KR20190022894A - 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실산 에스테르의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 알킬 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트에서 출발하여, 에틸렌디아민과의 반응에 의해, 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실산 에스테르를 제조하는 방법을 개시한다.
Description
본 발명은, 알킬 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트에서 출발하여, 에틸렌디아민과의 반응에 의해, 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실산 에스테르를 제조하는 방법을 개시한다.
3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실산 에스테르 뿐 아니라 상응하는 산은, 약물 또는 농약과 같은 생물학적 활성 화합물의 제조를 위한 중요한 중간체이다.
합성 중간체로서 상기와 같은 에스테르를 필요로 하는 중요한 생물학적 활성 화합물의 하나의 특정예는, 살진균제 피라지플루미드 (CAS 942515-63-1) 이다.
상기와 같은 에스테르의 많은 상이한 제조 방법이 개시되어 있지만, 이들은 모두 3 개 이상의 합성 단계를 필요로 하거나, 고가의 출발 물질을 기반으로 하거나, 또는 고가의 또는 위험한 시약의 사용을 필요로 한다. 예를 들어, WO 2010/122794 A1 에는, 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-2-할로부타노에이트의, 아지드화나트륨으로의 처리, 에틸렌디아민과의 반응 및 귀금속 촉매를 이용한 탈수소화에 의한, 상기와 같은 에스테르로의 전환이 개시되어 있다. 아지드화나트륨은 위험한 시약이며, 대규모로 취급되는 경우, 비용이 드는 안전 예방책을 필요로 한다. 귀금속 촉매는 고가이며, 미량의 귀금속은 때때로 귀금속-촉매화 반응의 생성물로부터 제거하기가 어렵다.
US 5374615 A1 에는, 아세트산 중에서의 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트와 아질산나트륨의 니트로소화가 개시되어 있으며, 특정예로서, 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부탄산, 에틸 에스테르의 제조가, 실시예 21 A 에 기재되어 있다.
3 개 초과의 합성 단계를 필요로 하지 않고, 고가의 출발 물질을 기반으로 하지 않으며, 고가의 또는 위험한 시약, 예컨대 귀금속 촉매 또는 아지드화나트륨과 같은 독성 또는 폭발성 시약의 사용을 필요로 하지 않는, 상기와 같은 에스테르의 제조 방법에 대한 요구가 존재한다.
짧고, 용이하게 입수 가능한 출발 물질을 기반으로 하고, 독성 또는 폭발성 시약 또는 중간체를 필요로 하지 않으며, 상기와 같은 에스테르의 대규모 제조에 매우 적합한, 상기와 같은 에스테르의 제조 방법이 발견되었다. 이 방법은 임의의 중간체의 단리를 필수적으로 필요로 하지 않는 원 포트 (one-pot) 방법으로 수행될 수 있으며, 용매의 변경 없이 수행될 수 있다.
발명의 개요
본 발명의 주제는, 하기와 같은, 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다:
단계 ST1 및 단계 ST2 의 2 개의 단계를 포함하고;
ST1 은, 화학식 (II) 의 화합물을
산 ACID1 및 환원제 REDUC1 의 존재 하에서 에틸렌디아민과 반응시키는, 반응 REAC1 을 포함하고;
ST2 는, REAC1 의 반응 생성물을 산화제 OXI2 와 반응시키는, 반응 REAC2 를 포함하며;
R1
은 C1-4 알킬이고;
ACID1
은 BF3OEt2, 히드록시벤조트리아졸, 니코틴산, 니코틴산 N-산화물, N-히드록시숙신이미드, 포름산, C1-6 알칸산, 벤조산, Cl 또는 OH 로 치환된 벤조산, 디클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 염산, 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
REDUC1
은 아연, 철, 알루미늄, 마그네슘, 주석, SnCl2, NaBH4, 수소, PCl3, H3PO2, P(R10)(R11)(R12) 및 P(OR20)(OR21)(OR22) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10, R11 및 R12
는 동일하거나 상이하며, 페닐, 톨릴, 시클로헥실, 부틸, 아다만틸, 2-카르복시에틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
R20, R21 및 R22
는 동일하거나 상이하며, H, C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
OXI2
는 염소, 브롬, 요오드, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로프탈이미드, N-브로모프탈이미드, N,N',N"-트리클로로이소시아누르산, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘, 질산, 아질산, 황, R30-OOH, 공기 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R30
은 H, 또는 미치환 또는 페닐로 치환된 C1-6 알킬임.
BF3OEt2 는 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트이다.
화학식 (II) 의 화합물은 E 및 Z 이성질체로서 모두 사용될 수 있거나, 수화물 형태 또는 무수 형태로 사용될 수 있거나, 또는 임의의 이러한 형태 및 이성질체의 혼합물로서 사용될 수 있다.
바람직하게는, R1 은 메틸 또는 에틸이고;
더욱 바람직하게는, R1 은 에틸이다.
바람직하게는, 에틸렌디아민의 몰량은, 화학식 (II) 의 화합물의 몰량의, 5 내지 0.5 배, 더욱 바람직하게는 3 내지 1 배, 보다 더욱 바람직하게는 2 내지 1 배이다.
바람직하게는, ACID1 은 BF3OEt2, 히드록시벤조트리아졸, 니코틴산, 니코틴산 N-산화물, N-히드록시숙신이미드, 포름산, 아세트산, 프로피온산, n-부티르산, 이소-부티르산, 2-메틸펜탄산, 피발산, 벤조산, 클로로벤조산, 2-히드록시벤조산, 디클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 및 염산으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는, ACID1 은 BF3OEt2, 히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 이소-부티르산, 피발산, 벤조산, 클로로벤조산, 디클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 및 염산으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
보다 더욱 바람직하게는, ACID1 은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 이소-부티르산, 피발산, 벤조산, 디클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 및 염산으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
특히, ACID1 은 아세트산, 프로피온산, 이소-부티르산, 벤조산, 디클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 및 염산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서,
ACID1 은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 피발산, 벤조산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 염산, 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는, ACID1 은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 메탄술폰산, 염산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
보다 더욱 바람직하게는, ACID1 은 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 염산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
특히, ACID1 은 아세트산, 프로피온산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, ACID1 의 몰량은, 화학식 (II) 의 화합물의 몰량의, 20 내지 0.3 배, 더욱 바람직하게는 10 내지 0.5 배, 보다 더욱 바람직하게는 5 내지 1 배이다.
