TWI438006B - 含蜂膠之口腔用組成物 - Google Patents

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TWI438006B TW095147768A TW95147768A TWI438006B TW I438006 B TWI438006 B TW I438006B TW 095147768 A TW095147768 A TW 095147768A TW 95147768 A TW95147768 A TW 95147768A TW I438006 B TWI438006 B TW I438006B
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Description

含蜂膠之口腔用組成物 相關申請案之交互參照
[0001]本申請案主張於2005年12月21日申請之美國臨時專利申請案序號60/752,617之權益，其整體內容併入本文作為參考。
發明背景
[0002]人類牙周疾病為發炎性障礙，其為牙周致病原體及宿主免疫系統反應之間複雜交互作用的結果。咸信牙周疾病的進展有兩個相互關聯之方面，第一是宿主之免疫系統之活化，第二是氧自由基及彼等關連之代謝物的產生。增加之氧自由基的產生可促成氧化應力，其咸信與牙周疾病有關。
[0003]牙齦炎為牙齦及支撐牙齒之齒槽骨的發炎或感染。一般相信牙齦炎係由口中細菌(特別是與牙菌斑形成有關之細菌)及在細菌及由細菌以副產物所形成之毒素的存在下所觸發之發炎反應所引起。相較於牙齦炎，牙周病為一種逐漸惡化之疾病狀態，其中發炎之牙齦開始由牙齒退縮而在其間形成牙袋，最後導致骨頭及牙周韌帶之破壞。慢性感染及發炎可能導致後續牙齒喪失。
[0004]咸信藉此等疾病及症狀所牽連之細胞成分包括上皮組織、牙齦纖維母細胞及循環白血球，所有彼等促成對由細菌所產生之致病因素的宿主反應。雖然在許多此等口部疾病方面細菌感染通常為病因所在，但疾病之發病係藉宿主之免疫反應予以促進。
[0005]口腔組織之細菌感染增加宿主之免疫系統反應並藉正向調節發炎媒介物以減低癒合過程，其可能引起感染病灶周圍顯著之組織損害。
[0006]亟需一種可有效降低口腔疾病之發展或持續之口腔護理組成物，較佳係具有藉預防或降低促進及/或加劇口腔疾病之多重病因來減輕口腔疾病作用之活性成分而成。再者，需要穩定口腔用組成物中之口腔護理活性物，使當被遞送至活體對象時，彼等之功能及生物可利用性得以保留及穩定。
發明概述
[0007]於某些具體例中，本發明係有關一種口腔用組成物，包含：一種蜂膠萃取物；一種口腔護理活性化合物，選自：陽離子性抗菌劑、抗附著劑、生物薄膜破壞劑或消炎劑；及一種氟離子源。
[0008]於某些具體例中，本發明係有關一種製造口腔用組成物之方法，包含：混合一或多種載劑成分以形成一種均勻混合物；添加氟離子源至混合物中；添加至少一種之：陽離子性抗菌劑、抗附著劑、生物薄膜破壞劑或消炎劑；及在低於或等於約40℃之溫度下添加一種蜂膠萃取物至均勻混合物中，以形成口腔用組成物。
[0009]於某些具體例中，本發明係有關避免細菌形成生物薄膜、抑制哺乳動物口腔表面上之抗原的免疫系統認知，降低免疫系統反應、及抑制口腔表面上一或多種發炎媒介物產生的方法，包含投予及應用本發明之組成物至口腔表面。於某些具體例中，本發明係有關維持或增進哺乳動物全身健康之方法，包含使用根據申請專利範圍第1項之組成物至口腔表面每天至少一次經一段期間。
發明之詳細說明
[0010]當於本文中被提及時，本文所引述之所有參考文獻全部併入本文作為參考。但當本文中之定義與參考文獻中之定義之間有任何衝突時，以本發明內容為準。此外，所表示之所有百分比為重量百分比。
[0011]於許多具體例中，提供一種口腔用組成物，其包含一種蜂膠萃取物及一種口腔護理活性化合物，選自：陽離子性抗菌劑、抗附著劑、生物薄膜破壞劑、消炎劑或其之混合物。於一些具體例中，活性成分可包含三或多種組份。例如，於某些具體例中，活性成分包含第三組份，其含有一種氟離子源。於其他具體例中，口腔用組成物包含一種陰離子聚合性直鏈聚羧酸鹽，將予以詳細描述如下。
[0012]本發明之組成物包含一種蜂膠萃取物。如本文所述，術語"蜂膠"、"蜂膠萃取物"或"蜂膠之萃取物"指的是由一種藉蜜蜂(其通常被分類於蜜蜂科，較佳為蜂蜜蜂屬)所製造之來源所獲得之組成物。例如，適當之萃取物包括那些由西部蜂蜜蜂(Apis mellifera )(俗稱"蜜蜂")，包括其之各種亞種(Apis mellifera ssp .)，諸如高加索蜂(Apis mellifera caucasica )(“高加索蜜蜂"或"西部蜜蜂")所產生來源所分離而得者。如後文所述，術語"蜂膠"、"蜂膠萃取物"或"蜂膠之萃取物"包含藉蜂蜜蜂科之種及亞種所製造之所有適當之樹脂產物，以及此等天然萃取物或其中所包含之活性成分之合成或半合成相似物。
[0013]據報導，蜂膠包含許多活性化合物，包括許多種類之多酚化合物、黃酮類、二氫黃酮、酚性酸及酯。儘管此等化合物並未被完全理解或描述特徵，但彼等咸信係基於地理位置及蜜蜂所在地而變動。通常，在一重量基準上，蜂膠除了其他化合物外，尚包含約45至約55%之樹脂及香油(包括例如類黃酮、酚性酸及酯)；約25至約35%之蠟及脂肪酸；約10%精油；約5%花粉(包括蛋白質及蛋白質衍生之胺基酸)；及約5%之其他有機化合物及礦物質(包括微量礦物質、維生素、酮類、內酯、醌類、類固醇、苯甲酸及酯，和糖)。
