CN101340886A - 包含蜂胶的口腔组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了口腔组合物，包含：蜂胶提取物；和选自以下的口腔护理活性化合物：阳离子抗菌剂、抗附着剂、生物膜分裂剂和抗炎剂；和氟离子源。此外，在某些实施方案中，口腔组合物包含阴离子聚合直链聚羧酸盐。口腔组合物可以为口腔清洗剂、洁齿剂、糖果/药物或者膜的形式。还提供了制备和应用口腔组合物的方法。

Description

包含蜂胶的口腔组合物
对相关申请的交叉引用
本申请要求2005年12月21日提交的美国临时专利申请No.60/752,617的权益，其全部内容在此引入作为参考。
发明背景
人类牙周疾病是牙周病原体和宿主免疫系统响应之间的复杂相互作用结果的炎性病症。可以确信，牙周病的发展涉及两个相关方面；第一方面是宿主免疫系统的激活，和第二方面是氧自由基和它们的相关代谢物的形成。升高的氧自由基形成会促进氧化压力，其据信涉及在牙周疾病中。
牙龈炎是支撑牙齿的牙床和牙槽骨的炎症或者感染。通常认为，牙龈炎由口腔中的细菌(特别是与噬斑形成相关的细菌)和由于细菌存在引发的炎性响应以及由细菌形成为副产品的毒素引起。同牙龈炎相比，牙周炎是逐渐恶化的疾病状态，其中发炎的牙床开始由牙齿收缩，由此在其间形成小袋，这最终会导致牙骨和牙周韧带受到破坏。慢性感染和炎症潜在地导致随后的牙齿脱落。
普遍认为，涉及这些疾病和状况的细胞组分包括上皮组织、齿龈成纤维细胞和循环白细胞，所有这些都促进宿主响应由细菌引起的致病因素。虽然细菌感染通常是多种口腔疾病的病因学结果，但是疾病的发病机理由宿主响应介导。
口腔组织的细菌感染增加了宿主的免疫系统响应和通过上调可以诱发感染灶周围显著的组织损伤的炎症介质放缓愈合过程。
由此，需要显著降低口腔疾病产生或者发展的口腔护理组合物，优选其具有通过预防或者降低促进和/或加重口腔疾病的多个致病因素降低口腔疾病影响的活性成分。此外，需要在口腔组合物中稳定口腔护理活性物，从而使得当被递送到对象体内时，它们的功能和生物利用度能够得到保持和稳定。
发明概述
在某些实施方案中，本发明涉及一种口腔组合物，包含：
蜂胶提取物；
口腔护理活性化合物，选自：阳离子抗菌剂、抗附着剂、生物膜分裂剂或者抗炎剂；和
氟离子源。
在某些实施方案中，本发明涉及一种制备口腔组合物的方法，包括：
混合一种或者多种载体成分，从而形成均质混合物；
向混合物中加入氟离子源；
加入以下至少一种：阳离子抗菌剂、抗附着剂、生物膜分裂剂或者抗炎剂；和
在小于或等于约40℃的温度下向均质混合物中加入蜂胶提取物，从而形成口腔组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及预防细菌形成生物膜，抑制免疫系统识别哺乳动物口腔表面上的抗原，降低免疫系统响应和抑制一种或者多种发炎介质在口腔表面上形成的方法，包括将本文中的组合物给药和施加到口腔表面。在某些实施方案中，本发明涉及保持或者增强哺乳动物的系统健康的方法，包括在一段时间内，向口腔表面每天施加至少一次根据权利要求1的组合物。
发明详述
所有在此引用的参考文献的全部内容都在此引入作为参考。当本发明中的定义与引用文献的定义存在冲突时，以本发明为准。此外，所有表达的百分数都是重量百分数。
在多种实施方案中，提供的组合物都包含：蜂胶提取物，和选自以下的口腔护理活性化合物：阳离子抗菌剂、抗附着剂、生物膜分裂剂、抗炎剂或者其混合物。在一些实施方案中，活性成分可以包含三种或者更多种组分。例如，在某些实施方案中，活性成分包括含有氟离子源的第三组分。在其它实施方案中，口腔组合物包含阴离子型聚合直链聚羧酸盐，在以下将进行更详细地描述。
本发明的组合物包含蜂胶提取物。在此使用的术语“蜂胶”、“蜂胶提取物”或者“蜂胶的提取物”是指由通常归类为蜜蜂科(Apidae)，优选蜜蜂(Apis)属的蜜蜂收获的来源获得的组合物。例如，适宜的提取物包括那些由意蜂(Apis mellfera)(通常称为“采蜜蜂”)收获的来源分离的提取物，包括它的多种亚类(意蜂物种)，比如高加索蜜蜂(“高加索采蜜蜂”或者“西方采蜜蜂”)。在下文中使用的术语“蜂胶”、“蜂胶提取物”或者“蜂胶的提取物”包括所有由蜜蜂科及其亚类获得的适宜树脂产品，以及所述天然提取物或者其中包含的活性成分的合成或者半合成等价物。
据报道，蜂胶含有多种活性化合物，包括多种多酚化合物、黄酮、二氢黄酮、酚酸和酯。虽然这些化合物并没有得到完全了解或者表征，但是通常认为它们基于蜜蜂位于的地理位置的不同而发生变化。通常，以重量基准，蜂胶含有约45～约55％的树脂和香脂(包括，例如类黄酮、酚酸和酯)；约25～约35％的石蜡和脂肪酸；约10％的香精油；约5％花粉(包括蛋白质和源于蛋白质的氨基酸)；和约5％的其它有机化合物和矿物质(包括痕量矿物质、维生素、酮、内酯、苯醌、甾族化合物、苯甲酸和酯以及糖)；以及其它化合物。
在某些实施方案中，蜂胶提取物含有一种或者多种已经从蜂胶源中分离的活性化合物。蜂胶提取物可以包含天然存在于蜂胶源中的活性化合物组分。本发明的蜂胶提取物可以包括提取物形式和至少一种活性化合物，例如两种或者更多种活性化合物，或者甚至是源于蜂胶源的多种活性化合物。在某些实施方案中，取决于提取期间使用的溶剂，多种蜂胶提取物可以被提供于亲水或者亲油载体中。所述提取物可以是液体、浆料或者干粉形式。
