WO2022082277A1 - Composição natural a base de própolis e processo de preparo - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K6/00—Preparations for dentistry
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-
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- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
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- A61K8/98—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
Definitions
- the present invention describes a natural pharmaceutical composition for dental use, suitable for the preparation of formulation in the form of mouthwash, powder, gel, emulsion, foam, combination thereof, soluble oral lozenges, water soluble tablets, microspheres of chewable polymers, the active base of the ethanolic fraction of propolis rich in Artepillin-C, of botanical origin from Baccharis dracunculifolia (alecrim-do-campo) and pharmaceutically active excipients: water, emulsifier, coloring, stabilizer and preservatives and also uses natural sweeteners such as stevia or xylitol, due to their low toxicity.
- the composition is used for the preparation of dental products for oral hygiene (prophylaxis, asepsis), for the treatment of diseases of the oral cavity, prevention and fight against infections and inflammatory processes associated with the oral cavity, reduction of the appearance of plaques, healing of microlesions. gums, reduction of gingival bleeding, aid in the prophylaxis of fungal and bacterial infections, reduction of dentin hypersensitivity and dentin permeability and obstruction of dentinal tubules.
- the composition has antimicrobial properties mainly against Streptococcus mutans for the treatment of bacteria that colonize the tooth surface, accumulating in the biofilm and producing acids that promote the demineralization of dental enamel.
- Propolis is a natural product of interest also for the dental area, especially to be used in the form of mouthwash.
- the chemical composition of propolis is very complex, in which several activities are observed, such as: antibacterial activity, conferred by the presence of prenylated acids and flavonoids, aromatic acids such as caffeoylquines and esters in its composition; bactericidal action, resulting from the presence of the aforementioned acids; antiviral activity in vitro and proven in vivo and in humans (against Herpes simplex, Influenza, COVID-19) due to the action of flavonoids, phenolic acids and their derivatives and also anti-ulcer action that assists in healing, immunostimulating, hypotensive and cytostatic (MANARA et al., 1999).
- Propolis is obtained from a resin that bees remove from plants and use to close cracks in the hive, which prevents the entry of cold wind and insects, preventing the action of fungi and bacteria. When transported to the hives by the bees, the resin turns into propolis.
- the characteristics of propolis vary according to the plant species visited by the bees, as well as the prevailing climate; that is, its color, flavor, odor, consistency, chemical composition and its biological activity depend on the origins of the plant species and the seasons of the year (NOGUEIRA et al., 2007).
- Document CN108030792A refers to an aseptic anti-inflammatory agent and, more specifically, to a technology for preparing an aseptic liquid anti-inflammatory composition containing honey and propolis.
- the technology comprises the following steps: 1) disperse the propolis in a solubilizer, mix the materials and dissolve a mixture, add a solvent for thorough mixing and dissolution, heat the materials, add honey, stir the materials, disperse the materials and mix evenly the materials; 2) slowly add a mixed antibacterial antiseptic solution, an extract and vitamin from traditional Chinese medicine, and cool the materials; and 3) slowly add the liquor mixed with water, an flavoring and a sweetener, as well as an antiseptic, and uniformly mixing the materials to prepare the aseptic liquid anti-inflammatory composition.
- Aseptic liquid anti-inflammatory composition containing honey and propolis has effects for antibiosis, bacteriostasis and removal of peculiar oral odors.
- the document CN1608610A reports an invention in which the non-toxic, active propolis with xylitol is applied to oral mucosa to formulate a model of mouthwash. It has aromatic effects for cleaning the oral cavity, eliminating halitosis. It is antibacterial, anti-infectious and protects teeth, and can be used in the prevention and treatment of diseases of the oral cavity, such as dental caries and inflammation, periodontitis, stomatitis and pharyngolaryngitis. Its advantage is simple and convenient use, saving time, and requiring no special equipment. It is a kind of oral cavity cleaner and polisher.
- patent CN101627965B a type of natural, pure, multifunctional mouthwash and its method of preparation are described.
- This mouthwash contains sweetening agent, acid flavoring agent, wetting agent, essence, ethanol, 0.5 to 1% active component stabilizing agent, 0.01 to 0.3% active component regulator, with 0.05 to 1% of activity and deionized water.
- the active component is at least two types of tea polyphenols and propolis from Magnolia obovata.
- Its method of preparation includes the above sweetening agent and acidic flavoring agent to be dissolved in water.
- the wetting agent is added, forming a clear, water-miscible liquor.
- the active component is dissolved in ethanol, the stabilizing agent of the active component, the essence and the regulator of the active component are added, it is stirred and the oily solution is formed. Then, the oily solution is slowly added to the clear liquor, the mixture homogeneously rests overnight, is filtered and obtained. if the finished product after the aseptic process. Due to the combined effect of various active compositions, mouthwashes have multiple effects of preventing and treating oral problems, such as preventing and treating dental caries and producing fresh breath effects.
- Patent application JP2005029498A describes obtaining a composition for the oral cavity, which has sufficient antiseptic effect to prevent secondary contamination, has low irritation and high safety.
- This composition for the oral cavity contains propolis essence, but no antiseptic.
- the composition for the oral cavity contains 0.01-2.00% by mass of propolis essence.
- Document CN108014070A discloses an acidic propolis mouthwash, for stopping bleeding and eliminating inflammation, which contains 0.003-0.1% of a sweetener, 0.01-0.3% of an acidulant, 2-15% of a wetting agent, 0.05-0.5% of essence, 0.1-2% of an activator, 0.5-2.5% of a solubilizer, 0.02-0.05% of a bacteriostatic agent , 0.1 -0.4% of a preservative and deionized water.
- the preparation method comprises the following steps: adding the sweetener and the acidulant to the deionized water, being stirred and dissolved, and then adding the wetting agent to the aqueous solution to be uniformly stirred, stirring the solubilizer and essence to form a solution. uniform oily; adding the oily solution to a clarified aqueous solution for uniform mixing; adding the activator, bacteriostatic agent and preservative to the aqueous solution to be uniformly mixed and stirred; leave the mixture to rest for 24 hours, filtering the mixture and performing a sterile treatment on the mixture to obtain the product for mouthwash, whose pH is 3-5.
- the document EP2612667A2 refers to a new dentifrice composition with anticariogenic properties which has as anticariogenic ingredients a combination of propolis, methylparaben and propylparaben. Of these three components, propolis is the major component, which is reinforced in its activity by a smaller amount of methylparaben and propylparaben, obtaining a composition with a high anticariogenic composition without side effects. These active ingredients are present in the following percentages in relation to the total weight of the toothpaste composition: 2 to 10% propolis; 0.01 to 0.30% methyl paraben 0.01 to 0.15% propyl paraben.
- the dentifrice composition also includes a fluorinated compound and other auxiliary components commonly used in the formulation, such as abrasives, moisturizers, foaming agents, thickeners, sweeteners, flavors and demineralized water.
- Propolis mouthwash containing natural active ingredients and a method of preparing the mouthwash.