[0014]於某些具體例中，蜂膠萃取物包含一或多種已由蜂膠來源予以分離之活性化合物。蜂膠萃取物可包括在蜂膠來源中天然產生之活性化合物之補充物。本發明之蜂膠萃取物可包括一種萃取物形式和至少一種活性化合物，例如兩或多種活性化合物，或甚至多種衍生自蜂膠來源之活性化合物。於某些具體例中，許多蜂膠萃取物可被提供於親水性或親脂性載劑上，視萃取期間所使用之溶劑而定。萃取物可為液體、糊膏或乾燥粉末形式。
[0015]某些微生物已知會蓄積並促進牙菌斑基質(亦即生物薄膜)形成於口腔表面，其接著將促進酒石、牙齦炎、牙周病、齲齒、念珠菌症及/或尤其是齒列口腔炎。於某些具體例中，本發明之組成物抑制此等微生物之蓄積。蜂膠業經報導可抑制微生物(諸如乳酸桿菌、放線菌、纖毛桿菌、非－β－溶血性鏈球菌、腸球菌、各種革蘭氏陽性球菌、奈瑟氏菌、白喉桿菌、梭形桿菌、桿菌、螺旋體、類細菌、酵母菌及其之組合)之蓄積。根據許多具體例，蜂膠萃取物可提供一或多種下列之口腔利益：抗菌、抗微生物、消炎、抗氧化、抗齲齒、抗牙菌斑及抗酒石。
[0016]當用於本文中時，固體或液體材料之"萃取"指的是以適當溶劑抽出材料以去除期望由該材料予以萃取之物質。若材料為固體時，其較佳被清除殘屑及過量之蠟，然後在以溶劑抽出前，將其碎裂成小塊、粉碎或研磨成粉末。此種萃取可藉熟悉此項技藝者所熟知的傳統方式來進行；例如藉使用萃取技術，諸如Soxhlet裝置，其保留固體材料於一容器中並使溶劑流過該材料；或藉將溶劑與材料混合在一起，然後分離液相和固相或兩不互溶液相，諸如藉過濾或藉沉降及傾析。較佳於口腔護理組成物中所使用之天然萃取活性成分為可重製、品質穩定且具有微生物安全性者。
[0017]蜂膠萃取物可藉利用適當溶劑萃取固體蜂膠材料予以製備。萃取溶劑之選擇通常受到萃取物之最終用途及依技術的容易度所支配。供萃取用之較佳的非限制性溶劑包括單羥基溶劑，亦即醇類，諸如甲醇及乙醇；多羥基溶劑，諸如丙二醇；乙酸；氫氧化鈉(較佳與水組合)；水；油等。雖然其他溶劑(諸如醚、丙酮、苯及氨水)亦可被用於蜂膠之萃取，但彼等通常不被認為適合用於口腔護理組成物中。
[0018]其他萃取方法包括蒸氣蒸餾或超臨界液體萃取。於一具體例中，蜂膠萃取物係藉超臨界液體萃取(SFE)(諸如利用二氧化碳(CO2 )之SFE)、蒸氣蒸餾或利用諸如葵花油或鱷梨油之媒液予以分離。製備蜂膠萃取物之方法包括那些在此技藝中已知者，諸如例如那些描述於Shibuya等人之美國專利案第6,153,227及6,153,228號及Age等人之美國專利案第5,922,324號中之方法。
[0019]通常，一份蜂膠(乾質基準)係以約1至約50份溶劑，較佳約10份至約40份溶劑，利用一種萃取裝置予以萃取，其中溶劑與蜂膠物質接觸以獲得一種濃縮的萃取物。萃取物可為糊膏之形式，其隨後選擇地藉不同溶劑進行一或多個額外萃取步驟，以進一步濃縮原始所獲得之糊膏經一段延長時間，例如約6小時至約2天，或約1天。蜂膠可藉一種多羥基化合物和水之混合物予以萃取。例如，萃取溶劑可為一種水對丙二醇之比例約1：2至約2：1之混合物。於某些具體例中，包含蜂膠萃取物之第一構成物包含一或多種衍生自蜂膠來源之活性化合物，佔萃取物重量之約1至約75%。於某些具體例中，蜂膠萃取物產品為液體形式。因此，第一組份包含約1至約5重量%之衍生自蜂膠來源之活性化合物、約94至約99%之溶劑及選擇之約0.1至約1%之其他化合物，諸如保存劑及不純物。
[0020]於許多具體例中，蜂膠萃取物存在於組成物中約0.0001至約3重量%，低於約1重量%，約0.0002至約1重量%或約0.0003至約0.5重量%。
[0021]如上所述，本發明之口腔用組成物進一步包含口腔護理活性化合物，選自：陽離子性抗菌劑、抗附著劑、生物薄膜破壞劑、消炎劑或其之混合物。如熟悉此項技藝者所瞭解者，口腔護理活性化合物可依其所具有之多重機制及/或效果而落入一或多種此等分類中，且不限於單一功能或分類。於某些具體例中，口腔護理活性化合物具有預防及/或治療口腔護理疾病之功能或機制，其中該機制補充及/或供應由如上述之蜂膠萃取物所提供之機制。此外，為本發明之目的，術語"陽離子性抗菌劑"、"抗附著劑"、"生物薄膜破壞劑"及"消炎劑"指的是除了蜂膠萃取物以外之組成物。
[0022]於某些具體例中，口腔護理活性化合物為一種陽離子性抗菌劑，其於用於某些具體例中之口腔護理組成物中為高度有效的。供用於口腔用組成物中之適合的陽離子性抗菌劑包括例如：(i)季銨化合物，諸如那些其中在四級氮上之一或兩個取代基具有由8至20，較佳由10至18個碳原子(尤佳為烷基)者，其可選擇性地被插入一個醯胺、酯、氧、硫或雜環，而其餘之取代基具有低數目碳原子，例如由1至7，較佳為烷基，例如甲基、或乙基或苄基。