바람직하게는, REDUC1 은 아연, 알루미늄, 마그네슘, 수소, PCl3, H3PO2, P(R10)(R11)(R12) 및 P(OR20)(OR21)(OR22) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는, REDUC1 은 아연, 수소, PCl3, H3PO2, P(R10)(R11)(R12) 및 P(OR20)(OR21)(OR22) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, REDUC1 은 아연, 철, 알루미늄, 마그네슘, 주석, SnCl2, NaBH4, 수소, P(R10)(R11)(R12) 및 P(OR20)(OR21)(OR22) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는, REDUC1 은 아연, 알루미늄, 마그네슘, 수소, P(R10)(R11)(R12) 및 P(OR20)(OR21)(OR22) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
보다 더욱 바람직하게는, REDUC1 은 아연, 수소, P(R10)(R11)(R12) 및 P(OR20)(OR21)(OR22) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R10, R11 및 R12 는 동일하거나 상이하며, 페닐, 톨릴, 시클로헥실, 부틸, 아다만틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
더욱 바람직하게는, R10, R11 및 R12 는 동일하거나 상이하며, 페닐 및 부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, R20, R21 및 R22 는 동일하거나 상이하며, H, C1-8 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
더욱 바람직하게는, R20, R21 및 R22 는 동일하거나 상이하며, H, C1-4 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R20, R21 및 R22 는 동일하거나 상이하며, C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
더욱 바람직하게는, R20, R21 및 R22 는 동일하거나 상이하며, C1-8 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
더욱 바람직하게는, R20, R21 및 R22 는 동일하거나 상이하며, C1-4 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
REDUC1 의 특정 구현예는, 트리메틸 포스파이트 및 트리에틸 포스파이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
REDUC1 이 수소인 경우, REAC1 은 촉매 CAT1 의 존재 하에서 수행될 수 있으며, CAT1 은 팔라듐, 백금, 로듐, 니켈 및 루테늄으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
바람직하게는, CAT1 은 팔라듐, 백금, 로듐 및 루테늄으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는, CAT1 은 팔라듐, 백금 또는 루테늄으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
CAT1 은 챠콜 또는 알루미나와 같은 적합한 지지체 상에 지지되거나 지지되지 않을 수 있다.
바람직하게는, REDUC1 의 몰량은, 화학식 (II) 의 화합물의 몰량의, 10 내지 0.5 배, 더욱 바람직하게는 5 내지 1 배, 보다 더욱 바람직하게는 3 내지 1 배이다.
더욱 바람직하게는, 특히 REDUC1 이 트리메틸 포스파이트 또는 트리에틸 포스파이트인 구현예에서, REDUC1 의 몰량은, 화학식 (II) 의 화합물의 몰량의, 2.75 내지 1.25 배, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 1.5 배, 및 보다 더욱 바람직하게는 2.2 내지 1.8 배이다.
REAC1 은 용매 SOLV1 중에서 수행될 수 있으며, SOLV1 은 바람직하게는 아세토니트릴, 발레로니트릴, 디옥산, tert-부틸 메틸 에테르, 톨루엔, 클로로벤젠, 술포란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 피리딘, 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 4-메틸피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는, SOLV1 은 아세토니트릴, 발레로니트릴, 디옥산, 톨루엔, 2-메틸테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 피리딘, 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 4-메틸피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
보다 더욱 바람직하게는, SOLV1 은 아세토니트릴, 디옥산, 톨루엔, 2-메틸테트라히드로푸란, 부틸 아세테이트, 피리딘, 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 4-메틸피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
특히, SOLV1 은 아세토니트릴, 디옥산, 톨루엔, 2-메틸테트라히드로푸란, 부틸 아세테이트, 피리딘, 3-메틸피리딘, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, REAC1 은 SOLV1 중에서 수행된다.
바람직하게는, REAC1 의 반응 온도 TEMP1 은 -80 내지 200℃, 더욱 바람직하게는 -30 내지 150℃, 보다 더욱 바람직하게는 -20 내지 100℃ 이다.
바람직하게는, REAC1 의 압력 PRESS1 은 REAC1 의 선택된 TEMP1 에서 반응 혼합물의 증기압에 따라 조정되지만; PRESS1 은 또한 선택된 TEMP1 에서 반응 혼합물의 증기압보다 높은 압력으로 조정될 수 있다. 선택된 TEMP1 에서 반응 혼합물의 증기압보다 높은 PRESS1 은, 예를 들어 반응 용기에 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 가스를 적용함으로써 조정될 수 있고;
더욱 바람직하게는, REAC1 은 대기압 내지 20 bar, 더욱 바람직하게는 대기압 내지 10 bar, 보다 더욱 바람직하게는 대기압 내지 5 bar 의 압력에서 수행된다.
바람직하게는, REAC1 의 반응 시간 TIME1 은 30 min 내지 48 h, 더욱 바람직하게는 1 h 내지 24 h, 및 보다 더욱 바람직하게는 1 h 내지 12 h 이다.
REAC1 은 공기 분위기 하에서, 또는 불활성 가스, 예컨대 질소 또는 노블 가스 (noble gas), 예컨대 아르곤 분위기 하에서 수행될 수 있다.
바람직하게는, OXI2 는 염소, 브롬, 요오드, N-브로모숙신이미드, N,N',N"-트리클로로이소시아누르산, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘, 질산, 아질산, R30-OOH, 공기 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는, OXI2 는 염소, 브롬, 요오드, N-브로모숙신이미드, N,N',N"-트리클로로이소시아누르산, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 차아염소산나트륨, R30-OOH, 공기 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, OXI2 는 염소, 브롬, 요오드, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로프탈이미드, N-브로모프탈이미드, N,N',N"-트리클로로이소시아누르산, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘, 질산, 아질산, 황, 과산화수소, 공기 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는, OXI2 는 염소, 브롬, 요오드, N-브로모숙신이미드, N,N',N"-트리클로로이소시아누르산, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘, 질산, 아질산, 과산화수소, 공기 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는, OXI2 는 염소, 브롬, 요오드, N-브로모숙신이미드, N,N',N"-트리클로로이소시아누르산, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 차아염소산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
보다 더욱 바람직하게는, OXI2 는 염소, 브롬, N-브로모숙신이미드, N,N',N"-트리클로로이소시아누르산, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 차아염소산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
OXI2 가 산소인 경우, REAC2 는 촉매 CAT2 의 존재 하에서 수행될 수 있으며, CAT2 는, 예를 들어 백금, 비스무트, 니켈, 몰리브덴 및 루테늄으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
바람직하게는, CAT2 는, 예를 들어 백금, 몰리브덴 및 루테늄으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
CAT2 는 챠콜 또는 알루미나와 같은 적합한 지지체 상에 지지되거나 지지되지 않을 수 있다.