- Propolis mouthwash is prepared from raw materials in percentage by weight as follows: 0.05%-2% of a propolis extract, 0.1% - 5% of natural active ingredients, 0.05% - 2% menthol, 0.5%-5% food alcohol, 5%-15% of a moisturizer, 0.5%-4% of a surfactant, 0.1%-2% of a pH regulator, 0 0.01%-2% of a sweetening agent, 0.05%-0.5% of a preservative, 0.01%-0.1% of the pigments, 0.001%-0.2% of the essence and water.
- the method of preparing the propolis mouthwash comprises the following steps: 1) the components are weighed by mass;
- the mouthwash can clean teeth and relieve bad breath, it has a remarkable antibacterial effect and is beneficial in the treatment and prevention of oral ulcers.
- the application BR102012010441 -5 also filed as WO2013163714A1 concerns the process of producing a pharmaceutical formulation based on green propolis with antimicrobial properties capable of treating different dental diseases, such as mucositis and oral peri-implantitis.
- Said formulation comprises a colloidal dispersion of the propolis glycolic extract composed of a non-ionic surfactant and a viscous agent capable of reducing the hydrophobicity of the extract and its tendency to form precipitates in an aqueous medium.
- the composition is applicable to administration via the buccal route.
- Multifunctional mouthwash comprises water, glycerin, xylitol, grape seed extract, citric acid, malic acid, menthol, sodium saccharin, propolis and Galla chinensis flower extract, tea leaf extract, Chamomilla recutita flower extract , Galla chinensis extract, Herba agrimoniae extract, Radix glycyrrhizae liquor extract, patchouli essential oil, Lonicera flower extract, methylparaben, 0.0475% dichlorobenzyl alcohol, sorbitol, PEG-40 (polyethylene glycol-40) oil Hydrogenated Castor, Sodium Citrate, Yeast or Acetobacter xymum or Black Tea Fermentation Products, Sodium Benzoate, Lactic Acid, Caramel, Sweet Orange Peel Oil, 0.03% Domiphene Bromide, Lonicera japonica Extract, Extract of Radix notogins
- the patent granted PI0105471-6 refers to formulations based on propolis intended for oral hygiene, particularly, the formulations are suitable for the preparation of mouthwashes used in the prophylaxis of the cariogenic process and asepsis of the oral cavity.
- One of the main challenges in the development of natural formulations for dental use is to prove the effectiveness of the use of certain compounds in the treatment of oral diseases.
- the effectiveness of oral antiseptics is attributed to their bactericidal activity, preferably in products with a prolonged intraoral effect, defined as the ability of an active agent to stick to the surface of the tissue to be treated and to be released over time, providing sustained antibacterial activity.
- the challenge is to obtain a formula with a more pleasant aroma and flavor, since most people are resistant to its natural taste and odor (NAGAI et al., 2003).
- the object of the present invention is a natural pharmaceutical composition for dental use, based on the actives of the ethanolic fraction of the propolis of botanical origin of Baccharis dracunculifolia (alecrim-do-campo), more specifically the propolis rich in Artepillin-C and pharmaceutically active excipients: water, surfactant, emulsifier, coloring agent, stabilizer, preservatives, flavoring, solubilizing, flavoring agents, humectant, binder, lubricant, refreshing, surfactant, neutralizing agents, gliding agents, also using natural sweeteners such as stevia or substitution by xylitol, due to its low toxicity.
- the present invention provides a pharmaceutical composition that presents a lower risk of toxicity, greater effectiveness when compared to products found in the state of the art, especially regarding the superiority in the suppression of mutans group streptococci, superiority in the suppression of lactobacilli, had the lowest number of adverse reactions, has less burning in the mouth and a more pleasant taste. It is possible to achieve these goals due to the use of natural components, especially actives from the ethanolic fraction of propolis of botanical origin from Baccharis dracunculifolia, rich in phenolic compounds.
- the composition is effective for preventing the cariogenic process, preventing and combating infections and inflammatory processes associated with the oral cavity, reducing the appearance of plaques, healing microlesions gums, reduction of gingival bleeding, aid in the prophylaxis of fungal and bacterial infections, reduction of dentin hypersensitivity and dentin permeability and obstruction of dentinal tubules.
- the composition has analgesic and antimicrobial properties mainly against Streptococcus mutans for the treatment of bacteria that colonize the tooth surface, prevents dental caries, reduces oral mucositis in cancer patients or undergoing chemotherapy or radiotherapy.
- the composition is also used to prepare formulations to treat gingival-periodontal diseases, for plaque inhibition and for anti-inflammatory effect.
- the invention can be embodied in the form of mouthwash, powder, gel, emulsion, foam, combination thereof, soluble oral lozenges, water soluble tablets and chewable polymer microspheres.
- the propolis present in the invention, has in its chemical composition: p-coumaric acid, kaempferol, kaempferide and Artepillin-C, among other compounds.
- the present invention further discloses the process for preparing the natural pharmaceutical formulation.
- the propolis extract rich in Artepillin-C, used in the composition was typified by the so-called method of Marcucci and collaborators, a method that comprises: samples of propolis analyzed and quantified by chromatography high efficiency liquid with diode array detector (HPLC-DAD).
- HPLC-DAD chromatography high efficiency liquid with diode array detector
- the data from the quantification of chemical markers were submitted to a chemometric analysis of principal components (PCA) and, through PCA, the propolis was divided into types, one of them being rosemary-do-campo, rich in Artepi Ilin-C .
- PCA-associated HPLC-DAD analysis divided propolis into groups depending on its botanical and geographic origin.
- ESI-MS/MS tandem mass detection
- propolis samples and Baccharis dracunculifolia extract.
- the types are divided according to plant sources and geographical origin.
- Each type of propolis has specific marker compounds that can be identified and quantified.
- Knowledge of the specific composition of a particular type of propolis can guide the pharmacological application of typified propolis (MARCUCCI, MC; SAWAYA, A.; CUST ⁇ DIO, AR; EBERLIN, MN HPLC and ESI-MS typification: new approaches for natural therapy with Brazilian propolis.
- typified propolis typified propolis
- the propolis rich in Artepillin-C has the following chemical composition: p-coumaric acid from 1% to 4%; 0.5% to 1% kaempferol; 0.4% to 1% kaempferide; Artepil li n C from 2.5% to 6.5%.
- the phenolic content was quantified between 6% and 15% of the typified propolis dry extract.
- the present natural pharmaceutical composition for dental use contains the ethanolic fraction of the standardized dry extract of propolis, rich in Artepillin-C of botanical origin of Baccharis dracunculifolia (alecrim-do-campo) for topical use in the oral cavity in the form of formulations powder, gel, emulsion, foam, combination thereof, soluble oral lozenges, water soluble tablets, chewable polymer microspheres and which are used as a mouthwash. (Fig. 1).
- the formulation contains actives from the ethanolic fraction of propolis of botanical origin of Baccharis dracunculifolia (alecrim-do-campo) and active pharmacotechnical excipients and adjuvants such as: water, surfactants, emulsifiers, dyes, stabilizers, preservatives, flavorings, solubilizers, flavoring agents natural ingredients, humectants, binders, lubricants, coolants, surfactants, neutralizing agents, glidants and/or sweeteners.
