈉0.58g(0.0056mol)與水1.49ml取代25%亞氯酸鈉水溶液之外，其他與實施例1同樣的反應，但是以GC分析未檢測出酮基丙二酸二乙酯。
[比較例3]
除了使用丙二酸二乙酯0.25g(0.0016mol)、醋酸0.94ml(0.0164莫耳)，並以過氯酸鈉0.67g(0.0056mol)與水1.49ml取代25%亞氯酸鈉水溶液之外，其他與實施例1同樣的反應，但是以GC分析未檢測出酮基丙二酸二乙酯。
[比較例4]
除了使用丙二酸二乙酯0.25g(0.0016mol)、醋酸0.94ml(0.0164莫耳)，並以亞溴酸鈉0.74g(0.0056mol)與水1.49ml取代25%亞氯酸鈉水溶液之外，其他與實施例1同樣的反應，但是以GC分析未檢測出目的的酮基丙二酸二乙酯，而是生成二溴化物19.5%。
[比較例5]
除了使用丙二酸二乙酯0.25g(0.0016mol)、亞氯酸鈉0.49g(0.0056mol)，並以35%鹽酸0.48ml(0.0056mol)取代醋酸，反應開始時的pH為0.8之外，其他與實施例1同樣的反應，但是以GC分析未檢測出酮基丙二酸二乙酯。
(產業上的可利用性)
依照本發明的方法，即可無須毒性高的試藥、無須安全性低的試藥、無須特殊的反應劑、無須特別的反應裝置、無須高價的試藥、無須高價的觸媒、或無須過渡金屬，而製得通式(2)表示的酮基丙二酸二酯或其水合物。並且，依照本發明的方法，即可無須預先修飾丙二酸二酯的活性亞甲基部份、無經濟上、操作上的問題，而製得通式(2)表示的酮基丙二酸二酯或其水合物。
並且，依照本發明的方法，即可以高產率製得通式(2)表示的酮基丙二酸二酯或其水合物。
並且，依照本發明的方法，即可操作性良好、在平穩的條件下、可工業化的、簡便的製造通式(2)表示的酮基丙二酸二酯或其水合物。
藉由本發明的方法而得之通式(2)表示的酮基丙二酸二酯或其水合物係有用於作為醫、農藥等的中間原料之化合物。

Claims (24)

  1. 一種酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其係使下述通式(1)表示的丙二酸化合物或其混合物，與選自亞氯酸或亞氯酸鹽所成群組中的一種或兩種以上之亞氯酸化合物反應而進行氧化之方法，其中，該酮基丙二酸化合物係以下述通式(2)表示者： (式中，R1 可為相同或相異，表示氫原子、可經取代的直鏈或分枝的C1 至C6 烷基、可經取代的環狀C3 至C6 烷基、可具有取代基的芳香族烴基、或可具有取代基的芳香族雜環基，兩個R1 也可結合而以分子整體形成環結構，前述烷基及環狀烷基之取代基為直鏈或分枝的C1 至C6 烷基、環狀C3 至C6 烷基、羥基、直鏈或分枝的C1 至C6 烷氧基、芳基、或雜芳基，前述芳香族烴基及芳香族雜環基之取代基為直鏈或分枝的C1 至C6 烷基、環狀C3 至C6 烷基、羥基、直鏈或分枝的C1 至C6 烷氧基、鹵素原子、芳基、或雜芳基) (式中，R1 表示與前述相同的意義)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，亞氯酸化合物為亞氯酸鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，亞氯酸化合物為亞氯酸鹼金屬鹽或亞氯酸鹼土金屬鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，亞氯酸化合物為亞氯酸鈉。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，丙二酸化合物或其混合物與亞氯酸化合物的反應係於pH 2至pH 7的範圍中進行。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，丙二酸化合物或其混合物與亞氯酸化合物的反應係在選自羧酸、羧酸鹽及羧酸酐所成群組中之一種或兩種以上的羧酸化合物之存在下進行。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，羧酸化合物為羧酸。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，羧酸化合物為醋酸。
  9. 如申請專利範圍第6項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，羧酸化合物為併用羧酸及羧酸鹽者。
  10. 如申請專利範圍第6項所述之酮基丙二酸化合物或其 水合物之製造方法，其中，羧酸化合物為併用羧酸及羧酸鹼金屬鹽者。
  11. 如申請專利範圍第6項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，羧酸化合物為併用醋酸及羧酸鈉者。
  12. 如申請專利範圍第6項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，丙二酸化合物或其混合物與亞氯酸化合物的反應係於pH 2至pH 7的範圍中進行。
  13. 如申請專利範圍第7項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，丙二酸化合物或其混合物與亞氯酸化合物的反應係於pH 2至pH 7的範圍中進行。
  14. 如申請專利範圍第8項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，丙二酸化合物或其混合物與亞氯酸化合物的反應係於pH 2至pH 7的範圍中進行。
  15. 如申請專利範圍第9項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，丙二酸化合物或其混合物與亞氯酸化合物的反應係於pH 2至pH 7的範圍中進行。
  16. 如申請專利範圍第10項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，丙二酸化合物或其混合物與亞氯酸化合物的反應係於pH 2至pH 7的範圍中進行。
  17. 如申請專利範圍第11項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，丙二酸化合物或其混合物與亞氯酸化合物的反應係於pH 2至pH 7的範圍中進行。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之酮基丙二酸化合物或其 水合物之製造方法，其中，亞氯酸化合物為亞氯酸鹼金屬鹽。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，亞氯酸化合物為亞氯酸鈉或亞氯酸鉀。
  20. 如申請專利範圍第1項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1 為直鏈或分枝的C1 至C6 烷基、環狀C3 至C6 烷基或芳基。
  21. 如申請專利範圍第1項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，通式(1)中之R1 為直鏈或分枝的C1 至C6 烷基。
  22. 如申請專利範圍第1項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，烷基係甲基、乙基、正丙基或異丙基。
  23. 如申請專利範圍第1項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，丙二酸化合物或其混合物與亞氯酸化合物的反應係在溶劑的存在下進行。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之酮基丙二酸化合物或其水合物之製造方法，其中，溶劑為極性溶劑。
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