已知某些微生物积累和促进口腔表面上牙斑基质(即，生物膜)的形成，这进而尤其可以促进牙石、牙龈炎、牙周炎、龋齿、念珠菌病和/或托牙口腔炎。在某些实施方案中，本发明的组合物抑制所述微生物的累积。已经报道，蜂胶抑制微生物的累积，所述微生物比如乳酸杆菌、放线菌、纤毛菌、非-β-溶血性链球菌、肠道球菌、混杂的格兰氏阳性球菌、淋球菌、类白喉杆菌、梭状杆菌、拟杆菌属、螺旋菌、酵母(念珠菌属)及其组合。根据多种实施方案，蜂胶提取物可以提供一种或者多种以下口腔护理益处：抗菌、抗微生物、抗炎、抗氧化、抗龋齿、抗噬斑和抗牙石。
在此使用的固体或者液体物质的“提取”是指使物质与适当的溶剂接触，从而从材料中除去期望提取除去的物质。当所述材料为固体时，优选除去碎屑和过量石蜡，然后在它与溶剂接触之前将其破碎成小块、压碎或者研磨成粉末。所述提取可以通过本领域熟练技术人员已知的常规方法进行；例如，使用提取器，比如Soxhlet装置，其将固体物料保持在储存器中和使得溶剂流过所述物料；或者将溶剂和物料混合在一起，然后分离液相和固相或者两个不混溶的液相，比如通过过滤或者通过沉淀和倾析分离。优选在口腔护理组合物中使用的天然提取活性成分是可重现的、具有稳定性能和具有微生物学安全性。
蜂胶提取物可以通过利用适当的溶剂提取固体蜂胶物料得到制备。提取溶剂的选择一般受提取物的最终应用和技术可行性的支配。优选用于提取的非限制性溶剂包括单羟基溶剂，即醇，比如甲醇和乙醇；多羟基溶剂，比如丙二醇；乙酸；氢氧化钠(优选结合水)；水；油；等等。虽然其它溶剂也可以用于提取蜂胶，比如醚、丙酮、苯和氨水，但是通常认为它们不适用于口腔护理组合物中。
其它提取方法包括蒸汽蒸馏或者超临界流体抽提。在一种实施方案中，蜂胶提取物通过超临界流体抽提(SFE)进行分离(比如使用二氧化碳(CO2)的SFE)、蒸汽蒸馏或者利用载体(比如向日葵油或者鳄梨油)。制备蜂胶提取物的方法可以包括在本领域已知的那些方法，比如，例如描述在Shibuya等人的美国专利Nos.6,153,227和6,153,228以及Aga等人的5,922,324中的那些方法。
通常，一份蜂胶(干基准)用约1～约50份溶剂，优选约10份～约40份溶剂利用提取器进行提取，在提取器中溶剂与蜂胶物料接触，从而获得浓缩的提取物。所述提取物可以是浆料的形式，然后任选使其经受一个或者多个另外的使用不同溶剂的提取步骤，从而在延长的时间内进一步浓缩原来获得的浆料，例如约6小时～约2天，或者约1天。蜂胶可以用多羟基化合物和水的混合物提取。例如，提取溶剂可以是比例为约1∶2～约2∶1的水与丙二醇的混合物。在某些实施方案中，含有蜂胶提取物的第一组分含有一种或者多种源于蜂胶源的活性化合物，按重量计大约是提取物的约1～约75％。在某些实施方案中，蜂胶提取物产品为液体形式。由此，第一组分含有按重量计约1～约5％的来源于蜂胶源的活性化合物，约94～约99％的溶剂和任选约0.1～约1％的其它化合物，比如防腐剂和杂质。
在多种实施方案中，蜂胶提取物以按重量计约0.0001～约3％存在于口腔组合物中，小于按重量计约1％，按重量计约0.0002～约1％或者按重量计约0.0003～约0.5％。
如上所述，本发明的口腔组合物进一步包含选自以下的口腔护理活性化合物：阳离子抗菌剂、抗附着剂、生物膜分裂剂、抗炎剂或者其混合物。如本领域熟练技术人员所理解，口腔护理活性化合物可以分成一类或者多类，因为它可能具有多种机制和/或作用，可能不限于单一功能或者分类。在某些实施方案中，口腔护理活性化合物具有预防和/或治疗口腔护理疾病的功能或者机制，其中机制辅助和/或补充由如上所述的蜂胶提取物提供的机制。此外，基于本发明的目的，术语“阳离子抗菌剂”、“抗附着剂”、“生物膜分裂剂”和“抗炎剂”是指不是蜂胶提取物的组分。
在某些实施方案中，口腔护理活性化合物是在某些实施方案中使用的在口腔护理组合物具有高效的阳离子抗菌剂。用于口腔组合物中的适宜阳离子抗菌剂包括，例如：
(i)季铵化合物，比如季氮上的一个或者两个取代基具有8～20个碳原子，优选10～18个碳原子并且优选为烷基的那些季铵化合物，所述烷基可以任选被酰胺、酯、氧、硫或者杂环中断，剩余的取代基具有较少的碳原子，例如1～7个碳原子，并且优选为烷基，例如甲基或者乙基，或者苄基。所述化合物的实例包括苯扎氯铵、十二基三甲基氯化铵、苄基二甲基硬脂酰氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、苄索氯铵(二异丁基苯氧乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵)和甲基苄索氯铵；
(ii)吡啶鎓和异喹啉鎓化合物，包括十六烷基氯化吡啶鎓和烷基溴化异喹啉鎓；
(iii)嘧啶衍生物，比如双辛氢啶(5-氨基-1，3-二(2-乙基己基)-5-甲基-六氢嘧啶)；
(iv)脒衍生物，比如羟乙磺酸己氧苯脒(4，4′脒基-αω-二苯氧基-己烷羟乙基磺酸盐)；
(v)联吡啶衍生物，比如奥替尼啶二氢氯化物(N，N′[1，10-癸二基二-1(4H)-吡啶基-4-亚基]-二(1-辛胺)二氢氯化物)；
(vi)胍，例如，单-双胍(比如对氯苄基-双胍和N′(4-氯苄基)-N″-(2，4-二氯苄基)双胍)、聚(双胍)(比如聚六亚甲基双胍盐酸盐)和通式(1)的联-双胍：
Figure A20068004833300101