此等化合物之實例包括氯化苄烷銨、氯化十二烷三甲銨、氯化苄基二甲基硬脂銨、溴化十六烷三甲銨、苄索氯銨(benzethonium chloride)(氯化二異丁基苯氧乙氧乙基二甲基苄銨)及氯化甲基苄索氯銨；(ii)吡錠及異喹啉鎓化合物，包括氯化十六基吡錠及溴化烷基異喹啉鎓；(iii)嘧啶衍生物，諸如己替丁(hexetidine)(5－胺基－1,3－雙(2－乙基己基)－2－甲基－六氫嘧啶)；(iv)脒衍生物，諸如羥乙基磺酸己脒(4,4’－二脒基－αω－二苯氧基－己烷羥乙基磺酸鹽)；(v)聯吡啶衍生物，諸如奧替尼啶(octenidine)(N,N'[1,10癸烷二基二伸－1(4H)－吡啶－4－基]－雙(1－辛胺)二氫氯化物)；(vi)胍，例如單－雙胍，諸如對－氯苄基－雙胍及N'(4－氯苄基)－N"－(2,4－二氯苄基)雙胍、聚(雙胍)，諸如聚六亞甲基雙胍氯化氫及通式(1)之雙胍： 其中A及A1 各自代表(i)一苯基，選擇性經(C1－4 )烷基、(C1－4 )烷氧基、硝基或鹵素所取代，(ii)一(C1－12 )烷基，或(iii)一(C4－12 )脂環基；X及X1 各自代表(C1－3 )伸烷基；R及R1 各自代表氫、(C1－12 )烷基或芳基(C1－6 )烷基；Z及Z1各自為0或1；n為一由2至12之整數；及聚亞甲基鏈(CH2 )n 可選擇性地插入氧或硫或芳基(例如苯基或萘基)核；及其之口部可接受之酸加成鹽；此等雙胍之實例包括氯己丁(chlorhexidine)及亞勒西丁(alexidine)。通式(1)之雙胍之適合的酸加成鹽包括二乙酸鹽、二氫氯化物及二葡萄糖酸鹽。氯己丁之適合的酸加成鹽包括二葡萄糖酸鹽、二甲酸鹽、二乙酸鹽、二丙酸鹽、二氫氯化物、二氫碘化物、二乳酸鹽、二硝酸鹽、硫酸鹽及酒石酸鹽。亞勒西丁之適合的酸加成鹽包括二氫氟化鹽及二氫氯化鹽；及(vii)通常以下式(2)所代表之Nα －醯基胺基酸烷基酯類及鹽類： 其中R1 為一1至8個碳原子，較佳1至3個碳原子，最佳3個碳原子之烷鏈；R2 為一6至30個碳原子，較佳10至12個碳原子之烷鏈，及彼等之混合物；且X為一陰離子。於許多具體例中，R2 CO部分包含一種天然脂肪酸殘基，諸如天然脂肪酸，選自椰子油脂肪酸、牛油脂肪酸殘基，或一種單－脂肪酸殘基，諸如月桂醯基(C12 )、肉荳蔻基(C14 )、硬脂醯基(C18 )脂肪酸殘基或其之混合物。於某些具體例中，R2 CO部分包含月桂醯基脂肪酸殘基。
[0023]X可為任何提供合理程度水中溶解度(較佳至少約1克於1公升水中)之抗衡陰離子。形成上述定義公式之抗菌酯鹽之X抗衡陰離子之實例包括無機酸鹽，諸如那些含有鹵素原子(例如氯或溴)者，或二氫磷酸鹽，或有機鹽，諸如乙酸鹽、牛磺酸鹽、檸檬酸鹽或吡咯啶酮－羧酸鹽(PCA)。
[0024]上述定義公式(其中n等於3)之有用抗菌酯之實例包括：N' －椰子基－L－精胺酸甲酯、Nα －椰子基－L－精胺酸乙酯、Nα －椰子基－L－精胺酸丙酯、Nα －硬脂醯基－L－精胺酸甲酯、Nα －硬脂醯基－L－精胺酸乙酯氯化氫。於一具體例中，精胺酸衍生之化合物為乙基月桂醯精胺酸之氯化氫鹽(ELAH)。應注意Nα －醯基胺基酸烷酯通常被歸類為陽離子性抗菌劑。然而，此等化合物亦傾向於具有抗附著性和其他避免口腔表面牙菌斑形成之特性，以下將更詳細地予以說明。
[0025]因此，於某些具體例中，陽離子性抗菌劑係選自：苄索氯銨、奧替尼啶、己替丁、己脒、氯化十六基吡錠(CPC)、亞勒西丁、Nα －醯基－胺基酸烷酯(諸如乙基月桂醯精胺酸酯氯化氫(ELAH))及其之混合物。
[0026]於許多具體例中，陽離子性抗菌劑存在於口腔用組成物中之用量為約0.001至約3%，約0.005至約2%及約0.01至約1%。
[0027]於其他具體例中，口腔護理活性化合物為一種抗附著劑。雖不受制於本發明，但口腔護理活性化合物咸信可藉兩個主要抗附著機制之一或二者來運作。生物薄膜(亦稱為薄膜)為一種在口腔表面(通常在硬組織表面)上形成之基質，其包含細菌(通常為生物基質之約60－70%)、細菌胞外副產物、蛋白質、脂質及糖脂。術語"口腔表面"包含口腔內部之硬及軟組織。硬組織包括牙齒、牙周支撐體等。軟組織包含牙齦、舌頭、頰腔等。許多具體例之口腔用組成物可被用於哺乳動物對象中，其尤其包括人類及其他溫血高等脊椎動物，諸如貓及犬。
[0028]生物薄膜形成之早期包括一最初之細菌層，其附著至口腔表面，咸信藉配位體或黏附素予以附著至與口腔表面上之受體交互作用之細菌細胞壁上。據信細菌細胞附著至口腔表面上之唾液糖蛋白上(例如琺瑯質)。細菌似乎藉產生胞外葡聚糖聚合物而形成較強的附著以附著至口腔表面。隨後細菌生長及分裂，形成一種在口腔表面之緻密層。於達成一特定密度之後，據信細菌重新組織並開始形成柱狀物及不規則表面結構。再者，薄膜基質據信具有形成附著至第一層固著性細菌之細胞叢之多層及歧異菌種之複雜聯結。
[0029]因此，抗附著劑可與口腔表面交互作用以形成一保護層，使細菌及生物薄膜成分無法附著至口腔表面，藉此避免初始固著層無法形成於口腔表面。此一抗附著劑可實質上覆蓋口腔表面、避免細菌及其他生物薄膜基質之成分的附著。於抗附著劑之第二機制中，抗附著劑與細菌本身交互作用，使其無法附著至表面，可能使藉與黏附素、配位體或細菌表面之其他部分之交互作用(其通常會促進與口腔表面之受體或其他部分聯結)。例如，某些活性成分可能干擾細菌外細胞壁上之糖基轉移酶，藉此避免許多糖轉變成葡聚糖，其另外形成生物薄膜之細胞外固著性基質。
[0030]雖然不限於本發明，據信於一些具體例中，當口腔護理活性化合物被選擇以包含Nα －醯基－胺基酸烷酯，諸如月桂醯基精胺酸乙酯氯化氫(ELAH)時，活性成分除了陽離子抗微生物成分外，尚充作抗附著之活性成分。ELAH顯示可改變硬組織(諸如琺瑯質)之表面能量(藉降低表面能量)及接著避免微生物之附著及黏附，否則就會在牙表面上形成牙菌斑生物薄膜。ELAH顯示在牙齒表面上具有實體，使得其仍附著一段充分時間以有效地避免微生物附著至牙表面，藉此避免或降低生物薄膜形成。