바람직하게는, OXI2 의 몰량은, 화학식 (II) 의 화합물의 몰량의, 2 내지 20 배, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 배, 보다 더욱 바람직하게는 2 내지 7.5 배이다.
바람직하게는, R30 은 H, 또는 미치환 또는 페닐로 치환된 C3-6 알킬이고;
더욱 바람직하게는, R30 은 H, C4-6 알킬 히드로과산화물 또는 큐멘 히드로과산화물이고;
보다 더욱 바람직하게는, R30 은 H, C4 알킬 히드로과산화물 또는 큐멘 히드로과산화물이다.
특히, R30 은 H 이다.
REAC2 는 촉매 OXICAT2 의 존재 하에서 수행될 수 있으며, OXICAT2 는 OXI2 및 산화제의 산화 반응을 촉매화하는데 사용되는 임의의 공지된 촉매이고;
바람직하게는, OXICAT2 는 I2/I- 또는 WO4 2- 에서 유도된 시스템이다.
더욱 바람직하게는, I2/I- 에서 유도된 시스템은 테트라알킬암모늄 요오다이드 (상기 알킬은 바람직하게는 C1-12 알킬임), 예컨대 테트라부틸암모늄 요오다이드의 형태로 사용된다.
더욱 바람직하게는, WO4 2- 에서 유도된 시스템은 Na2WO4 의 형태로 사용된다.
REAC2 는 용매 SOLV2 중에서 수행될 수 있으며, SOLV2 는 바람직하게는 아세토니트릴, 발레로니트릴, 디옥산, tert-부틸 메틸 에테르, 톨루엔, 클로로벤젠, 술포란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 피리딘, 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 4-메틸피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는, SOLV2 는 아세토니트릴, 발레로니트릴, 디옥산, 톨루엔, 2-메틸테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 피리딘, 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 4-메틸피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
보다 더욱 바람직하게는, SOLV2 는 아세토니트릴, 디옥산, 톨루엔, 2-메틸테트라히드로푸란, 피리딘, 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 4-메틸피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
특히, SOLV2 는 아세토니트릴, 디옥산, 톨루엔, 2-메틸테트라히드로푸란, 피리딘, 3-메틸피리딘, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, REAC2 는 SOLV2 중에서 수행된다.
바람직하게는, REAC2 의 반응 온도 TEMP2 는 -80 내지 200℃, 더욱 바람직하게는 -30 내지 150℃, 보다 더욱 바람직하게는 -20 내지 100℃ 이다.
바람직하게는, REAC2 의 압력 PRESS2 는 REAC2 의 선택된 TEMP2 에서 반응 혼합물의 증기압에 따라 조정되지만; PRESS2 는 또한 선택된 TEMP2 에서 반응 혼합물의 증기압보다 높은 압력으로 조정될 수 있다. 선택된 TEMP2 에서 반응 혼합물의 증기압보다 높은 PRESS2 는, 예를 들어 반응 용기에 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 가스를 적용함으로써 조정될 수 있고;
더욱 바람직하게는, REAC2 는 대기압 내지 20 bar, 더욱 바람직하게는 대기압 내지 10 bar, 보다 더욱 바람직하게는 대기압 내지 5 bar 의 압력에서 수행된다.
바람직하게는, REAC2 의 반응 시간 TIME2 는 10 min 내지 48 h, 더욱 바람직하게는 30 min 내지 24 h 이다.
REAC1 은 공기 분위기 하에서, 또는 불활성 가스, 예컨대 질소 또는 노블 가스, 예컨대 아르곤 분위기 하에서 수행될 수 있다.
REAC2 후, 화학식 (I) 의 화합물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 통상적인 방법에는, 추출, 증류, 바람직하게는 감압 하에서 수행될 수 있는 분별 증류, 결정화, 크로마토그래피 또는 이러한 정제 방법의 임의의 조합이 포함된다.
바람직하게는, REAC1 및 REAC2 는 동일한 용매 중에서 수행된다.
바람직하게는, REAC1 및 REAC2 는 동일한 반응 용기에서 연속적으로 수행된다.
바람직하게는, REAC1 의 반응 생성물은 단리되지 않는다. 바람직하게는, REAC1 및 REAC2 는 원 포트 반응의 형태로 수행된다.
화학식 (II) 의 화합물은, 예를 들어 아세트산 중에서의 아질산나트륨을 이용한 각각의 옥소부타노에이트의 니트로소화와 같은 공지된 방법에 의해 입수 가능하다.
바람직하게는, 화학식 (II) 의 화합물은 단계 ST0 에서 제조되며;
ST0 은, 화학식 (III) 의 화합물을
ACID0 의 존재 하에서 NITR0 과 반응시키는, 반응 REAC0 을 포함하고;
여기서 R1 은 본원에 정의된 바와 같고 (또한 이의 모든 구현예 포함);
NITR0 은 NaNO2, ClNO, 니트로실황산 및 R40-O-NO 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R40 은 C1-10 알킬이고;
ACID0 은 ACID1, 및 C2-4 알칸산의 염화물 및 무수물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, NITR0 은 NaNO2, 니트로실황산 및 R40-O-NO 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R40 은 C1-5 알킬이다.
NITR0 의 일 구현예는 부틸 니트라이트, 바람직하게는 n-부틸 니트라이트이다.
더욱 바람직하게는, NITR0 은 NaNO2 또는 n-부틸 니트라이트이다.