- the formulation uses natural sweeteners such as stevia or xylitol, due to its low toxicity (BARREIROS, 2012; ZHANG et al., 2017) and antimicrobial action on Streptococcus mutans (Tovar-Huaynate; Cupé-Araujo, 2016) (Fig. . two).
- composition is suitable for the preparation of formulations for dental use in liquid form, mouthwash, powder, gel, emulsion, foam, combination thereof, soluble oral lozenges, water-soluble tablets and by filling in polymer microspheres chewable
- the mouthwash formulation comprises, by weight: • Grain alcohol from 0.10% to 1.50% (solubilizer);
- PEG 40 hydrogenated castor oil from 1.00% to 3.00% (surfactant);
- Phase a weigh the sodium benzoate and dissolve it in 10 mL of water
- Phase b weigh the sorbitol and solubilize it in 10 mL of water;
- Phase c weigh the hydrogenated castor oil (PEG 40) and heat until it has a liquid appearance, wait for it to cool down a bit and add the standardized dry propolis extract;
- step 6 Weigh the menthol and grind, solubilize with grain alcohol, and add to step 6;
- the formulation of soluble oral lozenges comprises: • 0.5% to 1.5% of standardized dry extract of Baccharis dracunculifolia propolis;
- LD50 the natural pharmaceutical composition based on propolis rich in Artepillin-C did not show toxic effects up to the maximum possible dose limit of 1.5 g/Kg of weight in mice.
- the natural pharmaceutical composition based on propolis rich in Artepillin-C did not produce biochemical changes in liver functions (TGO, TGP, y-GT), kidney (urea and creatinine) or on fat metabolism (cholesterol and triglycerides) , in relation to the control group when analyzed by the statistical tests of Krushcal Wallis and t of Student.
- composition based on propolis rich in Artepillin-C did not produce anatomical or histological changes in Organs analyzed organs (liver and kidneys). IN VITRO, PRE-CLINICAL AND CLINICAL TESTS
- composition showed antimicrobial activity when compared to mouthwashes on the market. From 50 to 1000 pL there was no microbial growth showing that the present composition is bactericidal. Like this, only the Periogard product is also bactericidal. The other rinses are all bacteriostatic.
- composition object of the present application did not show bacterial growth, indicating that the composition had an effect on Streptococcus mutans.
- the preliminary clinical trial used thirty patients, divided into three groups, namely:
- Placebo group received treatment with placebo
- Test group received treatment with a propolis-based composition.
- the Artepillin-C-rich propolis-based composition behaved similarly to the chlorhexidine-treated group with slightly higher efficacy in terms of: plaque reduction and bleeding.
- the propolis-based composition rich in Artepillin-C is a new therapeutic option in the control of dental plaque and gingival bleeding associated with gingivitis, with the great advantage of not presenting toxicity.
- the propolis-based composition rich in Artepillin-C has less burning in the mouth and a more pleasant taste than chlorhexidine.
- NFKB Nuclear Transcription Factor
- SOD Superoxide Dismutase
- CAT Catalase
- Prenylated derivatives and caffeoylquinic acids inhibit the activation of pro-inflammatory leukocytes and the immune response activated by Tumor Necrosis Factor alpha (TNFa).
- TNFa Tumor Necrosis Factor alpha
- Propolis blocks Kv 1 .3 potassium channels and inhibits the activation of (NFKB), reducing the expression and release of pro-inflammatory cytokines directing the cellular response to the production of anti-inflammatory and antiviral cytokines (Fig. 6 and Fig. 7).
- DNA gyrase is a topoisomerase that is found in all bacteria and serves as a pharmacological target for antibiotics such as quinolones and for some flavonoids in propolis (CUCHNIE; LAMB, 2006) (Fig. 8).
- Lipase and catalase are enzymes used by Staphylococcus for adhesion, colonization and bacterial proliferation in infected tissue (SCAZZOCCHIO et al., 2006) (Fig. 9).
- Catalase transforms hydrogen peroxide into water and oxygen:
- Sucrose is converted to isomaltose by microbial glycosyltransferase.
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Abstract
A presente invenção descreve uma composição farmacêutica natural a base de ativos da fração etanólica da própolis de origem botânica da Baccharis dracunculifolia (alecrim-do-campo) e excipientes farmaceuticamente ativos. A própolis tipificada, presente na invenção, possui na sua composição química: ácido p-cumárico, kaempferol, kaempferide e Artepillin C. A composição é apropriada para o preparo de formulação na forma de enxaguatório bucal, pó, gel, emulsão, espuma, combinação entre elas, pastilhas orais solúveis, comprimidos solúveis em água, microesferas de polímeros mastigáveis
Description
COMPOSIÇÃO NATURAL A BASE DE PROPOLIS E PROCESSO DE PREPARO
[001 ] A presente invenção descreve uma composição farmacêutica natural para uso odontológico, apropriada para o preparo de formulação na forma de enxaguatório bucal, pó, gel, emulsão, espuma, combinação entre elas, pastilhas orais solúveis, comprimidos solúveis em água, microesferas de polímeros mastigáveis, a base de ativos da fração etanólica da própolis rica em Artepillin- C, de origem botânica da Baccharis dracunculifolia (alecrim-do-campo) e excipientes farm aceuticam ente ativos: água, emulsionante, corante, estabilizante e conservantes e utiliza também adoçantes naturais como a estevia ou o xilitol, devido a sua baixa toxicidade. A composição é utilizada para o preparo de produtos odontológicos para higiene bucal (profilaxia, assepsia), para o tratamento de doenças da cavidade oral, prevenção e combate às infecções e processos inflamatórios associados a cavidade bucal, redução do aparecimento de placas, cicatrização de microlesões gengivais, redução do sangramento gengival, auxílio na profilaxia de infecções fúngicas e bacterianas, redução da hipersensibilidade dentinária e a permeabilidade da dentina e obstrução dos túbulos dentinários. A composição apresenta propriedades antimicrobianas principalmente contra o Streptococcus mutans para o tratamento de bactérias que colonizam a superfície dentária, acumulando-se no biofilme e produzindo ácidos que promovem a desmineralização do esmalte dentário.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] A própolis brasileira é um material extremamente atraente, tanto econômica quanto comercialmente e para fins de estudo científico, devido a presença de várias substâncias na sua composição que apresentam efeitos anti- carcinogênicos, anti-inflamatórios, antimicrobianos e antioxidantes. A própolis do
alecrim-do-campo (Baccharis dracunculifolia) é produzida por abelhas da espécie Apis mellifera e encontrada em abundância no Brasil. Este tipo de própolis possui marcadores biológicos, como ácidos prenilados, em destaque o Artepillin C (ácido 3,5 diprenil-4-hidroxicinâmico) que possui enorme importância devido aos seus diversos efeitos medicinais.