[0031]於許多具體例中，此抗附著劑效果可以低濃度獲得，可能低於ELAH之最小抑制濃度(MIC)。於許多具體例中，ELAH作為一活性成分之應用，相較於許多其他在含水口腔中被沖洗掉之抗微生物成分，在較低濃度下促進較長且更有效的抗牙菌斑利益。此外，不限於本發明，假設ELAH可能干擾生物薄膜中之微生物之代謝，或許藉精胺酸之調節，且依此方式幫助口腔用組成物中活性成分之抗微生物、抗牙菌斑、抗牙齦炎及抗牙周病效能(因此亦作用為生物薄膜破壞劑)。
[0032]於許多具體例中，抗附著劑存在於口腔用組成物中之用量為約0.001至約3%、約0.005至約2%及約0.01至約1%。
[0033]於一些具體例中，口腔護理活性化合物為一種生物薄膜破壞劑。生物薄膜破壞劑為一種可避免生物薄膜之形成及/或攻擊已在口腔表面上形成之生物薄膜。
[0034]酵素傳統上已被選擇作為生物薄膜破壞劑，係基於不同酵素水解形成生物薄膜基質之一部分之蛋白質、澱粉及脂質之能力為準。於某些具體例中，此等酵素包括蛋白酶酵素，諸如胱胺酸蛋白酶。於某些具體例中，生物薄膜破壞劑為一種酵素，選自：木瓜酵素、無花果酵素、磷蝦酶或其之混合物。
[0035]木瓜酵素係由番木瓜之綠色果實及葉之乳膠所獲得。木瓜酵素水解多肽、麩胺酸、酪胺酸、甘胺酸、組織胺酸(鄰近苯丙胺酸)，產生較低分子量之胜肽。無花果酵素係藉由熱帶榕屬植物(熱帶無花果樹Ficus glabrata)之樹膠之乾燥及過濾而得。磷蝦酶係由南極磷蝦(Euphausia superba )萃取而得。其包含內－及外－胜肽酶，包括四個絲胺酸蛋白酶及四個羧基胜肽酶。
[0036]其他酵素亦適合被包含於口腔用組成物中作為牙菌斑破壞劑。一經選擇可與蛋白酶酵素組合調配之酵素為前述之葡糖澱粉酶。葡糖澱粉酶為一種藉發酵所培育之黑曲黴(Aspergillus niger )來源之糖化葡糖澱粉酶。此酵素可水解糖苷基低聚糖之α－D－1,6－葡萄糖苷分支點及α－D－1,4－葡萄糖苷鍵。其他有用者為β－澱粉酶、葡聚糖酶及變聚糖酶。
[0037]其他適合供用作一種牙菌斑破壞口腔護理活性化合物之酵素包括溶菌酶，衍生自白蛋白。此酵素藉促進細菌壁之水解(斷裂N－乙醯胞壁酸之碳數1和N－乙醯－D－葡萄糖胺之碳數1之間的糖苷鍵)而具有抗菌特性。於活體中，此二碳水化物被聚合以形成細胞壁多糖。此外，果膠酶(一種存在於多數植物中之酵素)可促進多糖果膠水解成糖及半乳糖醛酸，因而幫助細菌及其他微生物之分解。
[0038]其他有用之酵素包括脂肪酶，諸如植物性脂肪酶、胃脂肪酶、胰脂肪酶、單寧酶溶菌酶、絲胺酸蛋白酶、鳳梨酵素、乳鐵蛋白、卟啉菌蛋白酶、葡萄糖氧化酶、彈性蛋白酶及/或纖維素酶。例示性口腔護理生物薄膜破壞劑包括合成之希司特汀(histatin)、呋喃酮及任何上述之衍生物及混合物。
[0039]於許多具體例中，生物薄膜破壞劑存在於口腔用組成物中之用量為約0.001至約3%、約0.005至約2%及約0.01至約1%。
[0040]於某些具體例中，口腔護理活性化合物為一種消炎劑。適當之消炎劑包括細胞激素及前列腺素。一或多種上述促炎媒介物之抑制可預防及/或治療當組織發炎時之組織損害及/或組織損失。因此，充作消炎劑以抑制一或多種發炎媒介物之口腔護理活性化合物可用作口腔用組成物。
[0041]例示之有用的消炎劑可包括那些避免衍生自花生四烯酸路徑(其藉抗原之免疫系統偵測予以觸發)之發炎媒介物之累積，一類可調節發炎反應之媒介物為花生四烯酸代謝物，亦即前列腺素、間白素及凝血烷，其經由環氧合酶或脂氧酶酵素路徑予以產生。此等代謝物已被牽連為牙齦炎、牙周病、骨髓炎及其他發炎疾病之首要媒介物。例如，此等避免由花生四烯酸路徑而來之發炎媒介物之累積的消炎劑包括非類固醇消炎藥物(NSAIDs)。有用之NSAID消炎劑之實例包括因朵美沙辛(indomethicin)、弗必普芬(flurbiprofen)、酮布芬(ketoprofen)、衣布芬(ibuprofen)、那波辛(naproxen)、麥克芬尼酸(meclofenamic acid)或其之混合物。
[0042]於某些具體例中，消炎劑能抑制一或多種藉口腔表面之致病原所產生之抗原的免疫系統認知。例如，格蘭氏－陰性細菌具有內毒性，通常已知為脂多糖(LPS)成分，其被包埋在細菌壁之外膜內。細菌壁之LPS充作抗原，可被免疫系統內之許多細胞偵測到。LPS抗原被免疫系統細胞(諸如被單細胞及巨噬細菌上之CD－14受體)之偵測通常導致免疫系統反應，其包括細胞激素之產生，串級補體之活化(例如導致血管舒張及嗜中性白血球細趨藥性之組織胺釋放)及凝結串級之活化。某些有用之消炎化合物可使免疫系統無法認知存在於口腔中之一或多種抗原，諸如在格蘭氏－陰性細菌之細胞壁上之LPS。此等消炎藥物咸信以一種微生物/細菌不再被免疫系統之受體所認知的方式干擾抗原(有效地掩蔽使其免被免疫系統偵測到)且藉此抑制免疫系統反應。
[0043]同樣地，於口腔用護理消炎劑之另一機制中，消炎劑係用來降低或消除口腔內之一或多種反應性氧化物。活性氧(ROS)為在許多生化過程中所製造之典型的高度活性產物，其包括超氧化物陰離子(O2 － )、過氧化氫(H2 O2 )及羥基自由基(OH)。ROS之形成可為許多細胞過程之一部分，包括粒腺體呼吸、免疫細胞反應、細胞損傷、熱、許多來源之輻射、來自藥物及其他化學品之代謝。ROS被認為與幾乎所有之疾病過程以及老化過程有關。在致病環境中增加之ROS的形成據信可經由此等高活性分子之作用，藉交聯蛋白質、突變DNA及過氧化脂質引起細胞損害。