바람직하게는, NITR0 의 몰량은, 화학식 (III) 의 화합물의 몰량의, 1 내지 5 배, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 배, 보다 더욱 바람직하게는 1 내지 1.5 배이다.
NITR0 은 수용액의 형태로 사용될 수 있고;
바람직하게는, 이는 무수 형태로 사용된다.
바람직하게는, ACID0 은 ACID1, 및 아세트산의 염화물 및 무수물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는, ACID0 은 아세트산의 염화물 및 무수물, 또는 ACID1 (본원에 정의된 바와 같은 이의 다양한 구현예에서의 ACID1 포함) 이고; 바람직하게는 ACID1 은 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 염산이고, 더욱 바람직하게는 ACID1 은 아세트산 또는 염산이다.
바람직하게는, ACID0 의 몰량은, NITR0 의 몰량의, 0.01 내지 10 배, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5 배, 보다 더욱 바람직하게는 0.2 내지 5 배이다.
바람직하게는, REAC0 의 반응 온도 TEMP0 은 -20 내지 20℃, 더욱 바람직하게는 -10 내지 20℃ 이다.
바람직하게는, REAC0 의 압력 PRESS0 은 REAC0 의 선택된 TEMP0 에서 반응 혼합물의 증기압에 따라 조정되지만; PRESS0 은 또한 선택된 TEMP0 에서 반응 혼합물의 증기압보다 높은 압력으로 조정될 수 있다. 선택된 TEMP0 에서 반응 혼합물의 증기압보다 높은 PRESS0 은, 예를 들어 반응 용기에 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 가스를 적용함으로써 조정될 수 있고;
더욱 바람직하게는, REAC0 은 대기압 내지 20 bar, 더욱 바람직하게는 대기압 내지 10 bar 의 압력에서 수행된다.
바람직하게는, REAC0 의 반응 시간 TIME0 은 10 min 내지 12 h, 더욱 바람직하게는 10 min 내지 8 h 이다.
REAC0 은 용매 SOLV0 중에서 수행될 수 있으며, SOLV0 은 바람직하게는 아세토니트릴, 발레로니트릴, 디옥산, tert-부틸 메틸 에테르, 톨루엔, 클로로벤젠, 술포란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는, SOLV0 은 아세토니트릴, 발레로니트릴, 디옥산, 톨루엔, 2-메틸테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
보다 더욱 바람직하게는, SOLV0 은 아세토니트릴, 디옥산, 톨루엔, 2-메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
특히, SOLV0 은 아세토니트릴, 디옥산, 톨루엔, 2-메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
SOLV0 은 REAC0 후 SOLV1 로 교환될 수 있으며, 예를 들어 SOLV0 은 REAC0 후 증류에 의해 제거될 수 있다.
REAC0 후, 화학식 (II) 의 화합물은 표준 방법에 의해 단리될 수 있다. NITR0 이 수성 NaNO2 인 경우, 화학식 (II) 의 화합물은 수화된 옥심의 형태로 수득되며, 이는, 예를 들어 디클로로메탄 중의 수화된 옥심의 용액을, 화학식 (II) 의 화합물의 중량을 기준으로 2 내지 10 배량 (중량으로) 의, 무수 염화칼슘과 함께, 실온에서 12 내지 36 h 동안 교반한 후, 여과 및 디클로로메탄의 증발에 의해 탈수될 수 있다.
REAC0, REAC1 및 REAC2 는 동일한 용매 중에서 수행될 수 있다.
바람직하게는, REAC0, REAC1 및 REAC2 는 동일한 반응 용기에서 연속적으로 수행된다.
바람직하게는, REAC0 의 반응 생성물은 단리되지 않는다. 바람직하게는, REAC0, REAC1 및 REAC2 는, 바람직하게는 화학식 (II) 의 화합물의 단리 없이, 원 포트 반응의 형태로 수행된다.
화학식 (II) 의 화합물의 단리 없는 원 포트 반응은, NITR0 가 n-부틸 니트라이트인 경우의 바람직한 구현예이다.
바람직하게는, REAC0 은 물의 존재 하에서 수행된다.
실시예
단리 언급되지 않는 한, 1H NMR 에 대한 내부 표준은 트리이소부틸 포스페이트이다.
실시예
1: 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트
15℃ 에서, 아세트산 (30 ml, 0.5 mol) 및 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (9.21 g, 50.0 mmol) 의 혼합물에, 물 (7.0 ml) 중의 아질산나트륨 (4.52 g, 65.5 mmol) 의 용액을 10 min 내에 적가하였다. 실온에서 1.5 h 동안 교반한 후, 온도를 30℃ 미만으로 유지하기 위해 교반 및 냉각시키면서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석시키고, 물 (200 ml) 중의 수산화나트륨 (16 g, 0.4 mol) 의 용액을 첨가하였다. 상을 분리하고, NaHCO3 (1 g) 를 수성 상에 첨가하였다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 ml 로 2 회) 로 추출하고, 조합된 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 오일 (9.60 g, 1H NMR 에 의한 순도 91%; 수율: 82%) 로서 수득하였고, 이는 서서히 부분적으로 고체화되었다. NMR 스펙트럼에 따라, 이러한 오일은 수화된 및 비(非)수화된 형태의 등몰량의 혼합물로 이루어져 있었다.
실시예
2: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (AcOH 이용)
실온에서, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (0.11 g, 약 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 에, 아세트산 (0.09 ml, 1.5 mmol), 피리딘 (0.80 ml, 10 mmol), 에틸렌디아민 (0.05 ml, 0.75 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.129 ml, 0.75 mmol) 를 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반하고, 15℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.128 ml, 2.5 mmol) 을 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 19F NMR 에 의한 샘플의 분석은, 표제 피라진이 약 50% 수율로 형성되었음을 나타냈다. 생성물 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트를, 수성 1N HCl (10 ml) 의 첨가, NaCl 로의 포화, 및 에틸 아세테이트 (3 ml) 로의 추출에 의해 단리하였다. iBu3PO4 (0.05 ml) 의 첨가, 에틸 아세테이트 추출물 샘플의 농축, 및 1H NMR 에 의한 분석은, 표제 피라진 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트가 44% 수율로 형성되었음을 나타냈다.