[003] A própolis é um produto natural de interesse também para a área odontológica, em especial para ser utilizada na forma de enxaguatório bucal. A composição química da própolis é muito complexa, na qual se observam diversas atividades como: atividade antibacteriana, conferida pela presença de ácidos prenilados e flavonoides, ácidos aromáticos como os cafeoilquinicos e ésteres em sua composição; ação bactericida, decorrente da presença dos ácidos ora referidos; atividade antiviral in vitro e comprovadamente in vivo e em humanos (contra Herpes simplex, Influenza, COVID-19) em função da ação de flavonoides, ácidos fenólicos e seus derivados e também ação antiúlcera que auxilia na cicatrização, imunoestimuladora, hipotensiva e citostática (MANARA et al., 1999). A própolis é obtida a partir de uma resina que as abelhas retiram das plantas e utilizam para fechar frestas da colmeia, o que evita a entrada de vento frio e insetos, impedindo a ação de fungos e bactérias. Ao ser transportada para as colmeias pelas abelhas, a resina se transforma em própolis. As características da própolis variam conforme a espécie vegetal visitada pelas abelhas, bem como o clima predominante; ou seja, sua cor, sabor, odor, consistência, composição química e sua atividade biológica dependem das procedências das espécies vegetais e das estações do ano (NOGUEIRA et al., 2007).
[004] O uso de coadjuvante de antissépticos nos cuidados com a higiene bucal controlam e previnem o biofilme supragengival, a gengivite e a halitose. De
acordo com a American Dental Association (ADA), agentes ativos vinculados aos enxaguatórios bucais devem demonstrar efeitos terapêuticos in vivo e in vitro para que estes sejam classificados como droga. Ocorre que muitos princípios ativos são agressivos à mucosa, podendo, com o uso prologando, causar alteração na coloração dos dentes, descamação reversível da mucosa, alterações do paladar, aumento dos depósitos calcificados supragengivais, queimaduras no tecido mole, dor, xerostomia e gosto residual desagradável na boca.
ESTADO DA TÉCNICA
[005] São encontrados no estado da técnica diversos enxaguatórios bucais utilizados para o controle químico de placas bacterianas como substitutos ou adjuntos aos procedimentos mecânicos, além de se constituírem facilitadores para a veiculação de compostos ativos para o tratamento de afecções específicas. São encontradas algumas patentes relacionadas a enxaguatórios e/ou colutórios utilizando a própolis para o tratamento e higiene bucal, apresentadas a seguir:
[006] O documento CN108030792A se refere a um agente anti-inflamatório asséptico e, mais especificamente, a uma tecnologia de preparação de uma composição anti-inflamatória asséptica líquida contendo mel e própolis. A tecnologia compreende as seguintes etapas: 1 ) dispersar a própolis em um solubilizante, misturar os materiais e dissolver uma mistura, adicionar um solvente para mistura e dissolução completa, aquecer os materiais, adicionar mel, agitar os materiais, dispersar os materiais e misturar uniformemente os materiais; 2) adicionar lentamente uma solução antisséptica antibacteriana mista, um extrato e vitamina da medicina tradicional chinesa, e resfriar os materiais; e 3) adicionar lentamente o licor misturado com água, um agente
aromatizante e um adoçante, bem como um antisséptico, e misturar uniformemente os materiais para preparar a composição asséptica anti- inflamatória líquida. A composição anti-inflamatória asséptica líquida contendo mel e própolis tem efeitos para antibiose, bacteriostase e remoção de odores peculiares orais.
[007] O documento CN1608610A relata uma invenção em que se aplica a própolis atóxica, ativa, com xilitol para mucosas orais para formulação de um modelo de colutório. Possui efeitos aromáticos para a limpeza da cavidade bucal, eliminando a halitose. É antibacteriana, anti-infecciosa e protege os dentes, podendo ser usada na prevenção e no tratamento de doenças da cavidade oral, como cárie e inflamação dentária, periodontite, estomatite e faringolaringite. Sua vantagem é o uso simples e conveniente, ganho de tempo, e não demanda aparelho especial. É uma espécie de limpador e polidor da cavidade bucal.
[008] Na patente CN101627965B é descrito um tipo de enxaguatório bucal natural, puro, multifuncional e seu método de preparação. Este colutório contém agente adoçante, agente aromatizante ácido, agente umectante, essência, etanol, agente estabilizador de componente ativo 0,5 a 1 %, regulador de componente ativo 0,01 a 0,3%, com 0,05 a 1 % de atividade e água deionizada. O componente ativo são pelo menos dois tipos de polifenóis do chá e a própolis de Magnolia obovata. Seu método de preparação inclui o agente adoçante anterior e agente aromatizante ácido para ser dissolvido em água. Adiciona-se o agente umectante, formando um licor claro, miscível em água. O componente ativo é dissolvido no etanol, adiciona-se o agente estabilizador do componente ativo, a essência e o regulador do componente ativo, agita-se e forma-se a solução oleosa. Em seguida, a solução oleosa é lentamente juntada no licor límpido, a mistura de forma homogênea descansa uma noite, é filtrada e obtém-
se o produto acabado após o processo asséptico. Devido ao efeito combinado de várias composições ativas, os colutórios possuem múltiplos efeitos de prevenção e tratamento de problemas bucais, como prevenir e tratar cáries dentárias e produzir efeitos de hálito fresco.
[009] O pedido de patente JP2005029498A descreve a obtenção de uma composição para cavidade oral, que apresenta efeito anti-séptico suficiente para prevenir contaminação secundária, tem baixa irritação e alta segurança. Esta composição para a cavidade oral contém essência de própolis, mas sem antiséptico. A composição para a cavidade oral contém 0,01- 2,00% em massa da essência de própolis.
[0010] O documento CN108014070A revela um colutório ácido de própolis, para parar o sangramento e eliminação da inflamação, que contém 0,003-0,1 % de um adoçante, 0,01 -0,3% de um acidulante, 2-15% de um agente umectante, 0,05- 0,5% de essência, 0,1 -2% de um ativador, 0,5-2, 5% de um solubilizante, 0,02- 0,05% de um agente bacteriostático, 0,1 -0,4% de um conservante e água deionizada. O método de preparação compreende as seguintes etapas: adicionar o adoçante e o acidulante à água deionizada, ser agitada e dissolvida e, em seguida, adicionar o agente umectante à solução aquosa a ser uniformemente agitada, mexendo o solubilizante e a essência para formar uma solução oleosa uniforme; adicionar a solução oleosa a uma solução aquosa clarificada para ser misturada uniformemente; adicionar o ativador, o agente bacteriostático e o conservante à solução aquosa para ser uniformemente misturado e agitado; deixar a mistura em repouso por 24h, filtrando a mistura e realizando um tratamento estéril na mistura para obter o produto para lavagem da boca, cujo pH é 3-5.