[0044]被用來降低口腔中一或多種ROS之消炎劑的活性口腔化合物之實例包括含有至少一種類黃酮化合物之口腔活性化合物。一般所述之類黃酮為具有相同大體結構且通常見於植物中之一類化合物且包括諸如黃酮、黃烷、黃酮醇、二氫黃酮醇、二氫黃酮及其衍生物之化合物。於某些具體例中，口腔護理消炎劑包含游離B－環類黃酮及/或黃烷類，包括黃酮醇。包含游離B－環類黃酮之組成物業經證實可抑制例如環氧合酶COX－2之活性。適合之消炎劑之實例包括那些衍生自黃芩(Scutellaria baicalensis )之萃取物及化合物，其包含顯著量之游離B－環類黃酮，包括黃芩素、黃芩、黃芩酮及黃芩苷(baicalenoside )。有用之包含游離B－環類黃酮之口腔護理消炎劑之描述可見於Trivedi等人於2004年12月22日申請之美國專利申請案60/639,329中。
[0045]某些口腔護理活性成分消炎劑包括一種至少一種游離B－環類黃酮和至少一種黃烷之混合物。例示之黃烷的來源可見於衍生自豆科，含羞草亞科，金合歡屬之植物的萃取物。例如，適當之黃烷可分離自植物兒茶。兒茶素為大量見於金合歡中之黃烷的一例，其單獨或與類黃酮結合具有抗病毒及抗氧化劑活性以及抑制COX－1及COX－2酵素之能力。一種至少一游離B－環類黃酮和一黃烷之混合物亦適合用作消炎劑。有用之包含游離B－環類黃酮和至少一種黃烷之口腔護理消炎劑之描述可見於Xu等人於2004年12月22日申請之美國專利申請案60/639,331中。
[0046]商業上可取得之包含至少一種游離B－環類黃酮和至少一種黃烷之口腔護理活性物為UNIVESTIN，其係由黃芩屬之植物所分離，由Unigen製藥股份有限公司(Superior，科羅拉多，美國)所製造。UNIVESTIN，之描述可見於例如Jia之美國專利申請公開案2003/0216481中。UNIVESTIN抑制催化口部發炎路徑之特定酵素，諸如COX－1、COX－2及5－LO酵素。
[0047]另一種適合之消炎劑為馬郁蘭萃取物。如後文所述，"馬郁蘭"包含馬郁蘭屬之所有適合的種及亞種；例如奧勒崗(Origanum vulgare )(俗知為"奧勒崗"、"野生奧勒崗"或“野生馬約蘭")，包括其之亞種(Origanum vulgare ssp )、歐尼花薄荷(Origanum onites )(俗知為"義大利馬郁蘭"或"盆栽馬郁蘭")、馬郁蘭(Origanum majorana )(俗知為“馬郁蘭”或"甜馬郁蘭")及希臘奧勒岡(Origanum heracleoticum )。奧勒崗亞種包括O.vulgare ssp.vulgare，O vulgare ssp.Viride 及O.vulgare ssp.Hirtum (俗知為"希臘奧勒崗"或"野生奧勒崗")。有用之包含馬郁蘭萃取物之口腔護理活性成分被論述於Worrell等人於2005年10月24日申請之美國專利申請案11/256,788中。另一適合之消炎劑為木蘭萃取物，衍生自木蘭科，諸如厚朴(magnoliaceae officinalis )，其通常包含厚朴酚(magnolol、konokiol)及四氫厚朴酚，諸如描述於Gaffar等人於2004年12月29日之美國專利申請案60/640,161中。
[0048]於許多具體例中，消炎劑存在於口腔用組成物中之用量為約0.001至約3%、約0.005至約2%及約0.01至約1%。
[0049]於某些具體例中，本發明之組成物另包含一氟離子源或提供氟之成分作為抗齲齒及/或抗酒石劑，其用量足以供應約25 ppm至約5,000 ppm之氟離子。有用之氟離子源之實例包括無機氟化物鹽，諸如可溶之鹼金屬鹽。例如，於某些具體例中，組成物中之氟化物來源為氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟矽酸鈉、氟矽酸銨、氟化銨，包括包括歐力氟(olaflur)(N'－十八基三亞甲基二胺－N,N,N'－三(2－乙醇)－二氫氟化物)以及氟化錫類，諸如氟化錫。
[0050]合成之陰離子直鏈聚羧酸鹽為效能增進劑，供選擇性用於含某些活性成分，包括抗菌、抗牙石或其他活性劑於其中之口腔用組成物。此種陰離子聚羧酸鹽通常以彼等之游離酸或較佳為部分或尤佳為完全中和之水可溶鹼金屬(例如鉀及較佳為鈉)或銨鹽之形式予以利用。術語"合成"及"直鏈"排除包含羧甲基纖維素及纖維素和天然膠質之其他衍生物之已知的增稠劑或凝膠劑，亦非具有因交聯而降低溶解度之卡巴波耳(carbopol)。
[0051]較佳之共聚物為順丁烯二酸酐或酸與另一種可聚合之乙烯性不飽和單體之1：4至4：1共聚物，較佳為具有分子量(M.W.)約30,000至約1,000,000之甲基乙烯醚(甲氧乙烯)。一較佳之共聚物為甲基乙烯醚/順丁烯二酸酐。此等共聚物之實例於商業上可得自ISP公司之商品GANTREZ，例如AN 139(M.W.1,100,000)、AN 119(M.W.200,000)；S－97醫藥級(M.W.1,500,000)、AN 169(M.W.2,000,000)及AN 179(M.W.2,400,000)；其中較佳之共聚物為S－97製藥級(M.W.1,500,000)。於許多具體例中，若合成之陰離子聚羧酸鹽被包括於口腔用組成物中時，其存在量為口腔護理組成物之約0.001%至約5%，約0.01至約4%，或約0.1至約3.5%，或約1至約3%。