실시예
3: Bu
4
NI/tBuOOH 를 이용한 산화
0℃ 에서, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (0.176 g, 약 0.75 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 에, 아세트산 (0.18 ml, 3.0 mmol), 피리딘 (1.2 ml, 15 mmol), 에틸렌디아민 (0.065 ml, 0.98 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.193 ml, 1.13 mmol) 를 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 테트라부틸암모늄 요오다이드 (54 mg, 0.15 mmol) 및 tert-부틸히드로과산화물 (물 중 70 wt%, 0.416 ml, 3.0 mmol) 을 첨가하고, 실온에서의 교반을 7 h 동안 지속하였다. 이어서, 혼합물을 1 N 수성 염산으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 추출물에, 내부 표준으로서 트리이소부틸포스페이트 (0.05 ml, 0.182 mmol) 를 첨가하였다. 1H NMR 에 의한 분석은, 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트가 37% 수율로 형성되었음을 나타냈다.
실시예 4: Na
2
WO
4
/tBuOOH 을 이용한 산화
0℃ 에서, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (0.176 g, 약 0.75 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 에, 아세트산 (0.18 ml, 3.0 mmol), 피리딘 (1.2 ml, 15 mmol), 에틸렌디아민 (0.065 ml, 0.98 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.193 ml, 1.13 mmol) 를 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 22 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -30℃ 까지 냉각시킨 후, 텅스텐산나트륨 수화물 (Na2WO4-H2O, 50 mg, 0.15 mmol) 및 tert-부틸히드로과산화물 (물 중 70 wt%, 0.416 ml, 3.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 9 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1 N 수성 염산으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 추출물에, 내부 표준으로서 트리이소부틸포스페이트 (0.05 ml, 0.182 mmol) 를 첨가하였다. 1H NMR 에 의한 분석은, 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트가 32% 수율로 형성되었음을 나타냈다.
실시예 5: H
2
O
2
을 이용한 산화
0℃ 에서, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (0.176 g, 약 0.75 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 에, 아세트산 (0.18 ml, 3.0 mmol), 피리딘 (1.2 ml, 15 mmol), 에틸렌디아민 (0.065 ml, 0.98 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.193 ml, 1.13 mmol) 를 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 과산화수소 (물 중 50 wt%, 0.17 ml, 3.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안 및 실온에서 5.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1 N 수성 염산으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 추출물에, 내부 표준으로서 트리이소부틸포스페이트 (0.05 ml, 0.182 mmol) 를 첨가하였다. 1H NMR 에 의한 분석은, 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트가 23% 수율로 형성되었음을 나타냈다.
실시예 6: Br
2
을 이용한 원 포트 산화
5 내지 15℃ 에서, 아세트산 (4.8 ml, 80 mmol) 및 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (2.92 ml, 20.0 mmol) 의 혼합물에, 물 (2.32 ml) 중의 아질산나트륨 (1.79 g, 25.9 mmol) 의 용액을 10 min 내에 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안 교반하고, 5 분 동안 혼합물을 통해 질소를 버블링하여 질소성 가스를 제거하였다. 피리딘 (30 ml, 0.37 mol) 을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시켰다. 에틸렌디아민 (1.736 ml, 26.0 mmol), 이어서 트리에틸 포스파이트 (5.14 ml, 30.0 mmol) 를 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 15 h 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (3.09 ml, 60.3 mmol) 을 15 min 내에 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 15 min 동안, 이어서 실온에서 5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (150 ml) 및 물 (50 ml) 로 희석시키고, 농축된 수성 염산 (약 32 ml) 을 첨가하여 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 (50 ml 로 4 회) 로 추출하고, 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 트리에틸 포스페이트 및 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. NMR 에 의한 분석은, 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율이 46% 임을 나타냈다.
실시예 7: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (2-메틸펜탄산 이용)
0℃ 에서, 피리딘 (1.62 ml, 20 mmol), 2-메틸펜탄산 (0.251 ml, 2.0 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.121 ml, 0.70 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (115 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 14 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.077 ml, 1.5 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 30 min 동안, 이어서 실온에서 2.5 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 51% 였다.
실시예 8: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (메탄술폰산 이용)
0℃ 에서, 피리딘 (0.812 ml, 10 mmol), 메탄술폰산 (0.033 ml, 0.5 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.121 ml, 0.70 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (115 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 14 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.077 ml, 1.5 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 30 min 동안, 이어서 실온에서 2.5 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 32% 였다.
실시예 9: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (N-히드록시숙신이미드 이용)
0℃ 에서, 피리딘 (0.812 ml, 10 mmol), N-히드록시숙신이미드 (231 mg, 2.0 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.121 ml, 0.70 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (115 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 14 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.077 ml, 1.5 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 30 min 동안, 이어서 실온에서 2.5 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 25% 였다.
실시예 10: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (HCl 이용)
0℃ 에서, 피리딘 (0.812 ml, 10 mmol), 피리딘 히드로클로라이드 (116 mg, 1.0 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.121 ml, 0.70 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (115 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 22 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.077 ml, 1.5 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 30 min 동안, 이어서 실온에서 5.5 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 15% 였다.
실시예
11: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (벤조산 이용)
0℃ 에서, 피리딘 (1.62 ml, 20 mmol), 벤조산 (215 mg, 1.76 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.129 ml, 0.75 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (115 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 15.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.077 ml, 1.5 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 30 min 동안, 이어서 실온에서 5.5 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 65% 였다.
실시예 12: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (4-톨루엔술폰산 이용)
0℃ 에서, 피리딘 (1.62 ml, 20 mmol), 4-톨루엔술폰산 수화물 (95 mg, 0.5 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.129 ml, 0.75 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (115 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 15.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.077 ml, 1.5 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 30 min 동안, 이어서 실온에서 5.5 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 43% 였다.
실시예 13: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (프로피온산 이용)
0℃ 에서, 피리딘 (1.62 ml, 20 mmol), 프로피온산 (0.158 ml, 2.12 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.129 ml, 0.75 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (115 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 22 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.077 ml, 1.5 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 3 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 46% 였다.