其中A和A1各自表示(i)任选被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、硝基或者卤素取代的苯基，(ii)(C1-12)烷基，或者(iii)(C4-12)无环基团；X和X1各自表示(C1-3)亚烷基；R和R1各自表示氢、(C1-12)烷基或者芳基(C1-6)烷基；Z和Z1自为0或者1；n为2～12的整数；和聚亚甲基链(CH2)n可以任选被氧或者硫或者芳香(例如，苯基或者萘基)核中断；和其口腔可接受的酸加成盐；所述联-双胍的实例包括氯己定和阿立西定。通式(1)的联-双胍的适宜的酸加成盐包括双乙酸盐、二氢氯化物和二葡糖酸盐。氯己定的适宜酸加成盐包括二葡糖酸盐、二甲酸盐、二乙酸盐、二丙酸盐、二氢氯化物、二氢碘化物、二乳酸盐、二硝酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。阿立西定的适宜酸加成盐包括二氢氟化物和二氢氯化物盐；和
vii)通常由以下式(2)表示的Nα-酰基氨基酸烷基酯和盐：
Figure A20068004833300102
其中R1为1～8个碳原子，优选1～3个碳原子，和最优选3个碳原子的烷基链；R2为6～30个碳原子，优选10～12个碳原子的烷基链，及其混合物；和X为阴离子。在多种实施方案中，R2CO部分包含天然的氨基酸残基，比如选自椰子油脂肪酸的天然脂肪酸，牛脂肪酸残基或者单脂肪酸残基，比如月桂酰基(C12)、十四烷基(C14)、硬脂酰基(C18)脂肪酸残基，或者其混合物。在某些实施方案中，R2CO部分包含月桂酰基脂肪酸残基。
X可以是任何在水中提供适当溶解度(优选在1L水中至少约1g)的反阴离子。形成上式的抗菌酯盐的X反阴离子的实例包括无机酸盐，比如含有卤素原子(例如，氯化物或者溴化物)的那些或者磷酸二氢盐，或者有机盐，比如乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐或者吡咯烷酮-羧酸盐(PCA)。
其中n等于3的上式的有用抗菌酯的实例包括：N’-椰油基-L-精氨酸甲酯、Nα-椰油基-L-精氨酸乙酯、Nα-椰油基-L-精氨酸丙酯、Nα-硬脂酰基-L-精氨酸甲酯、Nα-硬脂酰基-L-精氨酸乙酯盐酸盐。在一种实施方案中，精氨酸衍生物化合物为乙基月桂酰基精氨酸的盐酸盐(ELAH)。应当指出，Nα-酰基氨基酸烷基酯盐通常被归类为阳离子抗菌剂。然而，所述化合物还倾向于表现出预防斑块在口腔表面形成的抗附着和其它性能，这在以下将进行更详尽地描述。
由此，在某些实施方案中，阳离子抗菌剂选自：苄索氯铵、奥替尼啶、双辛氢啶、己脒定、十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)、阿立西定、Nα-酰基氨基酸烷基酯盐(比如乙基月桂酰基精氨酸酯盐酸盐(ELAH))及其混合物。
在多种实施方案中，阳离子抗菌剂以约0.001～约3％，约0.005～约2％和约0.01～约1％的量存在于口腔组合物中。
在其它实施方案中，口腔护理活性化合物为抗附着剂。并不意图限制本发明，通常认为口腔护理活性化合物通过两种主要的抗附着机制中之一(或者二者)起作用。生物膜(还称为表膜)是形成在口腔表面上的基质，通常形成在硬组织表面，包含细菌(通常约生物膜的60-70％)、细菌胞外副产品、蛋白质、脂质和糖脂。术语“口腔表面”包括口腔内的硬组织和软组织。硬组织包括牙齿、牙周支持组织等等。软组织包括齿龈、舌和颊表面等等。可以将多种实施方案的口腔组合物用于哺乳动物对象中，尤其是包括人类和其它温血高级脊椎动物，比如猫和犬。
生物膜形成的早期阶段包括附着在口腔表面上的初始细菌层，通常认为其通过与口腔表面上的受体相互作用的细菌细胞壁上的配合体或者粘附素进行附着。可以确信，细菌细胞附着在口腔表面(例如牙釉质)上的唾液糖蛋白上。通过形成胞外葡聚糖聚合物，细菌显示出形成黏附在口腔表面上的更强附着。然后，细菌生长和分裂，在口腔表面上形成稠密层。在达到特定的密度之后，可以确信，细菌进行重组和开始形成柱和不规则表面结构。此外，还认为生物膜基质具有复杂缔合的多层和各种物种，其形成附着在第一层的锚定细菌上的细胞簇。
由此，抗附着剂可以与口腔表面相互作用，从而形成保护层，使得细菌和生物膜组分不能黏附在口腔表面上，从而预防初始的锚定层在口腔表面上形成。所述抗附着剂基本上可以覆盖口腔表面，和防止细菌和生物膜基质其它组分的附着。在抗附着剂的第二机制中，抗附着剂可能通过与粘附素、配体或者通常将促进与受体或者口腔表面上的其它部分连接的细菌表面上的其它部分相互作用与细菌自身相互作用，从而使其不能附着在口腔表面上。例如，某些活性成分可以干扰细菌外细胞壁上的葡糖基转移酶，从而防止多种糖转化为另外将形成生物膜的胞外锚定基质的葡聚糖。
并不意图限制本发明，可以相信，在一些其中口腔护理活性化合物选自Nα-酰基氨基酸烷基酯盐(比如乙基月桂酰基精氨酸盐酸盐(ELAH))的实施方案中，除了阳离子抗菌成分之外，活性成分起抗附着活性成分的作用。ELAH似乎改变硬组织的表面能，比如牙釉质(通过降低表面能)，和进而防止微生物黏附和附着，否则所述黏附和附着可以在牙齿表面上形成斑块生物膜。ELAH似乎对牙齿表面具有直接性，从而使得它能够保持充分长时间的附着，从而有效防止微生物黏附在牙齿表面上，由此预防或者减少生物膜形成。
在多种实施方案中，所述抗附着作用可以在可能低于ELAH的最低抑菌浓度(MIC)的低浓度时获得。在多种实施方案中，同很多在含水口腔中被冲走的其它抗菌成分相比，作为活性成分的ELAH以较低浓度应用时促进更长和更有效的抗斑块益处。此外，并不限制本发明，假定ELAH或者通过精氨酸调节干扰生物膜中的微生物的代谢作用，和照此有助于口腔组合物中活性成分的抗微生物、抗斑块、抗牙龈炎和抗牙周炎效力(由此还起生物膜分裂剂的作用)。