[001 1 ] O documento EP2612667A2 refere-se a uma nova composição dentifrícia com propriedades anticariogênicas que possui como ingredientes anticariogênicos uma combinação de própolis, metilparabeno e propilparabeno. Destes três componentes, a própolis é o componente majoritário, que é reforçado em sua atividade por uma menor quantidade de metilparabeno e propilparabeno obtendo-se uma composição com alta composição anticariogênica sem efeitos colaterais. Esses ingredientes ativos estão presentes nas seguintes porcentagens em relação ao peso total da composição do dentifrício: 2 a 10% de própolis; 0,01 a 0,30% de metilparabeno 0,01 a 0,15% de propilparabeno. A composição do dentifrício também inclui um composto fluorado e outros componentes auxiliares geralmente usados na formulação, tais como abrasivos, hidratantes, agentes espumantes, espessantes, adoçantes, aromatizantes e água desmineralizada.
[0012] O documento CN108464965A revela um enxaguatório bucal de própolis contendo princípios ativos naturais e um método de preparação do enxaguatório. O enxaguatório de própolis é preparado a partir de matérias-primas em porcentagem por peso da seguinte maneira: 0,05%-2% de um extrato de própolis, 0,1 % - 5% dos ingredientes ativos naturais, 0,05% -2% de mentol, 0,5% -5% de álcool alimentício, 5%-15% de um hidratante, 0,5%-4% de um surfactante, 0,1 %-2% de um regulador de pH, 0,01 %-2% de um agente adoçante, 0,05%-0,5% de um conservante, 0,01 %-0, 1 % dos pigmentos, 0,001 % -0,2% da essência e água. O método de preparação do enxaguatório de própolis compreende as seguintes etapas: 1 ) os componentes são pesados por massa;
2) os componentes solúveis em água são dissolvidos em água e outros componentes são dissolvidos em etanol; 3) uma solução de etanol e uma solução de água são misturadas; 4) é realizada a maturação; 5) a filtração é
realizada; 6) a esterilização e o enchimento são realizados. O enxaguatório pode limpar os dentes e aliviar o mau hálito, tem um notável efeito antibacteriano e é benéfico no tratamento e prevenção de úlceras orais.
[0013] O pedido BR102012010441 -5 também depositado como WO2013163714A1 diz respeito ao processo de produção de formulação farmacêutica a base de própolis verde com propriedades antimicrobianas capaz de tratar diferentes doenças odontológicas, tais como mucosite e peri-implantite bucal. A dita formulação compreende uma dispersão coloidal do extrato glicólico de própolis composta por tensoativo não-iônico e agente viscosante capaz de reduzir a hidrofobia do extrato e sua tendência para a formação de precipitados em meio aquoso. A composição é aplicável à administração pela via bucal.
[0014] A invenção descrita em CN108685835A revela colutórios multifuncionais. O enxaguatório bucal multifuncional compreende água, glicerina, xilitol, extrato de semente de uva, ácido cítrico, ácido málico, mentol, sacarina sódica, extrato de própolis e da flor de Galla chinensis, extrato de folha de chá, extrato de flor de Chamomilla recutita, extrato de Galla chinensis, extrato de Herba agrimoniae, Radix glycyrrhizae extrato de licor, óleo essencial de patchouli, extrato de flor de Lonicera, metilparabeno, 0,0475% de álcool diclorobenzílico, sorbitol, PEG-40 (polietilenoglicol- 40) óleo de rícino hidrogenado, citrato de sódio, levedura ou Acetobacter xymum ou produtos de fermentação de chá preto, benzoato de sódio, ácido láctico, caramelo, óleo de casca de laranja doce, 0,03% de brometo de domifeno, extrato de Lonicera japonica, extrato de Radix notoginseng e extrato de camélia. O enxaguatório multifuncional tem fórmula natural, é composto por componentes naturais e possui funções diversificadas. O enxaguatório bucal multifuncional tem as vantagens de segurança de uso,
esterilização abrangente, limpeza eficiente, prevenção de doenças bucais e proteção dentária.
[0015] A patente concedida PI0105471-6 refere-se a formulações à base de própolis destinadas à higiene bucal, particularmente, as formulações são apropriadas para a preparação de enxaguatórios bucais empregados na profilaxia do processo cariogênico e assepsia da cavidade bucal.
[0016] Na revista eletrônica, Hindawi Publishing Corporation foi encontrado o artigo sob título: “Clinical evidence of the efficacy of a mouthwash containing propolis for the control of plaque and gingivitis”, doi: 10.1155/2011/750249, com o objetivo de evidenciar a eficácia clínica de um enxaguatório bucal sem álcool contendo 5,0% (P/V) de própolis (MGP 5%) verde brasileira para o controle de placa e gengivite. O artigo citou a própolis verde, proveniente de Baccharis dracunculifolia, uma planta nativa de sudeste do Brasil. A própolis originada desta planta tem como seus principais compostos bioativos a artepilina C e outros compostos como ácidos cumarínicos que estão provavelmente relacionados com propriedades anti-inflamatórias e antibacterianas, respectivamente. A artepilina C, em outros estudos, mostrou potencial atividade anti-inflamatória. Outros componentes apresentados na própolis verde podem estar envolvidos na ação anti-inflamatória, efeitos esses observados nos resultados.
[0017] Um dos principais desafios no desenvolvimento de formulações naturais para uso odontológico é comprovar a eficácia da utilização de determinados compostos no tratamento das doenças bucais. Geralmente a eficácia dos antissépticos orais é atribuída à sua atividade bactericida, preferencialmente em produtos de efeito intraoral prolongado, definido como habilidade de um agente ativo de colar na superfície do tecido a ser tratado e de ser liberado com o tempo,
provendo atividade antibacteriana sustentada. Além disso, o desafio é a obtenção de uma fórmula com aroma e sabor mais agradáveis, já que grande parte das pessoas tem resistência a seu gosto e odor naturais (NAGAI et al., 2003).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0018] O objeto da presente invenção é uma composição farmacêutica natural para uso odontológico, a base de ativos da fração etanólica da própolis de origem botânica da Baccharis dracunculifolia (alecrim-do-campo), mais especificamente a própolis rica em Artepillin-C e excipientes farmaceuticamente ativos: água, tensoativo, emulsionante, corante, estabilizante, conservantes, flavorizante, solubilizante, saborificantes, umectante, aglutinante, lubrificante, refrescante, surfactante, agentes neutral izantes, agentes deslizantes, utilizando-se também adoçantes naturais como a estevia ou a substituição por xilitol, devido a sua baixa toxicidade.
[0019] A presente invenção provê uma composição farmacêutica que apresenta menor risco de ocorrência de toxicidade, maior eficácia quando comparada aos produtos encontrados no estado da técnica, em especial quanto a superioridade na supressão de estreptococos do grupo mutans, superioridade na supressão de lactobacilos, apresentou o menor número de reações adversas, apresenta menos ardência bucal e sabor mais agradável. É possível atingir esses objetivos devido ao uso de componentes naturais, em especial, ativos da fração etanólica da própolis de origem botânica da Baccharis dracunculifolia, rica em compostos fenólicos.