실시예 14: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (디클로로아세트산 이용)
0℃ 에서, 피리딘 (1.62 ml, 20 mmol), 디클로로아세트산 (0.145 ml, 1.76 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.129 ml, 0.75 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (115 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 22 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.077 ml, 1.5 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 3 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 39% 였다.
실시예 15: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (포름산 이용)
0℃ 에서, 피리딘 (1.62 ml, 20 mmol), 포름산 (0.066 ml, 1.76 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.129 ml, 0.75 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (115 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 22 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.077 ml, 1.5 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 3 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 24% 였다.
실시예 16: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (벤조산 및 디클로로메탄 이용)
0℃ 에서, 피리딘 (0.812 ml, 10 mmol), 벤조산 (215 mg, 1.76 mmol), 디클로로메탄 (0.812 ml), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.129 ml, 0.75 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (115 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 22 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.077 ml, 1.5 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 3 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 51% 였다.
실시예 17: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (2-클로로벤조산 이용)
0℃ 에서, 피리딘 (1.624 ml, 20 mmol), 2-클로로벤조산 (275 mg, 1.76 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.129 ml, 0.75 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (115 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 0.5 h 동안, 이어서 실온에서 14.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.077 ml, 1.5 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 55% 였다.
실시예 18: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (니코틴산 이용)
0℃ 에서, 피리딘 (1.624 ml, 20 mmol), 니코틴산 (216 mg, 1.76 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.129 ml, 0.75 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (115 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 0.5 h 동안, 이어서 실온에서 14.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.077 ml, 1.5 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 20% 였다.
실시예 19: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (니코틴산 N-산화물 이용)
0℃ 에서, 피리딘 (1.624 ml, 20 mmol), 니코틴산 N-산화물 (244 mg, 1.76 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.129 ml, 0.75 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (115 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 0.5 h 동안, 이어서 실온에서 14.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.077 ml, 1.5 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 21% 였다.
실시예 20: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (살리실산 (2-히드록시벤조산) 이용)
0℃ 에서, 피리딘 (1.624 ml, 20 mmol), 살리실산 (243 mg, 1.76 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.129 ml, 0.75 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (115 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 0.5 h 동안, 이어서 실온에서 14.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.077 ml, 1.5 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 58% 였다.
실시예 21: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (피발산 (트리메틸아세트산) 및 트리메틸 포스파이트 이용)
0℃ 에서, 피리딘 (3.24 ml, 40 mmol), 피발산 (0.402 ml, 3.5 mmol), 에틸렌디아민 (0.087 ml, 1.3 mmol) 및 트리메틸 포스파이트 (0.177 ml, 1.5 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (195 mg, 0.84 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 22 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.154 ml, 3.0 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 2.5 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (12 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 48% 였다.
실시예 22: n-BuONO, 벤조산, 트리메틸 포스파이트를 이용한 옥심의 제자리 생성에 의한, 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (원 포트)
0℃ 에서, 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (0.146 ml, 1.0 mmol) 및 n-부틸 니트라이트 (0.129 ml, 1.1 mmol) 의 혼합물에, 아세틸 클로라이드 (0.079 ml, 1.1 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 23 h 동안 교반하였다. 벤조산 (0.427 g, 3.5 mmol), 이어서 피리딘 (3.24 ml, 40 mmol) 및 에틸렌디아민 (0.087 ml, 1.3 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 트리메틸 포스파이트 (0.177 ml, 1.5 mmol) 를 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 22 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.154 ml, 3.0 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 2.5 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (12 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 55% 였다.
실시예 23: n-BuONO, 벤조산, 트리메틸 포스파이트, 피콜린을 이용한 옥심의 생성에 의한, 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트
0℃ 에서, 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (1.46 ml, 10.0 mmol) 및 n-부틸 니트라이트 (1.29 ml, 11.0 mmol) 의 혼합물에, 아세틸 클로라이드 (0.785 ml, 11.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 6 h 동안 교반하였다. 추가의 n-부틸 니트라이트 (0.60 ml, 5.13 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 h 동안 교반하였다. 진공 (40 mbar) 을 적용하여 휘발성 물질을 제거하였다. 1H 및 19F NMR 에 의한 혼합물 (3.78 g) 의 분석은, 이것이 대부분 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 및 부틸 아세테이트로 이루어져 있음을 나타냈다. 밀도는 1.06 g/ml 였다.
0℃ 에서, 상기 혼합물 (0.197 ml, 0.50 mmol 옥심 함유) 을, 3-메틸피리딘 (1.46 ml, 15.0 mmol), 벤조산 (213 mg, 1.75 mmol), 에틸렌디아민 (0.043 ml, 0.65 mmol) 및 트리메틸 포스파이트 (0.082 ml, 0.70 mmol) 의 혼합물에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃ 에서 0.5 h 동안, 이어서 실온에서 21 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.077 ml, 1.5 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 1 h 동안, 및 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N HCl (10 ml) 로 희석시키고, NaCl 로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 트리이소부틸 포스페이트 (0.060 ml, 0.219 mmol) 를 내부 표준으로서 첨가하고, 농축된 샘플을 1H 및 19F NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 67% 였다.
실시예 24: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트, N,N',N"-트리클로로이소시아누르산/Bu
4
NI 를 이용한 산화
0℃ 에서, 피리딘 (1.20 ml, 15 mmol), 벤조산 (215 mg, 1.76 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리메틸 포스파이트 (0.089 ml, 0.75 mmol) 의 교반된 혼합물에, 피리딘 (0.40 ml, 5.0 mmol) 중의 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (115 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 테트라부틸암모늄 요오다이드 (20 mg, 0.05 mmol) 및 N,N',N"-트리클로로이소시아누르산 (152 mg, 0.65 mmol) 을 첨가하였다. 0℃ 에서 0.5 h 동안, 이어서 실온에서 24 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 48% 였다.
실시예 25: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트, H
2
O
2
/Bu
4
NI 를 이용한 산화
0℃ 에서, 피리딘 (1.20 ml, 15 mmol), 벤조산 (215 mg, 1.76 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리메틸 포스파이트 (0.089 ml, 0.75 mmol) 의 교반된 혼합물에, 피리딘 (0.40 ml, 5.0 mmol) 중의 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (115 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 테트라부틸암모늄 요오다이드 (20 mg, 0.05 mmol) 및 과산화수소 (물 중 50%, 0.114 ml, 2.0 mmol) 를 첨가하였다. 0℃ 에서 0.5 h 동안, 이어서 실온에서 24 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 28% 였다. 부산물로서, 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 N-산화물이 26% 수율로 형성되었다.