在多种实施方案中，抗附着剂以约0.001～约3％，约0.005～约2％和约0.01～约1％的量存在于口腔组合物中。
在一些实施方案中，口腔护理活性化合物为生物膜分裂剂。生物膜分裂剂是防止生物膜形成或者破坏已经在口腔表面形成的生物膜的化合物。
基于多种酶具有水解形成生物膜基质一部分的蛋白质、淀粉和脂质的能力，通常将酶选作为生物膜分裂剂。在某些实施方案中，所述酶包括蛋白酶，比如半胱氨酸蛋白酶。在某些实施方案中，生物膜分裂剂是选自木瓜蛋白酶、无花果蛋白酶、krillase或者其混合物的酶。
木瓜蛋白酶由木爪(Carica papaya)的未成熟果实和叶片的乳汁获得。木瓜蛋白酶水解得到多肽，更具体而言，裂解精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸、甘氨酸、组氨酸(相邻于(adjacent to)苯丙氨酸)的羧基末端得到较低分子量的肽。无花果蛋白酶通过干燥和过滤榕属物种(热带无花果榕树属(Ficus glabrata))的乳汁获得。Krillase由南极磷虾(南极大磷虾)提取得到。其由内型和外型肽酶组成，包括四种丝氨酸蛋白酶和四种羧基蛋白酶。
其它酶还适于作为斑块分裂剂包含在口腔组合物中。一种选定的可以联合蛋白酶配制的酶是上述的葡糖淀粉酶。葡糖淀粉酶是通过发酵培养的黑曲霉来源的糖基化葡糖淀粉酶。该酶可以水解葡糖基寡糖的α-D-1，6-糖苷支化点和α-1，4糖苷键。其它有用的酶是α和β-淀粉酶、葡聚糖酶和变构酶(mutanase)。
其它适宜于作为斑块分裂口腔护理活性化合物的酶包括来源于蛋白的溶菌酶。该酶可以通过促进细菌细胞壁的水解，裂解N-乙酰胞壁酸的1位碳和N-乙酰基-D-葡糖胺的4位碳之间的糖苷键表现抗菌性能。在体内，这两种碳水化合物聚合形成细胞壁多糖。另外，果胶酶，存在于大多数植物中的酶，可以促进多糖果胶水解成糖和半乳糖醛酸，由此促进细菌和其它微生物的降解。
其它有用的酶包括脂肪酶，比如植物脂肪酶、胃脂肪酶、胰脂肪酶、鞣酸酶溶菌酶、丝氨酸蛋白酶、菠萝蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、诺维信碱性蛋白酶(alcalase)、amalysecs、乳铁传递蛋白、牙龈素(gingipain)、葡萄糖氧化酶、弹性蛋白酶和/或纤维素酶。其它例证性的口腔护理生物膜分裂剂包括合成人富组蛋白、呋喃酮和任何上述物质的衍生物与混合物。
在多种实施方案中，生物膜分裂剂以约0.001～约3％，约0.005～约2％和约0.01～约1％的量存在于口腔组合物中。
在某些实施方案中，口腔护理活性化合物为抗炎剂。适宜的抗炎剂包括细胞因子和前列腺素。当组织受感染时，抑制一种或者多种上述促炎性介质预防和/或治疗组织损伤和/或组织损失。由此，充当抗炎剂以抑制一种或者多种发炎介质的口腔护理活性化合物可以用于口腔组合物中。
例证性的有效抗炎剂可以包括预防来源于通过抗原的免疫系统检测引发的花生四烯酸途径的炎性介质累积的那些抗炎剂。一类调整炎性响应的介质是花生四烯酸代谢物，即通过环加氧酶或者脂肪氧合酶途径形成的前列腺素、白细胞三烯和血栓素。这些代谢物被推测为牙龈炎、牙周炎、骨髓炎和其它炎性疾病的最初介质。例如，预防炎性介质通过花生四烯酸途径累积的所述抗炎剂包括非甾族抗炎药物(NSAID)。有效的NSAID抗炎剂的实例包括indomethicin、氟吡洛芬、酮洛芬、布洛芬、萘普生、甲氯灭酸或者其混合物。
在某些实施方案中，抗炎剂能够抑制由口腔表面上的病原体产生的一种或者多种抗原的免疫系统识别。例如，革兰氏阴性细菌具有嵌入到细胞壁的外膜中的内毒素，通常称为脂多糖(LPS)组分。细菌细胞的LPS充当由免疫系统中的多种细胞检测的抗原。LPS抗原被免疫系统细胞的识别，比如被单核细胞和巨噬细胞上的CD-14受体的识别，一般导致产生免疫系统响应，包括形成细胞因子、活化级联补充物(例如，组胺释放导致血管舒张和嗜中性白细胞化学趋化性)和活化凝结级联。某些有效的抗炎化合物可以预防免疫系统识别口腔中存在的一种或者多种抗原，比如革兰氏阴性细菌的细胞壁上的LPS。所述抗炎剂被认为是以使得微生物/细菌不再被免疫系统的某些细胞受体识别的方式与抗原接合(有效掩饰，使其不被免疫系统检测到)，和从而抑制免疫系统响应。
类似地，在口腔护理抗炎剂的另一机制中，抗炎剂用于降低或者清除口腔内的一种或者多种活性氧化物。活性氧物质(ROS)一般是在多种生物化学过程期间产生的高活性产品，和包括超氧阴离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)和羟基自由基(OH)。ROS的形成可以发生为多种细胞代谢过程的一部分，包括线粒体呼吸、免疫细胞反应、细胞损伤、受热、多种源的辐射，由药物和其它化学品的代谢作用形成。人们认为，ROS涉及在几乎所有的疾病过程中，以及老化过程中。在病理学条件下，人们认为，增强的ROS形成会由于这些高度活性分子的作用，通过交联蛋白质、诱变DNA和过氧化脂质导致产生细胞损伤。