[0020] A composição é efetiva para prevenção do processo cariogênico, prevenção e combate às infecções e processos inflamatórios associados a cavidade bucal, redução do aparecimento de placas, cicatrização de microlesões
gengivais, redução do sangramento gengival, auxílio na profilaxia de infecções fúngicas e bacterianas, redução da hipersensibilidade dentinária e a permeabilidade da dentina e obstrução dos túbulos dentinários. A composição apresenta propriedades analgésicas e antimicrobianas principalmente contra o Streptococcus mutans para o tratamento de bactérias que colonizam a superfície dentária, previne a cárie dentária, reduz a mucosite oral em pacientes com câncer ou em tratamento quimio ou radioterápico. A composição também é utilizada para preparo de formulações para tratar as doenças gengivais- periodontais, para inibição da placa e pelo efeito anti-inflamatório. É utilizada como meio de transporte eficaz para aumentar a viabilidade das células do ligamento periodontal de dentes avulsos, para aumentar a produção de interferon gama, para controlar a microbiota oral, incluindo bactérias, fungos e vírus (antiviral, retarda o crescimento e a progressão do vírus da Herpes simplex).
[0021] A invenção pode ser concretizada na forma de enxaguatório bucal, pó, gel, emulsão, espuma, combinação entre elas, pastilhas orais solúveis, comprimidos solúveis em água e microesferas de polímeros mastigáveis.
[0022] A própolis, presente na invenção, possui na sua composição química: ácido p-cumárico, kaempferol, kaempferide e Artepillin-C, entre outros compostos.
[0023] A presente invenção ainda revela o processo para preparo da formulação farmacêutica natural.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0024] O extrato de própolis rico em Artepillin-C, utilizado na composição, foi tipificado pelo chamado método de Marcucci e colaboradores, método este que compreende: amostras de própolis analisadas e quantificadas por cromatografia
líquida de alta eficiência com detector de arranjo de diodos (HPLC-DAD). Os dados da quantificação dos marcadores químicos foram submetidos a uma análise quimiométrica de componentes principais (PCA) sendo que, através da PCA, a própolis foi dividida em tipos, sendo um deles o de alecrim-do-campo, rico em Artepi Ilin-C. A análise por HPLC-DAD associada a PCA dividiu a própolis em grupos, dependendo da sua origem botânica e geográfica. O grupo, constituído por própolis de Baccharis dracunculifolia, apresentou uma subdivisão baseada na concentração de Artepillin-C (quatro subtipos). A técnica de HPLC acoplada a um detector de massas em modo negativo [ESI (-) - MS] foi utilizada apenas para a confirmação da tipagem e da subtipagem (fingerprint). Essa técnica foi apropriada para a confirmação botânica das própolis, pois analisando- se o extrato de Baccharis dracunculifolia e de própolis rica em Artepillin-C por [ESI (-) - MS] encontrou-se uma grande semelhança entre ambos no fingerprint, confirmando-se que esse tipo de própolis é originário da planta analisada. Usando-se ainda a técnica de ESI-MS/MS (detecção de massa em Tandem) foram identificados mais de 30 compostos em amostras de própolis e no extrato da Baccharis dracunculifolia. Os tipos são divididos de acordo com as fontes vegetais e origem geográfica. Cada tipo de própolis apresenta compostos marcadores específicos que podem ser identificados e quantificados. O conhecimento da composição específica de um determinado tipo de própolis pode nortear a aplicação farmacológica da própolis tipificada (MARCUCCI, M.C.; SAWAYA, A.; CUSTÓDIO, A R; EBERLIN, M. N. HPLC and ESI-MS typification: new approaches for natural therapy with Brazilian propolis. In: Nada Orsolic; Ivan Basic. (Org.). Scientific Evidence of the Use of Propolis in Ethnomedicine. Kerala: Research Network, 2008, v. 1 , p. 33-54).
[0025] Através de HPLC-DAD, a própolis rica em Artepillin-C apresenta a seguinte composição química: ácido p-cumárico de 1 % a 4%; kaempferol de 0,5% a 1 %; kaempferide de 0,4% a 1 %; Artepil li n C de 2,5% a 6,5%. O conteúdo fenólico foi quantificado entre 6% a 15% do extrato seco de própolis tipificada.
[0026] A presente composição farmacêutica natural para uso odontológico contém a fração etanólica do extrato seco padronizado de própolis, rica em Artepillin-C de origem botânica da Baccharis dracunculifolia (alecrim-do-campo) para uso tópico na cavidade bucal na forma de formulações em pó, gel, emulsão, espuma, combinação entre elas, pastilhas orais solúveis, comprimidos solúveis em água microesferas de polímeros mastigáveis e que são utilizados como enxaguatório bucal. (Fig. 1 ).
[0027] A formulação contém ativos da fração etanólica da própolis de origem botânica da Baccharis dracunculifolia (alecrim-do-campo) e excipientes farmacotécnicos ativos e adjuvantes como: água, tensoativos, emulsionantes, corantes, estabilizantes, conservantes, flavorizantes, solubilizantes, saborificantes naturais, umectantes, aglutinantes, lubrificantes, refrescantes, surfactantes, agentes neutralizantes, agentes deslizantes e/ou adoçantes.
[0028] A formulação utiliza adoçantes naturais como a estevia ou xilitol, devido a sua baixa toxicidade (BARREIROS, 2012; ZHANG et al., 2017) e ação antimicrobiana em Streptococcus mutans (Tovar-Huaynate; Cupé-Araujo, 2016) (Fig. 2).
[0029] A composição é apropriada para o preparo de formulações para uso odontológico na forma líquida, enxaguatório bucal, pó, gel, emulsão, espuma, combinação entre elas, pastilhas orais solúveis, comprimidos solúveis em água e através do envase em microesferas de polímeros mastigáveis
[0030] A formulação do enxaguatório bucal compreende, em peso:
• Álcool de cereais de 0,10% a 1 ,50% (solubilizante);
• Benzoato de sódio de 0,05% a 0,20% (conservante);
• Essência alimentícia de menta de 0,05% a 0,20% (flavorizante);
• Estevia ou xilitol de 0,01 % a 0,50% (saborificantes naturais);
• Mentol de 0,01 % a 0,10% (refrescante);
• Óleo de rícino hidrogenado PEG 40 a de 1 ,00% a 3,00% (surfactante);
• Propolis entre 0,5% a 3,0% (extrato etanólico seco padronizado);
• Sorbitol entre 7,5% a 12,5% (tensoativo);
• Água destilada QSP 100%.
PROCESSO DE PREPARO DO ENXAGUATÓRIO BUCAL É REALIZADO SEGUINDO AS SEGUINTES ETAPAS:
1 ) Fase a: pesar o benzoato de sódio e solubilizar em 10 mL de água;
2) Fase b: pesar o sorbitol e solubilizar em 10 mL de água;
3) Fase c: pesar o óleo de rícino hidrogenado (PEG 40) e aquecer até ficar com aspecto líquido, esperar esfriar um pouco e adicionar o extrato de própolis seco padronizado;
4) Adicionar aos poucos a fase a sobre a fase c;
5) Adicionar aos poucos a fase b sobre as fases a e c;
6) Pesar a essência menta, solubilizar em álcool de cereais e adicionar sobre as fases a, b e c;
7) Pesar o mentol e triturar, solubilizar com álcool de cereais, e adicionar à etapa 6;
8) Pesar a estevia ou o xilitol e adicionar à etapa 7;
9) Completar o volume da etapa 8 para QSP 100% com água.