실시예 26: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트, 요오드; 30 당량의 피리딘, 3.0 당량의 벤조산을 이용한 산화
0℃ 에서, 피리딘 (1.20 ml, 15 mmol), 벤조산 (184 mg, 1.51 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리메틸 포스파이트 (0.089 ml, 0.75 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (115 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 0.5 h 동안, 이어서 실온에서 15 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 요오드 (386 mg, 1.5 mmol) 를 첨가하였다. 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 5.5 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 66% 였다.
실시예 27: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트, H
2
O
2
/Na
2
WO
4
를 이용한 산화
0℃ 에서, 피리딘 (1.60 ml, 19.8 mmol), 벤조산 (215 mg, 1.76 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리메틸 포스파이트 (0.089 ml, 0.75 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (115 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 0.5 h 동안, 이어서 실온에서 15 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 텅스텐산나트륨 2수화물 (Na2WO4 X 2 H2O; 15 mg, 0.045 mmol) 및 과산화수소 (물 중 50%, 0.114 ml, 2.0 mmol) 를 첨가하였다. 0℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 5.5 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 28% 였다. 부산물로서, 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 N-산화물이 40% 수율로 형성되었다.
실시예 28: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (히드록시벤조트리아졸 이용)
0℃ 에서, 피리딘 (1.62 ml, 20 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (269 mg, 1.76 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리메틸 포스파이트 (0.089 ml, 0.75 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (116 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1.5 동안, 이어서 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.077 ml, 1.5 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 0.5 h 동안, 이어서 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 49% 였다.
실시예 29: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (트리플루오로아세트산 이용)
0℃ 에서, 피리딘 (1.62 ml, 20 mmol), 트리플루오로아세트산 (0.026 ml, 0.35 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리메틸 포스파이트 (0.089 ml, 0.75 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (116 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1.5 동안, 이어서 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.077 ml, 1.5 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 0.5 h 동안, 이어서 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 39% 였다.
실시예 30: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (BF
3
OEt
2
이용)
0℃ 에서, 피리딘 (1.62 ml, 20 mmol), 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트 (0.050 ml, 0.41 mmol), 에틸렌디아민 (0.044 ml, 0.65 mmol) 및 트리메틸 포스파이트 (0.089 ml, 0.75 mmol) 의 교반된 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (116 mg, 0.5 mmol, 실시예 1 에 따라 제조됨) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1.5 동안, 이어서 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.077 ml, 1.5 mmol) 을 적가하였다. 0℃ 에서 0.5 h 동안, 이어서 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산 (10 ml) 으로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 로 추출하였다. 내부 표준 (트리이소부틸 포스페이트) 을 첨가하고, 추출물을 NMR 로 분석하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트의 수율은 29% 였다.
실시예 31: 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트의 탈수
실시예 1 의 생성물 (실시예 1 에 따라 제조됨, 2.07 g, 약 9.3 mmol) 을, 디클로로메탄 (100 ml) 및 무수 염화칼슘 (7.2 g, 64.9 mmol) 과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 15 h 동안 교반하였다.
CDCl3 중에서의 1H NMR 에 의한 샘플의 분석은, 탈수가 완료되었음을 나타냈다. 셀라이트를 통한 혼합물의 여과 및 감압 하에서의 농축으로, 1.58 g 의 탁한 오일을 수득하였고, 이는 실온에서 며칠 후 완전히 고체화되었다. NMR 로,이것이 탈수된 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트임을 확인하였다.
실시예 32: n-BuONO, 벤조산, 트리메틸 포스파이트, 피콜린을 이용한 옥심의 생성에 의한, 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트
0 ℃ 에서, 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (1, 3.70 g, 20.1 mmol) 에, n-부틸 니트라이트 (2.81 ml, 24.0 mmol) 및 벤조산 (366 mg, 3.00 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 2 h 동안, 이어서 실온에서 24 h 동안 교반하였다. 진공 (10 mbar, 40 ℃) 을 0.5 h 동안 적용하여, 과량의 부틸 니트라이트를 제거하였다. 잔류물은 미정제 옥심이었다.
별도의 플라스크에, 벤조산 (8.18 g, 67.0 mmol), 3-피콜린 (38 ml, 0.39 mol) 및 에틸렌디아민 (1.74 ml, 26.1 mmol) 의 혼합물을 제조하였다. 아민의 첨가 시, 침전이 형성되었다. 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, 트리메틸 포스파이트 (3.31 ml, 28.0 mmol) 를 첨가한 후, 미정제 옥심을 적가하였다. 옥심 컨테이너를 3-피콜린 (3.0 ml, 31 mmol) 으로 헹구고, 이러한 헹굼액을 또한 반응 혼합물에 첨가하였다. 0 ℃ 에서 0.5 h 동안, 및 실온에서 3.5 h 동안 교반한 후, 혼합물을 0.5 h 동안 70 ℃ 까지 가열하고, 이어서 0 ℃ 까지 냉각시켰다. 이어서, 브롬 (2.56 ml, 50.0 mmol) 을 5 min 내에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 0.5 h 동안, 이어서 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다.
혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시키고, 농축된 수성 염산 (67 ml, 0.70 mol) 및 물 (200 ml) 의 얼음 냉각 혼합물에 첨가하였다. 아황산수소나트륨 (3.12 g, 30.0 mmol) 을 첨가한 후, 생성물을 부틸 아세테이트 (50 ml 로 3 회) 로 추출하고, 조합된 추출물을 염수 (100 ml), 물 (100 ml) 중의 탄산칼륨 (15 g, 0.11 mol) 의 용액, 염수 (100 ml) 로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 (30 g; 헵탄/에틸 아세테이트를 이용한 구배 용리, 100/0 → 8/2) 로 정제하였다. 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트를 오일 (1.81 g, 40% 수율, 내부 표준으로서 트리이소부틸 포스페이트를 이용한 1H NMR 에 의한 순도 99%) 로서 수득하였다.