用于降低口腔中一种或者多种ROS的抗炎剂的活性口腔化合物的实例包括包含至少一种类黄酮化合物的口腔护理活性化合物。通常所述的类黄酮是一类通常发现于植物中的具有相同的一般结构的化合物，并且包括为黄酮、黄烷、黄酮醇、dihydroflanonols、二氢黄酮及其衍生物的化合物。在某些实施方案中，口腔护理抗炎剂包括游离-B-环类黄酮化合物和/或黄烷，包括黄烷醇。例如，含有游离-B-环类黄酮的组合物已经表现出环加氧酶COX-2抑制活性。适宜的抗炎剂的实例包括来源于黄芩(scutellaria baicalensis)的那些提取物和化合物，其中包含大量的游离-B-环类黄酮，包括黄芩素、黄芩甙、汉黄芩素和baicalenoside。含有游离-B-环类黄酮的有效口腔护理抗炎剂的描述可以发现于Trivedi等人2004年12月22日提交的美国专利申请60/639,329中。
某些口腔护理活性成分抗炎剂包括至少一种游离-B-环类黄酮和至少一种黄烷的混合物。黄烷的例证性来源可以发现于来源于豆科，含羞草亚科，金合欢属的植物提取物中。例如，适宜的黄烷可以从植物儿茶中分离。儿茶素是广泛发现于金合欢属中的黄烷的实例，其单独和联合类黄酮表现出抗病毒和抗氧化活性，以及抑制COX-1和COX-2酶活性的能力。至少一种游离-B-环类黄酮和黄烷的混合物也适于用作抗炎剂。含有游离-B-环类黄酮和至少一种黄烷的有效口腔护理抗炎剂的描述可以发现于Xu等人2004年12月22日提交的美国专利申请60/639,331中。
含有至少一种游离-B-环类黄酮和至少一种黄烷的市售口腔护理活性组合物是其由黄芩属的植物分离得到，并且由UnigenPharmaceuticals，Inc.(Superior，Colorado，USA)制造。
Figure A20068004833300152
的描述可以发现于，例如Jia的美国专利申请公开2003/0216481中。
Figure A20068004833300153
抑制催化口腔炎性途径的特定酶，比如和例如COX-1、COX-2和5-LO酶。
另一种适宜的抗炎剂是牛至提取物。在下文中涉及的“牛至”包括所有适宜的牛至属物种和亚物种；例如，Origanum vulgare(通常称为“牛至”、“野生牛至”或者“野生马郁兰”)，包括它的亚物种(Origanumvulgare ssp.)、Origanum onites(通常称为“意大利牛至”或者“欧尼花薄荷”)、Origanum majorana(通常称为“马郁兰”或者“甘马郁兰”)和Origanum heracleoticum。Origanum vulgare亚物种包括O.vulgare ssp.vulgare、O.vulgare ssp.viride和O.vulgare ssp.hirtum(通常称为“希腊牛至”或者“野生牛至”)。含有牛至提取物的有效口腔护理活性成分在沃雷尔等人的提交于2005年10月24日的美国专利申请11/256,788中进行了讨论。另一种适宜的抗炎剂是来源于木兰科族(比如Magnoliaofficinalis)植物的木兰提取物，其一般含有木兰醇、朴酚、四氢木兰醇和四氢朴酚，如加法尔等人的提交于2004年12月29日的美国专利申请60/640,161中所述。
在多种实施方案中，抗炎剂以约0.001～约3％，约0.005～约2％和约0.01～约1％的量存在于口腔组合物中。
在某些实施方案中，本发明的组合物进一步包含作为抗龋齿和/或抗牙石试剂的氟离子源或者提供氟的组分，其量足以提供约25ppm～约5,000ppm的氟离子。有用的氟离子源的实例包括无机氟化物盐，比如可溶性碱金属盐。例如，在某些实施方案中，组合物中的氟离子源可以是氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、胺的氟化物(包括olaflur(N’-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N’-三(2-乙醇)-二氢氟化物)以及锡氟化物，比如氟化亚锡。
合成阴离子型直链聚羧酸盐是在具有某些活性成分的口腔组合物中任选使用的功效增强剂，所述活性成分包括口腔组合物中的抗菌剂、抗牙石剂或者其它活性剂。所述阴离子型聚羧酸盐通常以它们的游离酸形式使用，或者优选部分中和或者更优选完全中和的水溶性碱金属(例如，钾和优选的钠)或者铵盐。术语“合成”和“直链”排除了已知的含有羧甲基纤维素和纤维素与天然树胶的其它衍生物的增稠剂或者胶凝剂，也不是由于交联而具有降低溶解性的聚羧乙烯。
优选的共聚物为马来酸酐或者酸与另一种可聚合的烯键式不饱和单体的1∶4～4∶1共聚物，优选分子量(M.W.)约30,000～约1,000,000的甲基乙烯基醚(甲氧基亚乙基)。一种优选的共聚物是甲基乙烯基醚/马来酸酐。这些共聚物的实例得自于ISP Corporation，商品名为
Figure A20068004833300161
例如，AN 139(M.W.1,100,000)、AN 119(M.W.200,000)；S-97药物级(M.W.1,500,000)、AN 169(M.W.2,000,000)和AN 179(M.W.2,400,000)；其中优选的共聚物为S-97药物级(M.W.1,500,000)。在其中将合成阴离子型聚羧酸盐归入到口腔组合物的多种实施方案中，它以口腔护理组合物的约0.001～约5％，约0.01～约4％，约0.1～约3.5％或者约1～约3％的量存在。
可以包含在口腔组合物中的其它任选口腔护理化合物包括，例如，另外的抗菌剂、增白剂、以上未讨论的另外的抗龋齿和牙石控制剂、牙周活性物、研磨剂、呼吸新鲜剂、恶臭控制剂、牙齿脱敏剂、唾液刺激剂及其组合。明确地，有效的其它口腔护理化合物的非限制性列举包括非离子抗菌剂，包括酚和双酚化合物，比如卤化的二苯醚，包括三氯生(2，4，4′-三氯-2′-羟基-二苯醚)、三氯二苯脲(3，4，4-三氯N-碳酰苯胺)，以及2-苯氧乙醇、苯甲酸酯和N-碳酰苯胺。有效的抗牙石剂包括锡离子源，比如为氟化亚锡、氯化亚锡和焦磷酸亚锡，和/或锌离子源，比如氯化锌、柠檬酸锌和葡萄糖酸锌。