[0052]其他可被含括於口腔用組成物中之選擇性口腔護理化合物包括例如其他抗菌劑、增白劑、其他以上未述及之抗齲齒劑及酒石控制劑，牙周活性物、研磨劑、呼吸清新劑、臭味控制劑、牙去敏感劑、唾液刺激劑及其之組合。特別地，有用之其他口腔護理化合物之非限制性名單包括非－離子性抗菌劑，包括苯酚及雙酚化合物，諸如鹵化二苯醚，包括三氯生(2,4,4’－三氯－2’－羥基－二苯醚)、三氯卡苄(trichlocarban)(3,4,4－三氯碳醯苯胺)，以及2－苯氧基乙醇、苯甲酸酯及碳醯苯胺類。有用之抗酒石劑包括錫離子源，諸如氟化錫、氯化錫及焦磷酸錫及/或鋅離子源，諸如氯化鋅、檸檬酸鋅及葡萄糖酸鋅。
[0053]口腔用組成物可以口腔可接受之載劑或媒液予以提供。載劑可為液體、半固體或固體相，形式為漱口劑或潔齒劑(包括牙膏、牙粉及預防糊膏)、糖果(包括錠劑及膠質)、醫藥品、薄膜或任何其他熟悉此項技藝者所熟悉之形式。特定載劑成分之選擇視期望之產品形式而定。
[0054]可用來形成上列載劑之傳統成分為精於此項技藝者所熟知者。如熟悉此項技藝者所知悉，口腔用組成物除了前述該等成分外，選擇性包括其他物質，包括例如表面活性劑、乳化劑及泡沫調節劑、黏度修飾劑及增稠劑、濕潤劑、稀釋劑、其他pH調整劑、潤膚劑、保濕劑、口感劑、甜味劑、香味劑、著色劑、保存劑、溶劑(諸如水)及其之組合。任何特定物質可在兩或多類此等物質類別內充作多重目的。較佳地，此等載劑物質係選擇與所有之活性成分(包括蜂膠萃取物)及一或多種經選擇供口腔用組成物之口腔護理活性化合物之組份相容及穩定者。
[0055]通常有用之表面活性劑被揭示於上述所參考及論述之專利參考文獻中，包括美國專利案4,894,220及美國專利申請案11/256,788。表面活性劑通常為口腔用組成物之一重要方面，因為彼等可作用為表面活性劑、乳化劑、泡沫調整劑，及/或活性成分分散劑。因此，彼等選擇與活性成分組成份相容者是重要的。例如，於口腔用組成物具有包含陽離子性抗菌劑之具體例中，較佳者為載劑包含非為強力陰離子性之表面活性劑，因此種陰離子化合物可結合至潛在性降低其生物可利用性之陽離子活性成分上。
[0056]適當之表面活性物質為那些在廣泛pH範圍下相當穩定者。此等化合物為此技藝中已知且包括非皂性陰離子(例如月桂基硫酸鈉(SLS)、N－肉荳蔻醯基及N－棕櫚醯基肉胺酸)、非離子性(例如聚山梨糖醇酯20(聚氧乙烯20去水山梨糖醇單月桂酸酯，Tween20)及聚山梨糖醇酯80(聚氧乙烯20去水山梨糖醇單油酸酯，Tween80)、普洛斯莫(poloxamers)407，可得自BASF公司之商品PluronicF127)、陽離子性、兩性(例如椰子醯胺基丙基甜菜鹼及月桂醯胺基丙基甜菜鹼)、及兩性有機合成清潔劑。於活性成分包含陽離子化合物之具體例中，表面活性劑可選自：非離子性表面活性劑、陽離子性表面活性劑、甜菜鹼表面活性劑、兩性表面活性劑或其之混合物。於許多具體例中，一或多種表面活性劑以約0.001%至約5%，或約0.5%至約2.5%之用量存在於口腔用組成物中。
[0057]於口腔用組成物為漱口劑形式之具體例中，例示之載劑為實質上液體。術語"漱口劑"包括洗口水、噴霧劑、沖洗劑等。於此一製備物中，口腔可接受之載劑通常具有水相，包含水或水和醇混合物。此外，於許多具體例中，口腔載劑通常具有濕潤劑、表面活性劑、及/或pH緩衝劑。
[0058]視用於口腔用組成物中之蜂膠的萃取過程及濃度而定，蜂膠萃取物之味道及/或香味可能對一些消費者非為美學上吸引人的。因此理想的是調配一種口腔用組成物，其包含可降低蜂膠萃取物之任何有害感知之成分。此可藉含括相當強力香味及/或甜味劑於口腔用組成物中予以達成。此外，於一些具體例中，香味劑可提供及/或促進與蜜蜂產物有關的香料。例示之芳香物質包括那些熟悉此項技藝之人所熟知者且於某些具體例中存在之濃度為約0.05重量%至約5重量%。
[0059]於口腔用組成物為糖果形式之具體例中，例示之載劑為實質上固體或半固體。糖果載劑為此技藝中眾所周知者。就一錠劑而言，載劑通常包含錠劑基底物質(例如，包含一種非－致齲齒性多元醇及/或澱粉/糖衍生物)、乳化劑、潤滑劑、香味劑、增稠劑、及選擇之塗覆材料。咀嚼膠載劑通常具有咀嚼膠基，一或多種塑化劑、一種甜味劑及一種香味劑。
[0060]於口腔用組成物為薄膜形式之具體例中，例示之載劑為實質上固體或半固體。通常，此等薄膜載劑包含水可溶或可分散之薄膜形成劑，諸如親水性聚合物。選擇地，薄膜載劑亦可包含疏水性薄膜形成聚合物，成為可移動背層或與親水性薄膜形成聚合物混合。薄膜載劑選擇性地包含其他成分，諸如塑化劑、表面活性劑、填料、增效劑及黏度修飾劑。
[0061]於口腔用組成物為潔齒劑形式之具體例中，例示之載劑為實質上半固體或固體。潔齒劑通常包含表面活性劑、濕潤劑、黏度修飾劑及/或增稠劑、研磨劑、溶劑(諸如水)、香味劑及甜味劑。
[0062]於某些具體例中，口腔用組成物為醫藥品形式，諸如被塗抹至牙齦齒槽或邊緣之非－研磨性凝膠或油膏且與創傷敷料、紗布、薄膜等結合使用。此等凝膠包括水性及非水性凝膠。水性凝膠通常包含一種聚合物基底、一種增稠劑、濕潤劑、香味劑、甜味劑及溶劑，通常包含水。