실시예 33: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (2.2 당량의 P(OMe)
3
이용)
피리딘 (1.2 ml, 15 mmol) 에, 벤조산 (214 mg, 1.75 mmol) 및 에틸렌 디아민 (0.040 ml, 0.60 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시켰다. 이러한 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (107 mg, 0.50 mmol), 이어서 트리메틸 포스파이트 (0.130 ml, 1.10 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3.5 h 동안 교반하고, 0 ℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.090 ml, 1.75 mmol) 을 적가하였다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 혼합물을 염수 (15 ml) 로 희석시키고, 추출하고 (3 ml 의 AcOEt), 트리이소부틸 포스페이트 (0.140 ml, 0.50 mmol) 를 내부 표준으로서 유기 상에 첨가하였다. 증발에 의한 에틸 아세테이트의 부분적 제거에 의한 농축 후, 유기 상의 샘플의 1H NMR 에 의한 분석은, 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트가 71% 수율로 형성되었음을 나타냈다.
실시예 34: 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (1.8 당량의 P(OMe)
3
이용)
피리딘 (1.2 ml, 15 mmol) 에, 벤조산 (214 mg, 1.75 mmol) 및 에틸렌 디아민 (0.040 ml, 0.60 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시켰다. 이러한 혼합물에, 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (107 mg, 0.50 mmol), 이어서 트리메틸 포스파이트 (0.106 ml, 0.90 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3.5 h 동안 교반하고, 0 ℃ 까지 냉각시키고, 브롬 (0.090 ml, 1.75 mmol) 을 적가하였다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 혼합물을 염수 (15 ml) 로 희석시키고, 추출하고 (3 ml 의 AcOEt), 트리이소부틸 포스페이트 (0.140 ml, 0.50 mmol) 를 내부 표준으로서 유기 상에 첨가하였다. 증발에 의한 에틸 아세테이트의 부분적 제거에 의한 농축 후, 유기 상의 샘플의 1H NMR 에 의한 분석은, 에틸 3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트가 64% 수율로 형성되었음을 나타냈다.
Claims (12)
- 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서,
단계 ST1 및 단계 ST2 의 2 개의 단계를 포함하고;
ST1 은, 화학식 (II) 의 화합물을
산 ACID1 및 환원제 REDUC1 의 존재 하에서 에틸렌디아민과 반응시키는, 반응 REAC1 을 포함하고;
ST2 는, REAC1 의 반응 생성물을 산화제 OXI2 와 반응시키는, 반응 REAC2 를 포함하며;
R1 은 C1-4 알킬이고;
ACID1 은 BF3OEt2, 히드록시벤조트리아졸, 니코틴산, 니코틴산 N-산화물, N-히드록시숙신이미드, 포름산, C1-6 알칸산, 벤조산, Cl 또는 OH 로 치환된 벤조산, 디클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 염산, 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
REDUC1 은 아연, 철, 알루미늄, 마그네슘, 주석, SnCl2, NaBH4, 수소, PCl3, H3PO2, P(R10)(R11)(R12) 및 P(OR20)(OR21)(OR22) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10, R11 및 R12 는 동일하거나 상이하며, 페닐, 톨릴, 시클로헥실, 부틸, 아다만틸, 2-카르복시에틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
R20, R21 및 R22 는 동일하거나 상이하며, H, C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
OXI2 는 염소, 브롬, 요오드, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로프탈이미드, N-브로모프탈이미드, N,N',N"-트리클로로이소시아누르산, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘, 질산, 아질산, 황, R30-OOH, 공기 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R30 은 H, 또는 미치환 또는 페닐로 치환된 C1-6 알킬인,
화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법. - 제 1 항에 있어서,
R1 이 메틸 또는 에틸인,
화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
ACID1 이 BF3OEt2, 히드록시벤조트리아졸, 니코틴산, 니코틴산 N-산화물, N-히드록시숙신이미드, 포름산, 아세트산, 프로피온산, n-부티르산, 이소-부티르산, 2-메틸펜탄산, 피발산, 벤조산, 클로로벤조산, 2-히드록시벤조산, 디클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 및 염산으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 하나 이상의 항에 있어서,
REDUC1 이 아연, 알루미늄, 마그네슘, 수소, PCl3, H3PO2, P(R10)(R11)(R12) 및 P(OR20)(OR21)(OR22) 로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 하나 이상의 항에 있어서,
REAC1 이 용매 SOLV1 중에서 수행되고, SOLV1 은 아세토니트릴, 발레로니트릴, 디옥산, tert-부틸 메틸 에테르, 톨루엔, 클로로벤젠, 술포란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 피리딘, 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 4-메틸피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 하나 이상의 항에 있어서,
OXI2 가 염소, 브롬, 요오드, N-브로모숙신이미드, N,N',N"-트리클로로이소시아누르산, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘, 질산, 아질산, R30-OOH, 공기 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 하나 이상의 항에 있어서,
REAC2 가 용매 SOLV2 중에서 수행되고, SOLV2 는 아세토니트릴, 발레로니트릴, 디옥산, tert-부틸 메틸 에테르, 톨루엔, 클로로벤젠, 술포란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 피리딘, 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 4-메틸피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 하나 이상의 항에 있어서,
REAC1 및 REAC2 가 동일한 반응 용기에서 연속적으로 수행되는,
화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 하나 이상의 항에 있어서,
화학식 (II) 의 화합물이 단계 ST0 에서 제조되고;
ST0 은, 화학식 (III) 의 화합물을
ACID0 의 존재 하에서 NITR0 과 반응시키는, 반응 REAC0 을 포함하며;
NITR0 은 NaNO2, ClNO, 니트로실황산 및 R40-O-NO 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R40 은 C1-10 알킬이고;
ACID0 은 ACID1, 및 C2-4 알칸산의 염화물 및 무수물로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법. - 제 9 항에 있어서,
NITR0 이 NaNO2, 니트로실황산 및 R40-O-NO 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R40 이 C1-5 알킬인,
화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법. - 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
ACID0 이 ACID1, 및 아세트산의 염화물 및 무수물로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법. - 제 9 항 또는 제 11 항에 있어서,
REAC0, REAC1 및 REAC2 가 동일한 반응 용기에서 수행되는,
화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법.
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