所述口腔组合物可以在口腔可接受的载体或者赋形剂中提供。载体可以是液相、半固相或者固相，为口腔清洗剂、洁齿剂(包括牙膏、牙粉和预防浆料)、糖果剂(包括锭剂和树胶)、药物、膜或者所属领域的熟练技术人员已知的任何其它形式。具体载体组分的选择取决于期望的产品形式。
可以用于形成上述载体的常规成分是本领域熟练技术人员已知的。如本领域熟练技术人员所认可，除了先前所述的那些组分之外，口腔组合物任选包含其它物质，包括，例如表面活性试剂、乳化剂和泡沫调节剂、粘度调节剂和增稠剂、湿润剂、稀释剂、另外的pH调节剂、润肤剂、增湿剂、口感试剂、甜味剂、调味剂试剂、着色剂、防腐剂、溶剂(比如水)及其组合。任何给定的物质可以提供两种或者更多种所述物质类别内的多种目的。优选所述载体物质基于与所有活性成分组分的相容性和稳定性进行选择，所述活性成分包括蜂胶提取物和选择用于口腔组合物的一种或者多种口腔护理活性化合物。
一般的有效表面活性试剂公开于参考和以上讨论的专利参考文献中，包括美国专利No.4,894,220和美国专利申请No.11/256,788。表面活性试剂通常是口腔组合物的重要方面，因为它们可以起表面活性剂(surfactant)、乳化剂泡沫调节剂和/或活性成分分散剂的作用。由此，它们基于与活性成分组分的相容性进行选择是重要的。例如，在其中口腔组合物具有含有阳离子抗菌剂的活性成分的实施方案中，优选载体包含非强阴离子型的表面活性剂，因为所述阴离子化合物可以与阳离子活性成分结合，潜在地降低它的生物利用度。
适当的表面活性试剂是在宽pH范围内适度稳定的那些。这些化合物是本领域已知的，并且包括非皂阴离子(例如，月桂基硫酸钠(SLS)、N-肉豆蔻酰基和N-棕榈酰基肌氨酸)、非离子(例如，聚山梨酯20(聚氧乙烯20失水山梨醇单月桂酸酯，
Figure A20068004833300171
20)和聚山梨酯80(聚氧乙烯20失水山梨醇单油酸酯，
Figure A20068004833300181
80)，泊洛沙姆407，可以商品名
Figure A20068004833300182
F127获自BASF Corporation)、阳离子、两性离子(例如，椰油酰胺丙基甜菜碱和月桂酰胺丙基甜菜碱)和两性的有机合成洗涤剂。在其中活性成分包含阳离子化合物的实施方案中，表面活性剂可以选自：非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、甜菜碱表面活性剂、两性表面活性剂或者其混合物。在多种实施方案中，一种或者多种表面活性剂以约0.001％～约5％，或者约0.5％～约2.5％的量存在于口腔组合物中。
在其中口腔组合物为口腔清洗剂形式的实施方案中，例证性的载体基本上是液体。术语“口腔清洗剂”包括漱口剂、喷雾剂和清洗剂等等。在所述制剂中，口腔可接受的载体一般具有含有水或者水和醇混合物的水相。此外，在多种实施方案中，口腔载体一般具有湿润剂、表面活性剂和/或pH缓冲剂。
取决于在口腔组合物中使用的蜂胶提取物的提取工艺和浓度，蜂胶提取物的气味和/或味道可能在美学上并不能一些消费者愉快。由此，可以合宜地配制含有降低蜂胶提取物任何不良感觉的组分的口腔组合物。这还可以通过将相对较强的调味剂和/或甜味剂包含入口腔组合物中得到实现。此外，在一些实施方案中，调味剂可以提供和/或增强与蜂产品相关的味道。例证性的调味剂包括本领域熟练技术人员已知的那些，并且在某些实施方案中以按重量计约0.05％～按重量计约5％的量存在。
在其中口腔组合物为糖果形式的实施方案中，例证性的载体基本上是固体或者半固体。糖果载体在本领域中是已知的。对于锭剂，载体一般包括锭剂基料(例如，包含非产生龋齿的多元醇和/或淀粉/糖衍生物)、乳化剂、润滑剂、调味剂、增稠剂和任选的涂层材料。口香糖载体通常具有口香糖基料、一种或者多种塑化剂、甜味剂和调味剂。
在其中口腔组合物为膜形式的实施方案中，例证性的载体基本上是固体或者半固体。通常，所述膜载体包括水溶性或者可分散的成膜剂，比如亲水聚合物。所述膜载体还可以任选包含疏水成膜聚合物，其或者为可除去的垫层，或者与亲水成膜聚合物混合。膜载体任选包含另外的成分，比如塑化剂、表面活性剂、填料、填充剂和粘度调节剂。
在其中口腔组合物为洁齿剂形式的实施方案中，例证性的载体基本上是半固体或者固体。洁齿剂一般含有表面活性剂、湿润剂、粘度调节剂和/或增稠剂、研磨剂、溶剂(比如水)、调味剂和甜味剂。
在某些实施方案中，口腔组合物为药剂的形式，比如可以施加到牙龈沟或者边缘和与敷料、纱布和膜等等结合使用的非研磨凝胶剂或者膏剂。所述凝胶剂可以包括含水和非水凝胶剂。含水凝胶剂通常包括聚合物基料、增稠剂、湿润剂、调味剂、甜味剂和溶剂(一般包括水)。
在多种实施方案中，口腔组合物在单组分或者单相内提供。在其它实施方案中，口腔组合物包括分开保持的第一和第二组分。分开保持组分仅仅需要以基本上防止口腔组合物的一种组分与口腔组合物的另一组分相互作用的方式保持所述组分。一般使用二元组分口腔组合物，其中存在包含在口腔组合物中的一种或多种不相容成分。例如，如果活性成分包括含有阳离子抗菌活性剂的第二组分，有利地将阳离子化合物与强阴离子组分(比如阴离子表面活性成分)分开保持。组分的分离可以通过本领域已知的任何方法实现，包括化学、物理和机械分离方法或者这些方法的任意组合。例如，可以将第一和第二组分合并，但是某些组分可以通过包裹或者封装一种或二者在薄膜、涂层、胶囊、微团等等中而分开保持。