[0063]於許多具體例中，口腔用組成物被提供於單一組成或相中。於其他具體例中，口腔用組成物包括被分開維持之第一及第二成分。維持成分分開僅需要諸成分以實質避免口腔用組成物之一成分與口腔用組成物之另一成分交互作用的方式予以維持。通常，雙成分口腔用組成物被應用於有一或多種不相容成分被含括於口腔用組成物中之處。例如，若活性成分包含含有陽離子性抗菌活性物之第二組份，有利的是維持陽離子化合物與強力陰離子成分(諸如陰離子表面活性成分)分開。成分之分離可經由此技藝中已知的方法予以完成，包括化學、物理及機械性分離方法或此等方法之任意組合。例如，第一及第二成分可予以組合，但某些成分可藉包覆或包封一或二者於薄膜、塗料、膠囊、膠質粒子等中予以分開維持。
[0064]於許多具體例中，一種方法促進口腔中之口部健康及治療哺乳動物對象口腔表面上之牙菌斑。於一些具體例中，一種提供哺乳動物對象之口腔一或多種口腔健康利益之方法乃包含根據上述許多具體例之任一例以製備一種口腔用組成物，其中活性成分包含蜂膠萃取物、口腔護理活性化合物及氟化物源。許多具體例係有關一種預防細菌於口腔表面上形成生物薄膜之方法、一種抑制在哺乳動物之口腔表面上抗原之免疫系統認知之方法、一種降低免疫系統反應之方法、一種抑制口腔表面上一或多種發炎媒介物產生之方法。於此等具體例中，所製備之口腔用組成物與口腔表面接觸。包含含有蜂膠萃取物之活性成分之口腔用組成物可提供一或多種口腔健康利益，諸如抗牙齦炎、抗牙周病、抗齲齒、抗酒石、消炎、止痛及呼吸清新。
[0065]因此，上述口腔護理組成物之許多具體例中之任意者可接觸或規則地塗抹至口腔表面至少一天一次達一段期間。於本文中，"期間"指的是例如一天一次，一週多天，長期上以每天或每週為基礎，或甚至終其一生。
[0066]本文之許多具體例係有關製造口腔用組成物之方法。因蜂膠萃取物為一種天然產物，其包含可因熱處理予以潛在變性或損害之敏感性化合物。因此，某些具體例係有關製造口腔用組成物之方法，包含混合一或多種載劑成分以形成一種均勻混合物，及在低於約40℃之溫度下添加一種蜂膠萃取物至均勻混合物中，以形成口腔用組成物。於許多具體例中，蜂膠萃取物可在室溫下(例如低於約30℃，或低於或等於約25℃)下予以添加於口腔用組成物中。
[0067]口腔用組成物可藉適當混合諸成分予以製備。例如，於製備漱口劑中，蜂膠萃取物可被分散於香味油或醇中，然後予以添加至濕潤劑、表面活性劑及水之混合物中。形成之漱口劑產品隨後被包裝。
[0068]潔齒劑通常藉添加不同之鹽類(包括氟化物鹽，當被含括於組成物中時)及甜味劑(例如糖精)及任何水可溶口腔護理活性成分化合物至水中，其於該處被混合。於另一容器中，所有之濕潤劑、膠質及聚合物可被添加在一起。上述以水為底之混合物與濕潤劑、膠質及聚合物一起被添加至容器中。組合之成分選擇地被加熱至一大於約40℃之溫度，例如約60℃至約70℃，以分散膠質及聚合物。隨後冷卻經加熱之混合物至低於約38℃(約100℉)。然後將混合物與研磨劑組合，於該處其於真空下被高速混合約15至約20分鐘。蜂膠萃取物被混入於芳香油(及/或醇)中，如同任何親脂性口腔護理活性成分一樣。將此混合物混合至上述以水為底之混合物中，於該處其在高速及真空下被混合直到充分分散為止。添加表面活性劑並再度將混合物混合以分散之。
[0069]於某些具體例中，一種製造口腔用組成物之方法包含在混合前添加其他口腔護理活性成分至載劑成分中。於其他具體例中，其他口腔護理活性成分與蜂膠萃取物一起被添加至均勻之混合物中。不管其他口腔護理活性化合物是否在混合彼等前被添加至一或多種載劑成分中以形成一種均勻混合物，或是在混合後與蜂膠萃取物一起被添加至混合物中，均視其他活性成分之特性而定(例如是否其可忍受熱至大於或等於約40℃及是否其為疏水性、親水性、陰離子性、陽離子性或非離子性)。熟悉此項技藝者可容易地基於此等考量，在製造口腔用組成物之方法中決定一適當時機來添加活性成分。例如，於某些具體例中，若在口腔護理活性成分中之其他組份包含一氟離子源，則氟離子源可在混合之前予以添加至一或多種載劑成分中，因為其可溶於水中。
[0070]口腔用組成物可被混合於糖果及脫普(trope)中。形成糖果(例如口香糖)或脫普(例如錠劑)之方法為此技藝之專家所熟知者，且可藉攪拌蜂膠萃取物及其他口腔護理活性化合物於溫熱膠基或塗覆膠基(尤其例如膠桐、橡膠乳膠、乙烯樹脂)之外表面予以製備，理想的是帶有傳統之塑化劑或軟化劑、糖或其他甜味劑或碳氫化物(諸如葡萄糖、山梨糖醇等)。於某些具體例中，當蜂膠萃取物在低於或等於約40℃之溫度時被添加至膠基中。
[0071]當口腔用組成物為薄膜形式時，其可藉任何許多傳統的薄膜形成方法予以形成，諸如傳統的擠製或溶劑鑄造法。例如，為藉溶劑鑄造法製備一種薄膜，可將薄膜形成聚合物溶解於與聚合物相容之充分量的溶劑中。於已形成溶液後，於攪拌中添加塑化劑，並視需要施加熱以幫助溶解，直到形成透明及均勻溶液為止，接著在例如低於約40℃之溫度下添加活性成分，包括蜂膠萃取物，表面活性劑、增效劑及任何其他成分，諸如香料及甜味劑。為易於使用，乾燥薄膜可被切成適當尺寸及形狀之碎片並予以包裝於一適當容器中。
[0072]口腔用組成物被塗覆至口腔中之一或多處表面並促進整個口腔健康，包括抑制牙菌斑形成、牙齦炎、牙周病、口臭等。於某些具體例中，口腔用組成物抑制許多口腔細菌之生長及進一步提供至少一種之：消炎活性、生物薄膜破壞及/或抗附著活性。因此，某些口腔用組成物同時提供多重口腔健康利益。
[0073]本發明進一步說明於下列非限制性實施例中：
實施例1
[0074]製備根據本發明之組成物，具有下列組成：