[0031] A formulação das pastilhas orais solúveis compreende:
• 0,5% a 1 ,5% de extrato seco padronizado de propolis Baccharis dracunculifolia;
• 30% a 40% de ácido cítrico;
• 40% a 50% de bicarbonato de sódio;
• 5% a 8% de manitol;
• 2,5% a 6% de dextrose anidra;
• 2,4% a 6% de polietilenoglicol 4000;
• 0,01 % a 0,05% de estevia ou xilitol;
• 0,01 % a 0,04% de menta;
• 0,01 % a 0,05% de flavorizante cítrico;
PROCESSO DE PREPARO DAS PASTILHAS ORAIS SOLÚVEIS É REALIZADO SEGUINDO AS SEGUINTES ETAPAS:
1 . Misturar 0,5% a 1 ,5% de extrato seco padronizado de própolis Baccharis dracunculifolia e os excipientes farmacotécnicos ativos e adjuvantes em tamis de malha 50 mesh;
2. Distribuir a mistura tamisada em moldes com cavidades;
3. Compactar a mistura com socadores pelo menos três vezes;
4. Após a compactação, se necessário, adicionar mais mistura de modo a preencher totalmente as cavidades;
5. Colocar o molde com a mistura em uma estufa previamente aquecida a 100-110° C durante 30 minutos.
6. Remover o molde da estufa;
7. Deixar o molde resfriar em temperatura ambiente durante 15 minutos antes de remover as pastilhas;
8. Remover as pastilhas do molde através da inversão deste sobre uma superfície lisa;
9. Deixar as pastilhas esfriarem por um período adicional de 15 a 30 minutos. AVALIAÇÕES TOXICOLÓGICAS IN VIVO
[0032] DL50: a composição farmacêutica natural a base de própolis rica em Artepillin-C não apresentou efeitos tóxicos até o limite da dose máxima possível de 1 ,5 g/Kg de peso em camundongos.
DETERMINAÇÕES BIOQUÍMICAS
[0033] A composição farmacêutica natural a base de própolis rica em Artepillin- C não produziu alterações bioquímicas das funções hepáticas (TGO, TGP, y- GT), renais (ureia e creatinina) ou sobre o metabolismo das gorduras (colesterol e triglicerídeos), em relação ao grupo controle quando analisados pelos testes estatísticos de Krushcal Wallis e t de Student.
ESTUDO ANATOMOPATOLÓGICO
[0034] A composição a base de própolis rica em Artepillin-C não produziu modificações anatômicas ou histológicas nos órgãos analisados (fígado e rins). ENSAIOS IN VITRO, PRÉ-CLINICOS E CLÍNICOS
[0035] A composição apresentou atividade antimicrobiana quando comparada com enxaguatórios bucais do mercado. De 50 a 1000 pL não houve crescimento microbiano mostrando que a presente composição é bactericida. Como esse, somente o produto Periogard é também bactericida. Os outros enxaguatórios são todos bacteriostáticos.
[0036] Sobre a atividade antimicrobiana das formulações empregando-se os Cantest®: num estudo preliminar, salivas de pacientes pertencentes às classes
2 (maior que 100.000 bactérias/mL de saliva) e 3 (maior que 1.000.000
bactérias/mL de saliva) quando incubadas com a composição objeto do presente pedido, não apresentaram crescimento bacteriano, indicando que a composição apresentou efeito sobre o Streptococcus mutans.
[0037] O ensaio clínico preliminar utilizou trinta pacientes, divididos em três grupos, a saber:
• Grupo controle: receberam tratamento com clorexidina a 0,12%;
• Grupo placebo: receberam tratamento com placebo;
• Grupo teste: receberam tratamento com a composição à base de própolis.
AVALIAÇÕES REALIZADAS
[0038] Avaliações clínicas iniciais; bochechos diários (duas vezes ao dia com 15 mL do produto por 1 minuto).
[0039] Os resultados mostraram que houve redução do índice de sangramento do grupo teste, na avaliação após dez ou vinte dias. Não foi observado durante o experimento clínico nenhum caso de reação alérgica à composição.
[0040] Observou-se que os grupos teste e controle apresentaram comportamentos semelhantes quando comparados aos resultados do presente estudo, com vantagem adicional para a presente composição a base de própolis. [0041 ] A análise dos resultados permitiu elaborar as seguintes conclusões:
• A composição à base de própolis rica em Artepillin-C reduziu significativamente a placa e o sangramento.
• A composição à base de própolis rica em Artepillin-C teve um comportamento similar ao grupo tratado com clorexidina com eficácia ligeiramente mais alta, nos quesitos: redução da placa e sangramento.
[0042] A composição à base de própolis rica em Artepillin-C é uma nova opção terapêutica no controle da placa dentária e sangramento gengival associado à gengivite, com a grande vantagem de não apresentar toxicidade.
[0043] O ensaio clínico visou comparar a atividade antimicrobiana de três formulações: um a base de própolis rica em Artepillin-C, um placebo e uma formulação comercial a base de clorexidina, sendo que os resultados foram:
• A composição a base de própolis rica em Artepillin-C demonstrou superioridade na supressão de estreptococos do grupo mutans após 28 dias quando comparado com os grupos clorexidina e placebo. Resultados similares residuais foram observados após 45 dias.
• A composição a base de própolis rica em Artepillin-C demonstrou superioridade na supressão de lactobacilos após 28 dias quando comparada com o grupo clorexidina.
• A composição à base de própolis rica em Artepillin-C foi a que apresentou o menor número de reações adversas.
• A composição à base de própolis rica em Artepillin-C apresenta menos ardência bucal e sabor mais agradável do que a clorexidina.
[0044] Quanto à satisfação dos pacientes, considerando o escore ótimo, as formulações a base de própolis rica em Artepillin-C e clorexidina apresentaram desempenho semelhante ou superior à formulação placebo.
FARMACODINÀMICA
[0045] Mecanismos farmacológicos de ação antioedematogênica, anti- inflamatória e analgésica:
• Inibição da produção de prostaglandinas E2 durante a inflamação aguda;
Redução da produção de óxido nítrico em macrófagos;
• Redução da atividade e da superexpressão do Fator de Transcrição Nuclear (NFKB) durante a inflamação;
• Redução da transcrição e expressão da Óxido Nítrico Sintase induzível (iNOS) e da Cicloxigenase tipo 2 (COX2); Estes resultados também são reproduzidos para o Artepillin C (PAULINO et al. , 2006) (Fig. 3 e Fig. 4).
[0046] Mecanismos farmacológicos de ação antioxidante e supressora de radicais livres:
• Redução da peroxidação lipídica;
• Aumento da expressão de Superoxido Dismutase (SOD), Catalase (CAT) e Glutationa Peroxidase (GSHpx);
• Aumento da atividade celular da NAPH quinona oxidoredutase;
• Inibição da Xantina-oxidase
• Sequestrante de radicais Superoxido (Ü2' ) e radicais alcoxila. O mecanismo da ação antioxidante da propolis é mostrado na Fig. 5.