在多种实施方案中，所述方法促进口腔的口腔健康和处理哺乳动物对象口腔表面上的斑块。在一些实施方案中，对哺乳动物对象口腔提供一种或者多种口腔健康益处的方法包括制备根据如上所述多种实施方案中任何一种的口腔组合物，其中活性成分包括蜂胶提取物、口腔护理活性化合物和氟离子源。多种实施方案涉及预防细菌在口腔表面上形成生物膜的方法，抑制免疫系统识别哺乳动物口腔表面上的抗原的方法，降低免疫系统响应的方法和抑制一种或者多种发炎介质在口腔表面上形成的方法。在这些实施方案中，使制备的口腔组合物与口腔表面接触。含有包括蜂胶提取物的活性成分的口腔组合物可以提供一种或者多种口腔健康益处，比如抗牙龈炎、抗牙周炎、抗龋齿、抗牙石、抗炎、止痛、抗老化和呼吸清新化。
由此，如上所述的口腔护理组合物的多种实施方案中任意一种可以与口腔表面接触或者定期施加到口腔表面一段时间，每天至少一次。在此使用的“一段时间”可以指，例如，基于长期每日或者每周基准，或者甚至是对于生命余年，每天一次，每周多天。
本文中的多种实施方案涉及制备口腔组合物的方法。由于蜂胶提取物为天然产品，因此它含有受热处理会潜在变性或者受损的敏感化合物。由此，某些实施方案涉及制备口腔组合物的方法，包括混合一种或者多种载体组分以形成均质混合物，和在小于约40℃的温度下将蜂胶提取物加入到均质混合物中，从而形成口腔组合物。在多种实施方案中，蜂胶提取物可以在环境温度下，例如，小于约30℃或者小于或等于约25℃，加入到口腔组合物中。
口腔组合物可以通过合宜地混合所述成分得到制备。例如，在口腔清洗剂的制备中，可以将蜂胶提取物分散在调味油或者醇中，然后加入到湿润剂、表面活性剂和水的混合物中。然后，对所得清洗剂产品进行包装。
洁齿剂一般通过以下方式进行制备，将多种盐(包括氟化物盐，当其包含在组合物中时)和甜味剂(例如，糖精)和任何水溶性口腔护理活性成分化合物加入到水中，进行混合。可以将所有的湿润剂、树胶和聚合物一起加入到另一容器中。将如上所述的水基混合物加入到含有湿润剂、树胶和聚合物的容器中。任选将合并的成分加热至大于约40℃的温度，例如约60℃～约70℃的温度，从而分散树胶和聚合物。然后将加热的混合物冷却至低于大约38℃(约100°F)。然后将混合物与研磨剂混合，此时在真空中以高速将其混合约15～约20分钟。将蜂胶提取物混合入调味油(和/或醇)中，对于任何亲油口腔护理活性成分同样如此。将该混合物混入以上的水基混合物中，在高速和真空下将其混合，直至充分分散为止。将表面活性剂加入其中和再次将混合物混合至分散。
在某些实施方案中，口腔组合物的制备方法包括在混合之前，向一种或者多种载体成分中加入另外的口腔护理活性成分。在其它实施方案中，将另外的口腔护理活性成分与蜂胶提取物加入到均质混合物中。是将另外的口腔护理活性化合物在将它们混合成均质混合物之前加入到一种或者多种载体成分中，还是在混合之后加入到与蜂胶提取物的混合物中，取决于另外的活性成分的性质(例如，它是否可以承受加热至大于或者等于约40℃的温度，以及它是疏水、亲水、阴离子、阳离子还是非离子化合物)。本领域熟练技术人员基于上述考虑，在制备口腔组合物的方法中可以轻易确定加入活性成分的适当时机。例如，在其中口腔护理活性成分中的其它组分包括氟离子源的某些实施方案中，氟离子源可以在混合之前加入到一种或者多种载体成分中，因为它可以溶于水。
可以将口腔组合物包含入糖果和tropes中。形成糖果(例如，口香糖)或者tropes(例如，锭剂)的方法是本领域熟练技术人员已知的，并且可以通过以下方法进行制备，例如，将蜂胶提取物和其它口腔护理活性化合物搅拌入温暖的树胶基料中，或者涂覆树胶基料的外表面(例如，尤其是jelutone、胶乳、乙烯基树脂)，理想地具有常规塑化剂或者软化剂、糖或者其它甜味剂或者碳水化合物(比如葡萄糖和山梨醇等等)。在某些实施方案中，当温度小于或者等于约40℃时，将蜂胶提取物加入到树胶基料中。
当口腔组合物为膜的形式时，它可以通过多种常规的成膜方法形成，比如常规的挤压或者溶剂浇铸方法。例如，为了通过溶剂浇铸制备膜，将成膜聚合物溶于充分量的与聚合物相容的溶剂中。在溶液形成之后，可以将塑化剂搅拌加入其中，和如果必要可以施加热以促进溶解，直至形成澄清和均相溶液为止，随后在例如小于约40℃的温度下加入活性成分，包括蜂胶提取物、表面活性剂、填充剂和任何其它成分，比如调味剂和甜味剂。为了便于使用，可以将干膜切割成适宜的大小和形状并且装入适宜的容器中。
所述口腔组合物可以用于口腔中的一处或者多处口腔表面，和促进总体口腔健康，包括抑制噬斑形成、牙龈炎、牙周炎和口臭等等。在某些实施方案中，口腔组合物抑制多种口腔细菌的生长和进一步提供至少一种以下活性：抗炎活性、生物膜分裂和/或抗附着活性。由此，某些口腔组合物同时提供多种口腔护理益处。
本发明在以下非限制性实施例中进行进一步说明：
实施例1
根据本发明的组合物利用以下组分制备：
  组分   重量％
  水   40-70
  山梨醇   20-30
  水合二氧化硅   10-20
  甲基乙烯基醚-马来酸共聚物   1-3
  月桂基硫酸钠   1-3
  调味剂   0.5-3
  二氧化钛   0.1-3
  角叉菜胶   0.1-3
  NaOH   0.1-3
  钠盐(硫酸盐、碳酸盐、氯化物)   0.5-3
  三氯生   0.1-3