Claims (30)

  1. 一種口腔用組成物，包含：一種蜂膠萃取物；一種鹵化二苯醚非離子性抗菌劑；一種口腔護理活性化合物，選自：陽離子性抗菌劑、抗附著劑、生物薄膜破壞劑或消炎劑；一種陰離子聚合性直鏈聚羧酸鹽；及一種氟離子源。
  2. 根據申請專利範圍第1項之口腔用組成物，其中蜂膠萃取物之存在量為約0.0001至約3%。
  3. 根據申請專利範圍第1項之口腔用組成物，另包含一種多羥基化合物及水。
  4. 根據申請專利範圍第1項之口腔用組成物，其中蜂膠萃取物包含一或多種衍生自蜂膠來源之活性化合物，用量為蜂膠萃取物之約1至約5%。
  5. 根據申請專利範圍第1項之口腔用組成物，其中陰離子聚合性直鏈聚羧酸鹽為一種甲基乙烯醚和順丁烯二酸酐之陰離子聚合性共聚物。
  6. 根據申請專利範圍第1項之口腔用組成物，其中口腔護理活性化合物為陽離子性抗菌劑，選自苄索氯銨、奧替尼啶、己替丁、己脒、氯化十六基吡錠、亞勒西丁、Nα -醯基-胺基酸烷酯鹽或其之混合物。。
  7. 根據申請專利範圍第6項之口腔用組成物，其中口腔護理活性化合物係選自：Nα -椰子基-L-精胺酸甲酯、 Nα -椰子基-L-精胺酸乙酯、Nα -椰子基-L-精胺酸丙酯、Nα -硬脂醯基-L-精胺酸甲酯、Nα -硬脂醯基-L-精胺酸乙酯、Nα -月桂醯基精胺酸乙酯、鹽或彼等之混合物。
  8. 根據申請專利範圍第1項之口腔用組成物，其中口腔護理活性化合物包含乙基月桂醯精胺酸酯氯化氫(ELAH)或氯化十六基吡錠(CPC)。
  9. 根據申請專利範圍第1項之口腔用組成物，其中口腔護理活性化合物為選自：酵素、希司特汀(histatin)、呋喃酮及彼等之混合物。
  10. 根據申請專利範圍第1項之口腔用組成物，其中口腔護理活性化合物為選自：因朵美沙辛(indomethicin)、弗必普芬(flurbiprofen)、酮布芬(ketoprofen)、衣布芬(ibuprofen)、那波辛(naproxen)、麥克芬尼酸(meclofenamic acid)、至少一種游離B-環類黃酮、一種至少一種游離B-環類黃酮和至少一種黃烷之混合物、木蘭之萃取物或彼等之混合物。
  11. 根根據申請專利範圍第6項之口腔用組成物，其中陽離子性抗菌劑之存在量以重量計為約0.001至約3%。
  12. 根據申請專利範圍第1項之口腔用組成物，其中氟離子源為選自氟化鈉、單氟磷酸鈉或彼等之混合物。
  13. 根據申請專利範圍第1項之口腔用組成物，為漱口劑、潔齒劑、糖果、醫藥品或薄膜之形式。
  14. 根據申請專利範圍第1項之口腔用組成物，另包含一 或多種載劑成分，選自：表面活性劑、黏度修飾劑、增稠劑、濕潤劑、稀釋劑、pH調整劑、潤膚劑、保濕劑、口感劑、甜味劑、香味劑、溶劑、水、著色劑或保存劑。
  15. 根據申請專利範圍第1項之口腔用組成物，其中口腔護理活性化合物為一種抗附著劑，存在量以重量計為約0.001至約3%。
  16. 根據申請專利範圍第1項之口腔用組成物，其中口腔護理活性化合物為含有非類固醇消炎藥(NSAID)之消炎藥劑。
  17. 根據申請專利範圍第16項之口腔用組成物，其中消炎劑之存在量以重量計為約0.001至約3%。
  18. 根據申請專利範圍第10項之口腔用組成物，其中生物薄膜破壞劑包含酵素，且該酵素為蛋白酶。
  19. 根據申請專利範圍第18項之口腔用組成物，其中酵素為木瓜酵素或無花果酵素。
  20. 根據申請專利範圍第18或19項之口腔用組成物，其中生物薄膜破壞劑之存在量以重量計為約0.001至約3%。
  21. 根據申請專利範圍第1項之口腔用組成物，另包含一種載劑，其包含一種表面活性劑，選自：非離子性表面活性劑、陽離子性表面活性劑、甜菜鹼表面活性劑、兩性表面活性劑或彼等之混合物。
  22. 根據申請專利範圍第1項之口腔用組成物，其係用於 預防細菌於口腔表面上形成生物薄膜。
  23. 根據申請專利範圍第1項之口腔用組成物，其係用於抑制哺乳動物口腔表面上抗原之免疫系統認知。
  24. 根據申請專利範圍第16項之組成物，其係用於降低免疫系統反應。
  25. 根據申請專利範圍第24項之組成物，其中免疫系統反應為發炎。
  26. 根據申請專利範圍第1項之口腔用組成物，其係用於抑制一或多種發炎之媒介物於口腔表面上產生。
  27. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其係用於維持或增進哺乳動物之全身健康。
  28. 一種製造口腔用組成物之方法，包含：混合一或多種載劑成分以形成一種均勻混合物；添加鹵化二苯醚非離子性抗菌劑；添加陰離子聚合性直鏈聚羧酸鹽至混合物中；添加氟離子源至混合物中；添加至少一種之：陽離子性抗菌劑、抗附著劑、生物薄膜破壞劑或消炎劑；及在約25℃至約40℃之溫度下添加一種蜂膠萃取物至均勻混合物中，以形成口腔用組成物。
  29. 根據申請專利範圍第28項之方法，其中一或多種載劑成分之混合係在約40℃至約70℃之溫度下發生。
  30. 根據申請專利範圍第28項之方法，其中一或多種載劑 成分係選自：表面活性劑、黏度修飾劑、增稠劑、濕潤劑、稀釋劑、pH調整劑、潤膚劑、保濕劑、口感劑、甜味劑、香味劑、溶劑、水、著色劑及保存劑。
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