[0047] Mecanismos farmacológicos de ação imunomoduladora:
• Bloqueio de canais de potássio voltagem dependentes do tipo Kv1 .3;
• Inibição do Fator de Transcrição Nuclear do tipo kappa B (NFKB);
• Aumento da imunidade celular.
[0048] Derivados prenilados e ácidos cafeoilquinicos inibem a ativação de leucócitos pró-inflamatórios e a resposta imune ativada pelo Fator de Necrose Tumoral tipo alfa (TNFa). A própolis bloqueia canais de potássio Kv 1 .3 e inibe a ativação do (NFKB), reduzindo a expressão e liberação de citocinas pró- inflamatórias direcionando a resposta celular para a produção de citocinas anti- inflamatórias e antivirais (Fig. 6 e Fig. 7).
[0049] Mecanismos farmacológicos de ação antimicrobiana:
• Inibição da DNA Girase: inibe a superhelicoidização do DNA expandido sintetizado pela bactéria (efeito bacteriostático). A DNA girase é uma topoisomerase que é encontrada em todas as bactérias e serve de alvo farmacológico para antibióticos como as quinolonas e para alguns flavonoides da própolis (CUCHNIE; LAMB, 2006) (Fig. 8).
• Inibição da lipase e da catalase do Staphylococcus (efeito bacteriostático). A lipase e a catalase são enzimas utilizadas pelos Staphylococcus para adesão, colonização e proliferação bacteriana no tecido infectado (SCAZZOCCHIO et al. , 2006) (Fig. 9).
[0050] A catalase transforma o peróxido de hidrogênio em água e oxigênio:
Catalase
2 H2O2 2 H20 + 02
• Inibição da glicosiltransferase. Redução da formação do biofilme na colônia bacteriana e aumento da permeabilidade e suscetibilidade ao ataque químico (Fig. 10).
[0051 ] A sacarose é convertida em isomaltose pela glicosiltransferase microbiana.
[0052] Conversão da sacarose em isomaltose pela glicosiltransferase microbiana.
Fonte: Koo et al. , 2002a e 2002b.
• Modificação do transporte através da membrana bacteriana e redução da energia celular. Inibição da mobilidade e indução de morte bacteriana.
• Aumento do influxo de potássio e redução do volume celular bacteriano, com indução de autólise.
• Inibição da fosfolipase C na membrana da bactéria. Aumento do influxo de água e indução de morte celular.
• Redução da capacidade de adesão da colônia de bactérias na membrana das mucosas.
[0053] Outros mecanismos de ação da própolis e de seus principais compostos
• Inibição da fosfolipase C na membrana das bactérias. Aumento do influxo de água e morte de bactérias. Redução da capacidade de adesão da colônia na membrana mucosa. Estudo in vivo da ação do extrato etanólico de própolis em Candida albicans (D'AURIA et al, 2003).
• Modificação de transporte em membrana e redução da energia da célula. Inibição da mobilidade bacteriana e morte. Estudo in vitro da ação do extrato etanólico de própolis (MIRZOEVA et al., 1997).
• Inibição da fosfolipase C na membrana das bactérias. Aumento do influxo de água e morte de bactérias. Redução da capacidade de adesão da colônia na membrana mucosa. Estudo in vivo da ação do extrato etanólico de própolis em Candida albicans (D'AURIA et al, 2003).
Claims
1 . Fase (a): pesar o benzoato de sódio e solubilizar 10 mL de água;
2. Fase (b): pesar o sorbitol e solubilizar 10 mL de água;
3. Fase (c): pesar o óleo de rícino hidrogenado (PEG 40) e aquecer até ficar com aspecto líquido, esperar esfriar um pouco e adicionar o extrato de própolis seco padronizado;
4. Adicionar aos poucos a Fase (a) sobre a Fase (c);
5. Adicionar aos poucos a Fase (b) sobre as Fases (a) e (c);
6. Pesar a essência menta, solubilizar com álcool de cereais e adicionar sobre as Fases (a), (b) e (c);
7. Pesar o mentol e triturar, solubilizar com álcool de cereais, e adicionar à etapa 6;
8. Pesar a estevia ou o xilitol e adicionar à etapa 7;
9. Completar volume da etapa 8 para QSP 100% de água.
10) PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE PASTILHA ORAL SOLÚVEL, caracterizado por compreender as seguintes etapas:
1 . Misturar 0,5% a 1 ,5% de extrato seco padronizado de própolis Baccharis dracunculifolia e os excipientes farmacotécnicos ativos e adjuvantes descritos na reivindicação 8 em tamis de malha 50 mesh;
2. Distribuir a mistura tamisada em moldes com cavidades;
3. Compactar a mistura com socadores pelo menos três vezes;
4. Após a compactação, se necessário, adicionar mais mistura de modo a preencher totalmente as cavidades;
5. Colocar o molde com a mistura em uma estufa previamente aquecida a
100-110° C durante 30 minutos.
6. Remover o molde da estufa;
7. Deixar o molde resfriar em temperatura ambiente durante 15 minutos antes de remover as pastilhas;
8. Remover as pastilhas do molde através da inversão deste sobre uma superfície lisa;
9. Deixar as pastilhas esfriarem por um período adicional de 15 a 30 minutos.
11 ) COMPOSIÇÃO, conforme reivindicações 1 a 5, caracterizada por ser para o tratamento contra bactérias que colonizam a superfície dentária, preferencialmente o Streptococcus mutans.
12) USO DA COMPOSIÇÃO, caracterizado por ser na preparação de formulações para prevenção do processo cariogênico, prevenção e combate às infecções e processos inflamatórios associados a cavidade bucal, redução do aparecimento de placas, cicatrização de microlesões gengivais, redução do sangramento gengival, auxílio na profilaxia de infecções fúngicas e bacterianas, redução da hipersensibilidade dentinária e a permeabilidade da dentina e obstrução dos túbulos dentinários.
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| PCT/BR2020/050424 WO2022082277A1 (pt) | 2020-10-19 | 2020-10-19 | Composição natural a base de própolis e processo de preparo |
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| US20130266521A1 (en) * | 2005-12-21 | 2013-10-10 | Colgate-Palmolive Company | Oral Compositions Comprising Propolis |
| US20130280183A1 (en) * | 2010-08-31 | 2013-10-24 | Universidad De La Frontera | Anticariogenic dentifrice composition comprising propolis as anticariogenic active ingredient |
| BRPI0900802B1 (pt) * | 2009-03-12 | 2020-03-24 | Universidade De São Paulo - Usp | Formulações farmacêuticas e/ou cosméticas contendo óleos essenciais e compostos isolados de extratos de baccharis spp. |
-
2020
- 2020-10-19 WO PCT/BR2020/050424 patent/WO2022082277A1/pt active Application Filing
Patent Citations (3)
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| "Estudo comparativo de diferentes extrações de propolis dos grupos 12 e 13 e suas atividades biologicas", DISSERTAÇÃO DE MESTRADO, 2007, pages 15 * |
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