  甜味剂   0.1-2
  氧化铁水合物   0.001-1
  丙二醇   0.001-1
  氟化钠   0.01-2
  醇   0.001-1
  蜂胶提取物   0.0001-3
  着色剂   0.0001-1

Claims (33)

1.一种口腔组合物，包含：
蜂胶提取物；
口腔护理活性化合物，选自：阳离子抗菌剂、抗附着剂、生物膜分裂剂或者抗炎剂；和
氟离子源。
2.根据权利要求1的口腔组合物，其中蜂胶提取物以约0.0001～约3％的量存在。
3.根据权利要求1的口腔组合物，进一步包含多羟基化合物和水。
4.根据权利要求1的口腔组合物，其中蜂胶提取物包含量为蜂胶提取物重量约1～约5％的来源于蜂胶源的一种或者多种活性化合物。
5.根据权利要求1的口腔组合物，进一步包含阴离子聚合直链聚羧酸盐。
6.根据权利要求5的口腔组合物，其中阴离子聚合直链聚羧酸盐是甲基乙烯基醚和马来酸酐的阴离子聚合共聚物。
7.根据权利要求1的口腔组合物，其中口腔护理活性化合物为选自苄索氯铵、奥替尼啶、海克替啶、己脒定、十六烷基氯化吡啶鎓、阿立西定、Nα-酰基氨基酸烷基酯盐或者其混合物的阳离子抗菌剂。
8.根据权利要求7的口腔组合物，其中口腔护理活性化合物选自：Nα-椰油基-L-精氨酸甲酯、Nα-椰油基-L-精氨酸乙酯、Nα-椰油基-L-精氨酸丙酯、Nα-硬脂酰基-L-精氨酸甲酯、Nα-硬脂酰基-L-精氨酸乙酯、Nα-月桂酰基精氨酸乙酯、其盐或者混合物。
9.根据权利要求1的口腔组合物，其中口腔护理活性化合物包含乙基月桂酰基精氨酸酯盐酸盐(ELAH)或者十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)。
10.根据权利要求1的口腔组合物，其中口腔护理活性化合物选自：酶、人富组蛋白、呋喃酮及其衍生物或者混合物。
11.根据权利要求1的口腔组合物，其中口腔护理活性化合物选自：indomethicin、氟吡洛芬、酮洛芬、布洛芬、萘普生、甲氯灭酸、至少一种游离-B-环类黄酮、至少一种游离-B-环类黄酮和至少一种黄烷的混合物、木兰提取物或者其混合物。
12.根据权利要求7的口腔组合物，其中阳离子抗菌剂以按重量计约0.001～约3％的量存在。
13.根据权利要求1的口腔组合物，其中氟离子源选自氟化钠、单氟磷酸钠或者其混合物。
14.根据权利要求1的口腔组合物，为口腔清洗剂、洁齿剂、糖果、药物或者膜的形式。
15.根据权利要求1的口腔组合物，进一步包含一种或者多种选自以下的载体成分：表面活性试剂、粘度调节剂、增稠剂、湿润剂、稀释剂、pH调节剂、润肤剂、增湿剂、口感试剂、甜味剂、调味剂、溶剂、水、着色剂或者防腐剂。
16.根据权利要求1的口腔组合物，其中口腔护理活性化合物是以按重量计约0.001～约3％的量存在的抗附着剂。
17.根据权利要求1的口腔组合物，其中口腔护理活性化合物是包含非甾族抗炎药物(NSAID)的抗炎剂。
18.根据权利要求17的口腔组合物，其中抗炎剂选自：indomethicin、氟吡洛芬、酮洛芬、布洛芬、萘普生、甲氯灭酸、至少一种游离-B-环类黄酮、至少一种游离-B-环类黄酮和至少一种黄烷的混合物、木兰提取物或者其混合物。
19.根据权利要求17的口腔组合物，其中抗炎剂以按重量计约0.001～约3％的量存在。
20.根据权利要求1的口腔组合物，其中口腔护理活性化合物包括选自以下的生物膜分裂剂：酶、人富组蛋白、呋喃酮或者其衍生物或混合物。
21.根据权利要求20的口腔组合物，其中生物膜分裂剂包含蛋白酶。
22.根据权利要求21的口腔组合物，其中酶为木瓜蛋白酶或者无花果蛋白酶。
23.根据权利要求20的口腔组合物，其中生物膜分裂剂以按重量计约0.001～约3％的量存在。
24.根据权利要求1的口腔组合物，进一步包括包含选自以下的表面活性剂的载体：非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、甜菜碱表面活性剂、两性表面活性剂或者其混合物。
25.一种防止细菌在口腔表面上形成生物膜的方法，包括向所述口腔表面施加组合物的步骤，组合物中含有根据权利要求1的口腔组合物。
26.一种抑制哺乳动物口腔表面中抗原的免疫系统识别的方法，包括向所述口腔表面给药根据权利要求1的组合物。
27.一种降低免疫系统响应的方法，包括向口腔表面施加根据权利要求17的组合物。
28.根据权利要求27的方法，其中免疫系统响应是发炎。
29.一种抑制一种或者多种发炎介质在口腔表面上形成的方法，包括向口腔表面施加根据权利要求1的口腔组合物。
30.一种保持或者增强哺乳动物系统健康的方法，包括向所述哺乳动物的口腔表面施加根据权利要求1的组合物至少两天，每天至少一次。
31.一种制备口腔组合物的方法，包括：
混合一种或者多种载体成分，从而形成均质混合物；
向混合物中加入氟离子源；
加入以下至少一种：阳离子抗菌剂、抗附着剂、生物膜分裂剂或者抗炎剂；和
在小于或等于约40℃的温度下向均质混合物中加入蜂胶提取物，从而形成口腔组合物。
32.根据权利要求31的方法，其中一种或者多种载体成分的混合在大于或者等于约40℃的温度进行。
33.根据权利要求31的方法，其中一种或者多种载体成分选自：表面活性试剂、粘度调节剂、增稠剂、湿润剂、稀释剂、pH调节剂、润肤剂、增湿剂、口感试剂、甜味剂、调味剂、溶剂、水、着色剂和防腐剂。
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